ES2310173T3 - Compuesto de amina ciclica como antagonista de ccr5. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) que es la 1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4metilfenil)pipieridina-4-carboxamida o una de sus sales.
Description
Compuesto de amina cíclica como antagonista de
CCR5.
La presente invención se refiere a compuestos de
amina cíclicos, que son útiles para el tratamiento del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), a su producción y uso, y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han desarrollado inhibidores de la proteasa
del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) para el tratamiento del
SIDA, y el uso de los inhibidores de proteasa combinados con dos
inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH convencionales ha
proporcionado un mayor avance en el tratamiento del SIDA. Sin
embargo, estos fármacos y su uso combinado no son suficientes para
erradicar el SIDA, y por lo tanto, se requieren nuevos fármacos
anti-SIDA que tengan actividades y mecanismos
diferentes.
CD4 es un receptor conocido por el cual el VIH
invade una célula diana. Recientemente, se ha descubierto CCR5 como
un segundo receptor del VIH macrófago-trópico. CCR5
es un receptor de quimioquinas acoplado a proteína G que tiene
siete dominios transmembrana. Se cree que este receptor de
quimioquinas tiene una función esencial en el establecimiento y
propagación de la infección por VIH. De hecho se ha descrito que una
persona que es resistente a la infección por VIH a pesar de varias
exposiciones retiene mutación de deleción homo del gen de CCR5. Por
lo tanto, se espera que un antagonista de CCR5 sea un nuevo fármaco
anti-VIH.
Como antagonistas de receptores de quimioquinas,
se conocen derivados de urea aromáticos (J. Biol. Chem.,
1998, 273, 10095-10098), derivados de benzodiacepina
(publicación de Patente Japonesa no examinada nº
9-249570), derivados de cyclam (Nat. Med.,
1998, 4, 72-77), derivados de espiropiperidina
(documentos WO98/25604, 25605), derivados de acridina (documento
WO98/30218), derivados de xanteno (documento WO98/04554), derivados
de haloperidol (J. Biol. Chem., 1998, 273,
15687-15692, documentos WO98/24325, 02151),
compuestos de tipo benzazocina (publicación de Patente Japonesa no
examinada nº 9-25572), derivados de bencimidazol
(documento WO98/06703), derivados de piperazina y diazepina
(documento WO97/44329), derivados de piperidina disustituidos en 3
(publicación de Patente Japonesa no examinada nº
9-249566), derivados de piperidina sustituidos en 4
(documento WO99/04794), derivados de pirrolidina sustituida
(documentos WO99/09984, WO99/38514),
3-(4-piperidinil)indoles sustituidos
(documento WO99/17773), etc. Sin embargo, hasta ahora no se ha
descrito que se haya desarrollado un antagonista de CCR5 como un
agente terapéutico del SIDA.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de investigar un fármaco
anti-SIDA que tenga actividad antagonista de CCR5,
es necesario clonar el gen de CCR5 de una biblioteca de ADNc
derivada de tejido humano, para ligar dicho gen con un vector para
la expresión en células animales, para introducir dicho gen en
células animales y obtener células que expresen CCR5. Además,
usando este transformante, es necesario seleccionar un compuesto que
inhiba fuertemente la unión de la quimioquina CC RANTES, ligando
natural, a CCR5 (que antagonice fuertemente CCR5). Sin embargo,
hasta ahora no se ha descrito un compuesto de bajo peso molecular
que tenga actividad antagonista de CCR5.
Los autores de la presente invención hicieron
estudios exhaustivos de los compuestos que tenían actividad
antagonista de CCR5, y como resultado, encontraron que un compuesto
mostrado por la fórmula (I) o una de sus sales, tienen
inesperadamente una potente actividad antagonista de CCR5 e
inhibición de la infección por VIH a las células mononucleares
periféricas humanas (en especial, SIDA), y también que el compuesto
tiene una capacidad de absorción superior cuando se administra por
vía oral. La presente invención se llevó a cabo basándose en el
descubrimiento.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a:
(1) Un compuesto de fórmula (I) que es la
1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida
o una de sus sales.
