KR20120112707A

KR20120112707A - 항-에이즈 제제로서 다중고리 화합물의 제약학적 용도

Info

Publication number: KR20120112707A
Application number: KR1020127020338A
Authority: KR
Inventors: 루이츠 프란시스코 피아노우스키; 호아오 바티스타 칼릭스토; 클라우디오 파울리노 샤베스
Original assignee: 아마조니아 피토메디카멘토스 엘티디에이
Priority date: 2010-01-15
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2012-10-11
Also published as: CR20120395A; JP2013517262A; MX2012008253A; AU2010342326A1; US20120289487A1; SG182413A1; CN102711750A; RU2012134786A; CA2787236A1; BR112012017211A2; EP2523663A1; WO2011086423A1

Abstract

본 발명은 항-에이즈 제제로서, 인게놀, 라노스타-8,24-디엔-3-올 및 이들의 혼합물에서 선택된 다중고리 화합물의 제약학적 용도와 관련이 있다.

Description

항-에이즈 제제로서 다중고리 화합물의 제약학적 용도{PHARMACEUTICAL USE OF MULTICYCLIC COMPOUNDS AS ANTI-AIDS AGENTS}

본 발명은 일반적으로 항-에이즈(AIDS) 제제로서, 다중 고리 화합물, 즉, 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물 및 이들의 혼합물의 제약학적 용도와 관련이 있다.

후천성 면역 결핍 증후군(또한 에이즈라고 알려진)은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 야기된 인간 면역계의 질병이다.

이 증후군은 면역계의 유효를 점진적으로 감소시키고 그리고 기회감염 및 종양에 취약한 개체로 만든다. HIV는 혈액, 정액, 질 분비물, 쿠퍼액, 및 모유와 같은, 바이러스를 포함한 체액을 갖는 점막 또는 혈류의 직접적인 접촉을 통해서 전염된다.

에이즈는 현재 전세계적인 유행병이다. 보건 기구에 따르면, 2007년에는 3320만명이 전세계적인 상기 질병을 가지고 살았고, 그리고 에이즈로 33만명의 어린이를 포함하여, 약 210만명이 목숨을 잃었다고 추정되었다.

모든 증후군에 흔히 있듯이, 에이즈의 병리 생리학은 복잡하다. HIV는 CD4+ T 세포(T 세포의 서브세트), 대식세포 및 수지상 세포와 같은 인간 면역계의 중요 기관을 주로 감염시키는 레트로바이러스(retrovirus)이다. HIV는 직접적으로 그리고 간접적으로 CD4+ T 세포를 파괴한다. T 림프구는 면역반응에 필수적이며, 이들 없이 신체는 감염에 맞서 싸우거나 암세포를 죽일 수 없다. 이는 면역계를 약화시키고 기회감염을 가능케 한다.

질병의 과정을 늦출 수 있는 에이즈에 대한 치료제가 있음에도 불구하고, 현재 공개적으로 사용가능한 HIV에 대한 백신 또는 HIV 및 에이즈에 대한 치료는 없다. 오로지 알려진 예방법은 바이러스에 노출되는 것을 피하는 것에 기초하거나, 또는 피하는 것에 실패시, 매우 상당한 노출 직후, 노출-후 예방법 (PEP)이라고 불리는, 항레트로바이러스 치료에 기초한다.

항레트로바이러스 치료는 HIV 감염의 사망률 및 질병률을 모두 감소시키지만, 이들 약물은 비싸고 항레트로바이러스 약물에 대한 일상적인 접근이 모든 나라에서 사용가능한 것은 아니다. 또한 설사, 불안감, 메스꺼움 및 피로를 포함하는 매우 불쾌한 부작용을 갖는다. 항레트로바이러스 요법의 부재에서, HIV 감염에서부터 에이즈까지 진행의 평균시간은 HIV 서브타입에 따라 거의 10년이고, 에이즈 발달 후 평균 생존 시간은 단지 몇 달이다.

