BRPI0613563A2 - novos derivados de piperidina - Google Patents

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BRPI0613563A2
BRPI0613563A2 BRPI0613563-3A BRPI0613563A BRPI0613563A2 BR PI0613563 A2 BRPI0613563 A2 BR PI0613563A2 BR PI0613563 A BRPI0613563 A BR PI0613563A BR PI0613563 A2 BRPI0613563 A2 BR PI0613563A2
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methyl
piperidin
compound
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methylphenoxy
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BRPI0613563-3A
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Talbir Austin
David O'sullivan
Matthew Perry
Brian Springthorpe
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Astrazeneca Ab
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    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Abstract

NOVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA. A presente invenção provê um composto de fórmula (I): onde as variáveis estão definidas no relatório descritivo; a um processo para a preparação de tal composto; e ao uso de tal composto no tratamento de uma doença mediada por quimiocina (tal como CCR3).

Description

NOVOS DERIVADOS DE PIPERIDINA
A presente invenção refere-se a derivados de piperidina apresentando atividade farmacêutica, a processos para a preparação de tais derivados, a composições farmacêuticas compreendendo tais derivados e ao uso de tais derivados como agentes terapêuticos.
Derivados de piperidina farmaceuticamente ativos são descritos no documento WO 2004/087659. Ácido (2S)-2-[4- [[4-(3,4-Dicloro-2-metil-fenoxi) -1-piperidil]metil] -1- piperidil]-3-fenilpropanóico e seu sal dihidrocloreto são descritos no documento WO 2004/087659 (ver exemplos 40 e 73). Os compostos da presente invenção apresentam potência mais alta em CCR3 que os compostos comparáveis do documento WO 2004/087659 [o que se traduz em uma dose mais baixa significando menos efeitos colaterais sérios, por exemplo, no canal IKr (por exemplo, utilizando-se o ensaio descrito no documento WO 2005/037052, ou o método eletrofisiológico descrito no artigo: "Optimisation and validation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay using IonWorks™ HT" por M. H. Bridgland-Taylor, CE. Pollard et al. no Journal of Pharmacological and Toxicological Methods (2006); disponível nas publicações Elsevier na internet www. sciencedirect. com, e em papel))]. A potência mais alta dos compostos da invenção se traduz também em seletividade aumentada para receptor de histamina do tipo 1(H1).
A histamina é uma amina básica, 2-(4-imidazolil)- etilamina, e é formada a partir da histidina pela histidina descarboxilase. Foi encontrada na maioria dos tecidos corporais, mas está presente em altas concentrações nos pulmões, pele e no trato gastrintestinal. Ao nível celular, células inflamatórias tais como mastócitos e basófilos armazenam grandes quantidades de histamina. É reconhecido que a degradação de mastócitos e basófilos e a subseqüente liberação de histamina é um mecanismo fundamental responsável pelas manifestações clínicas de um processo alérgico. A histamina produz suas ações por um efeito sobre receptores acoplados a proteína G específicos de histamina, os quais são de três tipos principais, Hl, H2 e H3. Antagonistas de histamina Hl compreendem a maior classe de medicamentos utilizados no tratamento de pacientes com distúrbios alérgicos, por exemplo, rinite ou urticária. Os antagonistas Hl são úteis no controle da resposta alérgica, por exemplo, pelo bloqueio da ação da histamina sobre vênulas pós-capilares do músculo liso, resultando em permeabilidade vascular reduzida, exsudação e edema. Os antagonistas produzem também um bloqueio das ações da histamina nos receptores Hl em fibras nervosas nociceptivas do tipo c, resultando em coceira e espirro reduzidos.
Quimiocinas são citocinas quimiotáticas que são liberadas por uma ampla variedade de células para atrair macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos e neutrófilos para locais de inflamação e também atuam na maturação de células do sistema imunológico. As quimiocinas desempenham um papel importante nas respostas imunológicas e inflamatórias em várias doenças e distúrbios, incluindo asma e doenças alérgicas, bem com em patologias auto-imunes tais como artrite reumatóide e aterosclerose. Estas pequenas moléculas secretadas fazem parte de uma crescente superfamília de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por um padrão de quatro cisteínas conservado. A superfamília das quimiocinas pode ser dividida em dois grupos principais exibindo padrões estruturais característicos, as famílias Cys-X-Cys (C-X-C ou a) e Cys-Cys (C-C ou β). Estas são distintas com base na inserção de um único amino ácido entre o par proximal NH de resíduos de cisteína e por similaridade de seqüência.
As quimiocinas C-X-C incluem vários potentes quimioatraentes e ativadores de neutrófilos tais como interleucina-8 (IL-8) e peptídeo ativador de neutrófilo 2 (NAP-2).
As quimiocinas C-C incluem potentes quimioatraentes de monócitos e linfócitos, mas não de neutrófilos, tais como proteínas quimiotáticas de monócito humano 1-3 (MCP-1, MCP-2 e MCP-3), RANTES (Regulated on Activation Normal T Expressed and Secreted - célula T regulada por ativação expressa e secretada), eotaxina, eotaxina-2, eotaxina-3 e proteínas inflamatórias do macrófago Ia e 1β (ΜΙΡ-la e MIP-1β) .
Estudos demonstraram que as ações das quimiocinas são mediadas por subfamílias de receptores acoplados a proteína G, entre os quais estão os receptores designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO, CXCRl, CXCR2, CXCR3 e CXCR4. Estes receptores representam bons objetivos para desenvolvimento de fármacos uma vez que agentes que modulem estes receptores seriam úteis no tratamento de distúrbios e doenças tais como as mencionadas acima. Infecções virais são conhecidas por causarem inflamação pulmonar. Foi mostrado experimentalmente que o resfriado comum aumenta a secreção mucosa de eotaxina nas vias aéreas. A instilação de eotaxina no nariz pode mimetizar alguns dos sinais e sintomas de um resfriado comum (Ver, Greiff L. et al. Allergy (1999) 54(11) 1204-8 ["Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuais"] e Kawaguchi M. et al. Int Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 Sl 44 ["Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection"].)
