MXPA06014412A - Derivados de piperidina/8-azabiciclo [3.2.1] octano novedosos como moduladores del receptor de quimiocina ccr5. - Google Patents

Derivados de piperidina/8-azabiciclo [3.2.1] octano novedosos como moduladores del receptor de quimiocina ccr5.

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Abstract

Compuestos de formula (I) donde ni R4 ni R5 es hidrogeno; composiciones que los comprenden, procesos para prepararlos y su uso en terapia medica (por ejemplo modulacion de la actividad del receptor CCR5 en un animal de sangre caliente).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA/8-AZABICICLO [3.2.1] OCTANO NOVEDOSOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINA CCR5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados heterocíclicos que tienen actividad farmacéutica, con procesos para preparar esos derivados, con composiciones farmacéuticas que comprenden esos derivados y con el uso de esos derivados como agentes terapéuticos activos. Los derivados de piperidina farmacéuticamente activos son descritos en la WO03/030898. Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos hacia los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de las células del sistema inmune. Las quimiocinas juegan un papel importante en la respuesta inmune e inflamatoria en varias enfermedades y trastornos, incluyendo el asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes como la artritis reumatoide y aterosclerosis . Esas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa caracterizada por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de las quimiocinas puede ser dividida en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Ref: 178085 Cis-X-Cis (C-X-C, o a) y Cis-Cis (C-C, or ß) . Esa se distingue sobre la base de la inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de los residuos de cisteína y la similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de los neutrófilos como la interleucina-8 (IL-8) y péptido activador de los neutrófilos 2 (NAP-2). Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-I, MCP-2 y MCP-3), RANTES (T Normales Expresadas y Secretadas, Reguladas Tras la Activación) , eotaxina y proteínas inflamatorias de los macrófagos la lß (MlP-la y MIP- lß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados como CCRl, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 , CCR8, CCR9, CCR10, CXCRl , CXCR2 , CXCR3 y CXCR4. Esos receptores representan buenos blancos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes que modulan esos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades como aquéllas mencionadas anteriormente. El receptor CCR5 es expresado sobre linfocitos T, monocitos, macrófagos, células dendríticas, microglia y otros tipos de células . Esos detectan y responden a varias quimiocinas, principalmente "células T normales expresadas y secretadas, reguladas tras la activación" (RANTES), proteínas inflamatorias macrofagocíticas (MIP) MlP-la y MIP- lß y proteínas quimioatrayentes de monocitos-2 (MCP-2) . Esto da como resultado el reclutamiento de células del sistema inmune a los sitios de la enfermedad. En muchas enfermedades , son las células que expresan el CCR5 las que contribuyen, directa o indirectamente, al daño tisular. En consecuencia, la inhibición del reclutamiento de esas células es benéfica en una amplia variedad de enfermedades. El CCR5 también es un correceptor para el VIH-1 y otros virus, permitiendo que esos virus entren a las células.
El bloqueo del receptor con un antagonista del CCR5 o que induzca la internalización del receptor con un agonista del CCR5 protege a las células contra la infección viral. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) : donde : A está ausente o es CH2CH2 ; R1 es alquilo de C?_8 , C (0 ) NR14R15 , C (0 ) 2R16 , NR17C (0 ) R18 , NR19C (O ) NR20R21 , NR22C (0 ) 2R23 , heterociclilo, arilo o heteroarilo; R14, R17, R19, R20 y R22 son hidrógeno o alquilo de C?_6; R15, R16, R18, R21 y R23 son alquilo de C?-8 (opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3_6 (opcionalmente sustituido por halo), cicloalquenilo de C5-6, S (alquilo de C?_4) , S(0) (alquilo de C?- ) , S (0) 2 (alquilo de C?- ) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, ciclo-alquilo de C3- (opcionalmente sustituido por halo o alquilo de C?_4) , cicloalquilo de C4_7 fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo de Cs- , o, heterociclilo (en sí opcionalmente sustituido por oxo, C(0) (alquilo de C?_6) S (0)p(alquilo de C?-6) / halo o alquilo de C?-4) ; o R15, R16, R18 y R21 también pueden ser hidrógeno; o R14 y R15, y/o R20 y R21 pueden unirse para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el cual incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?_6, S(0)i (alquilo de C?_6) o C(0) (alquilo de C?-6) ; R2 es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?_, alcoxi de C?- , ciano o CF3 ; R3 es hidrógeno o alquilo de C?-4; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?-6, CF3, 0CF3, alcoxi de C?- (C?-6) alquilo, alcoxi de C?_6, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de d-4), C (O)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C1-.4) , N(alquilo de C?_4)2, C (O) (alquilo de d-4) , S(0)2 (alquilo de C1-4) , N(alquilo de C1-4) C (O) alquilo de C?_4, N(alquilo de C1-4) S (O) 2 (alquilo de C?_ ) o N(alquilo de C1-4) C (O) O (alquilo de C1-4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?.6) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?_4) o C (O) N(alquilo de C?-4)2 entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de C?-4 u OH) , H2NC(0), (fenilalquil de d_2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de d_4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, S(alquilo de C1-4) , S (O) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C?_4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo, del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de C1-.4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, S(alquilo de C?_4) , S (O) (alquilo de C?_ ) o S (0) 2 (alquilo de C?-4) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C?_4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?- , OCF3, C(0)0(alquilo de C?_4) , CN, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?-4) , C(0)N(alquilo de C1_4)2, NH2, NH(alquilo de C?_ ) o N(alquilo de 01-4)2), 0(0) (alquilo de C?_4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C1-4 o fluoro}, C(0)0(alquilo de C?_4) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de d_4) , C(0)N (alquilo de C?- )2 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; X es 0, S(0)p, S(0)2NR8 o NR8S(0)2; m y n son 1 , 2 ó 3 ; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, alilo o ciclopropilo; R7 es fenilo, heteroarilo, fenilNR11, heteroarilNR11, fenil (C1-2) alquilo, heteroaril (C?_2) alquilo, fenil (alquil de C?-2) NH o heteroaril (alquil de C?_2)NH; donde los anillos de fenilo y heteroarilo de R7 están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, S(0)k(alquilo de C1-4) , S (0) 2NR12R13, NHS (0)2 (alquilo de C?_4) , NH2, NH(alquilo de C1-4) , N(alquilo de C?-4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C?_ ) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , C02H, C02(alquilo de C1-4) , C(0)( alquilo de d-4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o 0CF3; R8 y R11 son, independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; R9 es arilo, heteroarilo, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3_ o heterociclilo; R10 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?_4, o junto con un átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4, C(0)H, C(0) (alquilo de C?_4) o S02(alquilo de C?_4) ; las porciones de arilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas, de manera independiente, por uno o más halo, ciano, nitro, hidroxi, OC (0)NR24R25, NR26R27, NR28C(0)R29, NR30C(O)NR31R32, S(0)2NR33R34, NR35S (O) 2R36, C(0)NR37R38, C02R39, NR40CO2R41, S(0)qR42, OS(0)2R43, alquilo de C?_6 (opcionalmente monosustituido por S(0)2R44 o C (0)NR45R46) , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_?o, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?-6 (C?-6) alquilo, alcoxi de C?-6 (opcionalmente monosustituido por C02R47, C(0)NR8R49, ciano, heteroarilo o C(O)NHS(O)2R50) , NHC(0)NHR51, haloalcoxi de C?_6, fenilo, fenil (C1-4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS(O), fenilS(0)2, fenil (C?-4) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (C1-4) alquilo, heteroariloxi o heteroaril (C1-4) alcoxi ; donde cualquiera de las porciones de fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, S (alquilo de C?_4) , S(0)( alquilo de C1-4) , S (O) 2 (alquilo de C?_ 4), S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C1-4) , S (O) 2N (alquilo de d-4)2, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, C(0)NH2, C (O)NH(alquilo de C1-4) , C(0)N(alquilo de C?_4)2, C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC(O) ( alquilo de C1-4) , NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , CF3 o OCF3 ; a menos que se establezca otra cosa el heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo de C?_6 [opcionalmente sustituido por fenilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de C?_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S (O) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) } o hetero-arilo {el cual está opcionalmente sustituido en sí por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, ciano, nitro, CF3 , (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?- , S(0)( alquilo de C1-4) o S (O) 2 (alquilo de C1-4)}], fenilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S(0)( alquilo de C1-4) o S (0)2 (alquilo de C1-4)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4, S(0)( alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4)}, S (0) 2NR52R53, C(0)R54, C (0) 2(alquilo de Ci-d) (como el ter-butoxicarbonilo) , 0(0) 2 (fenil (alquilo de C?-2) ) (como el benciloxicarbonilo), C(0)NHR55, S(0) R56, NHS(0)2NHR57, NHC(0)R58, NHC(0)NHR59 o NHS(0)2Rfifí, si•empre que ni•nguno de esos últimos cuatro sustituyentes estén ligados a un nitrógeno del anillo; k, 1, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2 ; R24, R26, R28, R30, R31, R33, R35, R37, R40, R52, R45 y R48 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?-6; R25, R27, R29, R32, R34, R36, R38, R39, R41, R42, R53, R54 , R55, R56, R57, R58, R59, R60, R43, R44, R46, R47, R49, R50 y R51 son, independientemente, alquilo de C?-6 (opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?_6, ciclo-alquilo de C3_6, cicloalquenilo de C5_6, S (alquilo de C1-4) , S(0) ( alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de C?-4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo de C3- , fenilo o hetero-arilo; donde cualquiera de las porciones de fenilo o heteroarilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo de C?- ) , S(0) ( alquilo de C1-4) , S (0)2 (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de C?_ ) , S (0) 2N (alquilo de C?_4)2, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de d-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de 0^4)2, C02H, C02 (alquilo de C1-4) , NHC(0) ( alquilo de d_4) , NHS (0)2 (alquilo de C1-4), 0(0) ( alquilo de C1-4) , CF3 o 0CF3; R25, R27, R29, R32, R34, R38, R39, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R46, R47, R49 y R51 pueden ser adicionalmente hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre que cuando R1 sea un heterociclilo de 6 miembros aislado opcionalmente sustituido y R4 sea alquilo de C1-3, entonces R5 no es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contenga al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a otro anillo. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (como enantiómeros, diastereómeros, isómeros geométricos o tautómeros) . La presente invención cubre todos aquellos isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, succinato, malonato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos de la invención pueden existir como solvatos (como hidratos) y la presente invención cubre todos esos solvatos. Los grupos y porciones de alquilo son de cadena lineal y ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo o ter-butilo. El metilo es algunas veces abreviado como Me aquí más adelante. El fluoroalquilo incluye, por ejemplo, de uno a seis, como de uno a tres, átomos de flúor y comprende, por ejemplo un grupo CF3. El fluoroalquilo es, por ejemplo, CF3 o CH2CF3. El cicloalquilo es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El arilo incluye al fenilo y naftilo. En un aspecto de la invención el arilo es fenilo. El fenil (alquil de C?_2) alquilo es, por ejemplo, bencilo, 1- ( fenil) et-l-ilo o 1- (fenil) et-2-ilo. El heteroaril (alquil de C?-2) alquilo es, por ejemplo, piridinilmetilo, pirimidinilmetilo o 1- (piridinil) et-2-ilo. El fenil (alquilo de C?_2)NH es, por ejemplo, bencilamino. El heteroaril (alquil de C?-2)NH es, por ejemplo, piridinilCH2NH, pirimidinilCH2NH o piridinilCH (CH3)NH. El heteroarilo es un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente fusionado a uno o más de otros anillos, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. El heteroarilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (también conocido como tiofenilo) , pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, [1,2,4]-triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benzo [b] furilo (también conocido como benzfurilo) , benz [b] tienilo (también conocido como benztienilo o benztiofenilo) , indazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, 1, 2 , 3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (como el imidazo [1, 2a]piridinilo) , tieno [3 , 2-b]piridin-6-ilo, 1, 2 , 3-benzoxa-diazolilo (también conocido como benzo [1, 2 , 3] tiadiazolilo) , 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (también conocido como 2 , 1, 3-benzoxadiazolilo) , quinoxalinilo, una pirazolopiridina (por ejemplo lH-pirazolo [3 , 4-b] piridinilo) , quinolinilo, isoquinolinilo, un naftiridinilo (por ejemplo [1,6] naftiridinilo o [1, 8]naftiridinilo) , un benzotiacinilo o dibenzotiofenilo (también conocido como dibenzotienilo) ; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o un S-dióxido del mismo. El heteroarilo también puede ser piracinilo. El heteroarilo es, por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo o bencimidazolilo. El ariloxi incluye al fenoxi. El heterociclilo es, por ejemplo, un anillo de cuatro, cinco o seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre y es, por ejemplo, un anillo de piperidina, piperacina, pirrolidina, acetidina, tetrahidro-pirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiopiran-S-dióxido, morfolina o tiomorfolina. El heterociclo de cinco miembros de R5 es, por ejemplo, pirazolilo, imidazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxa-diazolílo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo o tiazolilo. Cuando el heterociclo de cinco miembros de R5 está fusionado a un anillo de benceno o piridina el biciclico resultante es, por ejemplo, bencimidazolilo, benztriazolilo o un imidazopiridinilo (como el imidazo [4 , 5c] piridinilo) . Cuando el heterociclo de anillo de cinco miembros de R5 está fusionado a un cicloalquilo saturado o piperidina el biciclo resultante es, por ejemplo, 4,5, 6,7-tetrahidro-lfí-bencimidazol, 4,5,6, 7-tetrahidro-3fí-imidazo [4, 5-c] piridina o 4, 5, 6, 7-tetrahidro- 1H-imidazo [4, 5-c]piridina. En un aspecto particular la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde: R1 es alquilo de C?-8, C(0)NR1R15, 0(0) 2R16, NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR22C (0) 2R23 , arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?_6, CF3, 0CF3, alcoxi de C1-4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C1-6, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C_4) , C (O)N(alquilo de C?_4)2, NH2, NH(alquilo de C?-4) , N(alquilo de C?-4)2, 0(0) (alquilo de C1-4) , S(0)2(alquilo de C1-4) , N(alquilo de C?_ ) C (0) alquilo de C1-4, N(alquil de C1-4) S (0) (alquilo de C1-4) o N(alquilo de C1-4) C(0)0(alquilo de C?_4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?_6) alquilo, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C?_ ) o C (0)N (alquilo de 01-4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C?-6 H2NC(0), (fenilalquil de C?- )HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C?-4, CF3, 0CF3, S(alquilo de C?-4) , S(0) (alquilo de C?_4) o S (O) (alquilo de C1-4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, CF3, OCF3, S(alquilo de C?_4) , S(0) (alquilo de C?_ ) o S (0) 2 (alquilo de C?_4) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C?_4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?_4, 0CF3, C (0) 0 (alquilo de C?- ) , CN, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C?- ) , C (O)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C1-4) o N (alquilo de C?_ )2}, 0(0) (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C?_4 o fluoro}, C(0)0(alquilo de d- ) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de d_4) , C(0)N(alquilo de C?-4)2 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; R2, R3, A, X, m, n, R6, R7, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son co o se definieron aquí; y, las porciones arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde: R1 es alquilo de d-8, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR22C (0) 2R23 , heterociclilo, arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?-6, CF3, OCF3, alcoxi de C?-4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C1-6, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C1-4) , N(alquilo de d-4)2, 0(0) (alquilo de C?_ ) , S (0)2 (alquilo de C1-4) , N(alquilo de C1-4) C (0) alquilo de C1-4, N(alquil de C?-4) S (0) 2 (alquilo de C1-4) o N(alquilo de C?-4) 0(0)0 (alquilo de C1-4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?_6) alquilo, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) y C (O)N(alquilo de C?_4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7; R2, R3, A, X, , n, R6, R7, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son como se definieron aquí; y, las porciones heterociclilo, arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita aquí; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde: R1 es alquilo de C?-8, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR22C (0) 2R23, heterociclilo, arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?-6, CF3 , OCF3, alcoxi de C1-4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C?-6, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de C?_ )2, NH2, NH(alquilo de C?_ ) , N(alquilo de C?- ) , 0(0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de C?-4) , N(alquilo de C?_ ) C (0) alquilo de C?_4, N(alquilo de C?_ ) S (0) 2 (alquilo de C?_4) o N(alquilo de C1-4) C(0)0(alquilo de C1-4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)^10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?-6) alquilo, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C?_4) o C (O)N(alquilo de C?_4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C1-6, H2NC(0), (fenilalquil de C?-2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C?-4/ alcoxi de C?_4, CF3, 0CF3 , S(alquilo de C?_ ) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo, del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de C?_ , CF3, 0CF3, S(alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de C?_ ) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?_4, OCF3, C (O) O (alquilo de d-4) , CN, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de d- ) , C (O)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C?_4) o N(alquilo de C?_4)2}, C(O) (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C1-4 o fluoro}, C(0)0(alquilo de d- ) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) , C(0)N(alquilo de C?-4)2 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; R , R , A, X, m, n, R, R, R, R , R , R , R , R , R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son como se definieron aquí; y, las porciones heterociclilo, arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde, a menos que se especifique otra cosa, las porciones arilo, fenilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidas por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S(alquilo de Ci-e) , S(0) (alquilo de C?-ß) , S (0)2 (alquilo de C?_6) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de C?-6) , S (0) 2N(alquilo de C?-6)2, ciano, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_g, CH2S(0)2 (alquilo de Ci-ß) , OS (0) (alquilo de Ci-ß) , heteroarilo de 0CH2 (como el tetrazolilo de 0CH2) , OCH2C02H, OCHC02 (alquilo de C?-6) , OCH2C(0)NH2, 0CHC (0)NH (alquilo de Ci-e) , 0CH2CN, NH2, NH(alquilo de C?-6) , N(alquilo de C?-6)2, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C?_6) , C(0)N(alquilo de d-6)2, C (0) [heterociclilo N-unido] , C02H, C02 (alquilo de C?_6) , NHC (0) (alquilo de C?-6) , NHC (0)0 (alquilo de C?-6) , NHS (0) 2 (alquilo de Ci-e) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, OCF3, fenilo, heteroarilo, fenil (alquilo de C?_ ) , heteroaril (alquilo de C?_ ) , NHC (0) fenilo, NHC (O) heteroarilo, NHC (0) (alquilo de C?_ ) fenilo, NHC (0) (alquilo de C?-4) heteroarilo, NHS (0) 2fenilo, NHS (0) 2heteroarilo, NHS (0) 2 (alquilo de C1-4) fenilo, NHS (0) 2 (alquilo de C1-4) heteroarilo, NHC(0)NH (alquilo de C?_6) , NHC (0)NH (cicloalquilo de C3_7) , NHC(O) NHfenilo, NHC (O)NHheteroarilo, NHC (0)NH (alquilo de C1-4) fenilo o NHC (0)NH (alquilo de C1-4) heteroarilo; donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, nitro, S(alquilo de C?_ ) , S(0)( alquilo de C1-4) , S (0)2 (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de C?-4) , S (0) 2N(alquilo de C?-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C?_4) , C (O)N(alquilo de d-4)2, C02H, C02(alquilo de C?-4) , NHC(0)( alquilo de C?_ ) , NHS (0) 2 (alquilo de C?_4) , CF3 o 0CF3. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde, a menos que se especifique otra cosa, las porciones arilo, fenilo y heteroarilo están independientemente opcionalmente sustituidas por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo de C?_4) , S(0) ( alquilo de Ci-4) , S(0)2(alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH (alquilo de C1-4) , S (0) 2N(alquilo de C?_4) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C1-4) , C02H, C02(alquilo de C?_4) , NHC (O) (alquilo de C?_ ) , NHS (O) 2 (alquilo de CX-4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o OCF3. En aún otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido (como sustituido solo por ejemplo cuando está presente un anillo de átomo de nitrógeno) por alquilo de Ci-s [opcionalmente sustituido por fenilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?-4 o S(0)2 (alquilo de d_4) } o heteroarilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de d- )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_ o S (O) 2 (alquilo de C1-4)}], fenilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de C?_ )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_4 o S (O) 2 (alquilo de C1-4)}, o heteroarilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C?_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?-4 o S (O) 2 (alquilo de d- ) } , S (O) 2NR52R53, C(0)R54, C(0)NHR55 o S(0)2R56; donde R52, R53, R54, R55 y R56 son, independientemente, alquilo de C?-6, y R52, R53 y R55 también pueden ser hidrógeno . En un aspecto adicional de la invención A está ausente. En aún un aspecto adicional de la invención R1 es alquilo de C?-8, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C (O)NR20R21, NR2C(0)2R23, arilo o heteroarilo. En otro aspecto de la invención R14, R17, R19, R20 y R22 son hidrógeno o alquilo de C?-4 (por ejemplo metilo) . En aún otro aspecto R14, R17, R19, R20 y R22 son hidrógeno. En un aspecto adicional de la invención R15, R16, R18, R21, R22 y R23 son alquilo de C?_8 (opcionalmente sustituido por halo, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3_6 (opcionalmente sustituido por halo) , cicloalquenilo de C5-6, S (O) 2 (alquilo de C1-4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o ariloxi (por ejemplo fenoxi)), fenilo, heteroarilo, ciclo-alquilo de C3-7 (opcionalmente sustituido por halo o alquilo de C1-4) , cicloalquilo de C4-7 fusionado al anillo de fenilo, cicloalquenilo de C5_7, o heterociclilo (en sí está opcionalmente sustituido por oxo, C(O) (alquilo de C1-6) , S(0)k (alquilo de C1-4) , halo o alquilo de C?_4) ; k es O, 1 ó 2; o R14 y R15, y/o R20 y R21 juntos pueden formar un anillo de 5 ó 6 miembros el cual opcionalmente incluye un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre opcionalmente sustituido por alquilo de C1-6 o C(O) (alquilo de Ci-d) . En aun otro aspecto de la invención R15, R16, R18, R21 y R23 son alquilo de C?_8 (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro) ) , fenilo (opcionalmente sustituido como se citó anteriormente) , cicloalquilo de C3-e (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro) ) o nitrógeno unido a C que contiene heterociclilo (opcionalmente sustituido en el anillo de nitrógeno) . En un aspecto adicional R1 es NR17C (0) R18, fenilo o heterociclilo, donde R18 es como se definió anteriormente, y el fenilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente. Por ejemplo, R17 es hidrógeno. En otro aspecto de la invención R18 es alquilo de C?-8 (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro, por ejemplo para formar CF3CH2) ) , fenilo (opcionalmente sustituido como es expuesto anteriormente) , cicloalquilo de C3-6 (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro, por ejemplo para formar 1 , 1-difluorociclohex-4-ilo) ) o un heterociclilo que contenga nitrógeno ligado a C (como el tetrahidropirano o piperidina, opcionalmente sustituido sobre el nitrógeno del anillo) . En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R18 es alquilo de C?-8 (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro, por ejemplo para formar CF3CH2) ) , fenilo (opcionalmente sustituido por halo) o cicloalquilo de C5-6 (opcionalmente sustituido por halo (como fluoro, por ejemplo para formar 1,1-difluorociclohex-4-ilo) ) . En un aspecto más de la invención el heterociclilo es opcionalmente sustituido (como sustituido individualmente por ejemplo sobre un átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente) por alquilo de C?_6 [opcionalmente sustituido por fenilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C?_ , ciano, nitro, CF3, OCF3, (alquilo de d-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_4 o S (0) 2 (alquilo de C1-4) } o heteroarilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de d- )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C1-4 o S (0) 2 (alquilo de C1-.4)}], fenilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano, nitro, CF3 , 0CF3, (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH , alquiltio de C1-4 o S (0) 2 (alquilo de C1-4)}, heteroarilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo C?_4, alcoxi C1-4, ciano, nitro, CF3, (alquil de d- )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_4 o S (0)2 (alquilo de C?_4)}, S (0) 2NR52R53, C(0)R54, C(0)NHR55 o S(0)2R56; donde R52, R53, R54, R55 y R56 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?_6. En un aspecto más de la invención R1 es NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR22C(0)2R23, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son como se definieron anteriormente; y los sustituyentes opcionales son como se definieron anteriormente. En otro aspecto más de la invención R1 es arilo opcionalmente sustituido (como fenilo opcionalmente sustituido) o heteroarilo opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes opcionales son como se expusieron anteriormente . En un aspecto más de la invención cuando R1 es heterociclilo opcionalmente sustituido este es, por ejemplo, tetrahidropirano opcionalmente sustituido, tetrahidrotio-pirano, piperidina, piperacina, pirrolidina o acetidina. En otro aspecto cuando R1 heterociclilo opcionalmente sustituido es, por ejemplo, una piperidina opcionalmente sustituida, piperacina, pirrolidina o acetidina (como piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperacin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-3-ilo, acetidin-1-ilo o acetidin-3-ilo opcionalmente sustituido) . En un aspecto más de la invención el heterociclilo (por ejemplo un anillo como se describió anteriormente) de R1 está mono-sustituido por alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3_7, fenilo {opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo fluoro) , alquilo de C?_ (por ejemplo metilo) , alcoxi de C?-(por ejemplo metoxi), CF3 u 0CF3) , S (O) 2 (alquilo de C?- ) (por ejemplo S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3 o S (0) 2CH (CH3) 2) , S(0)2 (fluoroalquilo de C?-4) (por ejemplo S(0)2CF3 o S (0) 2CH2CF3) , S (0) 2N(alquilo de C?-4)2, S(0)2fenilo {opcionalmente sustituido (como mono-sustituido) por halo (por ejemplo cloro) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, CF3, 0CF3, S (0)2 (alquilo de C?_4) (por ejemplo S(0)2CH3 o S (0) 2CH2CH2CH3) o S (0) 2 (fluoroalquilo de C1-4) (por ejemplo S (0) 2CH2CF3) ) , bencilo {opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo de C1-4, alcoxi de C?- (por ejemplo metoxi), CF3 u OCF3) , C(0)H, C(0) (alquilo de C1-4) , benzoilo {opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo cloro o fluoro) , alquilo de C?-4 (por ejemplo metilo), alcoxi de C1-4, CF3 u OCF3), C (0) 2 (alquilo de C1-4) , C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C1-4 ) o C(0)NHfenílo {opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo fluoro), alquilo de C?- , alcoxi de C?_4, CF3 o 0CF3) . En un aspecto más cuando el heterociclilo es piperidin-1-ilo sustituido en la posición 4, un piperidin-4-ilo sustituido en la posición 1, un piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4, pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 3, pirrolidin-3-ilo sustituido en la posición 1, acetidin-1-ilo sustituido en la posición 3 o un acetidin-3-ilo sustituido en la posición 1 (por ejemplo donde el sustituyente es como se expuso al principio en este párrafo) . En otro aspecto el heterociclilo es un piperidin-4-ilo sustituido en la posición 1 o un piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente es S (0) 2 (alquilo de C1-4) , S (0) (haloalquilo de C?_4) , S(0)2 (fenilo), S (0) 2N(alquilo de C?_ )2 o fenilo. En otro aspecto de la invención R1 es piperidinilo o piperacinilo (como piperidin-4-ilo o piperacin-1-ilo) , cualquiera de los cuales está sustituido en N por fenilo, S(0)2R42 (donde R42 es alquilo de C?_4 (como metilo o etilo), fenilo o CF3) o S(0)2NR33R34 (donde R33 y R34 son, independientemente, alquilo de C?-4 (como metilo) ) . En otro aspecto más de la invención R1 es NHC(0)R18 donde R18 es haloalquilo de C1-4 (por ejemplo fluoroalquilo de C?-4, como CH2CF3 o CH2CH2CF3) , fenilo (opcionalmente sustituido por halo) o cicloalquilo de C3-6 (sustituido por uno o dos fluoros) . En un aspecto más de la invención R1 es fenilo opcionalmente sustituido por S(0)2R2 (donde R42 es alquilo de C1-4 (como metilo) ) . En un aspecto aún más de la invención R1 es heteroarilo (como piridinilo) opcionalmente sustituido por CF3. En otro aspecto de la invención R1 es heterociclilo (como tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano o tetrahidrotio-piran-S-dióxido) . En un aspecto más, la invención proporciona un compuesto donde R1 es: piperidin-4-ilo sustituido en la posición 1, un piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente es S (0) 2 (alquilo de C?-4) , S(0)2 (haloalquilo de C?_ ) , S (0) 2 (fenilo) , S (0) N (alquilo de C?_ )2 o fenilo; NHC(0)R18 donde R18 es haloalquilo de d-4, fenilo (opcionalmente sustituido por halo) o cicloalquilo de C3-6 (sustituido por uno o dos fluoros) ; fenilo opcionalmente sustituido por S(0)2R42 (donde R42 es alquilo de C1-4) ; o, heterociclilo (como tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano o tetrahidrotiopiran-S-dióxido) .