(2) El compuesto según el (1) anterior que es la
1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida.
(3) Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según el (1) anterior.
(4) Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto según el (2) anterior.
(5) La composición farmacéutica según el (3)
anterior que es para la prevención del avance del SIDA.
(6) La composición farmacéutica según el (4)
anterior que es para prevenir el avance del SIDA.
(7) La composición farmacéutica según el (5)
anterior, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un
inhibidor de transcriptasa inversa.
(8) La composición farmacéutica según el (6)
anterior, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa y/o un
inhibidor de transcriptasa inversa.
(9) Uso de un compuesto según el (1) anterior,
para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se
puede prevenir o tratar por el antagonismo de un receptor de
quimioquinas.
(10) Uso de un compuesto según el (1) anterior,
para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se
puede prevenir o tratar por antagonismo de CCR5.
(11) Uso de un compuesto según el (1) anterior,
para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
infecciosa por VIH.
(12) Uso de de un compuesto según el (1)
anterior combinado con un inhibidor de proteasa y/o un inhibidor de
transcriptasa inversa para fabricar un medicamento para tratar o
prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
(13) Uso de un compuesto según el (1) anterior,
para fabricar un medicamento para usar en un método para antagonizar
CCR5, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una
cantidad eficaz del medicamento.
Los ejemplos de la sal de un compuesto de
fórmula (I) de la presente invención incluyen una sal de adición de
ácido tal como una sal de un ácido inorgánico (p. ej., sal de ácido
clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido bromhídrico, sal
de ácido fosfórico, etc.), una sal de un ácido orgánico (p. ej., sal
de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal de ácido
succínico, sal de ácido maleico, sal de ácido fumárico, sal de
ácido propiónico, sal de ácido cítrico, sal de ácido tartárico, sal
de ácido láctico, sal de ácido oxálico, sal de ácido
metanosulfónico, sal de ácido p-toluenosulfónico,
etc.), una sal con una base (p. ej., una sal de metal alcalino tal
como sal de potasio, sal de sodio, sal de litio, etc., una sal de
metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de magnesio, etc.,
sal de amonio, una sal con una base orgánica tal como sal de
trimetilamina, sal de trietilamina, sal de
terc-butildimetilamina, sal de dibencilmetilamina,
sal de bencildimetilamina, sal de
N,N-dimetilanilina, sal de piridina, sal de
quinolina, etc.).
El compuesto representado por la fórmula (I) o
su sal también pueden estar hidratados. En lo sucesivo, el
compuesto de fórmula (I), su sal y su hidrato se denominan compuesto
(I).
El compuesto (I) se puede preparar, por ejemplo,
por el método del Ejemplo 1.
El compuesto (I) de la presente invención se
puede usar combinado con otro fármaco para el tratamiento o
prevención de la enfermedad infecciosa por VIH (en particular, una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del
SIDA). En este caso, estos fármacos se pueden formular mezclando
individual o simultáneamente con vehículos, excipientes,
aglutinantes, diluyentes farmacéuticamente aceptables o similares,
que se pueden administrar por vía oral o no oral en forma de una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de
enfermedad infecciosa por VIH. En el caso de formular estos
componentes efectivos de forma individual, aunque los agentes
formulados individualmente se pueden administrar en forma de mezcla
preparada usando, p. ej. un diluyente cuando se administra, los
agentes formulados individualmente también se pueden administrar por
separado o simultáneamente o en intervalos de tiempo a un mismo
sujeto. La composición farmacéutica de la presente invención
también incluye un kit para administrar los componentes efectivos
formulados individualmente en forma de mezcla preparada usando p.
ej. un diluyente cuando se administran (p. ej., un kit para
inyección que comprende dos o más ampollas que comprende cada una
un componente en polvo y un diluyente para mezclar y disolver dos o
más componentes cuando se administran, etc.), un kit para
administrar los agentes formulados de forma individual
simultáneamente o en intervalos de tiempo a un mismo individuo (p.
ej., un kit para comprimidos que se van a administrar
simultáneamente o en intervalos de tiempo, que se caracteriza por
tener dos o más comprimidos que comprende cada uno un agente y
puestos dichos comprimidos en una bolsa o bolsas separadas y, si es
necesario, una columna para describir el momento de administración
de cada agente, etc.).
