BRPI0014428B1 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para o tratamento ou prevenção da doença infecciosa do hiv - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto para o tratamento ou prevenção da doença infecciosa do hiv Download PDF

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Naoyuki Kanzaki
Osamu Nishimura
Shinichi Imamura
Shohei Hashiguchi
Taeko Hattori
Yoshihiro Sugihara
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Takeda Chemical Industries Ltd
Tobira Therapeutics Inc
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Abstract

"composto, pró medicamento de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para antagonizar ccr5, e, para produzir um composto". um composto da fórmula (i) (em que r^ 1^ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não aromático que pode ser substituído, r^ 2^ é um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não aromático que pode ser substituído ou r^ 1^ e r^ 2^ podem combinar um com o outro juntos com a para formar um grupo heterocíclico que pode ser substituído; a é n ou n^ +^-r^ 5^<sym>-y^ -^(r^ 5^ é um grupo hidrocarboneto; y^ -^ é um contra ânion); r^ 3^ é um grupo hidrocarboneto cíclico que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído; n é 0 ou 1; r^ 4^ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído, um grupo alcóxi que pode ser substituído, um grupo arilóxi que pode ser substituído ou um grupo amino que pode ser substituído, e é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por grupo(s) outros que não oxo; g^ 1^ é uma ligação, co ou so~ 2~; g^ 2^ é co, so~ 2~, nhco, conh ou oco; j é metina ou um átomo de nitrogênio; e cada um de q e r é uma ligação ou um hidrocarboneto alifático bivalente c~ 1-3~ que pode ser substituído; contanto que j seja metina quando g^ 2^ é oco, que um de q e r não seja uma ligação quando o outro é uma ligação e que cada um de q e r não seja substituído por grupo(s) oxo quando g^ 1^ é uma ligação) ou um sal deste têm uma atividade antagonística ao ccr5 potente e podem ser vantajosamente usados para o tratamento ou a prevenção de doença infecciosa de vários hiv em seres humanos (por exemplo, a aids).

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DA DOENÇA INFECCIOSA DO HIV” CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a compostos de amina cíclica, que são úteis para o tratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), à sua produção e uso e às composições farmacêuticas que os contenham.
FUNDAMENTOS DA ARTE
Os inibidores da protease do HIV (vírus da imunodeficiência humana) foram desenvolvidos para o tratamento da AIDS e o uso dos inibidores de protease em combinação com dois inibidores da transcriptase reversa do HIV convencionais forneceram progresso adicional no tratamento da AIDS. Entretanto, estes medicamentos e o seu uso em combinação não são suficientes para erradicar a AIDS, e novos medicamentos anti-AIDS tendo atividades e mecanismos diferentes são portanto requeridos. O CD4 é um receptor conhecido a partir do qual o HIV invade uma célula alvo. Recentemente, o CCR5 foi verificado como um segundo receptor do HIV trópico macrófago. O CCR5 é um receptor de quimiocina ligado à proteína G tendo sete domínios de transmembrana. Este receptor de quimiocina é considerado desempenhar um papel essencial no estabelecimento e na disseminação da infeção por HIV. De fato, é reportado que uma pessoa que é resistente à infecção por HIV a despeito de diversas exposições retém a mutação de homo supressão do gene CCR5. Portanto, um antagonista ao CCR5 é suposto ser um novo medicamento anti-HIV.
Como antagonistas do receptor de quimiocina, são conhecidos os derivados de uréia aromática (J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095 a 10098), derivados de benzodiazepina (Publicação de Patente não examinada Japonesa Ν2 9-249570), derivados de ciciam (Nat. Med., 199S, 4, 72 a 77. ), derivados de espiro piperidina (WO9S/25604, 25605), derivados de acridina (WO98/3021S), derivados de xanteno (WO98/04554), derivados de haloperidol (J. Biol. Chem., 199S, 273, 156S7 a 15692, WG9S/24325, 02151), composto do tipo benzazocina ( Publicação de Patente não examinada Japonesa N2 9-25572), derivados de benzimidazol (WO9S/067Ú3), derivados de piperazina e diazepina (WG97/44329), derivados de piperidina 3-bi-substituída (Publicação de Patente não examinada Japonesa N2 9-249566), derivados de piperidina 4-substituída (WO99/04794), derivados de pin*olidina substituída (WO99/099S4, W099/3S514), etc. Entretanto, até agora, não houve nenhum relato de que um antagonista ao CCR5 fosse desenvolvido como um agente terapêutico da AIDS.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
De modo a investigar um medicamento tendo atividade antagonística ao CCR5, é necessário clonar o gene do CCR5 a partir de biblioteca de cDNA derivada de tecido humano, ligar o dito gene com um vetor para a expressão nas células animais, introduzir o dito gene em células animais e obter células que expressem o CCR5. Além disso, com o uso deste transfomiante, é necessário avaliai* um composto que iniba fortemente a ligação de quimiocina CC RANTES, ligando natural, ao CCR5 (que antagoniza fortemente o CCR5). Entretanto, até agora não houve nenhum relato sobre um composto de molécula baixa tendo atividade antagonística ao CCR5.
Os presentes inventores diligentemente fizeram extensivos estudos sobre compostos tendo atividade antagonística ao CCR5 e, como um resultado, verificaram que um composto apresentando a fórmula (I) ou um sal deste inesperadamente possui atividade antagonística potente ao CCR5 e de inibição à infecção pelo HIV das células mononucleares periféricas humanas (especialmente AIDS), e também que os composto tem absorbabilidade superior quando oralmente administrados. Com base nesta verificação, a presente invenção foi realizada.
Mais espec-ificamente, a presente invenção diz respeito a: (1) Um composto da fórmula: (D (em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não aromático que pode ser substituído, R~ é um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico não aromático que pode ser 1 Ί substituído ou R e R" podem combinar um com o outro juntos com A para formar um grupo heterocíclico que pode ser substituído; A é N ou N'I-R5»Y' (R5 é um grupo hidrocarboneto; V é um contra ânion); RJ é um grupo hidrocarboneto cíclico que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído; n é 0 ou 1; R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído, um grupo aleóxi que pode ser substituído, um grupo arilóxi que pode ser substituído ou um grupo amino que pode ser substituído, E é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um grupo outro que não um grupo oxo; G1 é uma ligação, CO ou S02; G2 é CO, S02, NIICO, CONH ou OCO; .T é metina ou um átomo de nitrogênio; e cada um de Q e R é uma ligação ou um hidrocarboneto alifático bivalente Ci_3 que pode ser substituído; contanto que .T seja metina quando G2 é OCO, que um de Q e R não seja uma ligação quando o outro é uma ligação e que cada um de Q e R não seja substituído por um grupo oxo quando G1 é uma ligação) ou um sal deste. (2) Um composto como apresentado em (1) acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto selecionado do Gmpo 2 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Grupo 1, um grupo heteroeíclico de 3 a S membros, saturado ou nâo saturado, não aromático que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Gmpo 1; R" é um grupo hidrocarboneto selecionado do Grupo 2 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Gmpo 1 ou um grupo heteroeíclico de 3 a S membros, saturado ou não saturado, não aromático que pode ser substituído por membrots) selecionado(s) do Gmpo 1 ou R1 e R2 podem combinar um com o outro juntos com A para formar um grupo heteroeíclico selecionado do Gmpo 4 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Gmpo 3; A é N ou N -RS*Y' (V e Cl', Br', Γ, NO?.', S042', PO4 " ou CH3SO3'; R5 é um gmpo hidrocarboneto selecionado do Gmpo 2); R é um gmpo hidiOcarboneto cíclico selecionado do Gmpo 5 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Gmpo 1 ou um gmpo heteroeíclico selecionado do Gmpo (5 que pode ser substituído por membrots) selecionadots) do Gmpo 1; R4 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidrocarboneto selecionado do Gmpo 2 que pode ser substituído por membrot s ) selecionado! s) do Gmpo 1, um gmpo heteroeíclico, selecionado do Gmpo 6 que pode ser substituído por membrots’) selecionado! s) do Gmpo 1, um gmpo alcóxi Ci.,5 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s ) do Gmpo 7, um gmpo arilóxi Q,.|4 que pode ser substituído por membrots) selecionado!s) do Gmpo 8, um gmpo amino que pode ser substituído por membrots) selecionado! s ) do Gmpo 9 ou um gmpo amino cíclico selecionado do Gmpo 10; E é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente selecionado do Gmpo 12 que pode ser substituído por membrots) outros que não giupo(s) oxots) e selecionado!s) do Gmpo 11; cada um de Q e R é uma ligação ou um gmpo hidrocarboneto alifático C'1-3 bivalente selecionado do Gmpo 13 que pode ser substituído por membrots) selecionado! s) do Gmpo 11.
Gmpo 1 (1) uni grupo alquila Ci.,5 que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Grnpo 14, (2) um gnipo alquenila C2-6 que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Gnipo 14, (3) um gmpo alquinila C2-0 que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Grupo 14, (4) um gnipo arila C6.]4 que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Gnipo 14, (5) um gmpo cicloalquila C3.7 que pode ser substituído pc»r membroís) selecionadois) do Gnipo 14, Í6) um giupo cicloalquenila C3.ó que pode ser substituído por membroís) selecionado! s) do Gmpo 14, (7) um gnipo heterocíclico selecionado do Gmpo 16 que pode ser substituído por membroís) selecionadoi s) do Gnipo 15, (8) um gmpo amino que pode ser substituído por um alquil-imidoílaís) Ci4„ formil-imidoílaís), amidinois) ou membroís) selecionadoi s) do Gnipo 17, (9) um giupo amino cíclico que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Gmpo 10, (10) um grupo imidoíla que pode ser substituído por membroís) selecionadoi s) do Gmpo 17, (11) um gmpo amidino que pode sei' substituído por membroís) selecionadois) do Grnpo 17, (12) um gmpo hidroxila que pode ser substituído por um membro selecionado do Gmpo 17, (13 ) um gmpo tiol que pode ser substituído por um membro selecionado do Grupo 17, (14 ) um gmpo carboxila, (15) um gnipo alcóxi C i_^ carbonila que pode ser substituído por membroís) selecionadoi s) do Gmpo 18, (16) um grupo anlóxi C7.12 carbonila que pode ser substituído por membro(s) selecionadois) do Grnpo 18, (17) um gmpo aralquila C7.10 óxi carbonila que pode ser substituído por membroís) selecionadois) do Gmpo 18, (18) um gmpo carbamoíla, (19) um grupo carbamoíla mono-substituído que pode ser substituído por um membro selecionado do Gmpo 19, (20) um gmpo carbamoíla bi-substituído substituído por um membro selecionado cio Gmpo 19 e um membro selecionado do Gmpo 20, (21) um gnipo amino carbamoíla cíclico selecionado do Grnpo 21, (22) um gmpo tiocarbamoíla, (23) um gmpo tiocarbamoíla mono-substituído que pode ser substituído por um membro selecionado do Gmpo 19, (24) um grupo tioearbamoíla bi-substituído substiluído por um membro selecionado do Grupo 19 e um membro selecionado do Grupo 20, (25) um gmpo amino tioearbamoíla cíclico que pode ser substituído por membro(s) seleeionado(s) do Grupo 21, (26) um gmpo sulfamoíla, (27) um gmpo sulfamoíla N-mono-substituído substituído por um membro selecionado do Gmpo 19, (28) um gmpo sulfamoíla N,N-bi-substituí do substituído por um membro selecionado do Gmpo 19 e um membro selecionado do Gmpo 20, (29) um gmpo amino sulfonila cíclico selecionado do Gmpo 22, (30) um átomo halogênio, (31) um gmpo c-iano, ( 32) um grupo nitro, (33) um gmpo acila derivado cie um ácido sul fônico selecionado do Gmpo 22, (34) um grupo formila, (35) um gmpo alcanoíla C2-0, (36) um grupo arila C7.12 carbonila, (37) um grupo alquila C].g sulfmila que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 23 e (38) um grupo arila CV,-i4 sulfmila que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Gmpo 23 Gmpo 2 (1) um giupo alquila CMo, (2) um grupo alquenila C2-e., (3) um giupo alquinila C2_6, (4) um gmpo cicloalquila C3.0 que pode ser condensado com benzeno, (5) um giupo cicloalquenila C3.6, ( 6) um giupo cicloalcadienila C4.6 e (7) um grupo arila C.-.-m Gmpo 3 (1) um grupo hidróxi, ( 2) um giupo ciano, (3 ) um grupo nitro, (4) um grupo amino, (5) um gmpo oxo, (6) um átomo halogênio e (7) um grupo representado pela fórmula: -B*Ra [em que Ra é um grupo hidrocarboneto selecionado do Gmpo 2 que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Gmpo 1 ou um grupo heterocíclico selecionado do Gmpo 6 que pode ser substituído por membro! s) selecionado! s ) do Gmpo 1, B1 é uma ligação, -CRbRc-, -COO-, -CO-, -CRb(OII)-, -CRbRc-S-, -CRbRc-S02-, -CO-NRb-, -CS-NRb-, -CO-S-, -CS-S-, -CO-NRb-CO-NRc-, -C(=NH)- NRb-, -NRb-, -NRb-CO-, -NRbCS-, -NRb-CO-NRc-, -NRb-CS-NRc-, -NRb-CO-O-, -NRb-CS-0-, -NRb-CO-S-, -NRb-CS-S-, -NRb-C(=NH)-NRc-, -NRb-SC>2-, -NRb-NRc-, -O-, -OCO-, -O-CS-, -O-CO-O, -0-C0-NRb-, -0-C(=NH)-NRb-, -S-, -SO-, -S02-, -SG2-NRb-, -S-CO-, -S-CS-, -S-CO-NRb-, -S-CS-NRb- e -S-C(=NII)-NRb- (em que cada um de Rb e Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6 que pode ser substituído por membro(s) selecionado» s) do Grupo 14, um grupo alquenila C2.,;, que pode ser substituído por membro» s) selecionado(s) do Gmpo 14, um giupo alquinila C2.0 que pode ser substituído por membro(s) selecionado» s) do Grupo 14, um grupo arila C0-14 que pode ser substituído por membro» s) selecionado» s) do Gmpo 14, um grupo cicloalquila C3.7 que pode ser substituído por membrots) selecionado»s) do Grupo 14, um giupo cicloalquenila C^.r, que pode ser substituído por membro» s) selecionado» s) do Grupo 14, um gmpo heterocíclico selecionado do Gmpo 6 que pode ser substituído por membro» s ) selecionado(s) do Gmpo 1, um grupo acila derivado de um ácido sulfônico selecionado do Gmpo 22, um alcanoíla Ci.ó, um giupo arila C7_i2 carbonila)] Gmpo 4 (1) um grupo heterocíclico monocíclico, »2) um grupo heterocíclico condensado com benzeno e (3) um composto espiro heteroeíclieo, cada um dos quais contém um átomo de nitrogênio e pode ainda conter um ou mais átomos selecionados do grupo que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre Gmpo 5 (1) um cicloalquila C3.ç, que pode ser condensado com benzeno, (2) um gmpo cicloalquenila C3.,i, (3) um gmpo cicloalcadienila C^.0 e (4) um grapo arila C1;i.|4 Gmpo »5 (1) um gmpo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 membros aromático selecionado do Gmpo 24, »2 ) um grupo heterocíclico condensado de S a 12 membros aromático selecionado do Grupo 26 e (3) um grupo heterocíclieo de 3 a 8 membros, saturado ou não saturado, não aromático (grupo heterocíclieo alifátieo) selecionado do Grupo 25, cada um dos quais contém pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio Grupo 7 um grupo cieloalquila C3.,5 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Grupo 18, um gmpo arila C6.io que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Gmpo 18, um grupo aralquila C7_io que pode ser substituído por membro(s) selecionado( s) do Gmpo 18 e um gmpo heterocíclieo selecionado do Gmpo 16 que pode ser substituído por membro! s > selecionadoí s) do Gmpo 18 Gmpo 8 um gmpo alcóxi C 1.,5, um átomo halogênio, um grupo alquila C]_6, um gmpo amino, um gmpo hidroxila, um grupo ciano e um gmpo amidino Gmpo 9 (1) um gmpo alquila CVó, (2) um alcanoíla CVó, (3) benzoíla, (4) um grupo alcóxi Ci.,5 carbonila que pode ser substituído por halogênio(s), ( 5) um alquila Ci_,5 imidoíla, ( 6) fonnil-imidoíla e ( 7) amidino Gmpo 10 (1) 1-azetidinila, (2) 1 -pirrolidinila, (3) 1-piperidinila, (4) 4-morfolinila e (5) um 1 -piperazinila que pode ser substituído por membro! s) selecionado(s) do Gmpo 27 Gmpo 11 (1) um gmpo alquila Ci_6 que pode ser substituído por membro! s) selecionado(s) do Gmpo 14, (2) um gmpo arila C,5.i4 que pode ser substituído por membro(s) selecionado» s) do Gmpo 14, (3) um gmpo cieloalquila C3.7 que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Grupo 14, (4) um grupo cicloalquenila C3.l5 que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Gmpo 14, (5) um gmpo carboxila, ( ó ) um grupo alcóxi Ci_ó carbonila que pode ser substituído por niembro(s) selecionado! s) do Grupo 18, (7) um grupo arilóxi C7.1? carbonila que pode ser substituído por membro! s) selecionado!s) do Gmpo 18, (8) um gmpo aralquila C7.10 óxi carbonila que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 18, (9) um gmpo carbamoíla, (10) um gmpo carbamoíla mono-substituído que pode ser substituído por um membrc* selecionado do Gmpo 19, (11) um gi*upo carbamoíla dí-substituído substituído por um membro selecionado do Gmpo 19 e um membro selecionado do Gmpo 20, (12) um giaipo amino carbamoíla cíclico selecionado do Gmpo 21, (13) um grupo tiocarbamoíla, (14) um giaipo tiocarbamoíla mono-substituído que pode ser substituído por um membro selecionado do Gmpo 19, (15) um giaipo tiocarbamoíla bi-substituído substituído por um membro selecionado do Gmpo 19 e um membro selecionado do Gmpo 20, (16) um grupo amino tiocarbamoíla cíclico selecionado do Gmpo 21, (17) um giaipo amino que pode ser substituído por um alquila C1-0 imidoíla(s), fonnila imidoíla(s), amidino( s) ou membro(s) selecionado! s) do Gmpo 17, (18) um grupo amino cíclico selecionado do Gmpo 10, (19) um gmpo hidroxila que pode ser substituído por um membro selecionado cio Gmpo 17, (20) um gmpo tiol que pode ser substituído por um membro selecionado do Gmpo 17, (21) um giaipo alcanoíla Ci_6, (22) um grupo arila C7.i2 carbonila, (23) um grupo acila derivado de um ácido sulfônico selecionado do Gmpo 22, (24) um átomo halogênio, (25 ) nitrc* e (26) ciano Gmpo 12 um alquileno Ci_g, um alquenileno C2-ó e um alquinileno C2-õ Gmpo 13 um alquileno C1.3, um alquenileno C2-3 e um alquinileno C2-z Gmpo 14 (1) um grupo alcóxi Cj.,; que pode ser substituído por halogênio(s), (2) um gi*upo fenóxi que pode ser substituído por halogênio(s) ou carbamoíla(s), (3) um átomo halogênio, (4) um grupo alquila Ci_6, (5) um gmpo alquila Ci_4 substituído por halogênio(s), (6) cieloalquila C3_8, (7) um grupo arnino, (8) um giupo amino substituído por um ou dois membros selecionados do grupo que consiste de earbamoíla, alquila Cj.4 e alquila Ci_4 sulfonila, (9) um grupo earbamoíla que pode ser substituído por alquila(s) Cj. 1;-, (10 ) formila, (11) um grupo alcanoíla C2-6, (12) um grupo arila C,5.]4, (13) um grupo arila C0-14 carbonila, (14) um grupo aralquila C7.13 carbonila, (15) um grupo hidroxila, (16 ) um grupo alcanoíla C2-5 óxi, (17) um giupo aralquila C7.13 carbonilóxi, (IS) um giupo nitro, (19) um grupo sulfamoíla, (20) um giupo N-alquila Ci_4 sulfamoíla, (21) um grupo fenila tio, (22) um alquila grupo fenila Cj.4 tio, (23) grupo -N=N-fenila, (24) um grupo ciano, (25) um gmpo oxo, ( 26) um grupo amidino, (27 ) um gmpo carboxila, (2S) um gmpo alcóxi Ci_4 carbonila, (29) um grupo alquila Ci_o tio, (30) um grupo alquila C1-0 sulfinila, (31) um grupo alquila C]_ó sulfonila, (32) um gmpo arila C6-i4 tio, (33 ) um gixipo arila Q-u sulfinila, (34) um grupo arila C6_i4 sulfonila e (35) um grupo heterocíclico selecionado do Gmpo 6 Grupo 15 um grupo alquila Ci_6, um gmpo alcanoíla Ci_ó, um gmpo arila C7.13 carbonila, um grupo alquila C1 .,3 sulfonila, um gmpo amino sulfonila, um grupo mono alquila Ci_ó amino sulfonila, um grupo dialquila Ci_g amino sulfonila e um gmpo alquila Q.4 substituído por halogênio Grupo 16 (1) um gmpo heteroeíclico aiomático selecionado dos Gmpos 24 e 26, e (2 ) um gmpo heteroeíclico nâo aromático saturado ou não saturado selecionado cio Gmpo 25, cada um dos quais contém pelo menos um heteroátomo selecionado do gmpo que consiste de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio Grupo 17 (1) um grapo alquila Ci.,5 que pode ser substituído por halogênio ou um alcóxi Ci_6, ( 2 ) um giupo arila Cr,. 12, (3) um grupo arila Ct,.i2 substituído por alquilais) C1.4, (4) um grupo eicloalquila Qus que pode ser substituído por halogênioís) ou alcóxi(s) Οι_ό, (5 ) um grupo alcóxi C 1.,5, (6) um alcanoíla (7) um grupo arila C7-10 carbonila, (8) um gmpo arila C7.i6 carbonila substituído por alquilais) C1.4, ( 9) um giupo alquila C i_,5 sulfonila, (10) um grupo arila C6-14 sulfonila, (11) um grupo amino sulfonila, (12) um giupo amino sulfonila mono ou bi-substituído substituído por alquila(s) C1.4 e (13) um grupo alcóxi Q.* carbonila que pode ser substituído por halogênio(s) Grupo 18 (1) um gmpo hidroxila, (2) um gmpo amino, (3) um gmpc» amino mono ou di-substituído que pode ser substituído por membroís) selecionado! s) do Gmpo 28, ( 4) um átomo halogênio, (5) um gmpo nitro, (6) um gmpo ciano, (7) um gmpo alquila Ci_,5 que pode ser substituído por halogenio(s) e (8) um gmpo alcóxi Ci.6 que pode ser substituído por halogênio(s) Gmpo 19 um grupo alquila C1 _<5 que pode ser substituído por membroís) seleeionado(s) do Grupo 18, um gmpo eicloalquila C3.0 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 18, um gmpo arila C(J.i0 que pode ser substituído por membro! s) selecionado! s) do Gmpo 18, um gmpo aralquila C7.10 que pode ser substituído por membro(s) selecionado!s) do Gmpo 18, um gmpo alcóxi C'i.6 que pode ser substituído por membroís) selecionado! s) do Gmpo 18 e um gmpo heterocíclico selecionado do Gmpo 16 que pode ser substituído por membroí s ) selecionado! s) do Gmpo 18 Gmpo 20 um gmpo alquila Ci_6, um gi*upo eicloalquila C3.6 e um gmpo aralquila C7.10 Grupo 21 um grupo 1-azetidinil-carbonila, um grupo 1-pirrolidinil-carbonila, um grupo 1-piperidinil-carbonila, um grupo 4-morfolinilcarbonila e um grupo 1-piperazinil-carbonila que pode ser substituído por membro! s) selecionado! s) do Grupo 27 Grupo 22 um grupo alquila Cmo sulfonila que pode ser substituído por membro(s) selecionado» s) do Gmpo 18, um grupo alquenila €2-6 sulfonila que pode ser substituído por membro! s) selecionado! s) do Gmpo 18, um gmpo alquinila (Xó sulfonila que pode ser substituído por membro(s) selecionado! s) do Gmpo 18, um cicloalquila C3.9 sulfonila que pode ser substituído por membro! s) selecionado(s) do Gmpo 18, um grupo cicloalquenila C3.0 sulfonila que pode ser substituído por membro» s) selecionado! s) do Gmpo 18, um gmpo arila C0-14 sulfonila e um gmpo aralquila C7.10 sulfonila que pode ser substituído por membro(s) selecionado» s) do Gmpo 18 Gmpo 23 um gmpo alcóxi Ci_6, um átomo halogênio, um giupo alquila C1-6, um gmpo amino, um gmpo hidroxila, um grupo ciano e um gmpo amidino Gmpo 24 iurila, tienila, piimlila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-tiiazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila Gmpo 25 oxilanila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraicLrofurila, tiolanila, piperidinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila Gmpo 26 benzoluranila, isobenzofuranila, benzotienila, indolila, isoindolila, lH-indazolila, benzindazolila, benzoxazolila, 1,2-benzisoxazolila, benzo ti azolila, benzopiranila, 1,2-benzisotiazolila, benzodioxolila, benzimidazolila, 2,1,1 -benzoxadiazolila, 1 H-benzotiiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatiinila, tiantrenila, fenantridinila, fenatrolímla, indolizinila, pirrolo(l,2- bipiridazinila, pirazoloi 1,5-ajpiridila, pirazolo[3,4-b]piridila, imidazol 1,2-ajpiridila, imidazot l,5-a)piridila, imidazoí 1,2-b)piridazinila, imidazo( l,2-a)pirimidinila, l,2,4-triazolo(4,3-a)piridila e l,2,4-triazolo(4,3-b)piridazinila Gmpo 27 um gi*upo alquila Ci.6, um gmpo aralquila C7.i0 e um grupo arila C6-io Gmpo 2S um gmpo alquila Ci_,5, um aleanoíla C].6, um gmpo arila C7.i6 carbonila e um gmpo alquila Ci_6 sulfonila ( 3) Um composto como apresentado em ( 2) acima, em que o gmpo heterocíclico não aromático de 3 a S membros saturado ou não saturado que pode ser substituído por membro( s ) selecionado( s) do Gmpo 1, representado por cada um de R e R“ é um gmpo heterocíclico não aromático de 3 a S membros saturado ou não saturado selecionado do Gmpo 25 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 1, e o gmpo heterocíclico que se forma combinando-se R e R“ juntos com A, selecionado do Gmpo 4 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 3 é um gmpo amino cíclico selecionado do Gmpo 29.
Gmpo 29 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1 -piperidinila, 1- homopiperidinila, heptametilenimino, 1-piperazinila, 1-homopiperazinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, 2-isoindolinila, l,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, 1,2,4,5tetraidro-3H-3-benzazepin-3-ila e indeno-1 -espiro-4'-piperidina-1 ’-ila (4) Um composto como apresentado em (2) acima, em que R1 e R2 combinam um com o outro juntos com A paia forma]* um grupo heterocíclico de 3 a S membros, saturado ou não saturado, não aromático selecionado do Grupo 4, que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Grupo 3. ( 5) Um composto como apresentado em (2) acima, em que R1 e R" combinam um com o outro juntos com A para formar um grupo heterocíclico de 3 a S membros, saturado ou não saturado, não aromático contendo um ou dois heteroátomos que são nitrogênio, cujo anel pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Grupo 3. ( 6) Um composto como apresentado em (4) acima, em que o gmpo representado por -AR R" é 11) um gmpo piperidinila ou ( 2) um grupo piperazinila, cada um dos quais pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 3. ( 7) Um composto como apresentado em (4) acima, em que o 1 ri gmpo representado por -AR R" é um grupo representado pela fórmula: (1) [em que L é metina ou um átomo de nitrogênio, B2 é uma ligação, -CH2-, -S02-, -SO-, -S-, -O-, -CO-, -NRbl-S02- tem que Rbl é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci.6, um gmpo alquenila C2-6, um gmpo alquinila C2-6, um gmpo cicloalquila C3.0), -CH(OH)-, -NRb2- (em que Rb2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcanoíla C2 - 4 ), -NRbl-CO- (em que Rbl tem o significado dado acima), -NRbl-C0-0- (em que Rbl tem o significado dado acima), -CH2S02- ou -CH2S-, Ra é um gmpo hidrocarboneto selecionado do Grupo 2 que pode ser substituído pelo(s) membro(s) selecionado do Grupo 1 ou um grupo heterocíclico selecionado do Grupo 6 que pode ser substituído por membrois) selecionado! s) do Grupo 1], (8) Um composto como apresentado em (4) acima, em que o grupo representado pela fórmula AR*R2 é um grupo representado pela fórmula: (2) (em que B3 é -CH2-, -SC)2-, -SO-, -S-, -O-, -CO-, -NRbl-SG2-(em que Rbl é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C'i„ó> um grupo alquenila C2-ó, um gmpo alquimia C2_c„ um grupo cicloalquila C3-0), -NR11-, CO-, -NRbl-CO-C>- (em que NRbl tem o significado dado acima), Z é um halogênio, S02NRb':'Rb4 (em que cada um de Rbl e Rb4 é (1) um gmpo alcjuila Ci_ó que pode ser substituído por halogênio(s), hidroxila(s) ou aleóxi(s) C1 _ó, (2) um gmpo cicloalquila C>& que pode ser substituído por halogênio(s) ou alcóxi! s) Cj.,:„ (3) um gmpo alcóxi C1 , (4) um átomo de hidrogênio ou, R ' e Rb4 são combinados um com o outro juntos com A para formar um grupo amino cíclico ), S02Rbj, (em que Rb5 é (1 j um grupo alquila C1que pode ser substituído por halogênio(s), hidroxila(s) ou alcóxi(s) Ci-6, (2) um grupo cicloalquila C3.3 que pode ser substituído por halogênio(s) ou alcóxi(s) C]-6), um CONRb’Rb4 (em que cada um de Rb e Rb4 tem o significado dado acima) ou -NRb7-S02Rbl (em que Rb6 é (1) um grupo alquila C1 .,5 que pode ser substituído por halogênio(s) ou alcóxi(s) Ci.ó, (2) um gmpo cicloalquila C3.s que pode ser substituído por halogênio! s) ou alcóxi(s) C 1-,5, R’ é (1) um gmpo alquila C].,;. que pode ser substituído por halogênio(s) ou alcóxi(s) C 1-,5, (2) um gmpo cicloalquila C3-g que pode ser substituído por halogênio(s) ou alcóxils) Cj-ó ou (3) um átomo de hidiOgênio), um gmpo alcóxi C 1-,5, um gmpo amino que pode ser substituído por alcanoílaís) C2-4, nitro(s), ciano(s), tetrazolila! s) ou morfolinila(s)). ( 9) Um composto como apresentado em (2) acima, em que R3 é um grupo arila Ct5_i4 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Gmpo 1. (10) Um composto como apresentado em ( 2) acima, em que R~ é um grupo fenila que pode ser substituído por membro( s) selecionado(s) do Gmpo 1. (11) Um composto como apresentado em (1) acima, em que E é -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2CH2- . (12) Um composto como apresentado em (1) acima, em que E é- CH2CEI2CH2-. (13) Um composto como apresentado em (1) acima, em que G2 é CO, SOz, CONH ou OCO. (14) Um composto como apresentado em (1) acima, em que G2 é CO ou NEICO. (15) Um composto como apresentado em (1) acima, em que G2 é CO.
(16) Um composto como apresentado em (1) acima, em que J é metina. (17) Um composto como apresentado em (1) acima, em que G1 é CO ou S02. (IS) Um composto como apresentado em (2) acima, em que R4 é um grupo hidrocarboneto selecionado do Grupo 2 que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Grupo 1, um grupo heterocíclico selecionado do Grupo ó que pode ser substituído por membro(s) selecionado(s) do Grupo 1, um gmpo alcóxi Ci_6 que pode ser substituído por membro(s) selecionadot s) do Gmpo 7 ou um grupo amino que pode ser substituído por membro(s) selecionadot s) do Gmpo 9. (19) Um composto como apresentado em (1) acima, em que R4 é um alquila Ci.3· (20) Um composto como apresentado em (1) acima, em que R4 é metila. (21) Um composto como apresentado* em (1) acima, em que cada um de Q e R é -CH2CI-I2-. (22) Um composto como apresentado em (1) acima, em que n é zero. (23) Um composto» representado pela fórmula: (I-a) [em que R4a é (1) um grupo alquila que pode ser substituído por halogênio(s), alcóxi) s) Ci.,„ oxc*(s), amino(s), fenila(s), piridila(s) ou tetrazolila) s), (2) um grupo alquenila Cj.6, (3) um grupo cicloalquila C3.3 que pode ser substituído por haiogênio(s), alquila(s) Ci_6 ou alcóxi(s) Ci_6, (4) um grupo fenila que pode ser substituído por halogênio(s), alquila(s) Ci_õ, alcóxi(s) Cj.6, nitro(s), ciano(s), hidroxila(s), alcanoíla C]_4 amino(s), carbamoíla(s) ou sulfamoíla) s), (5) um grupo amino que pode ser substituído por alquila)s) C 1.,5, (p) um grupo alcóxi C1.6 que pode ser substituído por fenila(s), (7) um grupo» cicloalquila C3.8 óxi (8) um grupo heterocíclico que pode ser substituído» por halc»gênic»(s), alquila) s ) C1 _s3 ou hidroxila(s), G1? é CO c»u S02, R 2 é um grupo arila C6.io que pode ser substituído por (1) halogêmo(s), (2) alquila(s) Ci_l5 que pode(m) ser substituído(s) po»r balogèiiiots), (3) alcóxi) s) Cj.6 que pode(rn) ser substituído(s) por halogênio)s), (4) alquila Ci.l3 tio(s) ou (5) alquila Ci_6 sulfonila(s), L é metina ou um átomo de nitrogênio», Bz é uma ligação», -CH2-, -S02-, -SO-, -S-, -O-, -CO-, -NRbl-S02- (em que Rbl é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila Ci_6, um grupo alquenila C2_6, um gmpo alquinila C2-6 ou um gnipo cicloalquila C3.0), -CHtOIT)-, -NRb2- (em que Rb2 é um átomo de hidrogênio ou um gmpo alcanoíla C2 - 4), -NRbl-CO- (em que Rbl tem o significado dado acima), -NRbl-C0-0- (em que Rbl tem o significado dado acima), -CH2SO2- ou -CH2S-, Ra é Ί» um grupo hidrocarboneto aromático que pode ser substituído por halogênios), SC)2NRb"Rb4 (em que cada um de Rto e Rb4 é (1) um grupo alquila Ci.,5 que pode ser substituído por Γ) halogèniots) ou 2) alcóxits) Ci_6, (2) um gmpo cicloalquila C3.3 que pode ser substituído por 1) halogèniots), 2) hidroxila(s) ou 3) alcóxi(s) C1 _,5, ( 3 ) um grupo alcóxi C]_õ ou (4) um átomo de hidrogênio ou Rb·’ e Rb4 podem combinar um com o outro juntos com um átomo de nitrogênio para formar um grupo amino cíclico), SC)2Rb;> (em que Rb:* é (1) um grupo alquila C1que pode ser substituído por halogèniot s), hidroxila(s) ou alcóxiísj Ci_6, (2) um gnipo cicloalquila C3.8 que pode ser substituído por halogèniots) ou alcóxits» CONRb'Rb4 (em que Rto e R14 têm os significados dados acima) ou-NRb7-S02Rbo tem que Rbo é (1) um gnipo alquila Ci_r. que pode ser substituído por halogèniots) ou alcóxit sj Ci_ó, (2) um grupo cicloalquila C3.3 que pode sei' substituído por halogèniots) ou alcóxits) Ci_,5, Rb7 é (1) um gnipo alquila Ci_„ que pode ser substituído por halogèniots) ou alcóxitsj (2) um gmpo cicloalquila C3.3 que pode ser substituído por halogèniots) ou alcóxitsj C1-0 ou (3) um átomo de hidrogênio), um grupo alcóxi C].6, um gixipo amino que pode ser substituído por um alcanoílat s) C2_4, um grupo nitro, um gnipo ciano, s gmpo tetiazolila ou um grupo morfolinila 011 tZ um grupo heteroc-íclico aromático que pode ser substituído pelotsj substituintest s) selecionados dos substituintes mencionados acima de grupo hidrocarboneto aromático] ou sal deste. (24) Um composto como apresentado em (23) acima, em que Rja é um grupo fenila que pode ser substituído por halogèniots), trifluorometila(s) ou alquila(s) Ci.,> (25) Um composto como apresentado em ( 23) acima, em que L é metina. ( 26 ) Um composto como apresentado em (23) acima, em que B2 é -CII2-, -SO2-, -SO-, -S-, -O-, -CO-, -NRbl-S02-, -NRbl-CO- ou NRb,-CO-O- (em que Rbl é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1.4, um grupo alquenila C-2-6, um gmpo alquinila C2.ô ou um grupo cicloalquila C3_e.'). ( 27) Um composto como apresentado em (23) acima, em que Ra’ é um grupo fenila que pode ser substituído por (1) halogênio(s), (2) SG2Re ( em que Rc é um gmpo alquila Ci_6 ou um grupo cicloalquila C3_s), (3) N(Rd)S02Re (em que Rd é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-4, Rc tem o significado dado acima), (4) SG2NRfRs (em que cada um de Rf e Rs é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].l3 ou R1 e RÊ podem combinar um com o outro juntos com um átomo de nitrogênio para formar um gmpo amino cíclico) ou (5) CONRfRs (em que cada um de Rf e Rs é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].l3 ou, Rf e R3 combinam um com o outro juntos com um átomo de nitrogênio para formar um grupo amino cíclico). ( 28 ) Um composto como apresentado em (23) acima, em que B2 é S02, CH2 ou N(Rd)-S02 (em que Rd é um átomo de hidrogênio ou um gmpo alquila C3.4); Ra é um grupo fenila que pode ser substituído por (1) halogênio(s), (2) SG2Re tem que Rtf é um grupo alquila C].ó ou um grupo cicloalquila C3.3), (3 ) N (Rd) SG2Re ( em que Rd é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cm, e Rc tem o significado dado acima), (4) SG2NRfRs ( em que cada um de Rf e Rs é um átomo de hidrogênio ou um gmpo alquila C-1.0 ou R1 e Rs podem combinar um cc»m o outro juntos com um átomo de nitrogênio para formar um grupo amino cíclico) ou (5) CONRrR3 (em que cada um de Rf e Rs é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_6 ou Rf e R3 podem combinar um com o outro juntos com um átomo de nitrogênio para formar um gmpo amino cíclico); RJa é um grupo fenila substituído por um ou dois membros selecionados do grupo de átomo halogênio e um alquila Ci.4. ( 29) Um composto de acordo com a reivindicação 23, em que Gla é S02 ou CO, L é metina, B2 é SC>2 ou CH2, Ra é um grupo representado pela fórmula: i 3) (em que Z é um grupo alquila C].4 snlfonila, um gmpo sulfamoíla que pode ser substituído por um alquila C]_4 ou um grupo carbamoíla); R 'a é um grupo fenila que pode ser substituído por um ou dois membros selecionados do grupo que consiste de halogênio(s) e alquila(s) C'i_ 4; R4a é metila. ( 30) Um composto como apresentado em (1) acima, que é N-(3,4-Diclorofenil )-l -(metilsulfonil )-N- {3 -[4-({4 -[(metilsulfonil jamino]-fenil)sulfonil)-l -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. ( 31) Um composto como apresentado em (1 > acima, que é N-(3-clorofenil)-1 -(metí 1 sulfonil )-N-(3- [4-[4-(metilsuliònil)benzi]]-1 -piperidinil )propil)-4-piperidmocarboxamida ou um sal deste. (32) Um composto como apresentado em (1) acima, que é N-(3-{4-[4-(aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil)propil)-N-(3,4-dicloiOfenil)-l-( metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. ( 33) Um composto como apresentado em (1) acima, que é 1-Acetil-N-( 3-{4-[4-(aminocarboni])benzil]-1 -piperidinil}propil)-N-( 3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. ( 34) Um composto como apresentado em (1) acima, que é N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3 - {4-[4-( etilsulfonil )benzil]-1 -piperidinil jpropil)-1 -(metilsulfonil)-4-pipeiidinocarboxamida ou um sal deste. (35) Um composto como apresentado em (1) acima, que é N-(3,4-Diclorofenil )-N-(3-; 4-[4-( i sopropilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil)-1 -(metilsulfonil )-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. (36 ) Um composto como apresentado em d) acima, que é cloridreto de N-(3-elorofenil )-N-(3-{4-[4-|isopropilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-l-(metilsullOiiin-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. (37) Um composto como apresentado em (1) acima, que é cloridreto de N-ι 3-clorofenil)-N-(3-(4-[4-letilsulfonilIbenzil]-1 -piperidinil} -propil)-l-(meti]sulfonil)-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. (38) Um composto como apresentado em (1) acima, que é cloridreto de cloridreto de N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulíònil)benzil]-1-piperidinil ipropil )-4-piperidinocarboxamida ou um sal deste. (39 ) Um composto como apresentado em (1) acima, que é N-(3-! 4-[4-(Aminocarbonilibenzil]-1 -piperi dinil} propil)-N-( 3 -cloro-4-metil-fenil)-l-(metilsiilfonil)-4-pipendinocarboxamida ou um sal deste. (40) Um pró medicamento de um composto da fórmula (I) ou um sal deste. (41) Uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula ( I ), um sal deste ou um pró medicamento deste. (42) Uma composição farmacêutica como apresentada em (41) acima, que é um antagonista do receptor de quimiocina. (43) Uma composição farmacêutica como apresentada em (41) acima, que é um antagonista ao CCR5. ( 44) Uma composição como apresentada em (41) acima, que é para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV. (45) Uma composição como apresentada em (41) acima, que é para o tratamento ou prevenção da AIDS. (46) Uma composição como apresentada em (41) acima, que é para a prevenção da progressão de AIDS. (47 ) Uma composição como apresentada em (44) acima, que é usada em combinação com um inibidor de protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa. (4S) Uma composição como apresentada em (47) acima, em que o inibidor da transcriptase reversa é zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, nevirapina, delavirdina ou efavirenz. (49 ) Uma composição como apresentado em (47) acima, em que o inibidor da protease é saquinavir, ritonavir, indinavir, amprenavir ou nelfínavir. (50) Uso de um composto como apresentado em (1) acima ou pró medicamento deste para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença que pode ser prevenida ou tratada pelo antagonismo de um receptor quimiocina. (51) Uso de um composto como apresentado em (1) acima ou pró medicamento deste para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença que pode ser prevenida ou tratada pelo antagonismo de um CCR5. (52) Uso de um composto como apresentado em (1) acima ou pró medicamento deste, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa de HIV. (53) Uso de um composto como apresentado em (1) acima ou um pró medicamento deste em combinação com um inibidor da protease e/ou um inibidor da transcriptase reversa para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV. (54) Um método para antagonizar C-CR5 que compreende administrar a um mamífero em necessidade deste uma quantidade eficaz do composto como apresentado em (1) acima ou um pró medicamento deste. (55) Um método para produzir um composto da fórmula (I) ou um sal deste, que compreende reagir um composto cia fórmula: (II) (em que cada símbolo tem o significado dado acima) ou um sal deste com um composto da fórmula: (III) (em que R° é um grupo carboxila ou grupo ácido sulfônico ou um sal deste ou um derivado reativo deste, e os outros símbolos têm os significados dados acima) ou um sal deste. (56) Um método para produzir um composto da fórmula (I) ou um sal deste, que compreende reagir um composto da fórmula: (IV) (em que x é um grupo de partida, e os outros símbolos têm os significados dados acima) ou um sal deste com um composto da fórmula: (V) (em que cada símbolo tem o significado dado acima) ou um sal deste ou um composto da fórmula: (vi) (em que R5 é um grupo hidrocarboneto e os outros símbolos têm os significados dados acima). (57) N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-halogeno-propil)-1 -(metil- sulfonir)-4-piperidinocarboxamida ou ura sal deste. ('5S) N-ι 3-cloro-4-metilfenil)-N-( 3-halogênio-propil)-1 -(raetil-sulfonil )-4-piperidinocarboxaraida ou um sal deste.
Os exemplos do grupo hidrocarboneto no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” representado por R1 incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo hidrocarboneto alicíclic-o e um grupo aríla, etc. Entre eles, um grupo hidrocarboneto alifático e um grupo hidrocarboneto alicíclico são preferíveis.
Os exemplos do “giupo liidrocarboneto alifático” incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto alifático de cadeia reta ou ramificada tal como um grupo alquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, etc. Os exemplos do gmpo alquila incluem por exemplo um grupo alquila Ci_io (preferivelmente um alquila Ci_ó, etc.) tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-luitila, n-pentila, isopentila, neopentila, 1-metilpropila, n-hexila, isoexila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dinietilbutila, 3,3-dimetilpropila, 2-etilbutila, n-heptila, 1-metileptila, 1-etilexila, n-octila, 1-metil-heptila, nonila, etc. Os exemplos do grupo alquenila incluem por exemplo um grupo alquenila C2-& tal como vinila, alila, isopropenila, 2-metil-alila, 1-propenila, 2-metil-1 -propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, etc. Os exemplos do grupo alquinila incluem por exemplo, um grupo alquinila C2-.5 tal como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexintl, 2-hexintil, 3-hexintil, 4-hexintil. 5-hexintil, etc.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto alicíclico” incluem por exemplo, um grupo hidrocarboneto alicíclico saturado ou não saturado tal como um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalcanodienila, etc. Os exemplos do “grupo cicloalquila” incluem por exemplo um cicloalquila C3.9 (^preferivelmente um cicloalquila C3.3) tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, etc., e um anel fundido tal como 1-indanila, 2-indanila, etc. Os exemplos do “grupo cicloalquenila” incluem por exemplo um grupo cicloalquenila C3.0 tal como 2-ciclopenten-l-ila, 3-ciclopenten-l -ila, 2-ci.clo-hexen-l-ila, 3-ciclo-hexen-l-ila, 1-cielobuten-l-ila, 1-ciclopenten-l-ila, etc. Os exemplos do “grupo cicloalcanodienila” incluem por exemplo um grupo cicloalcanodienila C4_,- tal como 2,4-ciclopentadien-1-ila, 2,4-ciclo-hexadien-1-ila, 2,5-ciclo-hexadien-l -ila, etc.
Os exemplos do “gnipo ar ila” exemplificado pelo grupo hidrocarboneto incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou fundido. Entre outros, um grupo arila Q-,-14 tal como fenila, naftila, antrila, fenatrila, acenaftilenila, 4-indanila, 5-indanila, etc. são preferíveis. Em particular, fenila, 1 -naftila, 2-naftila, etc. são preferíveis.
Os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” no “gnipo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído” representado por R1 incluem um grupo heterocíclico não aromático 3 a 8 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) saturado ou não saturado (preferivelmente saturado) ( grupo heterocíclico alicíclico) tal como oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.
Os exemplos dos substituintes do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” e “grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído” representado por R1 incluem um grupo alquila opcionalmente substituído, grupo alquenila opcionalmente substituído, um gnipo alquinila opcionalmente substituído, um grupo arila opcionalmente substituído, um grupo cicloalquila ou cicloalquenila opcionalmente substituído, um gnipo heterocíclico opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído, um gmpo imidoíla opcionalmente substituído, um gmpo amidino opcional mente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído, um gmpo tiol opcionalmente substituído, um gmpo carboxila opcionalmente esterificado, um gmpo carbamoíla opcionalmente substituído, um gmpo tioearbamoíla opcionalmente substituído, um grupo sulfamoíla opcionalmente substituído, um átomo halogenio (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo, etc., preferivelmente cloro, bromo, etc.), um grupo ciano, um gmpo nilro, um gmpo acila derivado de um ácido sulfônico, um gmpo acila derivado de um ácido carboxílico, um gmpo alquila sulfínila opcionalmente substituído, um giupo arila sulfínila opcionalmente substituído, etc. O “gmpo hidrocarboneto opcionalmente substituído” e o “gmpo heterocí clico não aromático opcionalmente substituído” podem ter de 1 a 5 substituintes como descrito acima (preferivelmente de 1 a 3 substituintes) em qualquer posição possível.
Os exemplos do gmpo arila no “gmpo arila opcionalmente substituído” como os substituintes incluem um grupo arila C«s-i4 tais como fenila, naftila, antrila, fenatrila, acenaftilenila, etc. Os ditos grupos arila podem ter 1 ou 2 substituintes em qualquer uma das posições possíveis. Os exemplos dos substituintes incluem um grupo aleóxi inferior (por exemplo um gmpo aleóxi C]_6 tal como metóxi, etóxi, propóxi, etc., um grupo aleóxi C]_4 substituído por halogenio tal como fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 1,1-difluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 3,3-difluoropropóxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi, etc.), um arilóxi que pode ser substituído (por exemplo, fenóxi, 4-fluorofenóxi, 2-carbamoil fenóxi, etc.), um átomo lialogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo alquila inferior que pode ser substituído (um grupo alquila C·].,, não substituído tal como metila, etila, propila, etc., um grupo alquila Ci_4 substituído por halogenio tal como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1,1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 3,3-difluoropropila, 2,2,3,3,3- pentafluoropropila, etc.), um cicloalquila C3.3 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, etc.), um grupo amino, um amino mono-substituído (por exemplo, carbamoilamino, metilsulfonilamino, metilamino, etilaminopropilamino, etc.), amino bi-substituído (por exemplo, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, etc.), um grupo earbamoíla que pode ser substituído por um alquila C1-0 (por exemplo, butilcarbamoíla, etc.), formila, um grupo alcanoíla C2-0 (por exemplo, um aleanoíla C2-6 tal como ac-etila, propionila, butirila, etc.), um grupo arila C(5_i4 (por exemplo, fenila, naftila, etc.), um arila C^-k carbonila (por exemplo, benzoíla, naftoíla, etc.), um aralquila C7.13 carbonila (por exemplo, benzilcarbonila, naftilmetilcarbonila, etc.), um grupo hidroxila, um alcanoilóxi (um alcanoilóxi C2-5 tal como acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, etc.), um aralquila C7.13 carbonilóxi (por exemplo, benzilcarbonilóxi, etc.), um grupo nitro, um grupo sulfamoíla que pode ser substituído (por exemplo, grupo sulfamoíla não substituído, N-metilsulfamoíla, etc.), um grupo ariltio que pode ser substituído (por exemplo, feniltio, 4-metilfeniltio, etc.), -N=N-fenila, um grupo ciano, um grupo amidino, um grupo carboxila que pode ser esterificado (grupo carboxila livre, e um alcóxi C1.4 carbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, etc., etc.), um alquila C-i_õ tio, um alquila Ci_ó sulfínila, um alquila C]_t. sulfonila, um arila C0-14 tio, um arila Ce.i4 sulfinila, um arila C,j_i4 sulfonila, um grupo heterocíclico que pode ser substituído (por exemplo, piridila, tienila, tetrazolila, morfolinila, oxazolila, etc. e aqueles como mencionados abaixo para a definição do ginpo heterocíclico que pode ser substituído apresentado como R’), etc.
Os exemplos do grupo cicloalquila no “grupo cicloalquila opcionalmente substituído” como os substituintes incluem um grupo cicloalquila C3.7 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, etc. Os ditos grupos cicloalquila podem ter o mesmo tipo e número de substituintes como aqueles do “‘grupo arila opcionalmente substituído” descritos acima.
Os exemplos do grupo cicloalquenila no ‘“grupo cicloalquenila opcionalmente substituído” como substituinte incluem por exemplo um giupo cicloalquenila Co-e tal como ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, etc. Os ditos grupos cicloalquenila podem ter o mesmo tipo e número de substituintes como aqueles dos descritos acima “gmpo arila opcionalmente substituído”.
Os exemplos do grupo alquila no “grupo alquila opcionalmente substituído” como os substituintes incluem por exemplo um alquila Ci.l5 etc. tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, 1-metilpropila, n-hexila, isoexila, 1 J-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilpropila, etc. C)s ditos grupos alquila podem ter o mesmo tipo e número de substituintes como aqueles dos descritos acima “grupo arila opcionalmente substituído”.
Os exemplos do grupo alquenila no “grupo alquenila opcionalmente substituído” como os substituintes incluem pc»r exemplo um grupo alquenila C2.6 tal como vinila, alila, isopropenila, 2-metilalila, 1-propenila, 2-metil-l-propenila. 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-etil-l-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-bu1enila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, etc. Os ditos grupos alquenila podem ter o mesmo tipo e número de substituintes como aqueles dos descritos acima “grupo arila opcionalmente substituído”.
Os exemplos do grupo alquimia no “gmpo alquinila opcionalmente substituído” como os substituintes incluem por exemplo um grupo alquinila C2-õ tal como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1- hexintl, 2-hexintl, 3-hexintl, 4-hexintl, 5-hexintl, etc. Os ditos grupos alquinila podem ter o mesmo tipo e número de substituintes eomo aqueles dos descritos acima “grupo arila opcionalmente substituído”.
Os exemplos do grupo heterocíclieo no “grupo heterocíclico opcionalmente substituído” como os substituintes incluem por exemplo um grupo heterocíclico aromático, grupo heterocíclico não aromático saturado ou nâo saturado (grupo heterocíclico alicíclico), etc., que contém, além dos átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo (preferivelmente de 1 a 4 heteroátomos, mais preferivelmente de 1 a 2 heteroátomos) que consiste de 1 a 3 tipos de heteroátomos (preferivelmente de 1 a 2 tipos de heteroátomos) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, etc.
Os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem um grupo heterocíclico aromático monocíclico tal como um grupo heterocíclico aromático monocí clico de 5 a 6 membros (por exemplo furila, tienila, phrrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazmila, triazinila, etc.); um grupo heterocíclico aromático fundido tal como um grupo heterocíclico aromático fundido de S a 12 membros grupo heterocíclico aromático fundido (por exemplo benzofüranila, isobenzofuianila, benzotienila, indolila, isoindolila, 1 H-indazolila, benzindazolila, benzoxazolila, 1,2-benzoisooxazolila, benzotiazolila, 1,2-benzoisotiazolila, lH-benzotriazolila, quinolila, isoquinolila, einolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, a-carbolinila, β-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantrenila, fenantridinila, fenantrolinila, indolizinila, pinolo[ 1,2-b]piridazinila, pirazolo[ 1,5-a]piridila, imidazo[l ,2-a]piridila, imidazo[ 1,5 -a]piridila, imidazo[ 1,2-b]piridazinila, imidazo[ 1,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila, etc.); etc., preferivelmente, um gmpo heteroeíclico que consiste do grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com um anel de benzeno ou grupo heterocíclico que consiste do gmpo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com do mesmo grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionado acima ou diferente, etc.
Os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem um grupo heterocíclico não aromático ( grupo heterocíclico alicíclico) de 3 a S membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) saturado ou não saturado ('preferivelmente saturado) tal como oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidinila, tetrai dropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.
Os exemplos dos substiluintes do “gmpo heterocíclico opcionalmente substituído” como os substiluintes incluem um gmpo alquila inferior (por exemplo um grupo alquila Ci_6 tal como metila, etila, propila, etc.), um gmpo acila (por exemplo, um alcanoíla Ci_,j tal como formila, acetila, propionila, pivaloíla, etc., um aril C6-i4 carbonila tal como benzoíla, etc., um alquila CVn sulfonila tal como metilsulfonila; etilsulfonila, etc., um sulfonila substituído tal como aminossulfonila, metilaminossulfonila, dimetilaminossulfonila, etc.), um alquila inferior substituído por um halogènio (por exemplo, triíluorometila, 1,1-difluoroetila, etc.), etc.
Os exemplos dos substiluintes no ” grupo amino opcionalmente substituído”, “grupo imidoíla opcionalmente substituído”, “gmpo amidino opcionalmente substituído”, “gmpo hidroxila opcionalmente substituído” e “grupo tiol opcionalmente substituído” como os substiluintes incluem por exemplo um grupo alquila inferior (por exemplo um grupo alquila Ci_õ tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t- butila, pentila, hexila, etc.'), gmpo arila (por exemplo, fenila, 4-metilfenila, etc.), grupo acila (alcanoíla Ci.ó (por exemplo, formila, acetila, propionila, pivaloíla, etc.), arilcarbonila (por exemplo benzoíla, etc.), alquila Cj.,5 sulfonila (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), arila Có.)4 sulfonila (por exemplo, para-toluenossulfonila, etc.), etc., sulfonila substituído (por exemplo, aminossulfonil a, metilaminossul fonil a, dimetilaminossulfonila, etc.), um alcóxi Ci_,s carbonila opcionalmente halogenado (por exemplo trifluorometoxicarbonila, 2,2,2-trifluoroetoxicarbonila, triclorometóxi-carbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, etc.), etc. Além disso, o '‘gmpo amino” no “grupo amino opcionalmente substituído” como os substituintes podem ser substituídos com um grupo imidoíla opcionalmente substituído (por exemplo, um alquila imidoíla Ci.,5, formimidoíla, amidino, etc.), etc. e dois substituintes do “gmpo amino” podem fomiar um gmpo amino cíclico juntos com um átomo de nitrogênio. Os exemplos do dito grupo amino cíclico incluem por exemplo 3 a 8 membros (preferivelmente 5 a 6 membros) grupo amino cíclico tal como 1-azetidinila, 1-ρητοί idinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinila e 1-piperazinila que podem ter na posição 4 um grupo alquila inferior (por exemplo um gmpo alquila C1.0 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um gmpo aralquila (por exemplo, um gmpo aralquila C7_io tal como benzila, fenetila, etc.), um gmpo arila (por exemplo, um grupo arila Cfl-io tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc.), etc.
Os exemplos do “gmpo carbamoíla opcionalmente substituído” incluem carbamoíla não substituída, um gmpo N-carbamoíla mono-substituído e um gmpo carbamoíla N,N-bi-substituído. O “gmpo N-carbamoíla mono-substituído” é um gmpo carbamoíla tendo um substituinte no átomo de nitrogênio e o ditos substituintes incluem por exemplo um gmpo alquila inferior (por exemplo um gmpo alquila C1-0 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo cicloalquila (por exemplo um grupo cicloalquila C3.0 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.), um gnipo arila (por exemplo um grupo aríla Ce-io tal como fenila,l-naftila, 2-naftila, etc.), um grupo aralquila (por exemplo um grupo aralquila C7.10, preferivelmente um gnipo fenil alquila C4.4 tal como benzila, fenetila, etc.), um grupo heterocíclico (por exemplo o “gnipo heterocíclico” descrito acima como os substituintes do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” representado por R1, etc.), etc. O dito gnipo alquila inferior, o gnipo cicloalquila, o grupo arila, o grupo aralquila e o grupo heterocíclico podem ter um substituinte e os exemplos dos substituintes incluem por exemplo um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente substituído [o dito grupo amino pode ter de 1 a 2 substituintes (por exemplo um grupo alquila inferior (por exemplo, um grupo alquila C1tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo aeila (por exemplo um alcanoíla Ci.ó tal como fonnila, acetila, propionila, pivaloíla, etc., um arila Có.í4 carbonila tal como benzoíla, etc., um alquila C1.0 sulfonila tal como metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), etc.)], um átomo halogênio (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um grupo nitro, um giupo ciano, um grupo alquila inferior opcionalmente substituído com 1 a 5 átomo halogênios ("por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), um gnipo alcóxi inferior opcionalmente substituído com 1 a 5 átomo halogênios (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), etc. O dito gnipo alquila inferior inclui por exemplo um gnipo alquila C[_6 tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc. e em particular metila, etila, etc. são preferíveis.C) dito gnipo alcóxi inferior inclui por exemplo um gnipo alcóxi Ci_ó tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, etc., e em particular metóxi, etóxi, etc. são preferíveis. O gnipo alquila inferior, grupo cicloalquila, grupo arila, gnipo aralquila e grupo heterocíclico descritos acima podem ter 1 ou 2 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituintes.
Quando estes grupos têm 2 ou 3 substituintes, estes substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. O “grupo carbamoíla N,N-bi-substituído” é um grupo carbamoíla tendo dois substituintes no átomo de nitrogênio. Os exemplos de um dos substituintes incluem os mesmos como aqueles do “grupo N-carbamoíla mono-substituído” descrito acima e os exemplos dos outros substituintes incluem por exemplo um grupo alquila inferior (por exemplo um grupo alquila Ci_l5 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo eicloalquila C3.0 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.), um grupo aralquila C7.10 (por exemplo, benzila, fenetila, etc., preferivelmente grupo fenil-alquila C].4, etc.), etc. Além disso, dois substituintes do “grupo carbamoíla N,N-bi-substituído” podem formar um grupo amino carbamoíla cíclico juntos com um átomo de nitrogênio. Os exemplos do dito grupo amino carbamoíla cíclico incluem por exemplo 3 a S membros (preferivelmente de 5 a 6 membros) grupo amino carbamoíla cíclico tal como 1-azetidinilcarbonila, 1-pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, morfolinilcarbonila, 1 -piperazinilcarbonila e 1-piperazinilcarbonil que podem ter na posição 4 um grupo alquila inferior (por exemplo, um grupo alquila C1tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo aralquila (por exemplo, um grupo aralquila C7_io tal como benzila, fenetila, etc.), um grupo arila (por exemplo, um grupo arila C,s-io tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc. ), etc.
Os exemplos dos substituintes no “grupo tiocarbamoíla opcionalmente substituído” incluem os mesmos substituintes como aqueles no “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” descrito acima. Os exemplos do grupo sulfamoíla que pode ser substituído incluem um grupo sulfamoíla não substituído, um grupo sulfamoíla N-mono-substituído e um grupo sulfamoíla N,N-bi-substituído. O grupo sulfamoíla mono-substituído é um grupo sulfamoíla tendo um substituinte no átomo de nitrogênio, e os exemplos dos substituintes incluem aqueles mencionados como os substituintes do giupo N-carbamoíla mono-substituído. O grupo sulfamoíla N,N-bi-substituído é um grupo sulfamoíla tendo dois substituintes no átomo de nitrogênio, e os exemplos dos substituintes incluem aqueles mencionados como os substituintes do grupo carbamoíla N,N-bi-substituído.
Os exemplos do "grupo earboxila opcionalmente esteriíicado” no presente relatório descritivo incluem um grupe» earboxila livre bem como um giupo alcoxicarbonila inferior, um grupo ariloxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, etc.
Os exemplos do “grupo alcoxicarbonila inferior” incluem por exemplo um gmpo alcóxi Ci_e carbonila tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbon ila, sec-butox i carbonil a, terc-butoxicarbonil a, pentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, neopentiloxicarbonila, etc. Entre outros, um grupo alcoxicarbonila Ci.^ tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, etc. são preferíveis.
Os exemplos do “grupo ariloxicarbonila” incluem por exemplo um grupo arilóxi C7.]2 carbonila tal como fenoxicarbonila, 1-naftoxicarbonila, 2-naftoxicarbonila, etc.
Os exemplos do “grupo aralquiloxicarbonila” incluem por exemplo um grupo aralquilóxi-earbonila C7.10, etc. (preferivelmente, um ar ila Cr.-io alcóxi C i-4 carbonila, etc.) tal como benziloxi carbonila, fenetiloxicarbonila, etc. O dito “grupo ariloxicarbonila” e “grupo aralquiloxicarbonila” podem ser substituídos. Os exemplos dos substituintes incluem os mesmos tipos e números dos substituintes do gmpo arila e grupo aralquila como os substituintes para o grupo N-carbamoíla mono-substituído descrito acima.
Os exemplos do “gmpo acila derivado de um ácido sulfônico” como os substituintes incluem um grupo sulfonila substituído por um gi*upo hidrocarboneto, e preferivelmente incluem um grupo acila tal como alquila Cmo sulfonila, alquenila C2-ó sulfonila, alquinila C2.c sulfonila, ciclo-alquila C3.9 sulfonila, ciclo-alquenila C3.9 sulfonila, arila C.s-u sulfonila, aralquila C7. 10 sulfonila. Os exemplos do alquila Cmo incluem, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, etc. Os exemplos do alquenila C2.ç incluem, por exemplo, vinila, alila, 1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-hexenila, etc. Os exemplos de alquinila C2-,;. incluem, por exemplo, etinila, 2-propinila, 2-butinila, 5-hexinila, etc. Os exemplos do ciclo-alquila C incluem, por exemplo, ciclopropila, cielobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclooctila, etc. Os exemplos do ciclo-alquenila C3.9 incluem, por exemplo, lciclopenten-l-ila, 2-ciclopenten-l-ila, 3-ciclopenten-l-ila, 3-ciclo-hexen-l-ila, 3-cicloocten-l -ila, etc. Os exemplos do arila C0-14 incluem, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc. Os exemplos do aralquila C7_]o sulfonila incluem, por exemplo, benzila, fenetila, etc. C) grupo hidrocarboneto que é os substituintes do sulfonila pode ser substituído. Os exemplos dos substituintes incluem, por exemplo, hidroxila, amino não substituído, amino mono ou di-substituído [(os exemplos dos substituintes incluem alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo acila (por exemplo, aleanoíla C3.6 tal como lormila, acetila, propionila, pivaloíla, etc., arila carbonila tal como benzoíla, etc., alquila C].,j sulfonila tal como metilsulfonila, etilsulfonila, etc.)], átomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), nitro, ciano, alquila Ci.,5 que pode ser substituído por 1 a 5 átomos halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), alcóxi 03.6 que pode ser substituído por 1 a 5 átomos halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.). Os exemplos do grupo alquila Ci.6 incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc., e preferivelmente incluem metila, etila, etc. Os exemplos do grupo alcóxi Cj.,:. incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, see-butóxi, terc-butóxi, etc., e preferivelmente incluem metóxi, etóxi, etc. Estes substituintes podem ser do mesmo ou diferentes um do outro, e um, dois ou três substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes podem substituir.
Os exemplos do “grupo aeila derivado de um ácido carboxílico” como os substituintes incluem um grupo carbonila tendo um átomo de hidrogênio ou um substituinte que o “grupo c-arbamoíla N-mono-substituído” descrito acima têm no átomo de nitrogênio, etc., preferivelmente, um alcanoíla Cj.,5 tal como fonnila, acetila, trifluoroac etila, propionila, butirila, isobutirila, pivaloíla, etc., um arila C].* carbonila tal como benzoíla. Os exemplos do grupo alquila no “alquila sulfínila que pode ser substituído” incluem, por exemplo, alquila Cj.ó tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc. Os exemplos do grupo arila no “arila sulfínila que pode ser substituído” incluem, por exemplo, arila Có-u tal como fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftilenila, etc. Os exemplos dos substituintes do grupo alquila ou do grupo arila incluem alcóxi inferior (alcóxi Ci_,5 tal como metóxi, etóxi, propóxi, etc. ), halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), alquila inferior (alquila Cj.,3 tal como metila, etila, propila, etc.), amino, hidroxila, ciano, amidino, etc. Um ou dois destes substituintes podem substituir em qualquer posição substituível.
Os exemplos de cada “grupo hidrocarboneto que pode ser substituído” e “grupo heterocíclico não aromático que pode ser substituído” apresentados como R2 incluem os mesmos como aqueles apresentados por R!. Entre eles, um alquila C2-.3 que pode ser substituído e um cicloalquila C3.3 que pode ser substituído sâo preferíveis.
Quando R e R" são ligados um ao outro juntos com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico que pode ser substituído, o anel heterocíclico contém um átomo de nitrogênio, e pode ainda conter átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Os exemplos do anel incluem, por exemplo, grupo amino cíclico tal como anel monoeíclico como 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1-piperidinila, 1 -homopiperidinila, heptametilenoimino, 1-piperazinila, 1-homopiperazinila, 4-morfolinila, 4-tiomorfolinila, etc., anel fundido tal como 2-isoindolinila, l,2,3,4-tetraidro-2-isoquinolila, l,2,4,5-teíraidro-3H-3-benzoazepina-3-ila, etc., anel espiro tal como inden-l-espiro-4'-piperídin-l’-ila, etc. O grupo amino cíclico pode ter de 1 a 5 substituintes, preferivelmente de 1 a 3 substituintes em posições substituíveis no anel.
Os exemplos dos substituintes incluem um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo amino, um giupo oxc», um átomo halogênio e um grnpo representado pela fórmula: -YRa, em que R3 é um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído, e Y é uma ligação (uma ligação simples), -CRbRc-, -COO-, -CO-, -CRVOH)-, -CO-NRb-, -CS-NRb-, -CO-S-, -CS-S-, -CO-NRb-CO-NRc-, -C(=NH)-NRb-, -NRb-, -NRb-CO-, -NRb-CS-, -NRb-CO-NRb-, -NRl'-CS-NRc-, -NRb-CG-0-, -NRb-CS-0-, -NRb-CO-S-, -NRb-CS-S-, -NRb-C(=NH)-NRC-, -NRb-SÜ2-, -NRb-NRc-, -O-, -O-CO-, -O-CS-, -O-CO-O, -O-CO-NRb-, -°C(=NH)-NRb-, -S-, -SO-, -S02-, -CRbRc-S-, CRbRc-S02-, -S02-NRb-, -S-CO-, -S-CS-, -S-CO-NR1’-, -S-CS-NRb-, -S-C(=NII)-NRb (em que cada um de Rb e Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo alquenila que pode ser substituído, um grupo alquinila que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo cieloalquila que pode ser substituído, um grupo cicloalquenila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico que pode ser substituído, um grupo acila derivado de ácido sulfônico, um grupo acila derivado de ácido carboxílico, etc.
Os exemplos do grupo hidrocarboneto no “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” representado por Ra incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto alifático, um grupo hidrocarboneto aliei clico e um grupo arila, etc. Os exemplos do grupo hidrocarboneto alifático, do grupo hidrocarboneto alicíclico e do grupo arila incluem aqueles descrito para R1.