En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R2 es fenilo o heteroarilo (como tienilo) , cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halo (como cloro o fluoro), alquilo de C?_4 o CF3. En otro aspecto más de la invención R2 es fenilo; fenilo sustituido (como en las posiciones 3-, o 3- y 5-) por halo (como cloro o fluoro) y/o CF3 ; o tienilo sustituido por halo (como cloro o fluoro) . En un aspecto más de la invención, R2 es fenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo o 3 , 5-difluorofenilo . En un aspecto aún más de la invención, R2 es fenilo, 3-fluorofenilo o 3,5-difluorofenilo . En otro aspecto de la invención R3 es hidrógeno o metilo. En un aspecto más de la invención cuando R3 es alquilo de C?- (como metilo) el carbono al cual R3 está unido tiene la configuración absoluta R. En un aspecto más de la invención, R3 es hidrógeno. En un aspecto más la invención proporciona el compuesto donde R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3 , alcoxi (C?-6) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?_4) o C (O) N (alquilo de C?-4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7. En un aspecto más de la invención R5 es CH2CH2S (O) 2R9. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la invención, donde R9 es arilo opcionalmente sustituido (como fenilo) o heteroarilo opcionalmente sustituido (como piridilo, imidazolilo o 1, 3 , 4-tiadiazolilo) , (siendo los sustituyentes opcionales seleccionados de aquellos expuestos anteriormente) . En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más de halo, hidroxi, nitro, S (alquilo de C?-6) , S(0) (alquilo de C?-6) , S (0) 2 (alquilo de C?-6) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C?_6) , S (0) 2N(alquilo de C?-6Í2, ciano, alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, CH2S (O) 2 (alquilo de C?-6) , OS (0) 2 (alquilo de C?_6) , 0CHheteroarilo (como 0CH2 -tetrazolilo), 0CH2C02H, OCH2C02 (alquilo de d-e) , OCH2C(0)NH2, 0CH2C(0)NH(alquilo de d-ß) , 0CH2CN, NH2, NH(alquilo de Ci-e) , N(alquilo de C?_6)2, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de Ci-e) , C(0)N (alquilo de C?-6)2, C02H, C0 (alquilo de C?-6) , NHC (0) (alquilo de Ci-e) , NHC (0) 0 (alquilo de d-ß) , NHS (0) 2 (alquilo de d-e) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, OCF3, heteroarilo o heteroaril (alquilo de C?- ) ; donde los grupos heteroarilo anteriores están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, nitro, S (alquilo de C1-4) , S (O) (alquilo de C?_4) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) , S(0)2NH2, S(0)2NH (alquilo de C1-4) , S (0) 2N(alquilo de d-4)2, ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, C(0)NH , C (0)NH (alquilo de C1-4) , C(0)N(alquilo de d- )2, C02H, C02(alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , NHS (0) 2 (alquilo de d-4), CF3 u 0CF3 {y en un aspecto mas de la invención los grupos heteroarilo anteriores (como el tetrazolilo) están opcionalmente sustituidos por alquilo de C1-.4} . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención dónde R9 es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno (como cloro o fluoro) , ciano, alquilo de C1-4 (mono-sustituido por S (0) 2 (alquilo de C?_4) o C (O)NH(alquilo de C1-4) , alcoxi de C1-4, S (alquilo de C1-4) , S (0)2 (alquilo de C?_4) , OS (0) 2 (alquilo de C1-4) , 0CH2C00H, 0CH2-tetrazolilo (en sí opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4) , carboxamida o tetrazolilo (en sí opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4) . En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R9 es arilo o heteroarilo estando cada uno opcionalmente sustituido por 0S(0) R43 o alquilo de C?-6 (mono-sustituido por S(0)2R44 o C(0)NR45R46) ; donde R43, R44, R45 y R45 son como se definieron anteriormente . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R9 es fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno (como cloro o fluoro) , ciano, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, S (alquilo de C1-4) , S (0) 2 (alquilo de C1-4) , OS (0) 2 (alquilo de C1-4) o carboxamida), cicloalquilo de C3-7 (como el ciciohexilo) , piridilo (opcionalmente sustituido por alquilo de C?_4) , imidazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4) o 1,3,4-tiadiazolilo (opcionalmente sustituido por alquilo de C?-4) . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R9 es fenilo {opcionalmente sustituido por S (0) 2 (alquilo de C?_4) (como CH3S(0)2, por ejemplo en la posición 4, alcoxi de C?_4 (como CH3O, por ejemplo en la posición 4), OS (0) 2 (alquilo de C?-4) (como OS02CH3, por ejemplo en la posición 4) , halógeno (como cloro o fluoro) o ciano}. En otro aspecto más de la invención R5 es (CH2) R10. En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R10 es fenilo opcionalmente sustituido. En un aspecto aún más R10 es fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, S(0)5 (alquilo de C?_4) , nitro, ciano o CF3 ; donde s es 0, 1 o 2. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto donde R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C4-6, CF3, OCF3, alcoxi de C?_4 (C1-6) alquilo, alcoxi de C?_6, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C?_4) , C (O)N(alquilo de d-4)2, NH2, NH(alquilo de C?_4) , N(alquilo de C?- )2, C(0)( alquilo de C?_ ) , S (0) 2 (alquilo de C?- ) , N(alquilo de C?- )C(0) alquilo de C?-4, N(alquilo de C?_ ) S (0) 2 (alquilo de C1-4) o N(alquilo de C1-4) C(0)0(alquilo de C?-4) . En otro aspecto más de la invención R4 es halo (como fluoro), hidroxi, alquilo de C?-6 (como metilo o etilo) o alcoxi de C?-6 (como metoxi) . En otro aspecto de la invención R4 es halo (como fluoro), hidroxi, alquilo de C4-6 o alcoxi de C?-6 (como metoxi). En otro aspecto más de la invención R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (Ci-e) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?_4) o C (O)N (alquilo de C?- )2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contenga al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C-6, H2NC(0), (fenil alquil de C?-2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, CF3, OCF3, S(alquilo de C?_ ) , S(0)( alquilo de C?_ ) o S (O) 2 (alquilo de C?-4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo, del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, alquilo de C1-4 , alcoxi de Ci-4, CF3, OCF3, S (alquilo de C?_ ) , S (O) (alquilo de C?-4) o S (O) 2 (alquilo de C?_ ) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C?-4 {el cual está opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?- , OCF3, C (0) 0 (alquilo de C?_ ) , CN, C(0)NH , C(0)NH(alquilo de C?- ) , C (0)N (alquilo de C?-4) , NH2, NH(alquilo de C?-4) o N(alquilo de C?-4)2}, C(0)( alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C?_4 o fluoro}, C (0) 0 (alquilo de C1-4) , C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C?_4) , C (O)N(alquilo de C?_4)2 o S(0)2-(alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} . En un aspecto más de la invención R5 es NR6C(0)R7. En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de la invención donde R6 es etilo. En otro aspecto de la invención R7 es fenil (C?-2) alquilo, fenil (alquil de C?-2)NH, fenilo, heteroarilo o heteroaril (C1-2) alquilo; donde los anillos de fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, S(0)k alquilo de C1-4, S(0)2NR12R13, NHS (O) 2 (alquilo de C1-4) , NH2, NH(alquilo de C?_4), N(alquilo de C?-4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH , C(0)NH (alquilo de C?-4) , NHC(0)( alquilo de C?- ) , C02H, C02 (alquilo de C?_4), C(0)( alquilo de CX-4) , CF3, CHF , CH2F, CH2CF3 u 0CF3; y R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?_4, o junto con un átomo de nitrógeno u oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5- o 6-miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de C?_4, C(0)H o C(0)( alquilo de C?- ) ; y k es 0, 1 ó 2 (por ejemplo, 2) . En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la invención donde R7 es fenil (C1-2) alquilo o fenil (alquil de C?_ )NH; donde los anillos de fenilo de R7 están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, S(0)k alquilo de C?_4, S(0)2NR12R13, NHS (0)2 (alquilo de C?_4) , NH2, NH(alquilo de C?-4) , N(alquilo de d-4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?-4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , C02H, C02 (alquilo de C1-4) , C(0)( alquilo de C1-4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 u OCF3; R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4, o junto con un átomo de nitrógeno u oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con alquilo de C?-4, C(0)H o C(0) ( alquilo de C?_4) ; y k es 0, 1 ó 2. En otro aspecto R7 es fenilo o bencilo; donde los anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi C?_4, S(0)k alquilo de C1-4, S (0) 2NR12R13, NHS (0) 2 (alquilo de C1-4) , NH2, NH (alquilo de C?-4) , N (alquilo de d_4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de d_4) , C02H, C02- (alquilo de C1-4) , C(O) (alquilo de C1-4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o OCF3; k es 0, 1 ó 2; y R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4, o junto con un átomo de nitrógeno u oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5- ó 6-miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, C(0)H o C(0) (alquilo de d- ) • En un aspecto más R7 es fenilo, bencilo o NHCH2fenilo (como bencilo) ; donde los anillos de fenilo están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, S(0)2 alquilo de C?_4, S(0)2NR12R13, NHS (0)2 (alquilo de C?_4) , NH , NH(alquilo de d-4), N(alquilo de 01-4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) , NHC (O) (alquilo de C1-4) , C02H, C02(alquilo de C?- ) , C(0) (alquilo de C?- ) , CF3 ; y R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?_4. En otro aspecto más R7 es bencilo o NHCH2fenilo (como bencilo) donde los anillos de fenilo son opcionalmente sustituidos por halo (como fluoro, cloro o bromo) , ciano, alquilo de C?- (como metilo) , alcoxi de C?_4 (como metoxi) o S(0)2 alquilo de C?-4 (como S(0)2CH3). En un aspecto R7 es fenilo, bencilo o NHCH2fenilo, donde los anillos de fenilo están sustituidos (por ejemplo en la posición para) por S(0)2 alquilo de C1-4 y los anillos están opcionalmente sustituidos adicionalmente por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C1-4 o alcoxi de C?_ . En otro aspecto R7 es bencilo, donde el anillo de fenilo está sustituido (por ejemplo en la posición para) por S(0)2 alquilo de C1-4 (como S(0)2CH3); R7 es, por ejemplo, CH2(4-S(0)2CH3-C6H4) . En otro aspecto más R5 es 1, 2 , 4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, imidazolilo o 1, 2 , 3-triazolilo sustituido como se describió anteriormente. En un aspecto más R5 es 1, 2 , 4-triazolilo, tiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo o un imidazopiridinilo (como el imidazo [4, 5c]piridinilo) , cada uno de los cuales no está sustituido o sustituido por uno o dos de alguno o diferente alquilo de C?_6 (por ejemplo alquilo de C?-4; como metilo) , CF3, OH (el cual se puede tautomerizar a la forma ceto), S(0)2 (alquilo de C?-4) , C(0)NH2, C (O)NH (fenil (alquilo de d-2)) o fenil (alquilo de C?_2) ,' donde el fenilo de los grupos fenil- (alquilo de C1-2) anteriores está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C?_4, ciano o S (0)2 (alquilo de C1-4) . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A está ausente; R1 es fenilo [opcionalmente sustituido por S (O) 2 (alquilo de C1-4) (por ejemplo S(0) CH3)], NHC (0) (4 , 4-difluorociclohexilo) , piperidin-4-ilo [sustituido en N por S (0) 2 (alquilo de C1-4) (por ejemplo S(0)2CH3)], tetrahidropiranilo o tetrahidro-tiopiranil-S-dióxido; R2 es fenilo o fenilo opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo fluoro) ; R3 es hidrógeno; R4 es halo (como fluoro) , hidroxi, alquilo de C?-6 (como metilo o etilo) o alcoxi de C?-6 (como metoxi); R5 es fenilo (opcionalmente sustituido por halo (como cloro) ) , CH2CH2S- (O2 9 o NHC(0)R7; R7 es CH2fenilo opcionalmente sustituido por S(0)2 (alquilo de C1-4) (por ejemplo S(0) CH3); y, R9 es fenilo opcionalmente sustituido por S (O) 2 (alquilo de C1-4) (por ejemplo S (0)2CH3) . En un aspecto más la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (la) : donde R4 es como se definió anteriormente; Rla es uno o más del mismo o diferentes sustituyentes de fenilo como se definió anteriormente; y, R2a es uno o dos átomos de halógeno (como fluoro), o un grupo CF3. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ib) : donde R2a y R4 son como se definieron anteriormente; Ra y Rb son, independientemente, hidrogeno o alquilo de C1-4; Y es oxígeno, azufre, dióxido de azufre o N(S (O) 2 (alquilo de C?_4) ) ; Z es CH, N o C(alquilo de C1-4) (por ejemplo Z es CH) ; y R5a es S (0)2 (alquilo de C?_4) o alcoxi de C1-4 (por ejemplo R5a es S(0)2CH3) . En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (le) : donde R2a y R4 son como se definieron anteriormente. En un aspecto más la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (Id) : donde R2a y R4 son como se definieron anteriormente; y R5b es uno o más del mismo o diferentes sustituyentes de fenilo como se describió anteriormente.