El ejemplo de otro agente farmacéutico para el
tratamiento o prevención de enfermedad infecciosa por VIH para usar
combinado con el compuesto (I) de la presente invención incluye un
inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosídico tal como
zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina,
abacavir, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina tidoxil, etc.;
inhibidor de transcriptasa inversa no nucleósidico (incluyendo un
agente que tiene actividad antioxidante tal como immunocal,
oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delaviridina, efavirenz,
lovirida, inmunocal, oltipraz, etc.; inhibidores de proteasa tales
como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfidinavir, amprenavir,
palinavir, lasinavir, etc.; etc.
Como el inhibidor de transcriptasa inversa
nucleosídico se prefieren zidovudina, didanosina, zalcitabina,
lamivudina, estavudina, etc.; como el inhibidor de transcriptasa
inversa no nucleosídico se prefieren nevirapina, declaviridina,
etc.; y como el inhibidor de proteasa, se prefieren saquinavir,
ritonavir, indinavir, nelfinavir, etc.
El compuesto (I) de la presente invención se
puede usar combinado, por ejemplo, con antagonista de CXCR4 (CXCR4
es un segundo receptor de célula
T-VIH-1 trópico) tal como
AMD-3100, etc., anticuerpo contra antígeno de
superficie de VIH-1, vacuna de
VIH-1, etc., además del inhibidor de proteasa
mencionado antes, inhibidor de transcriptasa inversa, etc.
El compuesto (I) de la presente invención tiene
una potente actividad antagonista de CCR (en particular, una
potente actividad antagonista de CCR5) y por lo tanto se puede usar
para el tratamiento o prevención de diferentes enfermedades
infecciosas por VIH, por ejemplo, el SIDA en seres humanos. El
compuesto (I) de la presente invención tiene toxicidad baja y se
usa con seguridad como antagonista de CCR5 para tratar o prevenir el
SIDA y también para prevenir el avance del SIDA.
La dosis diaria del compuesto (I) varía
dependiendo de la afección y el peso corporal de un paciente, la vía
de administración, etc. La dosis diaria típica por paciente adulto
(peso corporal: 50 kg) para administración oral es aproximadamente
de 5 a 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 10 a 500 mg, más
preferiblemente aproximadamente de 10 a 300 mg, y en particular
aproximadamente de 15 a 150 mg, como principio activo [el compuesto
(I)] y el compuesto (I) se administra una o 2 a 3 veces al día.
Cuando el compuesto (I) se usa combinado con un
inhibidor de transcriptasa inversa y/o un inhibidor de proteasa, la
dosis del inhibidor de transcriptasa inversa o del inhibidor de
proteasa está en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente
1/200 a 1/2 o más de la dosis habitual a aproximadamente 2 a 3 veces
o menos de la dosis habitual. En el caso de que se usen combinados
dos o más fármacos, cada dosis de los fármacos se ajusta de forma
adecuada si un fármaco afecta al metabolismo del otro fármaco,
aunque la dosis de cada uno de los fármacos cuando se usan
combinados en general es la misma que la dosis cuando se usan
solos.
La dosis diaria típica del inhibidor de
transcriptasa inversa y el inhibidor de proteasa es la
siguiente:
- Zidovudina:
- 100 mg
- Didanosina:
- 125 a 200 mg
- Zalcitabina:
- 0,75 mg
- Lamivudina:
- 150 mg
- Estavudina:
- 30 a 40 mg
- Saquinavir:
- 600 mg
- Ritonavir:
- 600 mg
- Indinavir:
- 800 mg
- Nelfinavir:
- 750 mg
En el caso del uso de la combinación del
compuesto (I) con un inhibidor de transcriptasa inversa y/o un
inhibidor de proteasa, a continuación se muestran las realizaciones
preferidas.