A presente invenção provê um composto of fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde:
R1 é fenil opcionalmente substituído por halogênio, ciano, alquil C1-4 ou alcoxi C1-4;
R2 é metil ou etil;
R é hidrogênio, ou CO2R é (CCV) PRP+ onde Rp+ é um cátion univalente (por exemplo um cátion de metal alcalino) ou dois carboxilatos podem coordenar um cátion divalente (por exemplo um cátion de metal alcalino terroso);
ρ é 1 ou 2;
R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, CF3 ou OCF3; quando R1 é 2-metil-3,4-diclorofenil e R3 é 4- fluorfenil, 4-cianofenil ou 2-metoxifenil, então R pode ser também hidrogênio;
ou um N-óxido deste; ou um sal f armaceuticamente aceitável deste.
Os compostos of fórmula (I) em que R2 é metil são surpreendentemente mais solúveis (algumas vezes até 10 vezes mais solúvel) em certos solventes (por exemplo tampão fosfato a pH 7,4) que os compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio. A solubilidade aumentada é vantajosa para um fármaco oral, na medida em que o ingrediente ativo estará mais prontamente disponível para absorção no trato gastrintestinal.
Certos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas isoméricas (tais como enantiômeros, diastereômeros, isômeros geométricos ou tautômeros). A presente invenção cobre todos estes isômeros e misturas destes em todas as proporções.
Os compostos da invenção podem ser zwiteriônicos e todos estes zwiterions recaem na invenção.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de adição ácidos tais como hidrocloreto, dihidrocloreto, .hidrobrometo, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, oxalato, metanosulfonato, benzenosulfonato ou ácido p- toluenosulf ônico. (C02~)PRP+ são sais da invenção.
Um cátion de metal alcalino é, por exemplo, sódio ou potássio, e um cátion de metal alcalino terroso é, por exemplo, magnésio ou cálcio. O cátion univalente Rp+, em que ρ é 1, pode ser também, por exemplo, uma amina terciária protonada tal como (CH2CH2OH) 3NH+.
Os compostos da invenção podem existir como solvatos (tais como hidratos) e a presente invenção cobre todos tais solvatos. Exemplos de solvatos alternativos incluem os compostos da invenção contendo etanol ou acetato de etila incluído na fase sólida. Solvatos podem existir como, por exemplo, um composto da invenção apresentando as moléculas do solvato dentro de uma rede cristalina, ou, onde o solvente está em um ou mais canais dentro da rede cristalina (tal como um canal de hidrato) , ou uma mistura destes dois.
Halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Halogênio é, por exemplo, flúor ou cloro.
Alquil é de cadeia reta ou ramificada e é, por exemplo, metil, etil, n-propil, iso-propil ou tert-butil.
Em um aspecto particular, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que: R1 é fenil opcionalmente substituído por halogênio, ciano, alquil Ci_4 ou alcoxi C1-4; R2 é metil; R é hidrogênio, ou CO2R é (C02")pRp+ onde Rp+ é um cátion univalente (por exemplo um cátion de metal alcalino) ou dois carboxilatos podem coordenar um cátion divalente (por exemplo um cátion de metal alcalino terroso); ρ é 1 ou 2; R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, CF3 ou OCF3; quando R1 é 2- metil-3,4-diclorofenil e R3 é 4-fluorfenil, 4-cianofenil ou 2-metoxifenil, então R2 pode ser também hidrogênio; ou um N-óxido deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que: R1 é fenil opcionalmente substituído por halogênio, ciano, alquil C1-4 ou alcoxi C1-4; R2 é metil; R é hidrogênio, ou CO2R é (C02~)pRp+ onde Rp+ é um cátion univalente (por exemplo um cátion de metal alcalino) ou dois carboxilatos podem coordenar um cátion divalente (por exemplo um cátion de metal alcalino terroso); ρ é 1 ou 2; R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, CF3 ou OCF3; quando R1 é 2- metil-3,4-diclorofenil e R3 é 4-fluorfenil, 4-cianofenil ou 2-metoxifenil, então R2 pode ser também hidrogênio; ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que, R1 é fenil opcionalmente substituído por halogênio, ciano, alquil C1-4 ou alcoxi C1-4; R2 é metil; R é hidrogênio, ou CO2R é (C02")pRp+ onde Rp+ é um, cátion univalente (por exemplo um cátion de metal alcalino) ou dois carboxilatos podem coordenar um cátion divalente (por exemplo um cátion de metal alcalino terroso); ρ é 1 ou 2; R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, CF3 ou OCF3; ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto em que R1 é fenil opcionalmente substituído (por exemplo, com dois ou três dos mesmos ou diferentes) com flúor, cloro, ciano, alquil C1-4 (por exemplo, metil) ou alcoxi C1-4 (por exemplo, metoxi).
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto em que R1 é fenil opcionalmente substituído (por exemplo, com dois ou três dos mesmos ou diferentes) com flúor, cloro, ciano ou alquil C1-4 (por exemplo, metil) .
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um composto em que R1 é fenil substituído por dois ou três substituintes independentemente selecionados de: flúor, cloro, ciano e metil.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um composto em que R1 é fenil substituído por dois ou três substituintes independentemente selecionados de: cloro e metil. Por exemplo, R1 é 3,4-diclorofenil, 4-cloro-2- metilfenil, 2,4-dicloro-3-metilfenil ou 3, 4-dicloro-2- metilfenil. R1 pode ser também 4-fluor-2-metilfenil ou 4- cloro-3-metilfenil. Por exemplo, R1 é 3,4-dicloro-2- metilfenil. Por exemplo, R1 é 4-cloro-2-metilfenil.
Em um aspecto ainda adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que R é hidrogênio.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que CO2R é CO2-R+, onde R+ é sódio ou potássio.
Em ainda um outro aspecto, R2 é metil.