En un aspecto aún más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (le) : donde R1, R2a, R4, R6 y R7 son como definieron anteriormente. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (If) : donde R1 es alquilo de d-ß, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR2 C (O) 2R23 , arilo o heteroarilo; y R2a y R4 son como se definieron anteriormente. En otro aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ig) : donde R a y R son como se definieron anteriormente, y R' 5c es fenilo opcionalmente sustituido (siendo los sustituyentes opcionales como se definieron anteriormente, por ejemplo S (O) 2 (alquilo de C?_ ) ) o heteroarilo opcionalmente sustituido (siendo los sustituyentes opcionales como se definieron anteriormente, por ejemplo alquilo de C?-4) . En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ih) : donde Ra y R4 son como se definieron anteriormente, y Y1 es O, S, S(0)2, NS (O) 2NR52R53, NC(0)R54, NC (O) 2 (alquilo de C?-6) , NC (O) 2 (fenil (alquilo de d-2) ) , NC(0)NHR55 o NS(0)2R56; donde R52, R53, R54, R55 y R56 son como se definieron anteriormente (por ejemplo son, independientemente, alquilo de C?-6, y R52, R53 y R55 también pueden ser hidrógeno. En un aspecto más la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ih) : donde R2a es como se definió anteriormente, y R4 es halo, hidroxi; ciano, alquilo de C4-6, CF3, OCF3 , alcoxi de C1-4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C?_6, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C1-4) , C(0)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C1-4) , N- (alquilo de C?-4)2, C(0) (alquilo de C1-4) , S (O) 2 (alquilo de C1-4) N (alquilo de d-4)C(0) alquilo de C1-4, N(alquilo de C?_4)S(0)2 (alquilo de C1-4) o N(alquilo de C1-4) C (0) O (alquilo de C1-4) . Los compuestos en las siguientes tablas ilustran la invención. TABLA I La Tabla I comprende los compuestos de fórmula (la) : TABLA II La Tabla II comprende los compuestos de fórmula (Ib) TABLA III La Tabla III comprende compuestos de fórmula (le) TABLA III La Tabla III comprende compuestos de fórmula (le) TABLA IV La Tabla IV comprende compuestos de fórmula (Id) TABLA V La Tabla V comprende un compuesto de fórmula (le) TABLA VI La Tabla VI comprende un compuesto de fórmula (If) TABLA VII La Tabla VII comprende compuestos de fórmula (Ig) TABLA VIII La Tabla VIII comprende compuestos de fórmula (Ih) TABLA IX La Tabla IX comprende compuestos de fórmula (Ii] En otro aspecto la invención proporciona cada compuesto individual listado en las Tablas anteriores; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) y (Ii) pueden ser preparados por los métodos descritos más adelante; por la adaptación de rutina de los Ejemplos; o por los métodos descritos, o por la adaptación de rutina de los métodos descritos, en la patente u otra literatura científica. Un compuesto de la invención puede ser preparado por aminación reductiva de un compuesto de fórmula (II) : donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) : donde R4, R5 y A son como se definieron anteriormente, en presencia de NaBH(OAc)3 en un solvente adecuado (como un solvente clorado, por ejemplo diclorometano) y, por ejemplo a temperatura ambiente (por ejemplo 10-30aC) . Los compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados por los métodos descritos, o por la adaptación de rutina de los métodos descritos, en la patente u otra literatura científica (por ejemplo WO 01/66525, WO 01/87839, WO 02/070479, WO 03/ 042177, WO 03/042205, WO 03/042178 y EP-A-1013276) . Un compuesto de la invención también puede ser preparado por alquilación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) : donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y LG es un grupo saliente, como, pero sin restringirse a, haluro, mesilato, tosilato, o triflato, en presencia de una base adecuada, como el carbonato de potasio o un amina terciaria (por ejemplo base de Hünigs o trietilamina) , en un solvente adecuado, como el acetonitrilo o THF a una temperatura adecuada (como la temperatura ambiente (por ejemplo 10-30SC) ) . Los compuestos de fórmula (V) pueden ser preparados por los métodos descritos, o por la adaptación de la rutina de los métodos descritos, en la patente u otra literatura científica. Un compuesto de fórmula (III) puede ser preparado por la remoción del grupo protector (PG) de un compuesto de fórmula (IV) : donde PG es por ejemplo, benciloxicarbonilo o bencil ter-butiloxicarbonilo. Cuando PG es benciloxicarbonilo o bencilo la remoción puede ser efectuada por hidrogenación (por ejemplo hidrógeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbono) ; cuando PG es ter-butiloxicarbonilo la remoción puede ser efectuada por tratamiento con ácido (como el ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético) . En los procesos descritos de grupos protectores adecuados y los detalles de los procesos para agregar y remover esos grupos pueden encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3er. Edición (1999) por Greene y Wuts. Un compuesto de fórmula (IV) puede ser preparado por los métodos descritos, o por la adaptación de rutina de los métodos descritos, en la patente u otra literatura científica; o, de manera alternativa, ciertos compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados por un proceso como se describe en el Esquema de reacción 1, 2 ó 3. El producto del Esquema de reacción 4 puede ser usado para preparar los compuestos de fórmula (IV) usando métodos conocidos en la técnica. A través de los Esquemas de reacción: PG es un grupo protector y LG es un grupo saliente, ambos, por ejemplo, como se definió anteriormente; Boc es ter-butoxicarbonilo; mCPBA es ácido meta-cloroperóxibenzoico; R* es alquilo; y DAST es trifluoruro de dietilaminosulfuro . En un aspecto más, la presente invención proporciona procesos para preparar un compuesto de fórmula (I) , (la) , (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) . Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser usado en el tratamiento de: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyendo: asma, incluyendo el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por ejercicio, inducido por fármacos (incluyendo la aspirina e inducido por NSAID) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hipersensibilidad en las vías aéreas; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística, sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar; incluyendo la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada por fibrosis e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones en el trasplante de p lmones; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías aéreas, tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo la rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre); poliposis nasal, infección viral aguda incluyendo el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, para, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, lumbalgia y dolor de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondilo-artropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales incluyendo gota de urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y tendón relacionado con apatita calcica, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad del tejido conectivo mezclado, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias; incluyendo la dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo la artritis inflamatoria idiopática de distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo la arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociada con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; lumbalgia inferior; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi, artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías; 3. dolor y remodelación del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debido a lesiones [por ejemplo lesiones de por vida] o enfermedad; artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales) , otras enfermedades de las articulaciones (como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular) , enfermedad de remodelación ósea (como la osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, escleroderma, trastorno del tejido conectivo mezclado, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (como la periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosas eczematosas, y reacciones de hípersensibilidad de tipo retrasada; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos , eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Cristian, eritema multiforme, celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer de piel no relacionado con el melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, incluyendo erupciones por fármacos fijas. 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo la conjuntivitis perenne y alérgica vernal; iritis, uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes; degenerativos o inflamatorios que afecten a la retina; oftalmitis incluyendo la oftalmitis simpatética; sarcoidosis; infecciones incluyendo las virales, micóticas y bacterianas. 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis, esofagitis, incluyendo el reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo la colitis ulcerativa, proctitis, prurito anal; enfermedad coeliaca, síndrome del intestino irritable, alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efecto remoto desde el intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo la autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado, colecistitis, pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinaria: nefritis incluyendo la intersticial y glomérulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epidídimo, oforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina) ; 9. rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad del anfitrión contra injerto, crónica; 10. CNS (Sistema Nervioso Central): enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia gravis; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente, o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de articulación y hueso, dolor que surja de cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático incluyendo el diabético, posherpético, y neuropatías asociadas con el VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos ; 13. cardiovasculares: aterosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo el sarcoide miocárdico; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vaculitis; trastornos de las venas proximal y periférica incluyendo la flebitis y trombosis, incluyendo la trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo el de próstata, mama, pulmón, ovárico, pancreático, intestino y colon, estómago, tumores de piel y cerebro y enfermedades malignas que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias de tumores, y síndrome paraneoplásico; o, 15. tracto gastrointestinal: enfermedad Coélica, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno de intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos desde el intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema; en un animal de sangre caliente, como el hombre. Los compuestos de la invención tienen actividad como fármacos, en particular como moduladores (como agonistas, agonistas parciales, agonistas o antagonistas inversos) de la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo CCR5), y pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas o enfermedades mediadas inmunológicamente (incluyendo el rechazo de órganos o tejidos trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ) . Los compuestos de la presente invención también son de valor en la inhibición de entrada de virus (como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ) en células blanco y, por lo tanto, son de valor en la prevención de infección por virus (como el VIH) , el tratamiento de infecciones por virus (como el VIH) y la prevención y/o tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . De acuerdo a una característica más de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en un método de tratamiento en un animal de sangre caliente (como el hombre por terapia (incluyendo la profilaxis) ) . De acuerdo a una característica más de la presente invención se proporciona un método para modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo actividad del receptor CCR5) en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesite de ese tratamiento, el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) , (Ig) , (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un medicamento, por ejemplo, un medicamento para el tratamiento del rechazo de trasplantes, enfermedad respiratioria, psoriasis o artritis reumatoide (como la artritis reumatoide) . [La enfermedad respiratoria es, por ejemplo, COPD, asma {como el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por polvo, particularmente el asma crónico o inveterado (por ejemplo el asma tardío o hipersensibilidad de las vías aéreas) } o rinitis {aguda, alérgica, o atrófica o rinitis crónica incluyendo la rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo la rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacionaria; incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora}; y particularmente es el asma o la rinitis] . En otro aspecto la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (le) , (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia (por ejemplo, modular la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad del receptor CCR5 (como la artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, como el hombre) . La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (Ii) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento, por ejemplo como un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le) , (If) , (Ig) , (Ih) o (Ii) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia (por ejemplo la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo la actividad del receptor CCR5 (como la artritis reumatoide) ) en un animal de sangre caliente, como el hombre) . La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If) , (Ig) , (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el uso de tratamiento de: 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías aéreas incluyendo: asma, incluyendo el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco, inducido por ejercicio, inducido por fármacos (incluyendo la aspirina e inducido por NSAID) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las severidades, y otras causas de hipersensibilidad en las vías aéreas; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasis; fibrosis quística, sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar; incluyendo la alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada por fibrosis e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergílosis y otras infecciones micóticas; complicaciones en el trasplante de pulmones; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada con condiciones inflamatorias y secretoras de las vías aéreas, tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo la rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre) ; poliposis nasal, infección viral aguda incluyendo el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. huesos y articulaciones: artritis asociada con o incluyendo osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, para, por ejemplo, displasia de cadera congénita; espondilitis cervical y lumbar, lumbalgia y dolor de cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondilo-artropatías seronegativas incluyendo la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infecciones y trastornos óseos como la tuberculosis, incluyendo la enfermedad de Potts y el síndrome de Poncet; sinovitis aguda y crónica inducida por cristales incluyendo gota de urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y tendón relacionado con apatita calcica, inflamación bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y escleroderma limitado; lupus eritematoso sistémico, enfermedad del tejido conectivo mezclado, y enfermedad de tejido conectivo no diferenciado; miopatías inflamatorias; incluyendo la dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo la artritis inflamatoria idiopática de distribución articular y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo la arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterítis nodosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociada con la infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; lumbalgia inferior; fiebre Mediterránea Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre Hiberniana Familiar, enfermedad de Kikuchi , artalgias inducidas por fármacos, tendonitis y miopatías; 3. dolor y remodelación del tejido conectivo de trastornos musculoesqueléticos debido a lesiones [por ejemplo lesiones de por vida] o enfermedad; artritis (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, gota o artropatía por cristales) , otras enfermedades de las articulaciones (como degeneración de discos intervertebrales o degeneración de la articulación temporomandibular) , enfermedad de remodelación ósea (como la osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritis, escleroderma, trastorno del tejido conectivo mezclado, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (como la periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosas eczematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasada; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Cristian, eritema multiforme, celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfornas cutáneos, cáncer de piel no relacionado con el melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por fármacos, incluyendo erupciones por fármacos fijas. 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo la conjuntivitis perenne y alérgica vernal; iritis, uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes; degenerativos o inflamatorios que afecten a la retina; oftalmitis incluyendo la oftalmitis simpatética; sarcoidosis; infecciones incluyendo las virales, micóticas y bacterianas. 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis, esofagitis, incluyendo el reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo la colitis ulcerativa, proctitis, prurito anal; enfermedad coeliaca, síndrome del intestino irritable, alergias relacionadas con alimentos que pueden tener efecto remoto desde el intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo la autoinmune, alcohólica y viral; fibrosis y cirrosis del hígado, colecistitis, pancreatitis, tanto aguda como crónica; 8. genitourinaria: nefritis incluyendo la intersticial y glomérulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epidídimo, oforitis y salpingitis; vulvo-vaginitis ; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina); 9. rechazo de aloinjerto: agudo y crónico después de, por ejemplo, el trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o enfermedad del anfitrión contra injerto, crónica; 10. CNS (Sistema Nervioso Central): enfermedad de Alzheimer y otros trastornos demenciales incluyendo la CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes desmielinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis, arteritis temporal; miastenia gravis; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente, o persistente, ya sea de origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de articulación y hueso, dolor que surja de cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático incluyendo el diabético, posherpético, y neuropatías asociadas con el VIH; neurosarcoidosis; complicaciones del sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lepra, síndrome de Sezary, y síndromes paraneoplásicos ; 13. cardiovasculares: aterosclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo el sarcoide miocárdico; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis y aortitis incluyendo la infecciosa (por ejemplo sifilítica); vaculitis; trastornos de las venas proximal y periférica incluyendo la flebitis y trombosis, incluyendo la trombosis de venas profundas y complicaciones de venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo el de próstata, mama, pulmón, ovárico, pancreático, intestino y colon, estómago, tumores de piel y cerebro y enfermedades malignas que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias de tumores, y síndrome paraneoplásico; o, 15. tracto gastrointestinal: enfermedad Coélica, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis microscópica, colitis indeterminante, trastorno de intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con alimentos las cuales tienen efectos remotos desde el intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eczema; en un animal de sangre caliente, como el hombre . En otro aspecto la invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I) , (la) , (Ib) , (le) , (Id) , (le) , (If) , (Ig) , (Ih) o (Ii) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para usarse en el tratamiento de: (1) enfermedades obstructivas (del tracto respiratorio) de las vías aéreas incluyendo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (como al COPD irreversible) ; asma {como el asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco o por polvo, particularmente el asma crónico o inveterado (por ejemplo el asma tardío o hipersensibilidad de las vías aéreas) } ; bronquitis {como la bronquitis eosinofílica} ; rinitis aguda, alérgica, atrófica o rinitis crónica incluyendo la rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo la rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional incluyendo la rinitis nerviosa (fiebre del heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide o neumonía intersticial idiopática; (2) (huesos y articulaciones) artritis incluyendo las espondíloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (como la espondilitis anquilosante, artritis psoriática o enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica; (3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermitis eczmatosas, dermatitis seborreica, Liquen plano, Pénfigo, Pénfigo buloso, Epidermolisis bulosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, Alopecia areata o conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad Coeliaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad del intestino irritable o alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos desde el intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; (5) (rechazo de aloinjerto) agudo o crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, medula ósea, piel o córnea; enfermedad de anfitrión contra injerto crónica; y/o (6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , trastornos de Lupus (como lupus eritematoso o lupus sistémico) , eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra (como la lepra lepromatosa) , enfermedad Peridontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastorno del ciclo menstrual; en un animal de sangre caliente, como el hombre. La presente invención proporciona además un método para tratar el estado de enfermedad mediado por la quimiocina (por ejemplo el estado de enfermedad mediado por CCR5) en un animal de sangre caliente, como el hombre, el cual comprende administrar a un mamífero que necesite de ese tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , (la) , (Ib) , (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para usarse un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, como el hombre, en particular, la modulación de la actividad del receptor de quimiocina (por ejemplo el receptor CCR5), el ingrediente es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar de acuerdo a una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If ) , (Ig), (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (ingrediente activo) , y un adyuvante, diluente o soporte farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición, el cual comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0.05 a 99 %p (por ciento en peso), como de 0.05 a 80 %p, por ejemplo de 0.10 a 70 %p (como de 0.10 a 50 %p) del ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de manera estándar para la condición de enfermedad que se desee tratar, por ejemplo por administración tópica (como pulmonar y/o vías aéreas o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para esos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en la técnica en forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones de polvo seco, tabletas, cápsulas, jarabes, polvos, granulos, soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, gotas y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas inyectables. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una adecuada para la administración oral en forma de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta o cápsula que contiene entre 0.1 mg y 1 g de ingrediente activo.