Os exemplos dos substituintes do “grupo hidrocarboneto opcionalmente substituído” incluem os mesmos substituintes como aqueles no “grupo hidrocarboneto que pode ser substituído” descrito acima representado por R!.
Os exemplos do “grupo heterocíclico” no “grupo heterocíclico que pode ser substituído” representado por Ra incluem o mesmo grupo heterocíclico como aqueles do “grupo heterocíclico que pode ser substituído” representado por R mencionados abaixo.
Os exemplos de “substituintes” no “grupo heterocíclico que pode ser substituído” incluem os mesmos substituintes como aqueles do grupo heterocíclico não aromático que pode ser substituído representado por R1.
Os exemplos do “grupo alquila que pode ser substituído”, “grupo alquenila que pode ser substituído”, “grupo alquinila que pode ser substituído”, “grupo arila que pode ser substituído”, “grupo ciclo-alquila que pode ser substituído”, “grupo ciclo-alquenila que pode ser substituído”, “grupo heterocíclico que pode ser substituído”, “grupo acila derivado de ácido sulfõnico”, e “grupo acila derivado de ácido carboxílico”, cada um dos quais é representado por Rb e Rc, incluem aqueles mencionados como os substituintes no “hidrocarboneto que pode ser substituído” representado por R . E preferível que R e R“ liguem-se um ao outro juntos com o átomo de nitrogênio para formar um heterociclo que pode ser substituído. Mais preferivelmente, NR R“ é um grupo representado pelas fórmulas: ( em que Y e Ra têm os significados dados acima). No acima, enquanto Y e Ra têm os significados dados acima, Ra é mais preferivelmente um grupo arila que pode ser substituído ou um grupo heterocíclico que pode ser substituído.
Os exemplos de um grupo hidrocarboneto cíclico no “um grupo hidrocarboneto cíclico que pode ser substituído” representado por RJ incluem por exemplo um gmpo hidrocarboneto alicíclico, um grupo arila, etc.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto alicíclico” incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto alicíclico saturado ou não saturado tal como um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila, um grupo cicloalcanodienila, etc., preferivelmente um grupo cicloalquila.
Os exemplos do “grupo cicloalquila” incluem por exemplo um cicloalquila C3.s, (preferivelmente um cicloalquila C3.s, etc.) tal como ciclopropila, eiclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, ciclononila, etc. e um anel fundido tal como 1-indanila, 2-indanila, etc.
Os exemplos do “grupo cicloalquenila” incluem por exemplo um grupo cicloalquenila C3.6 tal como 2-ciclopenten-1 -ila, 3-ciclopenten-l-ila, 2-ciclo-hexen-l -ila, 3-ciclo-hexen-l-ila, 1-ciclobuten-l-ila, Ιοί clopenten-1 -ila, etc.
Os exemplos do “grupo cicloalcanodienila” incluem por exemplo um grupo cicloalcanodienila C4_õ tal como 2,4-ciclopentadien-l-ila, 2,4-ciclo-hexadien-l-ila, 2,5-ciclo-hexadien-l-ila, etc.
Os exemplos do “grupo arila” exemplificado pelo grupo hidrocarboneto cíclico incluem por exemplo um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico ou fundido. Entre eles, um grupo arila C0-14 tal como fenila, naftila, antrila, fenatrila, acenaftila, etc. é preferível. Em particular, fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc. são preferíveis.
Os exemplos do substituintes no “um grupo hidrocarboneto cíclico que pode ser substituído” representado por R3 incluem os mesmos substituintes como aqueles no “gmpo hidrocarboneto que pode ser substituído” descrito acima para R1. Os substituintes são preferivelmente, por exemplo, um grupo fenila, um grupo fenila que pode ser substituído por um gmpo alquila Ci.0 tal como tolila, etc., um grupo naftila, etc., quando o gmpo hidrocarboneto cíclico é grupo hidrocarboneto alicíclico, e é preferivelmente, por exemplo um átomo halogênio (por exemplo, cloro, flúor, etc.), alquila Ci.6 (rnetila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, r-butila, pentila, hexila, etc.), alcóxi C].c- (por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, etc.), ciclo-alquila C3.6 (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.), alquila Ci_6 halogenado (trifluorometila, etc.), alcóxi CV* halogenado (trifluorometilóxi, etc.), alquila C|_õ tio (metiltio, etiltio, etc.), alquila C’1-,5 sulfonila (metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), ciano, nitro, quando o grupo hidrocarboneto cíclico é um grupo arila.
Os exemplos do grupo heterocíclico no “gmpo heterocíclico opcionalmente substituído” representado por R1 incluem por exemplo um grupo heterocíclico aromático, um grupo heterocíclico não aromático saturado ou não saturado (um grupo heterocíclico alicíclico), etc., que contém, junto com os átomos de carbono, pelo menos um heteroátomo (preferivelmente de 1 a 4 heteroátomos, mais preferivelmente de 1 a 2 heteroátomos) que consistem de 1 a 3 tipos de heteroátomos (preferivelmente de 1 a 2 tipos de heteroátomos) selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um átomo de nitrogênio, etc.
Os exemplos do “grupo heterocíclico aromático” incluem um grupo heterocíclico aromático monocíclico tal como um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 a ó membros, etc. (por exemplo furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, furazanila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, piridila, piridazmila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, etc.); um grupo heterocíclico aromático fundido tal como um gmpo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo benzoturanila, isobenzoiuranila, benzotienila, indolila, isoindolila, 1H-indazolila, benzindazolila, benzoxazolila, 1,2-benzoisooxazolila, benzotiazolila, benzopiranila, 1,2-benzoisotiazolila, 1 H-benzoíriazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, purinila, pteridinila, carbazolila, α-carbolinila, p-carbolinila, γ-carbolinila, acridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, fenazinila, fenoxatinila, tiantienila, fenantiidinila, fenantrolinila, indolizinila, pinolo[l,2-bjpiridazinila, pirazolo[l,5-a]piridila, imidazo[l,2-a]piridila, imidazo[l,5-ajpiridila, imidazo[l,2-b]piridazinila, imidazo[l,2-a]pirimidinila, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridila, l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinila, etc.): etc., preferivelmente, um giaipo heterocíclico que consiste do grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com um anel de benzeno ou um grupo heterocíclico que consiste do gmpo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionado acima fundido com o mesmo grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros mencionados acima ou diferente, etc.
Os exemplos do “grupo heterocíclico não aromático” incluem um grupo heterocíclico não aromático (grupo heterocíclico alicíclico') de 3 a S membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros), saturado ou não saturado (preferivelmente saturado) tal como oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, piiTolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, etc.
Os exemplos dos substituintes no “gmpo heterocíclico que pode ser substituído” representado por R3 incluem os mesmos substituintes como aqueles no "grupo heteroeíelico não aromático que pode ser substituído” descrito acima representado por R1. RJ é preferivelmente um grupo fenila que pode ser substituído.
Os exemplos do “grupo hidrocarboneto que pode ser substituído” representado por R4 incluem o mesmo “grupo hidrocarboneto que pode ser substituído” representado por R1. Os exemplos do “grupo heteroeíelico que pode ser substituído” representado por R4 incluem o mesmo “grupo heteroeíelico que pode ser substituído” representado por Rh Os exemplos do grupo aleóxi no “grupo alcóxi que pode ser substituído” representado por R4 preferivelmente incluem, por exemplo, um alcóxi C]_,;, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi. terc-butóxi, etc. Os exemplos dos substituintes no “grupo alcóxi que pode ser substituído” incluem, por exemplo, um grupo cicloalquila (um grupo cicloalquila Ch-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc.), um grupo arila (um grupo arila Ce-io, etc., por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc.), um gmpo aralquila (um grupo aralquila C7_i0, preferivelmente um grupo fenil-alquila C]_4, etc., por exemplo, benzila, fenetila, etc. ), um gmpo heteroeíelico (por exemplo, um gnipo heteroeíelico mencionado como os substituintes do “gmpo hidrocarboneto que pode ser substituído” representado por R1). Cada um do gmpo alquila inferior, do gmpo cicloalquila, do grupo arila, do grupo aralquila c do grupo heteroeíelico pode ser substituído. Os exemplos dos substituintes incluem, por exemplo, um grupo hidroxila, um grupo amino que pode ser substituído [o gmpo amino pode ter de 1 a 5 substituintes, por exemplo, por um gmpo alquila inferior (um gmpo alquila Ci_,- tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um gmpo aeila (alcanoíla Ci.o tal como formila, acetila, propionila, pivaloíla, etc., benzoíla, etc.)], um átomo halogênio (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo etc.), um gmpo nitro, um grupo ciano, um grupo alquila inferior (que podem ter de 1 a 5 átomos halogênios (por exemplo flúor, cloro, bromo, iodo etc.)), um grupo alcóxi inferior (que podem ter de 1 a 5 átomos halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo etc.)), etc. Os exemplos do grupo alquila inferior incluem um grupo alquila C-i_ó tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, etc., e em particular metila, etila, etc. são preferíveis. Os exemplos do grupo alcóxi inferior incluem, por exemplo, um grupo alcóxi Cj.,; tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, etc., e em particular metóxi, etóxi, etc. são preferíveis. O gmpo alcóxi inferior descrito acima pode ter 1 ou 2 a 3 (preferivelmente 1 ou 2) substituiutes. Quando o grupo alcóxi tem 2 ou 3 substituintes, estes substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Os exemplos do grupo arila no “grupo arilóxi que pode ser substituído” representado por R4 preferivelmente incluem, por exemplo, um gmpo arila C6-14 tal como fenila, naftila, antrila, fenantrila, acenaftilenila, etc. Os exemplos do substituintes incluem, por exemplo, um gmpo alcóxi inferior (por exemplo um grupo alcóxi C].ó tal como metóxi, etóxi, propóxi, etc.), um átomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc. ), um grupo alquila inferior (por exemplo um grupo alquila Ci.6 tal como metila, etila, propila, etc·.'), um grupo amino, um grupo hidroxila, um giupo ciano, um grupo amidino, etc. O grupo arilóxi pode ter 1 ou 2 selecionados destes substituintes em qualquer posição possível.
Os exemplos dos substituintes no “gmpo amino que pode ser substituído” representado por R4 preferivelmente incluem, por exemplo, um gmpo alquila inferior (por exemplo, um gmpo alquila C]_0 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um gmpo acila (alcanoíla Cj_ó (por exemplo, fonnila, acetila, propionila, pivaloíla, etc.), benzoíla, etc.), um alcóxi Ci_g carbonila que pode ser halogenado (por exemplo, trifluorometoxicarbonila, 2,2,2- trifluoroetoxicarbonila, triclorometóxi carbonila, 2,2,2-trieloreetóxi carbonila, etc.), etc. Além disso, o “grupo animo” no “grupo amino opcionalmente substituído” como os substituintes pode ser substituído com um grapo imidoíla opcionalmente substituído (por exemplo, um alquila Cj.6 imidoíla, formimidoíla, amidino, etc.), etc. e dois substituintes do “grupo amino” podem formar um giupo amino cíclico juntos com um átomo de nitrogênio. Os exemplos do dito grupo amino cíclico incluem por exemplo um giupo amino cíclico de 3 a S membros (preferivelmente de 5 a 6 membros ) tal como 1-azetidinila, 1-pinolidinila, 1-piperidinila, 4-morfolinila, 1-piperazinila e 1-piperazinila que podem ter na posição 4 um grupo alquila inferior (por exemplo um grupo alquila Ci.6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, pentila, hexila, etc.), um grupo aralquila (por exemplo, um giupo aralquila C7.k> tal como benzila, fen etila, etc.), um grupo arila (por exemplo um grupo arila Cl:-_io tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc.), etc. R4 é preferivelmente um alquila C^, um gmpo fenila que pode ser substituído, 3-piridila, 4-piridila, etc.
Os exemplos do grupo hidrocarboneto representado por R ' incluem os mesmos substituintes como aqueles no “giupo hidrocarboneto que pode ser substituído” descrito acima representado por R1. Os exemplos preferíveis do grupo hidrocarboneto incluem um grupo alquila inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metila, etila, n-propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, terc-butila, etc.
Os exemplos do contra ânion representado por Y' incluem, por exemplo, Cl', Br", Γ, NO:f, SCff', P04J‘, CH3SO3', etc.
Os exemplos do giupo hidrocarboneto alifático bivalente no giupo hidiOcarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por grupos outros que não um grupo oxo representado por E incluem, por exemplo, um alquileno Ci_6 tal como metileno, etileno, etc., um alquinileno C2-6 tal como etenileno, etc., e entre eles, um alquileno C2-5 é mais preferível e trimetileno é o mais preferível.
Os substituintes do grupo hidrocarboneto bivalente podem ser substituintes outros que não um grupo oxo, e os exemplos dos substituintes incluem, por exemplo, um grupo alquila que pode ser substituído, um grupo arila que pode ser substituído, um grupo eicloalquila que pode ser substituído, um grupo eicloalquenila que pode ser substituído, um grupo c-arboxila que pode ser esterifícado, um grupo carbamoíla que pode ser substituído, um gnipo tiocarbamoíla que pode ser substituído, um grupo amino que pode ser substituído, um grupo hidroxila que pode ser substituído, um grupo tiol (isto é, grupo mercapto) que pode ser substituído, um grupo acila derivado de ácido carboxílico, um grupo acila derivado de ácido sulfônico, um halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), nitro, ciano, etc. O grupo hidrocarboneto bivalente pode ter de 1 a 3 substituintes. Cada um destes grupo alquila que pode ser substituído, grupo arila que pode ser substituído, grupo eicloalquila que pode ser substituído, grupo eicloalquenila que pode ser substituído, gnipo carboxila que pode ser esterifícado, grupo carbamoíla que pode ser substituído, grupo tiocarbamoíla que pode ser substituído, gnipo amino que pode ser substituído, gnipo hidroxila que pode ser substituído, gnipo tiol (isto é, grupo mercapto) que pode ser substituído, gnipo acila derivado de ácido carboxílico, gnipo acila derivado de ácido sulfônico incluem aqueles mencionados como os substituintes no “grupo Ί heterocíclico que pode ser substituído” de RJ.
Os exemplos do grupo hidrocarboneto alifático C].j no “gnipo hidrocarboneto alifático C1.3 bivalente que pode ser substituído” representado por Q e R incluem um grupo hidrocarboneto alifático bivalente tendo de 1 a 3 átomos de carbono entre o gnipo hidrocarboneto alifático bivalente no gnipo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um gnipo outros que não um gnipo oxo representado por E.
Os exemplos dos substituintes no “grupo hidrocarboneto alifático Ci.3 bivalente que pode ser substituído” representado por Q e R incluem aqueles mencionados como os substituintes no grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um grupo outro que não um grupo oxo representado por E. T é metina ou um átomo de nitrogênio, e metina é preferível. G1 é uma ligação, CO ou S02, e CO ou S02 são preferíveis. G2 é CO, SÔ2, NHCO, CONH ou OCO, e entre eles, CO, NHCO e OCO são preferíveis.
Os exemplos do sal no grupo carboxila ou no grupo ácido sulfònico representado por R6 incluem um sal com um metal alcalino tal como sódio, potássio, lítio, etc., um sal com metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio, estrôneio, etc., um sal com amônio, etc.
Os exemplos do derivado reativo do ácido earboxílico representado por RL' incluem, por exemplo, um haleto ácido, uma azida ácida, um anidrido ácido, um anidrido ácido misto, uma amida ativa, um éster ativo, um tio éster ativo, um isoeianato, etc. Os exemplos do haleto ácido incluem, por exemplo, um cloreto ácido, um brometo ácido, etc.; os exemplos dos anidridos ácidos mistos incluem um anidrido ácido misto de ácido mono-alquila C,_6 carbônico (por exemplo um anidrido ácido misto de ácido livre e ácido monometilcarbônico, ácido monoetil carbônico, ácido monoisopropilcarbónico, ácido mono-isobutilearbõnico, ácido mono-terc-butilcarbônico, ácido mono-benzilcarbônico, ácido mono-(p-nitrobenzil )carbônico, ácido mono-alilcarbônico, etc.), um anidrido ácido misto de ácido earboxílico alifático Cuó (por exemplo um anidrido ácido misto de ácido livre e ácido acético, ácido trieloroacético, ácido cianoacético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico, ácido piválico, ácido trifluoroaeético, ácido trieloroacético, ácido acetoacético, etc.), um anidrido ácido misto de ácido earboxílico aromático C7-12 (por exemplo, um anidrido ácido misto de ácido livre e ácido benzóico, ácido p-tolúico, ácido p-cloro benzóico, etc.), um anidrido ácido misto de ácido sulfônico orgânico (por exemplo anidrido ácido misto de ácido livre e ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toliienossulfônico, etc.) etc.; os exemplos da amida ativa incluem uma amida com um composto heterocíclico contendo nitrogênio (uma amida ácida de um ácido livre e, por exemplo, pirazol, imidazol, benzotriazol, etc., este composto heterocíclico contendo nitrogênio pode ser substituído com um grupo alquila Ci.,5 (por exemplo, metila, etila, etc. ), um grupo alcóxi Cj.õ (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), um átomo balogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, etc.), um gmpo oxo, um grupo tioxo, um grupo alquila Ci_,5 tio (por exemplo, metiltio, etiltio, etc. ), etc. ), etc.
Como um éster ativo, todos os ésteres ativos usados no campo da síntese de α-lactama e peptídeo podem ser usados. Os exemplos do éster ativo incluem, por exemplo, um éster de ácido fosfórico orgânico (por exemplo éster do ácido dietoxifosfórico, éster do ácido difenoxifosfórico, etc. ), éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster cianometílico, éster pentaclorofenílico, éster de N-hidroxissuccinimida, éster de N-hidroxiftalimida, éster de l-hidroxibenzotriazol, éster de ó-cloro-1-hidroxibenzotriazol, éster de l-liidróxi-lH-2-piridona, etc. Os exemplos do tio éster ativo incluem um éster ácido com um composto de tiol heterocíclico aromático (por exemplo, éster de 2-piridiltiol, éster de 2-benzotiazoliltiol, etc., cujos heterocíelicos podem ser substituídos com um grupo alquila C1_ó (por exemplo metila, etila, etc.), um grupo alcóxi C^, (por exemplo, metóxi, etóxi, etc.), um átomo halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, etc. um gmpo alquila Cj.,5 tio (por exemplo, metiltio, etiltio, etc.), etc.).
Os exemplos do derivado reativo no grupo ácido sulfônico incluem, por exemplo, haleto de sulfonila (por exemplo, cloreto de sulfonila, brometo de sulfonila, etc.), azida de sulfonila, um anidrido ácido deste.
Os exemplos do grupo de partida representado por X incluem, por exemplo, um átomo halogênio (por exemplo, um átomo cie cloro, um átomo de bromo, um átomo de iode», etc.), um grupo alquila ou arilsulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, benzenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi, etc.), etc.
Os exemplos do sal de um composto cia fórmula (I) da presente invenção incluem um sal de adição de ácido tal como um sal de um ácido inorgânico (por exemplo, sal de ácido clorídrico, sal de ácido sulfurico, sal de ácido bromídrico, sal de ácido fosfórieo, etc. ), um sal de um ácido orgânico (por exemplo, sal de ácido acético, sal de ácido trifluoroacético, sal cie ácido succínico, sal de ácido maléicc», sal de ácido lumárico, sal de ácido propiônico, sal de ácido cítrico, sal de ácido tartáricc», sal de ácido lático, sal de ácido oxálico, sal de ácido metanossulfônico, sal de ácido p-toluenossulfõnico, etc.), etc., um sal com uma base (por exemplo um sal de metal alcalino tal como sal de potássio, sal de sódio, sal de lítio, etc., um sal de metal alcalino terroso tal como sal de cálcio, sal de magnésio, etc., sal de amônio, um sal com uma base orgânica tal como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de terc-butil dimetilamina, sal de dibenzil metilamina, sal de benzil dimetilamina, sal de N ,N -dimeti 1 anilina, sal de piridina, sal de quinolina, etc·.).
Da mesma maneira, o composto representado pela fórmula (I) ou sal deste podem ser hidratados. Daqui em diante, o composto da fórmula ( I), seu sal e seu hidrato são aludidos como o Composto (I ). O pró medicamento do composto (I» da presente invenção significa um composto que é convertido ao Composto (!) tendo atividade inibidora de CCR5 por uma reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc., in vivo.
Os exemplos de pró medicamento do Composto (I) incluem um composto em que um grupo amino do Composto (I) é substituído com acila, alquila, ácido fosfórieo (por exemplo um composto em que um grupo animo do Composto (!) é substituído com eicosanoíla, alanila, pentilaminocarbonila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il mietoxicarbonila, íetraidrofuranila, pirrolidilmetila, pivaloiloximetila, acetoximetila, terc-butila, etc.); um composto em que um grupo hidroxila do Composto (I) é substituído com um acila, um alquila, um grupo de ácido fosfórico, um grupo de ácido bórico (por exemplo um composto em que um giupo hidroxila do Composto (I) é substituído com acetila, palmitoíla, propanoíla, pivaloíla, succinila, fumarila, alanila, dimetilanúnometilcarbonila, etc.); um composto em que um grupo carboxila do Composto (I) é modificado para éster, amida (por exemplo um compostc» em que um grupo carboxila do Composto (1) é modificado para éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilaminometílico, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidílico, éster (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metílico, éster ciclo-hexiloxicarboniletílico, metil amida, etc.); etc. Este pró medicamento pode sei' produzido por método conhecido por si a partir do Composto ( I). O pró medicamento do Composto (I) pode ser um composto que é convertido no Composto (I) sob condições fisiológicas como descrito no “Pharmaeeutical Research and Development”, Vol. 7 (Drug Design), páginas 163 a 19S publicado em 1990 por Hirokawa Publishing Co. (Tóquio, Japão). O pró medicamento do Composto (!) pode ser entidade distinta ou na foraia de qualquer um dos sais possíveis farmaeeuticamente aceitáveis deste. C>s exemplos do dito sal incluem um sal com uma base inorgânica (por exemplo, um metal alcalino tal como sódio, potássio, etc. ; um metal alcalino terroso tal como cálcio, magnésio, etc.; metal de transição tal como zinco, feiro, cobre, etc.; etc.); uma base orgânica (por exemplo, uma arnina orgânica tal como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, etc.; um aminoácido básico tal como arginina, lisina, omitina, etc.; etc.); etc., quando o dito composto tem um grupo ácido tal como um gmpo carboxila, etc.
Os exemplos do dito sal também incluem um sal com um ácido inorgânico ou um ácido orgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítricô, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido carbônico; ácido bicarbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfõmco, etc.); um aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.; etc., quando o dito composto tem um gmpo básico tal como um grupo amino, etc. O pró medicamento do Composto (I) pode sei* hidratado ou não hidratado. O Composto ( I ) pode ter um ou mais carbonos assimétricos na molécula. O composto da presente invenção pode ter a configuração R ou a configuração S com relação aos carbonos assimétricos. O ‘‘inferior” em “um gmpo alquila inferior”, “um gmpo aleóxi inferior”, etc., por todo o presente relatório descritivo significa um gmpo reto, ramificado ou cíclico tendo de 1 a 6 carbonos de outro modo mencionado.
Entre os compostos das fórmulas (II) a ( VI), o composto tendo um gmpo básico ou um grupo ácido podem formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base, respectivamente. Os exemplos do sal incluem aqueles mencionados como o sal do composto da fórmula (I). Daqui em diante o composto de cada fórmula e um sal deste são aludidos como Composto (símbolo da fórmula). Por exemplo, o composto da fórmula (II) e o sal deste são simplesmente aludidos como o Composto (II). O Composto (I) pode ser, por exemplo, preparado pelos seguintes métodos: Produção 1 Como apresentado 11a seguinte fóimula, o Composto (II) pode ser reagido com o Composto (III) para dar o Composto (I). (em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima). A reação é usualmente realizada em um solvente inerte para a reação. Os exemplos do solvente incluem um éter (por exemplo, éter etílico, éter diisopropílico, dimetóxi etanc», tetraidroflirano, dioxana, etc.), um hidrocarboneto halogenado ('por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, etc.), um solvente aromático (por exemplo, tolueno, clorobenzeno, xileno, etc.), acetonitrila, Ν,Ν-dimetilfoimamida (DMF), acetona, metiletil cetona, sulfóxido de dimetila (DMSO), água, etc. ou um solvente misto destes.
Entre eles, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, etc. são preferíveis. A reação é usualmente realizada usando-se de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 3 equivalentes do Composto (III) em relação ao 1 equivalente do Composto (II). A temperatura de reação varia de -20° C a 50° C, preferivelmente de 0* C até a temperatura ambiente e o tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 100 horas. A reação pode processar suavemente usando-se uma base. Como a base, uma base inorgânica e uma base orgânica pode ser usada eficazmente. Os exemplos da base inorgânica incluem um hidróxido, um hidreto, um carbonato, um bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino terroso. Entre eles, o carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio são preferíveis. Os exemplos da base orgânica preferivelmente incluem uma amina terciária tal como trietilamina.
Os exemplos do derivado reativo incluem um anidrido, ácido um haleto ácido (por exemplo, cloreto ácido, brometo ácido), um éster ativo, um isocianato, etc. Entre eles, um haleto ácido é preferível. A quantidade usada da base é usualmente de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente de 1 a 3 equivalentes em relação ao 1 equivalente do Composto (II). A reação de acilação em que um ácido carboxílico é usado é realizada em um solvente inerte (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, acetonitrila) pela reação de um equivalente do Composto (II) com 1 a 1,5 equivalentes de ácido carboxílico na presença de 1 a 1,5 equivalentes de agente de condensação desidratante tal como diciclo-hexil carbodiimida (DCC), etc. A reação é usualmente realizada na temperatura ambiente e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas. O Composto (II) em que o grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um grupo outro que não um grupo oxo representado por E é um grupo da fórmula: (em que R7 é um grupo outro que não um grupo oxo) pode ser produzido, por exemplo, por um método descrito no Synthetic Comm., 1991, 20, 31(57 a 3180. Isto é, o composto acima pode ser produzido pelo seguinte método pela aplicação de uma reação de adição de aminas ou amidas à ligação não saturada. ( em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima) Os substituintes outros que não um grupo oxo representados <7 por R significam aqueles no grupo hidrocarboneto alifático bivalente que podem ser substituídos por um grupo outro que não um grupo oxo representado por E. O composto pode ser produzido pela reação de derivados de acroleína (VII) com o Composto (V), seguido pela reação do composto resultante com o Composto (IX) sob uma condição de redução. A reação do Composto (VII) com o Composto (V) é usualmente realizada em um solvente inerte para a reação na presença de uma base. Os exemplos da base incluem 1) uma base forte tal como hidreto de metal alcalino ou de metal alcalino terroso (por exemplo, hidreto de lílio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidreto de cálcio, etc.), uma amida de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso (por exemplo, amida de lítio, amida de sódio, diisopropilamida de lítio, dicielo-hexilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de sódio, hexametildisilazida de potássio, etc.), um alcóxido inferior de metal alcalino ou de metal alcalino terroso (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, etc.), ele., 2) uma base inorgânica tal como um hidróxido de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de bário, etc.), um carbonato de um metal alcalino ou de um metal alcalino terroso (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), um bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino terroso (por exemplo, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, etc. ), etc., 3) uma base orgânica, etc., uma amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, di metil aminopiridi n a, DBU(1 ,S-diazabiciclo[5,4,0]-7- undeceno), DBN( l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno), etc., e tais compostos heterocíclicos básicos, etc., como aspiridina, imidazol, 2,6-lutidina, etc. Os exemplos do solvente incluem aqueles mencionados na reação do Composto (II) com o Composto (III). Este solvente pode ser usado sozinho ou em combinação. O Composto (VIII) pode ser obtido na reação.
Os exemplos do agente redutor para a reação do Composto (VIII) com o Composto (IX) incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, etc. A quantidade usada do agente redutor está usualmente na faixa de 1 a 10 equivalentes, preferivelmente na faixa de 1 a 4 equivalentes em relação ao 1 equivalente do Composto (VIII). A temperatura de reação varia de -20 a 50° C, preferivelmente de 0° C até a temperatura ambiente, e o tempo de reação é de 0,5 a 24 horas. A reação de redução catalítica é realizada na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador metálico tal como níquel de Raney, óxido de platina, paládio metálico, paládio-carbono, etc., em um solvente inerte (por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, etc. ), na temperatura ambiente até 100° C, sob uma pressão de hidrogênio de 1 a 100 atm durante 1 a 4$ horas. O Composto (II) usado neste método pode ser produzido por uma maneira similar àquela descrita no Chem. Phami. Bull, 47(1) 28 a 36 (1999), Publicação de Patente não examinada Japonesa N~ 5653654, etc. O Composto (III) usado neste método pode ser produzido por uma maneira similar àquela descrita no J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1415., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4549, J. Org. Chem., 1956, 21, 1087., etc.
Produção 2 O Composto (I) pode ser produzido pela reação do Composto (IV) com o Composto (V) ou o Composto (VI) como apresentado abaixo. (em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima) A reação pode ser realizada por uma maneira similar àquela descrita no Organic Funetional Group Preparations 2a ed., (Academic Press, Inc ). A reação é usualmente realizada em um solvente inerte para a reação. Os exemplos do solvente incluem um álcool, um éter, um hidrocarboneto halogenado, um solvente aromático, acetonitrila, N,N-dimetilfonnamida (DMF), acetona, metiletil eetona, sulfóxido de dimetila (DMSO), etc. Este solvente pode ser usado sozinho ou em combinação. Entre eles, acetonitrila, dimetilformamida, acetona, etanol, etc., são preferíveis. A temperatura de reação varia usualmente da temperatura ambiente até 100° C, preferivelmente da temperatura ambiente até 50° C, e o tempo de reação é usualmente de 0,5 a 1 dia. Nesta reação, uma base é usualmente adicionada em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes em relação ao 1 equivalente do Composto (IV), mas isso não é essencial. Os exemplos da base incluem aqueles mencionados na reação do Composto (II) com o Composto(III). O Composto (IV) usado como o composto de partida na reação pode ser produzido a partir do Composto (III) por uma maneira convencional conhecida.
Produção 3 O Composto (I) em que E é um grupo da fórmula: ( em que E’ é um grupo obtenível pela redução de um carbono de E, R8 é um átomo de hidrogênio ou grupo hidrocarboneto) pode ser produzido pela reação de um composto representado pela fórmula (X) com um composto representado pela fórmula (V) sob uma condição de redução como apresentada abaixo. ( em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima) Um grupo obtenível pela redução de um carbono de E representado por E' é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um grupo outi*o que não um grupo oxo e um grupo obtenível pela redução de um carbono de E. O grapo hidrocarboneto Γ. representado por R é o grupo alquila não substituído, o grupo arila não substituído, o grupo cicloalquila não substituído, o grupo cicloalquenila não substituído entre o grupo alquila que pode ser substituído, o grupo arila que pode ser substituído, o grupo cicloalquila que pode ser substituído, o grupo cicloalquenila que pode ser substituído, cada um dos quais é mencionado como os substituiu tes do grupo hidrocarboneto alifático bi vai ente que pode ser substituído por um grupo outro que não um grupo oxo representado por E. A reação é realizada pela reação do Composto (X) com o Composto (V) em um solvente apropriado (por exemplo, água, um álcool, um éter, um hidrocarboneto halogenado, acetonitrila ou um solvente misto de dois ou mais destes solventes, etc.), se necessário, pela adição de substância ácida tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc., na presença de 1 a 5 equivalentes, preferivelmente de 1 a 1,5 equivalente de um agente redutor. O agente redutor e a condição de reação mencionados na Produção 1 podem ser aplicados para esta reação. O Composto (X) usado como material de partida na reação pode ser produzido a partir do Composto ( III) por um método convencional conhecido.
Produção 4 Um composto representado pela fórmula (I) em que E é um grupo da fórmula: (em que E” é um grupo obtenível pela redução de dois carbonos de E e R9 é um grupo hidrocarboneto) pode ser produzido pela reação de um composto da fórmula ( XI) com um composto representado pela fórmula (V ). ( em que cada símbolo tem o mesmo significado como definido acima) O grupo obtenível pela redução de dois carbonos de E representado por E” é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente que pode ser substituído por um grupo outro que não um grupo oxo e um grupo obtenível pela redução de dois carbonos de E. Os exemplos do grupo hidrocarboneto representado por R9 incluem aqueles mencionados como um grupo hidrocarboneto representado por R . A reação é realizada na ausência ou na presença de um solvente. Os exemplos do solvente incluem aqueles mencionados para a reação do Composto (II) e o Composto (III). Nesta reação, um ácido de Lewis tal como cloreto de zinco anidro, cloreto de alumínio anidro, cloreto de ferro (II) anidro, cloreto de titânio (IV), cloreto de estanho (IV), cloreto de cobalto, cloreto de cobre (II), eterato de trifluoroborono, etc. ou a base mencionada acima é usada como um catalisador de modo a acelerar a reação. A temperatura de reação está usualmente na faixa de -40° C a ISO* C. O Composto (XI) usado como o composto de partida na reação pode ser produzido a partir do Composto (III) por um método convencional conhecido.
Produção 5 O Composto (I) pode ser produzido pela reação do Composto (XII) com o Composto (XIII). em que X' é um grupo de partida, e os outros símbolos têm os significados dados acima) Os exemplos do grupo de partida representado por X’ incluem aqueles mencionados como o grupo de partida representado por X. A reação é realizada por uma maneira similar àquela para a Produção 2. O Composto (XIII) usado como o composto de partida na reação pode ser produzido a partir do Composto (V) por um método convencional conhecido. O Composto (XII) usado como o composto de partida na reação pode ser produzido pela reação do Composto (III) com o Composto representado pela fórmula: H^N-tCPLVIC (em que cada símbolo tem o significado dado acima) por uma maneira similar àquela para a Produção 1.
Produção 6 O Composto (I ) pode ser produzido pela reação do Composto (XIV) com o Composto ( XV ). (em que X” significa um grupo de partida ou um G’-X” significa um grupo de ácido carboxílico, grupo de ácido sulfônico ou um derivado reativo deste e os outros símbolos têm os significados dados acima).
Os exemplos do derivado reativo do grupo carboxila ou grupo ácido sulfonieo representado pela fóraiula: G!-X” incluem aqueles mencionados para R°. A reação é realizada por uma maneira similar àquela para a Produção 2. Os exemplos do gmpo de partida incluem aqueles mencionados como o grupo de partida representado por X. O composto (1) da presente invenção pode ser usado em combinação com outros medicamentos para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV ( em particular, uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção da AIDS). Neste caso, estes medicamentos podem ser formulados misturando-se individualmente ou simultaneamente com carregadores, exeipientes, aglutinantes, diluentes farmaceuticamente aceitáveis ou coisa parecida, que podem ser oralmente ou não oralmente administrados como uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV. No caso da formulação destes componentes eficazes de modo individual, embora os agentes individualmente formulados possam ser administrados na forma de sua mistura preparada usando-se por exemplo um diluente quando administrados, os agentes individualmente formulados também podem ser administrados separadamente ou simultaneamente ou com intervalos de tempo ao um e mesmo paciente. Um conjunto para administrar os componentes eficazes individualmente formulados na forma de sua mistura preparada usando-se por exemplo um diluente quando administrados (por exemplo um conjunto para injeção que compreenda duas ou mais ampolas cada uma compreendendo um componente em pó e um diluente para misturar e dissolver dois ou mais componentes quando administrados, etc.), um conjimto para administrar os agentes individualmente formulados simultaneamente ou com intervalos de tempo ao um e ao mesmo paciente (por exemplo um conjunto para tabletes a serem administrados simultaneamente ou com intervalos de tempo, caracterizados por terem dois ou mais tabletes cada um compreendendo um agente e os ditos tabletes sendo colocados em uma embalagem ou em embalagens separadas e, se necessário, uma bula para descrever o tempo em que cada agente deva ser administrado, etc.), etc. também são incluídos pela composição farmacêutica da presente invenção. O exemplo do outro agente farmacêutico para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV a ser usado em combinação com o composto (I) da presente invenção incluem inibidor da transcriptase reversa de nucleosídeo tal como zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, abacavir, adefovir, adefovir dipivoxila, fozivudina tidoxila, etc.; inibidor da transcriptase reversa de não nucleosídeo (incluindo um agente tendo atividade anti-oxidativa tal como imunocal, oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, imunocal, oltipraz, etc.; inibidores de protease tal como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfínavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc.; etc.
Como o inibidor da transcriptase reversa de nucleosídeo, zidovudina, didanosina, zalcitabina, lamivudina, estavudina, etc. são preferíveis; como o inibidor cia transcriptase reversa de não nucleosídeo, nevirapina, delavirdina, etc. são preferíveis; e como o inibidor da protease, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfínavir, etc. são preferíveis. O composto (I) da presente invenção pode ser usado em combinação com, por exemplo, antagonista de CXCR4 (CXCR4 sendo um segundo receptor de trópico de célula T do HIV-1) tal como AMD-3100, etc., anticorpo contra o antígeno de superfície do HIV-1, vacina do HIV-1, etc., além dos inibidores da protease, inibidor da transcriptase reversa mencionados acima, etc. O composto (I) da presente invenção tem atividade antagonística ao CC'R potente (em particular, atividade antagonística potente ao CCR5) e portanto pode ser usado para o tratamento ou prevenção cie várias doença infecciosas do HIV, por exemplo, AIDS em seres humanos. O composto d) da presente invenção é de toxidez baixa e seguro usado como antagonista ao CCR5 para o tratamento ou prevenção da AIDS e também para a prevenção da progressão da AIDS. A dose diária do composto (I) varia dependendo da condição e do peste corpóreo de um paciente, via de administração, etc. A dose diária típica por paciente adulto (peste corpóreo: 50 Kg) para a administração oral é de cerca de 5 a 1000 mg, preferivelmente de cerca de 10 a 600 mg, mais preferivelmente de cerca de 10 a 300 mg, e em particular de cerca de 15 a 150 mg, como o ingrediente ativo [o Composto (I)] e o composto (I) é administrado uma vez ou 2 a 3 vezes por dia.
Quando o composto (I) é usado em combinação com um inibidor da transcriptase reversa e/ou um inibidor da protease, a dose do inibidor da transcriptase reversa ou do inibidor da protease varia, por exemplo, de cerca de 1/200 a 1/2 ou mais da dose usual a cerca de 2 a 3 vezes ou menos da dose usual. No caso em que dois ou mais medicamentos são usado em combinação, cada dose do medicamento é apropriadamente ajustada se um medicamento afeta o metabolismo do outro medicamento, embora cada dose do medicamento quando são usados em combinação seja no geral a mesma como a dose quando são usados sozinhos. A dose diária típica do inibidor da transcriptase reversa e do inibidor da protease é como segue: zidovudina : 100 mg didanosina : 125 a 200 mg zalcitabina: 0,75 mg lamivudina: 150 mg estavudina : 30 a 40 mg saquinavir : 600 mg ritonavi: 600 mg indinavir: SOO mg nelímavir : 750 mg No caso de liso em combinação do composto (I) com um inibidor da transcriptase reversa e/ou um inibidor da protease as formas de realização preferidas são apresentadas abaixo. Ί1 Um medicamento contendo de cerca de 10 a 300 mg do composto (I) e um medicamento contendo de cerca de 50 a 200 mg de zidovudina a um paciente adulto (peste corpóreo: 50 Kg) são administrados. Cada um dos medicamentos podem ser administrados ao um e ao mesmo paciente simultaneamente ou com intervalos de tempo de 12 horas ou menos.
Um medicamento contendo de cerca de 10 a 300 mg do composto (1) e um medicamento contendo de cerca de 300 a 1200 mg de saquinavir a um paciente adulto (peste corpóreo: 50 Kg) são administrados. Cada um dos medicamentos podem ser administrados ao um e ao mesmo paciente simultaneamente ou com intervalos de tempo de 12 horas ou menos.
N-(3,4-DiclorofeniluN-(3-halogênio-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida, N-(3-cloro-4’-metilfenil)-N-(3-halogênio-propir)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida e um sal destes são úteis como compostos intermediários para produzir o composto da presente invenção. MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A presente invenção é a seguir descrita em mais detalhes por meio dos seguintes Exemplos, Exemplos de Referência, Exemplos de Teste e Exemplo de Formulação, que são meros exemplos da presente invenção e não são inteipretados como limitativos para a presente invenção. A manipulação de gene seguinte é realizada de acordo com os métodos descritos no livro didático (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 19S9) ou com os protocolos anexos aos reagentes.
Nos Exemplos de Referência e nos Exemplos seguintes, o gel de sílica 60 ( Merck, 70 a 230 ou 230 a 400 mesh) ou a alumina (ICN, básica, atividade III) foram usados como enchimento para a cromatografia de coluna. O ponto de fusão foi medido usando-se Yanaco MP-.T3. Os espectros de 'H RMN foram medidos usando-se tetrametilsilano (CDC13, DMSO-df(, CD3OD) ou ácido 3-(trimetilsilil) propiônico, sal sódico de 2, 2, 3, 3-d4 (D20) como um padrão interno com um espeetromelTO Gemini 200 (Varian, 200 MHz). O espectro de massa (APCI-MS ) foi medido usando-se PlatformII (Micromass).
Nos exemplos 32 a 48, 68 a 88, 91 a 170, 431 a 456, e 469, a 1-IPLC preparativa foi conduzida sob as seguintes condições.
Instrumento: sistema de cromatografia combinatorial (Gilson) Coluna: YMC CombiPrep ODS-A, 50 x 20 mm, S-5 μιη Eluente: A) 0,1%. de solução de ácido trifluoroacético em água, B) 0,1% de solução de ácido trifluoroacético em acetonitrila 0,00 min (A/B = 90/10), 1,20 min (A/B = 90/10), 4,40 min (A/B = 0/100), 5,60 min (A/B - 0/100) Quantidade Injetada: 500 μΐ Razão de Fluxo: 25 ml/min Detecção: UV 220 nm Nos exemplos 32 a 48, 68 a 88, 91 a 161, 431 a 456, e 469, a análise de HPLC foi conduzida sob as seguintes condições.
Instrumento: sistema LC-lOAvp ( Shimadzu) Coluna: CAPCÉLTJLA PAK Cl8 UG120, 50 x 2,0 mm, S-3 pm Eluente: A) 0,1% de solução de ácido trifluoroacético em água, B ) 0,1% de solução de ácido trifluoroacético em acetonitrila 0,00 min (A/B = 90/10), 4,0 min (A/B = 5/95'), 5,50 min (A/B = 5/95), 5,51 min (A/B = 90/10), 8,00 min (A/B = 90/10 ) Razão de Fluxo: 0,5 ml/min Detecção: UV 220 nm Nos exemplos 52 a 64, e 264 a 278, a HPLC preparativa foi conduzida sob as seguintes condições.
Instrumento: sistema de cromatografia combinatorial (Gilson) Coluna: YMC CombiPrep ODS-A, 50 x 20 mm, S-5 μηι Eluente: A) 0,1% de solução de ácido trifluoroacético em água, B) 0,1% de solução de ácido trifluoroacético em acetonitrila 0,00 min (A/B = 90/10), 1,00 min (A/B = 90/10), 4,00 min (A/B = 10/90), 7,00 min (A/B = 10/90) Quantidade Injetada: 1000 μΐ x 2 Taxa de Fluxo: 25 ml/min Detecção: LA7 22*0 nm Nos exemplos 52 a 64, 264 a 321, e 459, a análise de FIPLC foi conduzida sob as seguintes condições.
Instrumento: sistema LCSS-905 < JASCO) Coluna: YMC-Pack ODS-A, 250 x 4,6 mm, S-5 pm Eluente: A) 0,2° o de solução de ácido acético em água, B) 0,2% de solução de ácido acético em acetonitrila 0,00 min (A/B - 30/70), 20,00 min (A/B = 30/70) Taxa de Fluxo: 0,5 ml/min Detecção: LTV 220 nm Exemplo de Referência 1 2 Cloridreto de N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]anilina A uma solução de 4-benzilpiperidina (52,58 g, 300 mmoles), DBU (0,449 ml, 3,0 mmoles) em TFIF (600 ml) foi adicionada às gotas uma solução de acroleína (90" ó, 18,69 g, 300 mmoles) em THF (60 ml) em um período de 10 minutos a -20° C sob agitação. Enquanto a temperatura da solução foi elevada de -20° C a -10CI C, a solução foi agitada 1 hora. À solução foram adicionados a -10° C anilina (27,94 g, 300 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (127,16 g, 600 mmoles), sucessivamente, e a mistura foi agitada durante 19 horas enquanto a temperatura da mistura foi elevada até a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução 2 N aquosa de hidróxido de sódio (900 ml) sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com éter dietílico (400 ml, 200 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em 2-propanol (400 ml ), e à solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (200 ml) com agitação. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com 2-propanol (100 ml x 3), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (75,66 g, 198 mmoles, Rendimento 66° o) como cristais brancos, pf 217° C (dec.) ]H RMN (DMSO-dó) ó 1,4 - 1,9 (5H, m), 2,0 - 2,25 (2H, m), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2,83 (211, brt, J = 11,4 IIz), 3,12 (2H, brt, J = 7,2 Hz), 3,29 (2H, br t, J = 6,9 Hz), 3,41 (2H, br d, J = 12,6 Hz), 7,05 - 7,5 < 10H, m) Análise calculada para C2iH2gN2 . 2HC1 . 0,5 hora2C) : C, 64,61; H, 8,00; N, 7,18. Encontrado : C, 64,71; H, 7,92; N, 7,32.
Base livre (N-[3-(4-benzil-l -pipendinil)propil]anilina) 'H RMN (CDC13 ) ó 1,05 - 1,85 (9H, ml, 2,34 (2H, t, J = 6,8 I-Iz), 2,46 (2H, d, .T = 6,6 IIz ), 2,83 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,06 (2H, t, J = 6,4 I-Iz), 6,45 - 6,65 ( 3II, m), 7,0 - 7,25 ( 7H, m) Exemplo de Referência 2 2 Cloridreto de N-[3-(4-Benzil-l-piperidmil)propil]-3,4- dicloroanilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3,4-dicloroanilina. Rendimento 53%. pf 203'· C ( dec. ) Ί-Ι RMN ( DMSO-dó) ó 1,49 - 1,76 ( 5H, m), 1,91 - 1,96 (2H, m), 2,50 - 2,55 (2H, m), 2,79 - 3,17 <6H, m), 3,38 - 3,44 (2H, m), 6,68 (1H, dd, J = 2,8, 8,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,17 - 7,30 ( 6H, mj Análise calculada para C21H20CI2N2 . 2HC1 . 0,5H2O : C, 54,92; H, 6,3õ; N, 6,10. Encontrado : C, 55,11; H, 6,64; N, 6,37.
Exemplo de Referência 3 - 1 Cloridreto de 4-(4-Fhiorobenzil)piperidina Brometo de 4-fluorobenzila (100 g) e fosfito de trietila (120 ml) foram misturados, e a mistura foi agitada a 150 C durante 22 horas. A mistura de reação obtida foi destilada sob pressão reduzida (pe 115 a 120° C/1,5 miiiHg) para dar o 4-fluorobenzilfosfonato de dietila (125 g). A uma solução de fosfonato de 4-fluorobenzila (60,S g), 15-Crown-5 (4 ml) em THF (400 ml) foi adicionado hidreto de sódio a 60"* em óleo mineral (9,75 g) sob esfriamento com gelo com agitação e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. À mistura foi adicionada às gotas uma solução de l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (42,0 g) em THF (150 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 22 horas. Depois da adição de água sob esfriamento com gelo, a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 650 g, hexano/acetato de etila = 30/1 a 10/1), e a fiação desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar l-tere-butoxicarbonil-4-(4-fhiO]Obenzilideno)piperidina (47,0 g). ’ΐΐ RMN (CDCI3) ó 1,4S (9H, s), 2,32 - 2,44 (4F1, m), 3,37 -3,53 (4H, m), 6,31 ( III, s), 7,00 - 7,19 (4H, m). 1 -terc-Butoxicarboni 1-4-(4-fhiorobenzilideno jpiperidina (47,0 g) foi dissolvido em metanol (450 ml). À solução foi adicionado paládio a 10% em carbono (teor de água: 50%, 4,7 g), e a mistura foi submetida à reação de hidrogenação catalítica durante 5 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dai' a 1-terc-butoxicarbonil-4-(4-Jfiuorobenzil jpiperidina (3 9,9 g). ’H RMN (CDC13 ) õ 1,08 - 1,(54 (14H, m), 2,49 - 2,69 (4H, m), 4,04 - 4,10 (2H, m), 6,92 - 7,12 (4II, m). À l-terc-butoxicarbonil-4-(4-flnorobenzil)piperidina (39,9 g) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (100 ml), e a solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado éter dietílico. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com éter dietílico e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (30,1 g). '1-1 RMN (CDC13) 3 1,70 - 1,81 (5H, m), 2,52 - 2,59 (2H, m), 2,71 - 2,89 (2H, m), 3,42 - 3,59 (2H, m), 6,93 - 7,07 (4H, m).
Exemplo de Referência 3-2 4-( 4-Fluorobenzil jpiperidina Ao composto obtido no Exemplo de Referência 3-1 (5,05 g) foi adicionada solução aquosa IN de hidróxido de sódio (66 ml) e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob (pressão reduzida para dar o composto do título (4,20 g). 'H RMN (CDCI3) ó 1,0 - 1,35 (2H, m), 1,35 - 1,7 (3H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,49 (2H, d, J = 6,6 IIz), 2,95 - 3,1 (2H, m), 6,95 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,0 - 7,15 (2H, m) Exemplo de Referência 3-3 2 Cloridreto de 3,4-Dicloro-N-(3-[4-(4-fluorobenzil)-l-pipeiãdiniljpropilj-anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 3 - 2 e 3,4-dicloroanilina. Rendimento 48%. pf 203 a 209° C (dec.) *H RMN (DMSO-dtí) o 1,35 - 2,05 (7H, m), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2.6 - 3,3 (6H, m), 3,41 (2H, br d, J = 10,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,7, S,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,05 - 7,3 ( 5H, m) Análise calculada para C2iH25C12FN2 . 2HC1 . 0,5H2O : C, 52,S5; H, 5,91; N, 5,87. Encontrado : C, 52,90; H, 6,12; N, 5,94.
Exemplo de Referência 4 2 Cloridreto de 3-cloro-N-(3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil)anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 3 - 2 e 3-cloroanilina. Rendimento 59%. pf202 a 208° C ( dec.) ]H RMN (DMSO-de) o 1,35 - 2,05 (7H, m), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2.6 - 2,95 (2H, m), 2,95 - 3,3 (2H, m), 3,09 (2I-I, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, br d, J = 12,0 Hz), 6,5 - 6,7 <3H, m), 7,0 - 7,3 (5H, m) Análise calculada para C2,H26C1FN2 * 2HC1 . 0,9H2O : C, 56,05 ; PI, 6,67; N, 6,22. Encontrado : C, 56,09; H, 6,62; N, 6,27.
Exemplo de Referência 5-1 Cloridreto de 4-(3-fluorobenzil)piperidma Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se brometo de 3-fluorobenzila. ’H RMN (CDC13) δ 1,67 - 1,87 (5H, m), 2,61 (2H, s), 2,80 - 2,89 (2H, m), 3,45 -3,57 (2H, m), 6,82 - 6,96 (2H, m), 7,23 - 7,29 (2H, m) Exemplo de Referência 5-2 2 Cloridreto de 3-cloro-N-{3-[4-(3-fluorobenzil)-l-piperidiniljpropil} -anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 2, a 4-(3fluorobenzil)piperidina foi sintetizada usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 5-1. Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-(3-fluorobenzilipiperidina e 3-cloroanilina. Rendimento 5S%. pf 192 a 194 o C (dec.) ‘1-1 RMN (DMSC)-dó) δ 1,39 - 2,OS (7H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m), 2,65 - 2,96 (2H, m>, 2,99 - 3,30 (4H, m), 3,41 (2H, br d, J = 12 Hz), 6,70 - 6.81 (3H, m), 7,00 - 7,41 ( 5H, m) Exemplo de Referência 6-1 Cloridreto de 4-( '2-fluorobenzil ípiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o brometo de 2-fluorobenzil a. *H RMN (CDC13 ) δ 1,67 - 2,0S ( 5H, m), 2,64 - 2,66 (2H, m), 2,79 - 2,90 (2H, m), 3,44 - 3,5S (2H, m), 6,98 - 7,26 (4I-I, m).
Exemplo de Referência 6-2 2 Cloridreto de 3-cloro-N-{3-[4-(2-fluorobenzil)-l-piperidiniljpropil } -anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 2, a 4-(2fluorobenzil)piperidina foi sintetizada usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 6-1. Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(2-fhiorobenzil ípiperidina e a 3-cloroanilina. Rendimento 45%. pf 180 a 182* C ( dec.) ’H RMN (PMSO-d6) δ 1,49 - 2,10 (7H, m), 2,47 - 2,61 (2H, m), 2,70 - 2,96 <2H, m), 3,02 - 3,29 (4II, m), 3,43 (2H, br d, J = 12 Hz), 6,70 - 6.81 (3 H, m), 7,11 - 7,31 (5H, m) Exemplo de Referência 7-1 Cloridreto de 4-( 2,4-difluorobenzil)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o brometo de 2,4- difluorobenzila. lH RMN (CDC13) δ 1,64 - 1,SS (5H, m), 2,62 (2H, s), 2,72 -2,85 (2H, m), 3,45 - 3,52 (2H, m), 6,73 - 6,86 (2H, m), 7,02 - 7,14 (1H, m) Exemplo de Referência 7-2 2 Cloridreto de 3-cloro-N-(3-[4-(2,4-difluorobenzil)-l-piperidiniljpropil )-anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 2, a 4-(2,4-difluorobenzil)piperidina foi sintetizada usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 7-1. Pela maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(2,4-difluorobenzil)piperidina e a 3-cloroanilina. Rendimento 54%. pf 203 a 205° C (dec.) ]H RMN (DMSO-dô) Õ 1,47-2,11 (7H, m), 2,51 - 2,62 (2H, m), 2,72 - 2,92 (2H, m), 3,00 - 3,20 (4H, m), 3,41 (2H, br d, J = 12 Hz), 6,71 -6,91 ( 3H, m), 6,99 - 7,42 (4H, m) Exemplo de Referência 8 2 Cloridreto de N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)piOpil]-4- metilanilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se p-toluidina. Rendimento 57%. pf 182 a 192° C ( dec.) 'H RMN (DMSO-dó) 5 1,4 - 1,9 (5H, m), 2,0 - 2,25 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,45 - 2,6 (2II, m), 2,7 - 2,95 (2H, m), 2,95 - 3,55 (6H, m), 7,1 - 7,45 (9H, m) Análise calculada para C22H30N2 . 2FIC1 . 0,5H2O : C, 65,34; H, 8,22; Cl, 17,53; N, 6,93. Encontrado : C, 65,24; H, 8,38; Cl, 17,37; N, 6,98.
Exemplo de Referência 9 2 Cloridreto de N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-3-cloro-4- metilanilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3-cloro-4-metilanilina. Rendimento 70%. pf 195 a 200'0 C (dec.) RMN (DMSO-dó) ô 1,4 - 2,15 (7H, m), 2,21 (3H, s), 2,45 - 2.6 (2H, m), 2,6 - 2,95 (2H, m), 2,95 - 3,3 (211, m), 3,15 <2H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (2H, br d, J = 11,0 Hz), 6,77 <1H, d, J = 7,6 Hz), 6,93 (1H, s), 7,1 - 7,4 (6H, m) Exemplo de Referência 10 2 Cloridreto de N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-3-(trifluorometil)-anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 3-(tiifluorometü)anilina. Rendimento 56%. pf 167 a 173° C (dec.) lH RMN (DMSO-ds) o 1,4 - 2,1 (7H, m), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2.6 - 2,95 (2H, m), 2,95 - 3,3 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,41 (2H, br d, J = 11,6 Hz), 6,75 - 6,95 < 3H, m), 7,1 - 7,4 (6H, m) Exemplo de Referência 11-1 3 -cloro-N-(3 -cloropropil)-4-metilanilina Uma mistura de 3-cloro-4-metilanilina (7,79 g, 55 mmoles), 1-cloro-3-iodopropano (5,91 ml, 55 mmoles), carbonato de césio (35,84 g, 110 mmoles) e DMF (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 19 Λ horas. A mistura foi adicionada água (75 ml), e a mistura foi extraída com hexano (60 ml, 30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml ), secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à eromatografla de coluna ( gel de sílica 200 g, hexano/acetato de etila = 1/0 a 19/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (7,30 g, 33 mmoles, Rendimento 61%) como uma substância oleosa marrom claro. *H RMN ( CDC13 ) o 2,05 (2H, quint, J = 6,4 Hz), 2,24 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,5 - 3,8 (1H, m), 3,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,44 (1H, dd, J = 2,4, 8,3 Hz), 6,63 ( III, d, J = 2,4 IJz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo de Referência 11 -2 1 - Acetil-N-(3 -cloro-4-meti 1 feni l)-N-(3 -cloropropil )-4-piperid inocarboxami da O composto obtido no Exemplo de Referência 11-1 (6,54 g, 30 mmoles ) foi dissolvido em dielorometano (200 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foram adicionados tríetilamina (10,0 ml, 72 mmoles ) e cloreto de l-acetil-4-piperidinacarbonila (11,38 g, 60 mmoles), sucessivamente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. Sob esfriamento com gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonate» de sódio (150 ml) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml, 50 ml x 2 ). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (30 ml x 3 ), ácido clorídrico 1 N (30 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (30 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatograíia de coluna (gel de síliea 150 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 95/5 ), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dai' o composto do título (10,41 g, 28 mmoles, Rendimento 94%) como uma substância oleosa marrom claro. ]H RMN (CDCl·; ) ó 1,5 - 2,1 (ÓH, m), 2,05 (3H, s), 2,25 - 2,5 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,75 - 2,95 ( III, m), 3,53 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 - 3,85 (1H, m), 3,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,51 ( III, br d, 12,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,2, 7,7 Hz), 7,18 (1H, d, .1 = 2,2 Hz), 7,31 (ltl, d, J = 7,7 Hz) Exemplo de Referência 12-1 3-cloro-N-(3-cloropropil)anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 11 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3-cloroanilina. Rendimento 72%. 'H RMN (CDCI3) ô 2,00 - 2,13 Γ2Η, m), 3,23 - 3,37 (2H, m>, 3,65 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,80 (1H, br), 6,48 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,64 - 6,69 (1H, m), 7,08 ( III, t, J — 8,4 Hz) Exemplo de Referência 12-2 1 -Acetil-N-i 3-clorofenil)-N-( 3-cloropropil )-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 11-2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12-1. Rendimento 74%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,5 - 1,9 (4H, m), 1,94 - 2,14 (5H, m), 2,15 - 2,50 (2H, m), 2,75 - 3,0 (1H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,7 - 4,0 (3H, m), 4,40 - 4,65 ( III, nu, 7,05 - 7,10 (III, m), 7,19 (1H, s), 7,39 - 7,42 (2H, nu Exemplo de Referência 13-1 1 -(metilsulfonil)-4-piperidinacarboxilato de etila Isonipecotato de etila (31,44 g, 200 mmoles) e trietilamina (50,2 ml, 360 mmoles) foram dissolvidos em THF (500 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionada às gotas cloreto de metano sulfonila (23,2 ml, 300 mmoles). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Sob esfriamento com gelo, água (200 ml) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 ml, 100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml x 2), ácido clorídrico 1 N (50 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico (100 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico (50 ml x 3 ), e secados sob pressão reduzida para dai' o composto do título (43,20 g, 184 mmoles, Rendimento 92%) como cristais brancos. *H RMN (CDCh) δ 1,27 (3H, t, .1 = 7,2 Hz), 1,75 - 2,1 (4H, m), 2,35 - 2,55 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,8 - 2,95 (2H, m), 3,6 - 3,75 (2H, m), 4,16 ( 2H, q, J = 7,2 Hz) Exemplo de Referência 13-2 Ácido 1 -(metilsulfonil )-4-piperidino carboxílico 0 composto obtido no Exemplo de Referência 13-1 (2,35 g, 10 mmoles) foi colocado em suspensão em metanol (20 ml), e à suspensão foi adicionada solução aquosa 8 N de hidróxido de sódio < 2,5 ml ). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico 1 N (22 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado tolueno, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido duas vezes. Aos concentrados foram adicionados THF e sulfato de magnésio anidro, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título 0,95 g, 9,4 mmoles, Rendimento 94%) como cristais brancos. 'H RMN (D20) o 1,6 - 1,85 (2H, m), 1,95 - 2,15 (2H, m), 2,45 - 2,65 (1H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 2,98 ( 3H, s), 3,55 - 3,75 (2H, m) Exemplo de Referência 14-1 1 -(N,N-dimetilcarbamoil)-4-piperidinocarboxilato de etila Isonipecotato de etila (31,44 g, 200 mmoles) e trietilamina (50,2 ml, 360 mmoles) foram dissolvidos em diclorometano (200 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionada às gotas cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla (27,6 ml, 300 mmoles). A mistura foi agitada durante IS horas enquanto a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada água (100 ml.) sob esfriamento com gelo, e a camada orgânica foi extraída por funil de separação. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 ml x 2), e os extratos foram misturados com a camada orgânica. A camada orgânica combinada foi lavada com ácido clorídrico 1 N (100 ml x 3), secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título < 51,30 g, foi mostrado que o cloreto de Ν,Ν-dimetil carbamoíla está contida em cerca de 10% em peste pela H RMN) como uma substância oleosa marrom claro. H RMN (CDC13) δ 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55 - 2,0 (411, m), 2,35 - 2,55 (III, m), 2,7 - 2,9 (211, m), 2,82 (6H, s), 3,55 - 3,7 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz) Exemplo de Referência 14-2 ácido 1-(N,N-Dimetil carbamoil)-4-piperidino carboxílico A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 14-1 (6,85 g) em metanol (30 ml) foi adicionada uma solução aquosa 8 N de hidróxido de sódio (7,5 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5,5 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado tolueno, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido duas vezes. Ao concentrado foram adicionados Tl-IF e sulfato de magnésio anidro, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,22 g, 16 mmoles) como cristais brancos. lH RMN (D20) δ 1,5 - 1,75 (2FI, m), 1,85 - 2,0 (2H, m), 2,5 -2,7 (III, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 2,83 (6H, s), 3,55 - 3,75 (2H, m) Exemplo de Referência 15 N-[3-( 4-Benzil-1 -piperidinil)propil]benzilamina A uma solução de 4-benziIpiperidina (10,0 g, 57 mmoles) e DBU (85 μΐ, 0,57 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada às gotas uma solução de aeroleína (90%, 3,2 g, 57 mmoles) em TI-1F (2 ml ) a -20 /C com agitação em um período de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura da mistura foi elevada de -20° C a -10° C. À mistura foram adicionados benzilamina (6,1 g, 57 mmoles), triacetoxiboroidreto de sódio (24,2 g, 114 mmoles), sucessivamente, a -10° C, e a mistura foi agitada Λ 19 horas enquanto a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura foi adicionada solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio (100 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com éter dietílieo (100 ml, 80 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em 2-propanol (50 ml). A solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (50 ml) com agitação, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com 2-propanol (20 ml x 3), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título como cristais brancos (6,5 g). Ao cristalino branco (2,0 g) obtido foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (10 ml), e a solução resultante foi extraída em acetato de etila (10 ml, 8 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,6 g) como uma substância oleosa incolor. *FI RMN (CDC13 ) δ 1,30 (2H, dt, J = 11,8 Fiz, 2,4 Hz), 1,49 (1Η, m), 1,59 - 1,89 (6H, m), 2,35 <2H, t, J = 7,8 Hz), 2,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,66 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,90 (2H; d, J = 11,8 Hz), 3,78 (2H, s), 7,12 - 7,33 (10H, m) MS (APCI') 323 (Μ + 1) Exemplo de Referência 16 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil)-4-fluorobenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-fluorobenzilamina. ’H RMN (CDC13) 3 1,26 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 2,6 Hz), 1,51 (1Η, m>, 1,59 - 1,92 (6H, m), 2,39 (2II, t, J = 7,0 Hz), 2,49 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,91 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,74 (2H, s), 6,94 -7,32 (9H, ra) MS ( APCI ) 341 < M + 1) Exemplo de Referência 17 N-[3-(4-B enzil -1-piperid inillpropil] - 3-clorobenzilamin a Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3-clorobenzilamina. lH RMN (CDCb) δ 1,29 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 3,6 Hz), 1,41 -1,91 (7H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,6 PIz), 2,92 (2H, d, J = 11,6 IIz), 3,76 (2H, s), 7,11 - 7,33 (9H, m) MS (APCI+) 357 (M + 1) Exemplo de Referência 18 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-3,4-diclorobenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3,4-diclorobenzilamina. JH RMN (CDC13) o 1,29 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 2,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,60 - 1,92 (6H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,65 (2H, t, J - 7,4 Hz), 2,92 (2H, d, J - 11,8 Hz), 3,73 (211, s), 7,10 -7,43 (SH, m) MS (APCI) 391 (M + 1) Exemplo de Referência 19 N- [3 -(4-Benzil-1 -piperidinil )propil](3 -piridilmetil)amina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3-( aminometil ipiridina. *1-1 RMN (CDC13> o 1,30 (2H, dt, J = 11,$ EIz, 2,4 Hz), 1,49 (1H, m), 1,51 - 1,95 (6H, m), 2,39 (2TI, t, J = 7,S Hz), 2,54 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2EI, d, J = 12,2 EIz), 3,79 (2H, s), 7,15 -7,19 (7H, m), 8,25 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,54 (1EI, d, J = 1,8 Hz) MS (APCÍ ) 324 (Μ + 1 >
Exemplo de Referência 20 N- [3-(4-Benzil-1 -piperidinil )propil] (cicl o-hexilmetil)amina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a (ciclo-hexilmetil)amina. *1-1 RMN (CDCI3) δ 0,90 (2H, t, ,T = 10,4 EIz), 1,17-1,30 (7H, m), 1,53 - 1,94 (11H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,8 EIz), 2,50 - 2,53 (4H, m), 2,66 (2EI, t, ,T = 6,8 EIz), 2,90 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,09 - 7,21 (5H, m) MS (APCI) 329 (M + 1) Exemplo de Referência 21 N- [3 -(4-Benzil -1 -piperidinil)propil]-4-metoxibenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-metoxibenzilamina. *11 RMN (CDC13) o 1,33 (2H, dt, ,T = 12,2 EIz, 2,6 Hz), 1,52 (1EI, m), 1,56 - 1,91 (6EI, m), 2,39 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,48 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,69 (2EI, t, J = 6,8 EIz), 2,91 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,S0 (2EI, s), 3,94 (3 H, s), 7,12 - 7,47 (9H, m) MS ( APCI ) 353 (Μ + 1) Exemplo de Referência 22 N-[3-(4-Benzil-1 -piperidinil )propil]-4-metilbenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-metilbenzilamina. ’H RMN (CDC13) o 1,33 (2H, dt, .T = 12,2 Hz, 2,(5 Hz), 1,52 (1H, m), 1,56 - 1,S4 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,78 (2H, s), 7,15-7,35 (9H,m) MS (APCI) 337 (Μ + 1) Exemplo de Referência 23 N-[3-( 4-Benzil-1 -piperidinil )propil)-4-clorobenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-clorobenzilamina. *H RMN (CDCI3) o 1,26 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 2,8 Hz), 1,51 (1H, m), 1,59 - 1,90 (6H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,66 (2H, t, .T = 7,0 Hz), 2,93 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,72 (2H, s), 6,95 - 7,33 (9H, m) MS ( APCI ) 357 (M -1- 1) Exemplo de Referência 24 N-[3-( 4-Benzil -1 -piperidinil)propil]-2,6-difluorobenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 2,6-difluorobenzilamina. ]H RMN (CDCI3) δ 1,24 (2H, dt, J = 12,0 Hz, 2,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,55 - 1,90 (6H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,52 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,69 (2H, t, J = 7,0 IIz), 2,94 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,76 (2H, s), 6,91 -7,38 (8H, m) MS ( APCI ) 359 (M + 1) Exemplo de Referência 25 N-[3-( 4-Benzil-l-piperídinil)propil]-2-clorobenzilamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 15, o composto do título foi sintetizado usando-se a 2-clorobenzilamina. !H RMN (CDC13) 5 1,23 (2Η, dt, J = 11,X Hz, 2,6 Fiz), 1,52 (1H, m), 1,57 - 1,89 (6H, m), 2,37 (2PI, t, J = 7,0 Hz), 2,4S (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,63 (2I-I, t, J = 7,0 Hz), 2,91 (2H, d, J = 11,8 Hz), 3,72 (2H, s), 6,95 -7,40 (9H, 111) MS ( APCI ) 357 (Μ + 1) Exemplo de Referência 26 N-[3-( 4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-1,3-tiazol-2-amina A uma solução de 4-benzilpiperidina (3,51 g, 20,0 mrnoles) e DBU (0,030 ml, 0,20 mmol ) em THF (40 ml) foi adicionada às gotas uma solução de acroleína (90° ó, 1,485 ml, 20,0 mrnoles) em THF (10 ml) a -20 com agitação em um período de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura da mistura é elevada de -20° C a -10° C. A mistura foram adicionados 2-amino-l,3-tiazol (2,00 g, 20,0 mrnoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (8,48 g, 40,0 mrnoles), sucessivamente, a -10° C, e a mistura foi agitada durante 15 horas enquanto a temperatura da mistura é elevada até a temperatura ambiente. Sob esfriamento com gelo, solução aquosa IN de hidróxido de sódio (120 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com éter dietílieo (60 ml X 4). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à eromatografia de coluna (gel de sílica 100 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 85/15), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (680 mg, 2,16 mrnoles) como cristais brancos. Rendimento 1 l°o. ’ΡΙ RMN iCDCl·, ) õ 1,22 - 1,92 (9H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,56 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,94 (2ΙΙ, br d, J = 11,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,45 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,83 (1H, br s), 7,11 - 7,33 (6H, m) Exemplo de Referência 27 N-[3-(4-Benzil-l-piperídinil)propil]-5-metil-3-isoxazolamina A uma solução de 4-benzilpiperidina (3,51 g, 20,0 mrnoles) e DBU (0,030 ml, 0,20 mmol) em THF (40 ml) foi adicionada às gotas uma solução de acroleína ( 90%, 1,485 ml, 20,0 mmoles) em TI-IF (10 ml) a -20° C com agitação em um período de 10 minutos. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura da mistura é elevada de -20* C a -10° C. A mistura foram adicionados 3-amino-5-metil isoxazol (1,96 g, 20,0 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (8,48 g, 40,0 mmoles), sucessivamente, a -10° C. A mistura foi agitada durante 15 horas enquanto a temperatura da mistura é elevada a -10* C. A mistura foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (120 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com éter dietílico (60 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna ( gel de sílica 100 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 75/25 ), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,30 g, 7,34 mmoles) como crístais brancos. Rendimento 37%. *H RMN (CDC13) ó 1,22 - 1,90 (9H, m), 2,27 (3H, d, J = 0,8 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,54 (2Η, d, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,24 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,09 (1H, br s), 5,41 (III, d, J = 1,0 Hz), 7,12 -7,31 (5H,m) Exemplo de Referência 28 Cl ori dreto de 4-[4-( triíluorometi l)benzil]piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o brometo de 4-(trífhiorometil)benzila. Ή RMN (CDC13) ô 1,65 - 1,88 (5H, m), 2,68 (2H, s), 2,78 -2,89 (2FI, m), 3,45 - 3,51 (2Η, m), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2Η, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 29 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)piperidina A uma solução de l-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-metanol (1,08 g, 5,0 mmoles) e diisopropi 1 etilamina (2,(5 ml, 15 mmoles) em diclorometano seco (30 ml) foi adicionado ácido tiifluorometanossulfònico anidro (1,0 ml, 6,0 mmoles ) a -78* C, e a mistura foi agitada durante 1 minuto sob esfriamento com gelo. A mistura foi esfriada a -78° C. A mistura de reação foram adicionados lH-l,2,4-triazol (1,04 g, 15 mmoles) e THF (20 \ ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extinto foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatogmfía de coluna em gel de sílica (50 g, acetato de etila/etanol = 1/0 a 20/1), e recristalização para dar o composto do título como cristais amarelo claro (473 mg, 36%). IR (KBr) 2978, 2934, 2854, 1682 cm'1, 'li RMN (CDC13) ô 1,1 - 1,3 (2H, ni), 1,45 (9H, s), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,0 - 2,2 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 12,0 Hz), 4,04 (2H, d, .1 = 7,4 Hz), 4,0 - 4,2 <2H, m), 7,95 (1H, s), 8,02 (1H, s).