HIV 감염에 대한 현재 치료는 일반적으로, 항레트로바이러스 제제의 최소한 2가지 타입에 속하는 최소한 3가지 약물로 구성된 조합물 (또는 "칵테일")을 포함하는 매우 활성의 항레트로바이러스 요법으로 구성된다.

치료에서 비-순응 및 비-지속성은 몇몇의 사람들이 항레트로바이러스 요법에서 혜택을 왜 못 받는지에 대한 주원인이다. 비-순응 및 비-지속성에 대한 원인은 여러 가지이다. 주요 심리사회학적인 사안은 의료에 불량한 접근, 불충분한 사회적 지원, 정신과 질환 및 약물 남용을 포함한다. 항레트로바이러스 요법섭생도 또한 복잡할 수 있고 따라서 자주 많은 수의 알약을 복용하는 것으로 따르는 것이 어렵다. 부작용은 또한 사람이 항레트로바이러스 요법을 지속하는 것을 억제할 수 있고, 이들 부작용은 지질영양이상증, 이상지질혈증, 설사, 인슐린 내성, 심혈관 위험의 증가, 및 선천성 기형을 포함한다.

1987년부터, AZT 및 유사한 뉴클레오시드 유사체의 만성적 투여는 가장 흔한 치료로서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 저해하기 위해 에이즈환자에게 처방되었다. 1990년부터, AZT는 또한 에이즈를 예방하기 위해 HIV 항체-양성인 건강한 사람에게 처방되었다. 그 이유는 세포 DNA 합성을 저해하지 않는 분량에서 HIV DNA 합성을 저해하기 위함이다(Chiu et al.: The toxicity of azidothymidine ( AZT ) on human and animal cells in culture at concentrations used for antiviral therapy, Genetica 95: 103-109, 1995).

하지만, 이의 고유 세포독성 및 혈액학적 독성을 고려하여, AZT는 허용되는 항-HIV 약물인지 의문되었다(상기 언급된 Chiu et al. 및 Clotet et at.: Toxicity of Zidovudine ( AZT ) in patients with AIDS. Int Conf AIDS 4-9; 5: 338 1989).

여러 가지 독립적인 연구에서 AZT는 배양 중인 인간세포에 대해 독성인 것으로 보고되었다, 즉, 절반의 억제성 분량 (ID 50)은 1 내지 50 μM의 범위에서 변한다. 이들 결과에 따라서, 빈혈증, 백혈구 감소증, 메스꺼움, 근육 위축증, 치매, 간염, 사망률을 포함하는 생명 위협 독성은 20 내지 60μM AZT로 치료된 인간으로 입증되었다, 즉, 항-HIV 약물로서 AZT의 권장은 재고려될 수 있다(상기 언급된 Chiu et al.).

현재의 치료를 향상시키기 위한 연구는 현재 약물의 부작용을 감소시키는 것, 순응을 향상시키기 위해 약물 섭생을 더욱 간편화시키는 것, 그리고 약물 내성을 조절하기 위해 섭생의 최적의 순서를 결정하는 것을 포함한다.

본 발명은 지금까지 알려진 결점, 즉 독성과 관련된 결점 없이 유의적으로 에이즈의 유효한 치료를 위한 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물, 및 이들의 혼합물, 또는 이들과의 조성물의 용도와 관련이 있다.

임의의 다른 것을 제외함이 없이, 적합한 인게놀 화합물은 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀, 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 다형체, 용매 화합물 또는 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상이다.

인게놀 화합물은 예로서 대극과(Euphorbiaceae) 식물에서 또는 본 발명과 무관한 경로의 화학적 합성에 의해 얻어질 수 있다. 적합한 인게놀 화합물은, 예로서, 국제 특허 공보 WO 2007000618에 따라, 대극과 식물 라텍스의 극성 용매 추출물의 분획물로서 제공될 수도 있다.

임의의 다른 것을 제외함이 없이, 적합한 라노스타-8,24-디엔-3-올은 유폴 (RN 514-47-6), 티루카롤 (RN 514-46-5) 및 라노스테롤 (RN 79-63-0), 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상이다. 라노스타-8,24-디엔-3-올은 예로서 대극과 식물, 또는 본 발명과 무관한 경로의 화학적 합성에 의해 얻어질 수 있다.