En otro aspecto una composición farmacéutica de la invención es una adecuada para la inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.01 mgkg"1 a 100 mgkg"1 del compuesto, por ejemplo en el intervalo de 0.1 mgkg"1 a 20 mgkg"1 de esta invención, siendo la composición administrada de 1 a 4 veces por día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser dada por medio de la inyección de un bolo. De manera alternativa, la dosis intravenosa puede darse por medio de una infusión continua durante un periodo de tiempo. De manera alternativa, cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente equivalente a la dosis parenteral diaria, siendo la composición administrada de 1 a 4 veces por día. Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (le) , (Id), (le), (If), (Ig) , (Ih) o (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (aquí posteriormente el Compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) (b) (c) (d) (e) Pueden ser usados amortiguadores, cosolventes farmacéuticamente aceptables como el polietilen glicol, polipropilen glicol, glicerol o etanol o agentes complejantes como la hidroxi-propil ß-ciclodextrina para ayudar a la formulación. Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa. La invención se relaciona además con una terapia de combinación donde un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, se administra de manera concurrente o secuencial como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las condiciones listadas. En particular, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como (pero sin restringirse a) la artritis reumatoide, osteoartritis, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), psoriasis, y enfermedad del intestino inflamatorio, los compuestos de la invención pueden ser combinados con los agentes listados más adelante. Los agentes antiinflamatorios no esteroideos (aquí posteriormente NSAID) incluyendo los inhibidores de ciclooxigenasa COX-I/COX-2 no selectivos ya sea aplicados tópica o sistémicamente (como el piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como el naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como el ácido mefenámico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas como la fenilbutazona, salicilatos como la aspirina) ; inhibidores de COX-2 selectivos (como el meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib) ; donadores de óxido nítrico que inhiben la ciclooxigenasa (CINOD) ; glucocorticosteroides (ya sea administrados por rutas tópica, oral, intramuscular, intravenosa, o intra-articular) ; metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina u otras preparaciones de oro parenterales u orales; analgésicos; diacereina; terapias intraarticulares como derivados del ácido hialurónico; y suplementos nutricionales como la glucosamina . La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una citocina o agonista o antagonista de la función de la citocina, (incluyendo agentes los cuales actúan sobre las vías de señalización de la citocina como moduladores del sistema SOCS) incluyendo los alfa-, beta-, y gamma-interferones; factor del crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) ; interleucinas (IL) incluyendo la ILl hasta 17, y antagonistas o inhibidores de interleucina como anakinra; inhibidores del factor de la necrosis tumoral alfa (TNF-a) como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo infliximab; adalimumab, y CDP-870) y antagonistas del receptor de TNF incluyendo moléculas de inmunoglobulina (como el etanercept) y agentes de bajo peso molecular como la pentoxifilina. Además, la invención se relaciona con una combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un anticuerpo monoclonal dirigido a B-Linfocitos (como el CD20 (rituximab) , MRA-aILl6R y Linfocitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15) . La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un modulador de la función del receptor de quimiocina como un antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10 y CCRll (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2 , CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor o metaloproteasa de la matriz (MMP) , es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como las agrecanasas; por ejemplo la colagenasa-1 (MMP-I) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12, incluyendo agentes como la doxiciclina. La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP); zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; una N- (sustituida en la posición 5)-tiofen-2-alquilsulfonamida; 2 , 6-di-ter-butilfenolhidrazonas; metoxitetrahidropiranos como el Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo como el L-739,010; un compuesto de 2-cianoquinolina como el L-746,530; o un compuesto de indol o quinolina como MK-591, MK-886, y BAY x 1005. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor para leucotrienos (LT) B4, LTC4 , LTD4 , y LTE4, seleccionado del grupo que consiste de fenotiacin-3-ls como el L-651,392; compuestos de amidino como CGS-25019c; benzoxalaminas como el ontazolast; bencencarboximidamidas como BUL 284/260; y compuestos como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) , y BAY x 7195. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) como la metilxantanina incluyendo la teofilina y aminofilina; un inhibidor de la isoenzima PDE selectivo incluyendo un inhibidor de PDE4 un inhibidor del isoformo PDE4D, o un inhibidor de PDE5. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor tipo 1 de la histamina como la cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastin, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclicina, o mizolastina; aplicada oral, tópica o parenteralmente. La presente invención se relaciona adicionalmente además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de la bomba de protones (como el omeprazol) o un antagonista del receptor tipo 2 de la histamina, gastroprotector . La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antagonista del receptor tipo 4 de la histamina. La presente invención se relaciona además también con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenoceptor alfa-l/alfa-2 , como la propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina, clorhidrato de tramazolina o clorhidrato de etilnorepinefrina. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y agentes anticolinérgicos, incluyendo el antagonista del receptor muscarínico (Ml, M2 , y M3 ) como la atropina, hioscina, glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirencepina o telencepina. La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agonista beta-adrenoceptor (incluyendo los subtipos 1-4 del receptor beta) como la isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, o pirbuterol o un enantiómero quiral de los mismos. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cromona, como el cromoglicato de sodio o nedocromilo sódico. . La presente invención se relaciona además también con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un glucocorticoide, como la flunisolida, triamcinolon acetonido, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente que modula un receptor fórmula nuclear como PPAR. La presente invención se relaciona adema también con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig o un antagonista o función de Ig moduladora de anticuerpo como anti-IgE (por ejemplo el omalizumab) . La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y otro agente antiinflamatorio sistémico o aplicado tópicamente, como la talidomida o un derivado del mismo, un retinoide, ditranol o calcipotriol . La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y combinaciones de aminosalicilatos y sulfapiridina como la sulfasalacina, mesalacina, balsalazida, y olsalacina; y agentes inmunomodulares como las tiopurinas, y corticosteroides como la budesonida . La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente antibacteriano como un derivado de penicilina, una tetraciclina, una macrolida, una beta-lactama, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglicósido inhalado; un agente antiviral incluyendo el aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir y oseltamavir; a inhibidor de proteasa como el indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa como la didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa como la nevirapina o efavirenz. La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente cardiovascular como un bloqueador del canal de calcio, el bloqueador beta-adrenoceptor, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , un antagonista del receptor de angiotensina-2 ; un agente que haga disminuir los lípidos como la statina o un fibrato; un modulador de la morfología de las células sanguíneas como la pentoxifilina; trombolíticos, o un anticoagulante como un inhibidor de la agregación plaquetaria. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente del CNS como un antidepresivo (como la sertralina) , un fármaco anti-Parkinsoniano (como el deprenil, L-dopa, ropinirol, pramipexol, un inhibidor de MAOB como la selegina y la rasagilina, un inhibidor de comP como la tasmar, un inhibidor de A-2, un inhibidor de la reabsorción de la dopamina, un antagonista de NMDA, un agonista de nicotina, un agonista de dopamina o un inhibidor de la óxido nítrico cintasa neuronal), o un fármaco anti-Alzheimer como el donepezil, rivastigmina, tacrina, o un inhibidor de COX-2, propentofilina o metrifonato. La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente para el tratamiento del dolor agudo o crónico, como un analgésico de acción central o periférica (por ejemplo un opioide o derivado del mismo) , carbamacepina, fenitoina, valproato de sodio, amitriptilina u otros agentes antidepresores, paracetamol, o un agente antiinflamatorio no esteroideo. La presente invención se relaciona además con la combinación de un compuesto de la invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente anestésico local aplicado parenteral o localmente (incluyendo inalado) como la lignocaina o un derivado de la misma. Un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede ser usado en combinación con un agente antiosteoporosis, incluyendo un agente hormonal como el raloxifen, o un bifosfonato como el alendronato. La presente invención se relaciona también además con la combinación de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con a: (i) inhibidor de triptasa; (ii) antagonista del factor activador plaquetario (PAF) ; (iii) inhibidor de la enzima convertidora de interleucina (ICE) ; (iv) inhibidor de IMPDH; (v) inhibidores de las moléculas de adhesión, incluyendo el antagonista de VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inhibidores de cinasa como un inhibidor de tirosina cinasa (como Btk, Itk, Jak3 o MAP, por ejemplo mesilato de Gefitinib o Imatinib) , una serina/treonina cinasa (como un inhibidor de una MAP cinasa como p38, JNK, proteína cinasa A, B o C, o IKK) , o una cinaea implicada en la regulación del ciclo celular (como una cinasa dependiente de cilina) ; (viii) inhibidor de fosfato de glucosa-6 deshidrogenasa; (ix) antagonista del receptor B . subí . - o B.sub2. de la quinina; (x) agente anti gota, por ejemplo la colchicina; (xi) inhibidor de la xantina oxidasa, por ejemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona o benzbromarona ; (xiii) secretagogo de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGFß) ; (xv) factor del crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) ; (xvi) factor del crecimiento fibroblásticos, por ejemplo factor de crecimiento fibroblástico base (bFGF) ; (xvii) factor estimulante de la colonia granulocítica y macrofagocítica (GM-CSF) ; (xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonista del receptor NK. sub 1. o NK.sub3. de la taquikinina como el NKP-608C, SB-233412 (talnetant) o D-4418; (xx) inhibidor de elastasa como UT-77 o ZD-0892; (xxi) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-alfa (TACE) ; (xxii) inhibidor de la óxido nítrico cintasa inducido (iNOS) ; (xxiii) molécula homologa al receptor quimioatrayente expresada sobre células TH2 , (como un antagonista de CRTH2 ) ; (xxiv) inhibidor de P38; (xxv) agente modulador de la función de receptores similares a Toll (TLR) , (xxvi) agente modulador de la actividad de receptores purinérgicos como el P2X7 ; o (xxvii) inhibidor de la activación del factor de transcripción como NFkB, API, o STATS. Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente del mismo, también puede ser usado en combinación con un agente terapéutico existente para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, los agentes adecuados incluyen: (i) un fármaco antiproliferativo/antineoplásico o una combinación de los mismos, como se usa en oncología médica, como un agente alquilante (por ejemplo cis-platina, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalan, clorambucil, busulfan o un nitrosourea) ; un antimetabolito (por ejemplo un antifolato como la fluoropirimidina como el 5-fluorouracilo o tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea, gemcitabina o paclitaxel) ; un antibiótico antitumoral (por ejemplo una antraciclina como la adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirubicina, idarrubicina, mitomicin-C, dactinomicina o mitramicina) ; un agente antimicótico (por ejemplo un alcaloide de vinca como la vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina, o un taxoide como el taxol o taxotero); o un inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo una epipodofilotoxina como el etoposido, teniposido, amsacrina, topotecano o camptotecina) ; (ii) un agente citostático como un antioestrógeno (por ejemplo el tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen o iodoxifen) , un desregulador del receptor de estrógeno (por ejemplo el fulvestrant) , un antiandrógeno (por ejemplo la bicalutamida, flutamida, nilutamida o acetato de ciproterona) , un antagonista de LHRH o agonista de LHRH (por ejemplo la goserelina, leuprorelina o buserelina) , un progestógeno (por e emplo acetato de megestrol) , un inhibidor de aromatasa (por ejemplo como el anastrozol, letrozol, vorazol o exemestano) o un inhibidor de 5a-reductasa como la finasterida; (iii) un agente que inhibe la invasión de células cancerosas (por ejemplo un inhibidor de metaloproteinasa como el marimastat o un inhibidor de la función del receptor del activador de plasminógeno de urocinasa) ; (iv) un inhibidor de la función del factor del crecimiento; por ejemplo: un anticuerpo del factor del crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, o el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de tirosina o un inhibidor de serina/treonina cinasa, un inhibidor de la familia del factor del crecimiento epidérmico (por ejemplo un inhibidor de la tirosina cinasa de la familia del EGFR como la N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) uinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) o 6-acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7- (3-mofolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), un inhibidor de la familia del factor del crecimiento derivado de las plaquetas, o un inhibidor de la familia del factor del crecimiento de los hepatocitos; (v) un agente antiangiogénico como uno que inhibe el efecto del factor del crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor del crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab, o un compuesto descrito en la WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 o WO 98/13354), o un compuesto que funciona por otro mecanismo (por ejemplo, la linomida, un inhibidor de la función del integrin avß3 o una angiostatina) ; (vi) un agente de daño vascular como la combretastatina A4, o un compuesto descrito en la WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 o WO 02/08213; (vii) un agente usado en la terapia antisentido, por ejemplo uno dirigido a uno de los blancos listados anteriormente, como el ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (viii) un agente usado en un método de terapia genético, por ejemplo métodos para reemplazar genes aberrantes como el p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, métodos de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigida a genes) como aquellos que usan citocina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia como la terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; (ix) un agente usado en un método inmunoterapéutico, por ejemplo métodos ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, como la transfección con citocinas como la interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de la colonia granulocítica-macrofagocítica, métodos para hacer disminuir la energía de las células T, métodos que usan células inmunes transfectadas como células dendríticas transfectadas con citocina, métodos que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citocina y métodos que usan anticuerpos antiidiotípicos; o (x) un compuesto útil en el tratamiento del SIDA y/o una infección por VIH por ejemplo: un agente que previene o inhibe el acoplamiento de la proteína gpl20 a la célula anfitriona CD4 {como la CD4 soluble (recombinante) ; un anticuerpo anti-CD4 (o anticuerpo modificado/recombinante) por ejemplo PR0542; un anticuerpo antigrupo 120 (o anticuerpo modificado/recombinante) ; u otro agente que interfiera con la unión del grupo 120 a CD4 por ejemplo BMS806}; un agente que previene la unión a un receptor de quimiocina, diferente a la CCR5 , usado por el virus VIH {como un agonista o antagonista de CXCR4 o un anticuerpo anti-CXCR4} ; un compuesto que interfiere con la fusión la envoltura viral del VIH y una membrana celular {como un anticuerpo anti-grupo 41; enfuvirtida (T-20) o T-1249}; un inhibidor de DC-SIGN (también conocido como CD209) {como un anticuerpo anti-DC- SIGN o un inhibidor de la unión de DC-SIGN} ; un inhibidor de la transcripasa inversa análogo a un nucleósido/nucleótido {por ejemplo la zidovudina (AZT) , nevirapina, didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , lamivudina (3TC) , abacavir, adefovir o tenofovir (por ejemplo como una base libre o fumarato de disoproxilo) } ; un inhibidor de transciptasa inversa no nucleosídico {por ejemplo la nevirapina, delavirdina o efavirenz}; un inhibidor de proteasa {por ejemplo el ritonavir, indinavir, saquinavir (por ejemplo como base libre o como sal de mesilato) , nelfinavir (por ejemplo como base libre o como sal de mesilato) , amprenavir, lopinavir o atazanavir (por ejemplo como base libre o como sal de sulfato) } ; un inhibidor de la ribonucleótido reductasa {por ejemplo la hidroxiurea} ; o un antirretroviral {por ejemplo emtricitabina}. La invención será ahora ilustrada por los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca otra cosa: (i) las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) ; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5-30 mm Hg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía a menos que se establezca otra cosa, significa cromatografía sobre gel de sílice; la cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; donde una columna "Bond Elut" referida, significa una columna que contiene lOg o 20g de sílice con un tamaño de partícula de 40 micrómetros, estando la sílice contenida en una jeringa desechable de 60 ml y soportada por un disco poroso, obtenido de Varían, Harbor City, California, EUA bajo el nombre de "Mega Bond Elut SI". Donde se hace referencia a una "columna IsoluteMR SCX" , esto significa una columna que contiene ácido bencensulfónico (no coronado) obtenido de International Sorbent Technology Ltd. , lst House, Duffryn Industial Estáte, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, RU. Donde se hace referencia a una "resina depuradora de PS-tris-amina Argonaut*111" , esto significa una resina de tris- (2-aminoetil) amin poliestireno obtenida de Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California, EUA. (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por CCF y los tiempos de reacción se dan como ilustración únicamente; (v) los rendimientos, cuando se dan, son para ilustración únicamente y no son necesariamente aquéllos que pueden ser obtenidos por el desarrollo del proceso diligente; las preparaciones se repitieron si se requirió más material; (vi) cuando se dan, los datos de ""? RMN se citaron y están en forma de los valores de delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) en relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinado a 400 MHz usando DMSO perdeuterado (CD3SOCD3) como solvente a menos que se establezca otra cosa; las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hz ; (vii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usaron unidades y símbolos SI; (viii) las relaciones de solvente se dan en porcentaje en volumen; (ix) los espectros de masas (EM) se efectuaron con una energía electrónica de 70 electrovolts en el modo de ionización química (APCI) usando una sonda de exposición directa; donde las ionizaciones implicadas fueron efectuadas por electrorrocío (ER) ; donde se dan los valores para m/z, generalmente se reportan únicamente los iones que indican la masa original, a menos que se establezca otra cosa la masa iónica citada es la masa del ion positivo -(M+H)+; (x) la caracterización de LCMS se efectuó usando un par de bombas de Gilson 306 con el muestreador de Gilson 233 XL y el espectrómetro de masas Waters ZMD4000. La LC comprendió la columna C18 de 4.6x50 de simetría de agua con un tamaño de partícula de 5 micrómetros. Los eluyentes fueron A, agua con 0.05% de ácido fórmico y B, acetonitrilo con 0.05% de ácido fórmico. El gradiente de elusión fue 95% de A a 95% de B en 6 minutos. Donde se efectuó la ionización indicada por electrorrocío (ER) ; donde se dan los valores para m/z, generalmente solo se reportaron los iones que indican la masa original, y a menos que se establezca otra cosa la masa iónica citada es la masa del ion positivo (M+H)+ y (xi) se usaron las siguientes abreviaturas DMSO dimetil sulfóxido; DMF N,N-dimetilformamida; DCM diclorometano ; TF tetrahidrofurano ; DIPEA N,N-diisopropiletilamina; HATU hexafluorofosfato de O- (7- Azabenzotriazol-1-il) - N,N,N' ,N' -tetrametiluronio; TMEDA N,N,N' ,N'- tetrametiletilendiamina; EDTA ácido etilamindiamintetraacético; y, DPPA difenilfosforil azida EJEMPLO 1 Este Ejemplo ilustra la preparación de l-{(3R)-3-(3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propil} -4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina (Compuesto No. 1, Tabla I) . A una solución de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanol (170mg; Método B) en diclorometano (10 ml) se agregó 4-metil-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidina (198mg; Método H) y trietilamina (73 µL) seguido por resina de MP-Triacetoxiborohidruro (628mg, 2.07mmol/g). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue filtrada y las fases orgánicas fueron lavadas con bicarbonato de sodio saturado, secadas (MgS0 ) y evaporadas hasta sequedad. El residuo fue purificado sobre un cartucho de sílice de 20g eluyendo con 0 a 5% de metanol en un gradiente de acetato de etilo para dar el compuesto del título como una espuma blanca (192mg) . RMN (CDC13) : 0.95 (s, 3H) , 1.35 (m, 4H) , 2.7 (m, 2H) , 2.2 (m, 6H) , 2.4 9m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 4.1 (m, ÍH) , 6.6-6.8 ( , 3H) , 7.4 (d, 2H) , 7.9 (d, 2H) , 8.15 (dd, 4H) . El procedimiento descrito en el Ejemplo 1 puede ser repetido usando diferentes aldehidos {como (3S)-3-[4-(metilsulfonil) fenil] -3-fenilpropanal (Método A), (3R)-3-(3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il]propanal (Método C) , (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) propanal (Método D) , (3R)-3-(3,5-difluorofenil) -3- [ (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]propanal (Método E) , 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il)propionaldehído (Método F) , 4, 4-difluoro-N- [ (1S) -3-oxo-1-fenilpropil] ciclohexancarboxamida (Método G) , (3R)-3-(3,5-difluorofenil) -3- (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propanal (Método O) o 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxaldehído (Método S) } en lugar de (3R)-3-(3,5-difluorofenil) -3- [4- (metilsulfonil) fenil] propanal; o diferentes piperidinas o clorhidratos de piperidina {como 4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidina (Método H) , 4-(2-{[4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidin-4-ol (Método I), 4-fluoro-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina (Método J) , 4-metoxi-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina (Método K) , N-(4-etilpiperidin-4-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] acetamida (Método L) , 4-fenilpiperin-4-ol (CAS40807-61-2 ) , 4- (4-clorofenil)piperidin-4-ol (CAS 39512-49-7), 4- [ (1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]piperidin-4-ol (Método M) , 4- [4-(metilsulfonil) bencil ]piperidin-4-ol (Método N) , (3-endo-3-(l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (Método P) , N-etil-N-(4-metilpiperidin-4-il)-2-[4- (metilsulfonil)piperidin-l-il] acetamida (Método Q) , l-(4-metilpiperidin-4-il) -5- (metilsulfonil) -11-bencimidazol (Método R) 4-{ [2- (4-metilpiperidin-4-il) etil] sulfonil} piperidin-1-carboxilato de bencilo (Método T) o 4-(2-{[4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil )piperidin-4-carbonitrilo (Método U) } en lugar de 4-metil-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina.
EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la preparación de l-{(lS)-3- [4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidin-1-il] -1-fenilpropil} -4- (etilsulfonil) piperacina (Compuesto No. 18, Tabla II) Paso 1: Preparación de (1S) -3- [4-metil-4- (2-{ [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-il] -1-fenilpropan-1-ol A una mezcla de 4-metil-4- (2- { [4-metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina (Método H; 382mg, lmmol) y 4-metilbencensulfonato de (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropilo (306mg, lmmol) en dioxano se agregó carbonato de potasio (415mg, 3mmol) y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 5 horas bajo una corriente de argón. La reacción se dejó enfriar y entonces se concentró in vacuo . El residuo fue repartido entre DCM/agua (50ml/50ml) y las capas orgánicas separadas, lavadas con agua (50ml) , salmuera (50ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y entonces concentradas in vacuo . La espuma resultante fue purificada por cromatografía instantánea usando una elusión en gradiente del 0 al 30% de metanol en acetato de etilo para dar un sólido blanco (296mg) . RMN (CDC13) : 0.91 (s, 3H) , 1.44 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) , 1.84 (m, 2H) , 2.29 (m, ÍH) , 2.45 (m, ÍH) , 2.57 (m, 2H) , 2.70 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 4.90 (m, ÍH) , 7.23 (m, ÍH) , 7.32 (m, 4H) , 8.13 (d, 2H) , 8.18 (d, 2H) ; M+H 480.
Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de (1S) -3- [4-metil-4- (2-{ [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) -piperidin-1-il] -1-fenilpropan-1-ol (278mg, 0.58mmol) en DCM (6ml) a 0°C bajo una corriente de argón se agregó trietilamina (161 µl, 1.16mmol) y cloruro de metansulfonilo (69 µl , 0.87mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (25ml) y entonces se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2x25ml), salmuera (25ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y concentró in vacuo . El residuo fue disuelto en DCM (6ml) y se agregó trietilamina (161 µl, l.ldmmol) y metansulfonil piperacina (190mg, 1.16mmol) y la reacción se agitó durante 5 días, se diluyó con DCM (25ml) y entonces se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (2x25ml) , salmuera (25ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentro in vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando una elusión de un gradiente de 10 a 15% de metanol en acetato de etilo para dar una espuma blanca (147mg) . RMN (CDC13) : 0.84 (s, 3H) , 1.39 (m, 4H) , 1.66 (m, 2H) , 1.89 (m, ÍH) , 2.07-2.56 (m, 12H) , 2.73 (s, 3H) , 3.07 (m, 2H) , 3.11 (s, 3H) , 3.17 (m, 3H) , 3.40 (m, ÍH) , 7.18 (d, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 8.11 (d, 2H) , 8.16 (d, 2H) . En una forma similar pero usando (1S) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) propan-1-ol (Método V) en el Paso 1 se preparó l-{ (1S) -1- (3 , 5-difluorofenil) -3- [4-metil-4- (2-{ [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidin-1-il] propil} -4-(metilsulfonil) piperacina (Compuesto No. 19, Tabla II). En una forma similar pero usando (1S) -3-cloro-l- (3, 5-difluorofenil )propan-l-ol (Método V) y 4-{2-[(4-metoxifenil) sulfonil] etil} -4-metilpiperidina en el Paso 1 se preparó 1- [ (1S) -1- (3 , 5-difluorofenil) -3- (4- {2- [ (4-metoxifenil) sulfonil] etil}-4-metilpiperidin-l-il)propil] -4-(metilsulfonil) piperacina (Compuesto No. 20, Tabla II).