(1) Se administra un fármaco que contiene
aproximadamente de 10 a 300 mg del compuesto (I) y un fármaco que
contiene aproximadamente de 50 a 200 mg de zidovudina a un paciente
adulto (peso corporal: 50 kg). Cada uno de los fármacos se puede
administrar a un mismo paciente simultáneamente o en intervalos de
tiempo de 12 horas o menos.
(2) Se administra un fármaco que contiene
aproximadamente de 10 a 300 mg del compuesto (I) y un fármaco que
contiene aproximadamente de 300 a 1200 mg de saquinavir a un
paciente adulto (peso corporal: 50 kg). Cada uno de los fármacos se
puede administrar a un mismo paciente simultáneamente o en
intervalos de tiempo de 12 horas o menos.
La
N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-halógenopropil)-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxamida,
la
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(3-halógenopropil)-1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxamida
y una de sus sales, son útiles como compuestos intermedios para
producir el compuesto de la presente invención.
La presente invención se describe en lo sucesivo
con más detalle mediante los siguientes Ejemplo, Ejemplo de
Referencia, Ejemplo de Ensayo y Ejemplo de Formulación, que son
simples ejemplos de la presente invención y no se pretende que
limiten la invención.
La siguiente manipulación genética se lleva a
cabo de acuerdo con métodos descritos en libros de texto (Maniatis
et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor
Laboratory, 1989) o el protocolo que acompaña a los reactivos.
En los siguientes Ejemplos de Referencia y
Ejemplos, se usó gel de sílice 60 (Merck, nº de malla 70 a 230 o
230 a 400) o alúmina (ICN, básica, actividad III) como
empaquetamiento para la cromatografía en columna. El punto de
fusión se midió usando un aparato Yanaco MP-J3.
Los espectros de RMN ^{1}H se midieron usando
tetrametilsilano (CDCl_{3}, DMSO-d_{6},
CD_{3}OD) o ácido
(3-trimetilsilil)propiónico, sal de sodio,
2,2,3,3-d_{4}(D_{2}O) como patrón
interno, con un espectrómetro Gemini 200 (Varian, 200 MHz). Los
espectros de masas (APCI-MS) se midieron usando
PlatformII (Micromass).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1-1
Una mezcla de
3-cloro-4-metilanilina
(7,79 g, 55 mmol),
1-cloro-3-yodopropano
(5,91 ml, 55 mmol), carbonato de cesio (35,84 g, 110 mmol) y DMF
(15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió
agua (75 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con hexano (60 ml,
30 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó
sobre sulfato magnésico y se concentró a presión reducida. El
concentrado se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice
200 g, hexano/acetato de etilo = 1/10 a 19/1), y las fracciones
deseadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto
del título (7,30 g, 33 mmol, rendimiento 61%) en forma de una
sustancia aceitosa marrón
pálido.
pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,05 (2H,
quint., J=6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=6,4 Hz),
3,5-3,8 (1H, m), 3,64 (2H, t, J=6,4 Hz), 6,44 (1H,
dd, J=2,4, 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,3
Hz)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1-2
El compuesto obtenido en el Ejemplo de
Referencia 1-1 (6,54 g, 30 mmol) se disolvió en
diclorometano (200 ml), y enfriando con hielo se añadió a la
solución trietilamina (10,0 ml, 72 mmol) y cloruro de
1-acetil-4-piperidinacarbonilo
(11,38 g, 60 mmol), sucesivamente. La mezcla se agitó a la misma
temperatura durante 3 horas.
Se añadió, enfriando con hielo, una solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (150 ml), y la capa
orgánica se destiló a presión reducida.
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(100 ml, 50 ml x 2). La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico (30 ml x 3), ácido
clorhídrico 1 N (30 ml x 3), solución saturada de cloruro sódico
(30 ml), sucesivamente, se secó sobre sulfato magnésico y se
concentró a presión reducida.