인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올의 적합한 혼합물은 1:100 내지 100:1, 특히 1:50 내지 50:1, 더욱 특히 1:10 내지 10:1, 더욱 특히 1:4 내지 4:1의 범위에 있다.

따라서, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 복제를 저해하는, 즉 HIV 감염인, 에이즈의 치료에 유용한 제약학적 조성물의 생산을 위한, 인게놀 및/또는 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물의 용도에 관련된다.

본 발명의 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물, 이들의 혼합물, 및 본 발명에 따라 이들을 포함하는 조성물은 구강, 국부, 경피, 피하, 복막내, 정맥내, 침투에 의해, 흡입에 의해, 경피, 경점막, 근육내, 폐내, 질, 직장, 안구내, 혀 밑을 포함하는 경구 또는 비경구 중 임의의 적합한 방법으로 병든 개체에 투여될 수 있다. 특히 본 발명에서 투여의 적합한 방법은 국부적 및 전신적이다(침투, 구강, 스프레이로 흡입, 경피). 본 발명의 인게놀 화합물은 느린 또는 조절된 방출 조성물에 포함될 수 있다. 알려진 보조제 및 부형제는 조성물을 포함하는 인게놀 화합물에 이용될 수 있다 - 본 발명에 관련된 조성물에 대해 유용한 제약학적 제형에 대한 참조는 간행물인, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, 1965-1990에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 조성물은 고형, 액형 또는 반-액형, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립제, 현탁액, 에멀젼, 분산제 및 임의의 다른 유용한 것으로 알려진 제약학적으로 허용되는 형태로서 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 바람직한 효과에 따라서 더욱 활성인 제제, 예로서 항생제를 포함할 수도 있다. 정제 또는 캡슐 (연성 캡슐 및 경성 캡슐 모두)로서 경구 투여를 위해, 인게놀 화합물은 제약학적으로 허용되는 비활성 운반체, 예를 들어 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 결합할 수 있다; 액형으로 경구 투여를 위해, 인게놀 화합물은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 결합할 수 있다. 원하거나 필요할 때, 응집제, 윤활제, 붕해제, 색상 및 향기가 상기 혼합물에 첨가될 수 있다. 흔한 응집제는 글루코오스, [베타]-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 또는 합성 고무, 예를 들어 고무 아라비카, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이다. 윤활제는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드를 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등을 포함한다.

본 발명에 관련된 조성물은 또한 리포좀으로서 투여될 수 있고 또는 운반체로서 용해성 폴리머와 결합될 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 제형은 환자에 의한 수용을 증가시키기 위해 착색제 및 감미료를 포함한다. 물 제형을 위한 수용되는 운반체는 물, 적절한 오일, 식염수, 수용성 덱스트로오스, 다른 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 인산 완충액이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 면역결핍 바이러스 복제를 저해하기 위한, 즉 에이즈와 같은 인간 면역결핍 바이러스 감염의 치료를 위한 방법과 관련되고, 상기 방법은 제약학적으로 허용되는 담체에서 본 발명에 따라 화합물의 제약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 하나 이상의 인게놀 또는 하나 이상의 라노스타-8,24-디엔-3-올, 또는 이들의 혼합물의 적합한 유효량의 예시는 하루에 한 번 이상 병든 환자에게 투여되는 하나 이상의 인게놀, 또는 하나 이상의 라노스타-8,24-디엔-3-올, 또는 이들의 혼합물의 환자 체중의 kg 당 0.001 내지 2000 mg의 용량과 일치한다.

다음의 실시예가 본 발명의 구체적인 실시양태임에도 불구하고, 이들은 어떤 식으로든 이에 대해 제한을 부여하지 않으며, 추가로 제시된 청구범위에서 나타난 것에 의해서만 한정된다. 다음의 본문에서, 라노스타-8,24-디엔-3-올 족의 멤버인 화합물 유폴은 종종 언급될 것이고, 그리고 이는 참조의 편의성을 위해 단순히 이루어진다는 것으로 이해되어야 하며, 그리고 이러한 이유로, 다른 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물은 본 발명에서 제외되지 않는다.