EJEMPLO 3 Este Ejemplo ilustra la preparación de l-{(3R)-3-(3, 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] propil} -4-metil-4- (2-{ [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] sulfonil}etil) piperidina (Compuesto No. 2, Tabla VIII).
Paso 1: Preparación de 1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] propil} -4-metil-4- [2- (piperidin-4-ilsulfonil) etil] piperidina A una solución de bencilo 4-{ [2- (l-{ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-metilpiperidin-4-il) etil] sulfonil}piperidin-l-carboxilato (Compuesto 1, Tabla VIII; 807 mg, 1.12 mmol) en etanol (11 ml) se agregó 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (78 mg, 0.112 mmol) y el sistema se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 días. La mezcla fue filtrada a través de celite, lavada con etanol y entonces la fase orgánica fue concentrada in vacuo para dar una espuma amarilla (590 mg) ; M+H 590. Paso 2 : Preparación del compuesto del título A una solución de l-{ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propil}-4-metil-4- [2- (pipe-ridin-4-ilsulfonil) etil] piperidina (200 mg, 0.340 mmol) en DCM (3.5 ml) a 0°C bajo una corriente de argón se agregó trietilamina (140 µl, 1.02 mmol), entonces cloruro de metansulfonilo (54 µl, 0.680 mmol) y la reacción se dejó calendar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se agregó cloruro de metansulfonilo adicional (20 µl, 0.250 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La reacción fue diluida con DCM (25 ml) y lavada con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 25 ml) , salmuera (25 ml) , secado sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea usando un gradiente de elusión de 0 a 50% metanol en acetato de etilo lleva una espuma blanca (43 mg) . RMN (CDC13) : 0.94 (s,3H), 1.11-3.03 (m,31H), 2.74 (s,3H), 2.82 (s,3H), 3.71 (m, ÍH) , 3.84 (m, ÍH) , 3.94 (m, 2H) , 6.67 (m, 3H) . Datos de RMN Adicionales : Compuesto No. 2 de la Tabla I: RMN (CDC13) : 1.6 (m,4H), 2.0 (m,2H), 2.3 ( , 6H) , 2.6 (m, 2H) 3.1 (s,3H), 3.2 (s,3H), 3.4 (m,2H), 4.2 (m, ÍH) , 6.7-6.8 (m, 3H) , 7.5 (d,2H), 7.9 (d,2H) , 8.2 (m,4H) . Compuesto No. 4 de la Tabla I: RMN (CDC13) : 1.6-1.9 (m,4H), 2.1 (m,2H), 2.2-2.4 (m, 6H) , 2.6-2.7 (m,2H), 3.1 (s,3H), 3.2 (s,3H), 3.4 (m, 2H) , 4.2 (t,lH), 6.7-6.8 (m,3H), 7.5 (d,2H), 7.9 (d,2H), 8.2 (m,4H). Compuesto No. 5 de la Tabla I: RMN (CDC13) : 0.7 (t,3H), 1.2-1.5 (m,6H), 1.6-1.8 (m, 5H) , 2.2-2.4 (m, 5H) , 3.0- 3.1 (m,5H), 3.15 (s,3H), 4.1 ( , ÍH) , 6.6-6.8 (m, 3H) , 7.4 (d,2H), 7.85 (d,2H), 8.1-8.2 (dd,4H). Compuesto No. 6 de la Tabla I: RMN (400 MHz, CDC13) d: 1.54-1.63 (m,2H), 1.88 (d,2H), 2.03-2.07 (m,2H), 2.16-2.34 (m,6H), 2.81-2.86 (m,2H), 3.04 (s,3H), 3.12 (s, 3H) , 3.28-3.32 (m,2H), 4.07 (t,lH), 6.64-6.76 ( , 3H) , 7.39 (d,2H), 7.87 (d,2H), 8.15 (d,2H), 8.20 (d,2H). Compuesto No. 1 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.8 (s,3H), 1.1-1.4 (m,5H), 1.5 (m, ÍH) , 1.6- 1.7 (m, 5H) , 1.9 (m,3H), 2.0 (m,3H), 2.2-2.3 (m, 3H) , 2.4 (t,lH), 2.5 (t,lH), 2.6 (s,3H), 3.0 (m,5H), 3.6 (d, ÍH) , 3.7 (d, ÍH) , 7.0(m,2H), 7.1-7.2 (m,3H) , 8.0 (m,4H) . Compuesto No. 2 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.2-1.3 (m,3H), 1.5-1.8 (m, 6H) , 1.9-2.2 (m, 8H) , 2.3 (m, ÍH) , 2.5 (m,lH), 2.6 (m,lH), 3.1 (s,3H), 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.8 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) 6.6 ( , 3H) , 8.2 (m, 4H) . Compuesto No. 3 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.3-1.8 (m,10H), 2.0-2.3 (m, 8H) , 2.4-2.7 (m,4H), 2.8 (s,3H), 3.2 (s,3H), 3.3 (m,2H), 3.8 (m, ÍH) , 3.9 ( , ÍH) , 6.7-6.8 (m, 3H) , 8.2 (m,4H). Compuesto No. 4 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.6-2.4 (m,17H), 2.5-2.7 (m, 3H) , 2.9-3.1 (m, 4H) , 3.2 (s,3H), 3.3 (m,2H), 6.7-6.8 (m,3H), 8.2 (m, 4H) . Compuesto No. 5 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.9 (s,3H), 1.2-1.5 (m,4H), 1.6-1.8 (m,7H), 1.9 (m, ÍH) , 2.0-2.5 (m,8H), 3.1 (m,2H), 3.2 (s,3H), 3.3-3.5 (m, 2H) , 3.9 (m, ÍH) , 4.1 (m, ÍH), 6.7 (m, 3H) , 8.2 (m, 4H) . Compuesto No. 6 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.8 (s,3H), 1.2-1.5 (m,6H), 1.6-1.7 (m, 4H) , 2.0- 2.3 (m, 8H) , 2.4 (m,2H), 2.5-2.6 (m,2H), 2.7 (s,3H), 3.0-3.1 (m, 5H) , 3.7 (m, ÍH), 3.8(m, ÍH), 6.6-6.7 (m, 3H) , 8.1-8.2 (m, 4H) . Compuesto No. 7 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.2-1.7 (m,8H), 1.9 (m,2H), 2.0-2.6 (m, 12H) , 2.7 (s,3H), 3.1 (s,3H), 3.3 (m,2H), 3.7 (m, ÍH) , 3.8 (m,lH), 6.6-6.7 (m, 3H) , 8.2 (m, 4H) . Compuesto No. 8 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.2-1.3 (m,3H), 1.5-1.8 (m, 6H) , 1.9 (m,2H), 2.1-2.4 (m, 6H) , 2.6-2.7 (m,2H), 3.1 (s,3H), 3.2-3.4 (m, 4H) , 3.8 (m, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 6.6- 6.7 (m, 3H) , 8.2 (m,4H) . Compuesto No. 9 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.78 (c,lH), 0.82 (s,3H), 1.08 (d,3H), 1.19-1.40 (m, 6H) , 1.53-1.70 (m,5H), 1.77 (d, ÍH) , 1.95-2.21 (m, 5H) , 2.28-2.40 (m, 3H) , 3.07 (m,lH), 3.11 (s,3H), 3.28 (m, ÍH) , 3.41 (t,lH), 4.00 (dd,lH), 6.62 (m,3H), 8.11 (d,2H), 8.18 (d,2H). Compuesto No. 10 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.75 (c,lH), 1.09 (d,3H), 1.19-1.30 (m,2H), 1.55-1.82 ( , 8H) , 1.94- 2.19 (m,6H), 2.27-2.43 (m,2H), 2.48-2.63 (m, ÍH) , 2.71-2.90 (m,lH), 3.10 (s,3H), 3.25 (m,2H), 3.40 (t,lH), 4.00 (dd, ÍH) , 6.61 (m,3H), 8.08-8.20 (m, 4H) . Compuesto No. 11 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.8 (s, 3H) , 1.3-1.4 (m, 4H) , 1.6-2.2 (m, 12H) , 2.25-2.4 (m, 3H) , 2.5 (m,lH), 3.8-3.1 (m, 6H) , 3.15 (s, 3H) , 6.6-6.7 (m, 3H) , 8.1-8.2 (dd, 4H) . Compuesto No. 12 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.7 (t,3H), 1.2-1.8 (m,14H), 1.9-2.1 (m,3H), 2.2-2.4 (m, 5H) , 2.5-2.65 (m,2H), 2.75 (s,3H), 3.0 (m, 2H) , 3.1(s,3H), 3.7 (m, ÍH) , 3.8 (m,lH), 6.6-6.7 (m,3H), 8.1-8.2 (dd,4H). Compuesto No. 13 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.2- 1.8 (m,9H), 1.9-2.0 (m,2H), 2.05-2.3 (m, 6H) , 2.4-2.75 (m, 5H) , 2.8 (s,3H), 3.1 (s,3H), 3.2-3.25 (m, 5H) , 3.8 (m,lH), 3.9 (m, ÍH) , 6.6-6.8 (m,3H), 8.2 (m, H) . Compuesto No. 14 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.14 -1.53 (m,5H), 1.82-1.88 (m, 2H) , 1.93-2.06 (m, 5H) , 2.11-2.28 (m,3H), 2.34-2.40 (m, ÍH) , 2.51 (t,2H), 2.61 (t,2H), 2.73 (s,3H), 2.75-2.81 (m, ÍH) , 2.83-2.91 ( , ÍH) , 3.12 (s,3H), 3.26 -3.32 (m,2H), 3.72 (d,lH), 3.85 (d, ÍH) , 6.59-6.71 (m, 3H) , 8.14 (d,2H), 8.19 (d,2H). Compuesto No. 15 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.25 (m,2H), 1.4-1.55 (m,2H), 1.6-1.85 (m, 6H) , 1.9 (m, 2H) , 2,1-2.3 (m,5H), 2.35-2.6 (m, 3H) , 3.1 (s,3H), 3.2 (m, 5H) , 3.3-3.5 (m,2H), 3.9 (m,lH), 4.0-4.1 (m, ÍH) , 6.7 (m, 3H) , 8.2-8.3 (dd, 4H) . Compuesto No. 16 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.19 (m, ÍH), 1.31 (m, ÍH), 1.46 (m,3H), 1.67 (m, 3H) , 1.83 (m, 2H) , 2.01 (m,4H), 2.18 (m, 3H) , 2.37 (t,lH), 2.55 (m, 4H) , 2.73 (s,3H), 3.00 (s,3H), 3.04 (m, 2H) , 3.71 (m, ÍH) , 3.83 (m, ÍH) , 3.89 (s,3H), 6.64 (m, 3H) , 7.02 (d,2H), 7.82 (d,2H). Compuesto No. 17 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.57- 1.23 (m,10H), 1.30 (m, 2H) , 1.42 (m,2H), 1.56 (m,2H), 1.69-2.23 (m,12H), 2.20 (s,4H), 2.66 (m,2H), 2.92 (s,3H), 3.16 (m, ÍH) , 3.28 (m,lH), 6.12 (m, 3H) , 6.49 (d,2H), 7.27 (d,2H). Compuesto No. 18 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.84 (s,3H), 1.39 (m,4H), 1.66 (m, 2H) , 1.89 (m, ÍH) , 2.07-2.56 (m, 12H), 2.73 (s,3H), 3.07 (m, 2H) , 3.11 (s,3H), 3.17 (m, 3H) , 3.40 (m,lH), 7.18 (d,2H), 7.29 (m, 3H) , 8.11 (d,2H), 8.16 (d,2H). Compuesto No. 19 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 0.84 (s,3H), 1.23-1.81 (m, 7H) , 2.02-2.44 (m, 8H) , 2.51 (m, 4H) , 2.75 (s,3H), 3.07 (m,2H), 3.12 (s,3H), 3.19 (m,4H), 3.39 (m, ÍH) , 6.73 (m,3H), 8.12 (d,2H), 8.17 (d,2H). Compuesto No. 20 de la Tabla II: RMN (CDC13) : 1.02 (s,3H), 1.23-3.31 (m, 22H) , 2.78 (s,3H), 3.47 (m,3H), 3.92 (s,3H), 6.79 (m,3H), 7.06 (d,2H), 7.83 (d,2H). Compuesto No. 21 de la Tabla II: RMN (300 MHz, CDC13) d: 0.86-0.94 (m, ÍH) , 1.01 (s,3H), 1.42-1.62 (m, 8H) , 1.67-1.77 (m,lH), 1.83-2.27 (m,7H), 2.43 (d,lH), 2.70 (d, ÍH) , 2.83 (d,lH), 3.12 (s,3H), 3.28-3.34 (m,2H), 3.52-3.63 (m, ÍH) , 3.69-3.84 (m,2H), 6.66-6.71 (m,3H), 8.15 (d,2H), 8.21 (d,2H). Compuesto No. 1 de la Tabla III: RMN (CDC13) : 1.7- 2.4 (m,22H), 2.6-2.8 (m,2H), 3.1 (s,3H), 2.3 (m,2H), 5.1 (m, ÍH) , 7.1-7.3 (m,5H), 8.2 (m,4H). Compuesto No. 2 de la Tabla III: RMN (DMSO): 1.4 (m,4H), 1.5-1.8 (m, 10H) , 2.0 (m, 2H) , 2.2-2.4 (m,7H), 3.3 (s, 3H) , 3.4 (m,2H), 4.3 (s amplio, ÍH), 4.8 (m, ÍH) , 7.2-7.3 (m,5H) , 8.1-8.3 (m, 5H) . Compuesto No. 3 de la Tabla III: RMN (CDC13) : 1.0 (s,3H), 1.5 (m,4H), 1.7-1.9 (m, 8H) , 2.1 (m,2H), 2.2-2.3 (m,6H), 2.4 (m,2H), 2.6 (m, ÍH) , 3.1-3.2 (m, 5H) , 5.2 (m, ÍH) , 7.2-7.4 (m,5H), 7.9 (m, ÍH) , 8.2 (m,4H). Compuesto No. 1 de la Tabla IV: RMN (d6 DMSO): 0.95-2.45 (m,17H), 2.55-2.75 (m, 3H) , 2.8 (s,3H), 3.4-3.6 (m, 2H) , 5.0 (S,1H), 7.2-7.5 (m, 10H) . Compuesto No. 2 de la Tabla IV: RMN (d6DMSO) : 0.95-2.45 (m,17H), 2.55-2.75 (m, 3H) , 2.8 (s,3H), 3.4-3.6 (m,2H), 5.0 (s,lH) , 7.1-7.5 (m,9H) . Compuesto No. 1 de la Tabla V: RMN (CDC13) : 0.9 (t,3H), 1.7 (m,4H), 1.9 (c,2H), 2.0 (m, 2H) , 2.3 (m,4H), 2.6 (m,2H), 3.1 (s,6H), 3.1 (s,2H), 4.2 (m, ÍH) , 5.0 (s,lH), 6.8 (m,3H), 7.5 (dd,4H), 8.0 (dd,4H). Compuesto No. 2 de la Tabla V: RMN (CDC13) : 1.35 (m,5H), 1.4-1.8 (m, 6H) , 2.0-2.35 (m, 10H) , 2.4-2.75 (m, 5H) , 2.8 (s,3H), 3.15 (s,3H), 3.45 (m,2H), 3.8 (m, ÍH) , 3.85 (s,2H), 3.9 (m,lH), 6.7-6.8 (m, 3H) , 7.55 (d,2H), 7.95 (d,2H). Compuesto No. 1 de la Tabla VI: RMN (CDC13) : 1.7 (s,3H), 2.1-2.3 (m,6H), 2.4-2.6 (m, 6H) , 3.05 (s,3H), 3.1 (s,3H), 4.15 (m,lH), 6.6-6.8 (m, 3H) , 7.4 (m,2H), 7.75 (m,4H), 8.2 (s,lH) , 8.4 (s,lH) . Compuesto No. 1 de la Tabla VII: RMN (CDC13) : 1-1.8 (m,10H), 2-2.6 (m, 10H) , 2.7 (s,2H), 2.75 (s,3H), 3.6 (s,3H), 3.7 (d,lH), 3.9 (d,lH), 6.6 (m,3H), 6.8 (s,lH), 6.9 (s,lH). Compuesto No. 2 de la Tabla VII: RMN CDC13: 1.2- 2.0 (m,15 H) , 2.1-2.6 (m, 5H) , 2.7 (s,3H), 2.8 (s,2H), 3.1 (s,3H), 3.7-3.9 (m,2H), 6.6 (m,3H), 7.4-7.9 (c,4H). Compuesto No. 1 de la Tabla VIII: RMN (CDC13) : 0.90 (s,3H), 1.13-1.84 ( , 10H) , 1.93-2.55 (m, 15H) , 2.61 (t,2H), 2.74 (s,3H), 2.83 (m, 3H) , 3.00 (m,lH),3.72 (m, ÍH) , 3.84 (m,lH), 4.37 (m, 2H) , 5.13 (s,2H), 6.66 (m, 3H) , 7.34 (m, 5H) . Compuesto No. 2 de la Tabla VIII: RMN (CDC13) : 0.94 (s,3H), 1.11-3.03 (m,3lH), 2.74 (s,3H), 2.82 (s,3H), 3.71 (m,lH), 3.84 (m, ÍH) , 3.94 (m, 2H) , 6.67 (m, 3H) . Compuesto No. 3 de la Tabla VIII: RMN (CDC13) : 1.07 (d,3H), 1.14-1.65 (m, 6H) , 1.98 (m, 7H) , 2.17 (m, ÍH) , 2.34 (m,lH), 2.41-2.85 (m, 10H) , 2.77 (s,3H), 3.03 (m, ÍH) , 3.13 (m, ÍH), 3.40 (m,4H), 3.74 (m, ÍH) , 3.86 ( , ÍH) , 4.14 (m,2H), 6.74 (m,3H) . Compuesto No. 1 de la Tabla IX: RMN (CDC13) : 6.75 (s,lH), 6.7 (s,lH), 6.6 (m, 3H) , 3.8 (s,3H), 3.65 (m, ÍH) , 3.2 (m,2H), 2.7 (s,3H), 2.5 (m,4H), 2.15 (m, 4H) , 1.95 (m, 3H) , 1.8 (d,4H), 1.65 (m,2H), 1.5-1.2 (m,4H).
Método A Preparación de (S) -3-f enil-3- (4-metansulfonilfenil) propionaldehído Paso 1: Preparación de E- (AS, 5R) -1- (3- [4-metansulfonilfenil] acriloil) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona A una solución con agitación de ácido 3- (4-metansulfonilfenil) acrílico (7.14 g, 31.5 mmol) en DCM (10 mL) se agregó cloruro de tionilo (3 mL, 34.7 mmol) por goteo y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. A esta solución se agregó DIPEA (5.04 mL, 28.9 mmol) por goteo a temperatura ambiente. La solución resultante fue agregada a una solución con agitación de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-imidazolidin-2-ona (5.0 g, 26.3 mmol) en DCM (20 mL) y DIPEA (4.58 mL, 26.9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla fue lavada con agua y salmuera, preabsorbida sobre una Bond Elut y eluida con un gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo como un sólido (7.61 g,73%); RMN (CDC1 ) : 0.84 (d,3H), 2.89 (s,3H), 3.04 (s,3H), 3.98 (m, ÍH) , 5.42 (d,lH), 7.20 (m, 2H) , 7.32 (m,3H), 7.69 (d, ÍH) , 7.74 (d,2H), 7.93 (d,2H), 8.31 (d, ÍH) ; EM: 399. Paso 2: Preparación de (4S, 5R) -1- [ (S) -3- (4-metansulfonil-fenil) -3-fenil-propionil] -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona A una mezcla de yoduro de cobre (I) (960 mg, 5.0 mmol) y THF (20 mL) se agregó en N, N, N ' , N ' -tetrametiletilnediamina (0.83 mL, 5.5 mmol) y la mezcla resultante fue aplicada a temperatura ambiente durante 10 min, entonces enfriada a -78°C. Se agregó bromuro de fenilmagnesio (5.0 mL, 1M en THF, 5.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante -782C durante 15 min. Se agregó una solución de triflato de di-n-butilboron (3.0 mL, 1M en éter dietílico, 3.0 mmol) y (E) - (4S, 5R) -1- (3- [4-metansulfonilfenil] acriloil) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (1.0 g, 2.51 mmol) en THF (15 mL) y la mezcla resultante fue agitada mientras se dejaba calendar a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue lavada con cloruro de amonio acuoso saturado, agua y salmuera, secada (MgS04) y evaporada. El residuo fue purificado eluyendo a través de una Bond Elut de 20 mg con gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo (1.49 g, 100%); RMN (CDC13) : 0.78 (d,3H), 2.82 (s,3H), 3.00 (s,3H), 3.78 (dd, ÍH) , 3.80 (m, ÍH) , 3.98 (dd, ÍH) , 4.72 (m,lH), 5.19 (d,lH), 6.99 (m, 2H) , 7.22 (m, 8H) , 7.48 (d,2H), 7.79 (d,2H); EM: 477. Paso 3: Preparación de (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonilfenil)propan-l-ol A una solución de (4S, 5R) -1- [ (S) -3- (4-metansulfonil-fenil) -3-fenil-propionil] -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona (846 mg, 1.78 mmol) en THF (20 mL) a 0°C se agregó hidruro de litio y aluminio (3.6 mL, 1M en THF, 3.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. La reacción se extendió mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 2M. Las fases fueron separadas y la fase orgánica preabsorbida sobre una Bond Elut y eluida con el gradiente de isohexano a acetato de etilo dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (285 mg,55%); RMN (CDC13) : 1.63 (r amplio s, ÍH) , 2.33 (m,2H), 3.00 (s,3H), 3.59 (t,2H), 4.28 (t,lH), 7.23 (m, 5H) , 7.43 (d,2H) , 7.82 (d,2H) . Paso 4 : Preparación del compuesto del título A una solución de (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonilfenil)propan-l-ol (244 mg, 0.84 mmol) en DCM (5 mL) se agregó periodinano Dess-Martin (392 mg, 0.92 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla fue lavada con hidróxido de sodio acuoso 2M (2 x 10 mL) , secado y evaporado para dar el compuesto del título.
Método B (R) -3- (3, 5-Difluorofenil) -3- (4-metansulfonilfenil) propionaldehído Este fue preparado a partir de (45, 5R) -1- (3- [4-metansulfonilfenil] acriloil) -3 , 4-dimetil-5-fenil-imidazolidin-2-ona y bromuro de 3 , 5-difluorofenilmagnesio usando un método similar al que se uso para preparar el (S) -3-fenil-3- (4-metansulfonil-fenil) propionaldehído a partir del bromuro de fenilmagnesio (Método A) .
Método C Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1-(metilsulfonil ) piperidin-4-il ] propanal Paso 1 Preparación de cloruro de (2E)-3-[l- (metilsulfonil)piperidin-4-il] acriloilo.
Se agregó cloruro de oxalilo (5.1 g) a una solución de ácido (2E) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] acrílico (9.4 g) en diclorometano que contenía 2-3 gotas de DMF y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada hasta ser secada y el residuo obtenido fue usado directamente en el siguiente Paso. Paso 2 Preparación de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-3- { (2E) -3- [1- (metilsulfonil) piperidin-4-il] prop-2-enoil} -4-fenilimidazolidin-2-ona.
Se agregaron por goteo bis (trimetilsilil) amida de litio (8 ml de una solución 1M en THF) a una suspensión de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-2-imidazolidinona (1.52 g) en THF (20 ml) bajo argón a -10°C. La mezcla de reacción fue agitada a -10°C durante 10 minutos, se dejó calendar a 0°C y se mantuvo a esta temperatura durante 10 minutos y entonces se enfrió nuevamente a -10°C. La solución de cloruro de ácido (2 g disueltos en 10 ml de diclorometano) preparado en el Paso 1 fue agregada por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se lavó con agua (100 ml) . El extracto acuoso fue extraído con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos de acetato de etilo fueron secados y el residuo se hizo pasar a través de una columna Biotage de 90 mg eluyendo con un gradiente de solvente (50% de acetato de etilo/isohexano-70% de acetato de etilo/isohexano) . Rendimiento 1.89 g. LC-MS MH+ 406. RMN (CDC13) : 0.8 (d,3H), 1.5-1.6 (m, 3H) , 1.9 (m, 2H) , 2.3 (m,lH), 2.7 (m, 2H) , 2.75 (s,3H), 2.8 (s,3H), 3.75 (m,2H), 3.9 (m,lH), 5.3 (d,lH), 6.85 (d-d,lH), 7.1 (d, ÍH) , 7.2-7.35 (m,3H), 7.45 (d, ÍH) . Paso 3 Preparación de (4S, 5R) -1- { (3/R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil} -3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona.
Paso A Se agregó TMEDA (11.6 g) a una suspensión de yoduro de cobre (19.4 g) en THF (240 ml) bajo argón y la mezcla se agitó durante 45 minutos y entonces se enfrió a -702C. Se agregó una solución de bromuro de 3 , 5-difluorofenil magnesio en THF (201.1 ml de una solución 0.5 M en THF) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a -70°C durante 30 minutos.
Paso B Se agregó triflato de di-n-butilboro (100.7 ml de solución 1M en diclorometano) a una suspensión de (4R,5S)-1, 5-dimetil-3-{ (2E) -3- [1- (metilsulfonil) píperidin-4-il] prop-2-enoil}-4-fenilimidazolidin-2-ona (20.41 g) [Paso 2] en THF mantenida a -40°C y se continuó agitando durante 10 minutos y la mezcla se enfrió a -70°C y se agregó vía una cánula a la suspensión de cuprato preparada en el paso A. La mezcla de reacción fue agitada a -70°C durante 1 hora y se dejó calentar a temperatura ambiente, entonces se agregó solución saturada de cloruro de amonio (200 ml) . Se evaporó el THF y se agregó acetato de etilo (200 ml) . Se sopló aire a través de esta mezcla durante 1 hora. La capa de acetato de etilo fue recolectada y la porción acuosa fue extraída con acetato de etilo (2x100 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con solución saturada de cloruro de amonio (2x100 ml) , secada y evaporados hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solvente de acetato de etilo-isohexano (1:1) hasta acetato de etilo puro para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco, rendimiento 25g. RMN (CDC13) : 0.78 (d, 3H) , 1.2-1.6 (m, 6H) , 1.9 (m, ÍH) , 2.4-2.65 (m, 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 3-3.2 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 4H) , 5.2 (d, ÍH) , 6.6 (m, 3H) , 6.85 (m, 2H) , 7.2 (m,3H) .
Paso 4 Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-[1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propan-l-ol Se agregó borohidruro de litio (48 ml de solución 2M en THF) a una solución de (4S, 5R) -1- { (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il]propanoil} -3,4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (25g) en THF (200 ml) y la mezcla fue calentada a 70°C durante 3 horas y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente y se continuo agitando durante 16 horas. Se agregó cuidadosamente etanol (20 ml) y la mezcla de reacción fue acidificada a pH 4 mediante la adición de HCl 2M. Se evaporó en THF y el residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y fue lavado con agua (100 ml) y secado. El solvente fue removido y el producto fue purificado por cromatografía sobre una columna Biotage 65 eluída con una mezcla 1:1 de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento de 13g. RMN (CDC13) : 1.2-1.8 (m, 5H) , 1.95-2.2 (m, 2H) , 2.5-2.7 ( , 3H) , 2.75 (s, 3H) , 3.3-3.6 (m, 2H) , 3.7-3.9 (m, 2H) , 6.65 (m, 3H) .
Paso 5 Preparación del compuesto del título Se agregó peryodinano de Dess-Martin (lg) a una solución de (R) 3- (N-metansulfonil-piperidin-4-il) -3- (3 , 5-difluorofenil) propanol (0.8g) en diclorometano (40 ml) y la mezcla fue agitada durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 2M (2x20 ml) y secada. La solución del compuesto del título en diclorometano fue usada en reacciones posteriores .
Método D Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) propanal Paso 1. Preparación de ácido (2E) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acrílico Se calentó una mezcla de tetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído (2.47g), ácido malónico (2.26g) y piperidina (0.2ml) en piridina (15ml) a 100°C durante 4 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y repartida entre acetato de etilo (lOOml) y HCl 1N. La capa orgánica fue secada y evaporada para dar el compuesto del subtítulo, rendimiento de 2.77 g. RMN CDC13: 1.4-1.8 (m, 4H) , 2.4 (m, ÍH) , 3.4 (m, 2H) , 4.0 (m, 2H) , 5.8 (d, ÍH) , 7.0 (dd, ÍH) .
Paso 2: Preparación de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-3- [ (2E) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)prop-2-enoil] imidazolin-2-ona Paso A a una solución de ácido (2E) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) crílico (2.76g) en THF anhidro (25ml) se agregó l-cloro-N,N-2-trimetil-l-propenilamina (2.31ml) y la mezcla resultante fue agitada durante 3 horas.
Paso B A una suspensión de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-2-imidazidinona (3.32g) en THF (25ml) , enfriada a 5°C, se agregó por goteo bis (trimetilsilil) amida de litio (19.2ml de una solución 1M THF) bajo argón. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos antes de la adición de la solución al cloruro de ácido del paso A. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción fue extinguida con salmuera al 50% (lOOml) y extraída con acetato de etilo (3xl00ml) y los extractos de acetato de etilo fueron secados y evaporados. El residuo fue cristalizado de etanol para dar el compuesto del subtítulo rendimiento de 3.46g. RMN CDC13: 0.8 (d, 3H) , 1.4-1.7 (m, 4H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.8 (s, 3H) , 3.35 (m, 2H) , 3.9 (m, 3H) , 5.3 (d, ÍH) , 6.85 (dd, ÍH) , 7.1 (m, 2H) , 7.25 (m, 3H) , 7.4 (d, ÍH) .
Paso 3 Preparación de (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)propanoil] -3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona A una suspensión de yoduro de cobre (931 mg) en THF anhidro (60ml) bajo argón se agregó TMEDA (0.81ml) y la mezcla resultante fue agitada durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a -70°C y se le agregó por goteo bromuro de 3 , 5-difluorofenil magnesio (9.8ml de solución 0.5M en THF) y la mezcla fue agitada durante 1 hora adicional. Se agregó por goteo a la mezcla una solución preformada de (4R, 5S) -1, 5-dimetil-4-fenil-3- [ (2E) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)prop-2-enoil] imidazolin-2-ona (800mg) y triflato de dibutilboro (2.93ml de solución 1M en diclorometano) en diclorometano (2ml) . La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora a -70°C y se dejó calentar a temperatura ambiente, entonces se agregó cloruro de amonio saturado (lOOml) y acetato de etilo (200ml) . Se sopló aire a través de la mezcla durante 1 hora. El acetato de etilo fue recolectado y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2xl00ml) . Las capas de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con agua, EDTA saturado, secadas y evaporadas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de solventes de isohexano hasta 75% de acetato de etilo/isohexano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido. Rendimiento 887mg. M+H 443. RMN CDC13 0.8 (d, 3H) , 1.2-1.5 (m, 3H) , 1.7 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 3.0 (m, ÍH) , 3.15-3.4 (m, 3H) , 3.8-4.0 (m, 4H) 5 5.2 (d, ÍH) , 6.6-6.7 ( , 3H) , 6.85 (m, 2H) , 7.2 (m, 3H) .
Paso 4 Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3-(tetrahidro-2H-piran-4-il) propan-1-ol Se agregó borohidruro de litio (1.5 ml de solución 2M en THF) a una solución de (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propanoil] -3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (882mg) en THF anhidro (20ml) y la mezcla fue calentada a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada y extinguida con cloruro de amonio saturado y acetato de etilo y agitada durante 20 minutos . La capa orgánica fue secada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo e isohexano (10:90 a 50:50) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite. Rendimiento 345mg. RMN CDC13 : 1.2-1.4 (m, 2H) , 1.6-1.85 (m, 4H) , 2.15 (m, ÍH) , 2.5 (m, ÍH) , 3.25-3.6 (m, 4H) , 3.9 (m, ÍH) , 4.05 (m, ÍH) , 6.7 (m, 3H) .
Paso 5 Preparación del compuesto del título Se agregó peryodinano de Dess-Martin (628mg) a una solución de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- ( tetrahidro-2H-piran-4-il)propan-l-ol (345mg) en diclorometano (lOml) y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con NaOH 1N (lOml) y secada. La solución del compuesto del título con diclorometano fue usada en reacciones posteriores . En una forma similar pero usando 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxaldehído (Método S) en lugar del tetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído en el Paso 1 se preparó (3R) -3- (3, 5-difluorofenil) -3- (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il) propanal .
Método E Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [ (2S) 2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il]propanal .
Paso 1 Preparación de (2S, 4E/Z) -4- (metilmetilen) -2-metiltetrahidro-2H-piran A una suspensión de cloruro de (metoximetil) trifenil fosfina (32g) en THF anhidro (160ml) , enfriada a -10°C, se agregó por goteo bis (trimetilsilil) amida de sodio (46.7ml de solución 2M en THF). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora y entonces se agregó una solución de (2S) -2-metiltetrahidro-4H-piran-4-ona (7.1g) en THF anhidro (20ml) durante 5 minutos. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción fue extinguida con agua (50ml) y extraída con dietil éter (3xl00ml) . Las capas orgánicas fueron secadas y evaporadas hasta sequedad. La goma resultante fue tratada con dietil éter y filtrada. Las capas orgánicas fueron evaporadas hasta sequedad y el residuo resultante fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de metilo/isohexano (1:9) para dar el compuesto del subtítulo (mezcla de isómero E/Z -1:1) como un aceite. Rendimiento 6.22g. RMN CDC13 1.1 (dd, 3H) , 1.45-2.1 (m, 3H) , 2.4-2.55 (m, ÍH) , 3.2 (m, 2H) , 3.4 (s, 3H) , 3.85 (m, ÍH) , 5.7 (m, ÍH) .