Exemplo de Referência 30 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( imidazol -1 -ilmetil )piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 29, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-metanol (1,08 g, 5,0 mmoles) foi reagido com imidazol (1,02 g, 15 mmoles) para dar o composto do título como uma substância de aspecto amorfo ( 239 mg, 1 8%.). IR (KBr) 2978, 2934, 1682 cm'1; Ή RMN (CDC13) ô 1,1 - 1,4 <2H, m), 1,45 (9I-I, s), 1,5 - 2,0 (3H, m), 2,65 (2H, t, J =11,5 Hz), 3,82 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,0 - 4,2 (2H, m), 6,88 (1H, s), 7,07 (1H, s ), 7,46 (1H, s ) Exemplo de Referência 31 1 -tere-Butoxicarbonil-4-(pirazol-1 -ilmetilípiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 29, 1-terc-butoxiearbonil-piperidin-4-metanol (1,0S g, 5,0 mmoles) foi reagido com pirazol (1,02 g, 15 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (980 mg, 74°o). IR (KBr) 2976, 2932, 1694 cm'1; ]H RMN (CDC13) «3 1,1 - 1,4 (3H, m), 1,45 (9H, s), 1,5-1,7 (2H, m), 2,0 - 2,2 ( III, m), 2,5 - 2,8 (2H, m), 3,99 (2H, d, .T = 7,2 Hz), 4,0 - 4,2 (2H, m), 6,24 (1H, dd, J = 1,8 e 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,6 IIz), 7,51 (1H, d, .T = 1,8 1-Iz) Exemplo de Referência 32 1 -terc-Butoxiearbonil-4-ι 2H-tetrazol-2-ilmetil ípiperidina 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( lH-tetrazol-1 -ilmetilípiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 29, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-metanol (2,15 g, 10,0 mmoles) foi reagido com lH-teti*azol (2,10 g, 30 mmoles) para dar l-terc-butoxicarbonil-4-(2H-tetrazol-2-ilmetil )piperidina como uma substância oleosa amarelo claro (1,35 g, 50%) e l-terc-butoxicarbonil-4-(lH-tetrazol-l-ilmetil)piperidina como uma substância sólida amarelo claro (1,23 g, 46%). 1 -terc-Butoxiearbonil-4-(2H-tetrazol-2-ilmetil ípiperidina : IR (KBr) 2976, 2934, 2S5S, 1694 cm'1; 'H RMN (CDC13) 6 1,2 - 1,4 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1,5 - 1,6 (2H, m), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,6 - 2,8 (2H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 7,0 Hz), 8,52 (III, s) 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( lH-tetrazol-1 -ilmetilípiperidina : IR (KBr) 2976, 2934, 2854, 1686 em'1; 'II RMN (CDC13) 6 1,1 - 1,3 (2H, mí, 1.45 (9H, s), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,0 - 2,2 (1H, mí, 2,6 - 2,8 (2H, dt, J = 2,6 e 12,9 Hz), 4,16 (2H, d, 13,2 Hz), 4,33 (2H, d, J = 7,4 Hz), 8,59 (1H, s) Exemplo de Referência 33 1 -tere-Butoxiearbonil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil ípiperidina 1 -terc-Butoxicaibonil-4-( 1 Η-1,2,3 -triazol-1 -ilmetilípiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 29, 1-terc-butoxicarbonil-piperidin-4-metanol (1,08 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 1H-1,2,3-triazol (1,04 g, 15 mmoles) para dar 1-tere-butoxicarboml-4-(2H-1,2,3-tiiazol-2-ilmetilipiperidina como uma substância sólida amarelo claro (168 mg, 13%) e l-terc-butoxicarbonil-4-(lH-l ,2,3-lTÍazol-l-ilmetil)-piperidina como uma substância sólida amarelo claro (1,04 g, 78%). 1 -tere-Butoxicarboni] -4-( 2H-1,2,3-tTÍazol-2-ilmetil )piperidina : IR (KBr) 2976, 2932, 2853, 1694 cm'1; *H RMN (CDC13) ó 1,1 - 1,4 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,52 (2H, d, J = 8,4 I-Iz), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,68 (2H, dt, J = 2.6 e 12,8 IIz), 4,11 <2H, d, J = 14,2 Hz), 4,33 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,60 (2H, s) 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(l Η-1,2,3-triazol-l -ilmetil )piperidina : IR (KBr) 2976, 2934, 2856, 1693 cm1, lH RMN (CDCU) ó 1,1 - 1,3 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,58 (2H, d, J = 12,2 Hz), 2,0 - 2,2 <1H, m), 2,67 (2H, dt, J = 2.6 e 12,9 Hz), 4,0 - 4,2 (2H, m), 4,28 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,52 (1H, s), 7,72 (ÍI-I, s) Exemplo de Referência 34 1-terc-Butoxicarbonil-4-( 2-piridiniltio )piperidina A uma solução de l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) e diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmoles) em dielorometano seco (30 ml) foi adicionado ácido tnfluorometanossulfônico anidro (1,0 ml, 6,0 mmoles) a -78° C. A mistura foi agitada durante 1 minuto sob esfriamento com gelo, e esfriada a -78° C. A mistura de reação foi adicionada 2-mercaptopiridina (1,67 g, 15 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela eromatografia de coluna em gel de sílica (50 g, acetato de etila-hexano 1 : 5) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (937 mg, 64° ó). IR (KBr) 2976, 2928, 2851, 1694 cm'1; 'li RMN (CDC13) δ 1.47 (9H, s), 1,5 - 1,7 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,09 (2I-I, ddd, .T = 3,4, 10,6, e 13,6 Hz), 3,9 - 4,1 (3II, m), 6,98 (III, ddd, J = 1,0, 5,0, e 7,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = S,0 Hz), 7,4S (III, ddd, .1 = 1,8, 7,2 e 8,0 Hz), 8,42 (1H, ddd, J = 1,0, 1,8 e 5,0 Hz) Exemplo de Referência 35 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltio)piperidina A uma solução de l-terc-butoxiearbonil-4-hidiOxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) em THF seco (30 ml) foram adicionados trifemlfosfina (2,0 g, 7,5 mmoles) e 5-mercapto-l-metil-lH-tetrazol (0,70 g, 6,0 mmoles). Λ A mistura foi adicionada azodiearboxilato de diisopropila (1,2 ml, 6,0 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), que foi lavada com água, solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente. O solvente foi secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela eromatografia de coluna em gel de sílica (50 g, éter dietílico-liexano 1 : 1) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor. (1,11 g, 74%). IR (KBr) 2976, 2932, 2865, 1694 cm'1; lH RMN <CDC13) δ 1.47 (9H, s), 1,6-1,8 (211, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,05 (2H, ddd, J = 3,0, 10,6, e 13,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,9-4,1 (2H, m) Exemplo de Referência 36 l-terc-Butoxicarbonil-4-(2-tiazoliltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-biitoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 2-mercaptotiazol (0,70 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (1,33 g, S9%). IR (KBr) 2976, 2930, 2S54, 1694 cm1; *H RMN (CDCK) õ 1,46 (9H, s), 1,5-1,8 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,03 (2H, ddd, .1 = 2,8, 10,2, e 13,4 Hz), 3,78 (1H, tt, .T = 4,0 e 10,2 Iiz), 3,9 - 4,1 (2H, m), 7,26 (III, d, J = 3,4 Hz), 7,71 (1H, d, ,T = 3,4 Iiz) Exemplo de Referência 37 1-terc-Butoxicarboni 1-4-( 4-piridiniltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidiOxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 4-mercaptopiridina (0,67 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (1,33 g, 90%) IR (KBr) 2976, 2930, 2865, 1694 cm"1; !EI RMN (CDC13) ò 1,46 (9H, s), 1,6 - 2,1 (4H, ml, 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,51 (1H, tt, J - 4,0 e 9,8 Hz), 3,8 - 4,0 (2H, m), 7,1 - 7,2 (2H, m), 8,4 - 8,5 (2H, m) Exemplo de Referência 38 l-terc-Butoxicarbonil-4-(2-piraziniltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipipendina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com mercaptopirazina (0,67 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (1,26 g, 85%). IR (KBr) 2976, 2932, 1694 cm"1, *H RMN (CDCf,) δ 1,47 (9H, s), 1,5-1,8 (2H, m), 2,0 - 2,1 (2H, m), 3,09 (2H, ddd, J = 3,2, 10,6, e 13,4 Hz), 3,8 - 4,0 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,8 e 2,6 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 EIz) Exemplo de Referência 39 1 -terc-Bu 1 oxicai*bonil-4-( 2-benzotiazolilti o)piperi dina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidiOxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 2- mercaptobenzotiazol (1,00 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (1,54 g, 88%), IR (KBr) 2975, 1694 cm1; lH RMN (CDC13) δ 1,47 (9H, s), 1,6 - 1,9 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 3,12 (2H, ddd, J = 3,0, 10,4, e 13,6 Hz), 3,9 - 4,1 (2H, m), 4,10 (2H, tt, ,T = 3,6 e 9,8 Hz), 7,3 - 7,5 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,88 ( Π-I, d, J = 7,2 Hz) Exemplo de Referencia 40 l-terc-Butoxicarbonil-4-(2-tieniltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 2-mercaptotiofeno (0,70 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (987 mg, 66%). IR (KBr) 2975, 2941, 1694 cm1; *ΕΙ RMN (CDC13) δ 1,44 (9H, s), 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,S - 2,0 (2H, m), 2,S5 (ddd, J = 3,0, 11,0, e 13,6 Hz), 2,9 - 3,1 (1H, m), 3,9 - 4,1 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 3,4 e 5,2 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,4 e 3,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 1,4 e 5,2 Hz) Exemplo de Referencia 41 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( 1 -metilimidazol-2-iltio )piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 2-mercapto-l-metilimidazol (0,68 g, 6,0 mmoles ) para dai' o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (1,04 g, 70%). IR (KBr) 2975, 2938, 2865, 1694 cni1; ]EI RMN (CDC13) δ 1,45 (9H, s), 1,5 - 1,7 (2H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m), 2,93 (2H, ddd, J = 2,8, 11,0, e 13,4 I-Iz), 3,49 (1H, tt, J = 4,0 e 10,6 I-Iz), 3,66 (3H, s), 3,9 - 4,1 (2II, m), 6,96 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,09 (1H, d, .T = 1,4 I-Iz) Exemplo de Referência 42 1 -tere-Butoxicarbonil-4- [7-triíluorometil-4-quinoliniltio] piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referencia 35, 1-terc-biitoxicarbonil-4-liidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 7-trifluorometil-4-qumolinotiol (1,38 g, 6,0 mmoles) para dai' o composto do título como uma substância sólida amarelo claro (1,53 g, 74%). IR (KBr) 2978, 2934, 2S59, 1694 cm'1; *H RMN (CDC13) ô 1,47 (9H, s>, 1,7 - l.S <2H m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,11 (2H, ddd, J = 3,4, 10,2, e 1 3,6 IIz), 3,63 (1H, dt, J = 4,0 e 9,S Hz), 3,9 - 4,1 (2H, m), 7,3S (1H, d, T = 4,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,8 e 8,8 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,3S (1H, d, .T = 1,8 Hz), 8,82 (1H, d, J = 4,8 Hz) Exemplo de Referência 43 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-piridinilóxi)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 4-hidroxipiridina ( 0,57 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância sólida amarelo claro (1,05 g, 75%), IR (KBr) 2975, 2870, 1694 cm'1; *H RMN (CDCl:j Ô 1,47 <9H, s), 1,7 - 2,0 (4I-I, m), 3,37 (2H, ddd, .T = 3,6, 7,2, e 13,4 Hz), 3,69 (2H, ddd, J — 4,0, 7,6, e 13,4 Hz), 4,58 (1H, tt, J = 3,6 e 7,0 I-Iz), 6,8 - 6,9 (2H, m), 8,4 - 8,5 (2H, m) Exemplo de Referência 44 1 l-terc-Butoxiearbonil-4-( 2-piridinilóxi )piperidina Hidreto de sódio a 60° o (0,26 g, 6,5 mmoles) foi lavado com hexano, e colocado em suspensão em DMSO seco (10 ml). À suspensão foi adicionada uma solução de l-tere-butoxiearbonil-4-hidiOxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) em DMSO seco (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora e a 60°' C durante 1 hora, e esfriada até a temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionada 2bromopiridina (¢),62 ml, 6,5 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi adicionada água (50 ml), e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extrato foi lavado com água e solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, sucessivamente, e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela croinatografia de coluna em gel de síliea (50 g, acetato de etila-hexano 1 : 5 ) para dar o composto do título como cristais incolores (928 mg, 67%). IR (KBr) 2975, 2865, 1694 cm'1; *H RMN (CDC13) δ 1,47 (9H, s), 1,6 - 1,S (2I-I, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 3,29 <2H, ddd, J = 3,6, 8,8, e 12,8 Hz), 3,7 - 3,9 (2H, m), 5,22 (III, tt, J = 4,2 e 8,2 Hz), 6,71 (1H, d, .T - 8,4 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 5,0 e 7,0 Hz); 7,56 (1H, ddd, .1 - 2,0, 7,0, e 8,4 Hz), 8,12 (1H, dd, J - 2,0 e 5,0 Hz) Exemplo de Referencia 45 l-terc-Butoxicarbonil-4-(2-tiazo]ilóxi)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 44, 1-terc-butoxicarbonil-4-hidiOxipiperidina 11,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 2-bromotiazol (0,59 ml, 6,5 mmoles) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (189 mg, 13°.;.) IR (KBr) 2974, 2866, 1696 cm'1; *H RMN (CDC13) Ó 1,47 (9H, s), 1,7 - 2,1 (4H, m), 3,32 (2H, ddd, .T = 3,6, 8,0, e 13,6 Hz), 3,6 - 3,8 (2H, m), 5,0 - 5,2 (1H, m), 6,67 (III, d, ,T = 3,8 Hz), 7,11 (III, d, J = 3,8 Hz) Exemplo de Referência 46 Trifluoroacetato de 4-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- iltio)pipeiidina A uma solução de l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) em THF seco (30 ml) foram adicionados trifenilfosfina (2,0 g, 7,5 mmoles) e 5-metil-l,3,4-tiadiazo3-2-tiol (0,79 g, 6,0 mmoles). À mistura foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (1,2 ml, 6,0 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 ml), que foi lavado com solução aquosa saturada de hidi*ogeno carbonato de sódio, solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O solvente foi secado em sulfato de sódio anidro e separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatograiia de coluna em gel de sílica (50 g, acetato de etila-hexano (1 : 2) para dar um produto bruto (1,63 g). O produto bmto (0,S2 g) foi dissolvido em dielorometano ( 5 ml ). À solução foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em água < 20 ml) e lavado duas vezes com éter dietílico < 20 ml). O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à azeotropia com tolueno, e o resíduo resultante foi secado a vácuo para dar o composto do título como uma substância sólida branca (535 mg, 65%). IR <KBr) 2488, 2214, 1674 cm'1; ]H RMN (CD3OD) ó 1,S - 2.1 <2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,74 (3H, s>, 3,1 - 3,3 <2H, m), 3,45 (2H, dt, J — 13,6 e 3,6 Hz), 4,02 < 1H, tt, J = 4,0 e 10,6 IIz) Exemplo de Referência 47 Trifluoroacetato de 4-< 1 H-Benzotriazol-1 -ilóxi )piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 46, 1 -tere-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1,01 g, 5,0 mmoles) foi reagido com 1-hidroxibenzotriazol (0,81 g, 6,0 mmoles) para dar o composto do título como uma substância sólida branca (80,0 mg, 96%). IR (KBr) 2476, 2074, 1676 cm1; *H RMN (CD3OD) ô 2,2 -2,3 (4H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,60 (2H, ddd, J = 4,8, 7,4, e 12,8 Hz), 4,9 - 5.1 (1H, m), 7,4 - 8,0 |4H, m) Exemplo de Referência 48-1 1 -terc-Butoxi carbonil-4- [hidróxi(2-piri dil )metil]piperi dina A unia solução de 2 -bromopiridina (488 μΐ, 5 mmoles) em éter (10 ml) foi adicionado às gotas butil lítio (solução 1,6 M em hexano, 3,125 ml, 5 mmoles) a -78° C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi adicionada às gotas uma solução de 1-tere-butoxicarbonil-4-formilpiperidina (1066 mg, 5 mmoles) em éter (10 ml ) a -78° C. A mistura foi agitada durante 18 horas enquanto a temperatura é elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna (acetato de etila : hexano =1:2) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (913 mg). Rendimento 62%. *1-1 RM1N ( CDC13 ) ó 1,20 - 1,49 (3H, m), 1,44 <9H, s), 1,66 -1,93 (2H, m), 2,44 - 2,85 (2H, nu, 4,01 - 4,23 (2H, m), 4,53 (1H, d, J = 5,2 I-Iz), 7,18 - 7,25 (2H, nu, 7,69 (III, dt, J = 1,8, 7,2 Hz), 8,55 (1H, dd, J - 1,8, 5,4 Hz) IR (KBr) 3418, 3024, 2922, 2854, 1732, 1694 cm1 Exemplo de Referência 48-2 1 -terc-Butoxicarbonil-4-[( metilsul fonilóxi)(2-piridil Hnetil] piperidina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 48- 1 (407 mg, 1,39 mrnol) em diclorometano (10 ml ) foi adicionada às gotas trietilamina (0,385 ml, 2,78 mmoles) na temperatura ambiente. À mistura foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (0,129 ml, 1,67 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas. Depois que a reação foi completada, a mistura de reação foi lavada com solução aquosa a 5% de hidrogeno sulfato de potássio (10 ml ), solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 2) e solução saturada de cloreto de sódio (10 ml x 2), e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi separado por destilação por meio da qual o composto do título foi obtido como uma substância oleosa amarelada (484 mg). Rendimento 94° *H RMN (CDC13) -3 1,27 - 1,39 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,71 -1,96 (3H, m), 2,09 - 2,36 (2H, m), 2,53 - 2,78 (2H, m), 2,83 (3H, s), 5,39 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 - 7,33 (1H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 1,8, 7,6 Hz), 8,62 - 8,65 d II, dd, J = 1,8, 4,8 Hz) IR (KBr) 3366, 2857, 2363, 2338, 1694 cm1 Exemplo de Referência 48 - 3 l-terc-Butoxicarbonil-4-(2-piridilmetil)piperídina A solução do composto obtido no Exemplo de Referência 48 -2 ( 450 mg, 1,21 mmol ) em metanol (15 ml) foi adicionado paládio a 10% em carbono (48% úmido) (450 mg), e a mistura foi submetida à reação de hidrogenação catalítica na temperatura ambiente durante 13 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (308 mg) como uma substância oleosa incolor. Rendimento 92%. ]H RMN (CDCI3 ) 3 1,05 - 1,39 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,41 -1,73 (3H, ni), 1,80 - 2,08 (2H, m), 2,71 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,93 - 4,22 (2H, m), 7,03 - 7,20 (2H, m), 7,60 (1H, dt, J = 1,8, 7,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,4 Hz) IR (KBr) 2976, 2932, 2853, 2249, 1682 cm'1 Exemplo de Referência 49 - 1 1 -terc-But oxicarbonil-4- [hidróxit 3 -piridil)metil]piper idina Usando-se 3-bromopiridina, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 48-1 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (373 mg). Rendimento 26%. Ή RMN (CDCI3) 5 1,10 - 1,37 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,61 -2,00 (3H, m), 2,47 - 2,75 (2H, m), 3,96 - 4,22 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 7,0 Ηζ), 7,29 (1Η, dd, .T = 4,6, 8,0 Hz), 7,67 (1H, dt, J = 1,8, 8,0 Hz), 8,45 - 8,57 (2H, ni) IR (KBr) 3430, 2924, 2855, 2342, 1674, 1653 cm'1 Exemplo de Referencia 49 - 2 1 -terc-Butoxicarbonil-4-[( metil sulfonilóxi)(3-piridil )metil] piperidina Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 49 - 1, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-2 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada ( 299 mg). Rendimento 95%. ]H RMN (CDC13) ô 1.10 - 1,31 (3H, m), 1,44 (9H, s), 1,86 - 2,04 (2H, m), 2,49 - 2,74 (2H, m), 2,78 <3H, s), 3,99 - 4,29 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 4,6, 8,0 Hz), 7,69 (III, dt, J = 2,2, 8,0 Hz), 8,60 - 8,66 (2H, m) IR (KBr) 3416, 2976, 2932, 2862, 1694, 1682 cm1 Exemplo de Referência 49-3 1 -terc-Butoxi carbonil-4-< 3 -piridilmetil )piperidina Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 49 - 2, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-3 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (190 mg). Rendimento 85%. 'H RMN (CDC13) 6 0,97 - 1,32 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,52 -1,81 (3H, m), 2,54 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,60 - 2,74 (2H, m), 3,96 - 4,20 <2H, m), 7,22 (1H, dd, J = 4,6, 8,0 Ilz), 7,46 (1H, dt, J = 1,8, 8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,45 (1Η, dd, J = 1,8, 4,6 Hz) IR (KBr) 3544, 2974, 2928, 2856, 1682 cm'1 Exemplo de Referência 50 - 1 l-terc-Butoxicarbonil-4-[hidróxi(4-piridü)metil]piperídina Usando-se 4-bromopiridina, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por unia maneira similar ao Exemplo de Referência 48-1 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (510 mg). Rendimento 55%. lI-I RMN (CDCI3 ) o 1,10 - 1,48 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,63 -1,87 (3H, m), 2,47 - 2,73 (2H, m), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,45 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 5,4 Hz), 8,52 (2Ι-Ι, d, J = 5,4 Hz) IR (KBr) 3246, 2922, 2858, 2247, 1941, 1695, 1674, 1603 cm'1 Exemplo de Referência 50 - 2 1 -terc-B utoxi carbonil-4-[(meti lsulfonil óxi )(4-piridil)metil) piperidina Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 50 - 1, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-2 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (446 mg). Rendimento 85%. RMN (CDC13.) δ 1,07 - 1,40 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,69 -1,95 (3I-I, m), 2,53 - 2,75 (2H, m), 2,86 (3H, s), 4,01 - 4,20 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 6,6 Iiz), 8,81 (2H, d, J = 6,6 Hz) IR (KBr) 3501, 2975, 2928, 2853, 1694, 1682 cm'1 Exemplo de Referência 50 - 3 1-terc-Butoxicarbonil-4-(4-piridilmetil)piperidina Usando-se o composto obtido 110 Exemplo de Referência 50 - 2, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-3 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (69 mg). Rendimento 93%. *H RMN (CDCI3) δ 1,08 - 1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,80 ( 3H, m), 2,54 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 - 4,21 (2II, m), 7,17 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz), 8,49 (2H, dd, J = 1,6, 4,4 Iiz) IR (KBr) 2975, 2928, 2851, 1682 cni1 Exemplo de Referência 51-1 l-terc-Butoxicarbonil-4-[hidróxi(2-tiazolil)metil)piperidina Usando-se 2-bromotiazol, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48 - 1 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (1,13 g). Rendimento 76%. ]H RMN (CDCl·; ) o 1,22 - 1,41 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,47 -1,72 (2H, m), 1,89 - 2,12 (1H, m), 2,56 - 2,88 (2H, m), 4,01 - 4,24 (2IL m), 4,85 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,33 <1II, d, J = 2,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,6 IIz) IR (KBr) 3485, 2976, 2934, 2857, 1684 cni1 Exemplo de Referência 51-2 1 -terc-Butoxicarbonil-4- [(metilsulfonilóxi )(2-tiazol ilimetil] piperidina Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 51 - 1, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-2 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada ( 560 mg). Rendimento 45%·. ]H RMN (CDCI3) δ 1,19 - 1,41 (2H, m), 1,44 ( 9II, s), 1,49 - 1,77 (2H, m), 1,80 -2,13 (2I-I, m), 2,56 - 2,78 (2H, m), 2,91 (3H, s), 4,03 - 4,24 (2H, m), 4,84 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,33 (1H, d, .T = 3,4 Hz), 7,75 (111, d, J = 3,4 Hz) IR (KBr) 3171, 2975, 2926, 2859, 1669 cm'1 Exemplo de Referência 51-3 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( 2-tiazolilmetil)piperidina Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 51 - 2, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 48-3 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada ( 71 mg). Rendimento 93%. !H RMN (CDCl·;) Ô 1,08 - 1,29 (2I-I, m), 1,45 ( 9H, s), 1,61 -1,79 (2H, m), 1,85 - 2,09 ( III, m), 2,54 - 2,78 (2H, m), 2,96 (2H, d, J = 7,0 Ηζ), 4,00 - 4,20 (2Η, m), 7,21 (1Η, d, J = 3,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,2 Hz) IR(KBr) 3081, 2975, 2928, 2853, 1694 cm'1 Exemplo de Referência 52 l-terc-Butoxicarbc>nil-4-( 3-piridilóxi )piperidina Usando-se 3-bidjOxipiridina, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35 para dar para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (1,08 g). Rendimento 78%. *H RMN (CDC1:.) o 1,47 (9H, s), 1,65 - 1,84 (2H, m), 1,85 - 2,05 (2I-I, m), 3,28 - 3,37 (2H, m), 3,65 - 3,78 (2H, m), 4,47 - 4,54 (1H, m), 7.20 - 7,23 (2H, m), 8,21 - 8,24 dI-I, m), 8,31 - 8,33 (2H, m) IR (KBr) 2971,2870, 1684 cm'1 Exemplo de Referência 53 l-tere-Butoxiearbonil-4-(4-fenil-2-tiazoliltio)piperidina Usando-se 2-mercapto-4-feniltiazol, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 35 para dar para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (0,71 g). Rendimento 38%. ‘i-I RMN (CDC13> 6 1,46 (9H, s), 1,49 - 1,77 (2H, m), 2,11 - 2.21 (2H, m), 3,00 - 3,13 <2H, ni>, 3,80 - 4,10 (3H, m), 7,29 - 7,46 (4H, m), 7,84 - 7,87 (1H, nu, 7,88 - 7,90 (211, m). IR (KBr) 3094, 2976, 2938, 2865, 1684 cm'1 Exemplo de Referência 54 2 Cloridreto de 3-cloro-N-{3-[4-(4-fluoiObenzil)-l-piperidinil]propil}-4-metilanilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(4-íluorobenzil)piperidina e 3-cloro-4-metilanilina. Rendimento 63°o. !H RMN (DMSO-cf,) δ 1,4 - 2,15 (7H, m), 2,22 (3H, s), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,16 (2Η, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (2H, br d, J = 12,2 Hz), 6,75 - 7,35 (7H, m) Exemplo de Referência 55 2 Cloridreto de N-{3-[4-(4-Fluorobenzil)-l- piperidinil]propil} -4-metil anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(4-fluorobenzil )piperidina e p-toluidina. Rendimento 61? o. *H RMN (DMSO-dó) 0 1,4 - 1,9 (5H, m), 2,0 -2,25 (2H, m), 2,30 <3H, s), 2,45 - 2,6 (2H, m), 2,S3 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,41 (2H, m), 7,05 - 7,4 (8H, m) Exemplo de Referência 56-1 3,4-Dicloro-N-( 3 -cloropropil j-N-formilanilina Λ A mistura de 3,4-dieloro-N-formilanilina (133,0 g, 700 mmoles), l-bromo-3-cloropropano (132,3S, 840 nnnoles) e acetona (700 ml) foi adicionado carbonato de césio (273,7 g, 840 mmoles), e a mistura foi agitada sob refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila ( 500 ml). A camada orgânica foi lavada com água (300 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (100 ml x 3), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à croma to grafia de coluna ( gel de sílica 500 g x 2, bexano/acetatc» de etila = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (143,5 g, 538 mmoles, Rendimento 77%) como uma substância oleosa amarelo claro. *H RMN (CDCK) δ 1,9 - 2,2 (2H, m), 3,5 - 3,6 (2H, m), 3,85 -4,0 (2H, m), 7,06 (7/8 x 1H, dd, J = 2,7, 8,7 Hz), 7,22 d/S x 1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,31 (7/8 x 1H, d, J = 2,7 Hz), 7,50 (1/8 x 1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1/8 x 1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (7/8 x 1H, d, J = 8,7 Hz), 8,37 (1/8 x 1H, s), 8,40 ( 7/8 x 1H, s) Exemplo de Referência 56 - 2 Cloriclreto de 3,4-Dicloro-N-(3-cloropiOpil)anilina O composto obtido no Exemplo de Referência 56- 1 (142,5 g, 534 mnioles) foi dissolvido em 2-propanol (500 ml). À solução foi adicionado ácido clorídrico concentrado (100 ml), e a mistura foi agitada a 60° C durante 3 horas. A mistura de reação foi eslriada até a temperatura ambiente, e os precipitados resultantes foram coletados por fíltração. Os precipitados foram lavados com 2-propanol (100 ml x 3 ), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (133,0 g, 484 mnioles, Rendimento 90°.?) como cristalino branco. ]H RMN (CD3OD) δ 2,20 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,9, 8,7 Hz), 7,59 (III, d, J = 2,9 Hz), 7,66 (1H, d, ,T = 8,7 Hz) Exemplo de Referência 56-3 l-Acetil-N-(3-cloropropil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxami da Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 11 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 56 - 2. Rendimento 84°0. '1-1 RMN (CDCI3) δ 1,62 - 1,87 (4H, m), 1,94 - 2,06 (2II, m), 2,06 (3H, s), 2,34 - 2,44 (2H, m), 2,81 - 2,94 (1H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,75 - 3,82 (3H, 111), 4,50 - 4,56 (1H, 111), 7,05 (1H, dd, J - 8,4, 2,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 57 N-( 3-cloropropil )-N-( 3,4-dielorofenil)-1 -(metilsulfonil )-4-piperidinocarboxamida A uma suspensão do composto obtido 110 Exemplo de Referência 13-2 (22,6 g, 109 mnioles) e DMF (0,084 ml, 1,1 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado às gotas cloreto de oxalila (14 ml, 164 mmoles), e a mistura foi agitada durante 1,5 hora. O solvente foi separado por destilação para dar o cloreto ácido. Por outro lado, a uma suspensão do composto, obtido no Exemplo de Referência 56-2 (10,0 g, 36,4 mmoles) em dielorometano (200 ml ) foi adicionada às gotas trietilamina (2S ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A mistura foi adicionada às gotas a solução do cloreto ácido acima em dielorometano (100 ml). A mistura foi agitada durante 14 horas enquanto a temperatura foi gradualmente elevada até a temperatura ambiente. À mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (300 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio e secado em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna em gel de sílica (dielorometano/acetato de etila = 2/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (14,5 g, 33,9 mnioíes. Rendimento 93%) como uma substância sólida incolor. 'i-I RMN (CDC13) ó 1,60 - 2,01 ( 611, m), 2,05 - 2,37 (III, m), 2,39 - 2,6S (2II, m), 2,74 (3 H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,65 -3,S3 C4H, ni), 7,05 (1H, dd, J = 2,2, S,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (111, d, J = S,4 I-lz) Exemplo de Referência 5S - 1 l-terc-Butoxicarbonil-4-metilsulÍOniloxipiperidina À solução de l-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (20,13 g, 100 mmoles) e trietilamina (16,7 ml, 120 mmoles) em THF (200 ml) foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (9,3 ml, 120 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante Λ 3 horas. A mistura foi adicionada água (200 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml, 100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N ( 50 ml x 2), uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml x 2), solução saturada de cloreto de sódio (50 ml), sncessi vamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foram adicionados éter diisopropílico (100 ml) e hexano (100 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtraçâo. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico/hexano (1/1), solvente misto (100 ml), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título ( 25.65 g, 92 mmoles, Rendimento 92°ó) como cristais brancos. *H RMN (CDC13) 6 1,46 <9H, s), 1,7-2,1 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,30 (2H, ddd, J = 4,2, 7,9, 13,7 Hz), 3,71 (2H, ddd, J = 4,1, 6,7, 13,7 Hz), 4,89 (1H, tt, J = 3,S, 7,7 Hz) Exemplo de Referência 58-2 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(6-imidazo[ 1,2-b]piridaziniltio) piperidina Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 5S-1 (2,24 g, 8,0 mmoles), 6-imidazo[l,2-b]piridazinotiolato de sódio (1,80 g) e DMF ( 8 ml) foi agitada a 70“ C durante 7 horas. A mistura de reação foi diluída com água (40 ml), e extraída com acetato de etila (40 ml, 20 ml x 2 ). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa (>,5 N de hidróxido de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à eromatografia de coluna (gel de síliea 70 g, hexano/acetato de etila — 1/1 a 0/1), e a fiação desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico e os precipitados foram coletados por filtraçâo. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,14 g, 6,4 mmoles. Rendimento 80%) como um sólido amarelo claro. ‘l-I RMN ( CDCI3) o 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, m), 2,14 (2H, m), 3,13 (2I-I, ddd, J = 3,4, 10,3, 13,6 Hz), 3,85 - 4,1 <3H, m), 6,82 (1H, d, J = 9,5 EIz), 7,66 (1H, d, J = 0,9 Hzj), 7,74 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 0,9 Ηζ) Exemplo de Referência 58 - 3 2 Cloridreto de 4-(6-imidazo[l,2-b]pindaziniltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 58 - 2. Rendimento 98° o. *H RMN (D20) o 2,05 (2H, m), 2,47 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,52 |2H, m), 4,25 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,95 (III, s), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,22 (1H, s) Exemplo de Referência 59-1 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(5 -imidazo [ 1,2-a]piridiltio'jpiperidina 5-imidazo[l ,2-a]piridinotiol (1,95 g, 13,0 mmoles) foi dissolvido em DMF (10 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionado hidreto de sódio (60%, 800 mg, 20 mmoles). A mistura foi Λ agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi adicionado o composto obtido no Exemplo de Referência 58 - 1 (2,79 g, 10,0 mmoles), e a mistura foi agitada a 70,:' C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado fc»i adicionado acetato de etila (70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 70 g, hexano/acetato de etila = 1/1 a 0/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,55 g, 7,6 mmoles, Rendimento 76%) como uma substância oleosa amarelo claro. Ή RMN ( CDCl· ) 5 1,45 (9H, s), 1,60 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,90 (2H, ddd, J = 3,0, 10,6, 13,7 Hz), 3,35 11H, tt, .T = 4,0, 10,4 Hz), 3,99 (2Η, br d, J = 12,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 1,1, 7,1 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,1, 8,9 Ηζ), 7,64 (III, d, J = 8,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,96 (1H, s) Exemplo de Referência 59 - 2 2 Cloridrelo de 4-(5-inudazo[l,2-a]piridiltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 59-1. Rendimento 94? o. lTI RMN (CD3OD) δ 1,96 (2H, dtd, J = 3,8, 10,9, 14,5 Hz), 2,31 (2H, m), 3,14 (2II, m), 3,46 (2H, td, J - 4,0, 13,5 Hz), 3,86 (III, tt, J = 4.0, 10,7 Hz), 7,80 (1H, m), 7,9 - 8,05 <2H, m), 8,17 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,4 Hz) Exemplo de Referência 60 - 1 4-(2-Benzoimidazoliltio)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 2-benzoimidazoltiol. Rendimento 50%. 'H RMN (DMSO-dó) 6 1,40 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,83 (211, m), 3,96 (1H, tt, .T = 3,9, 10,3 Hz), 7,12 (2H, m), 7,44 (2H, m) Exemplo de Referência 60 - 2 2 Cloridreto de 4-(2-Benzoimidazoliltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 60 - 1. Rendimento 89? o. 'li RMN (CD3OD) 5 2,02 (2H, dtd, .T = 3,9, 11,0, 14,8 Hz), 2,42 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,50 (2H, td, J = 4,0, 13,5 Hz), 4,17 (1H, tt, J = 4.0, 10,8 Hz ), 7,5 - 7,65 (2H, m), 7,7 - 7,S5 ( 211, m) Exemplo de Referência 61-1 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-fluorofeniltio )piperidina Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência >81 (4,19 g, 15,0 mmoles), 4-fluorobenzenotiol (2,08 ml, 19,5 mmoles), carbonato de potássio (2,70 g, 19,5 mmoles) e DMF (150 ml) foi agitada a 70° C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão ■eduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila (80 ml). A camada :>rganica foi lavada com água (20 ml ), solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio <10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatograíia de coluna (gel de sílica 100 g, hexano/acetato de etila = 19/1 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,04 g, 13,0 mmoles, Rendimento 86'?-.:.) como uma substância oleosa incolor. '11 RMN (CDCI3) ó 1,44 (9H, s), 1,49 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,88 (21-1, ddd, J = 3,0, 10,6, 13,6 Hz), 3,09 (III, tt, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,97 [2H, m), 7,01 (2H, m), 7,43 (2H, m) Exemplo de Referência 61-2 Cloridreto de 4-( 4-fluorofeni]tio)piperidina O compc»sto obtido 110 Exemplo de Referência 61 - 1 < 1,87 g, 6,0 mmoles) foi dissolvido em metanol <10 ml). À solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (20 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título <1,35 g, 5,5 mmoles, Rendimento 91%) como cristais brancos. lH RMN (CD3OD) ô 1,73 (2I-I, dtd, J = 4,0, 10,6, 14,5 Hz), 2,16 (2H, m), 3,05 <2H, m), 3,25 - 3,5 <311, m), 7,11 (2H, m), 7,53 <2H, m) Exemplo de Referência 62 - 1 l-terc-Butoxicarbonil-4-(4-fluorofenilsulfinü)piperidina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 61 - 1 (1,87 g, 6,0 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi adicionada às gotas uma solução de ácido m-cloroperbenzóico (70%, 1,48 g, 6,0 mmoles) em diclorometano (30 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante l hora. Os insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (30 ml x 3), secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 100 g, hexano/acetato de etila = l/l a 1/2), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,39 g, 4,2 mmoles, Rendimento 71%) como uma substância oleosa incolor. lH RMN (CDC13) δ 1,4 - 1,85 (4H, m), 1,44 (9H, s), 2,55 - 2,8 (3H, m), 4,20 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,60 (2H, m) Exemplo de Referência 62-2 Trifluoroacetato de 4-(4-fluorofenilsulfinil)piperidina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 62 - 1 (1,08 g, 3,3 mmoles) em diclorometano (21 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (7 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante l hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com éter diisopropílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,11 g, 3,3 mmoles, Rendimento 99%) como cristais brancos. 'H RMN (CD3OD) δ 1,65 - 2,05 (3H, m), 2,19 (1H, m), 2,9 - 3,2 (3H, m), 3,50 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,73 (2H, m) Exemplo de Referência 63-1 l-terc-Butoxicarbonil-4-(4-fluorofenilsulfonil)piperidina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 61-1 (1,87 g, 6,0 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperbenzóico ( 70° ό, 3,25 g, 13 mmoles) sob esfriamento com gelo com agitação, e a mistura foi agitada ua mesma temperatura durante 1 hora. Os insolúveis foram separados por íiltração, e o filtrado foi lavado com solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio (10 ml x 2), uma solução aquosa saturada de hi drogeno carbonato de sódio (10 ml x 3), sucessivamente, secado em sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por íiltração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,85 g, 5,4 mmoles. Rendimento 90?o') como cristais brancos. ]I-I RMN (CDC13) δ 1,43 (9H, s), 1,59 (2H, m), 1,98 (2H, br d, ,T = 11,8 I-Iz), 2,(5(5 (2H, br t, J = 12,6 Hz>, 3,03 (1H, tt, ,T = 3,8, 12,0 Hz), 4,23 (2H, br d, .T = 13,2 Hz), 7,26 ( 2H, m), 7,89 (2H, m) Exemplo de Referência 63 - 2 Cloridreto de 4-(4-íluorofenilsulfonil )piperidina 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-fluorofenilsulfonil )piperidina (1,76 \ g, 5,1 mmoles) foi colocada em suspensão em metanol (10 ml). A suspensão foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (20 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila. Os precipitados foram coletados por íiltração, lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,39 g, 5,0 mmoles, Rendimento 97%) como cristais brancos. '1-1 RMN (CD3OD) δ 1,90 (2H, m), 2,20 (2H, m), 3,01 (2H, dt, J = 3,3, 12,9 Hz), 3,4 - 3,65 (3H, m), 7,43 (2H, m), 7,99 (2H, m) Exemplo de Referência 64 - 1 1 -terc-Butoxi carbonil-4-( 2-naftiltio )piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 2-naftalenotiol. Rendimento 82%. *H RMN (CDCI3) δ 1,44 (9Η, s), 1,57 (2Η, m), 1,96 (2H, m), 2,94 <21-1, dcld, J = 2,9, 10,6, 13,5 Hz), 3,33 (1H, tt, J = 4,0, 10,3 Hz), 3,98 (2H, br d, J = 12,8 Hz), 7,4 - 7,55 < 3H, m), 7,7 - 7,95 < 4H, m) Exemplo de Referência 64-2 Cloridreto de 4-(2-naftiltio)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 64 - 1. Rendimento 95%. 'H RMN (CP3OD) 6 1,80 (2H, dtd, J = 4,0, 10,5, 14,7 Iiz), 2,23 (2H, m), 3,09 (2H, ddd, J = 3,1, 10,9, 13,2 Hz), 3,42 (2H, td, .T = 4,1, 13,2 Hz), 3,58 (1H, tt, J = 3,9, 10,1 Hz), 7,45 - 7,6 (3H, m), 7,8 - 7,9 (3H, m), 7,99 (1H, d, J= 1,8 Hz) Exemplo de Referência 65 - 1 1-terc-Butoxicarbonil-4-( 4-fluorofenilsulfonil )piperazina A solução de 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (1,86 g, 10,0 mmoles) e trietilamina (1,67 ml, 12,0 mmoles) em diclorometano ( 30 ml) foi adicionada cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila (2,34 g, 12,C) mmoles), e a mistui*a foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi adicionada água (30 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila (70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (30 ml), ácido clorídrico 1 N (10 ml x 3 ), uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,94 g, 5,6 mmoles, Rendimento 56%) como cristais brancos. 'H RMN (CDC13) δ 1,41 (9Η, s), 2,97 (4Η, t, J = 5,1 Hz), 3,52 (4H, t, J = 5,1 Hz), 7,24 <2H, m), 7,77 (2H, m) Exemplo de Referência 65 - 2 Cloridreto de l-(4-fluorofenilsulfonil)piperazina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 65-1. Rendimento 87%. 'H RMN (CD3OD) ô 3,15 - 3,45 (SH, m), 7,41 (2H, m), 7,91 (2H, m) Exemplo de Referência 66 2 Cloridreto de 4-cloro-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-3-(trifluorometil)anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-cloro-3-(trifluorometil)-anilina. Rendimento 40®‘o. 'H RMN (CD3OD) δ 1,35 - 1,65 <2H, m), 1,65 - 2,15 (5H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,91 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,25 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,56 (2H, br d, J = 12,8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,1, 8,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,1-7,4 ( 6H, m) Exemplo de Referência 67 2 Cloridreto de 3-cloro-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidiniljpropil} -4metoxianilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-(4-fluorobenzil)piperidina e 3-eloro-4-metoxianilina. Rendimento 65%. ’ΐ-Ι RMN (CD3OD) ô 1,4 - 2,0 (5H, m), 2,22 (2H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 |2H, dt, J = 2,2, 12,7 Hz), 3,21 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,58 (2H, br d, J = 12,2 Hz), 3,93 <3H, s), 7,01 (2H, m), 7,20 (2H, np, 7,25 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,7, 8,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,7 Ηζ) Exemplo de Referência 68 2 Cloridreto de 3-cloro-4-etóxi-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil)-propil lanilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-( 4-fluorobenzil)piperidina e 3-cloro-4-etoxianilina. Rendimento 64o ... 'i-I RMN (CD3OD) δ 1,4 - 2,0 (5H, m), 1,44 (3II, t, J = 6,9 Hz), 2,20 (2H, m), 2,61 (2II, d, J = 6,6 Hz), 2,94 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 7,8 EIz), 3,57 (2H, br d, J = 11,4 IIz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,01 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 1-Iz), 7,58 (1H, d, J = 2,8 Hz) Exemplo de Referência 69 2 Cloridreto de 3-Bromo-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propi 1)-4-( tri fluorometóxi)anilina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-(4-fluorobenzil)piperidina e 3-bromo-4-<trifluorometóxi)anilina. Rendimento 56%. 'H RMN (CD3OD) o 1,4 - 2,0 (5H, m), 2,12 (2H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,94 <2H, m), 3,20 (2H, m), 3,34 (2EI, t, J = 7,0 Hz), 3,57 (2H, br d, J = 12,4 EIz), 7,01 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 9,2 Hz), 7,20 (2H, m), 7,3 - 7,4 (1H, ra), 7,36 (III, d, J = 2,6 Hz) Exemple* de Referência 70 - 1 2-cloro-N-(3,4-dielorofenil)acetamida 3,4-Dicloroanilina (8,10 g, 50,0 mmoles) foi dissolvida em THF (50 ml). À solução foi adicionado ácido cloroacético anidiO (9,40 g, 55,0 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml, 20 ml x 2), solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico (30 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico (10 ml x 3 ), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (8,0$ g) como cristais brancos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado solvente misto de éter diisopropílieo/hexano (1/1) (30 ml), e os precipitados foi coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com solvente misto de éter diisopropílieo/hexano (1/1), (10 ml x 3 ), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,01 g) como cristais brancos. Rendimento (11,09 g, 93%, 46,5 mmoles). RMN (CDC13) Ó 4,20 (2H, s), 7,38 (,1H, dd, J = 1,9, 8,8 1-Iz), 7,43 (1H, dd, J = 0,8, 8,8 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 0,8, 1,9 Hz), 8,22 (1H, br s) Exemplo de Referência 70 - 2 2-[4-(4-Fhiorobenzil)-l-piperidinil]-N-(3,4-dielorofenil) acetamida A uma solução de 4-(4-fluorobenzil jpiperidina (4,25 g, 22,0 mmoles) em DMF (50 ml) foram adicionados 2-cloro-N-(3,4-diclorofenil )acetamida ( Exemplo de Referência 70-1, 4,77 g, 20,0 mmoles) e carbonato de potássio (3,04 g, 22,0 mmoles ), sucessivamente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila (70 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml, 10 ml x 2), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado um solvente misto de éter diisopropílico/éter dietílico (2/1) (30 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílieo (15 ml x 4), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,90 g) como cristais brancos. O filtrado foi concentrado. Ao concentrado foi adicionado um solvente misto cie éter diisopropílico/éter dietílico (2/1) (15 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílieo (5 ml x 4), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,20 g) como cristais brancos. Rendimento : 7,10 g, 90%, 7,10 g, 1S,0 nnnoles. JH RMN (CDClj) o 1,2 - 1,S (5H, m), 2,21 (2H, dt, J = 2,1, 11,6 1-Iz), 2,55 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,86 (2H, br d, J = 11,8 IIz), 3,08 (2H, s), 6,97 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,45,0H, dd, J - 2,5, 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,26 (1H, br s) Exemplo de Referência 70 - 3 2 Cloridretü de 3,4-Dicloro-N-(2-[4-(4-l:luorobenzil)-l-piperidinil]etil)-anilina A uma solução de 2-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]-N-(3,4-diclorofeni 1 Jacetamida (Exemplo de Referência 70 - 2, 3,95 g, 10,0 mmoles) em THF (30 ml') foi adicionado às gotas sulfeto de dimetil borano ( 3,0 ml) na temperatiu*a ambiente com agitação. A mistura foi agitada durante 3 horas sob refluxo. À mistura foi adicionado às gotas metanol (10 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante > 18 horas. A mistura foi adicionada uma solução 1 N de cloreto hidrogênio em > éter dietílico (30 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi adicionado metanol (30 ml), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com acetato de etila, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,07 g, 9,0 mmoles, 90%) como cristais brancos. *H RMN (CD3OD) δ 1,4 - 2,0 (5Η, ηϊ), 2,60 (2Η, d, J = 6,2 Hz), 2,98 (2H, m), 3,28 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,53 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,61 (2H, br d, J = 12,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,01 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 71 - 1 Cloridreto de 3,4-dicloro-N-(4-c]orobutil)anilina Por uma maneira similar aos Exemplos de Referência 56 - 1 e 56 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se l-bromo-4-clorobutano. ‘H RMN (CD:OD) o 1,75 - 2,05 (4H, m), 3,43 (211, m), 3,64 (2H, m), 7,44 (1H, dd, .T = 2,8, 8,8 Hz), 7,72 (III, d, J = 2,8 Hz), 7,72 (1H, d, .T = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 71-2 l-Acetil-N-(4-clorobutil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 56 - 3, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 71-1. JH RMN (CDCI3) δ 1,45 - 1,9 (SH, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (211, t, J = 7,0 Hz), 3,78 (1I-I, br d, J = 12,8 Hz), 4,54 < 1H, br d, J = 12,8 Hz), 7,05 (III, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 IIz) Exemplo de Referência 72-1 4-[4-( 1 H-tetrazol -1 -il)anilino)-1 -piperí dinocarboxilato de terc-butila A uma solução de 4-( 1 H-tetrazol-1 -il) anilina (2 g, 12,4 mmoles) e l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (3,71 g, 18,6 mmoles) em THF (15 ml) foram adicionados ácido acético (1,42 ml, 24,8 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (4 g, 18,6 mmoles), sucessivamente, sob esfnamento com gelo, e a mi stura foi agitada durante 20 horas. A mistura toi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio <4 g, 18,6 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. À mistura foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio 1100 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com acetato cie etila 1100 ml), e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml ), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílieo <20 ml ), e os precipitados resultantes foram coletados por fíltração para dar o composto do título (4,2 g). '1-1 RMN (CDC13) ô 1,22 - 1,67 (2H, m), 1,48 (9H, s), 2,00 -2,14 (2H, m), 2,88 - 3,02 <2H, m), 3,40 - 3,60 (1H, m), 3,80 - 4,14 <311, m>, 6,70 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,43 <211, d, J = 9,2 Hz), 8,83 (1H, s) Exemplo de Referência 72-2 2 Cloridreto de N-[4-(lH-tetrazol-l-il)fenil]-4-piperidinoamina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 72 - 1 (1 g, 2,9 nunoles) em metanol ( 5 ml) foi adicionada uma solução 4 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (10 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado éter diisopropílieo (20 ml). Os precipitados resultantes foram coletados por fíl tração, lavados com éter diisopropílieo, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (1 g) como um pós brancos. ‘1-1 RMN (DMSO-dô) ó 1,60 - 2,10 (4H, m), 2,80 - 3,08 (2H, m), 3,28 - 3,34 (1H, m), 3,57 - 3,64 (2H, m), 6,24 (2H, br s), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,13 (2H, br s), 9,89 ( III, s) Exemplo de Referência 73-1 4-(4-cianoanilino )-l -piperidinocarboxilato de terc-butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-cianoanilina. Rendimento 73%. ’H RMN (CDC13) δ 1,27 - 1,47 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,00 - 2,05 (2H, m), 2,87 - 3,00 (2H, m), 3,40 - 3,49 (1H, m), 4,04 - 4,11 <3H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,S Hz) Exemplo de Referência 73-2 2 Cloridreto de 4-( 4-Piperidmilammo)benzomtrila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 73-1. Rendimento 100%. '11 RMN (DMSO-di) δ 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,14-2,19 (2H, m), 3,03 - 3,08 (2H, m), 3,31 - 3,50 ( 2H, m), 3.60 - 3,80 (1H, m), 6,47 (2H, br s), 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,40 - 9,60 (2H, m) Exemplo de Referência 74-1 4-(l,4,7b-triazacick>penta[cd]inden-2-ilsulfanil)-l-piperidinocarboxilato de terc-bntila A uma solução de 4-[(metilsulfonil)óxi]-l-piperidino-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 12,5 mmoles) em DMF (60 ml) foram adicionados l,4,7b-triazacielopenta[cd]inden-2-tiol (3,7 g, 21,3 mmoles) e DBU (3,7 ml, 25 mmoles), e a mistura foi agitada a 80° C durante 11 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (200 ml). A mistura foi extraída com uma solução de TI-IF e acetato de etila misturados (3/2, 500 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml), sucessivamente, e secada em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante ( gel de sílica 30 g, acetato de etila/hexano = 1/2 a 1/0), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico e os precipitados foram coletados por filtração para dar o composto do título ( 2,5 g, 7 mmoles) como cristais em pó amarelados. *H RMN (CDC13) õ 1,49 (9H, s), 1,75 - 1,94 (2H, m), 2,26 -2,35 (2H, m), 3,15 - 3,29 (2H, m), 3,9S - 4,05 (2H, m), 4,25 - 4,40 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,0 IIz), 8,04 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,49 (1H, s>
Exemplo de Referência 74-2 Cloridreto de 2-( 4-Piperidinilsulfanil)-1,4,7b-triazaciclopenta [cdjindeno Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 74-1. Rendimento 100%. !H RMN (DMSO-d6) δ 2,07 - 2,27 (2H, m), 2,45 - 2,55 (2H, m), 2,80 - 3,50 (4H, m), 4,42 - 4,53 (1H, m), 7,30 (1H, br s), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 9,30 (1H, s), 9,50 (1H, br s) Exemplo de Referência 75-1 4-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi )anilino]-l-piperidino-carboxilato de terc-butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propóxi)anilma. Rendimento 56%. ]H RMN (CDCb) δ 1,14 - 1,56 <2H, m), 1,46 (9Η, s), 1,97 -2,04 (2H, m), 2,84 - 2,97 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 4,01 - 4,26 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m), 6,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 75-2 2 Cloridreto de N-[4-( 2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi)fenil]-4-piperidino-amina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 75-1. Rendimento 100%. ‘1-1 RMN (DMSO-dó) δ 1,88 - 2,13 (4H, m), 2,SI - 3,00 (2H, m), 3,33 - 3,39 (2H, m), 3,57 - 3,74 ( III, m), 3,80 (2H, br s), 4,S7 (2H, t, J = 13.2 Hz), 7,22 (2H, d, J = S,6 Hz), 7,51 <2H, d, J = 8,6 Hz), S,93 - 8,98 (1H, m), 9,20 - 9,40 (1H, m) Exemplo de Referência 76-1 4-[aceti 1-4-( 2,2,3,3,3-pentafluoropiOpóxi)anilino]-1-piperidinocarboxilato de terc-butila A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 75 - 1 (1 g, 2,4 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,5 ml, 10,5 moles) e brometo de acetila (0,63 ml, 8,4 mmoles) sob eslfiamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2 horas sob esfriamento com gelo. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa 0,05 N de ácido clorídrico (100 ml ), e a mistura foi extraída com acetato de elila (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), sucessivamente, e secada em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatogralia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/hexano = 1/2 a 1/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico (10 ml) e os precipitados foram coletados por filtração para dar o composto do título (339 mg, 0,85 mmoles) como cristais em pó brancos. Ή RMN (CDCI3) ó 1,90 - 1,30 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,70 -1,80 ( 2H, m), 1,75 ( 3H, s), 2,73 - 2,86 (2H, m), 4,08 - 4,15 (2H, m), 4,45 (2H, t, J = 12,0 Hz), 4,69 - 4,81 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9.2 Hz) Exemplo de Referência 76-2 Cloridreto de N-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropóxi)fenil]-N-(4- piperidinil )-acetamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 76-1. Rendimento 71%. 'H RMN (DMSO-dfi) 3 1,35 - 1,52 (2H, m), 1,64 (3H, s), 1,S4 - 1,95 (2H, m), 2,92 - 3,05 (2H, m), 3,21 - 3,27 (2H, m), 4,62 - 4,74 (1H, m), 4,88 (2H, t, J = Hz), 7,16 (2H, d, J = Hz), 7,23 (2H, d, J = Hz), 8,63 (2H, br s) Exemplo de Referência 77-1 4-(4-niti*oanilino)- 1-piperidinocarboxilato de terc-butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-nitroanilina. Rendimento 28%. 'H RMN (CDC13) 3 1,31 - 1,47 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,03 - 2,07 (2H, m), 2,89 - 3,00 (2H, m), 3,47 - 3,61 (1H, m), 4,07 - 4,13 (2H, m), 4,38 - 4,14 (1H, m), 6,53 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 77-2 2 Cloridieto de N-(4-nitrofenil)-4-piperidinoamina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 77-1. Rendimento 100%. lII RMN (DMSO-dó-CDCl:,) δ 1,85 - 2,02 (2H, m), 2,15 - 2,20 (2H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 3,93 - 3,50 (2H, m), 3,70 - 3,79 (1H, m), 5,96 (2H, br s), 6,69 (2II, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (2H, d, J = 9,2 Hz), 9,20 - 9,60 |2H, m) Exemplo de Referência 78-1 4-[acetil-4-( 1 H-tetrazol-1 -il )anilino]-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 72-1 (1 g, 2,9 mmoles) em DMF (10 ml) foram adicionados piridina (0,48 ml, 7,25 mmoles) e cloreto de acetila (0,25 ml, 3,5 mmoles), sucessivamente, sob esfriamento com gelo e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2,4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada solução aquosa 0,05 N de ácido clorídrico (20 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml) e secada em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 15 g, acetato de etila/hexano = 1/1 a 1/0), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílieo (10 ml ) e os precipitados foram coletados por fíltração para dar o composto do título (589 mg, 1,52 mmol) como cristais em pó brancos. ]H RJVÍN (CDCl:i) ó 1,07 - 1,32 (2H, m), 1,39 (9H, s), 1,80 -1,90 (2H, m), 1,81 (311, s), 2,75 - 2,S8 (2H, m), 4,10 - 4,1S (2H, m), 4,76 -4,88 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = S,S Hz), 7,84 (2H, d, J = S,8 Hz), 9,08 (1H, s) Exemplo de Referência 7.8 - 2 Cloridreto de N-(4-Piperidinil)-N-[4-( lH-tetrazol-l-il)fenil] acetamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 78-1. Rendimento 96%. 'H RMN (DMSO-d;) 0 1,02 - 1,60 (2tl, m), 1,71 (3H, s), 1,91 - 1,98 (2H, m), 2,92 - 3,10 (2H, m>, 3,17 - 3,29 (2H, m), 4,60 - 4,90 (1H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,50 - 8,60 (1H, m), 8,92 -9,20 (1H, m), 10,22 (111, s ) Exemplo de Referência 79-1 4-[( 6-etóxi-1,3-benzotiazol-2-il)sulfanil]-1 -piperidino carboxilato de terc-butila % A mistura de 4-hidróxi-l-piperidinocarboxilato de terc-butila (2 g, 10 mmoles), 6-etóxi-l,3-benzotiazol-2-tiol (2,54 g, 12 mmoles), trifenilfosíina (3,9 g, 15 mnioles) e TI-IF (60 ml) foi adicionada às gotas uma solução de azodiearboxilato de dietila a 40° o em tolueno (5,23 g, 15 mmoles) sob esfriamento com gelo em um período de 10 minutos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em acetato de etila ( 50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio ( 30 ml ) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml), sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna cintilante (gel de síliea 50 g, acetato de etila/hexano = 1/20 a 1/5 ), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado hexano (10 ml ) e os precipitados foram coletados por filtraçâo para dar o composto do título (2,6 g, 6,5 mmoles) como cristais em pó brancos. ’l-I RMN (CDC13) δ 1,44 (31-I, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9II, s), 1,62 - 1,81 (2H, m), 2,12 - 2,20 (2H, m), 3,02 - 3,16 (2H, m), 3,92 - 4,02 <3H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = S,8 Hz) Exemplo de Referência 79-2 Cloridreto de ó-etóxi-2-t4-piperidinilsulfanil)-l,3-benzotiazol Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 79-1. Rendimento 100%. ‘H RMN (DMSO-de) ó 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 - 2,07 (2H, m), 2,26 - 2,35 (2H, m), 3,00 - 3,33 (4H, m), 4,03 - 4,13 (1H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,76 (III, d, J = 8,8 Hz), 9,23 (2H, br s) Exemplo de Referência 80 - 1 4-[(5-cloro-1,3-benzotiazol-2-il jsulfanil]-1 -piperídino carboxilato de terc-butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 79 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 5-cloro-1,3-benzotiazol-2-tiol. Rendimento 40%. 'H RMN (CDCb·) ô 1,47 (9H, s), 1,64 - 1,81 (2H, m), 2,16 -2,21 (2H, m), 3,07 - 3,17 (2H, m>, 3,93 - 4,16 (3H, m), 7,28 (1H, dd, .T = 8,8, 2.0 Hz), 7,66 (1H, d, .T = 8,8 Hz), 7,86 ( III, d, J = 2,0 Hz) Exemplo de Referência 80-2 Cloridreto de 5-cloro-2-(4-piperidimlsulfanil )-l ,3-benzotiazol Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 80 - 1. Rendimento 100%. '1-1 RMN (DMSO-dó) 6 1,89 - 2,09 (2H, m), 2,29 - 2,38 (2H, m), 3,00 - 3,34 (4H, m), 4,11 - 4,25 (1H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,23 (2H, br s) Exemplo de Referência 81 Cloridreto de 4-(4-piperidinilmetil)benzoato de metila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-(bromometil)benzoato de metila. ’H RMN (DMSO-d6) ô 1,28 - 1,84 ( 5H, m), 2,62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2,70 - 2,83 (2H, m), 3,18 - 3,24 (2H, m), 3,84 (3H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,95 (2H, br s) Exemplo de Referência 82-1 4-( 1,3 -benzoti azol-2-il snlfonil)-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 39 (340 mg, 1 mniol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada ácido m-cloroperbenzóico (445 mg, 2,6 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio saturado <20 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (40 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (frei de sílica 20 g, acetato de etila/hexano = 1/10 a 1/5), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (294 mg, 0,77 mmol) como cristais brancos. 'H RMN (CDC1-; ) ó 1,44 <9H, s), 1,75 - 1,96 (2H, m), 2,10 -2,16 (2H, m), 2,70 - 2,S2 (2H, m), 3,55 - 3,71 (1H, m), 4,25 - 4,31 (2H, m), 7,58 - 7,71 (2H, m), 7,99 - S,06 (1H, m), 8,02 - 8,27 (1H, m) Exemplo de Referência 82 - 2 Cloridreto de 2-( 4-piperidinilsulfonil)-1,3-benzotiazol Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 82-1. Rendimento 85%. lH RMN (DMSO-d6) ó 1,87 - 2,08 (2H, m), 2,19 - 2,25 (2II, m), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,35 - 3,41 (2H, m), 4,03 - 4,15 (1Η, m), 7,68 - 7,81 (2H, m), 8,25 - 8,43 (211, m), 9,02 (2H, br s) Exemplo de Referência 83-1 4- [(1 - Aceti 1-4-pi peridini 1 )metil]benzenossul fonami da Ao ácido elorossulfònico (3,1 ml ) foi adicionada às gotas uma solução de 1-acetil-4-benzilpiperidina (2,0 g) em clorofórmio (5 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar derivados de clorossulfona (1,87 g). Uma solução dos derivados de clorossulfona acima (1,04 g), amônia a 10% em água (12 ml) e trietilamina (0,92 ml) em THF (20 ml) foi aquecida durante 1,5 hora sob refluxo. O solvente orgânico foi separado por destilação, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 8/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,755 g, 2,55 rnmoles, Rendimento 78%) como uma substância oleosa incolor. *H RMN (CDCI3) 5 1,03 - 1,32 (2II, m), 1,5S - 1,90 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,48 <1H, dt, J = 2,8, 13,2 Hz), 2,9S (1H, dt, J = 2,2, 12,4 Hz), 3.70 - 3,87 (1H, m ), 4,53 - 4,67 (1H, m), 4,90 - 5,05 (2H, m), 7,29 (2II, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 83 - 2 Cloridreto de 4-( 4-piperidinilmetil)benzenossulfonamida Ao composto obtido no Exemplo de Referência 83 - 1 (755 mg) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (10 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4,5 horas. O solvente orgânico foi separado por destilação para dar o produto desejado (708 mg, 2,43 mmoles. Rendimento 95%). ]H RMN (CDC1; ) 3 1,32 - 1,58 <2H, m), 1,78 - 2,05 (3H, m), 2.71 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,83 - 3,02 (2H, m), 3,28 - 3,43 (2H, nu, 7,3S (2H, d, 1-1 = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, .1 = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 84-1 N-Metil-4-(( l-acetil-4-piperidinil)metil]benzenossulfonamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se solução aquosa a 40% de metilamina. Rendimento 46%. 'H RMN (CDCI3) 3 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,60 - 1,93 (3H, m), 2,OS (3H, s), 2,40 - 2,60 (2H, m), 2,63 ( 2H, dd, J = 2,2, 7,0 Hz), 2,72 (6H, s), 2,90 - 3,07 (1H, m), 3,72 - 3,8S (1H, m), 4,56 - 4,70 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = S,4 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referencia 84 - 2 Cloridreto de N-metil-4-(4-piperidinilmetil) benzenossnlfonamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência S3 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência S4 - 1. Rendimento 90%. 'H RMN <CDC13) 6 1,30 - 1,60 <2H, m), 1,78 - 2,05 <3H, m), 2,71 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,83 - 3,04 (2H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 85 - 1 N,N-Dimetil-4-[( 1 -acetil-4-piperidinil)metil] benzenossulfonamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se solução aquosa a 50% de dimetilamina. Rendimento 56° ó. jI-I RMN (CDC1- ) 6 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,60 - 1,91 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,49 (1H, dt, J = 2,6, 12,8 Hz), 2,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,67 ( 3H, d, J = 6,2 Hz), 2,99 (1H, dt, J = 2,6, 12,8 Hz), 3,73 - 3,86 (1H, m), 4,53 -4,80 (2H, m), 7,29 (2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,79 (2II, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 85-2 Cloridreto de N,N-dimetil-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 85-1. Rendimento 95%. '1-1 RMN (CDCI3) ô 1,30 - 1,55 <2H, m), 1,78 - 2,02 (3H, m), 2,69 (2Η, d, J = 7,0 Hz), 2,73 (6H, sj, 2,SI - 3,03 (2H, m), 3,33 - 3,4S (2H, m), 7,38 (2H, d, J = S,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 86-1 1 - Acetil -4- [4-( meti lsul fon il )ben ziljpi peri d ina N-aeetil-4-benzilpiperidina (508 mg) foi adicionada ao ácido clorossulfònico (1,66 ml ) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 20 minutos e na temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos e extraída com dielorometano. O extrato foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar derivados de clorossulfona. A uma mistura de sul fito de sódio (627mg) e hidrogeno carbonato de sódio (l,25g) foi adicionada água (5 ml), e a temperatura da mistura foi ajustada para 75° C. À mistura foram adicionados às gotas os derivados de clorossulfona acima, e a mistura foi aquecida durante 1 hora. À mistura foram adicionados ácido cloroacético (706 mg) e uma solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio (0,6 ml ), e a mistura foi aquecida durante 24 horas sob refluxo. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e ajustada para o pll 5 pela adição de ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 5/1), e a tf ação desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (347 mg, 1,18 mmol, Rendimento 50°o) como uma substância oleosa incolor. *Η RMN (CDC13) o 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,60 - 1,94 <3H, m), 2,08 (3H, s), 2,49 (1H, dt, J = 2,6, 13,2 Hz), 2,65 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,99 (1H, dt, J = 2,6, 13,2 Hz), 3,06 (31-1, s), 3,73 - 3,87 (1H, m), 4,55 - 4,69 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referencia $6 - 2 Cloridreto de 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 2, o composto do titulo foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 86-1. Rendimento 96%. ’Ι-Ι RMN (CD3C)D) δ 1,32 - 1,58 (2H, m), 1,79 - 2,10 (3H, m), 2,73 (2H, d, J = 7,0 IIz), 2,84 - 3,04 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,29 - 3,44 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 IIz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 87-1 Cloridreto de 4-(4-metoxibenzil)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-metoxibenzila. 'H RMN ( CD OD) o 128 - 1,55 (2H, m), 1,73 - 1,95 (3II, m), 2,55 (2H, d, J = 6,8 IIz), 2,92 (2H, dt, J = 3,0, 13,0 Hz), 3,29 - 3,43 (2H, m), 3,75 (3H, s), 6,84 (2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 87-2 1-Acetil-4-( 4-metoxibenzil )piperidina A uma suspensão do composto obtido 110 Exemplo de Referência 87 - 1 (2,13 g) em THF (50 ml) foi adicionada trietilamina (4,6 ml), e a mistura ioi agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada às gotas cloreto de acetila (1,05 ml ) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 25 horas enquanto a temperatura da mistura foi gradualmente elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna em gel de sílica (acetato de etila), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,08 g, 8,42 mmoles, Rendimento 96%) como uma substância oleosa incolor. !H RMN ( CDCI3 ) δ 1,02 - 1,25 (2Η, m), 1,60 - 1,78 (3Η, m), 2.07 (3H, s), 2,39 - 2,55 (3H, m), 2,96 (1H, dt, J = 2,2, 13,2 IIz), 3,79 (3H, s), 3,70 - 3,85 (1H, m), 4,52 - 4,67 (1H, m), 6,83 (2H, d, J = 8,4 IIz), 7,05 (2H, d, .7 = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 87 - 3 5-[(1 -Acetil-4-piperidinil)metil]-2-metoxi benzenossulfonamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87-2, Rendimento 24%. !H RMN (CDCI3) δ 1,00 - 1,25 (2H, m), 1,60 - 1,83 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2,54 <2H, d, J = 7,0 IIz), 2,38 - 2,56 (1H, m), 2,87 - 3,05 (1H, m», 3,72 - 3,85 (1H, m), 4,01 (3 H, s), 4,52 - 4,68 (1H, m), 5,08 (2H, br s), 6,98 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,2, 6,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo de Referência 87-4 Cloridreto de 2-metóxi-5-(4-piperidmilmetil) benzenos sulfonami da Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 83 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87-3. Rendimento 100%. ‘H RMN ( CD3OD) δ 1 ,30 - 1,55 <2H, m), 1,78 - 1,95 (3H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,85 - 3,02 (2H, m), 3,28 - 3,44 <2H, m), 3,96 (3EI, s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 ( III, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo de Referência 88-1 4-[(4-nitrofenil)sulfanil]-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila Uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referência 58 - 1 (4,45 g), 4-nitrotiofenol (2,97 g) e carbonato de potássio ( 2,85 g) em DMF (150 ml) foi agitada a 70° C durante 23 horas. O solvente foi separado por destilação, e ao resíduo foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio duas vezes e solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 1/6), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título ( 2,20 g, 6,51 mmoles, Rendimento 41°.i.) como uma substância sólida amarelo claro.