바이러스 및 세포

말초 혈액의 단핵세포 (MCPB)가 Ficol-Hipaque 밀도의 기울기 방법 (Hystopaque, Chem Sigma. Co., USA)에 의해 건강한 기증자로부터 얻어졌다. 이들 세포는 10% 불활성화된 소 태아 혈청 (공급원: HyClone, USA), 페니실린 (100 U/ml), 스트렙토마이신 (100 μg/ml), 2 mM 글루타민으로 보충된 RPMI 1640 배지(공급원: Sigma-Aldrich, USA)에서 재-부유되었고, 2 내지 3일 동안 5μg/ml의 식물성적혈구혈응집소(PHA, 공급원: Sigma-Aldrich, USA)로 자극되었고, 세척되었고 그리고 5 U/ml의 인간 재조합 인터루킨-2(공급원: Sigma Aldrich, USA)을 포함한 배양 배지에서 다시 유지되었다. MCPB (3 x 10⁶)는 37℃, 5% CO₂의 환경에서 1시간 동안 혈청 없는 RPMI 배지에서 48개 웰의 플레이트에 분배되었다. 케모카인 수용체에 대한 분명한 향성(tropism), 즉 CCR5-향성 (R5-향성)을 갖는 단리된 최초의 HIV-1이 이용되었다.

세포 생존능력의 시험 (XTT 및 블루 트리판)

세포 생존능력에 대한 단리체의 효과가 XTT 방법(2,3-비스 [2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐] 2H-테트라졸륨-카르복사닐라이드, 공급원: Sigma)에 의해 평가되었다. 미토콘드리아 활성도에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위하여, 96 개 웰의 플레이트 (37°C, 5% C0₂)에서 정상 개체의 MCPB (2x10⁵개 세포/200μl/웰)는 3 내지 7일 동안 물질의 상이한 농도(0.5 μg/mL, 5 μg/mL, 20 μg/mL, 40 μg/mL, 80 μg/mL, 160 μg/mL, 320 μg/mL 및 640 μg/mL)의 영향을 받았다. 이 기간의 종결 시점에서, 세포 활성도는 50ml의 XTT 용액의 첨가에 의한 비색법(colorimetry)에 의해 결정되었고 그리고 상기 결과는 450nm에서 흡광도의 판독에 의해 분석되었다(Scudiero et al, 1988, Cancer Res. 48:4827-4833에 따라서).

항-HIV-1 억제성 활성도

MCPB

2 내지 3시간 동안 5 내지 10 ng/ml의 AG p24 HIV-1를 이용하여, MCPB는 R5 단리체로 감염되었다. 세포는 3 번 세척되었고, 5μ/mL의 IL-2로 보충된 배양 배지에서 재-부유되었고, 96개 웰의 플레이트(2 x 10⁵ 개 세포/200μl)에 세차례 도말되었고, 그리고 시험한 화합물에 대해 지정된 농도(0.5 μg/mL, 1.0 μg /mL, 5.0 μg /mL, 10 μg /mL, 20 μg /mL 및 40 μg /mL)로 처리되었다. 배양액은 7일 동안 37℃, 5% CO₂ 환경에서 유지되었고 그리고 바이러스 반응은 ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay Information)에 의한 p24의 용량에 의해 측정되었다.

물질 시험의 결과

세포독성 및 항레트로바이러스의 분석

분석이 말초혈액의 단핵세포 (MCPB)에서 수행되었고, 여기서 세포독성 분석이 XTT에 의해 평가되었고 그리고 바이러스 반응의 저해의 분석이 ELISA에 의해 평가되었다.

CC50 (50% 세포독성 농도)는 세포의 50%를 생존가능하게 유지할 수 있는 시험된 물질의 농도를 지시한다.