Paso 2 Preparación de (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído Se calentó una mezcla de (2S,4E/Z)-4-(metilmetilen) -2-metiltetrahidro-2H-piran (6.22g) y ácido fórmico (40ml, 88%) en agua (20ml) , bajo argón, a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, neutralizada con hidróxido de sodio 6N y extraída con dietil éter (3xl50ml) . Las capas orgánicas fueron secadas y evaporadas hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/isohexano (3:7) para dar el compuesto del subtítulo (mezcla 4:1 de isómero cis/trans) como un aceite. Rendimiento 4.065 g. RMN CDC13: 1.25-1.4 (m, 4H) , 1.5-2.2 (m, 3H) , 2.45- 2.7 (m, ÍH) , 3.4-3.5 (m, 2H) , 3.85-4.1 (m, ÍH) , 9.65 (s, CHO cis), 9.8 (s, CHO trans).
Paso 3 Preparación de ácido (2E) -3- [ (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il] acrílico Se calentó una mezcla de (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxaldehído (4.0), ácido malónico (6.495g) y piperidina (O.lml) en piridina (lOml) a 100°C durante 4 horas . La mezcla de reacción fue concentrada y repartida entre acetato de etilo (lOOml) y HCl 1M. La capa orgánica fue secada, evaporada y recristalizada de tolueno para dar el compuesto del subtítulo. Rendimiento 2.48g. RMN CDC13 : 1.2 (m, 4H) , 1.5 (m, ÍH) , 1.7 (m, 2H) , 2.45 (m, ÍH) , 3.5 (m, 2H) , 4.05 (m, ÍH) , 5.8 (d, ÍH) , 7.0 (dd, ÍH) .
Paso 4 Preparación del compuesto del título. Usando el método como se describe en el método D, pasos 2-5, se preparó (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- [ (2S) -2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il] propanal . En una forma similar, pero partiendo de 2,6-dimetiltetrahidro-4H-piran-2-ona, fue preparado ácido (2E)-3- (2, 6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il) acrílico. RMN CDC13 : 1.05 (m, 2H) , 1.2 (m, 6H) , 1.7 (m, 2H) , 2.5 (m, ÍH) , 3.5 (m, 2H) , 5.8 (d, ÍH) , 7.0 (dd, ÍH) .
Método F Preparación de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propionaldehído Paso 1: Preparación de 4-benzoil-l-metansulfonilpiperidina Se agregó cloruro de metansulfonilo a una solución con agitación de clorhidrato de 4-benzoilpiperidina (4.51g) y trietilamina (8.35ml) en diclorometano (lOOml) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (50ml) y se lavó con solución de cloruro de amonio (2x25ml) y salmuera (25ml), se secó y evaporó hasta sequedad para dar 4-benzoil-l-metansulfonilpiperidina como sólido blanco, rendimiento de 3.98g. RMN (CDC13) : 1.93 (m, 4H) , 2.81 (s, 3H) , 2.98 (dt, 2H) , 3.40 (m, ÍH) , 3.77 (m, 2H) , 7.43 (t, 2H) , 7.57 (t, ÍH) , 7.89 (d, 2H) .
Paso 2: Preparación de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) acrilato de etilo.
Se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio (16.3ml de una solución 1M en THF) por goteo, una solución de trietilfosfonoacetato (2.93ml) en THF a 0°C bajo una atmósfera de argón y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se agregó una suspensión de 4-benzoil-l-metansulfonilpiperidina (3.96g) en THF (30ml) , la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (80ml) y agua (80ml) . La capa orgánica fue lavada con agua y los extractos acuosos combinados fueron a su vez extraídos con diclormetano (50ml) . Los extractos de diclorometano combinados fueron lavados con salmuera (25ml), secados y evaporados hasta sequedad. El residuo fue sometido a cromatografía sobre una columna Biotage de 90 con un gradiente de solvente (30-75% de acetato de etilo/isohexano) para dar una fracción menos polar (1.62g) y una fracción más polar (0.53g). Ambas fracciones (isómeros cis/trans) fueron combinadas y usadas para el siguiente paso. RMN menos polar (CDC13): 1.27 (t, 3H) , 1.69 (m, 2H) , 1.81 (d, 2H) , 2.72 (s, 3H) , 2.72 (t, 2H) , 3.81 (d, 2H) , 3.88 ( , ÍH) , 4.21 (c, 2H) , 5.78 (s, ÍH) , 7.11 (m, 2H) , 7.27 (m, 3H) . RMN más polar (CDCl3) : 1.01 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.85 (d, 2H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.63 (t, 2H) , 2.74 (s, 3H) , 3.83 (d, 2H), 3.92 (c, 3H) , 5.82 (s, ÍH) , 7.04 (d, 2H) , 7.30 (m, 3H) .
Paso 3: Preparación de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propionato de etilo Una solución de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) acrilato de etilo (2.06g) en etanol (30ml) fue hidrogenada durante 24 horas bajo un globo lleno de hidrógeno usando 20% de hidróxido de paladio como catalizador. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite® y el filtrado evaporado hasta sequedad. El producto obtenido fue usado para el siguiente paso sin mayor purificación. EM: 340.
Paso 4: 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il)propan-l-ol Se agregó una solución de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propionato de etilo (2g) en THF (lOml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (232mg) en THF (20ml) a 0°C bajo argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregó agua (lOml) seguida por sulfato de magnesio (lOg) . La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado evaporado hasta sequedad para dar el producto del subtítulo como una espuma blanca, rendimiento de 1.57g.
RMN (CDC13): 1.40 (m, 4H) , 1.57 (m, ÍH) , 1.78 (m, ÍH) , 2.01 (m, 2H) , 2.45 (m, 2H) , 2.58 (t, ÍH) , 2.70 (m, 3H) , 3.31 (m, ÍH) , 3.42 (m, ÍH) , 3.67 (d, ÍH) , 3.80 (d, ÍH) , 7.04 (d, ÍH) , 7.19 (t, ÍH) , 7.29 (c, 2H) .
Paso 5: Preparación del compuesto del título Se agregó peryodinano de Dess-Martin (739mg) a una solución con agitación de 3-fenil-3- (N-metansulfonilpiperidin-4-il) propan-1-ol (454mg) en diclorometano (8ml) y se continuó agitando durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano (lOOml) y lavada con hidróxido de sodio 2M (2x50ml) , salmuera (50ml) y secado. El producto obtenido por la remoción del solvente fue usado en los pasos subsecuentes sin purificación.
Método G Preparación de 4, 4-difluoro-N- [ (1S) -3-oxo-l-fenilpropil ] ciclohexancarboxamida Paso 1: Preparación de 4 , 4-difluoro-N- [ (1S) -3-hidroxi-1-fenilpropil] ciclohexancarboxamida A una mezcla de ácido 4,4'-difluorociclohexilcarboxílico (2.83g) y HATU (6.56g) en dimetil formamida (15ml) se agregó (S) -3-amino-3-fenilpropanol (2.37g) y diisopropil etilamina (6.83ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se vertió en agua (600ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x200ml) . Las capas orgánicas fueron lavadas con NaOH 1N (200ml) , salmuera (200ml) , secada (MgS0 ) y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice eluyendo con dietil éter/isohexano para dar el compuesto del subtítulo como un sólido blanco. Rendimiento de 2.81 g. RMN (d6 DMSO): 1.66 (amplio, 8H) , 2.0 (m, 2H) , 2.3 (m, ÍH) , 3.3 (m, 2H) , 4.45 (t, ÍH) , 4.9 (m, ÍH) , 7.2 (m, 5H) , 8.2 (m, ÍH) .
Paso 2: Preparación del compuesto del título En una forma similar al Método A, paso 4, se preparó 4 , 4-difluoro-N- [ (1S) -3-oxo-1-fenilpropil] ciclo-hexancarboxamida .
Método H Preparación de 4-metil-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonilo} etil) piperidina Paso 1: Preparación de 4- (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-oxo-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (20g, 100.36mmol) en tolueno (150ml) a temperatura ambiente se agregó cianoacetato de etilo (10.64ml, 100.36mmol) seguido por acetato de amonio (770mg, 10,03mmol) en ácido acético (0.57ml, 10.03mmol). La mezcla fue equipada con un aparato de Dean Stark y agitada a reflujo durante 1 hora. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada hasta sequedad y sometida a cromatografía (Silica Isolute de 90g, eluyente de 15% de etilo acetate/isohexano) para dar cristales blancos (12.69g, 43%); RMN (CDC13) : 1.4 (t, 3H) , 1.6 (s, 9H) , 2.8 (t, 2H) , 3.2 (t, 2H) , 3.6 (t, 2H) , 3.7 (t, 2H) 4.4 (c, 2H) .
Paso 2: Preparación de 4- (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetil) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se agregó THF anhidro (350ml) a cianuro de cobre (7.73g, 86.32mmol) bajo argón y se enfrió a -50°C. Se agregó por goteo yoduro de metil magnesio (57.6ml, de una solución 3M en éter dietílico) con precaución durante 20 minutos, asegurando que la temperatura permaneciera por debajo de -40°C. La solución fue agitada rigurosamente durante 30 minutos y entonces se dejó llegar a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución fue entonces reenfriada a -50°C y se le agregó 4- (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (12.69g, 43.16mmol) en THF anhidro (30ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a -50°C antes de que la temperatura se dejara llegar a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición por goteo de cloruro de amonio saturado. Se agregaron lOOml adicionales de cloruro de amonio seguidos por acetato de etilo (lOOml) . La capa acuosa fue entonces extraída con acetato de etilo (3 x 50ml) . Todas las fases orgánicas fueron lavadas con agua (2x50ml) , HCl 1M (lx75ml) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 75ml) y finalmente salmuera (lx75ml) . Las capas orgánicas fueron secadas (MgS04) y evaporadas para dar un aceite anaranjado/marrón (13.31g, 99%); RMN (CDC13) : 1.3 (s, 3H) , 1.4 (t, 3H) , 1.5 (m, 11H) , 1.7-1.8 (m, 2H) , 3.2 (m, 2H) , 3.5 (s, ÍH) , 3.8 ( , 2H) , 4.4 (m, 2H) .
Paso 3: Preparación de 4- (cianometil) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetil) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (13.3g, 42.8mmol) en DMSO (120ml) y agua (1.5ml) se agregó cloruro de litio (2.54g) y la mezcla resultante se calentó a 160°C durante 2.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le agregó agua (200ml) . La mezcla fue extraída con éter dietílico (800ml) , lavada con salmuera y secada. La evaporación bajo presión reducida produjo un sólido color canela. (8.77g, 86%); RMN (CDC13) : 1.1 (s, 3H) , 1.4 (m, 13H) , 2.2 (s, 2H) , 3.1-3.2 (m, 2H) , 3.5 (m, 2H) .
Paso 4: Preparación de ácido [l-(ter-butoxicarbonil) -4-metilpiperidin-4-il] acético Se disolvió 4- (cianometil) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4.5g, 18.9mmol) en ácido clorhídrico concentrado (lOOml) y se sometió a reflujo durante 48 horas. La mezcla fue enfriada, diluida con agua (200ml) y entonces gasificada a pH 12 con NaOH 2M. Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (4.12g, 18.9mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados y la solución fue acidificada a pH 5 con HCl 2M) . La capa acuosa fue extraída con diclorometano (200ml) . La capa orgánica fue secada y evaporada para producir un aceite marrón (3.54g, 72%); RMN (CDC13) : 1.2 (s, 3H) , 1.5-1.7 (m, 13H) , 2.4 (s, 2H) , 3.4 (m, 2H), 3.6 (m, 2H) .
Paso 5: Preparación de 4- (2-hidroxietil) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se disolvió ácido [1- ter-Butoxicarbonil) -4-metilpiperidin-4-il] acético (3.54g, 13.77mmol) en THF anhidro, bajo argón y se enfrío a -15°C. Se agregó complejo de Borano: THF (13.8ml de una solución 1M) y la mezcla de reacción fue agitada durante lh. La mezcla se dejó llevar a temperatura ambiente y se extinguió lentamente con agua (lOml) . Se agregó acetato de etilo (50ml) seguido por hidróxido de sodio 2M (40ml) y agua (40ml) . La capa orgánica fue separada y lavada con salmuera (20ml) , secada y evaporada para dar un aceite anaranjado (3g, 90%); RMN (CDC13) : 0.9 (s, 3H) , 1.2-1.3 (m, 4H) , 1.4 (s, 9H) , 1.7 (t, 3H) , 3.2(m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 3.6(t, 3H) .
Paso 6: Preparación de 4-metil-4- (2- { [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi}etil)piperidin-l-carboxilato de terbutilo A una solución de 4- (2-hidroxietil) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3g, 12.34mmol) en diclorometano (50ml) , enfriada a 0°C, se agregó trietilamina (2.06ml, 14.81mmol) y cloruro de p-toluen sulfonilo (2.59g, 13.57mmol). La mezcla de reacción fue agitada durante 20h a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con agua (30ml) y salmuera (30ml) . La capa orgánica fue secada y evaporada. El aceite crudo fue sometido a cromatografía (Silica Isolute de 50 g, elusión en gradiente, isohexano al 20% de acetato de etilo/isohexano para dar un aceite (3.75g, 77%); RMN (CDC13) : 1.0 (s, 3H) , 1.3-1.4 (m, 4H) , 1.5 (s, 9H) , 1.7 (t, 2H) , 2.5 (s, 3H) , 3.2-3.3 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 4.2 (t, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) .
Paso 7: Preparación de 4-metil-4- (2-{ [4-(metiltio) fenil] tio}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se agregó 4- (Metiltio)bencentiol (1476mg, 9.45mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (378mg, 9.45mmol, dispersión al 60% en aceite) en DMF (30ml) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos a esta temperatura y entonces se agregó una solución de 4-metil-4- (2-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi} etil) piperidin-1-carboxilato de terbutilo (3.75g, 9.45mmol) en DMF (lOml). Se continuo agitando durante 16 h y después de este tiempo la mezcla fue evaporada, redisuelta en DCM y lavada con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada y evaporada. El aceite crudo fue sometido a cromatografía, (Silica Isolute de 50g, eluyendo con 15% de etilo/isohexano) para dar un aceite claro (2.97g, 82%); RMN (CDC13): 1.0 (s, 3H) , 1.4 (m, 4H) , 1.5 (s, 9H) , 1.7 (m, 2H) , 2.6 (s, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 7.2-7.3 (m, 4H) .
Paso 8: Preparación de 4-metil-4- (2-{ [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se agregó ácido m-Cloroperbenzoico (7.7g, 31.2mmol, pureza del 70%) a una suspensión de 4-metil-4- (2- { [4- (metiltio) fenil] tio}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.97g, 7.8mmol) en DCM (lOOml) a 0°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó con NaOH 2M (4x70ml) y salmuera (lx70ml) . La capa orgánica fue secada y evaporada para dar un sólido blanco (2.5g, 72%); RMN (CDC13) : 1.0 (s, 3H) , 1.4 (m, 4H) , 1.5 (s, 9H) , 1.7 (s, 2H) , 1.8 (m, 2H) , 3.2 (m, 5H) , 3.7 (m, 2H) , 8.2 (m, 4H) .
Paso 9: Preparación de 4-metil-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina Se disolvió 4-metil-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo en HCl 4M en dioxano. Después de agitar durante 1 hora se agregó dietil éter y el precipitado blanco resultante fue filtrado y lavado con dietil éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.14g, 100%), MH+ 346.3. En una forma similar pero usando yoduro de etil magnesio en el paso 2 se preparó 4-etil-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina.
M+H 360 En una forma similar, pero usando 4-mercaptotetrahidropirano en lugar de 4- (metiltio) bencentiol en el Paso 7 se preparó 4-metil-4- [2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil) etil] piperidina RMN (CDCI3) : 0.93 (s, 3H) , 1.38 (m, 4H) , 1.75 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) , 2.84 ( , 4H) , 3.03 (m, ÍH) , 3.35 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 4.06 (d, 2H) . En una forma similar pero usando 4-metoxitiofenol en el Paso 7 se preparó 4- {2- [ (4-metoxifenil) sulfonil] etil}-4-metilpiperidina RMN (CDCI3) : 0.9 (s, 3H) , 1.3 (m, 4H) , 1.7 (m, 4H) , 2.8 (m, 2H) , 3.05 ( , 2H) , 3.9 (s, 3H) , 7.0 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) .
Método I Preparación de 4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-4-ol Paso 1: Preparación de 4- (2-etoxi-2-oxoetil) -4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Se agregó bromoacetato de etilo (4.17ml, 37.65mmol) a una suspensión de Zinc de Rieke (4g, 37.65mmol) en THF (60ml) , bajo argón, a una velocidad tal para asegurar que ocurra únicamente una exoterma pequeña (temperatura ambiente a 35°C) . La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente (10 minutos) y entonces se le agregó 4-oxo-l-piperidincarboxilato de ter-butilo (5g, 25. lmmol) en THF (15ml) . Después de agitar 3 horas a temperatura ambiente la mezcla fue extinguida mediante la adición lenta, por goteo, de agua (15ml) . Se agregaron (50ml) adicionales de agua seguidos por acetato de etilo (50ml) para dar un jarabe espeso. Se agregó salmuera (50 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (x3), secada y evaporada hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía (Silica Isolute de 90g, elusión en gradiente, isohexano hasta 50% de isohexano/acetato de etilo) para dar un aceite (3.43g, 48%); RMN (CDC13) : 1.4 (t, 3H) , 1.5 (s, 9H) , 1.6 (m, 2H) , 1.7-1.8 (m, 2H) , 2.5 (s, 2H) , 3.3 (m, 2H) , 3.6 (s, ÍH) , 3.9 (m, 2H) , 4.3(c, 2H) .
Paso 2: Preparación de 4-hidroxi-4- (2-hidroxietil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4- (2-etoxi-2-oxoetil) -4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.43g, 11.95mmol) en THF anhídrido (40ml) se agregó hidruro de litio y aluminio (12ml de solución 1M en THF) bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó acetato de etilo (20ml) seguido por agua (0.3ml), NaOH 2M (0.3ml) y agua (3ml) . Después de unos cuantos minutos se agregó celite (Ig) y la mezcla fue filtrada y evaporada hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (2.93g) el cual fue usado sin purificación adicional.
Paso 3: Preparación de 4-hidroxi-4- (2-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi} etil )piperidin-l-carboxilato de terbutilo El compuesto del subtítulo fue producido de manera similar al Método H, paso 6. Rendimiento de 38%. RMN (CDC13): 1.4 (s, 9H) , 1.5 (m, 4H) , 1.8 (m, 2H) , 2.0(s, ÍH) 2.5 (s, 3H) , 3.1 (m, 2H) , 3.8 (m, 2H) , 4.2 (m, 2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.8 (d, 2H) .
Paso 4: Preparación de 4-hidroxi-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo El compuesto del subtítulo fue preparado de manera similar al Método H, pasos 7-8 para dar un sólido. RMN (DMSO): 1.4 (s, 9H) , 1.6 (m, 2H) , 2.5 (m, 6H) , 3.0 (m, 2H) , 3.4 (m, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 4.5 (s, ÍH) , 8.2 (m, 4H) .
Paso 5: Preparación del compuesto del título.
En una forma similar al Método H, paso 9 se preparó 4- (2-{ [4- (metilsulfonil) -fenil] sulfonil} etil) piperidin-4-ol . MH+ 348. En una forma similar pero usando 4-metoxitiofenol en el Método I, paso 4 se preparó 4- (2- {[4-metoxifenil] sulfonil} etil) piperidin-4-ol .
RMN (CDC13) : 1.50 (m, 6H) , 1.86 (m, 2H) , 2.85 (m, 4H) , 3.21 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 7.02 (d, 2H) , 7.84 (d, 4H) ; M+H 300.
Método J Preparación de 4-fluoro-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina Paso 1: Preparación de 4-fluoro-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo.
Se agregó 4-hidroxi-4- (2- { [4-(metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Método H, paso 5; 1.06g, 2.37mmol) en diclorometano (25ml) a una suspensión de trifluoruro de dietilaminoazúfre (0.63ml, 4.74ml) en diclorometano (15ml) a -70°C, bajo argón. La reacción se dejó agitar a esa temperatura durante 90 minutos. La temperatura se dejó entonces incrementar a -10°C con agitación durante 30 minutos. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se le agregó bicarbonato de sodio saturado (20ml) . La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio saturado adicional (3x20ml) y entonces salmuera. La capa orgánica fue secada y evaporada para dar un sólido amarillo/blanco (1.05g, 100%) MH+ 350.2 (- grupo Boc).
Paso 2: Preparación del compuesto del título La 4-fluoro-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina fue preparada en una forma similar a la 4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidina (Método H, paso 9) para dar un sólido blanco (837mg, 100%) MH+ 350.15.
Método K Preparación de 4-metoxi-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina Paso 1: Preparación de 4-metoxi-4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se agregó 4-hidroxi-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil )piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (Método H, paso 5) (447mg, lmmol) a una suspensión de hidruro de sodio (40mg, lmmol) en DMF (10 ml) a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 30 minutos y entonces se agregó yoduro de metilo (0.062ml, lmmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción fue concentrada. El residuo fue disuelto en diclorometano, lavado con agua, salmuera y entonces secado y evaporado para dar una goma (460mg, 100%) MH+ 362 (-Boc) .
Paso 2 : Preparación del compuesto del título La 4-Metoxi-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina se preparó de manera similar a la 4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} etil) piperidina (Método H, paso 9) para dar una goma clara (250mg, 63%) .
Método L Preparación de N- (4-etilpiperidin-4-il) -2- [4-(metilsulfonil) fenil] acetamida .
Paso 1: Preparación de 4-amino-4-etilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo Paso A. A una solución de ácido l-(ter-butoxicarbonil) -4-etilpiperidin-4-carboxílico (CAS 188792-67-8) (6.72g) en tolueno seco (lOOml) se agregó DPPA (6.76ml) seguido por trietilamina (4.36ml) y la mezcla resultante fue calentada a 100°C bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejo enfriar y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) , filtrados y evaporados hasta sequedad para dar el isocianato intermedio (8.15g) el cual se usó sin mayor purificación. Paso B. A una solución del sólido anterior del paso A (3.28 g) en THF (50 ml) se agregó trimetilsilanolato (3.68 g) y la mezcla resultante fue fijada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo (2.42 g) con un aceite anaranjado el cual fue usado sin mayor purificación. RMN (d6 DMSO): 0.75 (t,3H), 1.1-1.4 (m, 6H) , 1.3 (s,9H), 3.1 (m, 2H) , 3.45 (m,2H).
Paso 2: Preparación de 4-etil-4- ( { [4-(metilsulfonil) bencil] mino} carbonil )piperidina-l-carboxilato de ter-butilo. ? mil) fenil] acético (395 mg) en diclorometano (20 ml) se agregó disopropildietilamina (0.38 ml) seguida por HATU (700 mg) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de la adición de 4-amino-4-etilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (420 mg) .
La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y evaporados hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía sobre sílice Eluyente con un granito de acetato de etilo e isohexano para dar el compuesto del subtítulo como un aceite (750 mg) . RMN (CDC13) : 0.9 (t,3H), 1.5 (s,9H), 1.5 (m,2H), 1.9 (m,2H), 2.1 (m, 2H) , 3.0 (m,2H), 3.1 (s,3H), 3.7 (s,2H), 3.8 (m,2H), 5.2 (s,lH), 7.6 9d,2H) , 8.0 (d,2H) . Paso 3: Preparación del compuesto de título N- (4-Etilpiperidin-4-il) -2- [4- (metilsulfonil) fenil] acetamida fue preparada de manera similar a la 4-metil-4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidina (Método H, Paso 9) para dar una goma. (MH+ 325) .