[H RMN (CDCI3) ô 1,46 (9H, s), 1,51 - 1,72 (2H, m), 1,93 -2,10 (2H, m), 3,50 ( III, tt, .T = 4,0, 10,0 Hz), 3,90 - 4,06 (2H, no), 7,31 (2H, d, J = 9,2 Hz), S,15 (2H, d, .T = 9,2 Hz) Exemplo de Referência 88-2 4-[t 4-amin ofen il )sulfanil ] -1 -piperidinocarboxilato de terc- butila A uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referência 88 - 1 (2,2 g), monoidrato de hidrazina (1,3 ml) e carbono ativado <0,42g) em THF (30 ml) foi adicionado cloreto de feiro (III) (0,105 g), e a mistura foi aquecida durante 26 horas sob refluxo. Os precipitados foram filtrados com Celite e lavados com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 2/3), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,99 g, 6,46 mmoles, Rendimento 100%) como uma substância oleosa incolor. 'H RMN 1CDCI3) ó 1,32 - 1,57 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,78 -1,93 (2H, m), 2,73 - 3,01 (3H, nu, 3,70 - 3,85 (2H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 88 - 3 4-( {4-[(metilsulfonil )amino]fenil} sulfanil)-1 -piperidino carboxilato de terc-butila A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência SS - 2 (1,99 g) e trietilamina (1,36 ml) em THF (50 ml) foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (0,65 ml) a 0° C, e a mistura foi agitada durante 50 minutos. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna em gel de síliea (acetato de etila/hexano = 2/3), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,514 g, 1,33 mmoles. Rendimento 21?‘o) como uma substância oleosa incolor. ’H RMN (CDC13) δ 1,40 - 1,62 (2H, m), 1,45 (9H, s ), 1,83 -1,98 (2H, m), 2,S2 - 3,00 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,15 (1H, tt, .T = 4,0, 10,4 Hz), 3,90 - 4,05 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = S,S Hz), 7,29 (1H, brs), 7,41 (2H, d, J = 5.5 Hz) Exemplo de Referência SS - 4 4-( {4-[(metilsulfonil )amino]fenil}sulfonil)-1 -piperidino carboxilato de terc-butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência SS - 3. Rendimento 83%. !I-I RMN (CDCI3) δ 1,44 (911, s), 1,45 - 1,70 (2H, m), 1,90 - 2.05 (2H, m), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,92 - 3,10 (1H, m), 3,15 (3H, s), 4,15 -4,30 (2H, m), 7,00 - 7,10 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = S,8 Hz), 7,S4 (2H, d, J = 5.5 Hz) Exemplo de Referência S8-5 Cloridreto de N-[4-(4-Piperidinilsulfonil)fenil] metanos sulfonanuda Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 88 - 4. Rendimento 93°o. 'H RMN (CD3OD ) δ 1,75 - 2,03 (2H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 3,15 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,40 - 3,60 (3H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 89 - 1 4-[( 4-hidroxifenil Jsulfanil]- 1-piperidinoearboxilato de terc- butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 88 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-hidroxitiofeno]. Rendimento 56%. *H RMN (CDCI3) ô 1,41 - 1,53 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,79 -1,95 (2H, m), 2,77 - 3,08 (3H, m), 3,87 - 4,05 (2H, m), 5,34 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 IIz) Exemplo de Referência 89-2 4-[( 4-hidroxifenil )sulfoni]]- 1-piperidmocarboxilato de terc- butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63-1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 89-1. Rendimento 87° ó. *H RMN (CDCI3) 3 1,45 (9H, s), 1,45 - 1,63 (2H, m), 1,90 -2,10 (2H, m), 2,53 - 2,77 (2H, m), 3,01 (1H, t, J = 3,6, 12,0 Hz), 4,15 - 4,30 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,70 (2II, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 89-3 4- {[4-< 2-butoxietóxi )fenil]sulfonil} -1 -piperidinoearboxilato de terc-butila Uma suspensão do cc*mposto obtido no Exemplo de Referência 89 -2 ( 0,99 g), éter butil cloroetílico (0,50 ml), iodeto de potássio (0,58 g) e carbonato cie potássio ( 0,60 g) em DMF (20 ml) foi agitada a 80° C durante 5 horas. O solvente foi separado por destilação, e ao resíduo foi adicionada água. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio anidro, e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 2/3), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,87 g, 1,96 mmoles. Rendimento 68%) como uma substância sólida incolor. Ή RMN (CDC13) ô 0,93 (3E1, t, J = 7,0 Hz), 1,28 - 1,48 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,50 - 1,68 (2EI, m), 1,90 - 2,05 (2H, m), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,90 - 3,08 (1H, m), 3,54 <2H, t, .T = 6,4 Hz), 3,81 (2EI, t, J = 4,6 Hz), 4,15 - 4,30 (2H, m), 4,20 (2H, t, .1 = 4,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 89 - 4 Cloridreto de 4-} [4-( 2-Butoxietóxi)fenil]su]fonil}piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 89-3. Rendimento 98%. '1-1 RMN (CD3OD) δ 0,93 ( 3H, t, J = 7,0 EIz), 1,30 - 1,68 (4H, mi, 1,73 - 2,00 (2H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 3,10 (2H, 111), 3,40 - 3,62 (5 II, m), 3,78 - 3,88 (2H, m), 4,20 - 4,30 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 9,0 EIz), 7,83 (2EI, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 90 - 1 4-[(4-metoxifenil)sulfanil]-1 -piperidinocarboxilato de terc- butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 88 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-metoxitiofenol. Rendimento 89% . lH RMN (CDCI3) 5 1,44 <9H, s), 1,44 - 1,60 (2H, s), 1,78 - 1,95 (2Η, m), 2,77 - 2,93 (2H, m), 3,00 (1H, tt, J = 4,0, 10,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,88 - 4,02 (2H, m), 6,85 <2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 1211, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 90 - 2 4-[( 4-metoxifenil )sulfonil]-1 -piperidinocarboxilato de terc- butila Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 90 - 1. Rendimento 61%. '1-1 RMN (CDC13 ) 3 1,43 (9H, s), 1,44 - 1,69 (2H, m), 1,90 - 2,05 (2H, m), 2,55 - 2,85 (2H, m), 3,00 <1H, tt, J = 4,4, 12,2 Hz), 3,90 <3H, s), 4,13 - 4,30 (2H, m), 7,03 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 90-3 Cloridreto de 4-[(4-metoxifenil)sulfonil]piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 63 - 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 90 = 1. Rendimento 100%.. 'H RMN (CD3OD) ô 1,75 - 2,03 <2H, m), 2,10 - 2,30 <2H, m), 2,90 - 3,12 (2H, m), 3,32 - 3,60 (3H, m), 3,91 (3H, s), 7,18 (2H, d, .T = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 91-1 4-metilsulfoniloximetil-1-piperidinocarboxilato de t-butila 4-hidroximetil-l-piperidinocarboxilato de t-butila (5,00 g, 23,2 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofurano (75 ml). À solução foram adicionados trietilamina (2,83 g) e cloreto de metanossulfonila (3,19 g) sob Λ esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0° C durante 5 horas. A mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 N e uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Os materiais sólidos resultantes foram lavados com hexano para dar o composto do título (6,55 g, 22,3 mmoles, Rendimento 96%).
Exemplo de Referência 91-2 4-( 1 H-benzinhdazol-l-ihnetil)-l-piperidinocarboxilato de t- butila 4-metilsulfoniloximetil-l -piperidinocarboxilato de t-butila \ (0,50 g, 1,7 mmoles) foi dissolvido em dimetilformamida (8 ml). A solução foram adicionados iodeto de potássio (0,37 g), benzimidazol (0,26 g) e hidreto de sódio a 60°o em óleo mineral (0,088 g), sucessivamente, e a mistura foi agitada a 60° C durante 2 horas. A mistura de reação foi adicionada água, e a mistura ioi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Os materiais sólidos resultantes foram recristalizados a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto do título (0,45 g, 1,4 mmol, Rendimento 82%). 'H RMN (CDCl:;) δ 1,12 - 1,37 (2H, m), 1,45 <9H, s), 1,50 -1,70 (2H, m), 1,92 - 2,15 (1H, m), 2,63 (2H, t, J = 12 Hz), 4,06 (2H, d, J = 7,2 I-Iz), 4,10 - 4,23 (2H, m), 7,26 - 7,42 (3H, m), 7,78 - 7,88 (2H, m) Exemplo de Referência 92 4-(lH-indo]-l -ilmetil)-l-piperidinocarboxilato de t-butila 4-metilsul foniloximetil -1 -piperidinocarboxilato de t-butila (0,200 g, 0,68 mmol ) foi dissolvido em dimetilformamida (8 ml). À solução foram adicionados iodeto de potássio (0,148 g), indol (0,104 g) e hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (0,036 g), sucessivamente, e a mistura foi aquecida a 60° C durante 2 horas. À mistura de reação foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água três vezes, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (gel de síliea, acetato de etila/hexano =1 : 4), e a fiação desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,194 g, 0,62 mmol, Rendimento 91%) como substância oleosa incolor. RMN (CDCl·,) o 1,10 - 1,38 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 - 1.63 (2H, m), 1,90 - 2,12 (III, m), 2,60 (2H, t, J = 12 Hz), 4,00 < 2H, d, J = 7,4 I-Iz), 4,00 - 4,20 (21-1, m>, 6,49 (1H, dd, J = 3,4, 0,8 Hz), 7,03 - 7,37 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 7,6 Hz.) Exemplo de Referência 93 Cloridreto cie 4-(4-cianobenzil)piperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o brometo de 4-cianobenzila. '1-1 RMN (CDC13) 6 1,69 - 1,89 (5H, m), 2,54 - 2,69 (2H, m), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,41 - 3,59 (2H, m), 7,25 ( 2H, d, ,T = 8,0 Hz), 7,60 (2H, d, ,T = 8,0 Hz), 9,42 (III, brs), 9,61 (1H, brs) Exemplo de Referência 94 Cloridreto de 4-piperonilpiperidina Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 3 - 1, o composto do título foi sintetizado Usando-se o cloreto de piperonila (produzido pela reação de álcool piperonílico com cloreto de tionila). *H RMN (CDCC) 6 1,61 - 1,90 (5H, m), 2,51 - 2,68 (2H, m), 2,73 - 2,91 (2H, m), 3,44 - 3,59 (2H, m), 5,93 (2H, s), 6,54 - 6,75 (3H, m), 9,47 (1H, brs), 9,61 (1H, brs) Exemplo de Referência 95 - 1 1 -terc-Butoxicarboni 1-4-( 4-nitrobenzil )piperi dina 4-(4-nitrobenzil)-l-(trifluoroacetil)piperidina (8 g, 25,2 mmoles) foi dissolvida em etanol (90 ml). À solução foi adicionada uma solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio (40 ml), e a mistura foi agitada > na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada água (200 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml). À solução foi adicionada bicarbonato de di-terc-butila (5,5 g, 25 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 5/1) para dar o composto do título ( 6 g) como uma substância oleosa amarelo claro.
Exemplo de Referência 95 - 2 1 -terc-Butoxiearbonil-4-( 4-ami nobenzil )piperi din a À solução de 1 -íerc-butoxiearbonil-4-( 4-nitrohenzil)piperidina (4,53 g, 14,2 mmoles) em metanol e tetraidrofurano (1:1, 100 ml) foram adicionados carbono ativado (2 g) e cloreto férrico anidro (250 mg). A mistura foi adicionada monoidrato de hidrazina (5,64 ml), e a mistura foi aquecida durante 26 horas sob reíluxo. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, o carbono ativado foi separado por filtração. O carbono ativado foi lavado com metanol. C) filtrado e as lavagens foram combinados, e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 2/3) para dar o composto do título (4 g) corno cristais em pó incolores. '11 RMN (CDCb.) δ 1,07 - 1,23 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57 - 1,72 (3H, m), 2,42 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,56 (2H, d, J = 13 Hz), 3,57 (2H, br s), 4,06 (2H, d, J = 13 IIz), 6,61 (2H, d, J = S,4 Hz), 6,92 (2H, d, J = S,4 IIz) Exemplo de Referência 95-3 Cloridreto de 4-[4-(lH-Tetrazol-l -il )benzil]piperidina A uma solução de l-terc-butoxicarbonil-4-(4-aminobenzil)- piperidina (1 g, 3,46 mmoles) em ácido acético <14 ml) foram adicionados formiato de ortoetila <2,4 ml, 2(),7 mmoles) e azida de sódio (0,27 g, 4,13 rnmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e a 80° C durante 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente. À mistura foram adicionadas água <20 ml) e uma solução de nitrito de sódio (4,3 g) em água (20 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa de hiclrogeno carbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de síliea (hexano/acetato de etila = 2/3) para dar a 1-terc-butoxicarbonil-4-[4-< lH-telrazol-l-il)benzil]piperidina (950 mg) como cristais em pó incolores. Este composto (950 mg, 2,78 mmoles) foi dissolvido em acetato de etila (10 ml). À solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (10 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais resultantes foram coletados por fi]tração, lavados com acetato de etila < 5 ml) e secados para dar o composto do título (697 mg) como cristais em pó incolores. 'H RMN (DMSO-dg) ó 1,37 - 1,92 <5H, m), 2,53 - 2,90 (4H, m), 3,23 - 3,29 <2H, m), 7,46 (2H, d, J = S,4 IIz), 7,86 (2II, d, J = 8,4 Hz), 9,02 (1H, br s ), 9,21 < III, br s), 10,12 (III, s) Exemplo de Referência 96 Cloridreto de 4-[2-< 1 EI-Tetrazol-1 -il)benzil]piperidina Por uma maneira similar à produção de cloridreto de 4-[4-(lI-I-tetrazol-l-il)benzil]piperidina (Exemplo de Referência 95), o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(2-nitrobenzil)-l-(trifluoroacetil)-piperidina como um composto de partida. *H RMN (DMSO-de) ó 1,25 - 1,85 (5H, m), 2,40 - 2,89 (4H, m), 3,16 - 3,21 (2H, m), 7,50 - 7,57 (4H, m), 8,81 <11-1, br s), 9,12 (1H, br s), 9,33 (1Η, s) Exemplo de Referência 97 Cloridreto de 4-(4-morfolinobenzil)pipericlina 1 -terc-Butoxicarbonil-4-(4-aminobenzilípiperidina (1 g, 3,45 mmoles) foi dissolvido em 1-butanol (20 ml). À solução foram adicionados éter bis(2-cloroetil) (490 mg, 3,45 mmoles) e carbonato de potássio (1 g, 7,23 mmol), e a mistura foi aquecida durante 30 horas sob refluxo. A mistura de reação foi vertida em água (50 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 3/1) para dar a l-terc-butoxicarbonil-4-(4-morfolinobenzil)piperidina ( 869 mg) como uma substância oleosa incolor. Este composto (859 mg, 2,39 mmoles) foi dissolvido em acetato de etila (10 Λ ml). A solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila ( 5 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para dar o composto do título ( 562 mg) como um pós incolores. ’ΐ-Ι RMN (DMSO-dô) ó 1,36 - 1,88 (5II, m), 2,52 - 2,80 <4H, m), 3,17 - 3,22 (2H, m), 3,42 (4H, m), 4,00 (4H, m), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,53 - 7,60 (2H-, m), 8,89 (1H, m), 9,12 (1H, m) Exemplo de Referência 98-1 l-terc-Butoxicarbonil-4-[4(metilsulfoni])aminobenzil] piperidina 1 -terc-Butoxicarbonil-4-( 4-aminobenzil )piperidina (1,2 g, 4,15 mmoles) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml). À solução foi adicionada trietilamina (0,64 ml, 4,57 mmoles). À mistura foi adicionado às gotas cloreto de metanossulfonila (0,39 ml, 4,95 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada sob esfriamento com gelo durante 30 minutos e na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água gelada (20 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o composto do título (1,43 g) como cristais em pó incolores. 11 RMN (CDCI3) ô 1,19 - 1,63 <5H, m), 1,45 (9H, s), 2,50 -2,si (4I-1,111), 3,00 (3H, s), 4,02 - 4,15 (2H, m), 7,07 - 7,21 (5H, m) Exemplo de Referência 98 - 2 l-tere-Butoxiearbonil-4- {4-[metil(met:ilsiilfonil)amino]benzil} piperidina 1-terc-Butoxicarbonil-4-[4-(metilsulfonil iaminobenzil )-piperidina (1,4 g, 3,81 mmoles) foi dissolvido em Ν,Ν-dinietilfonnamida (10 ml ). À solução foi adicionado hidreto de sódio a 72% em óleo mineral (143 mg, 4,29 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. À mistura foi adicionada iodeto de metila (0,25 ml, 4 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água gelada (20 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio, secado em sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (hexano/acetato de etila = 3/2) para dar o composto do título (1,20 g ) como cristais em pó incolores. 'H RMN (CDCI3) ô 1,22 - 1,67 (5H, m), 1,45 (9H, s), 2,52 - 2,72 (4H, nu, 2,84 (3 EI, s), 3,31 (3H, s), 4,02 - 4,14 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 98 - 3 Cloridreto de 4- {4-[metil(metilsulfonil )amino]benzil} piperidina 1-terc-Butoxicarbonil-4- {4-[metil(metilsulfonil)amino] benzil}-piperidina (1,2 g, 3,15 mnioles) foi dissolvida em acetato de etila (5 ml). À solução foi adicionado cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (10 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais resultantes foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila ( 5 ml) e secados para dar o composto do título (851 mg) como cristais em pó incolores. 'H RMN (CDC13) ó 1,63 - 1,90 (5H, m), 2,52 - 2,67 (2H, m), 2,73 - 2,90 (2H, m), 2,85 (3H, s), 3,11 (3 H, s), 3,42 - 3,58 (2H, m), 7,15 ( 2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,35 (1H, br s), 9,56 (1H, br s) Exemplo de Referência 99 - 1 1 -terc-Butoxicarbonil-4-[(4-etoxi fenil )sul faniljpiperidina Uma mistura de l-terc-Butoxicarbonil-4-[(4-hidroxifenil)-sulfanil]-piperidina (3,09 g, 10,0 mmoles), iodeto de etila (1,04 ml, 13,0 mmoles), e carbonato de potássio (1,80 g, 13,0 mmoles) em DMF (15 ml) foi agitada a 60° C durante 20 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (40 ml), lavado com água (10 ml), solução 0,5 N de hidróxido de sódio (10 ml x 3), salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica, usando-se acetato de etila/hexano (1/19 a 1/9) como eluente para produzir o composto do título (3,21 g, 9,52 mmoles, 95%) como um óleo incolor. *H RMN (CDC13) ó 1,3 - 1,6 (211, m), 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,44 ( 9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,75 - 3,1 (3H, m), 3,85 - 4,1 (2H, m), 4,02 ( 2H, q, J = 7,0 Hz), 6,84 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (2H, d, .T = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 99 - 2 1-terc-Butoxicarbonil-4-[( 4-etoxifenil )suliOnil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 99-1 (rendimento 80%). ’H RMN (CDC13) Ô 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (9H, s), 1,9 - 2,05 (2H, m), 2,5 - 2,75 (2H, m), 2,9 - 3,1 (1H, m), 4,1 -4,35 (2H, m), 4,11 (2II, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 99-3 Cloridreto de 4-[(4-etoxifenil )sulfonil]piperidma 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 99 - 2 (rendimento 98%). 'II RMN ( CD3OD) δ 1,43 (3II, t, J = 7,0 Hz), 1,75 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,35 - 3,6 (3H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 1-Iz), 7,16 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo de Referência 100 - 1 1 -terc-Butoxi carbonil-4- {[4-( trifluorometil)fenil]sulfanil} piperidina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 61 - 1 a partir de 4-(trifluorometil )benzenotiol (rendimento 79%). ]H RMN (CDCI3) δ 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,85 - 2,05 (2H, m), 2,85 - 3,1 (2H, m), 3,25 - 3,45 (1H, m), 3,8 - 4,1 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo de Referência 100 - 2 1 -terc-Butoxicarbonil-4- {[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil} piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito pai a o Exemplo de Referência 63 - 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 100 - 1 (rendimento 720). ]1-I RMN (CDCI3) 5 1,43 (9H, s), 1,45 - 1,75 (2H, m), 1,9 -2,05 (2H, m), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,95 - 3,2 (1H, m), 4,1 - 4,35 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (2H, d, .T = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 100 - 3 Cloridreto de 4- {[4-(trifluoronietil)fenil]sulfonil j piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 100 - 2 (rendimento 95%). '1-1 RMN (CD3OD) δ 1,8 - 2,05 (2H, m), 2,1 - 2,3 (211, m), 2,9 - 3,15 (2H, m), 3,4 - 3,75 (3H, m), 8,02 (2H, d, J - 8,8 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 101 - 1 1-terc-Butoxicarbonil-4-[(4-isopropoxifenil )sulfanil] piperidina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 99-1 a partir de iodeto de isopropila (rendimento 98%). *H RMN (CDCI3 ) δ 1 ,3 - 1,6 (2H, m), 1 ,34 (6H, d, .T = 6,1 Hz), 1,44 (9H, s), 1,75 - 1,95 (2H, m), 2,75 - 3,1 (3H, m), 3,85 - 4,1 (2H, m), 4,54 (1H, sept, J = 6,1 Hz), 6,82 (2H, d, ,T = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 101 - 2 1 -terc-Butoxicarbonil-4-[( 4-isopropoxifenil ísulfonil] piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 101 - 1 (rendimento S7%). ‘1-1 RMN (CDC13) 6 1,38 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,4 - 1,7 (2H, m), 1,43 (9H, s), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,85 - 3,1 (III, m), 4,1 -4,35 (2H, m), 4,65 (1H, sept, J = 6,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,0 EIz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 EIz) Exemplo de Referência 101 - 3 Cl ori dreto de 4- [(4-isopropoxifenil )sulfoniljpiperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 101 - 2 (rendimento 92%). 'H RMN (CD3OD) 6 1,35 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,7 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H, m), 2,9 - 3,15 (2H, m), 3,3 - 3,6 (3H, m), 4,76 (1H, sept, J = 5,9 EIz), 7,14 (2EI, d, .T = 9,0 Hz), 7,81 <2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 102 - 1 l-terc-Biitoxicarbonil-4-[(4-terc-butilfeml)sulfanil]piperidma 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 61 - 1 a partir de 4-terc-butilbenzenotiol (rendimento 73% ). 1H RMN (CDCI3) ô 1,31 (9H, s), 1,35 - 1,65 (2EI, m), 1,44 (9H, s), 1,8 - 2,0 (2EI, m), 2,8 - 3,0 (2ΕΙ, m), 3,05 - 3,25 (1H, m), 3,8 - 4,1 (2H, m), 7,25 - 7,4 (4H, m) Exemplo de Referência 102 - 2 1 -terc-Butoxicarboni 1-4- [(4-tercbutilfenil)sulfonil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 102 - 1 (rendimento 61%). 'i-I RMN (CDC13) δ 1,36 (9Η, s), 1,43 (9Η, s), 1,45 - 1,75 (2H, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,5 - 2,S (2II, m), 2,9 - 3,15 (1H, m), 4,1 - 4,35 (2H, m), 7,5 S (2H, d, J = S,4 Fiz), 7,7S (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 102-3 Cloridreto de 4-[(4-tere-butilfeni])sulfonil]piperidina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito pai a o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 102 - 2 (rendimento 97%). *1-1 RMN (CD:.OD) δ 1,37 (9H, s), 1,75 - 2,0 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2FI, m), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,4 - 3,6 (3H, m), 7,73 (2FI, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 103 - 1 1 -terc-Butoxicarboni 1-4--( [4-(trifluorometóxi)fenil] sulfanil} pipericlina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 61 - 1 a partir de 4-(trifluorometóxi)benzenotiol ( rendimento 71%). ]I-I RMN (CDCI3) ô 1,35 - 1,65 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,8 - 3,0 (2H, m), 3,05 - 3,3 (1H, m), 3,8 - 4,1 <2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2Η, d, J = 8,3 Hz) Exemplo de Referência 103-2 1 -terc-Butoxicarbonil-4- {[4-( trifluorometóxi)fenil]sulfonil} piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 103 - 1 (rendimento 85%). Ή RMN (CDCI3) δ 1,43 (9Η, s), 1,45 - 1,75 (2Η, m), 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,5 - 2,S (2H, m), 2,95 - 3,15 (III, m), 4,1 - 4,35 (2H, m), 7,41 (2H, dd, J = 0,(5 Hz, 8,S Hz), 7,93 (2H, d, ,T = 8,8 IIz) Exemplo de Referência 103-3 Cloridreto de 4- {[4-(triflnorometóxi ifenil]sulfonil}piperidina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 103-2 (rendimento 64%). *H RMN (CD3OD) 5 1,75 - 2,05 (2H, m), 2,1 - 2,3 (2H., m), 2,9 - 3,15 (2H, m), 3,4 - 3,7 (3 II, m), 7,60 (2H, dd, J = 0,8 Hz, 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 104 - 1 1 -terc-Butoxicarbonil-4- {[4-( metilsulfanil)fenil]sulfanil{ piperidina 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 61 - 1 a partir do 4-(metilsulfanil)benzenotio] (rendimento 33%). 51-1 RMN ( CDCl;·) 6 1,3 - 1,65 (2I-I, m), 1,44 (9H, s), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,75 - 3,0 <2H, mi, 3,0 - 3,15 (1H, m), 3,85 - 4,05 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,4 IIz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 104-2 1 -terc-Butoxicarbonil-4-{[4-(metilsulfonil)fenil]sulfoml} piperidina Λ A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 104 - 1 (700 mg, 2,06 mmoles) em diclorometano (40 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperoxibenzóico (70%, 2,24 g, 9,07 mmoles) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio (30 ml), solução aquosa saturada de bicai*bonato de sódio (30 ml) e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 15 ml), salmoura (15 ml), secadas em sulfato de t r magnésio anidro, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Eter diisopropílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título ( 766 mg, 1,90 mmol, 92%) como um sólido branco. RJVÍN (CDC1:,) ô 1,44 (9H, s), 1,5 - 1,75 (2H, m), 1,9 - 2,05 (2I-I, m>, 2,55 - 2,S (21-1, m), 3,0 - 3,2 ( III, m), 3,13 (311, s), 4,15 - 4,35 (2H, m), S,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,18 (2H, d, .1 = 8,6 EIz) Exemplo de Referência 104 - 3 Cloridreto de 4- {[4-(metilsulfonil)fenil]sulfonil} piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 63 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 104 - 2 (rendimento 99%). ’ΐΊ RMN (CD3OD/DMSO-dó = 1/ 1) ó 1,7 - 1,95 (2H, m), 2,0 - 2,2 (2H, m), 2,8 - 3,05 (2H, m), 3,28 (311, s), 3,3 - 3,5 (211, m), 3,55 - 3,8 (1H, m), 8,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 105 - 1. 4-(4-i sobutirilbenzil)-1 -(tiifluoroacetil )piperidina A uma solução agitada de 4-benzil-l-(trifluoroacetil) piperidina (4,34 g, 16,0 mmoles) e cloreto de isobutirila (2,18 ml, 20,8 mmoles) em diclorometano (50 ml) foi adicionado cloreto de alumínio (5,33 g, 40,0 mmoles) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada ( 50 g), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 x 15 ml), salmoura (15 ml), secadas em sulfato de magnésio anidro, filtradas, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de colima em gel de sílica, usando-se acetato de etila/hexano (1/19 a 1/9) como eluente para produzir o composto do título (3,60 g. 10,5 mmoles, 66% ) como um óleo incolor. *H RMN (CDCls) 3 1,1 - 1,4 (2H, m), 1,22 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,7 - 2,0 (3H, m), 2,6 - 2,S (III, m), 2,63 (2H, d, J = 6,S Hz), 2,95 - 3,15 (1H, m), 3,54 (1H, sept, J - 6,9 Hz); 3,9 - 4,1 (1H, m), 4,45 - 4,6 (III, m), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 <2H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo de Referência 105 - 2 4-(4-isobutirilbenzil)piperidina A uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 105 - 1 (3,55 g, 10,4 mmoles) e em metanol (60 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio (4,31 g, 31,2 mmoles) em água (30 ml), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, água (40 ml) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (40 ml, 2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,59 g ) como um óleo amarelo claro. ‘1-1 RMN (CDCI3 ) ó 1,05 - 1,35 (2H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,8 1-Iz), 1,55 - 1,8 (3H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,0 -3,15 (2H, m), 3,54 (1H, sept, J = 6,8 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo de Referência 106 - 1 1 -Acetil-4-[4-< metilsulfanil )benzoil]piperidina A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (16,66 g, 125 mmoles) em dielorometano (100 ml) foi adicionado cloreto de l-acetil-4-piperidinocarbonila (12,33 g, 65,0 mmoles ) a -10° C. Tioanisol (6,21 g, 50,0 mmoles) foi adicionado às gotas a -10° C, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água gelada (S0 g), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dielorometano (40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso 1 N (2 x 40 ml), salmoura (40 ml), secadas em sulfato de magnésio anidro, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Acetato de etila e éter dietílieo foram adicionados ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietílieo, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto dc> título (11,43 g, 41,2 mmoles, 82%) como um sólido branco. '1-1 RMN (CDCI3) ó 1,5 - 2,0 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,7 - 2,95 (1H, m), 3,1 - 3,3 (1H, m), 3,35 - 3,55 (1H, m), 3,8 - 4,0 (1H, m), 4,5 - 4,65 (1H, m), 7,29 (2H, d, .T = 8,6 Hz), 7,86 (2H, d, .T = 8,6 Hz) Exemplo de Referência 106-2 1 - Aeetil-4- [4-( meti 1 sulfon ilibenzoil ]piperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 106 - 1 (2,77 g, 10,0 mmoles) em dielorometano (50 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperoxibenzóico (70%, 5,42 g, 22 mmoles) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa a 5% de tiossulfato de sódio (30 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (60 ml) e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com dielorometano (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio ( 3 x 20 ml), salmoura (20 ml), secadas em sulfato de magnésio anidro, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. Acetato de etila e éter diisopropílico foram adicionados ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,91 g, 9,41 mmoles, 94%) como um sólido branco. Ή RMN (CDClj) o 1,5 - 2,05 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,75 -2,95 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,15 - 3,35 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,S5 - 4,0 (1H, m), 4,5 - 4,65 (1FI, m), 8,0 - .8,2 (4H, m) Exemplo de Referência 106 - 3 Cloridreto de 4-[4-(metilsulfonil)benzoil]piperidina Uma suspensão do composto do título do Exemplo de Referência 106 - 2 (2,82 g, 9,12 mmoles) em ácido clorídrico concentrado (30 ml) foi agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com 2-propanol (60 ml) e agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi coletado por fíInação, lavado com 2-propanol, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,55 g, 8,39 mmoles, 92%) como um sólido branco. 'H RMN (DMSO-dõ) ó 1,6 - 2,1 (4H, m), 2,9-3,15 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,7 - 3,95 (III, m), 8,10 (2Η, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo de Referência 107 - 1 l-terc-Butoxicarbonil-4-(etilainino)piperidina A uma solução agitada de l-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (3,99 g, 20 mmoles) em THF (40 ml) foram adicionados etilamina (20 ml de uma solução 2,0 M em THF, 40 mmoles), ácido aeético (1,15 ml, 20 mmoles) e triacetoxiboroi dreto de sódio (8,48 g, 40 mmoles) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi extinta com hidróxido de sódio 1 N aquoso (120 ml) a 0° C e agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, e a camada aquosa remanescente foi extraída com acetato de etila (40 ml, 2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (4,54 g, 19,9 mmoles, 99%) como um óleo amarelo claro. '1-1 RMN (CDCI3) Ó 1,05 - 1,4 (2H, m), 1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1.7 - 1,95 (2H, m), 2,5 - 2,9 (3H, m), 2,ÓS (2H, q, .T = 7,2 Hz), 3,9 - 4,2 (2H, m) Exemplo de Referência 107 - 2 1 -terc-Butoxicarbonil-4- {etil [4-( metilsulfaniljfenilsulfonil] amino } -piperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 107 - 1 (4,54 g, 19,9 mmoles) em THF (50 ml ) foram adicionados trietilamina (3,05 ml, 21,9 mmoles) e cloreto de 4-(metil-sulfanil)benzenossulfonila (4,42 g, 19,9 mmoles) a 0° C, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi extinta com água (50 ml), extraída com acetato de etila (50 ml, 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 1 N (3 x 10 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 10 ml), salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por íiltração, lavado com éter dietílico, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (6,S3 g, 16,5 mmoles, S3%) como um sólido branco. 'H RMN (CDCI3) ô 1,23 (3H, t, J = 7,1 EIz), 1,3-1,7 <4H, m), 1,44 (9H, s), 2,52 ( 3H, s), 2,5 - 2,S (2H, m), 3,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,65 -3,9 (1H, m), 4,0 - 4,25 (2H, m), 7,2S (2H, d, T = S,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = S,4 Hz) Exemplo de Referência 1 (»7 - 3 Cloridreto de 4- {Etil[4-(metilsulfanil)fenilsulfonil]amino } piperidina A uma suspensão do composto do título do Exemplo de Referência 107-2 (2,07 g, 5,00 mmoles i em metanol (15 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (solução 4 N em acetato de etila, 20 ml), e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, acetato de etila foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtraçâo, lavado com acetato de etila, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,74 g, 4,97 mmoles, 99%) como um sólido branco. 'II RMN <CD3OD) Ô 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,7 - 2 ,15 (4H, m), 2,54 (3H, s), 2,95 - 3,15 (2H, m), 3,27 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,3 - 3,5 (2H, m), 3,S5 - 4,1 (1H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (2H, d, J - 8,6 Hz) Exemplo de Referência 10S
Dicloridreto de 3-cloro-4-metil-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidiniljpropil )anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4-(metilsulfonil )benzil]piperidina e 3-c]oro-4-metilanilma, rendimento 54%. ]H RMN (CD3OD) ó 1,45 - 2,35 <7H, m), 2,39 (3H, s), 2,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,8 - 3,7 C8H, m), 3,10 (3H, s), 7,31 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,1 Fiz), 7,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 109 Dicloridreto de 3-( metilsulfanil )-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil} propil )ani lina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4-(metilsulfonil )benzil]piperidina e 3-(metilsulfanil )anilina, rendimento 55%. Ή RMN (CD3OD) δ 1,45 - 2,35 (7Η, m), 2,54 (3Η, s), 2,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,8 - 3,7 (SH, m), 3,10 (3II, s), 7,15 - 7,5,5 (4H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d. J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 110 Dicloridreto de 4-(metilsulfanil )-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil}propil)anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4-(metilsu 1 fonilibenzi 1 ]piperidina e 4-(nietilsulfanü)anilina, rendimento 61%. 'li RMN (CD3OD) o 1,45 - 2,35 <7H, m), 2,50 (3H, s), 2,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,8 - 3.7 (SH, m), 3,10 (3H, s), 7,3 - 7,55 (4H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo de Referência 111 Dicloridreto de 3-cloro-4-fluoro-N-( 3- ; 4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil }propil)anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 3-cloro-4-fluoroanilina, rendimento 50%. ’Η RMN (CD3OD) δ 1,45 - 2,3 (7H, m), 2,75 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,8 - 3,7 (SH, m), 3,10 (3H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,3 Hz) Exemplo de Referência 112 Dicloridreto de 3,4-difluoro-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} propil )an ilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 3,4-difluoroanilina, rendimento 52%. lH RMN ( CD3OD) .3 1,45 - 2,3 (7H, m), 2,75 (2H, d, J - 7,0 Hz), 2,8 - 3,7 (SI-I, m), 3,10 (3H, s), 7,1 - 7,25 (1H, m), 7,25 - 7,55 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 113 Dicloridreto de N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-5 -indanamina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do 4-[4{metilsulfonil )benzil]piperidina e 5-aminoindano, rendimento 63%. ]H RMN ( CD3OD) o 1,45 - 2,35 (7II, m), 2,12 <2H, quint, J -7,4 Hz), 2,75 (2I-I, d, J = 7,0 Hz), 2,8 - 3,7 (SH, m), 2,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,10 (3H, s), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,3 - 7,45 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 114 Dicloridreto de 3,4-Dimetil-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil )benzil]-l-piperidinil}propil íanilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 3,4-dimetilanilina, rendimento 52%. Ή RMN 1CD3OD) «3 1,45 - 2,35 (7 H, m), 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,75 (2H, d, .T = 7,0 Hz), 2,8 - 3,7 (8H, m), 3,10 (3H, s), 7,2 - 7,4 (3EI, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 115 Dicloridreto de 3-cloro-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidiniljpropi 1} -4-i sopropilanilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 3 - 2 e 3-cloro-4-isopropilanilina em 66° o de rendimento. *H RMN (CD3OD) o 1,25 (6H, d, J = 7,0 EIz), 1,50 - 1,65 (2H, m), 1,86 - 2,02 <3H, m), 2,12 - 2,28 (211, m), 2,60 (2EI, d, J = 6,6 EIz), 2,88 - 3,00 (2H, m), 3,16 - 3,24 (2H, m), 3,38 - 3,50 <3H, m), 3,54 - 3,61 (2H, m), 6,97 - 7,05 (2H, m), 7,16 - 7,23 (2EI, m), 7,34 - 7,39 < 1H, nri, 7,48 - 7,54 (2H, m) Exemplo de Referência 116-1 4- [(1 - Ac etil -4-pi peridinil )metil] -N-propil benzenossulfonamida 1 -Propilamina (0,586 ml, 7,13 mmoles) e trietilamina (0,993 ml, 7,13 mmoles) foram adicionadas a uma solução de cloreto de 4-( l-acetilpiperidin-4-ilmetil)benzenossulfonila (1,5 g, 4,75 mmoles) em THF (20 ml) e esta mistura foi submetida a refluxo durante 5 horas. Depois de ter sido esfriada, ácido clorídrico 1 N (20 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (40 ml), e depois secadas em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila para acetato de etila/metanol = 10/1) para dar o composto do título (1,15 g, 71%) como um óleo amarelo claro. ’l-I RMN (CDCb) ô 0,87 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,08 - 1,30 (211, m), 1,50 (2H, qt, J = 6,8 Hz, 6,8 IIz), 1,64 - 1,85 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,42 -2,56 (1H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,92 (2H, q, J = 6,8 Hz), 2,90 - 3,06 (1H, m), 3,76 - 3,83 Í1H, m), 4,57 - 4,65 (1H, m), 4,76 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 EIz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 116-2 Cloridreto de 4-(4-piperidinilmetil)-N-propil benzenossulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 83 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 116 - 1. Rendimento 98%. '1-1 RMN (CDC13) δ 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 (2H, qt, J = 7,0 Hz, 7,0 Hz>, 1,66 - 2,24 (5H, m), 2,Ó3 (1H, d, .1 = 7,0 Hz), 2,67 - 2,97 (5H, m), 3,47 - 3,53 (1H, m), 4,00 - 4,40 (1H, br), 7,19 (1H, t, J = 7,0 EIz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,10 - 9,60 (2H, br) Exemplo de Referência 117-1 4-[( 1 -Acetil-4-piperidinil)metil]-N-ciclo-hexil benzenossulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 116 - 1 a partir da cielo-hexilamina. Rendimento 87°o. '1-1 RMN (CDCls) δ 1,07 - 1,33 (7H, m), 1,50 - 1,94 (8H, m), 2,09 (3H, s), 2,44 - 2,57 (1H, m), 2,64 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,92 - 3,20 (2H, m), 3,77 - 3,84 (1H, m), 4,59 - 4,67 <1H, m), 4,71 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 117-2 Cloridreto de N-ciclo-hexil-4-( 4-piperidinilmetil) benzenossul fonamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 117-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 83 - 2. Rendimento 89%. 'H RMN (CD3OD) δ 1,00 - 2,02 (15H, m), 2,71 <2H, d, J = 7,0 Hz), 2,89 - 3,00 (3H, m), 3,34 - 3,40 (2H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz.) Exemplo de Referência 11S - 1 Cloreto de 4-([l-(trifluoroacetil)-4-piperidinil]metil! benzenossulfonila Uma mistura de l-(trifluoroacetil)-4-benzilpiperidina (29,2 g, 10S mnioles) e diclorometano (10 ml) foi adicionada às gotas ao ácido clorossulfônico (36 ml, 539 mmoles) em um período de 1 hora a -10° C. A mistura foi agitada a 0o C durante 1 hora e depois na temperatura ambiente durante 1 hora. O todo foi vertido em água gelada (500 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (200 ml x 2 ). Os extratos foram lavados com 5% de bicarbonato de sódio aquoso (500 ml), solução saturada de cloreto de sódio (500 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 100 g, acetato de etila/hexano = 1/20 a 1/5 ) para se obter o composto do título (16,5 g, 41%) como um pó cristalino incolor. ’l-I RMN (CDC13) ô 1,26 - 1,39 (2H, m), 1,75 - 2,05 (3H, m), 2,66 - 2,7$ (1H, m), 2,48 <2H, d, J = 7,0 Hz), 3,01 - 3,15 (III, m), 3 ,9$ - 4,10 (1H, m), 4,50 - 4,61 ( III, m), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 118-2 4-[(4- {[1 -(Trifluoroacetil)-4-piperidinil]metil} fenil)sulfonil] morfolina Morfolina (0,88 ml, 10,1 mmoles) foi adicionada a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 118 - 1 (1,5 g, 4,1 mmoles) em THF (10 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi diluída com ácido clorídrico 1 N (50 ml). O todo foi extraído com acetato de etila (50 ml ). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/hexano = 1/5 a 1/1) para dar o composto do título (1,37 g, 80%) como um óleo amarelo claro. !H RMN (CDC13) δ 1,17 - 1,3S (2H, m), 1,73 - 1,94 <3H, m), 2,(56 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,68 - 2,78 (1H, m), 3,00 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,01 -3,15 (1H, m>, 3,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 - 4,10 (1H, m), 4,53 - 4,60 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 118-3 4-{[4-(4-Piperidinilmetil)feni]]sulfonil}morfolina Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 118 - 2 (1,3 g, 3 mmoles), carbonato de potássio 1 M aquoso (10 ml) e metanol (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi diluída com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) e extraída com diclorometano (20 ml x 2) e éter dietílico (20 ml) sucessivamente. Os extratos foram secados em sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo para dar o composto do título ( 937 mg, 48%) como um pó cristalino incolor. !H RMN (CDC13) δ 1,21 - 1,82 (5H; m), 2,60 - 2,71 (4H, m), 3,00 (4H, t, J = 4,8 I-Iz), 3,19 - 3,26 (2H, m), 3,75 <4H, t, J = 4,8 IIz), 5,08 (1H, brs), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 119-1 4- {[ 1 -(Trifluoroaceti l)-4-piperidinil]metil} benzonitri la A uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 93 (2 g, 8,5 mmoles) em água (10 ml) foi adicionada às gotas solução aquosa 1 N de hidióxido de sódio (12,7 ml) a 0° C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml ). O extrato foi lavado com solução saturada de cloreto de sódio (500 ml), secada em sulfato de sódio e concentrado a vácuo para dai' a 4-(4-cianobenzil)piperidina <1,7 g, 100%). Anidrido trifluoroaeético ( 20 ml) foi adicionado a uma solução de 4- (4-cianobenzil)piperidina (1,7 g, 8,5 mmoles) preparada acima em diclorometano ( 5 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 7 horas. O todo foi concentrado a vácuo e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografía de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila/hexano = 1/5 a 1/2) para dar o composto do título (2,3 g, 100%) como um óleo amarelo claro. ]H RMN (CDCI3) ó 1,16 - 1,3(5 (2H, m), 1,73 - 2,00 (3H, m), 2,64 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,6(5 - 2,77 (1H, m), 3,00 - 3,14 (1H, m), 3,97 - 4,05 (1H, m), 4,50 - 4,59 (1H, m), 7,26 (2Η, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referencia 119-2 4- [4-(2H-T etrazol-5 -il tbenzil]-1 -(trifluoroacetil jpiperidina Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 119-1 (2,1 g, 7,64 mmoles ), azida de trimetilsilila (2,01 ml, 15,3 mmoles), óxido de dibutilesíanho (46 mg, 3,7 mmoles) e tolueno (20 ml) foi agitada a 100° C durante 20 horas. Depois de ter sido esfriada, ácido clorídrico 1 N (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 0,5 hora. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml x 2 ). Os extratos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio ( 50 ml), secados em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico para dar o composto do título (1,6 g, 60%) como um pó incolor. 'H RMN (CDCK) ô 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,70 - 2,00 (3H, m), 2,56 - 2,81 (3 H, m), 3,06 - 3,18 < 1H, m), 4,00 - 4,06 (1H, m), 4,52 - 4,5 (1H, m) 9, 7,31 (2H, d. J = 8,4 Hz), 8,10 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 119-3 l-(Trifhioroacetil)-4-[4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)benzil] piperidina Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 119-2, hidreto de sódio (60°o em óleo, 201,2 mg, 5,03 mmoles) e DMF (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. Cloreto de tritila (1,27 g, 4,57 mmoles ) foi à solução resultante. Depois, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etila (20 ml) foi adicionada à mistura e o todo foi lavado com água (50 ml x 2), solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico (20 ml) para dar o composto do título (2,3 g, 85%) como um pó incolor. *1-1 RMN (CDClj) Ó 1,15 - 1,34 (2H, m), 1,63 - 2,00 (3H, m), 2,61 (2H, d, .T = 6,6 Hz), 2,63 - 2,76 (1H, m), 2,99 - 3,10 (1H, m), 3,95 - 4,02 (1H, m), 4,49 - 4,56 (III, m), 7,14 - 7,41 (17H, m), 8,08 (2H, d, .1 - 8,0 Hz) Exemplo de Referência 119-4 4-[4-(2-Tritil-2H-tetrazol-5-il)benzil]piperidina Hidróxido de sódio 1 N aquoso (34,4 ml) foi adicionado às gotas a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 119-3 (1 g, 1,7 mrnol) em etanol/diclorometano (4/1, 50 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. O todo foi vertido em água (100 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml x 2 ). Os extratos resultantes foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (100 ml), secados em sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do éter diisopropílico (20 ml) para dar o composto do título (374 mg, 45%) como um pó cristalino incolor. lH RMN (CDCI3) ó 1,40 - 1,78 (5H, m), 2,61 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,(53 - 2,74 (2H, m), 3,26 - 3,31 (2H, m), 4,20 - 4,60 (1H, m), 7,14 - 7,36 (17Ι-Ι, m), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 120 - 1 N,N-Dietil-4- |[l-(trifluoroacetil)-4-piperidinil]metil} benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir da dietilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 75° ó. '1-1 RMN (CDC13) 0 1,17 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 - 1,3(5 (2H, m), 1,64 - 1,93 <3H, m), 2,63 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,65 - 2,77 (1H, m), 2,99 -3,13 (1H, m), 3,24 (4Η, q, J = 7,0 Hz), 3,96 - 4,03 (1H, m), 4,49 - 4,58 (1H, m), 7,26 (2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 120-2 N,N-Dietil-4-( 4-piperidinilmetil )benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 120-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-3. Rendimento 78°o. ]II RMN (CDC1; ) 6 1,13 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,66 - 1,30 (2H, m), 1,59 - 1,72 (3H, m), 2,48 - 2,63 (5H, m), 3,06 - 3,12 (2H, m), 3,24 (4H, q, ,T = 7,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (2H, d, ,T = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 121-1 4-[4-( 1 -Piperidinilsul fonil)benzil]-1 (trifluoroacetil)piperidina 0 composto do título foi preparado a partir da piperidina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 95%. ’ΐ-I RMN (CDCI3) õ 1,16 - 2,09 (11H, m), 2,65 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,67 - 2,78 (1H, m), 2,90 - 3,14 (5H, m), 3,97 - 4,04 (1H, m), 4,50 - 4,59 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo de Referência 121-2 1 - {[4-c 4-Piperidinilmetil)fenil]sulfonil}piperidina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 121-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-3. Rendimento 71°». 'H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,74 (10H, m), 2,21 <2H, s), 2,50 - 2,62 (4Η, m), 2,89 - 3,11 (ÓH, m>, 7,29 (2H, d, .T = 8,4, Hz), 7,(56 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referencia 122-1 4-[4-(l -PiiTolidinilsulfonil Ibenzil]-1 -(trifluoroacetil) piperidina O composto do título foi preparado a partir da pirrolidina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 89%. *H RMN (CDC13) o 1,16 - 1,37 (2H, m), 1,73 - 2,00 <7H, m), 2,65 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,71 - 2,77 (1H, m), 3,00 - 3,14 (1H, m), 3,22 - 3,29 (4H, m), 3,97 - 4,04 Í1H, m), 4,50 - 4,59 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 122-2 4-[4-( 1 -PiiTolidinilsulfonil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 122-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-3. Rendimento 88%. 'H RMN (CDCI3) o 1,19 - 1,38 (2H, m), 1,54 - 1,87 (8H, m), 2,54 - 2,76 (4H, m), 3,12 - 3,25 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, .1 = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 123-1 4-(4-metoxicarbonilbenzi])piperidina-l -carboxilato de terc·- butila Uma mistura de 4-( bromometil )benzoato de metila (25 g, 109 mmoles) e fosfito de trietila (24,3 ml, 142 mmoles) foi agitada a 150° C durante 24 horas. A mistura resultante foi purificadas por destilação (165 a 172° C, 1 mmHg) para se obter 4-(metoxicarbonil)benzilfosfonato de dietila (21,5 g, 69%). A uma mistura de 4-( metoxicarboniljbenzilfosfcmato de dietila (20,5 g, 71,5 mmoles), 1 S-crown-5 (1,4 ml, 7,1 mmoles) e TEIF (120 ml) foi adicionado hidreto de sódio ( 60° o em óleo, 2,9 g, 71,5 mmoles) a 0° C. A mistura foi agitada a 0 C durante 0,5 hora. Uma solução de 4-oxo-l-piperidinoearboxilato de terc-butila (11,9 g, 59,6 mmoles) em THF <45 ml ) foi adicionada às gotas à mistura resultante em um período de 10 min a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura resultante foi vertida em água gelada (200 ml) e o todo foi extraído com acetato de etila (100 ml x 2 ). Os extratos foram lavados com biearbonato de sódio a 5% aquoso (100 ml), solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 200 g, acetato de etila/hexano = 1/10) seguido pela recristalização a partir do hexano para dar o 4-(4- metoxicarbonilbenzilideno)piperidina-l-carboxi]ato de terc-butila (6,9 g, 35%) como um pó cristalino incolor. Uma mistura de 4-(4- metoxicarbonilbenzilideno)piperidina-l-earboxilato de terc-butila (6 g, 18 mmoles ) em metanol (150 ml) foi hidrogenada em paládio a 10%. em carbono (50% em peste, 1 g) durante 5 horas na temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 90 g, acetato de etila/hexano — 1/10) para se obter o composto do título (6,1 g, 100%) como um óleo amarelo claro. *H RMN (CDCI3 ) 0 1,05 - 1,42 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,55 - 1,77 (3H, m), 2,59 (2H, d, .T = 7,0 Hz), 2,57 - 2,69 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,04 - 4,18 (2H, m), 7,21 (2H, d, J = 8,0 IIz), 7,96 ( 2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 123-2 Ácido 4- {[ 1 -(terc-butoxicarbonil )-4-piperidinil]metil} benzóico Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 123-1 (3 g, 9 mmoles ), etanol (30 ml) e hidróxido de sódio 1 N aquoso (14 ml) foi agitada a 80° C durante 5 horas e a mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante ( gel de sílica 100 g, acetato de etila/metanol = 10/1) para dar o composto do título ( 2,9 g, 99%) como um pó cristalino incolor. ]H RMN (CDC13) ó 1,0S - 1,26 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57 - 1,77 (3II, m), 1,2(5 - 2,70 (2Η, m), 2,(51 (2H, d, J = 7,4 Hz), 4,05 - 4,11 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (2H, d, J = ,8,0 Hz) Exemplo de Referência 123-3 4-[4-( aminocarbonil )benzil]-1 -piperidinocarboxi 1 ato de terc- butila 1-Hidróxi-lH-benzotriazol (3,(5 g, 27 mmoles), cloreto de amónio (1,9 g, 35,1 mmoles), trietilamina (4,9 ml, 35,1 ml) e cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ((5,7 g, 35,1 mmoles) foram adicionados a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 123-2 (8,(5 g, 22,7 mmoles ) em DMF (160 ml ) a 0 ' Cea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. O todo foi concentrado a vácuo. Ao resíduo foi adicionada água (200 ml) e esta mistura foi extraída com acetato de etila (200 ml x 2). Os extratos foram lavados com ácido clorídrico 0,5 N (200 ml), bicarbonato de sódio a 5% aquoso (200 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (100 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 200 g, acetato de etila/hexano = 1/1 a 3/1) seguido pela recristalização a partir do hexano para dar o composto do título (8,1 g, 94%) como um pó cristalino incolor. lH RMN (CDCI3) ó 1,05 - 1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,56 -1,76 (3H, ni), 2,59 (2H, d, J = 2,0 Hz), 2,57 - 2,69 (2H, m), 4,04 - 4,10 (2H, m), 5,50 - 6,20 (2H, br), 7,22 (2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 123-4 Cloridreto de 4-(4-piperidinilmetil )benzamida Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (120 ml) foi adicionada a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 123 - 3 (8,1 g, 25,4 mmoles) em metanol (120 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do isopropanol-acetato de etila (1/1, 20 ml) para dar o composto do título (5,97 g, 73%) como um pó cristalino incolor. '1-1 RMN (CD3OD) δ 1,25 - 1,56 (2H, m), 1,82 - 2,01 (3H, m), 2,68 (2H, d, ,T = 6,8 Hz), 2,SS - 3,01 (2H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 124 - 1 4- {4-[(dimetilamino)carbonil]benzil}-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir do cloridreto de dimetilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123-3. Rendimento 98%. *H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,58 -1,70 (3H, m), 2,55 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,63 - 2,69 (ZH, m), 3,00 (3H, brs), 3,10 (3H, brs), 4,04 - 4,18 (2H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 124-2 N,N-Dimetil-4-(4-piperidinilmetil)benzamida Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (20 ml) foi adicionada a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 124 - 1 (367 mg, 1,06 mmol) em metanol (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A solução resultante foi concentrada a vácuo. A uma solução deste resíduo em água (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 1 N aquoso (5 ml ) a 0° C. A solução resultante foi diluída com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml). O todo foi extraído com diclorometano (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram secadas em carbonato de potássio e concentradas a vácuo para se obter o composto do título (88,4 mg, 34%) como um pó amorfo amarelo claro. '11 RMN (CDC13) õ 1,09 - 1,26 (2H, m), 1,59 - 1,65 (3H, m), 1,S0 - 2,00 (1H, m), 2,49 - 2,60 <4H, m), 3,01 - 3,09 (SH, m), 7,16 (2H, d, J = 8,0 IIz), 7,34 (2H, d, .T = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 125-1 N-Isopropil-N-metil-4- {[ 1 -(trifluoroacetil)-4-piperidinil]metil) b enzen o ssul fon amida O composto do título foi preparado a partir da isopropilmetilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 99%. ]I4 RMN (CDC13) ó 0,98 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 - 1,36 (2H, m), 1,71 - 1,93 (31-1, m), 2,64 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,68 - 2,77 <1H, m), 2,72 (3H, s), 2,99 - 3,14 <1H, m), 3,96 - 4,03 (1H, m), 4,22 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,48 - 4,58 (1H, m), 7,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 <2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 125-2 N-Isopropil-N-metil-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 125-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-3. Rendimento 30%. '1-1 RMN (CDCK) ô 0,99 <6H, d, J = 7,0 Hz), 1,60 - 1,90 (6H, m), 2,67 (2H, d, J = 5,0 Hz), 2,71 (3H, s), 2,73 - 2,85 (2H, ni), 3,42 - 3,49 (2H, m), 4,22 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2II, d, ,T = 8,4 I-Iz) Exemplo de Referência 126-1 4-[(l-Acetil-4-piperidinil )metil]-N-isopropil benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir da isopropilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 116-1. Rendimento S8°o. lU RMN (CDClj) δ 1,09 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,64 - 1,94 (3 H, m), 2,08 (3 II, s), 2,40 - 2,56 (1H, m), 2,62 (2H, dd, J = 7,0 1-Iz, 2,2 Hz), 2,89 - 3,06 ( III, m), 3,39 - 3,52 (III, m), 3,70 - 3,85 (1H, m), 4,50 - 4,70 (1H, m), 4,61 (1H, d, J = 7,6 Iiz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 126-2 Cloridreto de N-Isopropil-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 126-1 usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 83 - 2. Rendimento 62%. lH RMN (CD3OD) δ 1,01 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,42- 1,56 (2H, m), 1,82 - 2,01 (3H, m), 2,72 (2H, d, ,T = 7,0 Hz), 2,89 - 3,04 (2H, m), 3,27 -3,40 (3H, m), 7,40 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (2H, d, ,T = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 127-1 4-[( 1 -Acetil-4-piperidinil )metil]-N-(4-fluorofenil) benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir da 4-íluoroanilina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 116-1. Ren dimento 810 0. *H RMN (CDCI3) δ 1,03 - 1,30 (2H, m), 1,58 - 1,81 (3H, m), 2,09 (3H, s), 2,41 - 2,54 (1H, m), 2,58 (2H, d, .1 = 6,8 Hz), 2,90 - 3,05 (1H, m), 3,75 - 3,82 (III, m), 4,56 - 4,64 (1H, m). 6,89 - 7,11 (4H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, brs), 7,66 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 127-2 Cloridreto de N-(4-fluorofenil)-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 127-1 usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 83 - 2. Rendimento 100%. RMN (CD3OD) δ 1,21 - 1,50 (2H, m), 1,76 - 1,99 (3H, m), 2,65 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,86 - 2,97 (2H, m), 3,30 - 3,38 (2H, m), 6,89 - 7,09 (2H, m), 7,23 - 7,34 (3H, m), 7,40 - 7,49 (1H, 111), 7,60 - 7,77 (2H, m) Exemplo de Referência 128 - 1 N-Metóxi-N-metil-4-([ 1 -(trifluoroacetil)-4-piperidinil]metil} benzenossulfon amida C) composto do título foi preparado a partir da Ο,Ν-dimetilidroxiamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 97%. Ή RMN (CDCI3 ) δ 1,17 - 1,43 ( 2H, m), 1,73 - 1,95 (3H, m), 2,67 (2H, d, .T = 7,4 Hz), 2,72 - 2,77 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,97 - 3,14 (1H, mi, 3,82 (3H, s), 3,97 - 4,04 (1H, m), 4,51 - 4,59 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, .T = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 128-2 N-Metóxi-N-metil-4-(4-piperidinilmetil)benzenossulfonamida C> composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 128-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-3. Rendimento 99%. '1-1 RMN (CDCb) ò 1,10 - 1,30 <2H, m), 1,50 - 1,96 (4H, m), 2,50 - 2,63 (2H, m), 2,62 <2H, d, J = 7,0 Hz), 2,78 (3H, s), 3,05 - 3,11 (2H, m), 3,82 (3H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,4 IIz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 129-1 4- {4- [(metilamino )carbonil]benzil} -1 -piperidinocarboxilato de terc-butila O composto do título foi preparado a partir do cloridreto de metilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123-3. Rendimento 86%. *1-1 RMN (CDCI3) δ 1,04 - 1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,56 -1,79 (3H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,63 - 2,69 (2H, m), 3,01 (3H, d, J = 4,S Hz), 4,04 - 4,10 (2H, m), 6,14 (1H, brs), 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 129-2 Cloridreto de N-metil-4-(4-piperidinilmetil)benzamid.a 0 composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 129-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123-4. Rendimento 100%. *H RMN (CD3OD) ,5 1,30 - 1,60 (2H, m), 1,82 - 2,00 (3H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,88 - 2,99 (2H, m), 2,91 (3II, s), 3,29 - 3,39 (2H, m), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 <2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 130 - 1 4- {4- [(terc-but i lamino)carbonil]benzil} -1 -piperidino carboxilato de terc-butila 1 -Ilidróxi-1 H-benzotriazol (169 mg, 1,25 mmol), terc-butilamina (0,171 ml, 1,63 mmol) e cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil )caibodiiiru da ( 312 mg, 1,63 mmol) foram adicionados a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 123 - 2 (400 mg, 1,25 mmol) em DMF (6 ml) a 0° Cea mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e o todo foi extraído com acetato de etila (20 ml x 2). Os extratos foram lavados com ácido clorídrico 0,5 N (20 ml), bicarbonato de sódio 5% aquoso (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para dar o composto do título (419 mg, 89%) como um pó cristalino incolor. *H RMN (CDC13) 6 1,05 - 1,26 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,55 - USO (3H, m), 2,57 (2H, d, J - 7,0 Hz), 2,62 - 2,69 (2H, m), 4,04 - 4,11 (2H, m), 5,91 (1H, brs), 7,1S (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,64 (2H, d, J = 5.0 Hz) Exemplo de Referência 130-2 Cloridreto de N-t terc-butila )-4-( 4-piperidinilmetil )benzamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 130 - 1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123 - 4. Rendimento 100%. ]H RMN (CD3OD) 5 1,32 - 1,45 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,S2 - 2.00 (3H, m), 2,67 <2H, d, J = 7,0 Hz), 2,S6 - 3,00 (2H, m), 3,29 - 3,39 (2H, m), 7,27 (2H, d, .T = 8,0 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 131 - 1 4-[4-( 4-morfolinilcarboni])benzjl]-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila O composto do titule» foi preparado a partir da morfolina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 130 - 1. Rendimento 87%. '1-1 RMN (CDCI3) ô 1,04 - 1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57 -1,76 (3H, m), 2,56 <2H, d, .T = 6,6 I-Iz), 2,89 - 2,9 (2H, m) 6, 3,40 - 3,80 (SH, m), 4,04 - 4,10 (2H, m), 7,18 <2H, d, J = 8,0 EIz), 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 131-2 Cl ori dreto de 4-[4-( 4-piperi clinilmetil)benzoil]morfolina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 131-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123 - 4. Rendimento 100%. *EI RMN (CD3OD) δ 1,37 - 1,54 (2H, m), 1,83 - 2,01 (3H, m), 2,67 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,87 - 3,01 (211, m), 3,32 - 3,89 (10H, m), 7,31 (2H, d, J - 8,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz ) Exemplo de Referência 132-1 4-[4-( 1 -piiTolidinilcarbonil )benzil]-1 -piperidinocarboxilato de terc-butila C) composto do título foi preparado a partir da pirrolidina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 130 - 1. Rendimento 88%. ’Ι-Ι RMN (CDCf.) o 1,03 - 1,25 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,57 -1,76 (3H, m), 1,84 - 2,05 (4H, m), 2,55 (2H, d, J = 7,0 EIz), 2,63 - 2,69 (2H, m), 3,45 (2H, t, J - 6,2 Hz), 3,64 (2H, t, J - 6,2 Hz), 4,04 - 4,10 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 <2H, d, .T = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 132-2 Cloridreto de 4-[4-( 1 -Pirrolidinilcarbonil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 132 - 1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123-4. Rendimento 100%. 'H RMN (CD3OD) .3 1,34 - 1,54 | 2H, m), 1 ,84 - 2,04 (7H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,87 - 3,00 (2H, m), 3,31 - 3,40 (2H, m), 3,48 (2H, t, .T = 6,2 Hz), 3,61 (2H, t, .T = 6,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 133-1 4-[( l-Acetil-4-piperidinil)metil]-N-(5-metil-3-isoxazolil) benzenossul fon amida 2-amino-5-metil-3-isoxazol (623 mg, 6,35 mmoles) e piridina (0,77 ml, 9,52 mmoles) foram adicionados a uma solução de cloreto de 4-(l-acetil-piperidin-4-ilmetil)benzenossulfonila (1 g, 3,17 mmoles) em THF (6 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura resultante foi adicionada água (20 ml). O todo foi extraído com diclorometano ( 20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico 0,5 N (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml), secadas em sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila/hexano = 3/1 to acetato de etila) seguido pela cristalização a partir do éter diisopropílico para dar o composto do título ( SI5 mg, 68%) como um pó incolor. '1-1 RMN (CDCI3) ó 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,62 - 1,78 (3H, m), 2,08 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,42 - 2,62 (3H, m), 2,90 - 3,04 (1H, m), 3,75 -3,82 (1H, m), 4,58 - 4,63 <1H, m), 6,25 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,37 Π H, br) Exemplo de Referência 133-2 Cloridreto de N-(5-metil-3-isoxazolil)-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonami d a C> composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 133-1 usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 83 - 2. Rendimento SS°/o. *H RMN (CD3OD) ó 1,30 - 1,54 (2H, m), 1,80 - 2,01 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,87 - 3,03 (2H, m), 3,31 - 3,38 (2H, m), 6,14 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2II, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 134-1 4-[4-( metilsulfanil ifenóxi]-1 -piperidinocarboxilato de terc- butila Uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (6,76 ml, 14,9 mmoles) foi adicionada às gotas a uma mistura de 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de terc-butila (2 g, 9,94 mmoles), 4-(metilsulfanil)fenol 12,8 g, 20 mmoles), trífenilfosfina (3,9 g, 15 mmoles) e THF (20 ml) no período de 0,5 hora a 0° C. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi diluída em acetato de etila (20 ml) e o todo foi lavado com hidróxido de sódio 1 N aquoso (20 ml), ácido clorídrico 0,5 N (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de colmia cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila/hexano = 1/20 a 1/10) para dar o composto do título (1,8 g, 52% ) como um pó incolor. lH RMN (CDCl·;) ô 1,47 (9H, s), 1,65 - 1,97 (4H, m), 2,44 (3H, s), 3,2(5 - 3,39 (2H, m), 3,63 - 3,79 (2H, m), 4,35 - 4,50 (1H, m), 6,S5 (2H, d, ,T = 8,8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo de Referência 134-2 Cloridreto de 4-[4-(metilsulfanil)fenóxi]piperidina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 134-1 usando-se ura método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123 - 4. Rendimento 91%. ]H RMN (CDCl·,) ó 2,05 - 2,36 <4H, m), 2,45 (3H, s), 3,26 -3,45 (4H, m), 4,58 - 4,70 (III, m», 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, .T -8,8 Hz), 9,40 - 9,90 (2H, br) Exemplo de Referência 135-1 4-[4-(metilsulfoni])fenóxi]-l -piperidinocarboxilato de terc- butila O ácido m-cloroperoxibenzóico (65''o, 2,19 g, 8,25 mmoles) foi adicionado a uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 134-1 (1,4 g, 3,93 mmoles) em diclorometano (10 ml) a 0° Cea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura resultante foi diluída em bicarbonato de sódio a 5% aquoso (20 ml) e o todo foi extraído com diclorometano (20 ml). O extrato foi lavado com bicarbonato de sódio a 5oo aquoso (20 ml ) e cloreto de sódio saturado (20 ml ), secado em sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila/hexano = 1/5 a 1/1) para dar o composto do título (1,3 g, 95%) como um pó incolor. 'H RMN (CDCI3) ó 1,47 (9H, s), 1,67 - 2,05 (4H, m), 3,04 (3H, s), 3,32 - 3,44 12H, m), 3,(53 - 3,76 (2H, m), 4,54 - 4,65 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,8 IIz), 7,S7 (2H, d, J = S,S Hz) Exemplo de Referência 135-2 Cloridreto de 4-[4-(metilsulfonil)fenóxi]piperidina O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 135-1 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 123-4. Rendimento 95%. ]H RMN (CD3OD) δ 1,97 - 2,31 (4H, m), 3,09 (3H, s), 3,19 -3,48 (5H, m), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo de Referência 136-1 N-( tere-butila)-4- {[1 -(trifluoroacetil )-4-piperidinil]metil} benzenossu lfonamida O composto do título foi preparado a partir da terc-butilamina usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 118-2. Rendimento 100'%. 1H RMN (CDCI3 ) o 1,14 - 1,34 <2H, m), 1,23 (9H, s), 1,72 -1,90 (3H, m), 2,63 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,93 - 3,12 (1H, m), 3,96 - 4,07 (1H, m), 4,42 - 4,5S (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8A Hz) Exemplo de Referência 136-2 Cloridreto de N -(terc-butila)-4-(4-piperidinilmetil) benzenossulfonami da Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 136 - 1 (1 g, 2,5 mmoles), carbonato de potássio 1M aquoso (10 ml) e metanol (15 ml) foi agitada 11a temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (20 ml) e carbonato de potássio (2 g) e a mistura foi agitada 1 hora. O precipitado foi removido por iiltração e o filtrado foi concentrado a vácuo. Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (20 ml) foi adicionada a uma solução do resíduo em metanol (15 ml) e o todo foi concentrado a vácuo para se obter o composto do título (880 mg, 100%) como um óleo amarelo claro. ]H RMN (CD3OD) õ 1,17 (9I-I, s), 1,36 - 1,53 (2H, m), 1,82 -1,99 (3H, m), 2,71 |2H, d. J = 7,0 Hz), 2,88 - 3,08 (2H, m), 3,31 - 3,40 (2H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 137-1 l-Acetil-4-[4-(etilsulfonil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 86-1 a partir do ácido 2-bromopropiônico. Rendimento 61°'õ. ’H RMN (CDC13 ) 0 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 - 1,92 (311, m), 2,09 (3H, s), 2,40 - 2,60 (1H, m), 2,65 (2H, dd, J = 2,0, 7,4 Hz), 2,90 - 3,05 t III, m), 3,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,72 - 3,S8 (1H, m), 4,55 - 4,70 (1H, m), 7,34 (2II, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz). Exemplo de Referência 137-2 4- [4-fEtil sulfoni 1 )benzil]piperid in a O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 137 - 1. Rendimento 69%. ’H RMN (CDC1:,) ô 1,05 - 1,30 <2H, m), 1,28 <3H, t, J = 5,4 Hz), 1,55 - 1,78 <3H, ni), 2,45 - 2,65 (4H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,11 (2H, q, J = 5,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 138 - 1 l-Acetil-4-[4-(propilsulfonil)benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 86 - 1 a partir do ácido 2-bromobutírico. Rendimento 410 ó. ‘11 RMN (CDC13 ) o 1,01 ( 3H, t, J = 7,2 Hz), 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,60 - 1,90 (5H, m), 2,08 (3EI, s), 2,40 - 2,60 (1EI, m), 2,62 - 2,70 (2H, dd; J = 2,2, 6,8 Hz), 2,90 - 3,15 (3H, m), 3,75 - 3,95 < 1H, m), 4,57 - 4,70 (1H, m), 7,33 (2H, d, ,T = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 EIz).