EC50 (50% 유효 농도)는 바이러스 입자 생성의 50%를 저해할 수 있는 물질의 농도이다.

실시예 1

인게놀의 세포독성

도 1에서도 또한 보여진, 아래의 표 1의 결과는 국제 특허 공보 WO 2007000618에서 설명된 바와 같은 대극과 식물 라텍스의 극성 용매 추출물의 분획물에서부터 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀 및 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀의 1:1 혼합물과 관련된다. 실험실 코드: 4SII

농도 μg/ml	생존능력 %
0.5	99
5	93
20	90
40	84
80	72
160	52
320	31
640	9

CC50 = 167μg

실시예 2

인게놀의 바이러스 반응의 저해

도 2에서도 또한 보여진, 표 2의 결과는 국제 특허 공보 WO 2007000618에서 설명된 바와 같은 대극과 식물 라텍스의 극성 용매 추출물의 활성의 분획물에서부터 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀 및 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀의 1:1 혼합물과 관련된다. 실험실 코드: 4SII

농도 μg/ml	생존능력 %
0.5	13
1.0	19
5.0	21
10	34
20	48
40	72

EC50 = 28μg/ml

실시예 3

라노스타 -8,24- 디엔 -3-올의 세포독성

도 3에서도 또한 보여진, 표 3의 결과는 약 92% 유폴 및 8% 티루카롤의 혼합물과 관련된다. 실험실 코드: 4SI

농도 μg/ml	생존능력 %
0.5	97
5	92
20	88
40	75
80	62
160	45
320	38
640	5

CC50 = 138μg/ml

실시예 4

라노스타 -8,24- 디엔 -3-올의 바이러스 반응의 저해

도 4에서도 또한 보여진, 표 4의 결과는 약 92% 유폴 및 8% 티루카롤의 혼합물과 관련된다 - 실험실 코드: 4SI

농도 μg/ml	저해 %
0.5	19
1.0	24
5.0	39
10	45
20	62
40	89

EC50 = 16μg

실시예 5

인게놀 및 라노스타 -8,24- 디엔 -3-올의 혼합물의 세포독성

도 5에서도 또한 보여진, 표 5의 결과는 대략 70% 유폴, 10% 티루카롤, 10% 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀 및 10% 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀 (이러한 백분율은 추출물의 잔여물이 아닌, 오로지 본 발명의 화합물 그 자체를 고려한다)을 포함하는 유포르비아 티루칼리(Euphorbia tirucalli) 라텍스의 부탄올 추출물과 관련된다. 실험실 코드 4T.

농도 μg/ml	생존능력 %
0.5	97
5	86
20	74
40	59
80	43
160	22
320	10
640	0

CC50 = 44μg/ml

실시예 6

인게놀 및 라노스타 -8,24- 디엔 -3-올의 혼합물의 바이러스 반응의 저해

도 6에서도 또한 보여진, 표 6의 결과는 대략 70% 유폴, 10% 티루카롤, 10% 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀 및 10% 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀 (이러한 백분율은 추출물의 잔여물이 아닌, 오로지 본 발명의 화합물 그 자체를 고려한다)을 포함하는 유포르비아 티루칼리(Euphorbia tirucalli) 라텍스의 극성 용매 추출물과 관련된다. 실험실 코드 4T.

농도 μg/ml	저해 %
0.5	2
1.0	4.8
5.0	12.5
10	29
20	47
40	62

EC50 = 31μg/ml

실시예 5 및 6에서 이용된 유포르비아 티루칼리(Euphorbia tirucalli) 추출물로부터 만든 추출물에 관한 설명: 응고물을 얻기 위해 물에 1:1로 희석된 신선한 라텍스에, 헥산(hexane)이 첨가된다. 불용성 물질은 물로 여러 번 세척되고 여과된다. 얻어진 물질은 부탄올 및 헥산의 혼합물에 제시되고 부탄올 내에 남아있는 더욱 극성의 물질은 이후 헥산으로부터 분리되고, 여과되고 그리고 증발에 의해 최종적으로 회수된다.