Método M Preparación de 4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil] piperidin-4-ol Paso 1: Preparación de 4-hidroxi-4- [ (1-metil-lH-imidazol-2-il)metil]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 1, 2-Dimetilimidazol (2.5 g) en THF (100 ml) y se enfrió a -70aC. Se agregó por goteo n-Butillitio (16.3 ml) La mezcla de reacción se dejó calentar a -15°C y se agitó a -15 aC durante 20 minutos. La reacción se enfrió a -78°C y se le agregó 4-oxo-l-piperidin carboxilato de ter-butilo como un sólido. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió con diclorometano (100 ml) y lavado con cloruro de amonio saturado (2 x 50 ml), secado sobre MgS04 y evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía eluyente con acetato de etilo hasta 40% metanol /acetato de etilo para dar 4-hidroxi-4- [ ( l-metil-lH-imidazol-2-il) metil ]piperidina-l-carboxilato de ter-butilo como una goma (rendimiento de 400 mg; M+H 296); RMN CDC13 : 1.2 (s,3H), 1.45 (m,2H), 1.6 (m,2H), 2.7 (s,2H), 3.2 (m,2H), 4.45 (s,3H), 4.8 (m,4H), 6.8 (s,lH), 6.9 (s,lH).
Paso 2 : Preparación del compuesto de título 4-hidroxi-4- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il)metil] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (400 mg) se disolvió en TFA (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el TFA para dar 300 mg de una goma, la cual fue usada sin mayor purificación.
Método N Preparación de 4- [4- (metilsulfonil)bencil] piperidin-4-ol Paso 1: Preparación de 4- [4-(metiltio)benciliden]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se suspendió 60% de hidruro de aceite mineral (1.2 g) en DMF (100 ml) y se enfrió a 0°C . Se agregó cloruro de [4- (Metiltio) bencil] (trifenil) fosfonio (5.7 g) como un sólido durante 10 minutos. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora. Se disolvió 4-oxo-l-piperidin carboxilato de ter-butilo (2.5 g) en DMF (20 ml) y se agregó por goteo durante 5 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo disuelto en diclorometano (50 ml) y lavado con agua (2 x 100 ml) , secado sobre MgS04 y evaporado.
El residuo fue purificado por cromatografía eluyendo con iso-hexano hasta 20% de acetato de etilo/iso-hexano para producir 1.1 g de un sólido blanco. RMN CDC13: 1.4 (s,9H), 2.3 (m,2H), 2.4 (m,2H), 2.45 (s,3H), 3.4-3.5 (m,4H), 6.3 (s,lH), 7.1-7.3 (m,4H) .
Paso 2: Preparación de 2- [4- (metilsulfonil) fenil] -l-oxa-6-azaespiro [2.5] octan-6-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 4- [4- (metiltio) benciliden] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (1.1 g) en diclorometano y se agregó ácido meta cloroperbenzoico a 70% (1.42 g) . La reacción quedó incompleta después de una hora de modo que se agregó ácido meta cloroperbenzoico adicional (1.4 g) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales y entonces se lavó con NaOH 2N (2 x 50 ml) , se secó sobre MgSO y se evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía eluyendo con 10% de acetato de etilo/iso-hexano a 40% de acetato de etil/iso-hexano para producir 1.1 g de un sólido blanco mate. RMN CDC13: 1.4 (s,9H), 1.5-1.9 (m, 4H) , 3.05 (s,3H), 3.6-3.8 (m,4H), 4.0 (s,lH), 7.5 (d,2H), 7.9 (d,2H) .
Paso 3 : Preparación del compuesto de título Se disolvió 2- [4- (metilsulfonil) fenil] -l-oxa-6-azaespiro [2.5] octan-6-carboxilato de ter-butilo (1.1 g) en TFA (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el TFA y se agregó metanol (100 ml) al residuo y se evaporó. El residuo fue disuelto en metanol (10 ml) y vertido a un cartucho de SCX2 de 10 g y eluido con metanol (6 x 20 ml) y amoniaco lM/metanol (6 x 20 ml) . Los lavados con amoniaco combinados fueron evaporados para producir 400 mg de una espuma blanca. RMN DMOD6 : 1.3-1.4 (m, 3H) , 2.6-2.8 (m, 5H) , 3.1 (s,3H), 7.4-7.8 (c,4H); M+H 270.
Método O Preparación de (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1, 1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propanal Preparado en una forma similar a lo descrito en el Método D excepto que se insertó un Paso adicional de oxidación después del Paso 3 como se ilustra a continuación: Preparación de (4S, 5R) -1- [ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil) -3- (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) propanoil] -3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona A una solución de (4S-5R) -1- [ (3R) -3- (3 , 5-difluorofenil-3- ( tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)propanoil] -3 , 4-dimetil-5-fenilimidazolidin-2-ona (7.77 g) en diclorometano (100 ml) se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (pureza del 70%, 8.36 g) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una cantidad adicional de ácido meta-cloroperbenzoico (8.36 g) y la mezcla fue agitada durante 18 horas. Las capas orgánicas fueron lavadas con NaOH 2N (6 x 30 ml) , secadas y evaporadas hasta una espuma amarilla (4.34 g) la cual fue usada en el siguiente paso sin mayor purificación. RMN (CDCI3): 0.9 (d,3H), 1.7 (m,2H), 1.9 (m,3H), 2.1 (m, ÍH) , 2.8 (s,3H), 2.85-3.1 (m, 3H) , 3.2 (m,2H), 3.7-3.9 (m,2H), 5.2 (d, ÍH) , 6.6 ( , 3H) , 6.85 (m,2H), 7.2 (m, 2H); M+H 491.
Método P Preparación de (3-endo) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Paso 1: Preparación de 8-bencilbiciclo [3.2.1. ] octan-3-ona Se sometió a reflujo una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (22.2 ml) en HCl 0.1 M durante 1 hora y entonces se enfrió a 0°C . Se agregó ácido 1,3-Acetondicarboxílico (25 g) , bencilamina (15.6 ml) y acetato de sodio a 10% (95 ml) en una porción y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calentó a 502C durante 5 horas. La mezcla de reacción fue empleada, basificada con hidróxido de sodio 2M, extraída con diclorometano y lavada con agua. Las capas orgánicas fueron extraídas con ácido clorhídrico 1M y lavadas con diclorometano. La capa acuosa fue basificada con hidróxido de sodio 2M y extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos fueron secados y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo con un aceite marrón el fue usado sin mayor purificación (rendimiento de 13.66 g, EM 216 MH+) .
Paso 2: Preparación de 8-bencil- (3-endo) - (1-metil-lH-imidazol-2-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol Se disolvió 1-Metilimidazol (0.385 g) en THF (20 ml) bajo una atmósfera de argón y fue enfriada a -78°C. Se agregó lentamente una solución 1.6 M de butil litio en hexano (3.125 ml) y la mezcla resultante fue agitada a -78°C durante 90 minutos. Se agregó una solución de 8-bencil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ona (1.05 g) en THF (5 ml). La mezcla se dejó secar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción fue extinguida con solución saturada de cloruro de amonio y extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue secada sobre MgS04, filtrada y evaporada hasta un aceite, el cual fue purificado por cromatografía usando en la columna SCX de 40 g eluyendo con CH2Cl2/CH30H/0.880 de amoniaco (9/1/0.1) para producir 8-bencil- (3-endo) - (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-azabiciclo [3.2. l]octan-3-ol como un sólido blanco. Rendimiento de 342 mg. RMN (CDCI3) : 7.4(m,2H), 7.25 ( , 3H) , 6.85 (s,lH), 6.8 (s,lH), 3.85 (s,3H), 3.6 (s,2H), 3.3 (s,2H), 2.55(m,2H), 2.25 (m,2H), 2.05 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) ; MH+ 298.34.
Paso 3 : Preparación del compuesto del título Se disolvió Bencil- (3-endo) - (l-metil-lH-imidazol-2-il) -8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (0.32 mg) en etanol (30 ml) . Se agregó formiato de amonio (0.63 g) y catalizador de 10% Pd/C (0.032 g) y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción fue agitada y evaporada para producir (3-endo) -3- (l-metil-lH-imidazol-2-ol) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol como un sólido. Rendimiento de 0.215 g. RMN (CDC13): 6.85 (s,lH), 6.8 (s,lH), 3.85 (s,3H), 3.6 (s,2H), 2.45 (m, 2H) , 2.3 (m, 2H) , 1.95 (m,2H), 1.89 (m,2H) ; MH+ 208.32.
Método Q Preparación de N-etil-N- (4-metilpiperidin-4-il) -2-[4- (metilsulfonil) piperidin-1-il] acetamida Paso 1: Preparación de 4-amino-4-metilpiperidin-l -carboxilato de ter-butilo Paso A. A una solución de ácido l-(ter-butoxicarbonil) -4-etilpiperidin-4-carboxílico (CAS 188792-67-8) (1.71 g) en tolueno seco (30 ml) que se agregó DPPA (1.82 ml) seguida por trietilamina (1.17 ml) y al mezcla resultante fue calentada a 100 SC bajo una atmósfera de argón durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS0 ) , filtrados y evaporados hasta sequedad para dar un isocianato intermedio (1.69 g) , el cual fue usado sin mayor purificación. Paso B. A una solución del sólido anterior del Paso A (1.69 g) en THF (30 ml) se agregó trimetilsilanolato de potasio (2 g) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo (1.21 g) que como un aceite anaranjado el cual fue usado sin mayor purificación. RMN (CDC13) : 1.2 (s,3H), 1.4-1.7 (m, 13H) , 3.4-3.6 (m, 4H) . Paso 2: Preparación de 4- (etilamino) -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4-amino-4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.21 g) 0°C se agregó acetaldehído (0.32 ml) y entonces se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después de éste tiempo se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.44 g) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS0 ) y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto de subtítulo (1.23 g) como un aceite el cual fue usado sin mayor purificación. RMN (CDC13) : 1.2 (m, 6H) , 1.4-1.65 (m, 13H) , 2.7 (c,2H) , 3.3-3.7 (m,4H) . Paso 3: Preparación de 4- (etil { [4-(metilsulfonil) fenil] acetil} amino) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de ácido 4-metilsulfonil fenilacético (1.49 g) en diclorometano (10 ml) se agregó cloruro de oxalilo (0.66 ml), entonces una cantidad catalítica de dimetilformamida. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo la mezcla fue evaporada hasta sequedad y entonces se disolvió en diclorometano. Este fue agregada a una solución de 4- (etilamino) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.84 mg) en diclorometano (10 ml) . La mezcla resultante fue agitada a 60°C durante 2 horas y entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre diclorometano y agua. Los extractos orgánicos fueron secados (MgS04) y evaporados hasta sequedad. La mezcla cruda fue purificada sobre sílice usando una elusión en gradiente de acetato de Etilo: Hexano 1:1 hasta acetato de Etilo para dar 4- (etil{ [4- (metilsulfonil) fenil] acetil}amino) -4-metil?iperidin-l-carboxilato de ter-butilo, 0.45 g. RMN (CDC13) : 1.4 (t,3H), 1.55 (s,9H), 1.6 (s,3H), 2.1 (m,4H), 3.15 (s,3H), 3.2 (m,2H), 3.45 (m, 2H) , 3.75 (m,2H), 3.85 (s,2H), 7.5 (d,2H), 8.0 (d,2H). Paso 4: Preparación del compuesto del título Se disolvió 4- (etil{ [4- (metilsulfonil) fenil] acetil} amino) -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (0.43 g) en diclorometano (15 ml) al cual se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) . La mezcla resultante fue agitada durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda fue evaporada hasta sequedad y entonces repartida entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 2M. Los extractos orgánicos fueron secados sobre MgS04 y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto del título en una espuma anaranjada (0.32 g) , M+H 339.
Método R Preparación de 1- (4-metilpiperidin-4-il) -5-(metilsulfonil) -lH-bencimidazol Paso 1: Preparación de 4-metil-4-{ [4-(metilsulfonil) -2-nitrofenil] amino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4-aminopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.5 g) en dimetil sulfóxido (20 ml) se agregó 2-fluoro-5-metilsulfonilnitrobenceno (1.53 g) seguido por carbonato de potasio anhidro (3.4 g) y la mezcla resultante fue calentada a 1002C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, exprimida con agua (100 ml) y extraída con acetato de etilo (x3) . Las capas orgánicas fueron secadas y evaporadas hasta sequedad para dar el compuesto del subtítulo, el cual fue usado sin mayor purificación. Rendimiento de 2.43 g. RMN (CDCI3) : 1-45 (s,9H), 1.6 (s,3H), 1.8 (m, 2H) 2.1 (m,2H) 3.0 (s,3H) 3.2 (m,2H) 3.8 (m,2H) 7.15 (d,2H) 7.8 (d,2H) 7.8 (m,2H) . Paso 2: Preparación de 4-metil-4- [5-(metilsulfonil) -lH-bencimidazol-1-il] piperidin-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de 4-metil-4- [5- (metilsulfonil) -1H-bencimidazol-l-il]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.43 g) en etanol /ácido acético (100 ml) se agregó ortoformiato de trietilo (9.7 ml) seguido por una cantidad catalítica de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla resultante fue colocada bajo una atmósfera de hidrógeno (3 bares) y calentada a 802C durante 16 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y evaporada hasta sequedad para dar una espuma verde oscuro. Rendimiento de 2.31 g. RMN (CDCI3) : 1.45 (s,9H), 1.75 (s,3H), 2.2 ( , 2H) , 2.4 (m,2H), 3.1 (s,3H), 3.4 (m,2H), 3.7 (m,2H), 7.7 (m, ÍH) , 7.8 (m,lH), 8.2 (m, ÍH) , 8.4 (m, ÍH) . Paso 3 : Preparación del Compuesto del Título Se disolvió 4-metil-4- [5- (metilsulfonil) -1H-benzimidazol-l-il]piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (2.31 g) en diclorometano (15 ml) al cual se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla resultante fue agitada durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda fue evaporada hasta sequedad y entonces repartida entre diclorometano y solución de hidróxido de sodio 2M. Los extractos orgánicos fueron secados sobre MgS0 y evaporados hasta sequedad para dar el compuesto de título como una espuma anaranjada (1.17g). M+H 294.
Método S Preparación de 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxaldehído Paso 1: Preparación de metil éster de ácido 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico Se disolvió metil éster de ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (14.42g) en tetrahidrofurano anhidro (250ml) y se enfrío a -78°C bajo una atmósfera de argón. A esa solución con agitación se le agregó, vía una jeringa, bis (trimetilsilil) amida de litio (solución 1M en THF, lOOml) . La solución se dejó calentar a 0°C, se dejó durante 15 minutos, entonces se enfrió a -78°C. La solución enfriada se agregó, por goteo, vía una jeringa, yodometano (6.2ml). La solución fue agitada durante 30 minutos y entonces se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La reacción fue entonces extinguida con cloruro de amonio acuoso saturado y repartida con acetato de etilo. Las porciones acuosas son extraídas adicionalmente con acetato de etilo y entonces las fracciones orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y entonces con salmuera y entonces secadas (MgS04) y filtradas. La evaporación de los solventes bajo presión reducida dio un aceite amarillo el cual fue purificado por dos rondas sucesivas de cromatografía usando un gradiente de acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo (7.25g) como un aceite amarillo. RMN (CDC1 ) : 1.23 (s, 3H) , 1.49 (t, 2H) , 2.02-2.10 (m, 2H) , 3.43-3.51 (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 3.75-3.82 (m, 2H) .
Paso 2: Preparación de (4-Metil-tetrahidro-piran-4-il) -metanol A una solución de metil éster de ácido 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico (7.75g) en diclorometano anhidro enfriado a -78°C se agregó, durante 15 minutos, vía una jeringa, hidruro de di-iso-butilaluminio (solución 1M en DCM, 123ml) . La solución de reacción se dejó agitar a -78°C durante 3 horas y entonces se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas adicionales. La reacción se extendió entonces con cloruro de amonio saturado y se repartió con diclorometano. Las porciones acuosas fueron extraídas adicionalmente con diclorometano y entonces las fracciones orgánicas combinadas fueron salvadas con salmuera, secadas (MgS0 ) y evaporadas para dar un aceite claro, el cual fue purificado por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo en iso-hexano como eluyente para dar el compuesto del subtítulo (5.54g) como un aceite claro . RMN (CDC13) : 1.02 (s, 3H) , 1.25-1.21 (m, 2H) , 1.58 (ddd, 2H) , 2.60 (s, ÍH) , 3.37 (s, 2H) , 3.62 (ddd, 2H) , 3.74 (dt, 2H) .
Paso 3: Preparación de 4-metil-tetrahidro-piran-4-carboxaldehído Se mezclaron clorocromato de piridinio (11.55g) y Celite® (23g) juntos y se suspendieron en diclorometano (250ml) a 0°C. Se agregó una solución de (4-metil-tetrahidro-piran-4-il) -metanol (4.65g) en diclorometano (lOOml) a la suspensión con agitación y la reacción se dejó agitar durante 24 horas. La reacción fue diluida con éter dietílico y filtrada bajo succión, lavando la torta de filtración con éter dietílico, para dar después de la evaporación de los solventes bajo presión reducida, una goma marrón la cual fue purificada por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo en iso-hexano, para dar el producto (3.26g) como un aceite claro. RMN (CDC1 ) : 1.11 (s, 3H) , 1.50 (ddd, 2H) , 1.94 (dt, 2H) , 3.51 (ddd, 2H) , 3.77 (dt, 2H) , 9.47 (s, ÍH) .
Método T Preparación de 4-{ [2- (4-metilpiperidin-4-il) etil] sulfonil}piperidin-l-carboxilato de bencilo Paso 1: Preparación de 4-[2-({l-[ (benciloxi) carbonil ]piperidin-4-il} sulfonil) etil] -4-metilpiperidin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución con agitación de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (220mg, 5.5mmol) en DMF (lOml) a 0°C bajo una corriente de argón se agregó una solución de 4-mercaptopi?eridin-1-carboxilato de bencilo (1.26g, 5.02mmol) en DMF (lOml) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos y entonces se le agregó 4-metil-4- (2-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi} etil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (Método H, paso 6; 5.02mmol) en DMF (5ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas y entonces se concentró in vacuo . El residuo fue repartido con DCM/agua (lOOml/lOOml) y las capas orgánicas separadas y lavadas con salmuera (50ml), secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas in vacuo . El residuo fue disuelto en DCM (25ml) y enfriado a 0°C y se le agregó ácido 3-cloroperoxi benzoico con una fuerza de 70-75% (2.48g, 10. lmmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (lOOml) y se lavó con hidróxido de sodio 2M (2x50ml) y entonces con salmuera (50ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró in vacuo para dejar un residuo el cual fue purificado por cromatografía instantánea usando una elusión en gradiente de 0 a 50% de acetato de etilo en iso-hexano para dar un sólido blanco (l.llg) . RMN (CDC13) : 0.97 (s, 3H) , 1.35 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) , 1.80 (m, 4H) , 2.11 (m, 2H) , 2.85 (m, 4H) , 3.00 (m, ÍH) , 3.17 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 4.37 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.28-7.41 (m, 5H) ; M+Na 531.
Paso 2: Preparación del compuesto del título A 4- [2- ( {1- [ (benciloxi) carbonil]piperidin-4-il} sulfonil) etil] -4-metilpiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (l.llg, 2.19mmol) se agregó una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (22ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora y entonces concentrada in vacuo . El residuo fue repartido entre DCM (50ml) y NaOH 2M (50ml) y la capa acuosa separada y lavada con DCM (50ml) . Las capas orgánicas fueron combinadas y secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas in vacuo para dar una espuma amarilla (1.04g). RMN (CDCI3) : 0.97 (s, 3H) , 1.36 (m, 4H) , 1.79 (m, 4H) , 2.09 (m, 2H) , 2.84 (m, 6H) , 3.01 (m, ÍH) , 4.37 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 7.29 - 7.41 (m, 8H) ; M+H 409.
Método U Preparación de 4- (2-{ [4- (metilsulfonil) fenil] sulfonil}etil) piperidin-4-carbonitrilo Paso 1: Preparación de 4- (2- {[ter-butil (dimetil) silil] oxi}etil) -4-cianopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo A una solución de 4-cianopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (8.0g) en tetrahidrofurano anhidro, enfriada a -10°C, se agregó una solución de hexametildisilazano de litio (1M en tetrahidrofurano, 38mL) . Mientras que un embudo de goteo para igualar la presión fue cargado con una solución de (2-bromoetoxi) -ter-butildimetilsilano (8.16mL) en tetrahidrofurano. Esta solución fue agregada lentamente a la solución de reacción con agitación, fría. Una vez completada la adición la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción fue entonces extinguida con una solución de salmuera saturada y extraída en acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y la porción acuosa fue extraída adicionalmente en acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con salmuera y secados sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida dio el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo e isohexano, para dar el 4- (2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} etil) -4-cianopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (10.233g) como un aceite claro. EM (ES) 313 (M-tBu)H+RMN (CDC1 ): -0.01 (s, 9H) , 0.82 (s, 9H) , 1.36-1.46 (m, 11H) , 1.73 (t, 2H) , 1.89 (d, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 3.80 (t, 2H) , 3.97-4.06 (m, 2H) .
Paso 2: Preparación de 4-ciano-4- (2-hidroxietil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo Se disolvió 4- (2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} etil) -4-cianopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (7.000g) en tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C. A este se agregó trihidrato de fluoruro de tetra-N-butilamonio (4.830g). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 18 horas antes de ser extinguida mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio. La reacción se extrajo entonces dos veces en acetato de etilo y las porciones de acetato de etilo combinadas fueron lavadas con salmuera, filtradas y los solventes fueron removidos bajo presión reducida para dar un aceite claro. Esto fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en isohexano, para dar 4-ciano-4- (2-hidroxietil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (4.160g) como un aceite claro. RMN (CDC13) : 1.43-1.54 (m, 11H) , 1.69 (s, ÍH) , 1.86 (t, 2H), 1.98 (d, 2H), 3.05 (t, 2H) , 3.93 (t, 2H) , 4.10 (s, 2H) .
Paso 3: Preparación de 4-ciano-4- (2- { [4- (metiltio) fenil] tio}etil)piperidin-l-carboxilato Se disolvió 4-ciano-4- (2-hidroxietil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.480g) en diclorometano anhidro y a este se agregó di-iso-propiletilamina. La mezcla de reacción se enfrió entonces a -10°C con agitación. Mientras se cargaron un embudo de goteo para igualar la presión con una solución de cloruro de metansulfonilo (1.16mL) en diclorometano. La solución de cloruro de metansulfonilo fue entonces agregada lentamente a la mezcla de reacción con agitación, y una vez completada la adición la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 18 horas. La reacción fue entonces extinguida mediante la adición de solución de salmuera saturada y extraída dos veces con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados fueron entonces filtrados bajo succión, y la evaporación de los solventes bajo presión reducida dio 4-ciano-4- {2- [ (metilsulfonil) oxi] etil}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo como un aceite color gamuza (4.420g). Mientras se agregaba N,N-dimetilformamida a una porción de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.685g) y la suspensión azul-gris resultante fue enfriada a 0°C. A esta se agregó lentamente 4-(metiltio)bencentiol (2.68g) y entonces la reacción se dejó agitar a 0°C durante 20 minutos. A la mezcla de reacción con agitación se agregó entonces lentamente una solución de 4-ciano-4- {2- [ (metilsulfonil) oxi] etil}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (2.680g) en N,N-dimetilformamida anhidra. La mezcla de reacción se dejó entonces calentar a temperatura ambiente antes de ser extendida mediante la adición de agua y extraída dos veces en acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron entonces lavados con salmuera y secados sobre sulfato de magnesio. La filtración de los solventes bajo presión reducida dio un aceite amarillo el cual fue purificado por cromatografía en sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en iso-hexano, para dar 4-ciano-4- (2-{ [4- (metiltio) fenil] tio}etil) piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (3.410g) como una goma amarillo pálido. EM (ES) 293 (M-BoC)H+ RMN (CDC13) : 1.35-1.43 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.83-1.93 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H) , 2.97-3.06 (m, 4H) , 4.08-4.16 (m, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) .