Exemplo de Referência 138-2 4-[4-(Propilsulfonil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 138 - 1. Rendimento 93%. ’H RMN (CDCI3 ) ô 1,00 ( 3EI, t, J = 7,6 Hz), 1,60 - 1,90 (7H, m), 2,65 - 2,85 (4H, m), 3,00 - 3,13 (2H, m), 3,37 - 3,50 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 139 - 1 l-Acetil-4-[4-(butilsulfom] )benzil)piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 86 - 1 a partir do ácido 2-bromovalérico. Rendimento 25%. Ή RMN (CDCI3) 6 0,90 < 3H, t, J = 7,4 Hz), 1,05 - 1,50 (4H, m), 1,60 - 1,93 <5H, m), 2,08 <3H, s), 2,39 - 2,58 (1H, m), 2,60 - 2,68 (2H, m), 2,90 - 3,14 <3EI, m), 3,72 - 3,87 ( III, m), 4,55 - 4,69 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2EI, d, .T = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 139-2 4-[4-( Butilsul fonil)benzil)piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito 110 Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 139 - 1. Rendimento 74%. 'Η RMN 1CDCI3) δ 0,90 (3Η, t, J = 7,4 Hz), 1,05 - 1,47 (4H, m), 1,52 - 1,80 (5H, m), 2,45 - 2,65 <4H, m), 2,98 - 3,05 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 140 - 1 1-Acetil-4-l 4-mercaptobenzil )piperidina Ao ácido clorossulfônico (3,1 ml) foi adicionada uma solução de 1-acetil-4-benzilpiperidina (2,0 g) em clorofórmio (5 ml) a 0° C. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora e na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura vertida em água gelada e extraída com clorofórmio. O extrato foi secado (MgS04) e concentrado para dar 1 -acetil-4-(4-clorosulfonil)benzilpiperidina (1,87 g). A uma solução de ácido sulfõnico concentrado (6,6 ml) em água (36 ml) foi adicionado lentamente o composto acima (3 g) a 0° C. Zn em pó (6,33 g) foi adicionado à mistura em porções na temperatura ambiente. O todo foi aquecido a 60° C durante 6 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água (40 ml) e diclorometano (80 ml) foram adicionados à mistura e o precipitado foi filtrado. A camada aquosa separada foi extraída com diclorometano (50 ml). Os extratos combinados foram secados em MgS04 e concentrados para dar o composto do título (2,22 g, 8,92 mmoles, 94%) como um óleo incolor. *H RMN (CDCI3) o 1,00 - 1,25 (2H, m), 1,60 - 2,00 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,38 - 2,57 (3 H, m), 2,88 - 3,03 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,72 -3,83 c 1H, m), 4,55 - 4,65 (1H, m), 7,01 <2H, d, .T = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 140 - 2 1-Acetil-4-[4-( isopropilsulfanil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 1 a partir de iodeto de isopropila. Rendimento 77%. Ή RMN iCDC13'í 3 1,02 - 1,30 (2H, m), 1,29 (6H, d, .T = 6,6 Hz), 1,60 - 1 ,S2 (3H, m), 2,07 (3 II, s), 2,40 - 2,58 (3H, m), 2,90 - 3,05 (1H, m), 3,25 - 3,42 (1H, m), 3,70 - 3,85 (1H, m), 4,55 - 4,65 (1H, m), 7,06 (2H, d, .1 = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 140 - 3 1 -Acetil-4-[4-( isopropilsulfoni 1 )benzil]piperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 140 - 2 (1,06 g) em dielorometano (30 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperoxibenzóico (1,89 g) a 0° C. Depois de ser agitada na temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi diluída com dielorometano (30 ml). A camada orgânica foi lavada com tiossulfato de sódio a 5%/bicarbonato de sódio saturado ( 20 ml/20 ml, duas vezes), bicarbonato de sódio saturado e salmoura (cada um 20 ml), secada em MgSG4, o solvente foi removido a vácuo para dar o biuto, que foi submetido à cromatografia. A elução com acetato de etila/metanol = 10/1 produziu o composto do título (1,12 g, 3,47 mmoles, 95” 0) como um óleo incolor. '1-1 RMN (CDCI3 ) o 1,03 - 1,40 (2H, m), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,53 - 2,00 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,40 - 2,70 (3H, m), 2,82 - 3,05 (1H, m), 3,10 - 3,25 (1H, m), 3,70 - 3,85 (III, m), 4,55 - 4,70 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (2H, d, .T = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 140 - 4 4- [4-(Isopropil sulfonil)benzil)piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 140 - 3. Rendimento 86%.
]H RMN (CDCI3) ó 1,07 - 1,25 (2I-I, m), 1,30 ( 6H, d, J = 7,0 Hz), 1,55 - 1,78 (3H, m), 2,55 (2H, ddd, J = 2,6, 12,0, 12,0 Hz), 2,62 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 - 3,30 (31-1, m), 7,33 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 141-1 1 - Acetil -4- [4-( ciclopenti lsulfanil )benzil)piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 1 a partir do brometo de ciclopentila. Rendimento 62%, '1-1 RMN ( CDC13> δ 1,00 - 1,25 (2H, m), 1,50 - 1,88 (9H, m), 1,92 - 2,10 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,40 - 2,58 (3H, m), 2,88 - 3,05 (1H, m), 3,48 - 3,63 < 1H, m), 3,70 - 3,83 < 1H, m), 4,55 - 4,65 (1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 141-2 l-Aeetil-4-[4-(eiclopentilsulfonil)benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 140 - 3 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 141 - 1. Rendimento 95%. '1-1 RMN (CDCI3) δ 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,53 - 2,18 (3 2H, m), 2,08 (3H, s), 2,39 - 2,56 (111, m), 2,64 (1H, dd, J = 2,8, 7,2 Hz), 2,90 - 3,05 (11-1, m), 3,40 - 3,58 (1H, m), 3,70 - 3,85 (III, m), 4,55 - 4,68 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (2H, d, .T = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 141-3 4-[4-( Ciclopentil siüfonil)benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 141 - 2. Rendimento 86%. 'H RMN ( CDCI3 ) δ 1,05 - 1,19 (2H, m), 1,43 - 2,18 (11H, m), 2,45 - 2,63 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,99 - 3,11 (2H, m), 3,39 - 3,58 (1Η, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo de Referência 142-1 l-Aceti]-4-[4-(isobutilsulfanil)benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143-1 a partir de iodeto de isobutila. Rendimento 80%. ]H RMN (CDC13) δ 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 - 1,25 (2H, m>, 1,40 - 2,00 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,38 - 2,58 (3H, m), 2,79 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,88 - 3,05 (1H, m), 3,70 - 3,85 (1H, m), 4,55 - 4,65 < 1H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 <2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo de Referência 142-2 l-Acetil-4-[4-(isobutilsulfonil )benzil]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 140 - 3 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 142 - 1. Rendimento 96%. ‘1-1 RMN (CDCI3) 6 1,07 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 - 1,30 (2H, m>, 1,60 - 1,90 (3H, m), 2,08 (3II, s), 2,15-2,37 (1H, m), 2,40 - 2,58 (1H, m), 2,65 (2I-I, d, J = 2,2, 7,0 Hz), 2,90 - 3,05 (1H, m), 2,99 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,74 - 3,85 (1H, m), 4,55 - 4,69 (III, m), 7,33 <2H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 I-Iz).
Exemplo de Referência 142-3 4- [4-( I sobutil sul foniljbenzi 1 ]piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 143 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 142 - 2. Rendimento 85%. *H RMN (CDC1S) 0 1,06 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,08 - 1,32 (2H, ni), 1,55 - 1,75 (3H, m), 2,03 (III, brs), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,47 - 2,64 (2H, m), 2,62 (1H, d, .T = 6,6 Hz), 2,99 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,00 - 3,14 (2H, m), 7,33 (2H, d, J = S,2 Hz), 7,SI (2H, d, J = S,2 Hz).
Exemplo de Referencia 143-1 l-Acetil-4-[4-(metilsulfanil)benzi1]piperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 140 - 1 (2,22 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi adicionado iodeto de metila (0,72 ml), seguido por carbonato de potássio (2,4g). Depois de 15 horas, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado em MgS04 e concentrado para dar o bruto. A cromatografia em gel de síliea (elução; acetato de etila) produziu o composto do título (2,03 g, 7,72 mmoles, 87%) como um óleo incolor. ]I4 RMN (CDCh.) o 1,00 - 1,25 (2H, m), 1,60 - 1,75 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,40 - 2,57 <314, m), 2,47 (3ΙΙ, s), 2,SS - 3,03 (III, m), 3,71 -3,S4 (1H, m), 4,54 - 4,65 (1H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 143-2 4-[4-(Metilsulfanil)benzil]piperídina Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 143-1 (1,98 g) em ácido clorídrico concentrado (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Depois de esfriar a 0° C, hidróxido de sódio 8 N (20 ml ) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (40 ml, duas vezes). Os extratos combinados foram secados em carbonato de potássio. O solvente foi removido a vácuo para dar o composto do título (1,21 g, 5,48 mmoles, 73%) como agulhas incolores. ‘11 RMN (CDCI3) δ 1,08 - 1,34 (2H, m), 1,52 - 1,72 (3H, m), 2,47 (3H, s), 2,47 - 2,67 (414, m), 3,02 - 3,15 (214, m), 7,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo de Referência 144-1 4-{ [ 4-fenilsulfanil)-1 -piperidinocarboxilato de tere-butila Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 5S - 1 (20,6 g), tiofenol (9 ml) e carbonato de potássio (13,3 g) em N,N-dimetilformamida (300 ml) foi aquecida a 45'·' C durante 15 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água (cada um 200 ml). A camada aquosa separada foi extraída com acetato de etila (150 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio 0,5 N (100 ml, duas vezes) e salmoura (100 ml). Secadas em MgS04, o solvente foi removido a vácuo para dar o bruto, que foi submetido à cromatografia. A elução com acetato de etila/hexano =1/5 produziu o composto do título (21,9 g, 74,7 mmoles, 100" o) como um óleo amarelo claro. '1-1 RMN (CDCb.) ô 1,45 (9H, s), 1,4S - 1,63 (2H, m), 1,S4 -2,00 (2H, m), 2,S3 - 3,00 (2H, m), 3,21 (1H, tt, J = 4,0, S,2 Hz), 3,S5 - 4,04 (2H, m), 7,24 - 7,36 (3II, m), 7,3S - 7,45 (2H, m).
Exemplo de Referência 144-2 Cloridreto de 4-i fenilsulfanil Jpiperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 144-1 (21,9 g) em metanol (100 ml) foi adicionado às gotas cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (55 ml). Depois de 2 horas, acetato de etila (100 ml) foi adicionado e o solvente orgânico foi removido a vácuo para dar um pó incolor, que foi lavado com acetato de etila para produzir o composto do título (12,3 g, 53,5 mmoles, 72%). ]H RMN (CD-.OD) ó 1,70 - 1,S7 (211. m), 2,03 - 2,27 (2H, m), 2,97 - 3,15 (2H, m), 3,25 - 3,53 (3H, ni), 7,25 - 7,53 (5H, m).
Exemplo de Referência 144-3 4-( F enil sulfani 1)-1 -(trifluoroaceti 1 Jpiperidina A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 144 - 2 (6,55 g) em água (15 ml) foi adicionado às gotas hidróxido de sódio S N e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A mistura foi extraída com diclorometano < 80 ml) e o extrato foi secado em carbonato de potássio e concentrado para dar uma amina (5,62 g) como um óleo incolor. A uma solução agitada da amina acima < 5,62 g) e trietilamina (8,1 ml) em diclorometano (80 ml) foi adicionado às gotas anidrido trifluoroacético (6,2 ml) a 0o C. A mistura foi agitada a 0° C durante 30 min e na temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura e o todo foi extraído com diclorometano. O extrato foi secado em MgSG4 e concentrado para dar o bruto. A cromatografía em gel de sílica eluindo-se com hexano /acetato de etila = 3/1 produziu o composto do título (8,39 g, 28,9 mmoles, 100%) como um óleo incolor. !H RMN (CDCl:,) ó 1,53 - 1,75 (2H, m), 1,97 - 2,12 (2H, m), 3,10 - 3,42 (3H, m), 3,85 - 4,01 < 1H, m), 4,15 - 4,30 (III, m), 7,25 - 7,47 <5H, m).
Exemplo de Referência 144-4 4- [4-< clorosul fonil ifenilsulfani 1]-1 -(tri fluoroacetil)piperidina Ao ácido clorossulfônico (9,7 ml) foi adicionada às gotas uma solução do Exemple» de Referência 144 - 3 (8,39 g) em diclorometano (150 ml) a 0° C. Depois de 1 hora, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em gelo moído e água <200 ml) e o todo foi agitado durante 20 minutos. A camada aquosa separada foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (duas vezes) e salmoura. Secadas em MgSC>4, o solvente foi removido a vácuo para dar o bruto, que foi submetido à cromatografía. A elução com acetato de etila/hexano =1/3 produziu o composto do título (7,73 g, 19,9 mmoles, 69%) como um pó incolor. 'H RMN (CDCI3) ô 1,65 - 1 ,87 < 2H, m), 2,10 - 2,25 (2H, m), 3,25 - 3,43,(2H, m), 3,60 - 3,77 (1H, m), 3,89 - 4,04 (1H, m), 4,15 - 4,31 (1H, m), 7,49 (2H, d, J - 8,8 I-Iz), 7,95 <2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 144-5 N,N-Dimetil-4- {[ 1 -(triíluoroacetil )-4-piperidiml]sulfanil) henzenossulfonamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 144 - 4 (2,02 g) em tetraidrofurano (40 ml) foi adicionada dimetilamina a 50% (1,18 ml). Depois de 10 minutos, ácido clorídrico 1 N (10 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado em MgSG4 e concentrado para dar o bruto. A cromatografia em gel de sílica eluindo-se com acetato de etila/hexano = 1/1 produziu o composto do título (1,98 g, 5,00 mmoles, 96%) como um óleo incolor. RMN (CDCI3) ó 1,62 - 1,82 (2H, m), 2,05 - 2,21 (2H, m), 2,72 (óH, s), 3,21 - 3,48 (2H, m), 3,52 - 3,65 (1H, m), 3,88 - 4,03 (1H, m), 4,15 - 4,30 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (2H, d, J - 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 144-6 N,N-Dimetil-4- {[l-(trifluoroacetil)-4-piperidinil]sulfonil) benzenossulfonamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 144-5 (1,98 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (15 ml) e acetonitrila <15 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperoxibenzóico (2,16 g) e a mistura foi agitada durante 3 horas. Tiossulfato de sódio a 5% e bicarbonato de sódio saturado (cada um 15 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano ( 30 ml). O extrato foi lavado com tiossulfato de sódio a 5% e bicarbonato de sódio saturado (15 ml + 15 ml ), bicarbonato de sódio saturado (20 ml) e salmoura (30 ml). Secado em MgS04, o solvente foi removido a vácuo para dar um pó incolor, que foi lavado com éter dietílico para dar o composto do título (1,17 g, 2,73 mmoles, 55?o). *H RMN (DMSO ) ó 1,40 - 1,65 (2H, m), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,68 (6Η, s), 2,80 - 3,00 ( III, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,70 - 4,05 (2H, m), 4,30 - 4,45 (1H, m), 8,04 (2H, d, I = 8,6 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,6 IIz).
Exemplo de Referência 144-7 N,N-Dimetil-4-(4-piperidinilsulfonil íbenzenossulfonamida A uma suspensão agitada do composto do título do Exemplo de Referência 144 - 6 (1,17 g) em metanol (16 ml ) foi adicionado carbonato de potássio 1 M (8 ml). Depois de 4 horas, o solvente orgânico foi removido a vácuo e salmoura (30 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com diclorometano (30 ml, duas vezes). Os extratos combinados foram secados em carbonato de potássio e evaporados sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,683 g, 2,06 mmoles, 75° *) como um pó incolor. '1-1 RMN ( CDCl··) õ 1,40 - 2,20 (4H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2.79 (6H, s), 3,00 - 3,35 (3H, m), 7,93 - 8,10 (4H, m).
Exemplo de Referência 145-1 N-Metóxi-N-meti 1-4- {[ 1 -(trifluoroacetil )-4-piperidinil] sulfani 1} benzenossullbnamida A uma solução agitada de Ν,Ο-dimetilidroxiamina (0,835 g) e trietilamina (1,3 ml ) em telraidrofurano (10 ml) foi adicionada uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 144 - 4 (1,66 g) em tetraidrofurano (10 ml). Depois de 2 horas, Ν,Ο-dimetilidroxiamina (0,4 g) e diisopropiletilamina (0,82 ml) foram adicionadas. Depois de 14 horas, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura, secado em MgSC)4 e concentrado para dar o bruto, que foi submetido à cromatografia. A elução com hexano/clorofórmio/acetato de etila = 2/2/1 produziu o composto do título (1,65 g, 4,00 mmoles, 94%) como um pó incolor. *1-1 RMN (CDC13) ó 1,62 - 1,85 (2H, m), 2,05 - 2,22 (2Ii, m), 2.79 (3H, s), 3,22 - 3,50 <2H, m), 3,54 - 3,70 ( III, m), 3,82 (3 H, s), 3,85 - 4,05 (1H, m), 4,15 - 4,30 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Ηζ).
Exemplo de Referência 145-2 N-Metóxi-N-metil-4- {[ 1 -(trifluoroacetil)-4-piperídinil] sulfonil} benzenossulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 6 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 145 - 1. Rendimento 90%. *H RMN (CDCI3 ) o 1,70 - 1,95 (2H, m), 2,02 - 2,21 (2H, m), 2,73 - 2,90 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,08 - 3,35 (2H, m), 3,85 <3H, s), 4,09 -4,23 (1H, m), 4,58 - 4,73 (III, m), 8,03 - 8,15 (4H, m).
Exemplo de Referência 145-3 N-Metóxi-N-metil-4-(4-piperidinilsulfonil) benzenossulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 7 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 145 - 2. Rendimento 100%. *1-1 RMN (CDCI3) ô 1,63 (2H, ddd, ,T = 4,0, 12,2, 12,2 Hz), 1,82 - 2,05 (2H, m), 2,58 (2H, ddd, J = 2,4, 12,7, 12,7 Hz), 2,82 (3H, s), 3,00 - 3,28 (3H, m), 3,85 (3H, s), 8,07 (4EI, s).
Exemplo de Referência 146 - 1 N,N-Dietil-4-([l-(tTÍfliioroacetil)-4-pipeiidinil]sulfanil} benzensulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144-5 a partir do dietilamina. Rendimento 100%. lH RMN (CDCI3) δ 1,14 <óH, t, J = 6,8 Hz), 1,60 - 1,80 (2H, m), 2,05 - 2,20 (2H, m), 3,25 (4H, q, J = 6,8 Hz), 3,25 - 3,65 (3H, m), 3,87 - 4,03 (1Η, m), 4,14 - 4,30 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = S,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = S,ó Hz).
Exemplo de Referência 14(5-2 N,N-Dietil-4-([ 1 -(trifluoroacetil )-4-piperidinil]sulfonil} benzenossulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 6 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 14(5 - 1. Rendimento 87%. 'H RMN <CDC13 > 6 1,56 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,(55 - 1,90 (2H, m), 2,05 - 2,20 (2H, m), 2,71 - 2,90 (1H, m), 3,07 - 3,25 (2H, m), 3,30 (4H, q, .T = 7,2 I-Iz), 4,07 - 4,23 (III, m), 4,57 - 4,72 (1H, m), 7,97 - 8,08 (4H, m).
Exemplo de Referência 14(5-3 N,N-Dietil-4-(4-piperidinilsullOnir)benzensulfonamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 7 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 146 - 2. Rendimento 100%. *H RMN (CDCI3) 5 1,16 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 - 1,70 (2H, m), 1,90 - 2,05 (2H, m), 2,57 (2H, ddd, J = 2,2, 12,4, 12,4 Hz), 2,97 - 3,25 (3H, m), 3,29 (4H, q, J = 7,4 Hz ), 8,01 <4H, s ).
Exemplo de Referência 147-1 4-{[4-(l -Pirrolidinilsulfonil)fenil]sulfanil)-1 -(trifluoroacetil) piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144-5 a partir da pirrolidina. Rendimento 100%. !H RMN ( CDCI3) δ 1,60 - 1083 (6H, m), 2,04 - 2,20 (2H, m), 3,19 - 3,48 (6H, m), 3,50 - 3,64 (1H, m), 3,88 - 4,02 (1H, m), 4,17 - 4,30 (1H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hzí, 7,76 Í2H, d, .T = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 147-2 4- {[4-( 1 -PiiTol idinilsulfonil)fenil]sulfonil)-1 -(trifluoroacetil) piperídina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 6 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 147 - 1. Rendimento 91%. '1-1 RMN ( CDC13 ) 6 1,75 - 1,92 (6H, m), 2,05 - 2,21 (2H, m), 2,72 - 2,90 (1H, m), 3,06 - 3,35 < ÓH, m), 4,07 - 4,23 (1H, m), 4,58 - 4,72 (1H, m), 8,05 (4H, s).
Exemplo de Referência 147-3 4- {[4-( 1 -Pirrolidin ilsulfonil)fenil]sulfonil)piperidina Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 147-2 (1,07 g) e carbonato de potássio 1 M (10 ml) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi aquecida a 50° C durante 1,5 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, salmoura (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (60 ml, duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados em carbonato de potássio e concentrados para dar o composto do título (0,937 g, 2,62 mmoles, 100%) como um pó incolor. '1-1 RMN (CDCI3) δ 1,53 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 1,88 (4H, m), 1,94 - 2,17 (2P1, m), 2,58 (2Η, ddd, J = 2,2, 12,6, 12,6 Hz), 3,00 - 3,35 (7H, m), 8,03 (4H, s).
Exemplo de Referência 148 - 1 4-[(4-nitrofenil)sulfanil]-l-piperidinocarboxilato de terc-butila O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar· àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 1 a partir do 4-nitrotiofenol. Rendimento 55%. 'H RMN (CDC13 ) δ 1,46 <9Η, s), 1,50 - 1,73 (2Η, m), 1,96 - 2.10 (2H, m), 3,05 (2H, dd, J = 3,2, 10,7, 13,6 Hz), 3,42 - 3,57 (1H, m), 3,90 - 4.10 (211, m), 7,41 (2H, d, J - 9,2 Hz), 8,15 (2H, d, J = 9. 2 Hz).
Exemplo de Referência 148-2 4-[( 4-aminofenil)siilfanil]-1 -piperidinocarboxilato de terc- butila Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 148-1 (13,9 g), monoidrato de hidrazina ( 8 ml), carbono ativado (2,65 g) e tricloreto de feiro bexaidratado (1,11 g) em tetraidrofurano (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o precipitado foi separado por íiltração e o filtrado foi concentrado para dar o bruto, que foi submetido à cromatografia. A elução com hexano/acetato de etila = 3/2 produziu o composto do título (11 g, 35,7 mmoles, 87%) como um pó amarelo claro. *H RMN (CDC1:;) 5 1,34 - 1,65 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,78 -1,93 (2H, m), 2,73 - 3,01 (3H, m), 3,75 (2H, brs), 3,90 - 4,05 (2H, m), 6,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 148-3 4- {[4-( metilsulfonilamino)fenil]sulfanil} -1 -piperidino carboxilato de terc-butila A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 148 - 2 (3,46 g) e cloreto de metanossulfonila (0,92 ml) em tetraidrofurano foi adicionada trietilamina (1,7 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Água (30 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com ácido clorídrico 0,1 N e salmoura (cada um 20 ml). O solvente foi secado em MgS04 e concentrado para dar o bruto. A cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etila = 3/1 produziu o composto do título (4,61 g, 11,9 mmoles, 100%) como um óleo incolor. ’Η RMN (CDC13) δ 1,40 - 1,65 (2Η, m), 1,45 <9Η, s), 1,S2 - 1,9S (2H, m), 2,91 (2H, ddd, J = 2,8, 10,S, 13,6 Hz), 3,04 (3H, s), 3,15 (1H, tt, J = 3,6, 10,8 Hz), 3,90 - 4,05 (2H, m), 6,71 |1H, brs), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42 (2Η, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 148-4 4- {[4-( metilsulfonilamino )fenil]sulfonil}-l -piperidino earboxilato de terc-butila O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 140 - 3 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 148 - 3. Rendimento 90%. 'H RMN (CDCI3 ) o 1,44 (9H, s), 1,50 - 1,70 (2H, m), 1,93 - 2.07 (2H, m), 2,57 - 2,76 (2II, m), 3,04 (1H, tt; J = 3,8, 12,6 Hz), 3,15 (3H, s), 4,14 - 4,33 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,45 (1H, brs), 7,83 (2H, d, J = 8.8 Hz).
Exemplo de Referência 148-5 4-( {4-[metil(metilsulfonil )amino]fenil! sulfonil)-1 -piperidino earboxilato de terc-butila A uma solução agitada do composto do titulo do Exemplo de Referência 148 - 3 (1,22 g) e iodeto de metila (0,22 ml) em N,N-dimetilfonnamida (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,602 g). Depois de 17 horas, a mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada em MgS04 e concentrada para dar um pó incolor, que foi lavado com éter diisopropílico para produzir o composto do título (1,03 g, 2,38 mmoles, 82%). 'H RMN (CDCI3) δ 1,44 (9H, s), 1,49 - 1,77 (2H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,56 - 2,76 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,95 - 3,15 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,17 - 4,37 (211, m), 7,59 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,88 (2H, d, J = 7,0 Hz).
Exemplo de Referência 148-6 Cloridreto de 4-( ;4-[Metil(metilsulfonil)amino]fenil} sulfanil) piperidina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 14S-5. Rendimento 69%. ]I-I RMN (CD3OD) ô 1,77 - 2,01 (2H, m), 2,13 - 2,4S (2H, m), 2,92 - 3,OS (2H, m), 2,99 (3 H, s), 3,39 (3H, s), 3,43 - 3,61 <3H, m), 7,73 (2H, d, J = S,S 1-Iz), 7,93 (2H, d, J = S,S Hz).
Exemplo de Referência 149-1 4-{[(4-fluorofenil)su]fanil]metil)-l-piperidinocarboxilato de terc-butila A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 91-1 <2,57 g) e 4-fluorotiofenol (1,12 ml) em N,N- dimetilformamida <30 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,57 g). Depois de 26 horas, água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila <50 ml + 100 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secados em MgS04. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica. A elução com acetato de etila/hexano =1/5 produziu o composto do título (2,63 g, S,09 mmoles, 92%.) como um pó incolor. '1-1 RMN <CDC13) Ó 1,05 - 1,30 <3H, m), 1,45 (9H, s), 1,75 -1,90 (2H, m), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,S0 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,02 - 4,20 (2H, m), 6,94 - 7,05 (2H, m), 7,26 - 7,3S (2H, m).
Exemplo de Referência 149-2 Cl oridreto de 4- {[(4-Fluorofenil)sulfanil]metil} -1 -piperidino carboxilato O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 149 - 1. Rendimento 75%. *H RMN (CD3OD) 5 1,32 - 1,58 (2H, m), 1,63 - 1,90 (1H, m), 2.02 - 2,18 (2H, m), 2,85 - 3,02 <2H, m), 2,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 - 3,43 (21-1, m), 7,00 - 7,13 (2H, m), 7,38 - 7,48 (2H, m).
Exemplo de Referência 150 - 1 4- {[(4-fluorofenil )sulfonil]metil} -1 -piperidinocarboxilato de tere-butila O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 6 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 149 - 1. Rendimento 78':' o. '1-1 RMN (CDC13) ô 1,20 - 1,38 (2H, m), 1,45 (9EI, s), 1,80 - 1,95 (2H, m), 2,05 - 2,24 (1H, m), 2,65 - 2,83 (2H, m), 3,01 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,00 - 4,17 (2H, m), 7,21 - 7,32 (2H, m), 7,90 - 7,98 (2H, m).
Exemplo de Referência 150 - 2 Cloridreto de 4- {[(4-Fluorofenil )sulfonil]metil} -1 -piperidino carboxilato O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 150 - 1. Rendimento 75%. ’H RMN (CD3OD) õ 1,47-1,71 (2H, m), 2,06 - 2,40 (3H, m), 3.02 (21-1, ddd, J = 3,0, 12,8, 12,8 Hz), 3,23 - 3,43 (4H, m), 7,34 - 7,45 (2H, m), 7,95 - 8,05 (2H, m).
Exemplo de Referência 151 4-Fluoro-N-í 3- {4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} propil)anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-( metilsulfonil )benzil]piperidina e 4-fluoroanilina. Rendimento 79%. Ή RMN (CDC1;·) ô 1,20 - 1.95 (9H, m), 2,44 (2H, t, .T = 6,8 Hz), 2,66 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,89 - 3,00 <2H, m), 3,06 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,47 - 6,55 (2I-I, m), 6,SI - 6,95 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,S6 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 152 3- Etil-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propil) anilina. O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 3-etilanilina. Rendimento 81%. *1-1 RMN (CDC13 ) o 1,22 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,25 - 1,95 (9H, m), 2,44 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,57 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,85 - 3,00 (2H, m), 3,06 ( 3H, s), 3,16 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,37 - 6,45 (2H, m), 6,50 -6,57 (1H, m), 7,03 - 7,18 |1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 153 4- Etil-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil )benzil]-l -piperidinil! propil) anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 4-etilanilina. Rendimento 85%. 'H RMN (CDCI3 ) 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 - 1,94 (9H, m), 2,43 ( 2H, t, J = 6,S Hz), 2,54 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,88 - 2,99 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,14 ( 2H, t, J = 6,6 Hz), 6,54 ( 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, .T = 8,8 Hz), 7,35 (2II, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 154 4-Propil-N-( 3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propil)anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 4-propilanilina. Rendimento 54%. ]I-I RMN (CDC13) 3 0,92 (3H, t, J = 7,2 IIz), 1,20 - 1,95 (11H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,47 (2II, t, J = 7,4 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2.87 - 3,00 (2H, m), 3,05 (3II, s), 3,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 I-Iz), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, T = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, ,T = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 155 4-Butil-N-( 3-! 4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} propil) anilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-imetilsulfonil)benzil]piperidina e 4-butilanilina. Rendimento 79%. ’Ι-Ι RMN (CDCI3 ) 3 0,91 (3ΙΙ, t, J = 7,2 Hz), 1,22 - 1,94 (13H, m), 2,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2.88 - 3,00 (2H, m), 3,05 (3II, s), 3,14 (2II, t, J = 6,4 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo de Referência 156 4-terc-butila-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil )benzil]-1 -piperidinil) propil Janilina O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 4-terc-butilanilina. Rendimento 70%. '11 RMN |CDC1:) δ 1,22 - 1,93 (9H, m), 1,28 (9H, s), 2,43 (2I-I, t, J = 6,6 EIz), 2,65 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,83 - 3,00 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,14 (2Η, t, J - 6,4 I-Iz), 6,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = S,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = S,6 Hz), 7,86 (2ΙΙ, d, .T = 8,6 Hz).
Exemplo de Referência 157 4-Cielo-hexil-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propi] lanilina C) composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 1 a partir da 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 4-ciclo-hexilanilina. Rendimento 61%. I I RMN (CDC13) o 1,20 - 1,94 (19H, m), 2,30 - 2,45 (1H, m), 2,43 <2H, t, J = 6,6 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,88 - 2,99 <2H, m), 3,05 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo de Referência 158 Cloreto de l-(Metilsulfonil)-4-piperidinacarbonila A uma suspensão agitada do composto do título do Exemplo de Referência 13 - 2 (51,81 g, 250 mmoles) e DMF (0,194 ml, 2,50 mmoles) em diclorometano (250 ml) foi adicionado às gotas cloreto de oxalila (32,0 ml, 375 mmoles) na temperatura ambiente, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, éter de petróleo (300 ml) foi adicionado, e a mistura foi r evaporada sob pressão reduzida. Eter de petróleo ( 200 ml) foi adicionado ao resíduo. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter de petróleo (5 x 100 ml), e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título ( 54,54 g, 242 mmoles, rendimento 97%).
Exemplo de Referência 159 N-( 3-cl oropropil)-1 -(metil sulfonil )-N-fenil-4-pipericlino carboxamida A uma mistura de fenilformamida (49,6 g, 410 mmoles), 1-bromo-3-cloropropano (75,4 g, 490 mmoles) em acetona (400 ml) foi adicionado CSCO3 (156,4 g, 4S0 mmoles) e a mistura resultante foi agitada na temperatura de refluxo durante 14 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (400 ml) e água (150 ml) foram adicionados ao resíduo e a camada orgânica foi lavada com salmoura (150 ml ), secada em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de síliea (n-hexano-acetato de etila, 1/0 a 10/3, v/v) para dar 3-cloropropili fenil jformamida (69,1 g, 350 mmoles) como um óleo amarelo claro. Rendimento: 85%.. A uma solução deste óleo amarelo claro (36,2 g, ISO mmoles) em 2-propanol (140 ml) foi adicionado HC1 conc. (25 ml) e a mistura foi agitada a 70° C durante 3 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e éter diisopropílico (140 ml ) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 12 horas, o que levou à precipitação dos cristais. Os cristais foram coletados por filtração e lavados com éter diisopropílico (10 ml x 2 ) para dar o eloridreto de N-(3-cloropropil)anilina (13,7 g, 57 mmoles) como agulhas incolores. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida e recristalizados a partir de éter diisopropílico e 2-propanol (1/2, v/v) para dar o eloridreto de N-(3-cloropropil)anilina (19,5 g, SI mmoles). Rendimento: 76%. A partir do eloridreto N-(3-cloropropil)anilina (5,0 g, 21 mmoles), usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 57, o composto cio título (7,0 g, 19 mmoles) foi obtido como cristais incolores. Rendimento: 90%. Ή RMN (CDCI3 ) ó 1,65 - 1,95 (4H, m), 2,03 (2H, qin, J = 7,0 Hz), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,53 (2H, dt, J = 3,0, 11,8 Hz), 2,73 <3H, s), 3,55 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,71 (2H, dt, J = 4,0, 12,4 Hz), 3,S2 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 - 7,25 (2H, m), 7,40 - 7,55 (3H, m).
Exemple» de Referência 160 Dicloridreto de 3-fluoro-N-( 3- {4-[4-(metilsulfoniljbenzil]-1 - piperidini] }-propil ianilina O Exemplo de Referência do composto do título a partir do 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e 3-fluoroanilina foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 1. Rendimento: 39%. ‘II RMN (CD3OD) δ 1,40 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 2,30 (5H, ni), 2.75 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 - 3,05 <211, m), 3,10 (3H, s), 3,15 - 3,25 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,58 (2H, d, J = 12,6 Hz), 6,90 - 7,15 (3 H, ni), 7,40 - 7,55 (3H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m). IR (KBr) : 3275, 2925, 2635, 2485, 1610, 1595, 1495, 1455, 1410, 1300, 1255, 1145, 1090, 965, 945: 855, 770, 675, 555, 525 cm'1.
Exemplo de Referência 161 Dicloridreto de N-(3- {4-[4-( Metilsulfonil)benzil]-1 - piperidini 1} propil)-4-( trifluorometi 1 )-anilina O Exemplo de Referência do composto do título a partir do 4-[4-(metilsulfonil )benzi]]piperidina e 4-( trifluorometil janilina foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 1. Rendimento: 47%. pf 130- 134° C '1-1 RMH (CD3OD ) o 1,40 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 2,15 (5H, mi, 2.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 (3H, s). 3,15 - 3,35 (4H, m), 3,56 (2H, d, J = 11,8 Hz), 6,60 - 7,00 (2H, m), 7,35 - 7,50 (4H, m), 7,80 -7,95 (2H, m) IR (KBr) : 2940, 2635, 2470, 2410, 1615, 1595, 1455, 1435, 1410, 1330, 1300, 1145, 1125, 1065, 950, 850, 755, 545, 530 cm1.
Exemplo de Referência 162 Dicloridreto de 3-Isüpropil-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil)anilina O Exemplo de Referência do composto do título a partir do 4-[4-(metilsulfonü)benzil]piperidina e 3-isopropilanilina foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 1. Rendimento: 61%.
pf1S1 - 185°C *H RMN ( CD3OD) δ 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,80 - 2,05 (3H, m), 2,15 - 2,35 (2H, m), 2,75 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,85 - 3,05 (3 H, m), 3,10 (3H, s), 3,21 í2II, t, J = 8,1 Hz), 3,40 - 3,65 (4H, m), 7,30 - 7,55 (6H, m), 7,85 - 7,90 (2H, m) IR (KBr) : 3385, 2920, 2680, 2425, 1590, 1460, 1410, 1310, 1300, 1150, 1090, 960, 795, 760, 700, 530 cm’1.
Exemplo de Referência 163 Dicloridreto de 4-Metil-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil )benzil]-1 -piperídinil }-propil)anilina 0 Exemplo de Referência do composto do título a partir do 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina e p-toluidina foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 1. Rendimento: 60%. pf 129 -135:* C. ]I-I RMN (CD3OD) 6 1,55 - 1,75 (2H, m), 1,85 - 2,10 (3H, m), 2,15 - 2,35 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,75 (2H, d, J = 6,4 IIz), 2,85 - 3,05 <2H, m), 3,10 (3H, s), 3,15 - 3,20 <2H, m), 3,40 - 3. 65 (4H, m), 7,35 - 7,55 (6H, m), 7,85 - 7,95 (2H, m) IR (KBr) : 3310, 2925, 2665, 1595, 1510, 1435, 1300, 1140, 1090, 960, 800, 770, 560, 550, 520 cm1.
Exemplo de Referência 164 - 1 1 -(4- {4-[(2-Etoxietil )sulfanil]benzil} -1 -piperídinil)-1 -etanona A alquilação do composto do Exemplo de Referência 140 - 1 usando-se éter 2-bromoetil etílico foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 143-1 para dar o composto do título. Rendimento: 81%. RMN (CDCl··,) 6 1,00 - 1,25 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60 - 1,85 (5H, m), 2,07 (3H, s), 2,40 - 2,60 (2H, m), 3,09 ( 2H, t, J = 7,0 Hz), 3,51 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,70 - 3,85 (1H, m), 4,50 - 4,65 (1Η, m), 7,00 - 7,10 <2H,m), 7,25 - 7,35 (2H, m) Exemplo de Referência 164-2 1 -(4- {4-[( 2-Etoxietil)sulfonil]benzil } -1 -piperidinil)-1 -etanona A oxidação do composto do Exemplo de Referência 164 - 1 foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 140 -3 para dar o composto do título. Rendimento: 99%. 1H RMN (CDCl··) 3 1,15 - 1,30 (2H, m), 1,20 (3EI, t, J = 7,0 1-Iz), 1,60 - 1,90 (3H, m), 2,0S (3H, s), 2,40 - 2,60 (1H, m), 2,64 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,70 - 3,90 (lH,m), 3,79 (2H, t, J = 6,2 I-Iz), 4,50 - 4,70 (1H, m), 7,25 - 7,40 (2H,m), 7,S0 - 7,90 (2H, m).
Exemplo de Referência 164-3 4- {4-[( 2-Etoxietil )sulfonil]benzil} piperidina O Exemplo de Referência do composto do título a partir do composto do Exemplo de Referência 164-2 foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo de Referência 143 - 2. Rendimento: 76%. '1-1 RMN (CDC13 ) 0 1,03 (3H, t, T = 7,0 Hz), 1,05 - 1,30 (2H, m), 1,55 - 2,00 (3II, m), 2,45 - 2,70 (4H, m), 3,06 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,39 <2H, t, .1 = 6,2 Hz), 3,78 <2H, t, J = 6,2 Hz), 7,25 -7,40 (2H,m), 7,75 - 7,90 ( 2H, m).
Exemplo de Referência 165 - 1 3-cloro-N-formilanilina Anidrido acético (189 ml, 2,0 moles) foi misturado com ácido fórmico (91 ml, 2,4 moles) a 0° Cea mistura foi agitada a 60° C durante 1 hora e depois esfriada a 0° C. À solução foi adicionada às gotas 3-cloroanilina (105,7 ml, 1,0 mol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. Depois da remoção do solvente a vácuo, o resíduo foi extraído com EtOAe-H20. A camada orgânica foi lavada com 5% de ácido cítrico aquoso, NaHCÜ3 saturado aquoso e salmoura, secada em Na2S(I)4 e depois concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir do iPr20 para dar o composto do título (115 g, 0,739 mol, 74%) como um sólido incolor. ]H RMN 1CDCI3) δ 6,90 - 7,30 (4H, m), 7,67 (1H, s), 8,38 (1/2 x 1H, s), 8,69 (1/2 x 1H, s) Exemplo de Referência 165-2 3-cloro-N-l 3-cloropropil )-N-formilanilina Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 165 - 1 (50,0 g, 0,321 mol), l-bromo-3-cloropropano (61,0 ml, 0,3S5 mol), K2CC)3 (53 g, 0,385 mol) e acetona (250 ml) foi submetida a refluxo durante 18 horas. Depois da filtração, o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com hexano/EtOAc (3/1) como um eluente. As frações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título (57,1 g, 0,232 mol, 72%) como um xarope amarelo claro. ]H RMN (CDCI3) ô 1,90 - 2,20 (2H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,05 - 7,45 (4H, m), 8,41 (1H, s) Exemplo de Referência 165 - 3 Cloridreto de 3-cloro-N-(3-cloropropil)anilina A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 165 - 2 (57,0 g, 0,232 mol) em 2-propanol (150 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (35 ml). Depois de ser agitada a 60° C durante 3 horas, a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. O iPr2C) foi adicionado à mistura e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. O sólido foi lavado com 2-propanol e secado sob pressão reduzida para dar o composto do título (52,5 g, 0,218 mol, 97%.) como um sólido incolor. lK RMN (CD3OD) δ 2,10 - 2,30 Í2H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,30 - 7,60 (4H, m) Exemplo de Referência 165-4 N-( 3 -cloro fenil)-N-(3 -cloropropil)-1 - (metil snlfonil )-4-piperidinocarboxamida A partir do composto do título do Exemplo de Referência 165 - 3 (5,0 g, 20,8 mmoles), usando-se um procedimento similai' àquele descrito para o Exemplo de Referência 57, o composto do título (5,90 g, 15,0 moles, 72% ) foi obtido como um sólido incolor. ’H RMN (CDC13) δ 1,60 - 2,10 (6H, m), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,45 - 2,70 (2H, m>, 2,74 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,65 - 3,90 (4H, m), 7,00 - 7,15 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,30 - 7,50 (2H, m) Exemplo de Referência 166 - 1 1 - {4-[4-(Etilsulfanil)benzil]-1 -piperidinil}-1 -etanona Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 140 - 1 (3,70 g, 14,8 mmoles), brometo de etila (1,93 g, 17,S mmoles), K2C03 (2,46 g, 17,8 mmoles) e DMF (30 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi extraído com EtOAc-H20. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SC>4 e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com hexano/ EtOAc (1/1) como um eluente. As lfações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título (3,22 g, 11,6 moles, 79%) como xarope incolor. *H RMN (CDC13) δ 1,00 - 1,40 <3H, m), 1,30 (3II, t, J = 7,4 Hz), 1,60 - 1,80 (2H, m), 2,07 (3H, s), 2,40 - 2,60 (3H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,90 - 3,05 (1H, m), 3,70 - 3,90 (1H, m), 4,50 - 4,70 (1H, m), 7,05 (2H, d, J = 5,0 Hz), 121 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 166 - 2 1 -(4- [4-(Etilsulfonil )benzil] -1 -piperidinil)-1 -etanona A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 166 - 1 (3,20 g, 11,6 rnmoles) em CH2Cl· (70 ml) foi adicionado o ácido m-cloroperoxibenzóico (6,0 g, 34,8 rnmoles) a 0° C. Depois de ser agitada na temperatura ambiente durante 1,5 hora, água foi adicionada à mistura. A camada orgânica foi separada e lavada com Na2S203 aquoso a 5%, NaHC03 saturado aquoso e salmoura, secada em Na2S04, concentrada. O resíduo foi purificado, pela cromatografía de coluna em gel de sílica com EtOAc/ MeOH (10/1) como um eluente. As trações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar o composto do título (3,28 g, 10,6 moles, 92%) como um xarope incolor. 'l-I RMN (CDCI3) 5 1,00 - 1,15 (3H, m), 1,29 (3H, t, .T = 7,8 Hz), 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,40 - 2,70 (3H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,12(2H, q, .T = 7,8 Hz),3,70 - 3,90 (lH,m), 4,50 - 4,70 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 166-3 Cloridreto de 4-[4-( Etilsulfonil)benzil]-l-piperidina O composto obtido no Exemplo de Referência 166 - 2 (3,20 g, 10,4 rnmoles) foi colocado em suspensão em áciclo clorídrico concentrado (30 ml) e submetido a refluxo durante 2 horas. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada para dar o composto do título (3,00 g, 9,87 rnmoles, 95%) como um sólido incolor. 'H RMN (CD3OD) δ 1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,30 - 1,60 (2H, m), 1,80 - 2,10 (3H, m), 2,75 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,80 - 3,10 (2H, m), 3,19 (2H, q, .T = 7,4 Hz), 3,30 - 3,50 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 167 Dicloridreto de N-(3-{4-[4-(Metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-3-(trifhiorometil )-anilina (I) composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo de Referência 1 usando-se 4-[4- (metilsulfonil)-benzil]piperidina e 3-(trifluorometil)anilina em 25% de rendimento. *H RMN ( CD3OD) δ 1,40 - 1,75 (2H, m), 1,S0 - 2,05 (3H, m), 2.10 - 2,30 (2H, m), 2,75 <2H, d, J = 7,0 Hz), 2,S0 - 3,05 (2H, m), 3,10 (3H, s), 3,15 - 3,30 (2H, m), 3,35 - 3,70 (4H, m), 7,15 - 7,60 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 168 Dicloridreto de 4-Isopropil-N-(3 - {4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil)anilina O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo de Referência 1 usando-se 4-[4-( metilsulfonil)-benzil]piperidina e 4-isopropilanilina em 41% de rendimento. ’ΐ-Ι RMN (CD3OD) o 1,26 (6H, d, .T = 7,0 Hz), 1,50 - 1,80 (2H, m), 1,80 - 2,05 <3H, m), 2,10 - 2,40 (2H, m), 2,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,80 - 3.10 (3H, m), 3,11 (3H, s>, 3,15 - 3,30 (2H, m), 3,40 - 3,70 (4H, m>, 7,40 -7,60 (6H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 169 Dicloridreto de 4-cloro-N-( 3- {4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil )an il ina O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado paia o Exemplo de Referência 1 usando-se 4-[4-< metilsulfonil )-benzil]piperidina e 4-cloroanilina em 53% rendimento. 1H RMN (CD3OD) δ 1,50 - 1,75 (2H, m), 1,80 - 2,05 ( 3H, m), 2.10 - 2,30 (2H, m), 2,75 ( 2Η, d, J = 7,0 Hz), 2,80 - 3,05 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,15 - 3,30 (2H. m), 3,35 - 3,65 (4H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 I-Iz), 7,47 <2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 170 Dicloridreto de 3-Metil-N-( 3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil )anilina O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo de Referência 1 usando-se 4-[4-(metilsulfonil)-benzil]piperidina e 3-metilanilina em 39% rendimento. ’H RMN (CD3OD) o 1,50 - 1,75 (2H, m), 1,85 - 2,05 (3H, m), 2,10 - 2,30 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,75 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,S5 - 3,10 (2EI, m), 3,10 (31-I, s), 3,15 - 3,30 (21-1, m), 3,40 - 3,70 <4H, m), 7,20 - 7,30 (3EI, m), 7,35 - 7,55 (3EI, m), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 171 Dicl oridreto de N-(3- J 4-[4-( 4-Morfolinil sulfonil)benzil]-1 -piperi dinili -propil)anilina Uma solução de 4-{[4-|4-piperidinilmetil)fenil]sulfonil}-morfolina (2,(5 g, 7,89 mmoles) em TEIF (10 ml) contendo DBU (12,0 mg, 0,0789 mmol) foi esfriada a -15° C. À solução agitada foi adicionada acroleína (90%, 0,586 ml, 7,89 mmoles) às gotas. A mistura foi agitada por mais 30 minutos. Depois andina (719 ml, 7,89 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (3,34 g, 15,78 mmoles) foi adicionado a -15° C e a mistura de reação foi agitada, sendo deixada aquecer até a temperatura ambiente, durante 15 horas. Depois de extinguir com solução 1 N de hidróxido de sódio em água (100 ml) a 0° Cea mistura de reação sendo agitada por mais 30 minutos, a solução resultante foi extraída com éter dietílico (100 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo oleoso amarelo foi submetido à cromatografía em gel de sílica (100 g) com acetato de etila / metanol 4:1 para dar 1,37 g de óleo incolor. 'H RMN (CDCI3) ó 1,23 - 2,10 (9H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,89 - 3,06 (6H, m), 3,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,68 - 3,80 (4H, m), 6,57 - 6,72 (3H, m), 7,14 - 7,22 (2EI, m), 7,33 (2EI, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (2EI, d, J = 8,2 EIz) À solução do óleo incolor aqui obtido em 2-propanol ( 5 ml) foi adicionado solução 4 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (3 ml) às gotas sob agitação. O precipitado branco foi filtrado e lavado com 2-propanol (5 ml x 3). O composto do título foi obtido como cristais brancos (1,26 g, rendimento 30° ó) depois de secar a vácuo.
Exemplo de Referência 172 Dicloridreto de 3-cloro-N-(3- {4-[4-(4-morfolinilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil} propil Janilina O composto do título foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 171 a partir da 4-{[4-(4-piperidinil-metil)fenil]sulfonil | morfolina e 3-cloroanilina, rendimento 54?ó. Base livre: 'H RMN (CDCfò δ 1,22 - 2,00 (9H, m), 2,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,65 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,92 - 3,06 (6H, m), 3,15 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 -3,80 (4H, m), 6,42 - 6,45 (3H, m), 7,06 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 I-Iz), 7,67 (2H, d, .T = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 173 Dicloridreto de N-(3- {4-[4-(4-Metilsulfonil)benzil]-l- piperidinilipropilj-anilina O composto do título foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 171a partir da 4-[4(metilsulfonil)-benziljpiperidina e anilina, rendimento 30? ó. ]H RMN (CD3OD) δ 1,59 - 2,35 (7H, m), 2,75 <2H, d, J = 6,4 Hz), 2,86 - 3,05 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,48 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,59 - 3,68 (2H, m), 6,63 - 6,75 (3H, m), 7,10 - 7,25 (2H, m), 7,50 ( 2H, d, J = 8,2 Hz ), 7,90 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 174 Dicloridreto de 3-cloro-N-( 3- {4-[4-(4-metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} -propiljanilina O composto do título foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 171 a partir da 4-[4- (metilsulfonil)-benzil]piperidina e 3-cIoroanilina, rendimento 30° o. '1-1 RMN (CD3OD) ô 1,50 - 2,30 (7H, m), 2,75 <2H, d, J = 6,6 Hz), 2,S6 - 3,02 (2H, m), 3,11 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,55 - 3,64 (2Η, m),7,20 - 7,30 (2H, m), 7,34 -7,39 (2H, m), 7,4S (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo de Referência 175-1 4- [4- [(isopropilamino )carbonil]benzil} -1 -piperidino carboxilato de terc-butila O composto do título (3078 mg, rendimento 91%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 130 - 1 a partir da isopropilamina ( 721 mg). *1-1 RMN (CDCl·,) o 1,04- 1,18 (2H, m), 1,26 (611, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,53 - 1,78 <3H, m), 2,58 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,56 - 2,69 (2H, m), 4,00 - 4,14 (2H, m), 4,20 - 4,34 (1H, m), 5,87-5,91 (1H, br), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,68 <2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo de Referência 175-2 Cl oridreto de N-Isopropil-4-( 4-piperidinilmetil )benzamida C> composto do título (2,44 g, rendimento 99%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 123 - 4 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 175-1 (3,0 g). ]H RMN (CD3OD) δ 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 - 1,59 (2H, m), 1,82 - 1,99 (3H, m), 2,68 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,82 - 3,01 (2H, m), 3,29 -3,39 (2H, m), 4,20 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 176 - 1 4-(4- {[(2-hidiOxietil)amino]carbonil}benzil)-1 -piperidino carboxilato de terc-butila C) composto do título (1603 mg, rendimento 97%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 130 - 1 a partir do 2-aniinoetanol (373 mg ). lH RMN (CDC13 ) δ 1,00 - 1,27 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,52 - 1,S0 (3H, m), 2,5S (2II, d, J = 7,0 Hz), 2,56 - 2,73 (3H, m), 3,59 - 3,67 (2H, m), 3,S0 - 3,S7 (2H, m), 3,9S - 4,16 (2H, m), 6,57 - 6,70 (III, br), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (2H, d, J = S,2 Hz) Exemplo de Referência 176-2 Cloridreto de N-(2-EIidroxietil )-4-( 4-piperidinilmetil) benzamida O composto do título (1,3 g, rendimento 99%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 123-4 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 176-1 (1,6 g). ]H RMN (CD3OD) δ 1,33 - 1,58 (2H, m), 1,82 - 2,05 (3H, m), 2,68 (2H, d, J = 6,6 EIz), 2,82 - 3,03 (2H, m), 3,30 - 3,37 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 177 N-[3-( 4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-3-piridinamina A uma solução de 4-benzilpiperidina (3,51 g) em 40 ml de tetraidrofurano, l,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (0,03 ml) foi adicionada e a mistura foi esfriada a -20':' C. Acroleína (1,485 ml) foi adicionada às gotas durante 10 minutos e a mistura foi agitada durante 1 hora a -20° C. 3-Aminopiridina (1,88 g) e triacetoxiboroidreto de sódio (8,48 g) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 15 horas. NaOEI 1 N (120 ml) foi adicionado e agitado durante 1 hora. A mistura de reação foi extraída com éter etílico (60 ml) 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), secada em MgSC>4 anidro. Depois da concentração, o resíduo foi purificado em eromatografia de coluna em gel de sílica (AcOEt-metanol 3:1) para dar o composto do título (2,34 g, rendimento 37,8% ). ‘H RMN (CDCI3 ) δ 1,17 - 1,93 (9Η, τη), 2,45 (2Ι-Ι, t, .Τ = 6,6 Ηζ), 2,50 (2Η, d, J = 6,6 Ηζ), 2,93 (2Η, τη), 3,17 (2Η, t, J = 6,2 Ηζ), 5,20 (1Η, bs), 6,81 (1Η, m), 7,03 - 7,33 Ó5H, m), 7,91 (1Η, dd, J = 1,2 Hz e 4,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Exemplo de Referência 178 N-[3-( 4-Benzil-1 -piperidinil )piOpil]-2-piridinamina O composto do título (0,81 g, rendimento 12,9° o) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 177 a partir da 2-aminopiridma (1,88 g ). ’ΐ-Ι RMN (CDCI3 ) 3 1,22 - 1,93 (9H, m), 2,44 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,55 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,93 (2H, m), 3,33 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,37 (1H, bs), 6,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,52 (lH,m), 7,13 - 7,43 (6H, m), 8,06 (1H, m).
Exemplo de Referência 179 N-[3-(4-Benzil-1 -piperidinil )propil]-1 H-indazol-6-amina O composto do título (3,96 g, rendimento 56,8%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 177 a partir do 6-aminoindazol (2,66 g). ]H RMN (CDC1: ) δ 1,35 (2H, dt, .T = 3,6 Hz e 12,0 Hz), 1,49 - 2,05 ( 7H, m), 2,47 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,96 (2H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,29 (1H, bs), 6,41 (1H, s), 6,47 (1H, dd, J = 1,8 Hz e 8,4 Hz), 7,14 - 7,34 (5II, m), 7,46 (1H, d, J - 8,8 Hz), 7,87 (1H, s), 9,79 (III, bs).
Exemplo de Referência 180 3-(4-Benzil-1 -piperidinil )-N-( 1 -feniletil)-1 -propanamina O composto do título (3,70 g, rendimento 55,0%) foi obtido por um procedimento similar ao utilizado para o Exemplo de Referência 177 a partir da 1 -feniletilamina < 2,43 g). *1-1 RMN (CDC1;·) 3 1,22 - 1,84 (9H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (2H, m), 2,36 - 2,57 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, m), 3,73 (1Ι-Ι, q, J = 6,6 Hz), 7,13 - 7,43 (10H, m).
Exemplo de Referência 181 - 1 4-(4-Piperidinilmetil)benzamida O composto do título do Exemplo de Referência 123 - 4 (10 g, 39,3 mmoles) foi adicionado à solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (Só ml) a 0o Cea mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração para dar o composto do título (5,96 g, 70%) como um pó cristalino incolor. ]H RMN (CDC13 ) δ 1,07 - 1 ,30 (2H, m), 1,58 - 1,75 (4H, m), 2,48 - 2,60 (4H, m), 3,01 - 3,07 (2H, m), 5,70 - 6,40 (2H, br), 7,23 (2H, d, J = 7,4 EIz), 7,74 (2H, d, J = 7,4 Hz >
Exemplo de Referência 181-2 Dicloridreto de 4-( {1 -[3-(3-cloro-4-metilanilino )propil]-4-piperidinil} -metil )benzamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 181 - 1 e 3-cloiO-4-metilanilina usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo de Referência 1. Rendimento 32%. Ή RMN (CD3OD) δ 1,50 - 1,68 (2H, m), 1,80 - 1,99 (3H, m), 2,10 - 2,31 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,69 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,79 - 3,01 (2H, m), 3,17 - 3,25 (2H, m), 3,42 - 3,61 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,6 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo de Referência 182-1 4-( {4-[etilt metilsulfonil )amino]fenil} sulfonil)-1 -piperidino carboxilate de terc-butila O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 148-5 a partir do iodoetano.
Rendimento 94%. 'Η RMN (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (9H, s), 1,50 - 1,77 (2H, m), 1,93 - 2,07 (2H, m), 2,58 - 2,76 (2H, m), 2,95 (3II, s), 3,06 (1H, tt, J = 3,4, 12,2 IIz), 3,S5 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 - 4,32 (2H, m), 7,56 (2H, d, .T = 8,4 I-Iz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz) .
Exemplo de Referência 182-2 Cloridreto de N-Etil-N-[4-(4-piperidinilsulfonil)fenil] metanossulfonami da 4-( (4-[etil(metilsiilfonil)aniino]fenil} sulfonil)-1 -piperidino- carboxilato C> composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 144 - 2 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 182 - 1. Rendimento 96%. '1-1 RMN (CD3OD) 0 1,15 (3H, t, J - 6,8 Hz), 1,79 - 2,04 (2H, m), 2,16 - 2,30 (2H, m), 2,93 - 3,10 <211, m), 3,00 <3H, s), 3,45 - 3,64 (3H, m), 3,87 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,70 (2II, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo de Referência 183 4-[4-(Metil sulfonil )benzil]piperidina A uma solução do composto do título do Exemplo de Referência 86 - 2 (1000 mg) em água (10 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 1 N aquoso (5 ml) a 0'·' Cea camada aquosa foi extraída com diclorometano ( 3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em carbonato de potássio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Éter diisopropílico (10 ml) foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (712 mg) como um sólido branco. lH RMN (CDCls) 5 1,07 - 1,27 (2Η, m), 1,50 - 1,73 (3H, m), 2,48 - 2,61 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,03 - 3,08 (2H, m), 3,05 (3H, s), 7,34 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 1 1 -(Benziloxicarbonil)-N-[3-( 4-benzil-1 -piperidinil )propil]-N-fenil-4-piperidinocarboxamida A uma solução de ácido l-{benziloxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico (2,37 g, 9,0 mmoles) e DMF (0,007 ml) em diclorometano (15 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (1,00 ml ) na temperatura ambiente com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado tolueno (10 ml). A mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em diclorometano (5 ml'). A solução foi adicionada às gotas à solução do composto obtido no Exemplo de Referência 1 (1,91 g, 5,0 mmoles) e trietilamina (3,97 ml) em diclorometano (45 ml) com agitação a -20° C. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura da mistura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (45 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (40 ml, 20 ml x 2 ). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 3 ), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à eromatografla de coluna (gel de sílica 100 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,54 g, 4,6 mmoles, Rendimento 92% ) como uma substância oleosa incolor. ’H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,3 I-Iz), 2,4 - 2,65 (2H, m), 2,50 (2H, d, ,T = 6,6 Hz), 2,82 (2Η, br d, J = 11,8 Hz), 3,67 (2I-I, t, .T = 7,7 Hz), 4,0 - 4,2 (2H, m), 5,09 (2H, s), 7,05 - 7,5 (1511, m) Exemplo 2 1SÍ -(3-( 4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-N-fenil-4-piperidino carboxamida 0 composto obtido no Exemplo 1 (2,32 g, 4,2 mmoles) foi dissolvido em metanol (30 ml). À solução foi adicionada paládio a 10% em carbono ( teor de água: 50%, 0,93 g), e a mistura foi submetida à reação de hidrogenação catalítica na temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi separado por filtraçâo, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,70 g, 4,1 mmoles, Rendimento 97%). ’H RMN (CDC13) ò 1,1 - 1,95 (13H, m), 2,05 - 2,45 (5H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,S4 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,01 (2H, br d, J = 12,8 Hz), 3,67 (2H, t, .T = 7,7 Hz), 7,05 - 7,5 (40H, m) Exemplo 3 1 -Acetil-N-[3-( 4-benzil -1 -piperidinil )propil]-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto obtido no Exemplo 2 (252 mg, 0,60 rnniol), trietilamina (0,201 ml) foram dissolvidos em THF (5 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionado cloreto de acetila (0,085 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à eromatograíia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fiação desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os insolúveis foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (237 mg, 0,51 mrnol, Rendimento 85%) como substância oleosa incolor. ’lT RMN (CDCb) 0 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,03 (3H, s), 2,2 - 2,45 (21-1, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 IIz), 2,50 (2H, d, ,T = 6,6 Hz), 2,7 - 2,9 (1H, m), 2,83 (2H, br d, J = 11,6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,74 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 4,50 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 4 1 -Benzoil-N-[3-( 4-benzil-1 -piperidini] )propi 1] -N-fenil-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado Usando-se o cloreto de benzoíla. Rendimento 88%. '1-1 RMN (CDCb) 5 1,1 - 1,95 (13H, m), 2,2 - 2,9 (3H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,50 (2H, d, ,T = 6,2 Hz), 2,83 |2H, br d, .1 = 11,8 Hz), 3,45 - 3,9 (1H, m), 3,69 (2H, t, .1 = 7,7 Hz), 4,4 - 4,85 (1H, m), 7,05 - 7,5 (15H, m) Exemplo 5 N-[3-(4-Benzil-l-piperidini! )propil]-l-(metilsulfonil )-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto obtido no Exemplo 2 (252 mg, 0,60 mmoles) e trietilamina (0,201 ml ) foram dissolvidos em THF (5 ml ), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,093 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. O composto obtido no Exemplo 2 (252 mg, 0,60 mmol) e trietilamina (0,201 ml) foram dissolvidos em THF (5 ml). À solução foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,093 ml) sob esfriamento com gelo com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml ) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico (100 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por fíltração. Os precipitados foram lavados com éter diisopropílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (110 mg, 0,22 mmol. Rendimento 37° ó) como cristais brancos.
pf 116- 11SC'C ’H RMN (CDCfr) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,15 - 2,4 (3H, m), 2,4 - 2,6 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,72 (3H, s), 2,75 - 2,95 (2H, m), 3,6 -3,8 (4H, m), 7,05 - 7,5 (1 OH, m) Exemplo 6 N-[3-( 4-Benzil-1-piperidinil )propil]-l-isobutiril-N-fenil-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado Usando-se o cloreto de isobutirila. Rendimento 620¾. 'H RMN (CDC13) o 0,95 - 2,0 (19H, m), 2,15 - 2,6 (2H, m), 2,32 (2H, t, .T = 7,7 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 IIz), 2,6 - 2,95 (2H, m), 2,S7 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,6S (2H, t, .T = 7,5 Hz), 3,S7 (1H, br d, J = 14,1 Hz), 4,54 (1H, br d, .1 — 14,1 Hz), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 7 N- [3 -(4-Benzil-1 -piperidinil ípropil]-1 -(terc-butoxiearbonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida A solução de ácido l-(tere-butoxicarbonil)-4-piperidino-carboxílico (1,72 g, 7,5 mmoles) e DMF (0,058 ml) em diclorometano (30 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,77 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação obtida foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 1 (1,91 g, 5,0 mmoles) e trietilamina (4,1S ml) em diclorometano (45 ml) a -30° C com agitação. A mistura foi agitada durante 2 horas enquanto a temperatura da mistura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (45 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (40 ml, 20 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (gel de sílica 70 g, acetato de etila/metanol - 1/0 a 9/1), e a fiação desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,47 g, 2,8 mmoles, Rendimento 56%) como substância oleosa incolor. 'H RMN (CDC13) ô 1,1 - 1,9 (13H, m), 1,42 (9H, s), 2,1 - 2,55 (3H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,82 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,9 - 4,15 (2H, m), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 8 l-(Benziloxicarbonil)-N-[3-(4-benzil-l-piperidini])propil]-N- fenil-3-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o ácido 1 -(benziloxiearbonil)-3 -piperidino-carboxílico. Rendimento 71 °^b. 'H RMN (CDC13) ó 1,0 - 1,9 (13H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,55 - 3,05 (2H, m), 2,81 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,55 - 3,8 <2H, m), 3,95 - 4,2 (2H, m), 5,03 (2H, br s), 7.0 - 7,5 (15H, m) Exemplo 9 N- [3 -(4-Benzil-1 -piperidinil )propil]-N-fenil-3 -piperidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 2, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 8. Rendimento 95%. *H RMN (CDCI3) δ 1,0 - 2,05 (13H, m), 2,15 - 2,4 (1H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,45 - 2,7 (1H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 3,0 ( 5H, 111), 3,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 10 1 - Acetil-N-[3-(4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N-fenil-3-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 3, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 9. Rendimento 85%. '1-1 RMN (CDC13) δ 1,0 - 2,0 (16H, m), 2,1 - 2,55 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,65 - 3,4 (2II, m), 2,83 (2H, br d, J = 2,83 Hz), 3,5 - 3,85 (3H, m), 4,4 - 4,65 (1H, m), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 11 N- [3 -(4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil )-N-fenil-3-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 5, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 9. Rendimento 41%. !H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,2 - 2,65 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,68 (3H, s), 2,75 - 2,95 ( 3H, m), 3,5 - 3,85 (4H, m), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 12 N'-[ 1 -(Benziloxicarbonil)-4-piperidinil )-N-[3-(4-benzil-1 -piperidinil)-propil]-N-feniluréia A uma solução do ácido l-(benziloxicarbonil)-4-piperidino-carboxflico (7,90 g, 30 mmoles) e DMF (0,023 ml) em dielorometano (100 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (3,84 ml) na temperatura ambiente com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado tolueno (50 ml) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O procedimento foi repetido. Uma solução do concentrado em acetona (10 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de azida de sódio (4,88 g, 75 mmoles) em água (25 ml) acetona (25 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. À mistura foi adicionada água (100 ml), e a mistura foi extraída com tolueno (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml x 2), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida o volume tomou-se de cerca de 100 ml. A solução foi agitada a 90* C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 1 -(benziloxicarbonil )-4-piperidinilisocianato (7,99 g). A uma solução cio composto obtido no Exemplo de Referência 1 (3,81 g, 10 mmoles) e trietilamina (3,49 ml) em dielorometano (100 ml) foi adicionado 1-(benziloxicarbonil)-4-piperidinilisocianato (3,90 g) com agitação na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (50 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (gel de sílica 100 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (5,54 g, 9,7 mmoles, Rendimento 97?o) como substância oleosa incolor. lU RMN 1CDCI3 ) δ 1,0 - 1,95 (13H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,75 - 3,0 (4H, m), 3,6 - 4,1 ( 3H, m), 3,67 (2H, t, T = 7,5 Hz), 4,17 (1H, d, J = 7,S Hz), 5,OS (2H, s), 7,05 - 7,45 (15H, m) Exemplo 13 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-N-fenil-N'-(4-piperidinil) uréia O composto obtido no Exemplo 12 (5,50 g, 9,7 mmoles) foi dissolvido em metanol (60 ml ). A solução foi adicionado paládio a 10% em carbono (teor de água: 50%, 2,2 g), e a mistura foi submetida à reação de hidiogenaçao catalítica na temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,11 g, 9,5 mmoles. Rendimento 98%).
pfS5aS7°C ‘H RMN (CDCI3) δ 1,0 - 1,95 (13H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,86 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 2,9 - 3,05 (2H, m), 3,55 - 3,85 (1H, m), 3,68 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 14 N’-(l-Acetil-4-piperidinil)-N-[3-(4-benzil-lpiperidinil)propil]- N-feniluréia O composto obtido no Exemplo 13 (435 mg, 1,00 mniol), trietilamina (0,335 ml ) foram dissolvidos em THF (10 ml), e sob esfriamento com gelo, à solução foi adicionado cloreto de acetila (0,142 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. À mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3 ). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna ( gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título ( 331 mg, 0,69 mmol, Rendimento 69%) como cristais brancos.
pf132 a 135°C II RMN (CDCI3 ) δ 1,0 - 2,1 <131-1, m), 2,04 (3H, s), 2,30 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (2II, d, J = 6,2 IIz), 2,6 - 2,S (1H, m), 2,83 (2Η, br d, J = 10,6 IIz), 3,0 - 3,2 ( III, mi, 3,6 - 3,95 (2H, nu, 3,68 (2H, t, .T = 7,3 Hz), 4,19 (1H, d, .T = 7,2 Hz), 4,40 (1H, br d, J = 12,8 IIz), 7,05 - 7,5 (10H, nu Exemplo 15 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)prc»pil]-N’-[l-(metilsulfonil)-4-pi peri d inil ]-N-feniluréia O composto obtido no Exemplo 13 (435 mg, 1,00 mmoles) e trietilamina (0,335 ml) foram dissolvidos em TIIF (10 ml). A solução foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,155 ml) sob esfriamento com gelo λ com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reação foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3 ). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram separado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (310 mg, 0,(50 mmol, Rendimento 60%) como sólido branco.
pf 158a 160° C ’H RMN (CDC13) 3 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, d, J - 6,6 Hz), 2,65 - 2,9 (4H, m), 2,75 (3H, s), 3,6 - 3,S5 (5H, m), 4,23 ( III, d, J — 7,6 Hz), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 16 1 -Acetil-N-[3-(4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil )-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 2 (450 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,836 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de l-acetil-4-piperidmacarbonila (569 mg, 3,0 mmoles) sob esfriamento com gelo com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Sob esfriamento com gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio ( 5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (522 mg, 0,98 mmol. Rendimento 98%.) como substância oleosa incolor. *H RMN (CDCls) 3 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,75 - 2,95 (1H, m), 2,82 (2H, br d, J = 11,2 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,77 (1H, br d, J = 13,4 Ηζ), 4,52 (1Η, br d, .T = 13,4 IIz), 7,0 - 7,35 (5H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 17 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- (3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]-propi 1} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 3-3. Rendimento 99%. ]H RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,55 <2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 3,0 (1H, m), 2.81 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,6 Hz), 6,95 - 7,15 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (III, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 18 1 -Acetil-N-( 3-clorofenil )-N- {3-[4-(4-iluorobenzil)-1 -piperidiniljpropil )-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 4. Rendimento 83%.. ’l-I RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,27 (2H, t, .T = 7,5 Hz), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 2,95 (1H, m), 2.82 (2H, br d, J = 11,6 Hz), 3,67 (2II, t, J = 7,7 IIz), 3,77 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,0 - 7,15 (3 H, m), 7,20 (III, s), 7,38 (2Η, d, J = 5,0 Hz) Exemplo 19 1 -Acetil-N-(3-clorofenil)-N- {3-[4-(3-fluorobenzil)-1 -piperidi niljpropil )-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência. 5-2.