논평

아래의 표 7은 상기 실시예 1 내지 6의 결과를 요약한다.

검사법	세포 생존능력 CC 50 μg/ml	바이러스 복제 저해 % EC50 μg/ml	SI (CC50/EC50)	40μ/mL에 의한 바이러스 복제 억제(%)
라노스타-8,24-디엔-3-올 (4SI)	138	16	8.6	8.6
인게놀 (4SII)	167	28	5.9	5.9
라노스타-8,24-디엔-3-올 및 인게놀의 혼합물 (4T)	44	31	1.4	1.4

SI (선택성 지표) = CC50/EC50는 약물의 용도에서 안정성의 정도를 나타내고, 따라서 값이 높을수록, 물질의 유효성이 더 나은 것이다.

결과의 분석

상기 실시예의 결과는 본 발명의 화합물이 ELIZA P24 방법에 의해 평가된 말초혈액의 단핵세포 (MCPB)에서 HIV-1의 생성을 억제할 수 있다는 것을 보여준다.

유포르비아 라텍스 추출물의 약 30%의 잔여 화합물로부터 단리되지 않았기 때문에, 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올의 혼합물에서 보이는 더 높은 독성은 예상하지 못한 것은 아니다.

하지만 본 발명의 화합물 및 이들의 혼합물이 제한된 독성으로, HIV의 생성을 저해하였다는 것을 명확하게 보일 수 있다.

여기서 제시된 교시 및 실시예의 도움으로, 당업계의 숙련자는 첨부된 청구범위에서 정의된 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이, 유사한 결과를 얻기 위해 동일한 기능을 이용하여, 동등한 방법으로 본 발명을 재현할 수 있다는 것으로 잘 이해된다.

Claims

HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 생산을 위한 인게놀, 라노스타-8,24-디엔-3-올 및 이들의 혼합물에서 선택된 다중고리 화합물의 용도를 특징으로 하는 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 인게놀 화합물은 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀, 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 다형체, 용매 화합물 또는 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 1에 있어서, 상기 라노스타-8,24-디엔-3-올은 유폴, 티루카롤 및 라노스테롤, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
청구항 1에 있어서, 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올의 혼합물은 1:100 내지 100:1, 특히 1:50 내지 50:1, 더욱 특히 1:10 내지 10:1, 더욱 특히 1:4 내지 4:1의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 용도.
HIV 감염의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제약학적으로 허용되는 담체 내의 인게놀 화합물의 제약학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5에 있어서, 상기 인게놀 화합물은 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀, 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
HIV 감염의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제약학적으로 허용되는 담체 내의 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물의 제약학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 특징으로 하는 방법.
청구항 7에 있어서, 상기 라노스타-8,24-디엔-3-올은 유폴, 티루카롤 및 라노스테롤, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
HIV 감염의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제약학적으로 허용된 담체 내의 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물의 혼합물의 제약학적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 9에 있어서, 인게놀 및 라노스타-8,24-디엔-3-올 화합물의 한가지 상기 혼합물은 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
(A) 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀, 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상;
(B) 유폴, 티루카롤 및 라노스테롤, 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이성체, 결정체 및 다형체, 용매 화합물 및 수화물, 전구약물 또는 이의 대사산물 중 하나 이상; 및
A와 B 사이의 비율은 1:100 내지 100:1, 특히 1:50 내지 50:1, 더욱 특히 1:10 내지 10:1, 더욱 특히 1:4 내지 4:1의 범위에 있다.
청구항 9에 있어서, 상기 혼합물은 무게에서 약 70% 유폴, 10% 티루카롤, 10% 3-(2,4,6-도데카트리에노일)-인게놀 및 10% 3-(2,4,6,8-테트라데카테트라노일)-인게놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 하루에 한 번 이상 병든 환자에게 투여되는, 하나 이상의 인게놀, 라노스타-8,24-디엔-3-올 또는 이들의 혼합물의 상기 유효량은 환자 체중의 kg 당 0.001 내지 2000 mg인 것을 특징으로 하는 방법.