Em um aspecto ainda adicional, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que R2 é hidrogênio e R3 é 4-fluorfenil, 4-cianofenil ou 2-metoxifenil (por exemplo R3 é 4-fluorfenil).
A invenção provê adicionalmente o ácido (2S)-2-(4- {[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin- 1-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo um sal de sódio, potássio ou (CH2CH2OH)3NH+, ou um sal de adição ácido, tal como hidrocloreto, dihidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, oxalato, metanosulfonato, benzenosulfonato ou ácido p-toluenosulfônico).
Em um aspecto ainda adicional, a presente invenção provê o ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)- piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il) -3- (4-fluorfenil) -2- metilpropanóico.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um polimorfo hidrato do ácido (2S)-2-(4-{ [4-(4-cloro-2- metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3- (4- fluorfenil)-2-metilpropanóico (Forma A) {água de estequiometria variável, por exemplo, 1,5-2,5 equivalentes} apresentando um padrão de difração de Raio-X de pó contendo picos específicos em: 5,3 (±0,1°) , 10,' 6 (±0,1°) , 12, 3 (±0,1°) , 12,9 (±0,1°) , 13, 9 (±0,1°) , 15, 5 (±0,1°) , 15, 9 (±0, 1°) , 16,9 (±0,1°) , 19, 6 (±0,1°) , 20, 0 (±0, 1°) , 20, 4 (±0,1°) , 21,1 (±0,1°) , 21, 5 (±0,1°) , 24, 0 (±0,1°) , 24, 8 (±0,1°) , 25,1 (±0,1°) , 25,8 (±0,1°) , 29, 4 (±0,1°) e 29, 6 (±0,1°) 2Θ.
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um polimorfo solvato em etanol do ácido (2S)-2-(4-{ [4- (4- cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il) - 3- (4-fluorfenil)-2-metilpropanóico (Forma B) apresentando um padrão de difração de Raio-X de pó contendo picos específicos em: 7,7 (±0,1°), 13,3 (±0,1°), 15,2 (±0,1°), 15,4 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 18,4 (±0,1°), 19,7 (±0,1°), 20,6 (±0,1°), 21,7 (±0,1°) e 22,7 (±0,1°) 2Θ.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um composto em que R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio (tal como flúor) , ciano ou alcoxi C1-4 (tal como metoxi).
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que R2 é metil e R3 é fluorfenil (por exemplo, 4-fluorfenil).
Em um outro aspecto, a presente invenção provê o ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-piperidin-l-il}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico ou sal farmaceuticamente aceitável deste (por exemplo, um sal de sódio, potássio ou (CH2CH2OH)3NH+, ou um sal de adição ácido, tal como hidrocloreto, dihidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, oxalato, metanosulfonato, benzenosulfonato ou ácido p-toluenosulfônico).
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê o ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um polimorfo do ácido (S)-{4-[4-(3,4- dicloro-2-metil-fenoxi)- piperidin-l-ilmetil]-piperidin-l-il}-3-(4-fluor-fenil)- propiônico (Forma I) apresentando um padrão de difração de Raio-X de pó contendo picos específicos em: 2,2 (±0,1°), 2,7 (±0,1°), 7,1 (±0,1°), 10,7 (±0,1°), 13,3 (±0,1°) e 18,8 (±0,1°) 2Θ.
Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção provê um polimorfo do ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidin-1-il}-3-(4-fluor- fenil ) -propiônico (Forma II) apresentando um padrão de difração de Raio-X de pó contendo picos específicos em: 2,2 (±0,1°), 2,67 (±0,1°), 7,2 (±0,1°), 13,2 (±0,1°), 17,0 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 19,1 (±0,1°), 19,4 (±0,1°), 21,1 (±0,1°), 24,4 (±0,1°) e 25,2 (±0,1°) 2Θ.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), apresentando a configuração (2S) absoluta, onde R1 é 2-metil-3,4-diclorofenil, R2 é hidrogênio e R3 é fenil, desde que não seja o sal dihidrocloreto; tal como um sal metanosulfonato ou benzenosulfonato.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê um sal do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil] -3-fenilpropanóico, mas não o sal dihidrocloreto, [por exemplo um sal de metal alcalino (tal como sal de sódio ou de potássio) ou um sal de adição ácido (tal como os listados acima, por exemplo, um sal do ácido metanosulfônico ou benzenosulfônico)].
Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê um sal de sódio ou de potássio (por exemplo um sal de. sódio) do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanóico.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um dos seguintes compostos individualizados da invenção:
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil] -3-(4-flúorfenil)-propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidiljmetil]-1-piperidil] -3-(2-metoxifenil)-propanóico;
Ácido (2 S)-3-(4-cianofenil)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-etil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanóico; Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-etil-fenoxi)-1- piperidil]metil] -1-piperidil] -3- ( 4-f luorf enil) -propanóico
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] metil }piperidin-l-il) -3-fenilpropanóico;
Ácido (2S)-2-(4-{ [4-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil) - propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(2, 4-dicloro-3-metil-fenoxi)-1- piperidil ] metil ] -1-piperidil ] - 3- ( 4-f luorf enil) -propanóico
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil] metil] -1-piperidil] -3- ( 4-f luorf enil) -propanóico
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(2, 4-dicloro-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico
Ácido (S)-2-(4-{ [4-(3, 4-diclorofenoxi) piperidin-1- il]metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanóico;
Ácido (S)-2-[4-[[4-(4-cloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanóico;
Ácido (S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanóico;
Isômero 1 do ácido 2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil- fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil- propanóico;
Isômero 2 do ácido 2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil- fenoxi)-l-piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil- propanóico;
Ácido 2 —(4 — { [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin l-il]metil}piperidin-l-il)-2-metil-3-fenilpropanóico; Isômero 1 do ácido 2-[ 4-[[ 4-(3,4-diclorofenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanóico;
Isômero 2 do ácido 2-[4-[[4-(3, 4-diclorofenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanóico;
Ácido ( + )-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanóico;
Sal de sódio do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenil- propanóico;
Sal de sódio do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil] metil]-1-piperidil]-3-(4-fluor- fenil)-propanóico;
Sal de potássio do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro- 2-metil-f enoxi) -1-piperidil] metil] -1-piperidil] - 3- (4-fluor- fenil)-propanóico;
Sal do ácido metanosulfônico do ácido (2S)—2—[4 — [ [4 — (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-fenilpropanóico;
Sal do ácido benzenosulfônico do ácido (2S)—2—[4 — [ [4 — (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-l-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-fenilpropanóico;
Sal do ácido benzenosulfônico do ácido (2S)—2—[4 — [ [4 — (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico;
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico hidrocloreto;
Ácido 2-benzil-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin- 1-il]metil}piperidin-l-il)butanóico; Ácido (S)-2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)- piperidin-l-ilmetil]-piperidin-l-il}-3-fenil-propiônico;
Ácido (S) —{4—[4—(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)- piperidin-l-ilmetil]-piperidin-l-il}-3-(4-fluor-fenil)- propiônico (Forma I);
Ácido (S) -{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)- piperidin-l-ilmetil]-piperidin-l-il}-3-(4-fluor-fenil)- propiônico (Forma II);
Ácido (2S)-2-(4-{ [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi)- piperidin-l-il]metil} piperidin-l-il)-3-(4-fluor- fenil ) propanóico; ou,
Ácido (2S)-2-(4-{ [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi)- piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3-fenilpropanóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito abaixo ou por métodos análogos aos descritos nos documentos WO 2004/087659 ou WO 2004/029041.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (II) :
<formula>formula see original document page 15</formula>
com um composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 15</formula> onde R é alquil (por exemplo alquil C1-6) na presença de NaBH(OAc)3 ou NaBH3(CN) em um solvente adequado (por exemplo um álcool alifático tal como metanol ou etanol) a uma temperatura adequada (tal como na faixa de O°C a 30°C) , e subseqüente hidrólise do éster pela utilização ou adaptação dos métodos fornecidos nos Exemplos abaixo.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (IV) :
<formula>formula see original document page 16</formula>
com tetra-acetato de chumbo em diclorometano ou periodato de sódio em água.
Alternativamente, um composto de fórmula (I) em que R2 representa H pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 16</formula>
onde R é alquil (por exemplo alquil C1-6) e L é um grupo de partida adequado (por exemplo um éster sulfonato, tipicamente triflato ou para-nitrobenzenosulfonato), em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano ou acetonitrila, a uma temperatura na faixa de 0-30°C na presença de uma base, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de potássio; e subseqüente hidrólise do éster pela utilização ou adaptação dos métodos fornecidos nos Exemplos abaixo.
As preparações de várias fenoxipiperidinas e outros intermediários são descritas na literatura e nos documentos WO 01/77101, WO 2004/087659 ou WO 2004/029041.
Um composto da presente invenção em que R é hidrogênio pode ser preparado por hidrólise do éster correspondente (preparado por um método conhecido na técnica) sob condições padrão de hidrólise (por exemplo, utilizando-se hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário) .
Nos processos acima pode ser desejável ou necessário se proteger um grupo ácido ou um grupo hidroxi ou outro grupo potencialmente reativo. Grupos protetores adequados e detalhes de processos para a adição e remoção de tais grupos podem ser encontrados em "Protective Groups em Organic Synthesis", 3a Edição (1999) por Greene e Wuts.
Em um outro aspecto, a presente invenção provê processos para a preparação de compostos de fórmula (I).
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê os intermediários:
<formula>formula see original document page 17</formula> Sais de ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil- fenoxi) -1-piperidil] metil] -1-piperidil] -3-f enilpropanóico podem ser preparados pela utilização ou adaptação dos métodos dos Exemplos ou pela utilização ou adaptação de métodos conhecidos na técnica.
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm atividade como fármacos, em particular como moduladores da atividade do receptor de quimiocina (por exemplo, CCR3), e podem ser utilizados no tratamento de doenças auto-imunes, proliferativas ou hiper- proliferativas, ou doenças mediadas imunologicamente (incluindo rejeição de órgãos ou tecidos transplantados e Sindrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS)).
Exemplos destas condições são:
1. Trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzida por droga (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e asma de poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e bronquite eosinofíIica; enfisema; bronquiectasias; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de granjeiro e doenças relativas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplástica complicadora de fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações relativas a transplante de pulmão; distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tússica incluindo o tratamento de tosse crônica associada com condições inf lamatórias e de secreção das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) ; polipose nasal; infecção viral aguda incluindo resfriado comum, e infecção devida a virus sincicial respiratório (RSV), influenza, coronavirus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagite eosinofilica;
2. Ossos e articulações: artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária para, por exemplo, displasia coxofemoral congênita; espondilite cervical e lombar, e lombalgia; osteroporose; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias seronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondiloartropatias indiferenciadas; artrite séptica e outras artropatias e distúrbios ósseos relacionadas a infecção tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal crônica e aguda incluindo gota úrica, doença da deposição de pirofosfato de cálcio, e inflamação de tendão, inflamação bursal e sinovial relacionadas a apatita de cálcio; doença de Behcet; sindrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo mista, e doença do tecido conectivo indiferenciada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática das articulações em qualquer distribuição articular e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculitides incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, sindrome de Chung-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitides associadas com infecção viral, reações hipersensiveis, crioglobulinas,' e paraproteinas; dor lombar; febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells, e febre hiberniana familiar, doença de Kikushi; artralgias induzidas por droga, tendinites, e miopatias;
3. Dor e remodelagem do tecido conectivo nos distúrbios ou doenças músculo-esqueléticos devido a lesão [por exemplo, lesões no esporte]: artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia cristal) , outra doença da articulação (tal como degeneração do disco intervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular) , doença da remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. Pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite por contato ou outras dermatoses eczematosas, reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite e fotodermatite; dermatite seborréica,dermatite herpetiforme, liquem planus, liquem escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide dérmico, lupus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvicie de padrão masculino, sindrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfoma cutâneo, câncer dérmico não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por drogas incluindo erupções fixas por droga;
5. Olhos: blefarites; conjuntivites incluindo conjuntivites alérgicas perenes e sazonais; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas;
6. Trato gastrintestinal: glossite, gengivite, periodontite, oesofagite, incluindo refluxo; gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite (incluindo colite ulcerativa, colite microscópica e colite indeterminada), proctite, pruritis ani; doença celiaca, sindrome dos intestinos irritáveis; distúrbio dos intestinos irritáveis, diarréia não inflamatória, e alergias relacionadas a alimentos que apresentam efeitos remotos dos intestinos (tais como enxaqueca, rinite ou eczema);
7. Abdominal: hepatite, incluindo auto-imune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite tanto aguda quanto crônica;
8. Geniturinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; sindrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo vaginite, doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
9. Rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue; ou doença do enxerto contra hospedeiro crônica;
10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclèrose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miastemia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, cefaléia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor articular e óssea, dor derivada de câncer e invasão tumoral, síndromes de dor neuropática incluindo diabética, pós-herpética, e neuropatias associadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes;
11. Outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopênica idiopática, fascitis eosinofíIica, síndrome da hiper-IgE, síndrome antifosfolipídica;
12. Outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. Cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardio-miopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcóide do miocárdio; lesões por reperfusão isquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilitica); vasculitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda e complicações de veias varicosas; ou;
14. Oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo de próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestinos e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não de Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e rescidiva tumoral, e sindromes paraneoplásicas.