El concentrado se sometió a cromatografía en
columna (gel de sílice 150 g, acetato de etilo/metanol = 1/0 a
95/5, y la fracción deseada se concentró a presión reducida para dar
el compuesto del título (10,41 g, 28 mmol, rendimiento 94%) en
forma de una sustancia aceitosa marrón pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,5-2,1 (6H, m), 2,05 (3H, s),
2,25-2,5 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,75-2,95 (1H, m), 3,53 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,65-3,85 (1H, m), 3,77 (2H, t, J=7,1 Hz), 4,51 (1H,
d ancho, 12,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,2, 7,7 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,2
Hz), 7,31 (1H, d, J=7,7Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2-1
Una mezcla de 4-(bromometil)benzoato de
metilo (25 g, 109 mmol) y fosfito de trietilo (24,3 ml, 142 mmol)
se agitó a 150ºC durante 24 h. La mezcla resultante se purificó por
destilación (165-172ºC, 1 mm de Hg) para obtener el
4-(metoxicarbonil)bencilfosfonato de dietilo (21,5 g,
69%).
A una mezcla de
4-(metoxicarbonil)bencilfosfonato de dietilo (20,5 g, 71,5
mmol), 15-corona-5 (1,4 ml, 7,1
mmol) y THF (120 ml) se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 2,9 g,
71,5 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 h. Se añadió
gota a gotas una solución de
4-oxo-1-piperidinacarboxilato
de terc-butilo (11,9 g, 59,6 mmol) en THF (45 ml) a
la mezcla resultante a lo largo de un periodo de 10 min, a 0ºC. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla
resultante se vertió en hielo-agua (200 ml), y el
conjunto se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Los
extractos se lavaron con solución acuosa de bicarbonato sódico al
5% (100 ml) y solución saturada de cloruro sódico (100 ml)
sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 200 g, acetato
de etilo/hexano =
1/10) seguido de recristalización en hexano para dar el 4-(4-metoxicarbonilbenciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,9 g, 35%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
1/10) seguido de recristalización en hexano para dar el 4-(4-metoxicarbonilbenciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,9 g, 35%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
Una mezcla de
4-(4-metoxicarbonilbenciliden)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (6 g, 18 mmol) en metanol (150 ml)
se hidrogenó con paladio sobre carbón al 10% (50% húmedo, 1 g)
durante 5 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por
filtración y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice
90 g, acetato de etilo/hexano = 1/10) para obtener el compuesto del
título (6,1 g, 100%) en forma de un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,05-1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s),
1,55-1,77 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=7,0 Hz),
2,57-2,69 (2H, m), 3,91 (3H, s),
4,04-4,18 (2H, m), 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,96 (2H,
d, J=8 Hz).
Ejemplo de Referencia
2-2
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo
de Referencia 2-1 (3 g, 9 mmol), etanol (30 ml) y
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (14 ml) se agitó a 80ºC
durante 5 h y la mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía el columna ultrarrápida (gel de sílice
100 g, acetato de etilo/metanol = 10/1) para dar el compuesto del
título (2,9 g, 99%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,08-1,26 (2H, m), 1,45 (9H, s),
1,57-1,77 (3H, m), 1,26-2,70 (2H,
m), 2,61 (2H, d, J=7,4 Hz), 4,05-4,11 (2H, m), 7,24
(2H, d, J=8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J=8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
2-3
Se añadieron
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(3,6 g, 27 mmol), cloruro amónico (1 g, 35,1 mmol), trietilamina
(4,9 ml, 35,1 mmol) e hidrocloruro de la
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(6,7 g, 35,1 mmol) a una solución del compuesto del título del
Ejemplo de Referencia 2-2 (8,6 g, 22,7 mmol) en DMF
(160 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h. El conjunto se concentró a vacío. Se añadió
agua (200 ml) al residuo y esta mezcla se extrajo con acetato de
etilo (200 ml x 2). Los extractos se lavaron con ácido clorhídrico
0,5 N (200 ml), solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% (200 ml)
y solución saturada de cloruro sódico (100 ml), sucesivamente. La
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice 200 g, acetato de etilo/hexano = 1/1 a
3/1) seguido de recristalización en hexano para dar el compuesto del
título (8,1 g, 94%) en forma de un polvo incoloro cristalino.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,05-1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s),
1,56-1,76 (3H, m), 2,59 (2H, d, J=2,0 Hz),
2,57-2,69 (2H, m), 4,04-4,10 (2H,
m), 5,50-6,20 (2H, ancho), 7,22 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,74 (2H, d, J=8,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
2-4
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4
N en acetato de etilo (120 ml) a una solución del compuesto del
título del Ejemplo de Referencia 2-3 (8,1 g, 25,4
mmol) en metanol (120 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. La solución resultante se concentró a vacío.