Rendimento 68%. ]H RMN (CDC13) ò 1,15 - 1,90 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,22 -2,57 (2H, m), 2,27 (2H, t, .T = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J - 6,4 Hz), 2,69 - 3,00 <1H, m), 2,SI (2H, br d, T = 11 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 13 Hz), 4,51 < 1H, br d, J = 13 Hz), 6,80 - 7,23 (6H, m), 7,38 (2H, d, J = 5 Hz) Exemplo 20 1 -Acetil-N-(3-clorofenil )-N- {3-[4-( 2-fluorobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 6-2. Rendimento 82%. ]H RMN (CDC13) 6 1,10 - 1,89 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,23 - 2,57 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,70 -3,00 (1H, m), 2,82 (2H, br d, J = 11 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,5 EIz), 3,76 (1H, br d, J = 13 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13 Hz), 6,94 - 7,20 (6H, m), 7,38 (2H, d, J = 5 Hz) Exemplo 21 1 -Acetil-N-(3-clorofenil)-N- {3-[4-( 2,4-difluorobenzil)-1 -piperidinil]-propi 1} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 7-2. Rendimento 70%.
[H RMN (CDC13) 0 1,09 - 1,89 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,21 -2,56 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,65 - 2,99 (1H, m), 2,82 <2H, br d, ,T = 11 Hz), 3,66 (2H, t, .T = 7,5 Hz), 3,75 ( 1H, br d, .T = 13 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13 Hz), 6,71 - 7,20 (5H, m), 7,38 (2H, d, J = 5 Hz) Exemplo 22 1 -Acetil-N-[3-(4-benzil-1 -piperidinil)piOpil]-N-( 4-metilfenil)- 4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 8. Rendimento 83%. Ίΐ RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,03 (3H, s), 2,2 - 2,45 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 IIz), 2,39 (3H, s), 2,50 (2I-I, d, J = 6,6 Hz), 2,7 -2,9 (1H, m), 2,83 (2H, br d, J = 11,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,74 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 4,50 (1H, br d, .T = 13,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,2 I-Iz), 7,05 - 7,35 (7H, m) Exemplo 23 1 -Acetil-N-[3-i 4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 9. Rendimento 54%.
pf96 a 99/C ’ΐ-Ι RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,45 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 IIz), 2,42 (3H, s), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 -2,95 (1H, m), 2,82 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 13,9 Hz), 4,51 (1H, br d, J = 13,9 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 7,05 - 7,35 (7H, m) Exemplo 24 1 -Acetil-N-[3 -(4-benzil-1 -piperidmil)propil]-N-[3(trifluoro metil)fenil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 10. Rendimento 97%. ‘1-1 RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,15 -2,45 (2H, m), 2,29 ( 2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 2,9 (1H, m), 2,82 (2H, br d, J - 11,0 Hz), 3,65 - 4,85 ( III, m), 3,72 (2H, t, ,T = 7,3 Hz), 4,51 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 7,05 - 7,7 (9II, m) Exemplo 25 N-(’3,4-Diclorofenil)-N- {3-[4-( 4-fluorobenzil)-1 -piperidinil] propil} -1 -(meti 1 sulfonil)-4-piperidinocarboxamida A uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referência 13 -2(518 mg, 2,5 mmoles ) e DMF (0,023 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,320 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado tolueno (10 ml ). A mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do concentrado em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas a unia solução cio composto obtido no Exemplo cie Referência 3 - 3 (468 mg, 1,0 mniol) e trietilamina (0,836 ml) em diclorometano (10 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. À mistura foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtiação. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (485 mg, 0,83 mmol, Rendimento 83"..) como cristais brancos, pf 148 a 150 *H RMN (CDC13) o 1,05 - 2,05 (13H, m), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,4 - 2,7 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,SI (2I-I, br d, J = 11,8 Hz), 3,55 - 3,8 (4H, m), 6,85 - 7,15 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 26 N-(3-clorofenil )-N- {3-[4-t 4-fluorobenzil)-1 -piperidinil] propil)-l-(metil-sulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 4. Rendimento 47%. 'H RMN (CDC13) ô 1,1 - 2,0 (13I-I, m), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,4 - 2,65 (2H, m), 2,48 (2H, d, ,T = 6,6 EIz), 2,73 (3H, s), 2,82 (2H, br d, J = 11,0 Hz), 3,6 - 3,8 (4H, m), 6,94 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,0 - 7,15 (3H, m), 7,20 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 5,2 IIz) Exemplo 27 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil )propil]-N-( 3,4-diclorofenil)-l-(N,N-dimetil-carbamoil)-4-piperidmocarboxamida A uma suspensão do composto obtido no Exemplo de Referencia 14 - 2 (501 mg, 2,5 mmoles) e DMF (0,023 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (0,320 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora enquanto a temperatura foi elevada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado tolueno (10 ml). A mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. Uma solução do concentrado em diclorometano (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 2 (450 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,836 ml) em diclorometano (10 ml) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. Sob esfriamento com gelo, uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3 ). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (243 mg, 0,43 mmol, Rendimento 43%) como cristais brancos.
pf 109 a 112° C RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,95 (13H, m), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,35 - 2,65 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 -2,9 (2H, m), 2,79 (6H, s), 3,5 - 3,75 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,05 - 7,35 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 28 l-Acetil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinilj-propil) -4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 11-2 (743 mg, 2,0 mmoles), cloridreto de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (487 mg, 2,0 mmoles), iodeto de potássio (332 mg, 2,0 mmoles), carbonato de potássio (829 mg, 6,0 mmoles) e acetonitrila (40 ml) foi agitada a 80° C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (742 mg, 1,4 mmol, Rendimento 68%) como uma substância oleosa amarelo claro. *H RMN ( CDCI3) δ 1,5 - 2,15 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,25 - 2.5 (2H, m), 2,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,7 - 3,3 (2H, m), 2,94 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,77 (III, br d, J = 13,4 Hz), 4,52 (1EI, br d, J = 13,4 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,1, 7,9 Hz), 7,13 <2H, t, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,96 (2H, dd, J = 5,4, 8,8 Hz) Exemplo 29 1 -Acetil-N-('3-cloro-4-metilfenil)-N- {3-[4-(2-oxo-1,3-diidro-2H-benzo-imidazol-1 -il)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 28, o composto do título foi sintetizado usando-se 4-(2-oxo-l,3-diidro-2H-benzoimidazol-l-il)-piperidina. Rendimento 37%. ’ΐΐ RMN (CDC13) o 1,5 - 2,6 (16H, m), 2,05 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,75 - 3,15 (3H, m), 3,6 - 3,9 (3H, m), 4,2 - 4,5 (1H, m), 4,53 (1H, br d, J = 13,0 EIz), 6,9 - 7,4 ( 7H, m),10,0 (1H, s) Exemplo 30 1 -Acetil-N- {3-[4-( 1 EI-1,2,3-benzotriazol-1 -il)-1 -piperidinil] piOpil}-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 28, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(l EI-1,2,3-benzotriazol-l-il)-piperidina. Rendimento 45%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,5 - 1,9 (6H, m), 2,0 - 2,6 (10H, m), 2,05 <3H, s), 2,43 (3H, s), 2,75 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,15 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3,78 (1H, br d, .T = 13,2 Hz), 4,52 < 1EI, br d, J = 13,2 Hz), 4,6 - 4,S 11EI, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 7,22 (1EI, d, J = 2,2 Hz), 7,25 - 7,55 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,0 EIz) Exemplo 31 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi- l-piperidiml]-propil}-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 12-2 (357 mg, 1,0 mmol), 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina (230 mg, 1,1 mmol), iodeto de potássio (166 mg, 1,0 mmol), carbonato de potássio (207 mg, 1,5 mmol) e acetonitrila (20 ml) foi agitada a 80 °C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram coletados por fíltração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (379 mg, 0,71 mmol, Rendimento 72%) como substância amorfa amarelo claro. ’H RMN (CDC13) δ 1,4 - 1,9 (10H, m), 2,05 (3H, s), 2,15 - 2,45 (6H, m), 2,55 - 2,95 (3H, m), 2,71 (2H, s), 3,68 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,77 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 6,9 - 7,25 (6H, m), 7,39 (2H, d, J = 5,0 Hz) Exemplo 32 Trifluoroacetato de N-Benzil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil) propil]-4-piperidinocarboxamida Ao vaso de reação contendo resina de carbodiimida (Argonaut company Ltd., 1,15 mmoles/g, 87 mg, 100 pmol) foi adicionada uma solução de ácido l-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinocarboxílico (17,2 mg, 7 5 pmol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi mantida no repouso durante 30 minutos. A mistura foi adicionada uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 15 (16,1 mg, 50 pmol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. A resina foi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada pela HPLC preparativa. A fração desejada foi concentrada para dar o composto do título (8,3 mg) como uma substância oleosa incolor.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 94% (Tempo de Retenção 2,596 minutos) MS (APCI+) 434 (M + 1) Exemplo 33 Trifluoroacetato de (2S)-N-Benzil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-2-pirrolidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 32, o composto do título foi sintetizado usando-se a 1-(terc-butoxicarbonil)-1-prolina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 2,617 minutos) MS (APCI+) 420 (M + 1) Exemplo 34 Trifluoroacetato de (2S, 4R)-N-Benzil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-4-hidróxi-2-pirrolidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 32, o composto do título foi sintetizado usando-se a trans-l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-l-prolina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,549 minutos) MS (APCI+) 436 (M + 1) Exemplo 35 Iodeto de l-{3-[N-(l-acetil-4-piperidinilcarbonil)-3-cloroanilino]propil}-4-(4-fhioro-benzil)-l-metilpiperidínio Uma mistura do composto obtido no Exemplo 18 (310 mg, 0,60 mmol), iodeto de metila (0,75 ml) e acetonitrila (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (344 mg, 0,52 mmol, Rendimento 87%) como substância amorfa branca. RMN (CDC13) δ 1,4 - 2,55 (13H, m), 2,02 (3H, s), 2,64 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,7 - 2,95 (1H, m), 3,23 (0,7 x 3H, s), 3,42 (0,3 x 3H, s), 3,55 - 4,1 (9H, m), 4,4 - 4,6 (lH,.m), 6,9 - 7,65 (8H, m) Exemplo 36 1 -Acetil-N- [3 -(4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N-( 1,3 -ti azo 1-2-il)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 26 (330 mg, 1,05 mmol) e trietilamina (0,585 ml) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de 1-acetil-4-piperidinocarbonila (597 mg, 3,15 mmoles) a 0o C, e a mistura foi agitada a 0o C durante 2 horas. À mistura foram adicionados trietilamina (0,439 ml) e cloreto de 1-acetil-4-piperidino-carbonila (597 mg, 3,15 mmoles), e a mistura foi agitada a 0o C durante 1 hora. A mistura foram adicionados trietilamina (0,300 ml) e cloreto de 1-acetil-4-piperidinocarbonila (300 mg, 1,58 mmol), e a mistura foi agitada 1 hora. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi extraído com acetato de etila (20 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (alumina 70 g, hexano/acetato de etila = 10/1 a 1/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (283 mg, 0,60 mmol, Rendimento 58%) como uma substância oleosa incolor. lU RMN (CDC13) δ 1,2 - 1,99 (13H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,70 (1H, m), 2,87 (2H, br d, J = 10,6 Hz), 3,12 (2H, m), 3,92 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 4,23 (2H, m), 4,64 (1H, br d, J = 14,0 Hz), 7,01 - 7,32 (6H, m), 7,51 (1H, d, J = 3,2 Hz) Exemplo 37 l-Acetil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-N-(5-metil-3- isoxazolil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 27 (500 mg, 1,60 mmol) e trietilamina (0,892 ml) em THF (6 ml) foi adicionado cloreto 1 -acetil-4-piperidinocarbonila (908 mg, 4,79 mmoles) a 0o C com agitação, e a mistura foi agitada a 0o C durante 3 horas. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi extraído com acetato de etila (20 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (10 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (alumina 70 g, hexano/acetato de etila = 10/1 a 1/2), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (380 mg, 0,51 mmol, Rendimento 51%) como uma substância oleosa incolor. ‘H RMN (CDCI3) δ 1,2 - 1,88 (13H, m), 2,08 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,50 - 2,70 (1H, m), 2,82 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,00 (211, m), 3,60 - 3,90 (3H, m), 4,56 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 6,03 (1H, br s), 7,11 - 7,32 (5H, m) Exemplo 38 1 -(Benziloxicarbonil)-N- [3-(4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N-(3,4-dicloro-fenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 2.
Rendimento 90%. TH RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,15 - 2,35 (1H, m), 2.26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 - 2,7 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, br d, J - 11,4 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,0 - 4,25 (2H, m), 5,10 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,05 - 7,4 (11H, m), 7,50 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 39 N-[3-(4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto obtido no Exemplo 38 (4,89 g, 7,85 mmoles) foi dissolvido em ácido acético (5 ml). A solução foi adicionada solução de brometo de hidrogênio a 30% em ácido acético (15 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura de reação foi adicionado éter dietílico (60 ml), e a solução sobrenadante foi removida por decantação. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico (60 ml), e a solução sobrenadante foi removida por decantação. Este procedimento foi repetido mais três vezes. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa IN de hidróxido de sódio (50 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (80 ml, 30 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (alumina 200 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 4/1 a 1/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (3,18 g, 6,51 mmoles, Rendimento 83%) como uma substância oleosa marrom claro. *H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,15 - 2,6 (3H, m), 2.26 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,81 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,03 (2H, br d, J = 12,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,05 - 7,35 (5H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 40 N-[3 -(4-Benzil-1 -piperidinil)propil]-1 -carbamoil-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo 39 (488 mg, 1,00 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado trimetilsililisocianato (2,00 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml), e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila (20 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi adicionado éter dietílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (353 mg, 0,66 mmol, Rendimento 66%) como cristais brancos. *H RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,75 (20H, m), 2,9 - 3,2 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,89 (2H, br d, J = 13,6 Hz), 4,39 (2H, s), 7,05 - 7,4 (6H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 41 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)-l-piperidinil]propil]-4-piperidmocarboxamida A uma solução de 1-terc-butoxicarboni 1-4-( 1H-1,2,4-triazol-l-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) em diclorometano seco (1,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em metanol (1 ml). O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila seca (1,5 ml). A solução foram adicionados l-acetil-N-(3- clorofenil)-N-(3-cloropropil)-4-piperidinocarboxamida (50 mg, 0,14 mmol), carbonato de potássio (77 mg, 0,56 mmol) e iodeto de potássio (23 mg, 0,14 mmol), e a mistura foi agitada a 80° C durante 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e à mistura foi adicionada água. A mistura foi saturada com de cloreto de sódio, e extraída três vezes com acetato de etila (2 ml). Os extratos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado usando-se HPLC para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (49,1 mg, 58%). IR(KBr) 3426, 2955, 1682, 1645 cm'1; 'H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,5 (18H, m), 2,05 (3H, s), 2,5 - 3,1 (3H, m), 3,6 - 3,8 (5H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,1 - 7,2 (1H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,98 (1H, s), 8,09 (1H, s) HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 2,236 minutos) MS (APCI+) 487 (M + 1), 489 (M + 3) Exemplo 42 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(imidazol-l-ilmetil)-l-piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(imidazol-l-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como substância com aspecto amorfa amarelo claro (40,1 mg, 40%). IR(KBr) 3420, 2955, 1682, 1633 cm'1. !H RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,0 (11H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,4 (3H, m), 2,7 - 3,1 (5H, m), 3,5 - 3,8 (5H, m), 4,19 (2H, brs), 4,49 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,4 - 7,5 (3H, m), 9,05 (1H, brs) HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 1,995 minutos) MS (APCI+) 486 (M + 1), 488 (M + 3) Exemplo 43 Trifluoroacetato de 1 - Acetil-N-(3 -clorofen i 1 )-N- [3 - [4- (pirazol-1 -ilmetil)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(pirazol-l-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (49,1 mg, 58%). IR (KBr) 2942, 1678, 1644 cm'1; *H RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,0 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (5H, m), 2,8-3,2 (3H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 4,03 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,2 Hz), 6,24 (1H, dd, J = 1,4 e 1,8 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,468 minutos) MS (APCI+) 486 (M + 1), 488 (M + 3) Exemplo 44 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2H-tetrazol-2-ilmetil)-l-piperidinil]-propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2H-tetrazol-2-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (59,4 mg, 55%). IR (KBr) 2953, 1676, 1647 cm'1; lR RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,4 (6H, m), 2,5 -3,1 (6H, m), 3,6 - 3,9 (6H, m), 4,53 (2H, d, J = 12,8 IIz), 4,62 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,3 - 7,4 (2H, m), 8,53 (1H, s) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,356 minutos) MS (APCI+) 488 (M + 1), 490 (M + 3) Exemplo 45 Trifluoroacetato de 1-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(lH-tetrazol-1 -il-metíl)-1 -piperidinil] -propil] -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se l-terc-butoxicarbonil-4-(lH-tetrazol-l-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (62,2 mg, 57%). IR (KBr) 2950, 1678, 1647 cm'1; ]H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,4 (12H, m), 2,06 (3H, s), 2,6 - 3,1 (6H, m), 3,6 - 3,9 (6H, m), 4,40 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (2H, d, J = 13,6 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 8,73 (1H, s) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,288 minutos) MS (APCI+) 488 (M + 1), 490 (M + 3) Exemplo 46 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-ilmetil)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2H-l,2,3-triazol-2-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (59,9 mg, 55%). IR (KBr) 2951, 1674, 1645 cm'1; *H RMN (CDCl·,) δ 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,06 (3H, s), 2,1 - 2,4 (6H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,6 - 3,8 (6H, m), 4,39 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,4 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,61 (2H, s) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,409 minutos) MS (APC1) 487 (M + 1), 489 (M + 3) Exemplo 47 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(lH-1,2,3-triazol-1 -ilmetil)-1 -piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(lH-l,2,3-tríazol-l-ilmetil)piperidina (48 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (41,9 mg, 39%). IR (KBr) 2955, 1678, 1644 cm"1; *H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,4 (6H, m), 2,6 - 3,1 (6H, m), 3,6 - 3,8 (6H, m), 4,31 (2h, d, J = 7,2 Hz), 4,53 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,72 (1H, s) HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 2,286 minutos) MS (APCÍ+) 487 (M + 1), 489 (M + 3) Exemplo 48 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-piridiniltio)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-piridiniltio)piperidina (53 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (47,1 mg, 35%). IR (KBr) 2953, 1651 cm"1; RMN (CDCI3) δ 1,6 - 1,8 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,0 - 2,5 (7H, m), 2,7 - 3,1 (6H, m), 3,5 - 3,9 (7H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,0 - 7,2 (4H, m), 7,4 - 7,6 (3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m) HPLC (220 nm): Pureza 100% (Tempo de Retenção 2,559 minutos) MS (APCI+) 515 (M + 1), 517 (M +3) Exemplo 49 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-l-piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a 1 -terc-butoxicarbonil-4-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iltio)piperidina (54 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (40,3 mg, 45%). IR(KBr) 2951, 1674, 1642, 1590 cm'1; *H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,1 (11H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,5 (5H, m), 2,7-3,1 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,390 minutos) MS (APCI+) 520 (M + 1), 522 (M + 3) Exemplo 50 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-tiazoliltio)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-tiazoliltio)piperidina (54 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (54,5 mg, 61%). IR (KBr) 2951, 1680, 1645, 1590 cm'1; ]H RMN (CDCI3) δ 1,6 - 2,2 (10H, m), 2,05 (3H, s), 2,3 - 3,2 (9H, m), 3,6 - 3,9 (5H, m), 4,53 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,31 (1H, brs), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,71 (1H, brs) E1PLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,686 minutos) MS (APCi+) 521 (M + 1), 523 (M + 3) Exemplo 51 Trifluoroacetato de 1-Acetil-N-(3-cloro fenil)-N-[3-[4-(4- piridiniltio)-l-piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(4-piridiniltio)piperidina (79 mg, 0,27 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (72,3 mg, 46%). IR (KBr) 2950, 1678, 1628 cm'1; !H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,4 (10H, m), 2,05 (3H, s), 2,5 - 3,2 (5H, m), 3,4 - 3,8 (5H, m), 4,52 (1H, d, J = 13,6 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,2 - 7,3 (3H, m), 8,56 (1H, brs) HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 2,181 minutos) MS (APCI+) 515 (M + 1), 517 (M + 3) Exemplo 52 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-piraziniltio)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-piraziniltio)piperidina (53 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelo claro (51,3 mg, 45%). IR (KBr) 2953, 1682, 1644 cm'1; !H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,1 - 2,4 (5H, m), 2,7 - 3,2 (6H, m), 3,5 - 3,9 (7H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,1 -7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 8,27 (1H, brs), 8,34 (1H, brs), 8,45 (1H, brs) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,581 minutos) MS (APCI+) 516 (M+ 1), 518 (M + 3) Exemplo 53 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-benzotiazoliltio)-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-benzotiazoliltio)piperidina (63 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (43,3 mg, 35%). IR(KBr) 2951, 1674, 1645 cm'1; RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,0 (10H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 3,2 (9H, m), 3,5 - 3,8 (5H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,3 -7,5 (4H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,8 - 8,9 (1H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,091 minutos) MS (APCI+) 571 (M + 1), 573 (M + 3) Exemplo 54 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-tieniltio)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-tieniltio)piperidina (54 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (52,4 mg, 46%). IR (KBr) 2953, 1680, 1645 cm'1; ]H RMN (CDCI3) δ 1,6 - 2,1 (10H, m), 2,05 (3 H, s), 2,2 - 3,2 (9H, m), 3,4 - 3,8 (5H, m), 3,54 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 3,6 e 5,4 Hz), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,4 - 7,5 (3H, m) HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 3,017 minutos) MS (APCI+) 520 (M + 1), 522 (M + 3) Exemplo 55 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(l-metilimidazol-2-iltio)-l-piperidinil)-propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(l-metilimidazol-2-iltio)piperidina (54 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (59,4 mg, 44%). IR (KBr) 2951, 1682, 1651 cm'1; ]H RMN (CDCls) δ 1,5 - 1,7 (4H, m), 1,9 - 2,0 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,1 - 2,4 (5H, m), 2,8 - 3,1 (6H, m), 3,5 - 3,8 (7H, m), 3,78 (3H, s), 4,52 (1H, d, J = 12,8 Hz), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,4 - 7,5 (3 H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,113 minutos) MS (APCI+) 518 (M + 1), 520 (M + 3) Exemplo 56 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(7-trifluorometil-4-quinoliniltio)-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a 1 -terc-butoxicarbonil-4-(7-trifluorometil-4-quinoliniltio)- piperidina (74 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (50,3 mg, 32%). IR (KBr) 2951, 2867, 1651 cm'1; *H RMN (CDCI3) δ 1,6 - 1,8 (4H, m), 1,9 - 2,9 (11H, m), 2,05 (3H, s), 3,0 - 3,2 (3H, m), 3,5 - 3,9 ( 911, m), 4,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,1 -7,2 (2H, m), 7,3 - 7,5 (3H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s), 8,8 - 9,0 (1H, m) HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 2,856 minutos) MS (APCI ) 633 (M + 1), 635 (M + 3) Exemplo 57 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-ciorofenil)-N-[3-[4-(4-piridinilóxi)-l-piperidinil]piOpil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(4-piridinilóxi)piperidina (50 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (34,4 mg, 26%). IR (KBr) 2953, 1692, 1644 cm'1; *H RMN (CDCl3) δ 1,6 - 1,8 (4H, m), 2,05 (3H, s), 2,0 - 2,6 (7H, m), 2,8 - 4,2 (12H, m), 4,53 (1H, d, J - 13,6 Hz), 4,99 (1H, brs); 7,1 - 7.5 (6H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,126 minutos) MS (APCI+) 499 (M + 1), 501 (M + 3) Exemplo 58 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-piridinilóxi)-l-piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarboml-4-(2-piridinilóxi)piperidina (50 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (19,7 mg, 150). IR (KBr) 2955, 1645 cm'1; Ή RMN (CDC13) δ 1,6 - 1,8 (4H, m), 1,9 - 2,4 (7H, m), 2,06 (3H, s), 2,6 - 3,1 (7H, m), 3,5 - 3,9 (5H, m), 4,54 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,4 - 5.5 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 5,2 e 7,2 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m), 7,6 - 7,7 (1H, m), 8,1 - 8,2 (1H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,527 minutos) MS (APCI+) 499 (M + 1), 501 (M + 3) Exemplo 59 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-tiazolilóxi)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 41, a reação foi realizada usando-se a l-terc-butoxicarbonil-4-(2-tiazolilóxi)piperidina (51 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (33,6 mg, 2 a 5%). IR (KBr) 2953, 2864, 1645 cm'1; ]H RMN (CDC13) δ 1,6 - 1,8 (4H, m), 2,0 - 2,4 (7H, m), 2,05 (2H, s), 2,8 - 3,1 (6H, m), 3,5 - 3,8 (6H, m), 4,53 (1H, d, J = 13,6 Hz), 5,31 (1H, brs), 6,73 (1H, d, J - 4,0 Hz), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,647 minutos) MS (APCI+) 505 (M + 1), 507 (M + 3) Exemplo 60 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iltio)-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Trifluoroacetato de 4-(5-Metil-l,3,4-tiadiazol-2- iltio)piperidina (59 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1,5 ml). A solução foram adicionados l-acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-cloropropil)-4-piperidinocarboxamida (50 mg, 0,14 mmol), carbonato de potássio (77 mg, 0,56 mmol) e iodeto de potássio (23 mg, 0,14 mmol), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e à mistura foi adicionada solução saturada de cloreto de sódio (3 ml). A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila (2 ml). Os extratos foram combinados e concentrados sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado usando-se HPLC para dar composto do título como uma substância oleosa incolor (32,2 mg, 28%). IR (KBr) 2951, 1674, 1645 cm·'; ]H RMN (CDCls) δ 1,6 - 2,5 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,8 - 3,1 (4H, m), 3,6 - 3,9 (9H, m), 4,54 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,1 - 7,2 (2H, m), 7,4 - 7,5 (2H, m) HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 2,576 minutos) MS (APCI+) 536 (M + 1), 538 (M + 3) Exemplo 61 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(lH-benzotri azol-1 -ilóxi)-1 -piperidinil]propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 60, a reação foi realizada usando-se o trifluoroacetato de 4-(lH-benzotriazol-l-ilóxi)piperidina (60 mg, 0,18 mmol) para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (52,9 mg, 45%). IR (KBr) 2951, 1645 cm'1; ]H RMN (CDC13) δ 1,6 - 2,4 (11H, m), 2,06 (3H, s), 2,8 - 3,8 (12H, m), 4,55 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,87 (1H, brs), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,6 (5H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz) HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 2,772 minutos) MS (APCI+) 539 (M + 1), 541 (M + 3) Exemplo 62 1 -(Benziloxicarbonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N- (3 - [4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-4~piperídinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 1, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 3 - 3: Rendimento 82%. RMN (CDCI3) δ 1,12 - 1,85 (14H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,04 - 2,28 (1H, br), 2,30 - 2,60 (4H, br), 2,64 - 2,89 (1H, br), 2,90 - 3,10 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,54 (1H, t, J - 7,0 Hz), 3,83 - 4,14 (2H, br), 5,00 (2H, s), 6,81 - 7,00 (5H, m), 7,1 7 - 7,23 (6H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz) IR (KBr) 2926, 2857, 1698, 1659 cm'1 Exemplo 63 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil] propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 39, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 62. Rendimento 83%. ]H RMN (CDC13) δ 1,27 (2H, dt, J = 3,0, 11,4 Hz), 1,38 - 2,05 (12H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,40 - 2,58 (4H, m), 2,85 (2H, d, J - 11,4 Hz), 3,12 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,89 (1H, br), 6,90 -7,11 (5H, m), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz) IR (KBr) 2934, 1661, 1586 cm'1 Exemplo 64 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo 63 (25,3 mg, 50 pmol) em diclorometano (0,3 ml) foi adicionada trietilamina (14 μΐ, 100 pmol) na temperatura ambiente. A mistura foi adicionada uma solução de cloreto de metanossulfonila (5,8 μΐ, 75 pmol) em diclorometano (0,4 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml). À solução foi adicionada resina PS-trisamina (3,62 mmol/g, 50 mg, 0,18 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A resina foi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido em diclorometano (0,5 ml). A solução foi adicionada a resina MP-iodeto de sódio (2,64 mmol/g, 45 mg, 0,12 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A resina foi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pela HPLC preparativa. A fração desejada foi concentrada para dar o composto do título como uma substância oleosa incolor (5,3 mg). HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 3,607 minutos) Massa (APCf) 584 (M + 1) Ή RMN (CDC13) δ 1,62 - 2,08 (11H, m), 2,15 - 2,49 (6H, m), 2,62 (2H, br), 2,78 - 3,27 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,58 - 3,87 (4H, m), 4,59 (1H, br), 6,98 - 7,30 (5H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 65 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil)propil}-1 -(isopropilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de isopropilsulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 90% (Tempo de Retenção 3,764 minutos) Massa (APCI+) 612 (M + 1) Exemplo 66 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)- l-piperidinil)propil}-1 -(octilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 1-octanossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,423 minutos) Massa (APCI+) 682 (M + 1) Exemplo 67 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -(4-metoxifenilsulfonil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 4-metoxibenzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 100% (Tempo de Retenção 3,945 minutos) Massa (APCI+) 677 (M + 1) Exemplo 68 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 -(4-fluorofenilsulfonil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. ITPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,980 minutos) Massa (APCI+) 665 (M + 1) Exemplo 69 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)- l-piperidinil]propil)-l -(2,3,4,5,6-pentafluorofenilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de pentafluorobenzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,168 minutos) Massa (APCf) 737 (M + 1) Exemplo 70 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l-(3-nitrofenilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de m-nitrobenzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,974 minutos) Massa (APCI+) 692 (M + 1) Exemplo 71 Trifluoroacetato de l-(4-Acetilaminofenilsulfonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidino carboxamida Usando-se cloreto de 4-acetilaminobenzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 3,695 minutos) Massa (APCI+) 704 (M + 1) Exemplo 72 Trifluoroacetato do ácido 4-({4-[(3,4-Dicloro(3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil}anilino)carboml]-l-piperidinil}sulfonil)benzóico Usando-se o ácido 4-(clorosulfonil)benzóico a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. ITPLC (220 nm): Pureza 94% (Tempo de Retenção 3,717 minutos) Massa (APCI+) 691 (M + 1) Exemplo 73 Trifluoroacetato de l-(Benzilsulfonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de benzilsulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 90 (Tempo de Retenção 3,961 minutos) Massa (APCf) 661 (M + 1) Exemplo 74 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 - [3 -(trifluorometil)fenilsulfonil] -4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 3-(trifluorometil)benzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 4,149 minutos) Massa (APCI+) 715 (M + 1) Exemplo 75 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)- l-piperidinil]propil} -1 -(2-tienilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-tiofenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,930 minutos) Massa (APCI+) 653 (M + 1) Exemplo 76 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil)propil }-l-{5-[5 -(trifluorometil)-3 -isoxazolil]-2-tienilsulfonil}-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-[5-(trifluorometil)-3-isoxazolil]-2-tiofenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,348 minutos) Massa (APCI) 788 (M+ 1) Exemplo 77 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil }-l-(5-[l -metil-5 -(trifluorometil)-3 -pirazolil]-2-tienilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-[l-metiI-5-(trifluorometiI)-3-pirazolil]-2-tiofenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,234 minutos) Massa (APCI+) 801 (M + 1) Exemplo 78 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l-[5-(2-metil-4-tiazolil)-2-tienilsulfonil]-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-(2-metil-4-tiazolil)-2-tiofeno-sulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,119 minutos) Massa (APCf) 750 (M + 1) Exemplo 79 Trifluoroacetato de l-(4-Benzofurazanilsulfonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 4-benzofurazanossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 94% (Tempo de Retenção 3,968 minutos) Massa (APCI+) 689 (M + 1) Exemplo 80 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -(8-quinolinilsulfonil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 8-quinolinossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 3,864 minutos) Massa (APCI+) 698 (M + 1) Exemplo 81 Trifluoroacetato de l-(2-Acetilamino-4-metil-5-tiazolil sulfonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 - [4-(4-fíuorobenzil)~ 1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-acetilamino-4-metil-5- tiazolsulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 95% (Tempo de Retenção 3,745 minutos) Massa (APCI+) 725 (M + 1) Exemplo 82 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 - { 5-[l -metil-3-(trifluorometil)-5-pirazolilJ-2-tienil-sulfonil} -4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-[l-metil-3-(trifluorometil)-5-pirazolil]-2-tiofenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,306 minutos) Massa (APCI+) 801 (M + 1) Exemplo 83 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -[4-(trifluorometóxi)fenilsulfonil]-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 4-(trifluorometóxi)benzenossulfonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,192 minutos) Massa (APCI+) 731 (M + 1) Exemplo 84 Trifluoroacetato de l-Benzoil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4- fluoro-benzil)-1 -piperidinil] -propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de benzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 5,425 minutos) Massa (APCI+) 610 (M + 1) Exemplo 85 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -(4-metoxifenilacetil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 4-metoxifenilacetila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 5,163 minutos) Massa (APCI+) 654 (M + 1) Exemplo 86 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-1-(2,3,4,5,6-pentafluorobenzoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se cloreto de pentafluorobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 91% (Tempo de Retenção 5,403 minutos) Massa (APCE) 700 (M + 1) Exemplo 87 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-1 -(2-furoil)-4-piperídinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-furoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 5,153 minutos) Massa (APCf) 600 (M + 1) Exemplo 88 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil)propil)-l-(5-nitro-2-furoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-nitro-2-furoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 89% (Tempo de Retenção 5,435 minutos) Massa (APCI+) 645 (M + 1) Exemplo 89 3 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-1 -(2-quinoxalinilcarbonil)-4-piperidmo carboxamida Usando-se o cloreto de 2-quinoxalinocarbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 84% (Tempo de Retenção 5,291 minutos) Massa (APCI+) 662 (M + 1) Exemplo 90 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil)propil)-l-(2-nitrobenzoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-nitrobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 83% (Tempo de Retenção 5,401 minutos) Massa (APCf) 655 (M + 1) Exemplo 91 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)- l-(3-nitrobenzoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 3-nitrobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 90% (Tempo de Retenção 5,288 minutos) Massa (APCI+) 655 (M + 1) Exemplo 92 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil}-l-(4-nitrobenzoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 4-nitrobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 88% (Tempo de Retenção 4,141 minutos) Massa (APCI ) 655 (M + 1) Exemplo 93 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]-propil}-l-(2-piridilcarbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se picolinoil cloreto cloridreto, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 84% (Tempo de Retenção 3,289 minutos) Massa (APCI+) 611 (M + 1) Exemplo 94 2 Trifluoroacetato de l-[(6-cloro-3-piridil)carbonil]-N-(3,4-diclorofenil)-N(3 -[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil)propil} -4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 6-cloronicotinoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 92% (Tempo de Retenção 3,490 minutos) Massa (APCI+) 645 (M + 1) Exemplo 95 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l-[2-(3-indolil)-2-oxoacetil]-4-piperidino carboxamida Usando-se cloreto de 2-(3-indolil)-2-oxoacetila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 84% (Tempo de Retenção 3,562 minutos) Massa (APCI+) 677 (M + 1) Exemplo 96 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 - [2-(4-metilfeniltio)-3 -piridilcarbonil] -4-piperidinocarboxamida Usando-se cloreto de 2-(4-metilfeniltio)-3-piridinocarbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 88% (Tempo de Retenção 3,790 minutos) Massa (APCI+) 733 (M + 1) Exemplo 97 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -(2-tenoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-tenoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 89% (Tempo de Retenção 3,540 minutos) Massa (APCI+) 616 (M + 1) Exemplo 98 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 - [2-tienilacetil] -4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 2-tiofenoacetila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 95% (Tempo de Retenção 3,571 minutos) Massa (APCI+) 630 (M + 1) Exemplo 99 Trifluoroacetato de l-[(3-clorobenzo[b]tiofeno-2-il)carbonil]-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 92% (Tempo de Retenção 3,928 minutos) Massa (APCI+) 700 (M + 1) Exemplo 100 Trifluoroacetato de l-(4-Cianobenzoil)-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4fluorobenzil)-l-piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 4-cianobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,544 minutos) Massa (APCI+) 635 (Μ + 1) Exemplo 101 Trifluoroacetato de l-(3-Cianobenzoil)-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 3-cianobenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,536 minutos) Massa (APCI+) 635 (M + 1) Exemplo 102 3 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-1 -[(5-metil-2-fenil-2H- 1,2,3-triazol-4-il)carbonil]-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 5-metil-2-fenil-l,2,3-triazol-4-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. EEPLC (220 nm): Pureza 100% (Tempo de Retenção 3,862 minutos) Massa (APCI+) 691 (M + 1) Exemplo 103 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)- l-piperidinil]propil)-1 - {[1 -fenil-5-(trifluorometil)-4-pirazolil] carbonil} -4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de l-fenil-5-(trifluorometil)-4-pirazol-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,791 minutos) Massa (APCI+) 744 (M + 1) Exemplo 104 3 Trifluoroacetato de l-[(4-cloro-l,3-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridina-5 -il)carboni I]-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 -[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de 4-cloro-l,3-dimetil-UT-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. EIPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,546 minutos) Massa (APCI+) 713 (M + 1) Exemplo 105 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l-[(5-metil-3-isoxazolil)carbonil]-4-piperidmo carboxamida Usando-se cloreto de 5-metilisoxazol-3-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 89% (Tempo de Retenção 3,500 minutos) Massa (APCí+) 615 (M 4- 1) Exemplo 106 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-fluoro benzil)- l-piperidinil]propil} -1 - [4-(fenilazo)benzoil]-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 4-(fenilazo)benzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,012 minutos) Massa (APCI+) 714 (M + 1) Exemplo 107 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 -[trans-4-(trifluorometil)cinamoil] -4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de trans-4-(trifluorometil)cinamoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,911 minutos) Massa (APCI+) 704 (M + 1) Exemplo 108 Trifluoroacetato de l-(2-Antraquinonilcarbonil)-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de antraquinon-2-carbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 90% (Tempo de Retenção 3,826 minutos) Massa (APCf) 740 (M + 1) Exemplo 109 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -(3,4-metilenodioxibenzoil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o cloreto de 3,4-metilenodioxibenzoíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 89% (Tempo de Retenção 3,568 minutos) Massa (APCI+) 654 (M + 1) Exemplo 110 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de acetila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 99% (Tempo de Retenção 3,266 minutos) Massa (APCI+) 548 (M + 1) !H RMN (CDC13) δ 1,62 - 2,08 (11H, m), 2,15 - 2,49 (6H, m), 2,62 (2H, br), 2,78 - 3,27 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,58 - 3,87 (4H, m), 4,59 (1H, br), 6,98 - 7 ,30 (5H, m), 7,39 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 111 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil) -1 -isobutiríl-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de isobutirila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HOPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 2,910 minutos) Massa (APCT+) 576 (M + 1) Ή RMN (CDC13) δ 1,05 (6H, s), 1,53 - 2,07 (11H, m), 2,13 -2,49 (7H, m), 2,59 (2H, br), 2,81-3,19 (2H, m), 3,62 - 3,89 (4H, m), 4,55 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,93 - 7,25 (5H, m), 7,38 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 112 Trifluoroacetato de l-Acriloil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro-benzil)-1 -piperidíniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de acriloíla, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 3,358 minutos) Massa (APCE) 560 (M + 1) Exemplo 113 Trifluoroacetato de l-(Ciclo-hexilcarbonil)-N-(3,4-dicloro fenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil)-4-piperídino carboxamida Usando-se o cloreto de ciclo-hexanocarbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,707 minutos) Massa (APCI+) 616 (M + 1) Exemplo 114 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil)-l -([(2S)-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-2-pirrolidinil] carbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de (S)-(-)-N-(trifluoroacetil)prolila (solução 0,1 M em diclorometano), a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 3,567 minutos) Massa (APCI+) 699 (M + 1) Exemplo 115 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -(2-metoxiacetil)-4-piperidinocarboxamída Usando-se o cloreto de metoxiacetila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,263 minutos) Massa (APCf) 578 (M + 1) Exemplo 116 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-íluoro benzil)-1-piperidiniljpropil}-l-(2-acetóxi-2-metilpropanoil)-4-piperidino carboxamida Usando-se cloreto de 2-acetoxiisobutirila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 3,352 minutos) Massa (APCf) 634 (M + 1) Exemplo 117 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidiniljpropil }-l-(morfolinocarbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o cloreto de morfolinocarbonila, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 64 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 3,346 minutos) Massa (APCI+) 619 (M + 1) Exemplo 118 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -(4-piridilcarbonil)-4-piperidinocarboxamida Ao vaso de reação contendo a resina de carbodiimida (Argonaut, 1,15 mmol/g, 87 mg, 100 pmol) foi adicionada uma solução de ácido ísonicotínico (9,2 mg, 75 pmol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi mantida no repouso durante 30 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 63) (16,1 mg, 50 umol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. A resina foi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pela HPLC preparativa. A fiação desejada foi concentrada para dar o produto desejado como uma substância oleosa incolor (24,6 mg). E1PLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 2,980 minutos) Massa (APCf) 611 (M + 1) Exemplo 119 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil)-1 -(3-piridilcarbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o ácido nicotínico a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. ITPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,010 minutos) Massa (APC1+) 611 (M + 1) Exemplo 120 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 - [2-(4-piridil)acetil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o ácido 4-piridil acético a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 2,960 minutos) Massa (APCI+) 625 (M + 1) Exemplo 121 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil}-l-(2-pirazinilcarbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o ácido 2-pirazinocarboxílico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,268 minutos) Massa (APCI+) 612 (M + 1) Exemplo 122 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-l-[2-(dimetil amino)acetil] -N- { 3 - [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidino carboxamida Usando-se Ν,Ν-dimetil glicina, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 2,850 minutos) Massa (APCI+) 591 (M + 1) ‘H RMN (CDC13) δ 1,64 - 2,09 (11H, m), 2,14 - 2,40 (6H, m), 2,20 (6H, s), 2,58 (2H, br), 2,62 (2H, s), 2,82 - 3,25 (2H, m), 3,55 - 3,88 (4H, m), 4,51 (1H, br), 6,99 - 7,26 (5H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Ηζ) Exemplo 123 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -oxamoil-4-piperidinocarboxamida Usando-se o ácido oxâmico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 96% (Tempo de Retenção 3,121 minutos) Massa (APCI+) 577 (M + 1) Exemplo 124 2 Trifluoroacetato de l-(2-Aminoacetil)-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 - [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Ao vaso de reação contendo a resina de carbodiimida (Argonaut, 1,15 mmoles/g, 87 mg, 100 pmol) foi adicionada uma solução de N-Boc-glicina (13,1 mg, 75 pmol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi mantida no repouso durante 30 minutos. A mistura foi adicionada uma solução de N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 63) (16,1 mg, 50 pmol) em diclorometano (0,3 ml) na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 24 horas. A resina foi separada por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionada uma solução misturada de ácido trifluoroacético e diclorometano (ácido trifluoroacético : diclorometano =1 : 1), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado pela HPLC preparativa. A fração desejada foi concentrada para dar o produto desejado como uma substância oleosa incolor (29,6 mg). HPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 3,506 minutos) Massa (APCI+) 563 (M + 1) Exemplo 125 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -([(2S,4R)-4-hidróxi-2pirrolidinil] carbonil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se a trans-l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidróxi-l-prolina, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 124 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 94% (Tempo de Retenção 3,321 minutos) Massa (APCI1) 619 (M + 1) Exemplo 126 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 - [(1 -hidroxiciclopropil)carbonil]-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido 1-hidróxi-l-ciclopropanocarboxílico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 89% (Tempo de Retenção 3,255 minutos) Massa (APCI+) 590 (M + 1) Exemplo 127 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-l-piperidinil]propil}-l-[(4-metoxiciclo-hexil)carbonil]-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido 4-metoxiciclo-hexano carboxílico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 3,470 minutos) Massa (APCI+) 646 (M + 1) Exemplo 128 Trifluoroacetato de l-[2-(2-Carbamoilfenóxi)acetil]-N-(3,4-diclorofenil)-N{3-[4-(4-fluoro-benzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido (2-carbamoil fenóxi)acético, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 98% (Tempo de Retenção 3,394 minutos) Massa (APCI+) 683 (M + 1) Exemplo 129 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzii)-l -piperidinil]propil}-l-(4-sulfamoilbenzoil)-4-piperidino carboxamida Usando-se a 4-carboxibenzenossulfonamida, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 100% (Tempo de Retenção 3,307 minutos) Massa (APC1+) 689 (M + 1) Exemplo 130 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-1 -(4-hidroxibenzoil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o ácido 4-hidroxibenzóico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 88% (Tempo de Retenção 3,355 minutos) Massa (APCI+) 626 (M + 1) Exemplo 131 Trifluoroacetato de l-[4-(Acetilamino)benzoil]-N-(3,4-dicloro fenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido 3-acetamida benzóico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 97% (Tempo de Retenção 3,349 minutos) Massa (APCI+) 667 (M + 1) Exemplo 132 2 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4- fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-l-(4-piperidinilcarbonil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido N-Boc-isonipético, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 124 para dar o composto do título. 1TPLC (220 nm): Pureza 93% (Tempo de Retenção 3,657 minutos) Massa (APCI+) 617 (M + 1) Exemplo 133 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-1-(1,2,3 -tiadiazol-4-ilcarbonil)-4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido l,2,3-tiadiazol-4-carboxílico, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título. HPLC (220 nm): Pureza 86% (Tempo de Retenção 3,430 minutos) Massa (APCI+) 618 (M + 1) Exemplo 134 Trifluoroacetato de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidinil]propil)-1 - [2-( 1 H-tetrazol-1 -il)acetil] -4-piperidino carboxamida Usando-se o ácido (1 H-tetrazol-l-il)acético, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 118 para dar o composto do título como HPLC (220 nm): Pureza 100% (Tempo de Retenção 3,225 minutos) Massa (APCI+) 616 (Μ + 1) Exemplo 135 Ditrifluoro acetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4- [hidróxi-(2-piridil)-metil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida Ao composto obtido no Exemplo de Referência 48 - 1 (53 mg, 0,14 mmol) foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético e diclorometano (1 : 1) (2 ml), e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida, e acetonitrila (1 ml) foi adicionada. À mistura foram adicionados o composto obtido no Exemplo de Referência 12 (50 mg, 0,14 mmol), carbonato de potássio (77,4 mg, 0,56 mmol) e iodeto de potássio (23,2 mg, 0,14 mmol), e a mistura foi agitada a 80° C durante 6 horas. A mistura de reação foi adicionado acetato de etila (1 ml), e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, sucessivamente, e secada em sulfato de magnésio. O solvente foi separado por destilação, e o resíduo foi dissolvido em uma solução misturada de DMSO e metanol (DMSO : metanol = 1:1, 400 ml) e purificado pela HPLC preparativa. O solvente foi destilado para dar o composto do título como uma substância oleosa amarela (77,9 mg). Rendimento 79%. *H RMN (CDC13) δ 1,52 - 2,48 (14H, m), 2,05 (3H, s), 2,55 -2,78 (2H, m), 2,93 - 3,09 (2H, m), 3,22 - 3,96 (6H, m), 4,42 - 4,58 (1H, m), 4,80 - 4,92 (1H, m), 7,15 - 7,20 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,55 - 7,82 (2H, m), 8,04 - 8,22 (1H, m), 8,70 (1H, d, J = 4,8 Hz) IR (KBr) 3401, 2934, 1682, 1645, 1590 cm'1 Exemplo 136 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(2-piridilmetil)-1 -piperidinil]propil} -4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 48 -3, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (54,2 mg). Rendimento 56%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,50 - 2,06 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2,45 (2H, m), 2,50 - 2,92 (4H, m), 3,04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,48 - 3,89 (4H, m), 4,07 - 4,18 (1H, m),4,42 - 4,61 (1H, m), 7,10 - 7,22 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,59 - 7,70 (1H, m), 8,09 - 8,18 (1H, m), 8,74 - 8,79 (1H, m) IR (KBr) 3410, 2942, 1682, 1645, 1589 cm'1 Exemplo 137 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(3-piridilmetil)-1 -piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida, Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 49 -3, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (26,6 mg). Rendimento 28%. !H RMN (CDCI3) δ 1,55 - 2,11 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,25 -2,48 (2H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,74 - 2,90 (2H, m), 2,93 - 3,17 (2H, m), 3,55 - 3,91 (4Η, m), 4,03 - 4,20 (1H, m), 4,44 - 4,61 (1H, m), 7,10 - 7,23 (3H, m), 7,28 - 7,34 (1H, br), 7,41 - 7,43 (2H, d, J = 5,0 Hz), 7,60 - 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, d, J = 7,2 Hz) IR (KBr) 3416, 2945, 1682, 1653, 1590 cm'1 Exemplo 138 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[hidróxi(4-piridil)-metil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 50 -1, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (31,5 mg). Rendimento 32%. !H RMN (CDC13) δ 1,53 - 2,48.(14H, m), 2,07 (3H, s), 2,74 -2,93 (2H, m), 2,97 - 3,15 (2H, m), 3,53 - 3,90 (5H, m), 4,43 - 4,59 (1H, m), 4,73 - 4,83 (1H, m), 7,13 - 7,26 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 5,6 Hz), 7,67 - 7,82 (2H, m), 8,65 - 8,80 (2H, m) IR (KBr) 3400, 2256, 1682, 1645, 1590 cm'1 Exemplo 139 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-piridilmetil)-1 -piperidinilJpropil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 50 -3, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (34,8 mg). Rendimento 36%. !H RMN (CDC13) δ 1,55 - 2,49 (14H, m), 2,05 (3H, s), 2,52 -3,17 (6H, m), 3,55 - 3,88 (4H, m), 4,01 - 4,19 (1H, m), 4,23 - 4,40 (1H, m), 7,11 - 7,25 (2H, m), 7,42 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,61 (2H, br), 8,75 (2H, br) IR (KBr) 3419, 2932, 1682, 1645, 1590 cm'1 Exemplo 140 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4- [hidróxi(2-tiazolil)-metil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 51-1, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (41,8 mg). Rendimento 40%. JH RMN (CDC13) Ô 1,44 - 2,53 (14H, m), 2,09 (3H, s), 2,60 -3,25 (6H, m), 3,52 - 3,82 (3H, m), 4,39 - 4,60 (2H, m), 5,17 - 6,50 (1H, br), 7,07 - 7,33 (4H, m), 7,35 - 7,50 (2H, m) IR(KBr) 3280, 2941,2351, 1682, 1668, 1634 cm'1 Exemplo 141 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(2-tiazolilmetil)-l-piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 51 -3, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (41,2 mg). Rendimento 40%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,55 - 2,51 (14H, m), 2,11 (3H, s), 2,57 -3,20 (6H, m), 3,56 - 3,83 (4H, m), 4,43 - 4,60 (2H, m), 7,05 - 7,48 (5H, m), 7,76 - 7,90 (1H, m) IR (KBr) 3421, 2934, 1682, 1651, 1634 cm'1 Exemplo 142 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(3-piridilóxi)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 52, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (8,4 mg). Rendimento 8%. *H RMN (CDC13) δ 1,56 - 2,62 (14H, m), 2,09 (3H, s), 2,75 -3,28 (4H, m), 3,33 - 3,95 (4H, m), 4,40 - 4,62 (1H, m), 4,80 - 4,96 (1H, m), 7,09 - 7,24 (2Η, m), 7,43 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,64 - 7,86 (2H, m), 8,30 - 8,48 (1H, m), 8,55 - 8,79 (1H, m) IR(KBr) 3483, 2948, 2357, 1682, 1651, 1634, cm'1 Exemplo 143 Ditrifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-fenil-2-tiazoliltio)-l-piperidinil]-propil)-4-piperidinocarboxamida Usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 53, a reação e o procedimento de purificação foram realizados por uma maneira similar ao Exemplo 135 para dar o composto do título como uma substância oleosa amarelada (32,7 mg). Rendimento 28%. Ή RMN (CDC13) δ 1,56 - 2,60 (14H, m), 2,10 (3H, s), 2,61 -3,24 (4H, m), 3,45 - 3,95 (4H, m), 4,27 - 4,64 (2H, m), 7,05 - 7,24 (2H, m), 7,33 - 7,51 (6H, m), 7,84 (2H, d, J - 7,8 Hz) IR(KBr) 2948, 2351, 2245, 1651, 1634, 1590 cm'1 Exemplo 144 l-Acetil-N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l- piperidinil]-propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 54. Rendimento 96%. ‘H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 -2,95 (1H, m), 2,83 (2H, br d, J = 11,0 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 4,51 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 6,85 - 7,15 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 145 1 -Acetil-N- {3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil}-N-(4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 55. Rendimento 96%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,9 (13H, m), 2,03 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,40 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 -2,95 (1H, m), 2,84 (2H, br d, J = 11,2 Hz), 3,65 (2Η, t, J - 7,6 Hz), 3,74 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 4,50 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 6,85 - 7,15 (6H, m), 7,22 (2H, d, J = 7,6 Hz) Exemplo 146 N-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l- piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 54. Rendimento 75%. *H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,15 - 2,4 (1H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,41 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,55 (2H, dt, J = 2,8, 11,4 Hz), 2,72 (3H, s), 2,84 (2H, br d, J = 11,6 Hz), 3,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,71 (2H, m), 6,85 - 7,15 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 147 N-(3-[4-(4-Fluorobenzil)-l-piperidinil]propil}-l-(metil sulfonil)-N-(4-metil-fenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 55. Rendimento 47%. !H RMN (CDCI3) 6 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,15 - 2,6 (5H, m), 2,40 (3H, s), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,71 (3 H, s), 2,91 (2H, brd, J = 11,8 Hz), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 148 Ν- [3 -(4-Benzil-1 -piperidinil)propil] -N-(3,4-diclorofenil)-1 -sulfamoil-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo 39 (391 mg, 0,80 mmol), sulfamida (1,54 g, 16,0 mmoles), 2-propanol (20 ml) e água destilada (10 ml) foi agitada sob refluxo durante 4 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foram adicionados éter dictílico e acetato de etila, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (230 mg, 0,41 mmol, Rendimento 51%) como cristais brancos. lU RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.4 - 2,6 (2H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,82 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,55 -3,75 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,28 (2H, br s), 7,03 (1H, dd, J = 2,5, 8.5 Hz), 7,05 - 7,35 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 149 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-l-carbamoilmetil-N-(3,4- diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo 39 (391 mg, 0,80 mmol), 2-bromoacetamida (132 mg, 0,96 mmol), carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) e DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. À mistura de reação foi adicionada água (15 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água (5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (357 mg, 0,65 mmol, Rendimento 82%) como uma substância oleosa incolor. Ή RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,2 (16H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 3,0 (4H, m), 2,89 (2H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,00 (1H, br d, J = 4,4 Hz), 6,95 - 7,35 (6H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50 (1H, d_, J - 8,5 Hz) Exemplo 150 N- [3-(4-Benzil-1 -piperidinil)propil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(2-piridil-carbonil)-4-piperidinocarboxamida A solução do composto obtido no Exemplo 39 (391 mg, 0,80 mmol), ácido picolínico (108 mg, 0,88 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (119 mg, 0,88 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado cloridreto de l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (307 mg, 1,60 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foram adicionados uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml) e água (5 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 5). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessiva mente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (433 mg, 0,73 mmol, Rendimento 91%). *H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,2 - 3,2 (3H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,82 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,65 (2Η, t, J = 7,5 Hz), 3,93 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,66 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,05 - 7,35 (7H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 4,8 Hz) Exemplo 151 N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil)-l-(4- piridil-carbonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 150, o composto do título foi sintetizado usando-se ácido isonicotínico. Rendimento 84%. *H RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,2 - 3,0 (3H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,83 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,59 (1H, br d, J = 12,4 Hz), 3,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,62 (1H, br d, J = 12,4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,05 - 7,35 (7H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,67 (2H, m) Exemplo 152 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3-[4-(4-fluorobenzoil)-1 -piperidinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 56-3 (470 mg, 1,2 mmol), cloridreto de 4-(4-fluorobenzoil)piperidina (292 mg, 1,2 mmol), iodeto de potássio (199 mg, 1,2 mmol), carbonato de potássio (498 mg, 3,6 mmoles) e acetonitrila (24 ml) foi agitada a 80° C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (378 mg, 0,67 mmol, Rendimento 56%) como uma substância oleosa incolor. lH RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,2 (12Η, m), 2,06 (3Η, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,75 - 3,0 (1H, m), 2,93 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,19 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,79 (1H, br d, J = 13,7 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,7 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,14 (2H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (2H, m) Exemplo 153 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-4-hidróxi-1 -piperidinil]propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina. Rendimento 68%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,4 - 1,9 (10H, m), 2,05 (3H, s.), 2,1 - 2,5 (4H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,60 (2H, m), 2,71 (2H, s), 2,87 (1H, m), 3,67 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 14,0 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 14,0 Hz), 6,99 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,15 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 154 1 - Acetil-N-(3 - [4-( 1 Η-1,2,3 -benzotriazol-1 -il)-1 -piperidinil] propil}-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamída Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(lH-1,2,3-benzotriazol-1-il)-piperidina. Rendimento 41%. lU RMN (CDCI3) δ 1,5 - 1,95 (6H, m), 2,0 - 2,6 (8H, m), 2,06 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,89 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,79 (1H, br d, J - 13,6 Hz), 4,54 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,70 (1H, tt, J = 4,0, 11,4 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,3 - 7,65 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, m) Exemplo 155 1 -Acetil-N- {3-[4-(l -benzoimidazolil)-1 -piperidiniljpropil) -N- (3,4-dicloro-fenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto d 4-(l-benzoimidazolil)piperidina. Rendimento 40%. *H RMN (CDC13) δ 1,5 - 1,9 (6H, m), 2,0 - 2,5 (8H, m), 2,06 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,79 (1H, br d, J = 12,5 Hz), 4,20 (1H, m), 4,54 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 - 7,85 (1H, m), 7,99 (1H, s) Exemplo 156 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-[4-(3-indolil)-1 -piperidinil] propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-(3-indolil)piperidina. Rendimento 57%. *H RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,2 (12H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7 - 3,05 (2H, m), 2,99 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 4,54 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,09 (1H, dt, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,3, 7,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,09 (1H, br s) Exemplo 157 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(6-imidazo[1,2-b] piridaziniltio)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 58-3. Rendimento 44%. JH RMN (CDCI3) δ 1,5 - 1,9 (8H, m), 2,0 - 2,5 (6H, m), 2,06 (3H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,6 - 3,95 (2H, m), 3,68 (2Η, t, J = 7,9 Hz), 4,54 (1H, br d, J = 13 ,0 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,84 (1H, s) Exemplo 158 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(5-imidazo[l,2-a] piridiltio)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 59- 2. Rendimento 50%. Ή RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,1 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,20 (1H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 1,2, 7,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 7,0, 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,53 (1H, d, J - 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,95 (1H, s) Exemplo 159 l-Acetil-N-{3-[4-(2-benzoimidazoliltio)-l-piperidinil]propil}- N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 60- 2. Rendimento 32%. Ή RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,5 (14H, m), 2,06 (3H, s), 2,32 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,77 (2H, m), 2,87 (1H, m), 3,6 - 3,95 (2H, m), 3,66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4,54 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,65 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,15 - 7,8 (4H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz), 9,68 (1H, br s, NH) Exemplo 160 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorofeniltio)-l- piperidinil]-propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 61- 2. Rendimento 74%. lU RMN (CDC13) δ 1,45 - 2,1 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,7 - 3,05 (4H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3.78 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 6,99 (2H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 161 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorofenilsulfinil)- l-piperidinil]-propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 62- 2. Rendimento 70%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,4 - 2,1 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,65 (3H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 - 3,0 (3H, m), 3,63 (2H, m), 3,78 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,22 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, m) Exemplo 162 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- (3-[4-(4-fluorofenilsulfonil)-l-piperidinil)-propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 63- 2. Rendimento 49%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,5 - 2,1 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,75 - 3,0 (4H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3.78 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (III, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, m) Exemplo 163 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-(4-(4-fluorofenilsulfonil)-l- piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 57 (513 mg, 1,2 mmol) e o composto obtido no Exemplo de Referência 63-2 (280 mg, 1,0 mmol), iodeto de potássio (199 mg, 1,2 mmol), carbonato de potássio (498 mg, 3,6 mmoles) e acetonitrila (12 ml) foi agitada a 80° C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml, 5 ml x 2), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foram adicionados acetato de etila (3 ml) e éter dietílico (3 ml), e os precipitados resultantes foram coletados por filtração. Os precipitados foram lavados com acetato de etila/éter dietílico (1/2), e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (356 mg, 0,56 mmol, Rendimento 56%) como cristais brancos. lR RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,55 (2H, m), 2,7 - 3,0 (3H, m), 2,74 (3H, s), 3,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,73 (2H, m), 7,01 (1H, dd, J - 2,6, 8,4 Hz), 7,25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (2H, m) Exemplo 164 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3-[4-(2-naftiltio)-1 -piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 64 - 2. Rendimento 62%. RMN (CDCI3) δ 1,45 - 2,1 (12H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2Η, m), 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,7 - 2,95 (3H, m), 3,17 (1H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,52 (1H, br d, J - 13,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35 - 7,6 (4H, m), 7,7 -7,9 (4H, m) Exemplo 165 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorofenilsulfonil)-1 -piperazinil] -propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 65 - 2. Rendimento 61%. 3H RMN (CDC13) δ 1,45 - 1,9 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,47 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,85 (1H, m), 3,00 (4H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,77 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,22 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, m) Exemplo 166 1 -Acetil-N-[3-(4-terc-butoxicarbonilamino-1 -piperidinil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina.
Rendimento 77%. ]H RMN (CDC13) δ 1,2 - 2,1 (12H, m), 1,44 (9H, s), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,45 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2H, br d, J = 12,4 Hz), 2,87 (1H, m), 3,3 - 3,55 (1H, m), 3,65 (2H, t, J - 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J - 14,0 Hz), 4,40 (1H, br d, J = 6,6 Hz, NH), 4,53 (1H, br d, J = 14,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 167 2 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-amino-l-piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto obtido no Exemplo 166 (4,08 g, 7,34 mmoles) foi dissolvido em metanol (20 ml). A solução foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (40 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionado éter díetílico. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração, lavados com éter dietílico, e secados sob pressão reduzida para dar o composto do título (4,07 g) como substância amorfa branca. RMN (CD3OD) δ 1,4 - 2,65 (12H, m), 2,09 (3H, s), 2,85 -3,35 (5H, m), 3,4 - 4,0 (6H, m), 4,43 (1H, br d, J = 12,6 Hz), 7,42 (1H, br d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 (1H, br s) Exemplo 168 l-Acetil-N-(3,4-diclorofeml)-N-(3-[4-(4-fluorofenilsulfonil amino)- l-piperidinil]propil} -4-piperidinacarboxamida Λ A mistura do composto obtido no Exemplo 197 (528 mg, 1,00 mmol), trietilamina (0,502 ml, 3,60 mmoles), THF (10 ml) e diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de 4-fluorobenzenossulfonila (234 mg, 1,20 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml), e o solvente orgânico foi separado por destilação sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (516 mg, 0,84 mmol, Rendimento 84%) como substâncias com aspecto de espuma incolores. lH RMN (CDC13) δ 1,3 - 2,45 (14H, m), 2,05 (3H, s), 2,26 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,68 (2H, m), 2,86 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,63 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3,77 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,65 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,19 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (2H, m) Exemplo 169 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3 - [4-(metilamino)-1 -piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo 181 (454 mg, 1.00 mmol) em 1, 2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados uma solução de metilamina 2,0 M em TEEF (2,0 ml, 4,0 mmoles), ácido acético (0,057 ml, 1,0 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio triacetoxiboroidreto de sódio (424 mg, 2.00 mmoles), sucessivamente, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 horas. À mistura foi adicionada solução aquosa IN de hidróxido de sódio (15 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e extraída com diclorometano (15 ml, 10 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título. (466 mg, 0,99 mmol, Rendimento 99%) como uma substância oleosa incolor. ]H RMN (CDCI3) δ 1,15 - 2,15 (12H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 -2,5 (311, m), 2,30 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,42 (3H, s), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 170 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(N-4-fluorofenilsulfonil -N-metil-amino)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 195, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 168.