De acordo com uma característica adicional da presente invenção, é provido um método para tratar uma doença mediada por quimiocina (por exemplo, uma doença mediada por CCR3) em um mamífero, tal como o homem, que sofre, ou apresenta risco de sofrer, da dita doença, método este que compreende a administração a um mamífero necessitando de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
De acordo com ainda uma outra característica da presente invenção, é provido um método para tratar um sinal e/ou sintoma do que se conhece comumente como um resfriado em um mamífero, tal como o homem, que sofre, ou apresenta risco de sofrer, da dita doença, método este que compreende a administração a um mamífero necessitando de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
A invenção provê também um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para uso em terapia.
Em um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso em terapia (por exemplo, na modulação da atividade do receptor de quimiocina (por exemplo, atividade do receptor CCR3) ou para tratar um sinal e/ou sintoma do que se conhece comumente como um resfriado).
A invenção provê adicionalmente o uso de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de:
1. Trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas incluindo: asma, incluindo brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercícios, induzida por droga (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e asma de poeira, tanto intermitente quanto persistente e de todas as severidades, e outras causas de hiper-responsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de granjeiro e doenças relativas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplástica complicadora de fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações relativas a transplante de pulmão; distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade anti-tússica incluindo o tratamento de tosse crônica associada com condições inf lamatórias e de secreção das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora;- rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); polipose nasal; infecção viral aguda incluindo resfriado comum, e infecção devida a vírus sincicial respiratório (RSV), influenza, coronavírus (incluindo SARS) ou adenovírus; ou esofagite eosinofíIica;
2. Ossos e articulações: artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária para, por exemplo, displasia coxofemoral congênita; espondilite cervical e lombar, e lombalgia; osteroporose; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias seronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondiloartropatias indiferenciadas; artrite séptica e outras artropatias e distúrbios ósseos relacionadas a infecção tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal crônica e aguda incluindo gota úrica, doença da deposição de pirofosfato de cálcio, e inflamação de tendão, inflamação bursal e sinovial relacionadas a apatita de cálcio; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lupus eritematoso sistêmico, doença do tecido conectivo mista, e doença do tecido conectivo indiferenciada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática das articulações em qualquer distribuição articular e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculitides incluindo arterite de célula gigante, arterite de Takayasu, sindrome de Chung-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculitides associadas com infecção viral, reações hipersensiveis, crioglobulinas, e paraproteinas; dor lombar; febre familiar do Mediterrâneo, sindrome de Muckle-Wells, e febre hiberniana familiar, doença de Kikushi; artralgias induzidas por droga, tendinites, e miopatias;
3. Dor e remodelagem do tecido conectivo nos distúrbios ou doenças músculo-esqueléticos devido a lesão [por exemplo, lesões no esporte]: artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia cristal), outra doença da articulação (tal como degeneração do disco intervertebral ou degeneração da articulação temporomandibular), doença da remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. Pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite por contato ou outras dermatoses eczematosas, reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, liquem planus, liquem escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide dérmico, lupus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angiodermas, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvicie de padrão masculino, síndrome de Sweet, sindrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infectiva quanto não inefectiva; paniculite; linfoma cutâneo, câncer dérmico não-melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por drogas incluindo erupções fixas por droga;
5. Olhos: blefarites; conjuntivites incluindo conjuntivites alérgicas perenes e sazonais; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; auto-imune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas;
6. Trato gastrintestinal: glossite, gengivite, periodontite, oesofagite, incluindo refluxo; gastrenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite (incluindo colite ulcerativa, colite microscópica e colite indeterminada), proctite, pruritis ani; doença celiaca, sindrome dos intestinos irritáveis; distúrbio dos intestinos irritáveis, diarréia não inflamatória, e alergias relacionadas a alimentos que apresentam efeitos remotos dos intestinos (tais como enxaqueca, rinite ou eczema);
7. Abdominal: hepatite, incluindo auto-imune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite tanto aguda quanto crônica;
8. Geniturinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo vaginite, doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
9. Rejeição a aloenxerto: aguda e crônica após, por exemplo, transplante de rins, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue;
- ou doença do enxerto contra hospedeiro crônica;
10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miastemia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, cefaléia, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor articular e óssea, dor derivada de câncer e invasão tumoral, síndromes de dor neuropática incluindo diabética, pós-herpética, e neuropatias associadas a HIV; neurossarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes;
11. Outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopênica idiopática, fascitis eosinofíIica, síndrome da hiper-IgE, síndrome antifosfolipídica;
12. Outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas; 13. Cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coronariana e periférica; pericardite; miocardite, cardio-miopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcóide do miocárdio; lesões por reperfusão isquêmica; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilitica); vasculitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda e complicações de veias varicosas; ou;
14. Oncologia: tratamento de cânceres comuns incluindo de próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestinos e cólon, estômago, pele e tumores cerebrais e malignidades que afetam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas Iinfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não de Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e rescidiva tumoral, e sindromes paraneoplásicas;
em um mamífero (por exemplo, o homem).