El residuo se hizo cristalizar en
isopropanol-acetato de etilo (1/1, 20 ml) para dar
el compuesto del título (5,97 g, 73%) en forma de un polvo
cristalino incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,25-1,56 (2H, m), 1,82-2,01 (3H,
m), 2,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 2,88-3,01 (2H, m),
3,30-3,40 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,82 (2H,
d, J=8,4 Hz)
Ejemplo
1
Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo
de Referencia 2-4 (280 mg, 1,1 mmol), el compuesto
del título del Ejemplo de Referencia 1-2 (371 mg, 1
mmol), yoduro potásico (183 mg, 1,1 mmol), carbonato potásico (415
mg, 3 mmol), acetonitrilo (3 ml) y DMF (3 ml) se agitó a 80ºC
durante 20 h. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo
(20 ml) y el conjunto se lavó con agua (20 ml x 2), solución acuosa
de hidróxido sódico 1 N (20 ml x 2), agua (20 ml) y solución
saturada de cloruro sódico (20 ml), sucesivamente. La capa orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel
de sílice 20 g, acetato de etilo a acetato de etilo/metanol = 8/1 a
3/2) seguido de cristalización en éter dietílico para dar el
compuesto del título (252 mg, 46%) en forma de un polvo cristalino
incoloro.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,18-1,45 (2H, m), 1,56-1,87 (11H,
m), 2,04 (3H, s), 2,23-2,40 (4H, m), 2,42 (3H, s),
2,57 (2H, d, J=6,2 Hz), 2,80-2,90 (3H, m),
3,60-3,79 (3H, m), 4,47-4,54 (1H,
m), 5,40-6,20 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J=8,0 Hz, 2,2
Hz), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,20 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J=
8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,4 Hz)
Ejemplo de
Ensayo
La clonación del gen de CCR5 se llevó a cabo por
PCR (reacción en cadena de la polimerasa) a partir de ADNc de bazo
humano. La PCR se llevó a cabo usando 0,5 ng de ADNc de bazo
(Toyobo, QUICK-Clone cDNA) como molde en el DNA
Termal Cycler 480 (Perkin-Elmer) (condiciones de
reacción: 30 ciclos de 95ºC durante 1 minuto, 60ºC durante 1
minuto, y 75ºC durante 5 minutos) por adición del grupo de
cebadores,
5'-CAGGATCCGATGGATTATCAAGTGTCAAGTCCAA-3'
(25 pmol) y
5'-TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC-3'
(25 pmol), que se diseñaron respecto a la secuencia de nucleótidos
del gen de CCR5 descrita por Samson et al.
(Biochemistry, 35(11), 3362-3367
(1996)) y usando Taq TaKaRa Ex (Takara Shuzo). El producto
resultante de la PCR se sometió a electroforesis en gel de agarosa
para recoger aproximadamente un fragmento de ADN de 1,0 kb, que se
sometió al kit de Original TA Cloning (Funakoshi) para llevar a
cabo la clonación del gen de CCR5.