Paso 4: Preparación del compuesto de título Se disolvió 4-ciano-4- (2- { [4- (metiltio) fenil] tio} etil)piperidin-l-carboxilato de ter-butilo (1.700 g) en diclorometano y se enfrío a 0°C con agitación. A ésta se agregó ácido meta-cloroperbenzoico (4.27 g a aproximadamente una fuerza del 70%) . La reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente, como entonces se dejó agitando durante 18 horas antes de la adición de hidróxido de sodio acuoso 1N. La reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales y entonces se extrajo con diclorometano y el extracto de diclorometano fue entonces lavado con salmuera, secado con sulfato de magnesio y filtrado bajo succión. La evaporación de la solución filtrada bajo presión reducida dio un sólido blanco, el cual fue entonces disuelto en 1,4-dioxano y agitado a temperatura ambiente. A ésta se agregó entonces una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 50 mL) y la suspensión blanca resultante se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción fue filtrada bajo presión reducida y entonces la torta de filtración fue lavada con éter dietílico y secada con aire para dar 4- (2- { [4- (metilsulfonil) fenil] sulfoniljetil) clorhidrato de piperidin-4-carbonitrilo (1.499 g) como un sólido blanco. EM (ES) 357 (M+H)+ RMN (DMSO) d: 1.83 (t,2H), 1.99-2.04 (m, 2H) , 2.17 (d,2H), 2.87 (c,2H), 3.31-3.38 (m, 5H) , 3.60-3.65 (m, 2H) , 8.24 (s,4H) , 9.24 (s,2H) .
Método V Preparación de (15) -3-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) propan-1-ol Paso 1 : Preparación de 3-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) propan-1-ona Una mezcla de cloruro de 3-cloropropionilo (4.77 ml, 50 mmol), cloruro de manganeso (189 mg, 1.5 mmol), cloruro de litio (127 mg, 3 mmol) y cloruro de cobre (I) (149 mg, 1.5 mmol) fue agitada en THF (50 ml) bajo una atmósfera de argón durante 1 hora. La mezcla resultante fue enfriada a 0°C y se agregó una solución 0.5 M de bromuro de 3 , 5-difluorofenil magnesio (100 ml, 50 mmol) vía una bomba de enfriado durante 1 hora. Después de completar la adición la reacción fue agitada durante 10 minutos adicionales y entonces se agregó HCl 1M (50 ml) . La mezcla fue extraída con dietil éter (3 x 50 ml) , lavada con agua (100 ml) y entonces con salmuera (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo . Purificada por cromatografía usando una elusión de gradiente de 0 a 10% de acetato de etilo en iso-hexano para dar un sólido blanco mate (5.60 g) . RMN(CDC13) : 3.41 (t,2H), 3.92 (t,2H), 7.05 (m, ÍH) , 7.47 (m,2H) . Paso 2: Preparación del compuesto del título. Se disolvió (R) -2-Difenil-2-pirrolidinmetanol (694 mg, 2.74 mmol) en THF seco bajo una atmósfera de argón y se agregó borato de trimetilo (369 µl, 0.12 mmol). La reacción fue agitada durante 2 horas y entonces se agregó complejo de borano . sulfuro de dimetilo (2.60 ml, 27.4 mmol. La mezcla fue agitada a -4°C y se le agregó 3-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil)propan-l-ona (5.60 g, 27.4 mmol) en THF (70 ml) y a una bomba de jeringa durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y entonces se agitó durante la noche a 0°C y se le agregó metanol (30 ml) seguido por una solución de HCl 4M en dioxano (7 ml) y la mezcla se concentró in vacuo . Se agregó Tolueno (40 ml) y el sólido blanco se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite amarillo (5.47 g) . RMN (CDCI3) : 2.12 (m, 2H) , 3.58 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 4.96 (m, ÍH), 6.73 (m, ÍH) , 6.92 (m,2H).
EJEMPLO 4 La capacidad de los compuestos para inhibir la unión de RANTES fue evaluada por un ensayo de unión de radioligando in vi tro . Se prepararon membranas de células de ovario de hámster Chínese las cuales expresaron el receptor CCR5 humano recombinante. Esas membranas fueron incubadas con RANTES yodados 0. lnm, células de proximidad de destellos y varias concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 usos. La cantidad de RANTES yodados unido al receptor fue determinada por conteo de destellos. Se obtuvieron las curvas de competencia para los compuestos y se calculó la concentración del compuesto que desplazó el 50% de RANTES yodado unido (CI50) . Ciertos compuestos de la invención tienen una CI50 de menos de 50µM.
EJEMPLO 5 La capacidad de los compuestos para inhibir la unión de MlP-la fue evaluada por el ensayo de unión de radioligando in vi tro . Se prepararon membranas de células de ovario de hámster Chino que expresaron el receptor CCR5 humano recombinante. Esas membranas fueron incubadas con MlP-la yodado O.lnM, por la proximidad de destellos y varias concentraciones de los compuestos de la invención en placas de 96 usos. La cantidad de MlP-la yodado unido al receptor fue determinada por conteo de destellos. Se obtuvieron las curvas de competencia para los compuestos y se calculó la concentración de compuesto que desplazó el 50% del MlP-la yodado (CI50) • Ciertos compuesto de la invención tienen una CI50 de menos de 50 µM. Los resultados de ésta prueba para ciertos compuestos de la invención se presentaron en la Tabla VI. En la Tabla X los resultados se presentaron como valores de Pic50. Un valor de Pic50 es logaritmo negativo (para la base 10) de la CI50 resultante, de modo que una CI50 de 1 µM (es decir 1 x 10"6M) da un Pic50 de 6. Si un compuesto fue probado más de una vez entonces los siguientes datos son un promedio de resultados de pruebas de probabilidad. TABLA X ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Para compuestos de fórmula (IV) donde R4 es alquilo (Bqc)aO UC1 c _». PG ~ DMSO <? HzSO« H V CO-H . THF BOC- ? BH, BOC- CO,H ~ _/ ^°» BOC - Para compuestos de fórmula (IV) donde R es fluoro alcoxi -~PG- ESQUEMA DE REACCIÓN 3 ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: A está ausente o es CHCH2; R1 es alquilo de C?_8, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C (O)NR20R21, NR22C (O) 2R23 , heterociclilo, arilo o heteroarilo; R14, R17, R19, R20 y R22 son hidrógeno o alquilo de C?-6; R15, R16, R18, R21 y R23 son alquilo de C?_8 (opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi de C?~6, haloalcoxi de C?_6, cicloalquilo de C3_6 (opcionalmente sustituido por halo), cicloalquenilo de C5-6, S (alquilo de C?_ ) , S (O) (alquilo de C1-.4) , S (O) 2 (alquilo de C?_ ) , heteroarilo, arilo, heteroariloxi o ariloxi) , arilo, heteroarilo, ciclo-alquilo de C3- (opcionalmente sustituido por halo o alquilo de C1-4) , cicloalquilo de C4- fusionado a un anillo de fenilo, cicloalquenilo de Cs_ , o, heterociclilo (en sí opcionalmente sustituido por oxo, C(O) (alquilo de Ci-ß) , S (O)p(alquilo de C?-6) , halo o alquilo de d_ ) ; o R15, R16, R18 y R21 también pueden ser hidrógeno; o R14 y R15, y/o R20 y R21 pueden unirse para formar un anillo de 4 , 5 ó 6 miembros, el cual incluye opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, estando ese anillo opcionalmente sustituido por halo, alquilo de ?.e ,
  2. S(0)? (alquilo de C?_6) o C(0) (alquilo de C?-6) ; R2 es fenilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?_, alcoxi de C?-4, ciano o CF3; R3 es hidrógeno o alquilo de C?_ ; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?-6, CF3, 0CF3, alcoxi de d_4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C?_6, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de C?_ ) , C (O)N(alquilo de C?_4)2, NH2, NH(alquilo dé C?_ ) , N(alquilo de C?_4)2, C(0) (alquilo de C?„ ) , S(0)2 (alquilo de C?_4) , N(alquilo de C?_4) C (O) alquilo de C?_4, N(alquilo de C?_ ) S (0) 2 (alquilo de C1-4) o N(alquilo de C?_4) C (0)0 (alquilo de C?_4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH^Jl10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?_5) alquilo, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) o C(0)N(alquilo de C?-4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de C1-4 u OH) , HNC(0), (fenilalquil de C?_2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4/ CF3, OCF3, S (alquilo de C?_ ) , S(0) (alquilo de C?_4) o S (0) 2 (alquilo de C1-4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo, del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de d-4, alcoxi de C?-4, CF3, 0CF3, S (alquilo de d-4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (0) 2 (alquilo de d_ ) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?-4, 0CF3, C(0)0(alquilo de C?_4) , CN, C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C1-4) , C(0)N(alquilo de C?_4)2, NH2, NH(alquilo de C?_4) o N(alquilo de C?-4)2}, C(0) (alquilo de C1-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C1-4 o fluoro}, C(0)0(alquilo de Ci 4) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C?_ ) , C(0)N(alquilo de C?_4)2 o S (0) 2 (alquilo de C?_4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; X es 0, S(0)p, S(0)2NR8 o NR8S(0)2; m y n son 1 , 2 ó 3 ; R5 es hidrógeno, metilo, etilo, alilo o ciclopropilo;
  3. R7 es fenilo, heteroarilb, fenilNR11, heteroarilNR11, fenil (C1-2) alquilo, heteroaril (C?-2) alquilo, fenil (alquil de C?-2) NH o heteroaril (alquil de C?-2)NH; donde los anillos de fenilo y heteroarilo de R7 están opcionalmente sustituidos por halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, S(0) (alquilo de C1-4) , S (0) 2NR12R13, NHS (0) 2 (alquilo de C?-4) , NH2, NH(alquilo de C?_4) , N(alquilo de C?_4)2, NHC(0)NH2, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C?_4) , NHC (0) (alquilo de C1-4) , C02H, C02(alquilo de C1-4) , C(0)( alquilo de C1-4) , CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 o 0CF3; R8 y R11 son, independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7; R9 es arilo, heteroarilo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_ o heterociclilo; R10 es arilo, heteroarilo o heterociclilo; R12 y R13 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C1-4, o junto con un átomo de nitrógeno o átomo de oxígeno, pueden unirse para formar un anillo de 5 ó 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido con alquilo de d-4, C(0)H, C(0) (alquilo de C1-4) o S0 (alquilo de C1-4) ; las porciones de arilo, fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas, de manera independiente, por uno o más halo, ciano, nitro, hidroxi, OC (0)NR24R25, NR26R27, NR28C(0)R29, NR30C(O)NR31R32, S(0) NR33R34, NR35S (0) 2R36, C(0)NR37R38, C02R39, NR40CO2R41, S(0)qR42, 0S(0)2R43, alquilo de d-6 (opcionalmente monosustituido por S(0)2R44 o C (0)NR45R46) , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3_?0, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?-6 (Ci-e) alquilo, alcoxi de d-6 (opcionalmente monosustituido por C02R47, C(0)NR48R49, ciano, heteroarilo o C(O)NHS(O) R50) , NHC(0)NHR51, haloalcoxi de C?-6, fenilo, fenil (C?_4) alquilo, fenoxi, feniltio, fenilS(O), fenilS(0)2, fenil (C?- ) alcoxi, heteroarilo, heteroaril (C?-4) alquilo, heteroariloxi o heteroaril (C?_4) alcoxi ; donde cualquiera de las porciones de fenilo y heteroarilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo de d- ) , S(0)( alquilo de C?_ ) , S (O) 2 (alquilo de C?-4) , S(0)2NH2, S (O) 2NH (alquilo de C?_4) , S (O) 2N(alquilo de C?_ )2, ciano, alquilo de C?_ , alcoxi de C?-4, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C?_4), C (O)N(alquilo de d-4)2, C02H, C02(alquilo de C?_4) , NHC(0)( alquilo de C?_4) , NHS (0) 2 (alquilo de C?_4) , CF3 o 0CF3; a menos que se establezca otra cosa el heterociclilo está opcionalmente sustituido por alquilo de C?_6 [opcionalmente sustituido por fenilo {el cual en sí está opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de C?-4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?-4, S(O) (alquilo de C?-4) o S (0) 2 (alquilo de C?_ ) } o heteroarilo {el cual está opcionalmente sustituido en sí por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C?_4, ciano, nitro, CF3, (alquilo de C?_4)C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?-4, S(0) (alquilo de C?- ) o S (0) 2 (alquilo de C?_4)}], fenilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, ciano, nitro, CF3, 0CF3, (alquilo de d- )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_4, S(0)( alquilo de d-4) o S (0) 2 (alquilo de d_ ) } , heteroarilo {opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C?_4, alcoxi de C?~ , ciano, nitro, CF , (alquilo de C?- )C(0)NH, S(0)2NH2, alquiltio de C?_4, S(0)( alquilo de C?_ ) o S(0)2(alquilo de d-4)}, S (0) 2NR52R53, C(0)R54, C (0) 2 (alquilo de C?-ß) (como el ter-butoxicarbonilo) , C (0) 2 (fenil (alquilo de C1-2)) (como el benciloxicarbonilo), C(0)NHR55, S(0)2R56, NHS(0)2NHR57, NHC(0)R58, NHC(0)NHR59 o NHS(0)2R60, siempre que ninguno de esos últimos cuatro sustituyentes estén ligados a un nitrógeno del anillo; , 1, p y q son, independientemente, 0, 1 ó 2; R24, R25, R28, R30, R31, R33, R35, R37, R40, R52, R45 y R48 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de C?_6,* R25 R27 R29 p32 p34 p36 p38 p39 41 p42 53 p54
  4. R55, R56, R57, R58, R59, R60, R43, R44, R46, R47, R49, R50 y R51 son, independientemente, alquilo de d-6 (opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C?_6, ciclo-alquilo de C3-6, cicloalquenilo de C5-6, ? (alquilo de C?_4) ,
  5. S(0) (alquilo de C?_4) , S (0)2 (alquilo de C?-4) , heteroarilo, fenilo, heteroariloxi o feniloxi) , cicloalquilo de d- , fenilo o heteroarilo; donde cualquiera de las porciones de fenilo o heteroarilo inmediatamente anteriores están opcionalmente sustituidas con halo, hidroxi, nitro, S(alquilo de C?-4) , S(0) (alquilo de d- ), S (O) 2 (alquilo de C?_4) , S(0)2NH2, S (0) 2NH(alquilo de d_4) , S(0)2N (alquilo de C?-4)2, ciano, alquilo de C?_ , alcoxi de C1-4, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de C?- )2, C02H, C02 (alquilo de C1-4) , NHC (0) (alquilo de C?-4) , NHS (0) 2 (alquilo de C?-4), C(0)( alquilo de C?_4) , CF3 o 0CF3; R25, R27, R29, R32, R34, R38, R39, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R46, R47, R49 y R51 pueden ser adicionalmente hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siempre que cuando R1 sea un heterociclilo de 6 miembros aislado opcionalmente sustituido y R4 sea alquilo de C1-3, entonces R5 no es un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido que contenga al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a otro anillo . 2. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo de C?-8, C (0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C(0)NR20R21, NR22C (0) 2R23 , arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C1-6, CF3, 0CF3, alcoxi de C1-4 (C?-ß ) alquilo, alcoxi de C1-6, C(0)NH2,
  6. C(0)NH (alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de C?_4) , NH2, NH(alquílo de C1-4) , N(alquilo de C?-4)2, C(0) (alquilo de C1-4) , S(0)2(alquilo de C1-4) , N(alquilo de C?_ ) C (0) alquilo de CX-4, N(alquil de C?_4) S (O) 2 (alquilo de C?_ ) o N(alquilo de d_4) C(0)0(alquilo de d- ) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)?nR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?_6) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C1-4) o C (0)N (alquilo de C?_4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de C?_6, H2NC(0), (fenilalquil de C?_2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?-4, CF3, OCF3, S(alquilo de C1-4) , S (O) (alquilo de C?- ) o S (O) 2 (alquilo de C1-4)];' estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidína o piracina; estando los átomos de carbono del anillo del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de C?_4, alcoxi de C?-4, CF3, 0CF3, S (alquilo de C1-4) , S(0) (alquilo de C1-4) o S (O) 2 (alquilo de C1-4) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C1-4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C1-4, OCF3, C (O) O (alquilo de C?-4) , CN, C(0)NH2, C (O) NH (alquilo de C?_4) , C (O)N(alquilo de C?-4)2, NH2, NH(alquilo de C?-4) o N(alquilo de d-4)2}, C(0) (alquilo de d_4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de C?-4 o fluoro}, C (O) O (alquilo de C1-4) , C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?_ ) , C(0)N(alquilo de C?- )2 o S (0) 2 (alquilo de C1.4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; R2, R3, A, X, m, n, R6, R7, R9, R10, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son co o se definieron en la reivindicación 1; y, las porciones arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo de C?_8, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17C(0)R18, NR19C(O)NR20R21, NR22C (0) 2R23 , heterociclilo, arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de C?_6, CF3, OCF3, alcoxi de C1-4 (Ci-ß ) alquilo, alcoxi de C1-6, C(0)NH2, C(0)NH (alquilo de C?_4) , C (O)N(alquilo de 01- )2, NH2, NH(alquilo de C1-4) , N(alquilo de d-4)2, C(0) (alquilo de C1-4) , S (0) (alquilo de C1-4) , N(alquilo de C?_4) C (0) alquilo de C?- , N (alquil de C1-4) S (0) 2 (alquilo de C?_4) o N(alquilo de C1-4) C (0)0 (alquilo de C?_ ) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (Ci-e) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C1-4) y C (O)N(alquilo de C?-4)2, entonces R5 también puede ser
  7. NR6C(0)R7; R2, R3, A, X, m, n, R6, R7, R9, R10, R14, R15, R16, R17,
  8. R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son como se definieron aquí; y, las porciones heterociclilo, arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita en la reivindicación 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo de C?-8, C(0)NR1R15, C(0)2R16,
  9. NR17C(0)R18, NR1C(O)NR20R21, NR2C (O) 2R23 , heterociclilo, arilo o heteroarilo; R4 es halo, hidroxi, ciano, alquilo de Ci-s, CF3,
  10. OCF3, alcoxi de C?-4 (C?-6) alquilo, alcoxi de C1-6, C(0)NH2,
  11. C(0)NH (alquilo de C1-4) , C (O)N(alquilo de C?- )2, NH2, NH(alquilo de C?-4) , N(alquilo de C?_4)2, C(O) (alquilo de C?-4) ,
  12. S(0) (alquilo de C?- ) , N(alquilo de C?_4) C (O) alquilo de C1-4, N(alquilo de C1-4) S (O) 2 (alquilo de C?_ ) o N(alquilo de C1-4)
  13. C(0)0(alquilo de C1-4) ; R5 es arilo, (CH2)nXR9 o (CH2)mR10, o, cuando R4 es alquilo, CF3, alcoxi (C?-6) alquilo, C(0)NH2, C (O)NH (alquilo de C?_4) o C (O) N (alquilo de d_4)2, entonces R5 también puede ser NR6C(0)R7, o un heterociclo de cinco miembros que contienen al menos un átomo de carbono, de uno a cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre, estando el heterociclo opcionalmente sustituido por oxo, alquilo de d~6, H2NC(0), (fenilalquil de C?.-2)HNC(0) o bencilo [el cual está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C?_ , CF3, 0CF3, S(alquilo de C?-4) , S (O) (alquilo de d- ) o S (O) 2 (alquilo de d-4) ] ; estando el heterociclo de cinco miembros opcionalmente fusionado a un anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina; estando los átomos de carbono del anillo, del anillo de ciciohexano, piperidina, benceno, piridina, piridacina, pirimidina o piracina fusionado opcionalmente sustituidos por halógeno, ciano, alquilo de C?-4, alcoxi de C?- , CF3, OCF3, S(alquilo de C?_ ) , S(O) (alquilo de C?_ ) o S (O) 2 (alquilo de C?_4) ; y estando el nitrógeno del anillo de piperidina fusionado opcionalmente sustituido por alquilo de C?-4 {el cual es opcionalmente sustituido por oxo, halógeno, OH, alcoxi de C?_4 OCF3, C (0) O (alquilo de C?-4) , CN, C(0)NH2, C(0)NH(alquilo de C-4) , C (O)N(alquilo de d- )2, NH2, NH(alquilo de C?-4) o N(alquilo de C-4)2}, C(0) (alquilo de C?-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por alcoxi de d_4 o fluoro}, C (O) O (alquilo de C?_4) , C(0)NH2, C (0)NH (alquilo de C?_4) , C(0)N(alquilo de C?_4)2 o S (O) 2 (alquilo de C?-4) {donde el alquilo está opcionalmente sustituido por fluoro} ; R2, R3, A, X, m, n, R6, R7, R9, R10, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22 y R23 son como se definieron en la reivindicación 1; y, las porciones heterociclilo, arilo y heteroarilo están independientemente sustituidas opcionalmente como se cita en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es: piperidin-4-ilo sustituido en la posición 1 o un piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4, donde el sustituyente es S (O) 2 (alquilo de C?-4) , S (O) 2 (haloalquilo de C?-4) , S(0)2 (fenilo), S (O) 2N(alquilo de C?_4)2 o fenilo; NHC(0)R18 donde R18 es haloalquilo de d-4, fenilo (opcionalmente sustituido por halo) o cicloalquilo de C3_6 (sustituido por uno o dos fluoros) ; fenilo opcionalmente sustituido por S(0)2R42 (donde R42 es alquilo de C?_4) ; o, heterociclilo 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es fenilo; fenilo sustituido por halo y/o CF3 ; o tienilo sustituido por halo. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es hidrógeno . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A está ausente. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 es halo, hidroxi, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?_6. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es CH2CH2S(0)R9; donde R9 es como se define en la reivindicación 1. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 es
  14. NR6C(0)R7; donde R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1. 12. El proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: a. aminación reductiva del compuesto de fórmula (II) : donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) : donde R4, R5 y A son como se definieron anteriormente, en presencia de un NaBH(OAc)3 en un solvente adecuado a temperatura ambiente; o b. alquilación del compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (V) : donde R1 , R2 y R3 son como se definieron anteriormente y LG es un grupo saliente , en presencia de una base adecuada , en un solvente adecuado a una temperatura adecuada . 13 . Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo , un adyuvante diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. 14 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para usarse como un medicamento .
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque se usa en la elaboración de un medicamento para usarse en terapia.
  16. 16. Un método para tratar el estado de enfermedad mediado por CCR5 , caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesite de ese tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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