Em um aspecto adicional, a invenção provê um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento de asma {tal como brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, ou asma de poeira, particularmente asma crônica e persistente (por exemplo, asma tardia ou hiper-responsividade das vias aéreas)}; ou rinite {incluindo aguda, alérgica, atrófica ou crônica tal como rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca ou rinite medicamentosa; rinite membranosa incluindo rinite crupal, fibrilosa ou pseudomembranosa ou rinite escrofulosa; rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) ou rinite vasomotora}. Em ainda um aspecto adicional, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento de asma.
Em um outro aspecto, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento do vírus sincicial respiratório (RSV).
A presente invenção provê também o uso de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma {tal como brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, ou asma de poeira, particularmente asma crônica e persistente (por exemplo, asma tardia ou hiper-responsividade das vias aéreas)}; ou rinite {incluindo aguda, alérgica, atrófica ou crônica, tal como rinite caseosa, rinite hipertrófica, rinite purulenta, rinite seca ou rinite medicamentosa; rinite membranosa incluindo rinite crupal, fibrilosa ou pseudomembranosa o>u rinite escrofulosa; rinite sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno) ou rinite vasomotora).
De maneira a se utilizar um composto de fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para o tratamento terapêutico de um mamífero, tal como o homem, tal ingrediente é formulado normalmente de acordo com a prática farmacêutica padrão, como uma composição farmacêutica. Desta forma, em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal f armaceuticamente aceitável deste (ingrediente ativo), e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um processo para a preparação da dita composição que compreende a mistura do ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender, por exemplo, de 0,05 a 99% em peso, tal como de 0,05 a 80% em peso, por exemplo, de 0,10 a 70% em peso, tal como de 0,10 a 50% em peso," do ingrediente ativo, todas as percentagens em peso com base na composição total.
As composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser administradas de maneira convencional para a condição doentia que se deseja tratar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias áreas ao à pele), oral, retal ou parenteral (tal como intravenosa, sub-cutânea, intramuscular ou intra- articular). Para estes propósitos os compostos desta invenção podem ser formulados por meios conhecidos na técnica. Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral na forma de dosagem unitária, por exemplo, um tablete ou cápsula que contém entre 0,1 mg e 1 g do ingrediente ativo.
Cada paciente pode receber, por exemplo, uma dose de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, por exemplo, na faixa de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg, do ingrediente ativo administrados, por exemplo, de 1 a 4 vezes ao dia.
A invenção se refere adicionalmente a uma terapia combinada em que um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado concorrentemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada, com um outro agente ou outros agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento de doenças inf lamatórias tais como (mas não se limitando a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma," rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), psoriase, e doença inflamatória dos intestinos, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes listados abaixo.
Agentes antiinflamatórios não esteróides (doravante NSAIDs) incluindo inibidores de ciclo-oxigenase C0X-1/C0X-2 não seletivos aplicados topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxen, flubiprofeno, fenoprofen, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina), inibidores seletivos de COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); ciclo-oxigenase inibidora de doadores de óxido nitrico (CINODs); glicocorticosteróides (administrados ou por rota tópica, oral, intramuscular, intravenosa, ou intra-articular); metotrexato, lefunomida; hidroxicloro- quina, d-penicilamina; auranofina ou outras preparações parenterais ou orais a base de ouro; analgésicos, diacereína; terapias intra-articulares tais como derivados do ácido hialurônico; e suplementos nutricionais tais como glicosamina. A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com uma citocina ou agonista ou antagonista da função de citocina, (incluindo agentes que agem nas rotas sinalizadoras de citocina tais como moduladores do sistema SOCS) incluindo interferons alfa, beta e gama; fatores de crescimento semelhantes a insulina do tipo I (IGF-I); interleucirias (IL) incluindo ILl a 17, e antagonistas ou inibidores de interleucina tais como anakinra; inibidores do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) tais como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo, infliximab, adalimumab e CDP-870) e antagonistas do receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulinas (tais como etanercept) e agentes de baixo peso molecular tais como pentoxifilina.
Adicionalmente, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um anticorpo monoclonal direcionado para linfócitos B (tal como CD20 (rituximab), MRA-alLl 6R) ou linfócitos T (tal como CTLA4-Ig, HuMax 11-15).
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com moduladores da função de receptor de quimiocina tais como um antagonista de CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl para a família C-X3-C.
A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor de metaloproteases matriz (MMPs), isto é, as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como agrecanase; por exemplo, colagenase-1 (MMP-I), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3(MMP-13),estromelisina-1(MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-Il) e MMP- 9 e MMP-12, incluindo agentes tais como doxiciclina.