Rendimento 90%. Ή RMN (CDC13) δ 1,3 - 2,1 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,74 (3H, s), 2,75 - 2,95 (3H, m), 3,55 - 3,85 (2H, m), 3,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,18 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, m) Exemplo 171 N-[3-(4-terc-Butoxicarbonilamino-l-piperidinil)propil]-N- (3,4-dicloro-fenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se a 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina.
Rendimento 78%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,2 - 2,1 (12H, m), 1,44 (9H, s), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 - 2,85 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,3 - 3,55 (1H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 4,25 - 4,5 (1H, br), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 172 2 Cloridreto de N-[3~(4-amino-l-piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 167, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 171.
Rendimento 95%. !H RMN (CD3OD) δ 1,6 - 2,65 (13H, m), 2,73 (3H, s), 3,0 -3,3 (4H, m), 3,4 - 3,85 (5H, m), 3,80 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz) Exemplo 173 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorofenilsulfonilamino)-l-piperidinilj-propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 168, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 172. Rendimento 94%. ]H RMN (CDC13) δ 1,25 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (1H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,45 - 2,8 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,14 (1H, m), 3,63 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,73 (2H, m), 4,62 (1H, br d, J - 8,0 Hz), 7,01 (III, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,19 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (2H, m) Exemplo 174 1 - Acetil-N- [3-(4-benzil-1 -piperidinil)propil]-N- [4-cioro-3 -(trifluorometil)-fenil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 66. *H RMN (CDCI3) δ 1,05 - 1,95 (13H, m), 2,05 (3H, s), 2,15 - 2.55 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,51 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,7 - 2,95 (1H, m), 2,81 (2H, br d, J = 11,4 Hz), 3,69 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 7,05 - 7,35 (6H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 175 1 -Acetil-N- [3 -cloro-4-metoxifenil]-N- { 3- [4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 67. Rendimento 87%. *H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,95 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2.55 (2H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,75 - 2,95 (3H, m), 3,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 3,95 (3H, s), 4,52 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 6,85 - 7,15 (6H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,6 Hz) Exemplo 176 1 - Acetil-N- [3 -cloro-4-etoxifenil]-N- { 3 - [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 68. Rendimento 93%. Ή RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,95 (13H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 2,95 (3H, m), 3,63 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (IH, br d, J = 13,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 6,85 - 7,15 (6H, m), 7,21 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 177 l-Acetil-N-[3-bromo-4-(trifluorometóxi)fenil]-N-(3-[4-(4-fluorobenzil)-1-piperidiniljpropil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 16, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 69. Rendimento 92%. Ή RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,95 (13H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,55 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 7,5 EIz), 2,48 (211, d, J = 6,6 Hz), 2,75 - 3,0 (1H, m), 2,83 (2H, br d, J = 11,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,79 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,6 Hz), 6,94 (2H, m), 7,07 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J = 2,3, 8,6 Hz.), 7,39 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,3 Hz) Exemplo 178 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- (2- [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]etil}-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 70 - 3 (454 mg, 1,00 mmol) e trietilamina (0,836 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado o cloreto de 1-acetil-4-piperidinocarbonila (569 mg, 3,00 mmoles) sob esfriamento com gelo com agitação, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (15 ml), e o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (40 ml). A camada orgânica foi lavada com água (15 ml), uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (5 ml x 3), solução saturada de cloreto de sódio (5 ml), sucessivamente, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram separados por filtração. O fdtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (527 mg, 0,99 mmol, Rendimento 99%) como uma substância oleosa incolor. XH RMN (CDC13) δ 1,05 - 2,0 (11H, m), 2,06 (3H, s), 2,25 - 2,55 (2H, m), 2,40 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,49 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,6 - 3,9 (3 H, m), 4,53 (1H, br d, J = 13,2 Hz), 6,95 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 2,9, 8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,9 Hz) Exemplo 179 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 4- [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidiniljbutil} -4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 71-2 (487 mg, 1,20 mmol), cloridreto de 4-(4-fluorobenzil)piperidina (276 mg, 1,20 mmol), iodeto de potássio (199 mg, 1,20 mmol), carbonato de potássio (498 mg, 3,60 mmoles) e acetonitrila (24 ml) foi agitada a 80° C durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (15 ml x 3). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado acetato de etila e os precipitados resultantes foram separados por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (391 mg, 0,70 mmol, Rendimento 58%). Ή RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,9 (15H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,55 (4H, m), 2,49 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,75 - 3,0 (1H, m), 2,85 (2H, br d, J - 11,6 Hz), 3,64 (2H, m), 3,78 (1H, br d, J = 13,7, Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,7 Hz), 6,95 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,08 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 2.,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 180 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3 - {4- [4-( 1 H-tetrazol-1 -il)anilino]-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 56-3 (470 mg, 1,2 mmol), o composto obtido no Exemplo de Referência 72 -2 (495 mg, 1,56 mmol), iodeto de potássio (259 mg, 1,56 mmol), carbonato de potássio (663 mg, 4,8 mmoles) e acetonitrila (24 ml) foi agitada a 80° C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 5/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (279 mg, 0,47 mmol, Rendimento 39%) como substância amorfa amarelo claro. *H RMN (CDCb) δ 1,40 - 1,75 (8H, m), 2,01-2,18 (4H, m), 2,06 (3H, s), 2,33 - 2,40 (4H, m), 2,82 - 2,88 (3H, m), 3,20 - 3,40 (1H, m), 3,65 - 3,94 (4H, m), 4,50 - 4,57 (1H, m), 6,67 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 8,83 (1H, s) Exemplo 181 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-oxo-l-piperidinil) propiI]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 180, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-piperidona monoidratado. Rendimento 54%. !H RMN (CDC13) δ 1,62 - 1,82 (6H, m), 2,06 (3H, s), 2,30 -2,49 (8H, m), 2,71 (4H, q, J = 5,8 Hz), 2,81 - 2,94 (1H, m), 3,69 - 3,82 (3H, m), 4,51 - 4,57 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 182 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3-[4-(4-fluoroanilino)-1 -piperidinil)-propil}-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo 181 (1000 mg, 2,2 mmoles) e 4-fluoroanilina (269 mg, 2,4 mmoles) em THF (3 ml) foram adicionados ácido acético (0,126 ml, 2,2 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio (699 mg, 3,3 mmoles) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (100 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e extraída com acetato de etila (100 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio (100 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 9/1 a 4/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (695 mg, 1,3 mmol, Rendimento 58%) como uma substância amorfa roxo claro. !H RMN (CDC13) δ 1,30 - 1,50 (2H, m), 1,50 - 1,87 (6H, m), 2,00 - 2,13 (4Η, m), 2,06 (3H, s), 2,30 - 2,37 (4H, m), 2,78 - 2,93 (3 H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,63 - 3,81 (4H, m), 4,50 - 4,57 (1H, m), 6,52 (2H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 6,87 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 IIz) Exemplo 183 4- {[ 1 -(3- {[(1 -acetil-4-piperidinil)carbonil]-3,4-dicloroanilino} propil)-4-piperidinil]amino}benzoato de metila Por uma maneira similar ao Exemplo 182, o composto do título foi sintetizado usando-se o 4-aminobenzoato de metila. Rendimento 36%. !H RMN (CDC13) δ 1,38 - 1,90 (8H, m), 2,01 - 2,15 (4H, m), 2,06 (3H, s), 2,30 - 2,42 (4H, m), 2,79 - 2,93 (3 H, m), 3,20 - 3,40 (1H, m), 3,58 - 3,74 (3H, m), 3,84 (3H, s), 3,98 - 4,02 (1H, m), 4,51 - 4,57 (1H, m), 6,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 184 l-Acetil-N-{3-[4-(4-cianoanilino)-l-piperidinil]propil}-N-(3,4-dicloro-fenil)-4-piperi dinocarboxami da Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 56-3 (391 mg, 1 mmol), o composto obtido no Exemplo de Referência 73-2 (356 mg, 1,3 mmol), iodeto de potássio (166 mg, 1 mmol), carbonato de potássio (691 mg, 5 mmoles) e acetonitrila (6 ml) foi agitada a 80° C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (5 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (5 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 5/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (428 mg, 0,77 mmol, Rendimento 77%) como substância amorfa amarelo claro. ’η RMN (CDC13) δ 1,38 - 2,16 (12Η, m), 2,06, (3Η, s) 2,32 - 2,39 (4H, m), 2,80 - 2,93 (3H, m), 3,30 - 3,34 (1H, m), 3,64 - 3,82 (3H, m), 4,07 - 4,14 (1H, m), 4,50 - 4,56 (1H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 185 1-Acetil-N- {3-[4-(l ,4,7b-triazaciclopenta[cd]inden-2-üsulfanil)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 74- 2. Rendimento 52%. *H RMN (CDCI3) δ 1,50 - 2,06 (9H, m), 2,06 (3H, s), 2,20 -2,42 (7H, m), 2,82 - 2,93 (3H, m), 3,66 - 3,82 (3H, m), 4,07 - 4,18 (1H, m), 4,51 - 4,57 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,03 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,47 (1H, s) Exemplo 186 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoiOpropóxi)-anilino]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 75- 2. Rendimento 72%. ’H RMN (CDCI3) δ 1,30 - 1,80 (8H, m), 2,00 - 2,14 (5H, m), 2,06 (3H, s), 2,31 - 2,38 (4H, m), 2,79 - 2,93 (3H, m), 3,16 - 3,21 (1H, m), 3,63 - 3,81 (3H, m); 4,33 (2H, t, J = 12,4 Hz), 4,50 - 4,57 (1H, m), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (III, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 187 1 -Acetil-N-(3 - {4-[acetil-4-(2,2,3,3,3 -pentafLuoropropóxi) anilino]-l-piperidinil}propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 76-2. Rendimento 50%. *H RMN (CDC13) δ 1,23 - 1,39 (2H, m), 1,57 - 1,80 (8H, m), 1,74 (3H, s), 1,97 - 2,08 (2H, m), 2,05 (3H, s), 2,22 - 2,40 (4H, m), 2,81 -2,96 (3H, m), 3,56 - 3,63 (2H, m), 3,74 - 3,80 (1H, m), 4,44 (2H, t, J = 12,0 Hz), 4,38 - 4,66 (2H, m), 6,93 - 7,06 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 188 N-{3-[4-(4-Cianoanilino)-l-piperidinil]propil}-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 57 (428 mg, 1 mmol), o composto obtido no Exemplo de Referência 73-2 (356 mg, 1,3 mmol), iodeto de potássio (166 mg, 1 mmol), carbonato de potássio (691 mg, 5 mmoles) e acetonitrila (6 ml) foi agitada a 80° C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e ao concentrado foi adicionada água (5 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (5 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 5/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (430 mg, 0,73 mmol, Rendimento 73%) como substância amorfa amarelo claro. Ή RMN (CDC13) δ 1,40 - 2,41 (16H, m), 2,53 - 2,64 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,82 - 2,88 (2H, m), 3,32 - 3,36 (1H, m), 3,66 - 3,78 (3H, m), 4,09 - 4,12 (1H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55 (1H, d, J - 8,8 Hz) Exemplo 189 Ν- {3 - [4-( 1,4,7b-Triazaciclopenta[cd]inden-2-ilsulfanil)-1 -piperidinil]-propil)-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 74- 2. Rendimento 64%. ]H RMN (CDC13) Ô 1,60 - 2,00 (9H, m), 2,20 - 2,42 (6H, m), 2.53 - 2,63 (2H, m), 2,74 (3 H, s), 2,82 - 2,87 (2H, m), 3,66 - 3,77 (4H, m), 4,07 - 4,18 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8.03 (1H, t, J - 8,0 Hz), 8,47 (1H, s) Exemplo 190 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3 - {4-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propóxi)anilino]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 75- 2. Rendimento 66%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,32 - 2,37 (16H, m), 2,51 - 2,63 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,84 (2H, m), 3,15 - 3,26 (1H, m), 3,63 - 3,76 (4H, m), 4,33 (2H, t, J = 12,8 Hz), 6,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,41 Hz) Exemplo 191 N-(3-{4-[Acetil-4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropóxi)anilino]-l-piperidinil} -propil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 76 - 2. Rendimento 56%. 'H RMN (CDC13) δ 1,23 - 1,39 (2Η, m), 1,50 - 2,08 (10Η, m), 1.74 (3H, s), 2,22 - 2,29 (3H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 -2,86 (2H, m), 3,56 - 3,74 (4H, m), 4,44 (2H, t, J = 12,2 Hz), 4,44 - 4,66 (1H, m), 6,93 - 7,06 (5H, m), 7,27 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 192 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-nitroanilino)-l-piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 77 - 2. Rendimento 74%. !H RMN (CDCI3) δ 1,49 - 2,18 (12H, m), 2,06 (3H, s), 2,32 - 2.40 (4H, m), 2,82 - 2,88 (3H, m), 3,37 - 3,46 (1H, m), 3,65 - 3,82 (3H, m), 4.41 - 4,58 (2H, m), 6,51 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz) Exemplo 193 N-(3,4-Diclorofenil)-1-(metilsulfonil)-N-{ 3 - [4-(4-nitro anilino)-1 -piperidiniljpropil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 77-2. Rendimento 77%. JH RMN (CDCI3) δ 1,42 - 2,39 (16H, m), 2,51 - 2,62 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2,80 - 2,92 (1H, m), 3,31 - 3,45 (1H, m), 3,64 - 3,77 (4H, m), 4,37 - 4,41 (1H, m), 6,51 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (IH, dd, J - 8,4, 2,6 Hz), 7,32 (IH, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (IH, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 194 1 - Acetil-N- { 3- [4-(4-aminoanilino)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-dicloro-fenil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo 192 (162 mg, 0,26 mmol) em metanol /THF (1/1, 10 ml) foram adicionados brometo de níquel (II) (5,7 mg) e boroidreto de sódio (40 mg, 1,1 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foram adicionados acetato de etila (20 ml) e água (20 ml), e os insolúveis foram separados por filtração com Celite. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml), secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (alumina 2 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 10/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (99 mg, 0,17 mmol, Rendimento 64%) como substância amorfa amarelo claro. *H RMN (CDC13) δ 1,26 - 1,43 (2H, m), 1,60 - 1,80 (7H, m), 1,99 - 2,06 (5H, m), 2,06 (3H, s), 2,27 - 2,36 (5H, m), 2,70 - 2,90 (3H, m), 3,00 - 3,20 (1H, m), 3,63 - 3,80 (3H, m), 4,51 - 4,57 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 195 Ácido 4-{[ 1 -(3 -{[(1 -Acetil-4-piperidinil)carbonil]-3,4-dicloro anilino}-propil)-4-piperidinil]amino}benzóico A uma solução do composto obtido no Exemplo 183 (51,8 mg, 0,09 mmol) em etanol (2 ml) foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (0,53 ml, 0,53 mmol), e a mistura foi agitada a 90° C durante 5 horas. À mistura foi adicionada às gotas solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (0,53 ml, 0,53 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 5 g, acetato de etila/metanol = 1/0 a 1/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (28 mg, 0,05 mmol, Rendimento 55%) como substância amorfa branca. *H RMN (CDCI3) δ 1,26 - 1,78 (9H, m), 1,90-2,17 (3H, m), 2,04 (3H, s), 2,17 - 2,52 (5Η, m), 2,78 - 2,91 (1H, m), 2,91,-3,20 (2H, m), 3,30 - 3,47 (1H, m), 3,60 - 3,78 (3H, m), 4,20 - 4,55 (2H, m), 6,51 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 196 1 -Acetil-N-(3- {4-[acetil-4-(lH-tetrazol-1 -il)anilino]-1 -piperidinil}propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 78-2. Rendimento 44%. Ή RMN (CDC13) δ 1,23 - 1,42 (2H, m), 1,57 - 1,90 (9H, m), 1,80 (3H, s), 1,95 - 2,11 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,23 - 2,39 (4H, m), 2,80 -2,89 (3H, m), 3,49 - 3,65 (2H, m), 3,73 - 3,80 (1H, m), 4,46 - 4,53 (1H, m), 4,60 - 4,80 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,07 (1H, s) Exemplo 197 1 -Acetil-N- {3-[4-( 1,3-benzotiazol-2-ilsulfanil)-1 -piperidinil] propil}-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-benzotiazol foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 39. Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-benzotiazol obtido. Rendimento 66%. !H RMN (CDCI3) δ 1,50 - 1,90 (10H, m), 2,06 (3H, s), 2,17 - 2,38 (6H, m), 2,76 - 2,93 (3H, m), 3,64 - 3,97 (4H, m), 4,50 - 4,57 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,27 - 7,32 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 - 7,51 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 - 7,78 (1H, m), 7,85 - 7,89 (1H, m) Exemplo 198 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-{4-[(6-etóxi-l,3- benzotiazol-2-il)-sulfanil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 79 - 2. Rendimento 71%. 'H RMN (CDC13) δ 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50 - 1,90 (9H, m), 2,06 (3H, s), 2,15 - 2,37 (7H, m), 2,76 - 2,92 (3H, m), 3,63 - 3,82 (4H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 - 4,57 (1H, m), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,32 ( 1H, d, J = 2.2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 199 l-Acetil-N-(3-{4-[(5-cloro-l,3-benzotiazol-2-il)sulfanil]-l- piperidinil}-propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidmocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 80-2. Rendimento 65%. 'H RMN (CDC13) δ 1,62 - 1,90 (9H, m), 2,06 (3H, s), 2,17 - 2,38 (7H, m), 2,76 - 2,93 (3H, m), 3,6,4 - 3,99 (4H, m), 4,50 - 4,57 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 200 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(l,3-tiazol-2-ilsulfanil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-tiazol foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 36. Usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-tiazol obtido, o composto do título foi sintetizado por uma maneira similar ao Exemplo 184. Rendimento 82%. 1H RMN (CDCI3) δ 1,61 - 1,83 (8H, m), 2,06 (3H, s), 2,06 -2,17 (4H, m), 2,28 - 2,35 (4H, m), 2,75 - 2,93 (3H, m), 3,55 - 3,81 (4H, m), 4,50 - 4,56 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,2 Hz) Exemplo 201 N-(3-{4-[Acetil-4-(lH-tetrazol-l-il)anilino]-l-piperidinil) propil)-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 78-2. Rendimento 69%. RMN (CDCI3) δ 1,23 - 1,4 (2H, m), 1,50 - 2,30 (13H, m), 1.80 (3H, s), 2,48 - 2,58 (2H, m), 2,72 (3H, s), 2,84 - 2,89 (2Η, m), 3,56 -3,73 (4H, m), 4,60 - 4,80 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,34 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,05 (1H, s) Exemplo 202 N- { 3 - [4-(l ,3 -B enzotiazol-2-ilsul fanil)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-dicloro-fenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o cloridreto 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-benzotiazol foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 39. Usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidinílsulfanil)-l,3-benzotiazol obtido, o composto do título foi sintetizado por uma maneira similar ao Exemplo 188. Rendimento 61%. !H RMN (CDCI3) δ 1,63 - 2,05 (10H, m), 2,17 - 2,38 (6H, m), 2,53 - 2,63 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,82 (1H, m), 3,64 - 3,76 (4H, m), 3.80 - 4,00 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,29 - 7,34 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 - 7,46 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 - 7,78 (1H, m), 7,85 - 7,89 (1H, m) Exemplo 203 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(6-etóxi-l,3-benzotiazol-2- il)sulfanil]-l-piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 79- 2. Rendimento 61%. RMN (CDC13) δ 1,44 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,64 - 1,98 (10H, m), 2,05 - 2,37 (6H, m), 2,52 - 2,64 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,81 (1H, m), 3,63 - 3,81 (5H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 204 N-(3-{4-[(5-cloro-l,3-benzotiazol-2-il)sulfanil]-l-piperidinil} propil)-N-(3,4-diclorofeml)-l-(metilsulfonil)-4-piperidmocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 80- 2. Rendimento 49%. *H RMN (CDCI3) δ 1,63 - 2,05 (10H, m), 2,17 - 2,38 (6H, m), 2,53 - 2,64 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,81 (1H, m), 3,58 - 3 ,82 (4H, m), 3,82 - 3,98 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65, (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,84 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 205 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N- {3-[4-( 1,3-tiazol-2-ilsulfanil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)-l,3-tiazol foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 36. Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidmilsulfanil)-l,3-tiazol obtido. Rendimento 84%. ‘H RMN (CDC13) δ 1,64 - 2,35 (16H, m), 2,52 - 2,63 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,63 - 2,74 (1H, m), 3,55 - 3,76 (5H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 3,6Hz) Exemplo 206 4- {[ 1 -(3- {[(1 -acetil-4-piperidinil)carbonil]-3,4-dicloroanilino} propil)-4-piperidinil]metil}benzoato de metila Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 81. Rendimento 83%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,24 - 1,90 (14H, m), 2,05 (3H, s), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 - 2,36 (1H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,81 - 2,92 (3H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 - 3,80 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,50 - 4,56 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 207 l-Acetil-N-{3-[4-(l,3-benzotiazol-2-ilsulfonil)-l-piperidinil] propil} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 82 - 2. Rendimento 61%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,40 - 1,81 (7H, m), 1,87 - 1,96 (3H, m), 2,00 - 2,20 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,27 - 2,34 (3H, m), 2,80 - 3,00 (3H, m), 3,30 - 3,50 (3H, m), 3,60 - 3,67 (2H, m), 3,74 - 3,82 (1H, m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 - 7,69 (2H, m), 8,01 - 8,05 (1H, m), 8,22 - 8,25 (1H, m) Exemplo 208 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(2-tienilsulfanil)-l- piperidmil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)tiofeno foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 40. Usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)tiofeno obtido acima, o composto do título foi sintetizado por uma maneira similar ao Exemplo 184. Rendimento 77%. ]H RMN (CDC13) δ 1,50 - 1,96 (12H, m), 1,96 (3H, s), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,28 - 2,42 (2H, m), 2,75 - 2,92 (4H, m), 3,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,74 - 3,81 (1H; m), 4,49 - 4,56 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 5,2, 3,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J - 3,6, 1,0 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 5,2, 1,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 209 4-({l-[3-(3,4-dicloro{[l-(metilsulfonil)-4-piperidinil] carbonil}anilmo)-propil]-4-piperidinil}metil)benzoato de metila Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 81.
Rendimento 62%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,23 - 1,42 (13H, m), 2,20 - 2,40 (3H, m), 2,52 - 2,59 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,89 (2H, m), 3,62 - 3,76 (4H, m), 3,90 (3 H, s), 7,06 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 210 N-{3-[4-(l,3-Benzotiazol-2-ilsulfonil)-l-piperidinil]propil}-N-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 82-2. Rendimento 33%. lU RMN (CDCI3) δ 1,58 - 2,34 (15H, m), 2,5 1 - 2,62 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,95 - 2,98 (2Η, m), 3,30 - 3,50 (1H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 - 7,70 (2H, m), 8,01 - 8,05 (1H, m), 8,21 - 8,26 (1H, m) Exemplo 211 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-{3-[4-(2-tienilsulfanil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 72 - 2, o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)tiofeno foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 40. Usando-se o cloridreto de 2-(4-piperidinilsulfanil)tiofeno obtido, o composto do título foi sintetizado por uma maneira similar ao Exemplo 188. Rendimento 65%. lU RMN (CDC13) δ 1,51 - 1,69 (6H, m), 1,79 - 2,05 (6H, m), 2,20 - 2,31 (3H, m), 2,51 - 2,62 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,83 (3H, m), 3,60 - 3,76 (4H, m), 6,99 (1H, dd, J = 5,4, 3,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 3,6, 1,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 5,4, 1,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 212 Ácido 4-{[ 1 -(3- {[(1 -Acetil-4-piperidinil)carbonil]-3,4-dicloro anilino } -propil)-4 -piperidini 1] metil)benzóico A uma solução do composto obtido no Exemplo 206 (220 mg, 0,37 mmoles) em etanol (2 ml) foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (0,56 ml, 0,56 mmol), e a mistura foi agitada a 80° C durante 3 horas. À mistura foi adicionada às gotas solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (0,56 ml, 0,56 mmol) sob esfriamento com gelo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, diclorometano/metanol = 20/1 a 2/1), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado éter diisopropílico, e os precipitados resultantes foram coletados por filtração para dar o composto do título (120 mg, 0,21 mmol, Rendimento 56%) como uma substância amorfa branca. XU RMN (CD3OD) δ 1,53 - 2,09 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,38 -2,49 (2H, m), 2,69 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,87 - 2,99 (3H, m), 3,06 - 3,14 ( 2H, m), 3,49 - 3,55 (2H, m), 3,73 - 3,89 (3H, m), 4,39 - 4,45 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 213 Ácido 4-({l-[3-(3,4-Dicloro{[l-(metilsulfonil)-4-piperidinil] carbonil}-anilino)propil]-4-piperidinil}metil)benzóico Por uma maneira similar ao Exemplo 212, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo 209. Rendimento 97%. H RMN (CD3OD) δ 1,51 - 1,95 (11H, m), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,40 - 2,60 (2H, m), 2,67 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 2,80 - 3,10 (4H, m), 3,46 - 4,89 (6H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 214 N- {3 - [4-( 1 Η-1,2,3 -Benzotriazol-1 -il)-1 -piperidiniljpropil) -N-(3,4-dicloro-fenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-piperidina. Rendimento 67%. XU RMN (CDCI3) δ 1,62 - 2,70 (17H, m), 2,74 (3H, s), 2,99 -3,12 (2H, m), 3,63 - 3,81 (4H, m), 4,60 - 4,78 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,29 - 7,62 (5H, m), 8,05 (1H, br d, J = 8,0 Hz) Exemplo 215 1 - Acetil-(3,4-diclorofenil)-N- {3 - [4-(3 -piridilamino)-1 -piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 182, o composto do título foi sintetizado usando-se a 3-aminopiridina. Rendimento 34%. lH RMN (CDC13) δ 1,40 - 1,95 (9H, m), 2,06 (3H, s), 1,98 - 2,19 (3H, m), 2,23 - 2,50 (4H, m), 2,75 - 2,97 (3H, m), 3,18 - 3,40 (1H, br s), 3,55 - 3,85 (4H, m), 4,47 - 4,60 (1H, m), 6,84 (1H, ddd, J = 1,0, 2,6, 8,0 Hz), 7,00 - 7,10 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,6 Hz) Exemplo 216 1 -Acetil-N-(3 - { 4-[4-(aminossulfonil)benzil]-1 -piperidinil} propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 83-2. Rendimento 64%. *H RMN (CDCI3) Ô 1,30 - 1,40 (2H, m), 1,20 - 1,95 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2,45 (4H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,78 - 2,95 (3H, m), 3,60 - 3,85 (3H, m), 4,45 - 4,60 (1H, m,), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,22 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4), 7,83 (2H, d, H = 8,4) Exemplo 217 N-(3-{4-[4-(Aminossulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-N-(3,4-dicloro-fenil)-l -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 83-2. Rendimento 66%. lH RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (11H, m), 2,10 - 2,40 (3H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,70 - 2,98 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,26 - 7,34 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 218 l-Acetil-N-(3,4-diclorofeníl)-N-[3-(4-{4-[(metilamino) sulfonil]benzil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 84 - 2. Rendimento 58%. Ή RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (10H, m), 2,06 (3H, s), 2,21 - 2,47 (3H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,67 (3H, d, J - 5,4 Hz), 2,75 - 2,98 (3H, m), 3,60 - 3,88 (3H, m), 4,22 - 4,40 (1H, m), 4,46 - 4,60 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 7,4 Hz), 7,26 - 7,37 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 219 N-(3,4-Diclorofenil)-N- [3 -(4- { 4- [(metilamino)sulfonil] benzil}-l-piperidinil)propil]-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 84 - 2. Rendimento 60%. *H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (10H, m), 2,13-2,35 (3H, m), 2,46 - 2,66 (4H, m), 2,67 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,58 - 3,80 (4H, m), 4,21 - 4,35 (1H, m), 7,03 (2H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8.4 Hz) Exemplo 220 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(dimetilamino) sulfonil]benzil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 85 - 2. Rendimento 20%. lH RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,43 (2H, m), 1,45 - 1,98 (12H, m), 2.05 (3H, s), 2,15 - 2,50 (3H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,70 (6H, s), 2,75 - 2,98 (3H, m), 3,59 - 3,86 (3H, m), 4,47 - 4,60 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2,6, 8,4 Ηζ), 7,29 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,4Hz) Exemplo 221 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(dimetilamino)sulfonil] benzil)-1 -piperidinil)propil]- l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 85 - 2. Rendimento 19%. lH RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,45 (2H, m), 1,47 - 2,02 (11H, m), 2,15 - 2,40 (3H, m), 2,45 - 2,67 (4H, m), 2,70 (6H, s), 2,73 (3H, s), 2,80 -2,95 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,06 (1H, d, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 222 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-metoxibenzil)-l- piperidinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87-1. Rendimento 81%. RMN (CDCI3) δ 1,15 - 1,35 (3H, m), 1,54 - 1,90 (13H, m), 2,06 (3H, s), 2,21 - 2,41 (3H, m), 2,45 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,75 - 2,90 (3H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,46 - 4,60 (1H, m), 6,81 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,00 - 7,06 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 223 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-metoxibenzil)-l-piperidinil] propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87-1. Rendimento 73%. *H RMN (CDC13) 5 1,15 - 1,35 (211, m), 1,55 - 2,00 (11H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,46 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,90 (2H, m), 3,58 - 3,77 (4H, m), 3,79 (3H, s), 6,81 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 - 7,08 (3H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 224 1 -Acetil-N-(3 - {4-[3-(aminossulfonil)-4-metoxibenzil]-1 -piperidinil}propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87 - 4. Rendimento 54%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,35 (2H, m), 1,50 - 1,92 (11H, m), 2,06 (3 H, s), 2,21 - 2,43 (4H, m), 2,51 (2H, d, J - 6,6 Hz), 2,76 - 2,98 (3H, m), 3,60 - 3,88 (3H, m), 3,99 (3H, s), 4,47 - 4,60 (1H, m), 5,02 - 5,11 (2H, m), 6,94 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J - 2,2, 8,4 Hz), 7,28 - 7,34 (2H, m), 7,53 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J - 2,2 Hz) Exemplo 225 N-(3-{4-[3-(Aminossulfonil)-4-metoxibenzil]-l-piperidinil} propil)-N-(3,4-di cloro fenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 87-4. Rendimento 73%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,17 - 1,38 (2H, m), 1,50 - 2,02 (11H, m), 2,20 - 2,34 (3H, m), 2,45 - 2,66 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,68 - 2,92 (2H, m), 3,99 (3H, s), 5,00 - 5,17 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,27 - 7,33 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,2 Hz) Exemplo 226 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)benzil]-1 -piperidinil} propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 163, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 86 - 2. Rendimento 66%. 'H RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,43 - 1,98 (12H, m), 2,18 - 2,36 (2H, m), 2,45 - 2,68 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,78 - 2,91 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3,60 - 3,81 (4H, m), 7,03 (2H, dd, J = 2,8, 8,4 Hz), 7,30 - 7,35 (3H, m), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 227 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 - [4-( { 4- [(meti 1 sulfonil) amino]fenil) -sulfonil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 88-5. Rendimento 21%. *H RMN (CD3OD) δ 1,50 - 1,80 (8H, m), 1,88 - 2,05 (3H, m), 2.05 (3H, s), 2,08 - 2,50 (4H, m), 2,90 - 3,05 (3 H, m), 3,09 (3H, s), 3,55 -3,92 (5H, m), 4,38 - 4,50 (2H, m), 7,22 - 7,34 (1H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,60 - 7,70 (2H, m), 7,81 (2H, dd, J = 8,8 Hz) Exemplo 228 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-{3-[4-({4-[(metilsulfonil)amino] -fenil} sulfonil)-1 -piperidinil]propil} -4-piperi dinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 88-5. Rendimento 21%. *H RMN (CDCI3) δ 1,40 - 2,08 (2H, m), 2,10 - 2,35 (3H, m), 2,40 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,75 - 3,00 (3H, m), 3,15 (3H, s), 3,57 -3,85 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,27 - 7,39 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 229 l-Aceti1-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-metoxifenil) sulfonil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 90-3. Rendimento 52%. ‘H RMN (CDC13) δ 1,50 - 2,06 (12H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 -2,48 (4H, m), 2,75 - 3,00 (4H, m), 3,55 - 3,68 (2H, m), 3,70 - 3,85 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4,45 - 4,60 (1H, m), 6,95 - 7,08 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 230 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-l- piperidinil}-piOpil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 90-3. Rendimento 66%. *H RMN (CDC13) δ 1,55 - 2,10 (12H, m), 2,13 - 2,33 (3H, m), 2,47 - 2,63 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,73 - 2,97 (3H, m), 3,56 - 3,81 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6,98 - 7,06 (3H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 EIz), 7,77 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 231 l-Acetil-N-[3-(4-{[4-(2-butoxietóxi)fenil]sulfonil}-l- piperidinil)propil]-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 89 - 4. Rendimento 49%. Ή RMN (CDCI3) δ 0,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,28 - 2,05 (16H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2,50 (4H, m), 2,72 - 3,00 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,56 - 3,64 (2H, m), 3,65 - 3,86 (3H, m), 4,19 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,47 -4,62 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 8,0 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,29 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 232 N- [3 -(4- {[4-(2-Butoxietóxi)fenil] sulfonil} -1 -piperidinil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxarnida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 89 - 4. Rendimento 51%. *H RMN (CDC13) δ 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 - 2,05 (15H, m), 2,10 - 2,33 (3 H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,73 - 2,98 (4H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,54 - 3,85 (6H, m), 4,19 (2H, t, J - 4,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 233 1 - Acetil-N- {3 - [4-( 1 H-benzimidazol-1 -ilmetil)-1 -piperidinil] propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida.
Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o 4-(l H-benzimidazol-1 -ilmetil)- 1-piperidinocarboxilato de t-butila foi convertido para 4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)piperidina, e por uma maneira similar ao Exemplo 152, o composto do título foi obtido. Rendimento 85% (2 etapas) *H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 2,00 (15H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2,45 (3H, m), 2,75 - 2,95 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 14 Hz), 4,04 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 14 Hz), 7,02 (1H, m), 7,24 - 7,40 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 - 7,85 (2H, m) Exemplo 234 N-{3-[4-( lH-Benzimidazol-1-ilmetil)-1-piperi dinil]propil}-N-(3,4-diclorofenil)-1 -metilsulfonil-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o 4(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-!-piperidinocarboxilato de t-butila foi convertido para 4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)piperidina, e o composto do título foi obtido por uma maneira similar ao Exemplo 163. Rendimento 82% (2 etapas) RMN (CDC13) δ 1,30 - 2,05 (13H, m), 2,15 - 2,40 (3H, m), 2.45 - 2,67 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,83 - 2,95 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 4.04 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,04 (1H, m), 7,13 - 7,42 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7,75 - 7,85 (2H, m) Exemplo 235 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- { 3 - [4-( 1 H-indol-1 -ilmetil)-1 -piperidinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o 4-(l H-indol-1 -ilmetil)-1-piperidinocarboxilato de t-butila foi convertido para 4-(l H-indol-l-ilmetil)piperidina, e o composto do título foi obtido por uma maneira similar ao Exemplo 152. Rendimento 62% (2 etapas) RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,95 (15H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2.45 (3H, m), 2,78 - 2,95 (2H, m), 3,65 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,77 (1H, br d, J = 13 Hz), 3,98 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (1H, br d, J - 13 Hz), 6,48 (1H, m), 7,00 - 7,35 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz) Exemplo 236 N-(3,4-Diclorofenil)-N- { 3-[4-( ΙΗ-indol-1 -ilmetil)-1 -piperidinil]propil}-l-metilsulfonil-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo de Referência 61 - 2, o 4- (1 H-indol-1-ilmetil)-1-piperidinocarboxilato de t-butila foi convertido para 4-(l H-indol- l-ilmetil)piperidina, o composto do título foi obtido por uma maneira similar ao Exemplo 163. Rendimento 40% (2 etapas) ]H RMN (CDCI3) δ 1,30 - 2,00 (13H, m), 2,10 - 2,43 (3H, m), 2,47 - 2,67 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 - 2,98 (2H, m), 3,58 - 3,80 (4H, m), 3,99 (2H, d, J = 7,4 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,00 - 7,35 (6H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz) Exemplo 237 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-3-oxo-l-piperazinil)propil]-N-(3-clorofeniÍ)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de l-benzil-2-oxopiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 9,519 minutos) MS (APCI+) 511 (M+ 1) Exemplo 23 8 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-3-oxo-l-piperazinil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 1 -(4-fluorobenzil)-2-oxopiperazina.
Análise de EÍPLC (220 nm) : Pureza 89% (Tempo de Retenção 10,108 minutos) MS (APCI+) 529 (M+ 1) Exemplo 239 2 Trifluoroacetato de 1 -Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-metilbenzil)-1 -piperaziniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-(4-metilbenzil)piperazina.
Análise de EIPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,984 minutos) MS (APCI+) 511 (M + 1) Exemplo 240 2 Trifluoroacetato de 1-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-metoxibenzil)-1 -piperaziniljpropil) -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-(4-metoxibenzil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 4,493 minutos) MS (APCI+) 527 (M + 1) Exemplo 241 3 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(2-piridilmetil)-1 -piperazinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 3 cloridreto de 1 -(2-piridilmetil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 95% (Tempo de Retenção 4,194 minutos) MS (APCI+) 498 (M + 1) Exemplo 242 3 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(3-piridilmetil)-1 -piperazinil]propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 3 cloridreto de l-(3-piridilmetil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,383 minutos) MS (APCI+) 498 (M + 1) Exemplo 243 3 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-piridilmetil)-1 -piperazinil]propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 3 cloridreto de 1 -(4-piridilmetil)piperazina.
Análise de EIPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,131 minutos) MS (APCI+) 498 (M + 1) Exemplo 244 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(2- tetraidrofuranil-metil)-1 -piperazinil]-propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de 1 -(2-tetraidrofuranilmetil)-piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 94% (Tempo de Retenção 4,357 minutos) MS (APCI+) 491 (M + 1) Exemplo 245 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)metil]-l-piperazinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metiljpiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,275 minutos) MS (APCI+) 516 (M+ 1) Exemplo 246 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[(2,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidropirimidina-4-il)metil]-l-piperazinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-[(2,6-dioxo-l,2,3,6-tetraidro-pirimidina-4-il)metil]piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 91% (Tempo de Retenção 4,084 minutos) MS (APCI1) 531 (M+ 1) Exemplo 247 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[(lH-tetrazol-1 -il)-benzil] -1 -piperazinil} propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-[(lH-tetrazol-l-il)benzil]-piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 4,289 minutos) Exemplo 248 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-{3-[(l-benzil-4-piperidmil) amino]propil}-N-(3-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se a (l-benzil-4-piperidinil)amina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 91% (Tempo de Retenção 4,080 minutos) MS (APCI1) 511 (M + 1) Exemplo 249 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-(indano-2-ilamino)-propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se 2-aminoindano.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,661 minutos) MS (APCI+) 454 (M+ 1) Exemplo 250 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{[2-(indol-3-il)etil]-amino}propil)-4-piperídinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se a triptamina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 4,447 minutos) MS (APCI+) 481 (M + 1) Exemplo 251 2 Trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[2-(2-piridil)-etilamino]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 25, o composto do título foi sintetizado usando-se a 2-(2-piridil)etilamina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 90% (Tempo de Retenção 4,446 minutos). MS (APCI+) 443 (M + 1) Exemplo 252 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-cianobenzil)-l- piperazinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o 2 cloridreto de l-(4-cianobenzil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,266 minutos) MS (APCI ) 522 (M + 1) Exemplo 253 l-Acetil-N-[3-(2-benzilmorfolino)propil]-N-(3clorofenil)-4- piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 2-benzilmorfolina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96 (Tempo de Retenção 4,353 minutos) MS (APCI+) 498 (M + 1) Exemplo 254 l-Acetil-N-[3-(4-benzilóxi-l-piperidinil)propil]-N-(3- clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-benziloxipiperidina.
Análise de IfPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,845 minutos) MS (APCI+) 512 (M+ 1) lH RMN (CDC13) δ 1,5 - 1,8 (8H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,05 (3 H, s), 2,1 - 2,2 (2H, m), 2,3 - 2,5 (2H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,6 - 3,0 (3H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,68 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 4,5 - 4,6 (1H, m), 4,53 (2H, s), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,3 - 7,4 (7 H, m) Exemplo 255 1 -Acetil-N-[3-(4-acetilamino-4-fenil-1 -piperidinil)propil]-N-(3-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-acetilamino-4-fenilpiperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,294 minutos) MS (APCI+) 539 (M + 1) ]H RMN (CDCI3) δ 1,5 - 1,9 (8H, m), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,1 - 2,5 (8H, m), 2,7 - 2,9 (3H, m), 3,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 5,50 (1H, s), 7,05 - 7,15 (1H, m), 7,21 -7,5 (8H, m) Exemplo 256 l-Acetil-N-[3-(4-benzilideno-l-piperidinil)propil]-N-(3- clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-benzilidenopiperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,861 minutos) MS (APCI+) 494 (M+ 1) *H RMN (CDCI3) Ô 1,5 - 1,8 (8H, m), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,6 (10H, m), 2,75 - 2,9 (1H, m), 3,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,76 (1H, br d, J = 14,4 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 14,4 Hz), 6,27 (1H, s), 7,0 - 7,4 (9H, m) Exemplo 257 l-Acetil-N-(3-clorofeml)-N-(3-(4-[hidróxi(difenil)metil]-l- piperidinil}-propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e a 4-[hidróxi(difenil)metil]piperidina.
Análise de HPEC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 5,267 minutos) MS (APCI+) 588 (M + 1) *H RMN (CDC13) δ 1,3 - 2,0 (13H, m), 2,04 (3H, s), 2,2 - 2,5 (4H, m), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,6 - 3,9 (3H, m), 4,4 - 4,6 (1H, m), 7,0 - 7,1 (1H, m), 7,15 -7,5 (13H, m) Exemplo 258 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-(inden-l-espiro-4,-piperidin-1 ’-il)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12-2, trifluoroacetato de inden-l-espiro^-piperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,637 minutos) MS (APCI+) 520 (M + 1) Ή RMN (CDCI3) δ 1,32 - 1,39 (2H, m), 1,5 - 1,9 (4H, m), 2,05 (3Η, s), 2,1 - 2,6 (10H, m), 2,7 - 3,1 (3H, m), 3,74 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,78 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 4,53 (1H, br d, J = 13,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,1 - 7,4 (8H, m) Exemplo 259 l-Acetil-N-[3-(4-benzidril-l-piperazinil)propil]-N-(3- clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e 1-benzidrilpiperazina.
Análise de FTPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 5,694 minutos) MS (APCI+) 573 (M + 1) Exemplo 260 1 -Acetil-N- { 3 - [4-(4-clorobenzil)-1 -piperaziniljpropil} -N-(3-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o 2 cloridreto de 1-(4-clorobenzil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 5,324 minutos) MS (APCI+) 531 (M + 1) Exemplo 261 1 - Acetil-N-(3 -clorofenil)-N- { 3 - [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperazinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o 2 cloridreto de 1 -(4-fluorobenzil)piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 91% (Tempo de Retenção 4,580 minutos) MS (APCI+) 515 (M + 1) Exemplo 262 1 - Acetil-N- {3-[4-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -íl)-l -piperidinil] propil}-N-(3-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)piperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,440 minutos) MS (APCI+) 523 (M + 1) Exemplo 263 1 -Acetil-N-(3 -clorofenil)-N- { 3 - [4-(2-oxo-1,3 -diidro-2H-benzoimidazol-1 -il)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e 4-(2-oxo-l,3-diidro-2H-benzoimidazol-l-il)piperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,172 minutos) MS (APCI) 538 (MH) Exemplo 264 1-Acetil-N-[3-(4-benzil-4-ciano-l-píperidinil)propil]-N-(3-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e cloridreto de 4-benzil-4-cianopiperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,618 minutos) MS (APCI ) 521 (M+ 1) Exemplo 265 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-{3-[4-(4-morfolinobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-morfolinobenzil)piperidina (Exemplo de Referência 70).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 4,630 minutos) MS (APCI+) 651 (M+ 1) Exemplo 266 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-(isoindolm-2-il)propil]-4- piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12-2, bromidrato de isoindolina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 90% (Tempo de Retenção 4,076 minutos) MS (APCI+) 440 (M + 1) Exemplo 267 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[4-(lH-tetrazol-l-il)benzil]-1 -piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-[4-(lH-tetrazol-l-il)benzil]piperidina (Exemplo de Referência 95 - 3).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 89% (Tempo de Retenção 4,117 minutos) MS (APCI+) 564 (M + 1) Exemplo 268 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-{3-[4-(4-cianobenzil)-l- piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-(4-cianobenzil)piperidina (Exemplo de Referência 93).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 93% (Tempo de Retenção 4,298 minutos) MS (APCI+) 521 (M+ 1) Exemplo 269 l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-(4-piperonil-l-piperidinil) propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 12 - 2 e o cloridreto de 4-piperonilpiperidina (Exemplo de Referência 94).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 94% (Tempo de Retenção 4,792 minutos) MS (APCI+) 540 (M + 1) Exemplo 270 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3 - (4- [4-( 1 H-tetrazol-1 -il)benzil]-l-piperazinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o 2 cloridreto de l-[4-(lH-tetrazol-l-il)benzil)-piperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,085 minutos) MS (APC1+) 599 (M + 1) Exemplo 271 1 -Acetil-N- (3 - [4-(trans-cinamil)-1 -piperazinil)propil) -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se a trans-l-cinamilpiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 95% (Tempo de Retenção 5,158 minutos) MS (APC1+) 557 (M + 1) Exemplo 272 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-piperonil-l-piperazinil) propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se a 1 -piperonilpiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,836 minutos) MS (APCI+) 575 (M + 1) Exemplo 273 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3- (4-[4-(l H-tetrazol-1 -il) benzil]-1 -piperidinil} propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[4-(l H-tetrazol-l-il)benzil]-piperidina (Exemplo de Referência 95 - 3).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98 (Tempo de Retenção 4,508 minutos) MS (APCI+) 598 (M + 1) *H RMN (CDC13) δ 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,4 - 2,0 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,24 - 2,5 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,75 - 3,0 (3H, m), 3,6 - 3,9 (3H, m), 4,4 - 4,6 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J - 8,6, 2,6 Hz), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,95 (1H, s) Exemplo 274 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3- { 4- [2-( 1 H-tetrazol-1 -il) benzil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidmocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[2-(lH-tetrazol-l-il)benzil]-piperidina (Exemplo de Referência 96).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,352 minutos) MS (APCI+) 598 (M+ 1) Exemplo 275 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-nitrobenzil)-l- piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-nitrobenzil)piperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,604 minutos) MS (APCI+) 575 (M + 1) Exemplo 276 1 -Acetil-N- (3-[4-(4-aminobenzil)-1 -piperidiniljpropil) -N-(3,4-dicloro-fenil)-4-piperidinocarboxamida A l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-nitrobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 275) (70 mg, 0,12 mmol) foi dissolvida em etanol (0,4 ml). A mistura foi adicionado cloreto estânico 2 hidratado (135 mg, 0,61mmol), e a mistura foi aquecida durante 30 minutos sob refluxo. A mistura foi esfriada, e à mistura foram adicionados solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (10 ml) e acetato de etila (10 ml). Os precipitados brancos resultantes foram separados por filtração com Celite. O filtrado foi submetido ao procedimento de extração. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografía de coluna (alumina 10 g, acetato de etila), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (63 mg, 0,11 mmol, Rendimento 92%) como uma substância oleosa amarelo claro.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,216 minutos) MS (APCI+) 545 (M + 1) *H RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,3 (2H, m), 1,3 - 1,9 (11H, m), 2,06 (3H, s), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,25 - 2,39 (1H, m), 2,40 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,75 - 3,0 (3H, m), 3,4 - 3,85 (4H, m), 4,4 - 4,6 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 277 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(metilsulfonil) amino]benzil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida A 1 -Acetil-N- {3-[4-(4-aminobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidÍnocarboxamida (Exemplo 276) (18 mg, 0,033 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (0,3 ml). A solução foram adicionados trietilamina (5,0 mg, 0,050 mmol) e cloreto de metanossulfonila (4,9 mg, 0,043 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (5 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (5 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia em coluna de alumina (alumina 2 g, acetato de etila), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (16 mg, 0,026 mmol, Rendimento 78%) como uma substância oleosa incolor. Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 4,232 minutos) MS (APCI+) 623 (M + 1) Exemplo 278 l-Acetil-N-(3-{4-[4-(acetilamino)benzil]-l-piperidinil}· propil}-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida A 1 -Acetil-N- { 3 - [4-(4-aminobenzil)-1 -piperidiniljpropil} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 276) (18 mg, 0,033 mmoles) foi dissolvida em tetraidrofurano (0,3 ml). A solução foram adicionados trietilamina (5,0 mg, 0,050 mmol) e cloreto de acetila (3,4 mg, 0,043 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (5 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (5 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia em coluna de alumina (alumina 2 g, acetato de etila), e a fração desejada foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (18 mg, 0,031 mmol, Rendimento 93%) como uma substância oleosa incolor.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,363 minutos) MS (APCI+) 587 (M + 1) Exemplo 279 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(lH- tetrazol-l-il)benzil]-l-piperazinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se a 2 cloridreto de l-[4-(lH-tetrazol-l-il)-benzilj-piperazina.
Análise de HPLC (22,0 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 3,959 minutos) MS (APCI+) 635 (M + 1) Exemplo 280 N-{3-[4-(trans-Cinamil)-l-piperazinil]propil}-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metil-sulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se a trans-l-cinamilpiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 4,565 minutos) MS (APCI+) 593 (M + 1) Exemplo 281 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metílsulfonil)-N- [3 -(4-piperonil-1 -piperazinil)-propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se a 1-piperonilpiperazina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,392 minutos) MS (APCI+) 611 (M + 1) Exemplo 282 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(lH-tetrazol-1 -il)benzil] -1 -piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[4-(lH-tetrazol-l-il)benzil]piperidina (Exemplo de Referência 95 - 3).
Análise de EPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 4,429 minutos) MS (APCI+) 634 (M + 1) JH RMN (CDC13) δ 1,2 - 1,4 (2H, m), 1,4 - 2,0 (11H, m), 2,15 - 2,3 (3H, m), 2,45 - 2,7 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,6 - 3,8 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,27 - 7,36 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,95 (1H, s) Exemplo 283 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3- {4- [2-( 1H-tetrazol-l-il)benzil]-l-piperidinil) propil)-4-piperidinocarboxami da Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[2-(lH-tetrazol-l-il)benzil]-piperidina (Exemplo de Referência 96).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 4,111 minutos) MS (APCI+) 634 (M + 1) Exemplo 284 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N- { 3 - [4-(4-nitrobenzil)-1 -piperidinil]propil} -4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-nitrobenzil)piperidina.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 100% (Tempo de Retenção 4,444 minutos) MS (APCI+) 611 (M + 1) Exemplo 285 N- { 3 - [4-(4-Aminobenzil)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar à síntese de l-acetil-N-{3-[4-(4-aminobenzil)-1 -piperid in i 1] propi 1} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 276), o composto do título foi obtido usando-se a N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-{3-[4-(4-nitrobenzil)-l-piperidinil]propil}-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 284) como um material de partida.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,363 minutos) MS (APCI+) 581 (M + 1) *H RMN (CDCI3) δ 1,3 - 1,9 (13H, m), 2,00 (2H, s), 2,05 -2,35 (3H, m), 2,43 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,13 (2H, br d, J = 11,0 Hz), 3,63 - 3,76 (4H, m), 6,61 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1Η, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 286 - 1 N-[3-(4-{4-[Bis(metilsulfonil)amino]benzil}-l-piperidmil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Exemplo 286-2 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-[3-(4-{4- [(metilsulfonil)amino]-benzil}-l-piperidinil)propiI]-4-piperidinocarboxamida A N- {3-[4-(4-aminobenzil)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 285) (30 mg, 0,052 mmol) foi dissolvida em tetraidrofurano (0,3 ml). À solução foram adicionados trietilamina (10,5 mg, 0,10 mmol) e cloreto de metanossulfonila (8,9 mg, 0,078 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. À solução foram ainda adicionados trietilamina (10,5 mg, 0,10 mmol) e cloreto de metanossulfonila (8,9 mg, 0,078 mmol), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (7 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 ml x 2). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado foi submetido à cromatografia em coluna de alumina (alumina 4 g, acetato de etila), e a fração que eluiu primeiro foi concentrada sob pressão reduzida para dar a N-[3-(4-{4-[bis(metilsulfonil)amino]benzil}-l-piperidinil)-propil]-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (12 mg, 0,016 mmoles, 31%) como uma substância oleosa incolor.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 95% (Tempo de Retenção 3,886 minutos) JH RMN (CDCI3) δ 1,1 - 1,4 (2H, m), 1,4 - 2,0 (10H, m), 2,1 -2,4 (4H, m), 2,5 - 2,7 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,83 (2H, br d, J = 10,4 Hz), 3,40 (6H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,17 - 7,4 (5H, m), 7,52(1 H, d, J = 8,4 Hz) A fração que eluiu por último foi concentrada sob pressão reduzida, N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-[3-(4-(4-[(metilsulfonil)-amino]benzil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida (13 mg, 0,020 mmol, 38%) como uma substância oleosa incolor.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 98% (Tempo de Retenção 4,125 minutos) ]H RMN (CDC13) δ 1,1 - 1,3 (2H, m), 1,35 - 2,0 (10H, m), 2,1 - 2,35 (4H, m), 2,4 - 2,7 (2H, m), 2,50 (2H, d, J - 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 2,83 (2H, br d, J = 10,8 Hz), 2,99 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,12 - 7,2 (3H, m), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 287 N-(3 - { 4-[4-(Acetilamino)benzil] -1 -piperidinil} propil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar à síntese de l-acetil-N-(3-{4-[4-(acetilamino)benzil]-1 -piperidinil}propil) -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 278), o composto do título foi obtido usando-se a N- {3-[4-(4-aminobenzil)-1 -piperidinil]propil}-N-(3,4-dicloro-feml)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (Exemplo 285) como um material de partida.
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,679 minutos) MS (APCI+) 623 (M + 1) Exemplo 288 1 -Acetil-N - {3 -[4-(4-cianobenzil)-1 -piperidinil]propil} -N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-cianobenzil)piperidina (Exemplo de Referência 93).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 92% (Tempo de Retenção 4,607 minutos) MS (APCI+) 555 (M + 1) Exemplo 289 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-{4[metil(metilsulfonil) aminojbenzil} -1 -piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[metil(metilsulfonil)amino]-benzil}piperidina (Exemplo de Referência 98 - 3).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,338 minutos) MS (APCf) 637 (M + 1) Exemplo 290 l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-piperonil-l-piperidinil) propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-piperonilpíperidina (Exemplo de Referência 94).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 96% (Tempo de Retenção 4,916 minutos) MS (APCI ) 574 (M + 1) Exemplo 291 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3 -[4-(4-morfolinobenzil)-1 -piperidmil]-propil}-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 184, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-morfolinobenzil)piperidina (Exemplo de Referência 97).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 87 0 (Tempo de Retenção 4,634 minutos) MS (APCI+) 615 (M + 1) Exemplo 292 N- {3-[4-(4-Cianobenzil)-1 -piperidinil]propil}-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-(4-cianobenzil)piperidina (Exemplo de Referência 93) Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 99% (Tempo de Retenção 4,236 minutos) MS (APCI+) 591 (M + 1) Exemplo 293 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[metil(metilsulfonil)amino] benzil} -1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-[metil(metilsulfonil)amino]-benzil}piperidina (Exemplo de Referência 98 - 3).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 97% (Tempo de Retenção 4,291 minutos) MS (APCÍ ) 673 (M + 1) Exemplo 294 N-(3,4-DicIorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-[3 -(4-piperonil-1 -piperidinil)-propil]-4-piperidinocarboxamida Por uma maneira similar ao Exemplo 188, o composto do título foi sintetizado usando-se o cloridreto de 4-piperonilpiperidina (Exemplo de Referência 94).
Análise de HPLC (220 nm) : Pureza 93% MS (APCI1) 610 (M + 1) Exemplo 295 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-[3 -(4-oxo-1 - piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o Exemplo 163 a partir do cloridreto de 4-piperidona monoidratado, Rendimento 43%. RMN (CDCI3) δ 1,55 - 2,05 (6H, m), 2,15 - 2,75 (13H, m), 2,74 (3H, s), 3,65 - 3,8 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 296 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-[4-(metilamino)-l-piperidinil] propi 1} -1 - (meti 1- sulfonil )-4 -piperidino carboxami da O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 169 a partir do composto do título do Exemplo 295, rendimento 97%. *H RMN (CDCI3) δ 1,45 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,4 (3H, m), 2.45 - 2,95 (5H, m), 2,51 (3H, s), 2,74 (3 H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,2 (1H, br), 7,06 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 297 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[[(4-fluorofenil)sulfonil](metil) amino]-l-piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 168 a partir do composto do título do Exemplo 296, rendimento 88%. JH RMN (CDCI3) δ 1,3 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.45 - 2,95 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,9 (5H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,1 - 7,25 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 - 7,9 (2H, m) Exemplo 298 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[[(4-metoxifenil)sulfonil](metil) amino] -1 -piperidinil} propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 168 a partir do composto do título do Exemplo 296 e cloreto de 4-metóxi-benzenossulfonila, rendimento 87%. ’H RMN (CDC13) δ 1,3 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,9 (5H, m), 3,87 (3H, s), 6,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 9,2 Hz) Exemplo 299 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-fluorofeml)sulfmil]-l-piperidinil }propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida 0 composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 62-2, rendimento 53%. 'H RMN (CDC13) δ 1,4 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 3,0 (8H, m), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,85 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,15 - 7,3 (2H, m), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,5 - 7,7 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 300 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3 - {4-[(4-etoxifeni l)sulfonil]-1-piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 152 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 99, rendimento 88%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,4-2,1 (12H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,05 (3H, s), 2,2 - 2,5 (4H, m), 2,7 - 3,0 (4H, m), 3,55 - 3,9 (3H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,4 - 4,65 (1H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J - 2,4, 8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz) Exemplo 301 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-etoxifenil)sulfonil]-l- piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidmocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 99, rendimento 92%. ’H RMN (CDC13) δ 1,4-2,1 (12H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 3,0 (5H, m), 2,73 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,99 (2H, d, J - 9,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J - 2,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 302 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(trifluoro metil)benzil]-1 -piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 57 (428 mg, 1,00 mmol), do composto do título do Exemplo de Referência 28 (336 mg, 1,20 mmol), iodeto de potássio (199 mg, 1,20 mmol), e carbonato de potássio (498 mg, 3,60 mmoles) em acetonitrila (24 ml) foi agitada a 80° C durante 13 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, acetato de etila (40 ml) foi adicionada ao resíduo, a camada orgânica foi lavada com água (10 ml), hidróxido de sódio 1 N aquoso (2x5 ml), e salmoura (5 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada, evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico, secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (393 mg, 0,62 mmol, 62%) como um sólido branco. ’Η RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,05 (13Η, m), 2,1 - 2,35 (3Η, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,85 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J - 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 303 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-[3-(4- {[4-(trifluoro metil)fenil]-sulfonil}-l -piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 100, rendimento 72%. JH RMN (CDCI3) δ 1,5 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,4 (3H, m), 2,4 - 3,0 (5H, m), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,00 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 304 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-isopropoxifenil)sulfonil]-l- piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 101, rendimento 84%. *H RMN (CDCI3) δ 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,5 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 3,0 (5H, m), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz) Exemplo 305 N-(3-{4-[(4-terc-butilafenil)sulfonil]-l-piperidinil)piOpil)-N-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 102, rendimento 67%. ‘HRMN(CDC13) δ 1,35 (9H, s), 1,5 - 2,1 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 3 ,0 (5IÍ, m), 2,74 (3H, s), 3 ,55 - 3 ,8 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 306 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-[3-(4- {[4-(trifluoro metóxi)fenil]-sulfonil}-l-piperidmil)propil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 103, rendimento 74%. Ή RMN (CDC13) δ 1,45 - 2,1 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.45 - 3,05 (5H, m), 2,74 (3H, s), 3,5 - 3,85 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 307 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-[3-(4- {[4-(metil sulfonil)fenil]-sulfonil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 104; rendimento 86%. !H RMN (CDCI3) Ô 1,45 - 2,1 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.45 - 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,8 - 3,05 (3 H, m), 3,13 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 308 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-isobutirilbenzil)-l- piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 105, rendimento 80%. !H RMN (CDC13) δ 1,05 - 2,05 (13H, m), 1,21 (6H, d, J - 7,1 Hz), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 3,54 (1H, sept, J = 7,1 Hz), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,1 Hz).
Exemplo 309 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(l-hidróxi-2-metilpropil) benzil]-l~piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo 308 (318 mg, 0,50 mmol) em uma mistura de metanol (5 ml) e THF (5 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (38 mg, 1,0 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas antes da adição de ácido clorídrico 1 N (2 ml). Depois de ser agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos, hidróxido de sódio 1 N aquoso (4 ml) foi adicionado e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida. Agua (15 ml) foi adicionada e extraída com diclorometano (30 ml, 2x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidro, filtrada, e evaporadas sob pressão reduzida. Uma mistura de etanol e acetato de etila foi adicionada ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (280 mg, 0,44 mmol, rendimento 88%) como um sólido branco. Ή RMN (CDC13 + CD3OD) δ 0,77 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,00 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,1 - 2,05 (14H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,51 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,75 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 4,29 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 310 N-(3,4-Diclorofenil)-N- {3 -[4-(4-isobutilbenzil)-1 -piperidinil] propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo 308 (318 mg, 0,50 mmol) em ácido trifluoroacético (5 ml) foi adicionado trietilsilano (0,399 ml, 2,50 mmoles), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, hidróxido de sódio 1 N aquoso (15 ml) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (15 ml, 2 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila /metanol = 1/0 a 9/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (236 mg, 0,38 mmol, rendimento 76%) como um sólido branco. ]H RMN (CDC13) δ 0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,1 - 2,05 (14H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,35 - 2,9 (4H, m), 2,43 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,47 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,03 (4H, s), 7,31 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 311 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzoil]-l-piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 106, rendimento 69%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,55 - 2,45 (15H, m), 2,45 - 3,0 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,1 - 3,35 (1H, m), 3,6 - 3,85 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,0 -8,15 (4H, m) Exemplo 312 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{hidróxi-[4-(metilsulfonil)fenil] metil}-l-piperidinil)propil]-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 309 a partir do composto do título do Exemplo 311, rendimento 84%. 'H RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,35 (16H, m), 2,45 - 3,05 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 4,53 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 313 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(etil{[4-(metilsulfanil)fenil] sulfonil) amino)-1 -piperidinil]propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 302 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 107, rendimento 70%.