El plásmido obtenido antes en (1) se hizo
digerir con las enzimas de restricción XbaI (Takara Shuzo) y BamHI
(Takara Shuzo) y se sometió a electroforesis en gel de azarosa para
recoger un fragmento de ADN de aproximadamente 1,0 kb. El fragmento
de ADN se mezcló con plásmido pcDNA3.1 (Funakoshi) para la expresión
en células animales, haciéndose digerir dicho plásmido con XbaI y
BamHI, y se ligaron con el kit de DNA Ligation Ver. 2 (Takara
Shuzo). El plásmido resultante se sometió a transformación de la
célula competente de E. coli JM109 (Takara Shuzo) para
obtener el plásmido pcKR5.
Se hicieron crecer células
CHO-K1 en un matraz de 750 ml de cultivo tisular
(Becton Dickinson) usando medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical)
que contenía suero ternero fetal al 10% (Life Tech Oriental) y se
extrajeron con tripsina 0,5 g/l-EDTA 0,2 g/l (Life
Tech Oriental). Las células se lavaron con PBS (Life Tech Oriental),
se centrifugaron (1000 rpm, 5 minutos) y se suspendieron en PBS.
Usando Gene Pulser (Bio-Rad Laboratorios), se
introdujo el ADN en las células en las condiciones mostradas a
continuación. Es decir, en la cubeta de 0,4 cm de hueco se
añadieron 8x10^{6} células y 10 \mug de plásmido pCKR5 para la
expresión de CCR5 humano, y la electroporación se llevó a cabo a
0,25 kV de voltaje y 950 \mug de capacitancia. Las células se
transfirieron a medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) que
contenía suero ternero fetal al 10%, y se cultivaron durante 24
horas. Las células se extrajeron otra vez y se centrifugaron, y se
suspendieron en medio de Ham F12 (Nihon Pharmaceutical) que
contenía suero ternero fetal al 10% y geneticina 500 \mug/ml (Life
Tech Oriental). La suspensión se diluyó para dar 10^{4}
células/ml de suspensión, que se inoculó en una placa de 96 pocillos
(Becton Dickinson) para dar células resistentes a la geneticina.
Las células resistentes a la geneticina resultantes se cultivaron
en una placa de 96 pocillos (Becton Dickinson), y se seleccionaron
las células que expresaban CCR5 de las células resistentes a la
geneticina. Es decir, se llevó a cabo la reacción de ligación en
tampón de ensayo (medio de Ham F12 que contenía BSA al 0,5% y HEPES
20 mM (Wako Pure Chemical, pH 7,2) al que se le añadió
[^{125}I]-RANTES 200 pM (Amersham) como ligando, a
temperatura ambiente durante 40 minutos, y el tampón se lavó con
PBS frío. Al tampón se le añadieron 50 \mul/pocillo de NaOH 1 M, y
se agitó la mezcla. La radiac-
tividad se determinó con contador \gamma para seleccionar las células CHO/CCR5 que se unían específicamente al ligando.
tividad se determinó con contador \gamma para seleccionar las células CHO/CCR5 que se unían específicamente al ligando.
Las células CHO/CCR5 se inocularon en microplaca
de 96 pocillos (5x10^{4} células/pocillo) y se cultivaron durante
24 horas. El medio se separó mediante succión, y se añadió a cada
pocillo tampón de ensayo que contenía compuesto de ensayo (1
\mul) y después [^{125}I]-RANTES 100 pM
(Amersham) como ligando. El ensayo de ligación se llevó a cabo a
temperatura ambiente durante 40 minutos, y el tampón de ensayo se
separó mediante succión. Cada pocillo se lavó dos veces con PBS
frío, y se añadieron 200 \mul de Microscint-20
(Packard Instrument, Inc.) a cada pocillo. La radiactividad se
determinó con el contador Top-Count Micro
Scintillation (Packard Instrument, Inc.).
Tasa de inhibición del compuesto de ensayo (a
cuyo número se hace referencia en los siguientes Ejemplos) de la
unión a CCR5, de acuerdo con el método descrito antes.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
El plásmido al que se ligó el gen de
\beta-galactosidasa secuencia abajo de LTR de
VIH-1 se introdujo en células HeLa CD4 positivas, a
las que además se introdujo CCR5 humano para obtener el
transformante MAGI-CCR5. Usando dicho transformante
MAGI-CCR5, se calculó el grado de infección por
VIH-1 a partir de la actividad de la
\beta-galactosidasa (color azul debido a la
descomposición del
5-bromo-4-cloro-3-indolil-\beta-D-galactopiranósido).