A presente " invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor da biossintese de leucotrieno, inibidor de 5-lipoxigenase (5- LO) ou antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP) tal como zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N- (5-substituído)-tiofeno-2- alguilsulfonamidas; 2,6-di-tert-butilfenolhidrazonas; um metoxitetrahidropirano tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de piridinil-substituido 2- cianonaftaleno tais como L-739.010; um composto de 2- cianoquinolina tal como L-74 6.530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAY χ 1005.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um antagonista do receptor para os leucotrienos (LT)B4, LTC4, LTD4, e LTE4, selecionado do grupo consistindo em fenotiazin-3-onas tais como L-651.392; compostos de amidino tais como CGS-25019c; benzoxalaminas tais como ontazolast; benzenocarboxi- midamidas tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirkulast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY χ 7195.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um inibidor de f osf odiasterase (PDE) tal como met ilxantaminas incluindo teofilina e aminofilina; inibidor seletivo de isoenzima de PDE incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D, e um inibidor de PDE5.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um antagonista do receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenatadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicados oralmente, topicamente ou de forma parenteral.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um inibidor de bomba de prótons (tal como omeprazol) ou um antagonista do receptor de histamina tipo 2 gastroprotetor.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um antagonista do receptor de histamina tipo 4.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente simpatomimético vasoconstritor agonista adrenoceptor alfa- l/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudofedrina, hidrocloreto de nafazolina, hidrocloreto de oximetazolina, hidrocloreto de tetrahidrozolina, hidrocloreto de xilometazolina, hidrocloreto de tramazolina ou hidrocloreto de etilnorepinefrina.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente anticolinérgico incluindo um antagonista do receptor muscarínico (Ml, M2, e M3), tal como atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo de ipratropium, brometo de tiotropium, brometo de oxitropium, pirenzepina ou telenzepina.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agonista adrenoceptor beta (incluindo receptores beta subtipos 1-4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, ou pirbuterol, ou um enantiômero quiral destes.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um glucocorticóide, tal como flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente que modula um receptor do hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, - ou de um sal f armaceuticamente aceitável deste, com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modula a função de Ig tal como anti-IgE (por exemplo, omalizumab).
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um outro agente antiinflamatório aplicado sistemicamente ou topicamente, tal como talidomida ou um derivado desta, um retinóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina tais como sulfalazina, mesalazina, balzalasida e olsalazina; e agentes imuno- moduladores tais como tiopurinas e corticosteróides tais como budesonida.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolideo, uma beta-lactama, uma fluorquinolona, metronidazol, e um aminoglicosideo inalável; e um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina; ribavirina; zanamavir e oseltanavir; um inibidor de protease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleosideo tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosideo tal como nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente cardiovascular tal como um bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador de beta adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista do receptor de angiotensina-2; um agente redutor de lipideo tal como estatina ou um fibrato; um modulador da morfologia de célula sangüínea tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaquetas.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente do SNC tal como um antidepressivo (tal como sertralina), um fármaco anti-parkinsoniano (tal como deprenil, L-dopa, repinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB tal como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor da reabsorção de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de óxido nitrico sintase neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico gue atua centralmente e perif eralmente (por exemplo, um opióide ou derivado deste), carbamazepina, fenitoina, valproato de sódio, amitriptilina ou outro (s) agente(s) antidepressivo(s), paracetamol, ou um agente antiinflamatório não esteróide.
A presente invenção refere-se adicionalmente à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um agente anestésico local aplicado de forma parenteral ou tópica (incluindo por inalação) tal como lignocaina ou um derivado desta.
Um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser também utilizado em combinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bisfosfonato tal como alendronato.
A presente invenção refere-se ainda em adição à combinação de um composto da invenção, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, com: (i) um inibidor de triptase; (ii) um antagonista do fator de ativação de plaquetas (PAF); (iii) um inibidor da enzima conversora de interleucina (ICE); (iv) um inibidor de IMPDH; (v) inibidores da molécula de adesão incluindo um antagonista de VLA-4; (vi) uma catepsina; (vii) um inibidor de quinase tal como um inibidor de tirosina quinase (tal como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, Gefitinib ou mesilato de Imatinib), uma serina/treonina quinase (tal como um inibidor de uma MAP quinase tal como p38, JNK, proteína quinase A, B ou C ou IKK) , e uma quinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma quinase dependente de cilina); (viii) um ' inibidor de glicose-6 fosfatodesidrogenase; (ix) um antagonista do receptor quinin-B.subi ou quinin-B.sub2; (x) um agente anti-gota, por exemplo, colchicina; (xi) um inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) um agente uricossúrico, por exemplo, probenecid, sulfinpirazona ou benzobromarona; (xiii) um hormônio de crescimento secretagogo; (xiv) um fator de crescimento transformante (TGFP); (xv) um fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) ; (xvi) um fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) um fator estimulador de colônia granulócito macrófago (GM-CSF); (xviii) um creme de capsaicina; (xix) um antagonista do receptor de taquicinina NK.subi ou NK.sub3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) um inibidor de elastase tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) um inibidor da enzima de conversão de TNF alfa (TACE) ; (xxii) um inibidor da óxido nítrico sintase induzida (iNOS); (xxiii) uma molécula homóloga a receptor de quimioatraente expressa em células TH2 (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) um inibidor de p38; (xxv) um agente modulador da função de receptores tipo toll (TLR); (xxvi) um agente modulador da atividade de receptores purinérgicos tal como P2X7; ou (xxvii) um inibidor da ativação de fator de transcrição tal como NFkB, API ou STATS; ou (xxviii) um agonista do receptor glicocorticóide não esteróide.
Em particular, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser combinado com um antagonista do receptor de histamina tipo 1, tal como cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenatadina, acrivastina, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, ou mizolastina; aplicados oralmente, topicamente ou de forma parenteral (por exemplo, oralmente).