[H RMN (CDC13) δ 1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,4 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,5 - 3,85 (5H, m), 7,01 (1H, dd, J - 2,4, 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 314 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(etil{[4-(metilsulfonil)fenil] sulfonil }amino)-l-piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo 313 (500 mg, 0,71 mmol) em uma mistura de metanol (5 ml) e dicloromctano (5 ml) foi adicionada uma solução de Oxona (653 mg, 1,06 mmol) em água (5 ml) a 0o C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, hidróxido de sódio 1 N aquoso (10 ml), água (50 ml) foram adicionados e extraídos com uma mistura de acetato de etila e THF (2/1) três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica 10 g, acetato de etila/metanol 1/0 a 9/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico, secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (158 mg, 0,21 mmol, rendimento 30%) como um sólido branco. ]H RMN (CDC13) δ 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,4 - 2,05 (12H, m), 2,1 - 2,35 (3 H, m), 2,45 - 2,95 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,26 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,5 - 3,85 (5H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 8,15 (4H, m) Exemplo 315 N-(3-clorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 165 - 4 (590 mg, 1,50 mmol), 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina (456 mg, 1,80 mmol), iodeto de potássio (249 mg, 1,50 mmol), e carbonato de potássio (311 mg, 2,25 mmoles) em acetonitrila (15 ml) foi agitada até a temperatura de refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida. Acetato de etila (40 ml) foi adicionado ao resíduo, e a camada orgânica foi lavada com água (10 ml), hidróxido de sódio 1 N aquoso (3x10 ml), salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (Daisogel IR-60 - 40/63-W 30 g, acetato de etila/metanol 1/0 a 4/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (690 mg, 1,13 mmol, 75%) como uma espuma incolor. 'H RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,0 - 7,15 (1H, m), 7,19 (1H, br s), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 316 N-(3-cloro-4-metilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)benzil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 108 (355 mg, 0,70 mmol) e trietilamina (0,585 ml) em diclorometano (10 ml) foi adicionado o cloreto de l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarbonila (474 mg, 2,10 mmoles) a 0o C, e a mistura de reação foi agitada a 0o C durante 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água (5 ml), o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, e acetato de etila foi adicionado ao resíduo. A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio 1 N aquoso, salmoura, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (Fuji Silysia Chromatorex NH-DM1020 30 g, acetato de etila/hexano 1/1 a 3/1). As frações contendo o produto foram coletadas e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (416 mg, 0,67 mmol, 95%) como uma espuma incolor. ]H RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,15 - 2,35 (3H, m), 2,41 (3H, s), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 ( 3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Ηζ) Exemplo 317 N-[3-(Metilsulfanil)fenil]-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 109, rendimento 94%. RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,15 - 2,4 (3H, m), 2,4 - 2,95 (4H, m), 2,50 (3 H, s), 2,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,73 (3 H, s), 3,05 ( 3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 6,89 (1H, ddd, J = 1. 3 Hz, 1. 9 Hz, 7,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 1, 9 Hz), 7,15 - 7,4 (2H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 318 l-(Metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l- piperidinil}propil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 314 a partir do composto do título do Exemplo 317, rendimento 43%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,05 - 2,4 (3H, m), 2,4 - 2,95 (4H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (1H, ddd, J = 1,1 Hz, 1,9 Hz, 7,9 Hz), 7,69 (1H, br t, J = 7,9 Hz), 7,79 (1H, t, J = 1,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1H, br d, J = 7,6 Hz) Exemplo 319 N-[4-(Metilsulfanil)fenil]-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 110, rendimento 90%. Ή RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,0 (13Η, m), 2,15 - 2,35 (3Η, m), 2,4 - 2,95 (4H, m), 2,52 (3H, s), 2,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,72 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J - 8,4 Hz) Exemplo 320 1 -(Metilsulfonil)-N-(3 - {4- [4-(metilsulfonil)benzil] -1 -piperidinil}propil)-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 314 a partir do composto do título do Exemplo 319, rendimento 46%. Ί ΐ RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.45 - 2,9 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,6 - 3,8 (4H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 321 N-(3-cloro-4-fluorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-(4-[4-(metil sulfonil)-benzil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 111, rendimento 95%. lH RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2.45 - 2,9 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 7,05 (1H, ddd, J = 2,6 Hz, 4,4 Hz, 8,8 Hz), 7,15 - 7,4 (2H, m), 7.32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 322 N-(3,4-Difluorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3 - { 4- [4-(metil sulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 112, rendimento 70%. lH RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,05 (13H, m), 2,1 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,9 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3.8 (4H, m), 6,85 - 7,4 (3H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 323 N-(2,3-Diidro-lH-inden-5-il)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4- (metilsulfonil)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 113, rendimento 96%. RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,0 - 2,4 (5H, m), 2,45 - 3,0 (8H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 6,86 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,9 Hz), 6,96 (1H, br s), 7,23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 324 N-(3,4-Dimetilfenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3 - { 4- [4-(metil sulfonil)benzil]-l-piperidmil}propil)-4-píperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 114, rendimento 95%. !H RMN (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (13H, m), 2,1 - 2,4 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,4 - 2,95 (4H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,8 (4H, m), 6,8 - 6,9 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (211, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 325 N-(3-cloro-4-isopropilfenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l- piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 115 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 25. Rendimento 33%. ]H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,30 (2H, m), 1,28 (6H, d, J - 7,0 Hz), 1,50 - 2,00 (9H, m), 2,23 - 2,30 (3H, m), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,50 -2,70 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,90 (3H, m), 3,42 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 3,57 - 3,74 (5H, m), 6,90 - 7,11 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 326 l-Acetil-N-(3-cloro-4-isopropilfenil)-N-{3-[4-(4-fluoro benzil)-1 -piperidiniljpropil} -4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título de Exemplo de Referência 115 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 16. Rendimento 87%. *H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,28 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,50 - 1,97 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,23 - 2,42 (4H, m), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 - 2,93 (3H, m), 3,42 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,80 (3 H, m), 4,47 - 4,54 (1H, m), 6,70 - 7,10 (5H, m), 7,16 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 327 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metílsulfonil)-N-[3-(4-{4-[(propil amino)sulfonil]-benzil} -1 -piperidinil)propil] -4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 116 - 2 (216 mg, 0,5 mmol), o composto do título do Exemplo de Referência 57 (214 mg, 0,65 mmol), iodeto de potássio (83 mg, 0,5 mmol), carbonato de potássio (276 mg, 2 mmoles) e acetonitrila (3 ml) foi agitada a 80° C durante 8 horas. O solvente foi removido a vácuo. Diclorometano (5 ml) foi adicionada ao resíduo e o todo foi lavado com água (5 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna cintilante (gel de sílica 8 g, acetato de etila para acetato de etila/metanol = 4/1) para dar o composto do título (224 mg, 65%) como um pó amorfo incolor. 'H RMN (CDC13) δ 0,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,10-1,40 (2H, m), 1,41-1,97 (13H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 2,51 - 2,60 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,90 (2H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,61 - 3,76 (4H, m), 4,39 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 328 N-[3-(4-{4-[(Ciclo-hexilamino)sulfonil]benzil}-l-piperidinil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-1 (metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 117-2 usando-se um método similar àquele descrito para o Exemplo 327. Rendimento 59% !H RMN (CDCI3) δ 1,00 - 1,40 (6H, m), 1,40 - 2,00 (17H, m), 2,20 - 2,31 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3 H, s), 2,80 - 2,85 (2H, m), 3,00 - 3,20 (1H, m), 3,61 - 3,76 (4H, m), 4,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 329 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3- {4-[4-(4-morfolinilsulfonil)-benzil] -1 -piperidinil} propil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 118 - 3 (886 mg, 2,7 mmoles), do composto do título do Exemplo de Referência 30 (974 mg, 2,3 mmoles), iodeto de potássio (378 mg, 2,3 mmoles), carbonato de potássio (473 mg, 3,4 mmoles) e acetonitrila (20 ml) foi submetido á refluxo durante 8,5 horas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (50 ml) e o todo foi lavado com água (50 ml), hidróxido de sódio 1 N aquoso (50 ml x 2) e solução saturada de cloreto de sódio (50 ml χ 2) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 30 g, acetato de etila para acetato de etila/metanol = 8/1) para dar o composto do título (1,41 g, 86%) como um pó amorfo amarelo claro. *H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (11H, m), 2.10 - 2,30 (3H, m), 2,52 - 2,70 (2H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, m), 2,80 - 2,86 (2H, m), 2,70 - 3,02 (4H, m), 3,62 - 3,77 (8H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J - 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 330 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3 - { 4- [4-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 119-4 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 327. Rendimento 36% RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2.10 - 2,40 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 2,80 - 2,85 (2H, m), 3,61 - 3,76 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,13 - 7,36 (18H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 331 Cloridreto de N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (15 ml) foi a uma solução do composto do título do Exemplo 330 (263 mg, 0,3 mmol) em acetato de etila-metanol (2/5, 7 ml) e esta solução foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do metanol-acetato de etila (1/1) para dar o composto do título (196 mg, 97%) como um pó cristalino incolor. !H RMN (CD3OD) δ 1,50 - 2,01 (10Η, m), 2,25 - 2,40 (1H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m), 2,70 - 2,80 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,88 - 3,16 (5H, m), 3,54 - 3,67 (4H, m), 3,72 - 3,81 (2H, m), 7,34 - 7,46 (4H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 332 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(dietilamino)sulfonil] benzil} - l-piperidinil)propil]-l-(metüsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 120-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329, Rendimento 80%. !H RMN (CDCI3) δ 1,13 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (11H, m), 2,19 - 2,31 (3H, m), 2,51 - 2,65 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,74 (3H, s), 2,79 - 2,85 (2H, m), 3,23 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,61 - 3,76 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 333 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3- { 4-[4-( 1 -piperidinilsulfonil)-benzil]-l-piperidinil)propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 121-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329. Rendimento 97% Ή RMN (CDCI3) δ 1,20 - 2,00 (19H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,86 (2H, m), 2,95 - 3,01 (4H, m), 3,62 - 3,76 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 334 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(l- pirrolidimlsulfonil)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 122-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329. Rendimento 79% lH RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (15H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,85 (2H, m), 3,21 - 3,28 (4H, m), 3,61 - 3,76 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 335 N-(3-(4-[4-(Aminocarbonil)benzil]-1 -piperidinil}propil)-N-(3,4-dicloro-fenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 123 - 4 (287 mg, 1,13 mmol), do composto do título do Exemplo de Referência 57 (428 mg, 1 mmol), iodeto de potássio (187 mg, 1,13 mmol), carbonato de potássio (415 mg, 3 mmoles), acetonitrila (5 ml) e DMF (5 ml) foi agitada a 80° C durante 18 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e a solução foi lavada com água (30 ml), hidróxido de sódio 1 N aquoso (30 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (50 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila a acetato de etila/metanol = 8/1) seguido pela cristalização a partir do éter diisopropílico para dar o composto do título (317 mg, 52%) como um pó cristalino incolor. *H RMN (CDCI3) δ 1,21 - 1,34 (2H, m), 1,40 - 1,97 (11H, m), 2,10 - 2,30 (3H, m), 2,50 - 2,65 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,74 (3H, s), 2,78 - 2,84 (2H, m), 3,61 - 3,76 (4H, m), 5,40 - 6,20 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J - 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 336 N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-{[isopropil(metil)amino] sulfonil} benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 125-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329. Rendimento 67% RMN (CDC13) δ 0,98 (6H, m), 1,10 - 1,3 (2H, m)l, 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,71 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,79 - 2,85 (2H, m), 3,61 - 3,76 (4H, m), 4,21 (1H, septet, J = 6,8 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (III, d, J = 8,4 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 337 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(dimetilamino)carbonil] benzil} -1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 124-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329. Rendimento 30% Ή RMN (CDCI3) δ 1,12 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,10 - 2,40 (3H, m), 2,40 - 2,63 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,90 (2H, m), 3,00 (3H, brs), 3,10 (3H, brs), 3,62 (4H, m), 7,02 - 7,06 (1H, m), 7,15 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 338 N-(3,4-Diclorofeml)-N-[3-(4-{4-[(isopropilamino)sulfonil] benzil} -1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 126-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 58% 'H RMN (CDC13) δ 1,08 (6H, m), 1,16 - 1,40 (2H, m), 1,40 -1,99 (10H, m), 2,10 - 2,31 (4H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,70 (3H, s), 2,80 - 2,89 (2II, m), 3,42 - 3,55 (1H, m), 3,62 - 3,76 (4H, m), 4,35 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 339 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(4-fluoroanilino)sulfonil] benzil} -1 -píperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 127-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 8,4% *H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,10 - 2,20 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,90 (2H, m), 3,61 - 3,76 (5H, m), 6,89 - 7,06 (5H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 340 N-(3,4-Diclorofenil)-N- { 3-[4-(4- {[metóxi(metil)amino] sulfonil} benzil)-l-piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 128-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 329. Rendimento 62% *H RMN (CDCI3) δ 1,23 - 1,30 (2H, m), 1,56 - 1,97 (10H, m), 2,20 - 2,31 (3H, m), 2,52 - 2,70 (2H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,70 - 2,90 (2H, m), 2,78 (3H, s), 3,62 - 3,80 (5H, m), 3,82 (3 H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,52 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 ITz) Exemplo 341 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(metilamino)carbonil] benzil} -1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 129-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 63% !H RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,10 - 2,40 (3R, m), 2,54 - 2,62 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,85 (2H, m), 3,01 (3H, d, J = Hz), 3,61 - 3,76 (4H, m), 6,12 (1H, brq, J - 4,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 342 N-[3-{4-(4~[(terc-butilamino)carbonil]benzil)-l-piperidinil} propil]-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 130-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 67% *H RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,55 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,30 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,55 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,74 (3H, s), 2,75 - 2,84 (2H, m), 3,59 - 3,76 (4H, m), 5,91 (1H, brs), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 343 N-(3,4-Diclorofeníl)-1 -(metilsulfonil)-N- {3 -(4- [4-(4-morfolinilcarbonil)-benzil]-1 -piperidinil)propil} -4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 131-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 65%. *H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,20 (2Η, m), 1,50 - 2,00 (11 Η, m), 2,20 - 2,32 (3Η, m), 2,54 (2Η, d, J = 6,2 Hz), 2,50 - 2,62 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,80 - 2,86 (2H, m), 3,50 - 3,80 (12H, m), 7,07 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 344 N-(3,4-Diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-N- { 3 -(4- [4-( 1 -pirrolidinilcarbonil)-benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 132-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 52%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (16H, m), 2,10 - 2,40 (3H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,74 (3H, s), 2,83 - 2,89 (2H, m), 3,41 - 3,47 (2H, m), 3,61 - 3,76 (5H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 345 N-(3,4-Diclorofenil)-N- { 3 - [4-(4- {[(5-metil-3 -isoxazolil) amino] sulfonil} -benzil)-1 -piperidinil]propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 133-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 10% !H RMN (CDCI3) δ 1,50 - 2,00 (8H, m), 2,10 - 2,40 (3H, m), 2,27 (3H, s), 2,40 - 2,60 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,30 -3,80 (10H, m), 6,08 (1H, s), 7,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,34 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 346 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3- {4-[4-(metilsulfanil)fenóxi]-1 -piperidinil} -propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperi di nocarboxami da O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 134-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 30% 'H RMN (CDCIj) δ 1,60 - 2,00 (10H, m), 2,10 - 2,37 (5H, m), 2,44 (3H, s), 2,52 - 2,74 (4H, m), 2,74 (3 H, s), 3,64 - 3,76 (4H, m), 4,20 -4,30 (1H, m), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 347 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)fenóxi]-1 -piperidinil} piOpil)-4-piperidinocarboxami da O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 135-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 54% ]H RMN (CDC13) δ 1,66 - 2,05 (10H, m), 2,10 - 2,39 (5H, m), 2.50 - 2,74 (4H, m), 2,74 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,65 - 3,77 (4H, m), 4,30 - 4.50 (1H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 348 N- [3 -(4- {4-[(terc-butilamino)sulfonil]benzil} -1 -piperidinil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto do título do Exemplo de Referência 136-2 usando-se um método similar àquele descrito para o exemplo 335. Rendimento 54% 1H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,22 (9H, s), 1,49 -2,05 (11H, m), 2,24 - 2,28 (3H, m), 2,51 - 2,70 (2H, m), 2,57 (2H, d, J - 6,2 Hz), 2,74 (3 H, s), 2,75 - 2,89 (2H, m), 3,62 - 3,76 (4H, m), 4,60 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Ηζ), 7,52 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 349 l-Acetil-N-(3-{4-[4-(aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 123 - 4 (280 mg, 1,1 mmol), do composto do título do Exemplo de Referência 11-2 (371 mg, 1 mmol), iodeto de potássio (183 mg, 1,1 mmol), carbonato de potássio (415 mg, 3 mmoles), acetonitrila (3 ml), e DMF (3 ml) foi agitada a 80° C durante 20 horas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (20 ml) e o todo foi lavado com água (20 ml x 2), hidróxido de sódio 1 N aquoso (20 ml x 2), água (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila a acetato de etila/metanol = 8/1 a 3/2) seguido pela cristalização a partir do éter dietílico para dar o composto do título (252 mg, 46%) como um pó cristalino incolor. *H RMN (CDCI3) δ 1,18 - 1,45 (2H, m), 1,56 - 1,87 (11H, m), 2.04 (3H, s), 2,23 - 2,40 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,80 -2,90 (3H, m), 3,60 - 3,79 (3H, m), 4,47 - 4,54 (1H, m), 5,40 - 6,20 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 350 l-Acetil-N-(3-{4-[4-(aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 123 - 4 (280 mg, 1,1 mmol), do composto do título do Exemplo de Referência 56 - 3 (392 mg, 1 mmol), iodeto de potássio (183 mg, 1,1 mmol), carbonato de potássio (415 mg, 3 mmoles), acetonitrila (3 ml) e DMF (3 ml) foi agitada a 80° C durante 20 horas. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (20 ml) e o todo foi lavado com água (20 ml x 2), hidróxido de sódio 1 N aquoso (20 ml x 2), água (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila a acetato de etila/metanol = 8/1 a 3/2) seguido pela cristalização a partir do éter dietílico para dar o composto do título (320 mg, 55%) como um pó cristalino incolor *H RMN (CDC13) δ 1,19 - 1,34 (2H, m), 1,40 - 1,87 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,23 - 2,42 (4H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,79 - 2,92 (3 H, m), 3,61 - 3,81 (3H, m), 4,49 - 4,55 (1H, m), 5,60-6,20 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 351 N-[3-(4-(4-[(terc-butilamino)sulfonil]benzil)-l-piperídinil) propil)-1 -(metilsulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 136 - 2 (382 mg, 1,1 mmol), do composto do título do Exemplo de Referência 159 (359 mg, 1 mmol), iodeto de potássio (183 mg, 1,1 mmol), carbonato de potássio (415 mg, 3 mmoles), acetonitrila (5 ml) e DMF (5 ml) foi agitada a 80° C durante 15 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e esta solução foi lavada com água (20 ml) e solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) sucessivamente. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (gel de sílica 20 g, acetato de etila a acetato de etila/metanol = 8/1; Alumina 10 g, acetato de etila) para dar o composto do título (326 mg, 52%) como um pó amorfo incolor. Ή RMN (CDCI3) δ 1,23 (6H, s), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,43 -1,96 (14H, m), 2,20 - 2,31 (3H, m), 2,44 - 2,58 (2H, m), 2,56 (2H, d, J = 6,0 Ηζ), 2,72 (3Η, s), 2,80 - 2,92 (2Η, m), 3,64 - 3,73 (4H, m), 4,50 (1H, s), 7,13 - 7,17 (2H, m), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 - 7,49 (3H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 352 1 -Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-(3 {4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil} propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 152 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 86 - 2. Rendimento 77%. *H RMN (CDClg) δ 1,20 - 1,38 (2H, m), 1,41 - 1,92 (11H, m), 2,06 (3 H, s), 2,22 - 2,47 (4H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,75 - 2,95 (3H, m), 3,05 (3H, s), 2,60 - 2,84 (3H, m), 4,47 - 4,60 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,30 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 353 N-(3-{4-[4-(Butilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 139-2. Rendimento 75%. Ή RMN (CDCI3) δ 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 - 2,00 (17H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,47 - 2,68 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,75 - 2,85 (2H, m), 3,00 - 3,12 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz), 7,28 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 354 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-({4-[(dimetilamino)sulfonil] fenil}sulfonil)-l-piperidinil]propil}-l-(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 144-7. Rendimento 30%. fH RMN (CDC13) δ 1,58 - 2,03 (12H, m), 2,10-2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,55 - 3,80 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 355 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(etilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 137 - 2. Rendimento 88%. ]H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,6), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2.10 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,70 (4H, m), 2,74 (3 H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3.10 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo 356 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3 - { 4- [4-(propilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 138-2. Rendimento 75%. *H RMN (CDCI3) δ 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (13H, m), 2,15 - 2,35 (3H, m), 2,48 - 2,70 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,74 - 2,90 (2H, m), 3,00 - 3,10 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 7,28 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo 357 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(isopropilsulfonil)benzil]-l- piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 140 - 4. Rendimento 82%. !H RMN (CDCls) δ 1,22 - 1,35 (2H, m), 1,30 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 - 2,00 (11H, m), 2,15 - 2,35 (3H, m), 2,48 - 2,68 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,79 - 2,91 (2H, m), 3,09 - 3,29 (1H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,28 - 7,34 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 358 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3 - { 4- [(4- {[metóxi(metil)amino] sulfonil} fenil)-sulfonil]-1 -piperidinil)propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 145 - 3. Rendimento 59%. ‘H RMN (CDC13) δ 1,57 - 2,02 (12H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,47 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,90 - 3,01 (3H, m), 3,58 - 3,80 (4H, m), 3,85 (3H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (4H, s).
Exemplo 359 N-(3,4-Diclorofenil)-N- { 3 - [4-( {4- [(dietilamino)sulfonil] fenil} sulfonil)-1 -piperidinil]propil}-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 146-3. Rendimento 74%. ‘H RMN (CDCI3) δ 1,56 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,60 - 2,02 (12H, m), 2,10 - 2,34 (3H, m), 2,48 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,85 - 3,00 (3H, m), 3,29 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,57 - 3,80 (4H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Ηζ), 7,28 (1Η, d, J - 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (4H, s).
Exemplo 360 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)benzil]-l- piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 141 - 3. Rendimento 89%. lH RMN (CDC13) δ 1,18 - 1,40 (2H, m), 1,45-2,15 (19H, m), 2,18-2,35 (3H, m), 2,49 - 2,65 (4H, m), 2,70 - 2,95 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,40 - 3,58 (1H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,25 -7,32 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 361 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3 - {4- [4-(isobutilsulfonil)benzil]-1 -piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 142 - 3. Rendimento 84%. *H RMN (CDCI3) δ 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (12H, m), 2,10 - 2,35 (4H, m), 2,48 - 2,65 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,77 - 2,90 (2H, m), 2,98 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,306 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,308 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo 362 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{[(4-fluorofenil)sulfanil]metil}- l-piperidinil)-propil]-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 149-2. Rendimento 90%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,15 - 2,00 (13H, m), 2,15 - 2,34 (3H, m), 2,50 - 2,65 (2Η, m), 2,74 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 2,78 (2H, d, J - 6,6 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 6,92 - 7,07 (3H, m), 7,27 - 7,35 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 363 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{[(4-fluorofenil)sulfonil]metil}- l-piperidinil)-propil]-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 150-2. Rendimento 77%. *H RMN (CDCl3) δ 1,22 - 1,45 (2H, m), 1,57 - 2,05 (11H, m), 2.14 - 2,33 (3H, m), 2,44 - 2,67 (2H, m), 2,70 - 2,85 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,99 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,59 - 2,80 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,20 - 7,31 (3H, m), 7,52 (1H, d, J - 8,4 Hz), 7,88 - 7,96 (2H, m).
Exemplo 364 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfanil)benzil]-l- piperidinil}-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 143 - 2. Rendimento 92%. *H RMN (CDCI3) δ 1,18- 1,35 (2H,m), 1,55 - 2,00 (11H, M), 2.15 - 2,33 (3H, m), 2,43 - 2,66 (4H, m), 2,47 (3H, s), 2,74 (3H, s), 2,75 -2,88 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,00 - 7,10 (3H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,6 Hz).
Exemplo 365 N-(3,4-Diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-[3-(4-{[4-(l- pirrolidinilsulfonil)-fenil]sulfonil}-l-piperidinil)propil]-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 147-3. Rendimento 78%. 'H RMN (CDC13) δ 1,57 - 2,05 (17H, m), 2,20 - 2,34 (3H, m), 2,46 - 2,66 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,82 - 3,02 (3H, m), 3,25 - 3,33 (3H, m), 3,57 - 3,80 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (4H, s).
Exemplo 366 N-(3-{4-[4-(Ciclopentilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)- l-(metil-sulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 376 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 141 - 3. Rendimento 85%.
[H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45-2,10 (19H, m), 2.20 - 2,35 (3H, m), 2,42 - 2,63 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3.40 - 3,53 (1H, m), 3,62 - 3,79 (4H, m), 7,10 - 7,19 (2H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 - 7,50 (3H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 367 N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[4-(ciclopentilsulfonil)benzil]-l- piperidinil)-propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 385 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 141 - 3. Rendimento 78%. fH RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,14 (19H, m), 2.20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,79 - 2,90 (2H, m), 3.40 - 3,59 (1H, m), 3,61 - 3,80 (4H, m), 7,02 - 7,10 (1H, m), 7,16 - 7,21 (1H, m), 7,26 - 7,40 (4H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo 368 N-(4-Fluorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 151. Rendimento 34%. *H RMN (CDC13) δ 1,23 - 1,45 (2H, m), 1,50 - 2,05 (11H, m), 2,15 - 2,65 (7H, m), 2,72 (3H, s), 2,88 - 3,00 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,15 (4H, d, J = 6,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 369 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-({4-[metil(metilsulfonil)amino] fenil}-sulfonil)-1 -piperidinil]propil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 163 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 148-6. Rendimento 72%. *H RMN (CDCI3) δ 1,55 - 2,05 (13H, m), 2,10 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,80 - 3,00 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,58 - 3,85 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 - 7,61 (3H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Exemplo 370 N-(4-Etilfenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3 - (4-[4-(metilsulfonil) benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 153. Rendimento 90%. 'H RMN (CDCI3) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,42 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,75 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,78 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,0 EIz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,84 (2H, d, J - 8,0 Hz).
Exemplo 371 N-(3-Etilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil] - 1-piperidinil} propil)-4-piperidi nocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 316 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 152. Rendimento 46%. ’H RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,24 (3H, t, J - 7,6 Hz), 1,50 - 1,98 (11H, m), 2,17 - 2,35 (3H, m), 2,42 - 2,75 (6H, m), 2,72 (3 H, s), 2,79 - 2,91 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,77 (4H, m), 6,92 - 9,98 (2H, m), 7,17-7,38 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 372 N-(4-Butilfenil)- l-(metilsulfonil)-N-(3- (4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1-piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 316 a partir do composto do título da preparação 155. Rendimento 95%. ‘H RMN (CDC13) δ 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20 - 2,03 (17H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,72 (6H, m), 2,72 (3H, s), 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,79 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Exemplo 373 N-(4-terc-butilafenil)-1 -(metilsulfonil)-N-(3- {4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidmocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 316 a partir do composto do título da preparação 156. Rendimento 94%. !H RMN (CDCI3) δ 1,22 - 1,38 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,50 - 2,00 (11H, m), 2,21 - 2,33 (3H, m), 2,50 - 2,65 (4H, m), 2,74 (3H, s), 2,78 -2,90 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,78 (4H, m), 7,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J - 8,0 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Exemplo 374 N-(4-Ciclo-hexilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4- (metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 316 a partir do composto do título da preparação 157. Rendimento 96%. *H RMN (CDC13) δ 1,20 - 2,00 (24H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,67 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,79 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 -3,79 (4H, m), 7,03 (2H, d, J - 8,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 375 l-(Metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l- piperidinil}propil)-N-(4-propilfenil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo 316 a partir do composto do título da preparação 154. Rendimento 89%. 1H RMN (CDCI3) δ 0,96 (3II, t, J = 7,6 Hz), 1,20 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (13H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,70 (6H, m), 2,72 (3 H, s), 2,79 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3 H, s), 3,60 - 3,78 (4H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Exemplo 376 l-(Metilsulfonil)-N-fenil-N-(3-{4-[4-(propilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} -propil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do Exemplo de Referência 159 (0,36 g, 1,0 mmoles), aquele do Exemplo de Referência 138 - 2 (0,34 g, 1,2 mmol), Kl (0,17 g, 1,0 mmol), K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em acetonitrila (24 ml) foi agitada a 80° C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois água (10 ml) e acetato de etila (30 ml) foram adicionados ao resíduo. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1 N (5 ml x 2) e com salmoura (5 ml), secada em MgS04, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (acetato de etila-metanol, 10/1, v/v) para dar o composto do título (0,36 g, 0,60 mmol) como uma pasta amarelo claro. Rendimento: 60%. 'H RMN (CDC13) δ 1,00 (3H, t, J - 7,4 Hz), 1,15-1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (13H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,40 - 2,65 (4H, m), 2,72 (3 H, s), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,00 - 3,15 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,50 (5H, m), 7,75 - 7,85 (2ΙΊ, m).
Exemplo 377 N- [3 -(4- { 4- [(2-Etoxietil)sulfonil]benzil} -1 -piperidinil)propil] -l-(metil-sulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O Exemplo de Referência do composto do título a partir do composto do Exemplo de Referência 159 e aquele do Exemplo de Referência 164-3 foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo 376. Rendimento: 42%. lU RMN (CDC13) δ 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,15-1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,65 (7H, m), 2,72 (3H, s), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,35 - 3,45 (2H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,10 - 7,20 (2H, m), 7,25 - 7,50 (5H, m), 7,75 - 7,85 (2H, m).
Exemplo 378 N-(3-clorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(propilsulfonil) benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidmocarboxamida O Exemplo de Referência do composto do título a partir do composto do Exemplo de Referência 165 - 4 e aquele do Exemplo de Referência 138 - 2 foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo 385. Rendimento: 69%. lU RMN (CDCI3) δ 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,15-1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (13H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,00 - 3,10 (2H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,00 - 7,25 (2H, m), 7,25 - 7,45 (4H, m), 7,75 - 7,85 (2H, m).
Exemplo 379 N-(3-clorofenil)-N-[3-(4-{4-[(2-etoxietil)sulfonil]benzil}-l- piperidinil)-propil]-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O Exemplo de Referência do composto do título a partir do composto do Exemplo de Referência 165 - 4 e aquele do Exemplo de Referência 164-3 foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo 385. Rendimento: 37%. ]H RMN (CDC13) δ 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,15 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,30 - 3,45 (2H, m), 3,37 (2H, q, J - 7,0 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,00 - 7,10 (1H, m), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,75 - 7,85 (2H, m).
Exemplo 380 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-[(2-etoxietil)sulfonil]benzil}-1 -piperidinil)propil]-1 -(metiísulfonil)-4-piperidinocarboxamida O Exemplo de Referência do composto do título a partir do composto do Exemplo de Referência 57 e aquele do Exemplo de Referência 164-3 foi realizado de acordo com o procedimento do Exemplo 329. Rendimento: 68%. ]H RMN (CDCI3) 8 1,02 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,10 - 2,05 (13H, m), 2,15 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,90 (6H, m), 2,74 (3H, s), 3,35 - 3,45 (2H, m), 3,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 3,78 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,95 - 7,05 (1H, m), 7,15 - 7,35 (3H, m), 7,45 - 7,60 (1H, m), 7,75 - 7,85 (2H, m).
Exemplo 381 N-(3-Fluorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida A acilação do composto do Exemplo de Referência 160 foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo 316 para dar o composto do título. Rendimento: 91%. Ή RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,45 - 2,65 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,83 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 6,85 - 7,00 (2H, m), 7,05 - 7,20 (1H, m), 7,25 - 7,50 (3H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m).
Exemplo 382 l-(Metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l- piperidiml}propil)-N-[4-(trifluorometil)feml]-4-piperidinocarboxamida A acilação do composto do Exemplo de Referência 161 foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo 316 para dar o composto do título. Rendimento: 96%. ’H RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,10 - 2,35 (1H, m), 2,29 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,45 - 2,65 (2H, m), 2,61 (2H, d, J = 14,2 Hz), 2,73 (3H, s), 2,82 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,05 (3 H, s), 3,65 - 3,80 (2H, m), 3,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 - 7,40 (4H, m), 7,65 - 7,80 (2H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m).
Exemplo 383 N-(3-Isopropilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil sulfonil)benzil]-l-piperidinil }propil)-4-piperidinocarboxamida A acilação do composto do Exemplo de Referência 162 foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo 316 para dar o composto do título. Rendimento: 99%. lH RMN (CDCI3) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,25 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 - 2,00 (11H, m), 2,05 - 2,35 (3H, m), 2,40 - 2,65 (2H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (2H, d, J = 10,2 Hz), 2,85 - 3,05 (1H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 6,90 - 7,00 (2H, m), 7,15 - 7,40 (4H, m), 7,80 - 7,90 (2Η, m).
Exemplo 384 N-(4-Metilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida A acilação do composto do Exemplo de Referência 163 foi realizada de acordo com o procedimento do Exemplo 316 para dar o composto do título. Rendimento: 88%. *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,45 - 2,00 (11H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,40 (3H, s), 2,40 - 2,65 (2H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,72 (3H, s), 2,84 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 6,95 - 7,05 (2H, m), 7,15 - 7,40 (4H, m), 7,80 - 7,90 (2H, m).
Exemplo 385 Cloridreto de N-(3-clorofenil)-N-(3-{4-[4-(isopropilsulfonil) benzil]-l-piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto obtido no Exemplo de Referência 165 - 4 (500 mg, 1,27 mmol), o composto obtido no Exemplo de Referência 140 - 4 (484 mg, 1,53 mmol), Kl (254 mg, 1,53 mmol), K2CO3 (263 mg, 1,91 mmol) e acetonitrila (20 ml) foi submetida a refluxo durante 18 horas. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc-H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04 e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica com EtOAc/ MeOH (10/1) como um eluente. As frações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar um sólido amorfo. Este sólido foi colocado em suspensão em HC1 4 N/EtOAc (5 ml) e agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da remoção do solvente a vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir do iP^O para dar o composto do título (450 mg, 0,667 mmol, 53%) como um sólido incolor. RMN (CD3OD) δ 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40-2,10 (11Η, m), 2,20 - 2,60 (3H, m), 2,74 (3H, s), 2,70 - 3,40 (7H, m), 3,50 - 3,90 (6H, m), 7,30 - 7,40 (1H, m), 7,45 - 7,60 (5H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz) base livre: *H RMN (CDC13) δ 1,29 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 - 2.00 (13H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,45 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,75 -2,90 (2H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,00 - 7,10 (1H, m), 7,15 - 7,40 (5H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 386 Cloridreto de N-(3-cloro fenil)-N-(3-{4-[4-(etilsulfonil) benzil] -l-piperidinil}propil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o exemplo 385 usando-se o composto obtido no Exemplo de Referência 166-3 em 35% rendimento. *H RMN (CD3OD) Ô 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-2,10 (11H, m), 2,20 - 2,60 (3H, m), 2,74 (3H, s), 2,70 - 3,30 (8H, m), 3,40 - 3,90 (6H, m), 7,30 - 7,40 (1H, m), 7,45 - 7,60 (5H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) base livre: *H RMN (CDC13) δ 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20 - 2.00 (13H, m), 2,10 - 2,40 (3H, m), 2,45 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 - 2,95 (2H, m), 3,10 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,00 - 7,40 (6H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 387 Cloridreto de N-(3-{4-[4-(lsopropilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-l-(metil-sulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo 385 usando-se os compostos obtidos no Exemplo de Referência 159 e Exemplo de Referência 140-4 em 64% de rendimento. Ή RMN (CD3OD) δ 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,40-2,10 (11H, m), 2,20 - 2,60 (3H, m), 2,72 (3H, s), 2,75 - 3,20 (7H, m), 3,50 - 3,90 (6H, m), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,45 - 7,60 (5H, m), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz) base livre: Ή RMN (CDC13) δ 1,29 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,40 - 2,00 (13H, m), 2,10 - 2,35 (3H, m), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,75 - 2,95 (2H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,10 - 7,50 (7H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 388 Cloridreto de N-(3-{4-[4-(Etilsulfonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-l-(metilsulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo 385 usando-se os compostos obtidos no Exemplo de Referência 159 e Exemplo de Referência 166 - 3 em 46% de rendimento. *H RMN (CD3OD) δ 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20-2,10 (11H, m), 2,30 - 2,50 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,70 - 3,30 (8H, m), 3,40 - 3,90 (6H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 - 7,60 (5H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz) base livre: *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 2,00 (13H, m), 1,28 (3H, t, J - 7,2 Hz), 2,15-2,38 (3H, m), 2,40 - 2,65 (4H, m), 2,72 (3H, s), 2,80 -2,90 (2H, m), 3,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,10 - 7,50 (7 H, m), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 389 Cloridreto de l-(Metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil] -1 -piperidinil} propil)-N - [3 -(trifluorometil)fenil] -4-piperidino carboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 167 (500 mg, 0,949 mmol), Et3N (0,397 ml, 2,85 mmoles) em CH2CI2 (20 ml) foi adicionada às gotas uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 158 (428 mg, 1,90 mmol) em CH2CI2 (10 ml) mantendo-se a temperatura a 0o C. Depois de ser agitada a 0o C durante 15 minutos, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. NaOH 1 N (20 ml) foi adicionado à mistura de reação. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada em Na2SC>4 e depois concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna em gel de sílica (Fuji Silysia Chromatorex NH-DM1020) com hexano/ EtOAc (2/1) como um eluente. As frações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar um sólido amorfo. Este sólido foi dissolvido em EtOAc (1 ml) e HC1 4 N/EtOAc (1 ml) foi adicionado a esta solução. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração para dar o composto do título (140 mg, 0,206 mmol, 22%) como um sólido incolor. 'H RMN (CD3OD) δ 1,40 - 2,10 (11H, m), 2,15 - 2,60 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,70 - 3,20 (6H, m), 3,11 (3H, s), 3,50 - 3,90 (6H, m), 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 - 7,80 (4H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 390 Cloridreto de N-(4-Isopropilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 168 usando-se um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo 389 em 45% de rendimento. Ή RMN (CD3OD) δ 1,28 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,40-2,10 (11H, m), 2,15 - 2,60 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,70 - 3,20 (7H, m), 3,05 (3H, s), 3,40 - 3,90 (6H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz) base livre: !H RMN (CDC13) δ 1,27 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,20 - 2.00 (13H, m), 2,20 - 2,40 (3H, m), 2,45 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 - 3.00 (3H, m), 3,05 (3H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 391 Cloridreto de N-(4-clorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsul fonil)-benzil]-1 -piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado a partir do composto obtido no Exemplo de Referência 169 usando-se um procedimento similar àquele utilizado para o Exemplo 389 em 44% rendimento.
[Η RMN (CD3OD) δ 1,40 - 2,10 (11H, m), 2,20 - 2,60 (3H, m), 2,73 ( 3H, s), 2,70 - 3,20 (6H, m), 3,11 (3H, s), 3,40 - 3,85 (6H, m), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,53, (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,8 Hz) base livre: 'H RMN (CDC13) δ 1,10 - 2,00 (13H, m), 2,10 -2,35 (3H, m), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3H, s), 3,55 - 3,80 (4H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 392 N-(3-Metilfenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metilsulfonil) benzil]-1 -piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 170 (600 mg, 1,26 mmol), Et3N (0,708 ml, 5,08 mmoles) em CH2C12 (20 ml) foi adicionada às gotas uma solução do composto obtido no Exemplo de Referência 158 (569 mg, 2,52 mmoles) em CH2CI2 (10 ml) mantendo-se a temperatura em 0o C. Depois de ser agitada a 0° C durante 1 hora, a mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. NaOH 1 N (10 ml) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi extraída com CH2C12 e o extrato foi lavado com salmoura, secado em Na2S04 e depois concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Fuji Silysia Chromatorex NH-DM1020) com hexano/ EtOAc (2/1) como um eluente. As frações contendo o composto alvo foram combinadas e evaporadas para dar um sólido amorfo, que foi recristalizado a partir de EtOAc-CH2Cl2 para dar o composto do título (420 mg, 0,712 mmol, 5 6%) como um sólido incolor. *H RMN (CDCI3) δ 1,15 - 2,00 (13H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,40 - 2,70 (4Η, m), 2,72 (3 H, s), 2,75 - 2,90 (2H, m), 3,05 (3 H, s), 3,60 - 3,80 (4H, m), 6,92 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,10 - 7,40 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 393 Cloridreto de N-(3,4-Diclorofeml)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(metil-sulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida Uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 57 (705 mg), 4-[4-(metilsulfonil)benzil]piperidina (500 mg), iodeto de potássio (274 mg), carbonato de potássio (342 mg) em acetonitrila (15 ml) foi agitada e aquecida sob refluxo durante 8 horas. Acetato de etila (30 ml) e água (30 ml) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (30 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/metanol = 5/1). As frações contendo o produto foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um óleo incolor (964 mg). A uma solução do composto acima (500 mg) em metanol (5 ml) foi adicionada às gotas uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (0,96 ml). Depois de 10 minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter diisopropílico e uma pequena quantidade de acetato de etila para produzir o composto do título (521 mg) como um pó incolor. Ή RMN (CD3OD) δ 1,4 - 2,1 (11H, m), 2,2 - 2,65 (3H, m), 2,65 - 3,2 (6H, m), 2,73 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,4 - 3,85 (6H, m), 7,36 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 394 Cloridreto de l-(Metilsulfonil)-N-(3-(4-[4-(4-morfolinil sulfonil)benzil]-1 -piperidinil} -propil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida A uma solução agitada do composto do título do Exemplo de Referência 171 (0,6 g, 1,13 mmol) e trietilamina (556 ml, 4,0 mmoles) em diclorometano (10 ml) foi adicionado o cloreto de l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarbonila (255 mg, 1,13 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada, sendo deixada aquecer até a temperatura ambiente, durante 10 horas. As camadas foram separada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e diclorometano (10 ml x 2) e os orgânicos foram lavados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml x 2) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo oleoso foi submetido à cromatografia em gel de sílica (40 g) com 4 : 1 de acetato de etila / metanol para dar um óleo incolor. !H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,95 (13H, m), 2,20 - 2,35 (3H, m), 2,41 - 2,53 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,72 (3H, s), 2,77 - 2,90 (2H, m), 2,96 - 3,02 (4H, m), 3,64 - 3,77 (8H, m), 7,15 (2H, dd, J = 2,2, 5,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 10,2 Hz), 7,38 -7,45 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz) Este óleo dissolvido em acetato de etila / metanol 1 : 1 (20 ml) foi tratado com solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (500 ml). O amorfo branco foi filtrado e lavado com éter diisopropílico (10 ml) depois da remoção do solvente. O composto do título foi obtido como amorfo branco (355 mg, rendimento 46%) depois de secar a vácuo.
Exemplo 395 Cloridreto de N-(3-clorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(4-morfolinilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (391 mg, rendimento 88%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 394 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 172 (350 mg) e cloreto de 1-(metilsulfonil)-4-piperidinacarbonila (280 mg).
Base livre: !H RMN (CDC13) δ 1,20 - 1,95 (13H, m), 2,22 -2,38 (3H, m), 2,45 - 2,61 (2H, m), 2,60 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,73 ( 3H, s), 2,77 - 2,90 (2Η, m), 2,97 - 3,02 (4H, m), 3,64 - 3,77 (8H, m), 7,04 - 7,07 (1H, m), 7,19 - 7,32 (3H, m), 7,38 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 396 Cloridreto de l-(Metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(4-metilsulfonil) benzil]-l-piperidmil}propil)-N-feml-4-piperidinocarboxamida O composto do título (167 mg, rendimento 63%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 394 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 173 (200 mg).
Base livre: *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,44 - 2,00 (11H, m), 2,16 - 2,36 (3H, m), 2,44 - 2,57 (2H, m), 2,61 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,72 (3H, s), 2,81 - 2,86 (2H, brd), 3,05 (3H, s), 3,64 - 3,73 (4H, m), 7.15 (2H, dd, J = 2,2, 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 - 7,45 (3H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 397 Cloridreto de N-(3-clorofenil)-l-(metilsulfonil)-N-(3-{4-[4-(4-metilsulfonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (206 mg, rendimento 52%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 394 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 174 (300 mg).
Exemplo 398 N-(3-{4-[4-(Aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-l- (metilsulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida O composto do título (137 mg, rendimento 18%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 152 a partir do cloridreto de 4-(4-piperidinilmetil)benzamida (390 mg) e N-(3-cloropropil)-l-(metilsulfonil)-N-fenil-4-piperidinocarboxamida (500 mg). *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,20 (2H, m), 1,22 - 1,98 (11H, m), 2.15 - 2,38 (3H, m), 2,40 - 2,51 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,72 (3H, s), 2,82 - 2,87 (2H, brd), 3,64 - 3,72 (4H, m), 5,4 - 6,2 (2H, br), 7,13 - 7,22 (4Η, m), 7,38 - 7,44 (3H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 399 N-(3 - {4- [4-(Aminocarbonil)benzil] -1 -piperidinil} propil)-N-(3 -cloro fenil)-1 -(metilsulfonil)piperidinocarboxamida O composto do título (235 mg, rendimento 32%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 152 a partir do cloridreto de 4-(4-piperidinilmetil)benzamida (357 mg) e N-(3-clorofenil)-N-(3-cloropropil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (500 mg). *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,39 (2H, m), 1,43 - 2,00 (11H, m), 2,13 - 2,36 (3H, m), 2,43 - 2,64 (2H, m), 2,57 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,73 (3 H, s), 2,78 - 2,85 (2H, brd), 3,62 - 3,75 (4H, m), 5,3 - 6,2 (2H, br), 7,04 - 7,07 (1H, m), 7,18 - 7,23 (3H, m), 7,37 - 7,39 (2H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 400 N-(3,4-Diclorofenil)-N-[3-(4-{4-{(isopropilamino)carbonil} benzil} -1 -piperidinil)propil]-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (481 mg, rendimento 63%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 152 a partir do cloridreto de N-isopropil-4-(4-piperidinilmetil)benzamida (386 mg) e N-(3-cloropropil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (506 mg). Ή RMN(CD3OD) δ 1,24 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 - 2,00 (13H, m), 2,23 - 2,39 (3H, m), 2,73 (3H, s), 2,42 - 2,64 (2H, m), 2,59 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,82 - 2,97 (2H, br), 3,55 - 3,77 (4H, m), 4,20 (1H, septet, J = 6,6 Hz), 7,22 - 7,32 (3H, m), 7,63 - 7,74 (4H, m) Exemplo 401 Cloridreto de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-{[(2-hidroxietil)amino] -carbonil} benzil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (433 mg, rendimento 54%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 152 a partir do cloridreto de N-(2-hidroxietil)-4-(4-piperidinilmetil)benzamida (385 mg) e N-(3-cloropropil)-N-(3,4-diclorofenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida (500 mg). RMN (CD3OD) δ 1,42 - 1,68 (2H, m), 1,70 - 2,04 (9H, m), 2,23 - 2,41 (1H, m), 2,44 - 2,62 (2H, m), 2,68 - 2,80 (2H, m), 2,73 ( 3H, s), 2,82 - 3,03 (2H, m), 3,06 - 3,14 (2H, m), 3,25 - 3,80 (6H, m), 3,50 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 402 3-[(3,4-dicloro{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]propil} anilino)carbonil]-l-pirrolidinecarboxilato de benzila O composto do título foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 1 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 3 - 3 e do ácido l-[(benzilóxi)carbonil]-3-pirrolidinocarboxílico, rendimento 85%. *H RMN (CDCI3) δ 1,19 - 1,82 (12H, m), 1,93 - 2,01 (2H, m), 2,05 - 2,30 (1H, m), 2,34 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,43 - 2,63 (1H, m), 2,68 - 2,89 (1H, m), 2,95 - 3,13 (1H, m), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,90 - 4,08 (2H, m), 5,03 (2H, s), 6,84 - 7,04 (5H, m), 7,18 - 7,25 (6H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 403 N-(3,4-Diclorofeníl)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil] propi 1} -3 -pirroli dinocarboxami da O composto do título foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 39 a partir do composto do título do Exemplo 402, rendimento 79%. Ή RMN (CDCI3) δ 1,21 - 1,90 (12H, m), 2,33 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,41 (2H, br), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,87 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,12 (2Η, d, J = 12,0 Hz), 3,65 (211, d, J = 7,8 Hz), 3,94 (1H, br), 6,95 - 7,08 (5H, m), 7,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplos 404 - 419 Os compostos dos seguintes exemplos de 404 a 415 foram obtidos usando-se um procedimento similar utilizado para o exemplo 118a partir do composto do título do Exemplo 403 e dos ácidos correspondentes.
Os compostos dos seguintes exemplos de 416 a 419 foram obtidos usando-se um procedimento similar utilizado para o exemplo 64 a partir do composto do título do Exemplo 403 e dos cloretos ácidos correspondentes.
Exemplo RI Rendimento de aditivo MS (APCI +) Tempo de Retenção do ____________________________(mg)__________________(M+l)_______HPLC e pureza_______ 3.085 404 CF3COOH 3.7 563 min 94% 405 3·854 CF3COOH 2.4 675 min 96% 406 CF3COOH 2.3 653 3.871 min 99% 407 CF^COOH 2.2 628 3.881 min 98% 408 3.661 CF3COOH 1.4 642 min 100% 380 409 CF3COOH 3.9 564 3.504 min 94% i 410 3.382 CF3COOH 1.9 592 min 97% 411 3.875 CF3COOH 1.6 709 min 99% 412 3.894 CF3COOH 1.9 653 min 98% 413 CF3COOH 1.7 590 3.479 min 96% 414 3.506 CF3COOH 1.1 550 min 97% 415 3.784 2CF3COOH 2.2 682 min 99% 416 CF:,COOH 3.3 534 3.615 min 100% 417 CF3COOH 5.5 570 3.532 min 98% 418 3.655 2CF3COOH 2.1 663 min 92% 419 3.684 j CFjCOOH 1 645 min 96% Sal do ácido trifluoroacetato de l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil-N-(3-[4-(4-fluorobenzil)-1-piperidinil]propil}-3-pirrolidinocarboxamida (exemplo 416) ]H RMN (CDC13) δ 1,16 - 1,85 (12H, m), 1,89 - 2,00 (2H, m), 2.02 - 2,33 (1H, m), 2,06 (3H, s), 2,35 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,43 - 2,67 (1H, m), 2,71 - 2,89 (1H, m), 2,93 - 3,14 (1H, m), 3,55 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,92 - 4,08 (2H, m), 6,96 - 7,09 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8.2 Hz) Exemplos 420 a 429 Os compostos dos seguintes exemplos de 420 a 429 foram obtidos usando-se um procedimento similar utilizado para o exemplo 118 a partir dos ácidos correspondentes.
Exemplo RI Rendimento de aditivo MS (APC1 +) Tempo de Retenção do ____________________________(mg)__________________(M+l)_______HPLC e pureza_____ 3.438 420 CF3COOH 2 656 min 94% 421 3.238 CF3COOH 20.2 606 min 96% 422 CFjCOOH 17.3 723 3.343 min 98% 423 CF3COOH 16.3 667 3.249 min 96% 408 424 3.597 CF3COOH 19.3 604 min 92% 425 CF3COOH 13.4 564 3.259 min 97% 426 2.956 2CF3COOH 7.7 696 min 93% 427 3.486 CF3COOH 1.2 659 min 95% 412 428 CF3COOH 8.9 667 3.371 min 99% 429 CF3COOH 15.2 667 3.354 min 97% Sal do ácido trifluoroacctato de 2-{4-[(3,4-Dicloro{3-[4-(4-fluorobenzil)- l-piperidinil]propil} anilino)carbonií]-1 -piperidinil} -2-oxoetilacetato (exemplo 421) ‘HRMN (CDC13) δ 1,10 - 1,84 (14H, m), 1,91 - 2,06 (2H, m), 2,00 - 2,26 (1H, br), 2,18 (3H, s), 2,31 - 2,63 (4H, br), 2,66 - 2,86 (1H, br), 2,91 - 3,11 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,54 (1H, t, J = 6,8 Hz), 3,80 - 4,19 (2H, br), 4,72 (2H, s), 6,92 - 7,13 (5H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,6 Hz) Exemplo 430 Cloridreto de N-(l-Acetil-3-piperidinil)-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)-propil]-N-feniluréia O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 a partir do ácido 1-acetil-3-piperidinocarboxílico. Rendimento 51%.
Base livre: lU RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,1 (16H, m), 2,2 - 2,55 (3H, m), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,0 - 3,4 (2H, m), 3,5 - 3,9 (4H, m), 4,2 - 4,4 (1H, m), 7,05 - 7,5 (10H, m) Exemplo 431 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-4-ciano-l -piperidinil) propil]-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 152 a partir do cloridreto de 4-benzil-4-cianopiperidina. Rendimento 80%.
Base livre: 'H RMN (CDC13) δ 1,45 - 1,95 (10H, m), 2,05 (3H, s), 2,1 - 2,5 (6H, m), 2,7 - 3,0 (3H, m), 2,84 (2H, s), 3,5 - 3,9 (3H, m), 4,45 - 4,6 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,2 - 7,4 (6H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 432 Metanossulfonato de l-Acetil-N-(3-{4-[alil(benzíloxicarbonil) amino]-l-piperidinil}propil)-N-(3,4-clorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 184 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 12 - 2 e 4-[alil(benziloxicarbonil)-aminojpiperidina. HPLC pureza (220 nm) 95% (tempo de Retenção 4,535 min) MS (APCI+) 595 (M+ 1) Exemplo 433 Metanossulfonato de l-Acetil-N-(3-{4-[alil(benziloxicarbonil) amino]-l-piperidinil}propil)-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 152 a partir da 4-[alil(benziloxicarbonil)amino]piperidina. Rendimento 33%.
Base livre: Ή RMN (CDC13) δ 1,5 - 2,1 (12H, m), 2,06 (3H, s), 2,2 - 2,5 (4H, m), 2,75 - 3,0 (3H, m), 3,5 - 4,2 (6H, m), 4,45 - 4,65 (1H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 5,14 (2H, s), 5,65 - 5,95 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,25 - 7,4 (6H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 434 Cloridreto de l-Acetil-N-{3-[4-(acetil-4-fluoroanilino)-l-piperidinil]-propil}-N-(3,4-diclorofenil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 152 a partir da N-(4-fluorofenil)-N-(4-piperidinil)acetamida. Rendimento 21%.
Base livre: lH RMN (CDC13) δ 1,1 - 2,5 (16H, m), 1,74 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,7 - 3,0 (3H, m), 3,5-3,9 (3H, m), 4,4 - 4,7 (2H, m), 6,95 -7,15 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 435 Cloridreto de N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-l-piperidinil]-propil}-N-[l-(metilsulfonil)-4-piperidinil]uréia O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 a partir do ácido 1-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxílico e do composto do título do Exemplo de Referência 3-3. Rendimento 66%. ]H RMN (CDC13) δ 1,25 - 2,25 (11H, m), 2,4 - 2,85 (4H, m), 2,60 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,76 (3H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,45 - 3,85 (7H, m), 4,29 (1H, br d, J = 7,0 Hz), 6,9 - 7,15 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz) Exemplo 436 Cloridreto de N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-N-(3-cloro-4-metilfenil)-N’-[l-(metil-sulfonil)-4-piperidinil]uréia O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 12 a partir do ácido 1-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxílico e do composto do título do Exemplo de Referência 9. Rendimento 94%. ]H RMN (CDC13) δ 1,2 - 2,25 (11H, m), 2,40 (3H, s), 2,4 - 2,9 (4H, m), 2,63 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,76 (3H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,45 - 3,8 (7H, m), 4,05 - 4,25 (1H, m), 7,05 - 7,4 (8H, m) Exemplo 437 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-N-(3-piridinil)-4-piperidinocarboxamida A uma solução de N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-3-piridinamina (400 mg) em 6 ml de tetraidrofurano, trietilamina (0,719 ml) e cloreto de l-acetil-4-piperidinocarbonila (180 mg) foram adicionados a 0o C, e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0o C. AcOEt (15 ml) e NaHC03 aq. (15 ml) foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com AcOEt (10 ml) duas vezes. As camadas de AcOEt combinadas foram lavadas com NaHCOj aq. (10 ml) duas vezes e salmoura (10 ml), secadas em MgS04 anidro. Depois da concentração, o resíduo foi purificado em cromatografia em coluna de A1203 (hexano-AcOEt 1:1). Depois da evaporação, ao resíduo HC1 4 N em AcOEt (1,0 ml) foi adicionado e o precipitado resultante foi coletado por filtração para dar o composto do título (251 mg, rendimento 39,0%.
Base livre: RMN (CDC13) δ 1,25 (2H, d, J - 4,0 Hz, 11,6 Hz), 1,43 - 1,86 (11H, m), 2,04 (3H, s), 2,20 - 2,40 (4H, m), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,80 (3H, m), 3,66 - 3,79 (3H, m), 4,51 (1H, m), 7,10 - 7,57 (7 H, m), 8,49 (1H, m), 8,65 (1H, m).
Exemplo 438 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-N-(2-piridinil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (320 mg, rendimento 49,7%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 437 a partir da N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-2-piridinamina (400 mg).
Base livre: !H RMN (CDC13) δ 1,25 (2H, m), 1,43 - 1,84 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,28 (2H, dd, J = 6,6 Hz e 7,4 Hz), 2,30 - 2,41 (2H, m), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,77 - 2,90 (3H, m), 3,73 - 3,85 (3H, m), 4,50 (1H, m), 7,10 - 7,31 (7H, m), 7,79 (III, dt, J = 1,8 Hz e 7,6 Hz), 8,52 (1H, m).
Exemplo 439 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-N-(1 H-indazol-6-il)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (332 mg, rendimento 53,6%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 437 a partir da N-[3-(4-Benzil-l-piperidinil)propil]-lH-indazol-6-amina (400 mg).
Base livre: Ή RMN (CDC13) δ 1,26 (2H, m), 1,40 - 1,87 (11H, m), 2,05 (3H, s), 2,20 - 2,38 (4H, m), 2,50 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,71 - 2,86 (3H, m), 3,69 - 3,77 (3H, m), 4,49 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J = 1,8 Hz e 8,4 Hz), 7,09 - 7,31 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, s).
Exemplo 440 Cloridreto de l-Acetil-N-[3-(4-benzil-l-piperidinil)propil]-N-(1 -femletil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título (355 mg, rendimento 56,7%) foi obtido por um procedimento similar utilizado para o exemplo 437 a partir do 3-(4-Benzil-l-piperidinil)-N-(l-feniletil)-l-propanamina (400 mg).
Base livre: 'Η RMN (CDC13) δ 1,25 - 2,04 (13H, m), 1,75 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,09 (3H, s), 2,40 - 2,70 (4H, m), 2,60 (2H, d, J - 7,0 Hz), 2,75 - 2,80 (3 H, m), 3,27 - 3,40 (2H, m), 3,87 (1H, m), 4,63 (1H, m), 5,17 (1H, q, J = 6,6 Hz), 7,09 - 7,42 (10H, m).
Exemplo 441 Cloridreto de l-Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N-{3-[4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]propil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título do Exemplo 17 (1096 mg) dissolvido em metanol foi tratado com solução 4 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila (0,75 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, o precipitado resultante foi coletado por fíltração, lavado com éter dietílico, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1060 mg) como um sólido branco amorfo. JH RMN (CD3OD) δ 1,35 - 2,15 (11H, m), 2,06 (3H, s), 2,3 - 2,7 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,8 - 3,2 (5H, m), 3,4 - 3,65 (2H, m), 3,65 - 3,95 (3H, m), 4,35 - 4,5 (1H, m), 6,95 - 7,1 (2H, m), 7,1 - 7,3 (2H, m), 7,37 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,3 Hz) Exemplo 442 Cloridreto de l-Acetil-N-(3-clorofenil)-N-[3-[4-(2-benztiazoliltio)-l-piperidinil)propil]-4-piperidinocarboxamida A uma solução de l-terc-butoxicarbonil-4-(2-benzotiazoliltio)-piperidina (505 mg, 1,44 mmol) em diclorometano seco (4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (4 ml) e agitada na temperatura ambiente durante 30 min. Depois que o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi dissolvido em metanol (4 ml) e evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila seca (12 ml) seguido pela adição de l-acetil-N-(3-clorofenil)-N-(3-cloropropil)-4-piperidinocarboxamida (400 mg, 1,12 mmol), carbonato de potássio (0,77 g, 5,6 mmoles), e iodeto de potássio (186 mg, 1,12 mmol). Depois de agitada a 80° C durante 8 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila (60 ml), lavada com salmoura (60 ml), secada em sulfato de magnésio anidro, e evaporada. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa eluindo-se com água-acetonitrila contendo 0,1% de TF A. Ao sal de TFA foi adicionada solução aquosa a 5% de carbonato de potássio, extraído com acetato de etila (30 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio anidro, e evaporado. O resíduo dissolvido em acetato de etila (20 ml) foi tratado com cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (0,72 ml). Depois que o solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi lavado com éter e secado a vácuo para dar o composto do título (230 mg, 34%) como um sólido branco. IR (KBr) 2953, 1643, 1589 cm'1 !H RMN (CD3OD) δ 1,6 - 1,8 (5H, m), 2,0 - 2,2 (5H, m), 2,10 (3H, s), 2,4 - 2,6 (5H, m), 3,1 - 4,0 (9H, m), 7,3 - 7,6 (6H, m), 7,8 - 7,9 (2H, m) HPLC pureza (220 nm) 99% (tR 3,181 min) MS(APCI+) 571 (M + 1), 573 (M + 3) Exemplo 443 N-(3 - {4- [4-(Aminocarbonil)benzil] -1 -piperidinil} propil)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-l-(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida Cloreto de l-(mctilsulfonil)-4-piperidinocarbonila (677,1 mg, 3 mmoles) foi adicionado a uma mistura do composto do título do Exemplo de Referência 181 -2 (472,9 mg, 1 mmol), trietilamina, (607 mg, 6 mmoles) e diclorometano (10 ml) a 0o C e a mistura foi agitada a 0o C durante 1 hora. A mistura resultante foi vertida em bicarbonato de sódio a 5% aquoso (20 ml) e o todo foi extraído com diclorometano (20 ml x 2). Os extratos foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (20 ml) e secados em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografía de coluna cintilante (gel de sílica 25 g, acetato de etila a acetato de etila/metanol = 10/1) para dar o composto do título (464 mg, 79%) como pó cristalino incolor. *H RMN (CDC13) δ 1,10 - 1,40 (2H, m), 1,50 - 2,00 (11H, m), 2.23 - 2,30 (3H, m), 2,42 (3H, s), 2,51 - 2,62 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 - 2.85 (2H, m), 3,60 - 3,74 (4H, m), 5,57-5,97 (2H, br), 6,95 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,2 Hz) Exemplo 444 1 - Acetil-N-(3,4-diclorofenil)-N- {3 - [4-(4-fluorobenzil)-1 -piperidinil]-propil}-3-azetidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito para o exemplo 25 a partir do ácido 1-acetil-3-azetidinocarboxílico (rendimento 28%). *H RMN (CDCI3) δ 1,05 - 2,1 (9H, m), 1,82 (3H, s), 2,2 - 2,4 (2H, m), 2,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,7 - 2,9 (2H, m), 3,1 - 3,35 (1H, m), 3,6 - 3.85 (3 H, m), 3,85 - 4,05 (2H, m), 4,35 - 4,5 (1H, m), 6,85 - 7,15 (5H, m), 7.24 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,4 Hz) Exemplo 445 N-(3,4-Diclorofenil)-N-{3-[4-{(4-[etil(metilsulfonil)amino] fenil} sulfonil)-1 -piperidiniljpropil} -1 -(metilsulfonil)-4-piperidino carboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no Exemplo de Referência 190 a partir do composto do título do Exemplo de Referência 182-2. Rendimento 34%. *H RMN (CDC13) δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 - 2,05 (13H, m), 2,15-2,35 (3H, m), 2,46 - 2,67 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,80 - 3,01 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,56 - 3,80 (4H, m), 3,84 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,50 - 7,58 (3H, m), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Exemplo 446 Cloridreto de N-(3-{4-[4-(Aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-N-(3,4-diclorofenil)-1 -(metil sulfonil)-4-piperidino carboxamida A uma solução do composto do título do Exemplo 335 (195,3 mg, 0,32 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio 4 N em acetato de etila (0,4 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada a vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do etanol (10 ml) para dar o composto do título (165,6 mg, 80%) como um pó cristalino incolor. *H RMN (CD3OD) δ 1,40 - 1,70 (2H, m), 1,70 - 2,00 (9H, m), 2,20 - 2,40 (1H, m), 2,42 - 2,62 (2H, m), 2,69 - 2,73 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,05 - 3,13 (2H, m), 3,49 - 3,80 (6H, m), 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,0 Hz) Exemplo 447 N-(3,4-Diclorofenil)-N-(3-{4-[(4-fluorobenzoil)amino]-l-piperidinil) -propil)-1 -(metilsulfonil)-4-piperidinocarboxamida O composto do título foi preparado usando-se um procedimento similar àquele descrito no exemplo 168 a partir do composto do título do Exemplo 172 e 4-fluorocloreto de benzoíla. Rendimento 34%. *H RMN (CDCI3) δ 1,40 - 2,40 (15H, m), 2,48 - 2,67 (2H, m), 2,74 (3H, s), 2,77 - 2,90 (2H, m), 3,62 - 3,80 (4H, m), 3,85 - 4,07 (1H, m), 5,82 - 5,93 (1H, m), 7,01 - 7,16 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,70 - 7,80 (2H, m).
Exemplo de Teste (1) Clonagem do receptor de quimiocina do CCR5 humano A clonagem do gene CCR5 foi realizado pela PCR (reação de cadeia de polimerase) a partir do cDNA de baço humano. Usando-se 0,5 ng de cDNA de baço (Toyobo, QUICK-Clone cDNA) como padrão, a PCR foi realizada em DNA Thermal Cicler 480 (Perkin-Elmer) (condições de reação: 30 ciclos de 95° C durante 1 minuto, 60 °C durante 1 minuto, e 75° C durante 5 minutos) pela adição do conjunto de iniciadores, 5 ’ - C AGG AT C CG AT GG ATT AT C A AGT GT C A AGT CC A A- 3 ’ (25 pmol) e 5 ’-TCTAGATCACAAGCCCACAGATATTTCCTGCTCC-3 ’ (25 pmol), que foram planejados com referência à seqüência de nucleotídeo do gene CCR5 reportado por Samson et al. (Biochemistry, 35(11), 3362 a 3367 (1996)) e usando-se TaKaRa EX Taq (Takara Shuzo). O produto de PCR resultante foi submetido à eletroforese em gel de agarose para coletar um fragmento de DNA de cerca de 1,0 kb, que foi submetido ao Conjunto de Clonagem Original TA (Funakoshi) para realizar a clonagem do gene de CCR5. (2) Preparação de plasmídeo para a expressão de CCR5 humano O plasmídeo obtido no (1) acima foi digerido com enzimas de restrição Xbal (Takara Shuzo) e BamHI (Takara Shuzo) e submetido à eletroforese em gel de agarose para coletar fragmento de DNA de cerca de l,0kb. O fragmento de DNA foi misturado com o plasmídeo pcDNA3.1 (Funakoshi) para a expressão em células animais, o dito plasmídeo sendo digerido com Xbal e BamHI, e foram ligados com Conjunto de Ligação de DNA Ver.2 (Takara Shuzo). O plasmídeo resultante foi submetido à transformação de célula competente de E. coli JM109 (Takara Shuzo) para se obter o plasmídeo pCKR5. (3) Introdução de plasmídeo para a expressão de CCR5 humano na célula CHO-K1 e expressão do dito plasmídeo em célula CHO-K1 As células CHO-K1 foram cultivadas em frasco de cultura de tecido de 750 ml (Becton Dickinson) usando-se o meio F12 de Ham (Nihon Pharmaceutical) contendo 10% de soro fetal bovino (Life Tech Oriental) e extraídas com 0,5 g/L de tripsina e 0,2 g/litro de EDTA (Life Tech Oriental). As células foram lavadas com PBS (Life Tech Oriental), centrifugadas (1000 rpm, 5 minutos), e colocadas em suspensão em PBS. Usando-se Gene Pulser (Bio-Rad Laboratories), o DNA foi introduzido nas células sob as condições apresentadas abaixo. Isto é, à cubeta de 0,4 cm de intervalo foram adicionados 8 x 106 células e 10 pg de plasmídeo pCKR5 para a expressão de CCR5 humano, e a eletroporação foi realizada sob 0,25 kV de voltagem e 960 pg de capacitância. As células foram transferidas em meio F12 de Ham (Nihon Pharmaceutical) contendo 10% de soro fetal bovino, e cultivadas durante 24 horas. As células foram novamente extraídas e centrifugadas, e colocadas em suspensão em meio F12 de Ham (Nihon Pharmaceutical) contendo 10% de soro fetal bovino e 500 pg/ ml de geneticina (Life Tech Λ Oriental). A suspensão foi diluída para dar 10 células/ml da suspensão, que foi inoculada em placa de 96 reservatórios (Becton Dickinson) para dar células resistentes á geneticina. As células resistentes á geneticina resultantes foram cultivadas em placas de 96 reservatórios (Becton Dickinson), e as células que expressam CCR5 foram selecionadas das células resistentes á geneticina. Isto é, em tampão de ensaio (meio F12 de Ham contendo 0,5% de BSA e 20mM de HEPES (Wako Pure Chemical, pH 7,2) ao qual foi adicionado 200 pM de [125I]-RANTES (Amersham) como ligando, a reação de ligação foi realizada na temperatura ambiente durante 40 minutos, e o tampão foi lavado com PBS esfriado. Ao tampão foram adicionados 50 pl/reservatório de NaOH 1 M, e a mistura foi agitada. A radioatividade foi determinada com contador γ para selecionar células CHO/CCR5 que se ligam especificamente ao ligando. (4) Avaliação dos Compostos de Teste com base na atividade antagonística ao CCR5 As CHO/CCR5 foram inoculadas em microplaca de 96 reservatórios (5 x 104 células/reservatório) e cultivadas durante 24 horas. O meio foi removido por meio de sucção, e a cada reservatório foi adicionado tampão de ensaio contendo o Composto de Teste (1 μΐ) e depois 100 pM de [ Ij-RANTES (Amersham) como ligando. O ensaio de ligação foi realizado na temperatura ambiente durante 40 minutos, e o tampão de ensaio foi removido por meio de sucção. Cada reservatório foi lavado duas vezes com PBS esfriado, e 200 μΐ de Microscint-20 (Packard Instrument, inc.) foram adicionados a cada reservatório. A radioatividade foi determinada com Top-Count Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc.).
De acordo com o método descrito acima, a taxa de inibição do Composto de teste (cujo número é referido nos exemplos seguintes) para a ligação de CCR5.
Os resultados estão apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 Taxa de Inibição (%) a 1,0 μΜ 394 (5) Efeito Inibidor sobre a infecção por HIV-1 à célula MAGI- CCR5 O plasmídeo onde o gene da β-galactosidase foi ligado à jusante de HIV-1 LTR foi introduzido na célula HeLa positiva em CÜ4, às quais o CCR5 humano foi ainda introduzido para se obter a MAGI-CCR5 transformante. Usando-se a dita MAGI-CCR5 transformante, o grau de infecção HIV-1 foi calculado a partir da atividade de β-galactosidase (cor azul devido à decomposição de 5-bromo-4-cloro-3-indolil^-D-galactopiranosídeo). Especificamente, as células MAGI-CCR5 foram colocadas em suspensão em meio DMEM contendo 10% de soro para preparar suspensão de 5 x 104 células/ml de suspensão. Cada reservatório de placa de 96 reservatórios foi inoculado com 200 μΜ da suspensão, e as células foram cultivadas a 37° C durante a noite. O meio foi removido por meio de sucção, e ao resíduo foi adicionado 100 μΜ do meio acima contendo 0,064 μΜ do Composto de teste e 100 μΜ do meio acima contendo 300 PFU de células HIV-1 Ba-L. A concentração final do Composto de teste foi 0,032 μΜ. As células foram cultivadas a 37° C durante 2 dias. O meio foi removido por meio de sucção. Ao resíduo foi adicionado 200 μΜ de fixativo de célula (PBS contendo 1% de formaldeído e 0,2% de glutaraldeído), e a mistura foi deixada repousar na temperatura ambiente durante 5 minutos e lavada duas vezes com PBS. À mistura foram adicionados 100 μΐ de solução de tingimento (PBS contendo 4 μΜ de ferrocianeto de potássio, 4 μΜ de ferricianeto de potássio, 2 μΜ de MgCC e 0,4 mg/ ml de X-gal), e a mistura foi deixada repousar a 37° C durante 50 minutos e lavada duas vezes com PBS. A quantidade de células azuis foi contada pelo microscópio e definida como a quantidade de células infectadas com HIV-1. De acordo com este método, a taxa de inibição na infecção por HIV-1 foi determinada e descobriu-se que os Compostos 468 e 469 apresentam respectivamente 97% e 96% de inibição na infecção por HIV-1. A composição farmacêutica para antagonizar CCR5 (por exemplo um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa de HIV, um medicamento para o tratamento ou prevenção da AIDS, etc.) compreendendo o composto (I) da presente invenção, como um ingrediente ativo, pode ser preparada, por exemplo, pelas seguintes prescrições: Preparações 1. Cápsula (1) Composto obtido no Exemplo de Trabalho 3 40 mg (2) lactose 70 mg (3) celulose cristalina fina 9 mg (4) estearato de magnésio .1 mg 1 cápsula 120 mg (1), (2), (3) e 1/2 de (4) são misturados e depois granulados. Aos grânulos é adicionado o resto de (4), e o todo é enchido em uma cápsula dc gelatina. 2. Tablete (1) Composto obtido no Exemplo de Trabalho 27 40 mg (2) lactose 58 mg (3) amido de milho 18 mg (4) celulose cristalina fina 3,5 mg (5) estearato de magnésio 0,5 mg 1 tablete 120 mg (1), (2), (3), 2/3 de (4) e 1/2 de (5) são misturados e depois granulados. Aos grânulos são adicionados o resto de (4) e (5), seguido pela sujeição da mistura à moldagem por compressão.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL O composto da fórmula (I) ou sal deste da presente invenção tem atividade antagonística potente ao CCR5 e pode ser vantajosamente usado para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa de vários HIV em seres humanos (por exemplo AIDS).
REIVINDICAÇÕES

Claims (7)

1. Composto de fórmula (I) (i) caracterizado pelo fato de ser l-Acetil-N-(3-{4-[4-(aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil}propil)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida, ou um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser l-Acetil-N-(3-{4-[4-(aminocarbonil)benzil]-l-piperidinil} propil)-N-(3-cloro-4-metilfenil)-4-piperidinocarboxamida.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 2.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção da progressão da AIDS.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser para a prevenção da progressão da AIDS.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença infecciosa do HIV.
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