Específicamente, las células MAGI-CCR5 se
suspendieron en medio DMEM que contenía suero al 10%, para preparar
una suspensión de 5x10^{4} células/ml. En cada pocillo de la placa
de 96 pocillos se inocularon 200 \muM de suspensión, y las
células se cultivaron a 37ºC durante una noche. El medio se separó
mediante succión, y se añadió al residuo 100 \muM del medio
anterior que contenía 0,064 \muM del compuesto de ensayo y 100
\muM del medio anterior que contenía 300 UFC de células
Ba-L de VIH-1. La concentración
final del compuesto de ensayo era 0,032 \muM. Las células se
cultivaron a 37ºC durante 2 días. El medio se separó mediante
succión. Se añadieron al residuo 200 \muM de fijador de células
(PBS que contenía formaldehído al 1% y glutaraldehído al 0,2%), y
la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos y
se lavó dos veces con PBS. A la mezcla se añadieron 100 \mul de
solución de tinción (PBS que contenía ferrocianuro potásico 4
\muM, ferricianuro potásico 4 \muM, MgCl_{2} 2 \muM y
X-gal 0,4 mg/ml) y la mezcla se dejó reposar a 37ºC
durante 50 minutos y se lavó dos veces con PBS. El número de células
azules se contó con microscopio y se definió como el número de
células infectadas por VIH-1. De acuerdo con este
método, se determinó la tasa de inhibición de la infección por
VIH-1 y se encontró el los compuestos 468 y 469
mostraban respectivamente 97% y 96% de inhibición de la infección
por el VIH-1.
La composición farmacéutica para antagonizar
CCR5 (p. ej. un medicamento para el tratamiento o la prevención de
enfermedad infecciosa por VIH-1, un medicamento para
el tratamiento o la prevención del SIDA, etc.) que comprende el
compuesto (I) de la presente invención como principio activo, se
puede preparar, por ejemplo, por las siguientes recetas:
Se mezclan (1), (2), (3) y 1/2 de (4) y después
se granulan. A los gránulos se les añade el resto de (4), y el
conjunto se carga en una cápsula de gelatina.
Se mezclan (1), (2), (3), 2/3 de (4) y 1/2 de
(5) y después se granulan. A los gránulos se les añade el resto de
(4) y (5), y después se somete la mezcla a moldeo por
compresión.
El compuesto de fórmula (I) o su sal, de la
presente invención tiene una potente actividad antagonista de CCR5
y se puede usar ventajosamente para el tratamiento o la prevención
de enfermedad infecciosa por diferentes VIH en seres humanos (p.
ej. SIDA).
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I) que es la
1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida
o una de sus sales.
2. El compuesto según la reivindicación 1, que
es la
1-acetil-N-{3-[4-(4-carbamoilbencil)-1-piperidil]propil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)pipieridina-4-carboxamida.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1.
4. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 2.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que es para prevenir el avance del SIDA.
6. La composición farmacéutica según la
reivindicación 4, que es para prevenir el avance del SIDA.
7. La composición farmacéutica según la
reivindicación 5, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa
y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
8. La composición farmacéutica según la
reivindicación 6, que se usa combinada con un inhibidor de proteasa
y/o un inhibidor de transcriptasa inversa.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se
puede prevenir o tratar por el antagonismo de un receptor de
quimioquina.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad que se
puede prevenir o tratar por antagonismo de CCR5.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una
enfermedad infecciosa por VIH.
12. Uso de de un compuesto según la
reivindicación 1, combinado con un inhibidor de proteasa y/o un
inhibidor de transcriptasa inversa para fabricar un medicamento
para tratar o prevenir una enfermedad infecciosa por VIH.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para usar en un método para
antagonizar CCR5, que comprende administrar a un mamífero que lo
necesite una cantidad eficaz del medicamento.
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