Um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser também utilizado em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplástico ou uma combinação destes, conforme utilizados em oncologia médica, tal como um agente alquilante (por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, nitrogênio mostarda, melfalan, cloranbucil, busulfan ou uma nitrosuréia); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato tal como uma fluorpirimidina como 5-fluorouracil ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinisídeo, hidroxiuréia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumoral (por exemplo, uma antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo, um alcalóide vinca como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinolrelbina, ou um taxóide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo, uma epipodofilotoxina tal como etoposide, teniposide, amsacrina, topotecan ou camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antiestrogênico (por exemplo, tamoxifeno, torimefeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub-regulador do receptor de oestrogênio (por exemplo, fulvestrant), um antiandrogênico (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestogênico (por exemplo, acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida;
(iii) um agente que inibe a invasão de células cancerígenas (por exemplo, um inibidor de metaloproteinase como marimastat ou um inibidor da função do receptor de ativador plasminogênio de uroquinase);
(iv) um inibidor da função do fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesil transferase, um inibidor de tirosina quinase ou um inibidor de serina/treonina quinase, um inibidor da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor de tirosina quinase da família EGFR tal como N-(3-cloro-4- fluorfenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4- amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6- acrilamido-N- (3-cloro-4-fluorfenil) -7- (3-morfolinopropoxi) - quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família do fator de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidor da família do fator de crescimento hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como um que inibe os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento celular endotelial anti-vascular bevacizumab, um composto descrito nos documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto que funciona por um outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor da função da integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente de dano vascular tal como combretastatina A4, ou um composto descrito nos documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente utilizado em terapia anti-senso, por exemplo, um direcionado para um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, e um anti-senso anti-ras;
(viii) um agente utilizado em uma abordagem de terapia gênica, por exemplo, abordagens para substituir genes anômalos tais como p53 anômalo ou BRCAl ou BRCA2 anômalos, abordagens GDEPT (terapia pró-droga enzimática direcionada ao gene - "gene-directed enzyme pro-drug therapy") tais como aquelas utilizando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como terapia gênica de resistência multi-droga; ou (ix) um agente utilizado em uma abordagem imunoterapêutica, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do paciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito-macrófago, abordagens para reduzir a anergia de célula T, abordagens utilizando células imunes transfectadas tais como células dendriticas transfectadas com citocina, abordagens utilizando linhagens de células tumorais transfectadas com citocina e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos.
A invenção será agora ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir, nos quais, a não ser que especificado diferentemente:
(i) quando fornecidos, os dados de 1H NMR são destacados e estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, fornecidos em partes por milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinados a 300 MHz ou 400 MHz utilizando-se perdeutério DMS0-D6 (CD3SOCD3) ou CDCl3 como solvente, a não ser que especificado diferentemente;
(ii) os espectro de massa (MS) foram corridos com uma energia eletrônica de 70 elétrons volt no modo de ionização química (CI) utilizando-se uma sonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada por impacto eletrônico (EI) ou bombardeamento atômico rápido (FAB); onde são fornecidos os valores para m/z, em geral apenas os íons que indicam a massa parental são reportados, e, a não ser que especificado diferentemente, o íon de massa destacado é o ion de massa positivo - (M+H)+; (iii) os compostos título e sub-titulo dos exemplos e métodos foram nomeados utilizando-se ou o programa de denominação da Advanced Chemistry Development Inc7 versão 6.00; ou o programa de índice de nome da Ogham com os descritores estereoquímicos sendo adicionados manualmente (ver www. eyesopen.com/products/applications/ogham.html) ;
(iv) a não ser que indicado de outra forma, a HPLC em fase reversa foi conduzida utilizando-se" uma coluna de sílica em fase reversa "Symmetry", "NovaPak" ou "Xterra", todas disponibilizadas pela Waters Corp.;
(v) para HPLC analítica foram utilizadas as seguintes condições:
HPLC analítica em fase reversa (Hewlett Packard série 1100) utilizando-se coluna Waters "Symmetry" C8 de 3,5μm; coluna de 4,6 χ 50 mm utilizando gradientes de acetato de amônia 0,1%/acetonitrila a 2 ml/minuto dados como % aquoso;
PADRÃO 7 5% a 5% por 3 minutos;
RÁPIDO 45% a 5% por 2,5 minutos;
MÉDIO RÁPIDO 65% a 5% por 2,5 minutos;
LENTO 95% a 50% em 2,5 minutos;
SUPER-LENTO 100% a 80% em 2,5 minutos;
(vi) Método para difração de Raio-X de pó (XRPD)
As análises foram realizadas em um Siemens modelo D5000 ajustado com detector sensível a posição (PSD), um Philips X'pert Pro ajustado com um detector X'celerator ou um difratômetro de Raio-X Rigaku MiniFlex ajustado com um detector de cintilação. Aa amostras (1-2 mg) foram borrifadas sobre um suporte de wafer de silicone de fundo zero e irradiadas com radiação Ka de cobre (λ = 1, 54056 Á).
As reflexões foram coletadas entre 2,017-39,967°2Θ, tipicamente a um passo de 0,033°2Θ. Outros parâmetros para estas análises foram:
Gerador = 45 kV 40 mA Tempo de varredura ~30min Tempo/passo determinado = 200,025 segundos Fenda de divergência fixa = 1,0 Eixo de varredura = Gonio Comprimento do PSD = 2,122 Modo de PSD = varredura Monocromador de raio incidente
Amostra = spinning
e
(v) são utilizadas as seguintes abreviações:
<table>table see original document page 46</column></row><table> PREPARAÇÃO 1
2-Cloro-4-({1-[(3, 4-dihidroxiciclopentil) metil ] - piperidin-4-il}oxi)-3-metilbenzonitrila
A) 2-Cloro-4-{[1-(ciclopent-3-en-l-ilmetil)piperidin- 4-il]oxi}-3-metilbenzonitrila
2-Cloro-3-metil-4- (piperidin-4-iloxi) benzonitrila (1,3 g) e ácido acético (0,32 ml) foram combinados em THF (20 ml). Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (1,4 g) seguido de ciclopent-3-eno-l-carbaldeído (0,62 g).
A reação foi posta sob agitação por lhe então concentrada. O resíduo foi particionado entre uma solução bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia eluindo-se com acetato de etila para produzir o composto sub-título (1,5 g).
1H NMR δ(cdci3) : 1, 78-1, 90 (2H, m) , 1,93-2,14 (4H, m) , 2,28-2, 39 (7H, m) , 2,41-2,53 (3H, m) , 2, 63-2, 72 (2H, m) , 4,38-4,48 (1H, m), 5,64 (2H, s), 6,79 (1H, d), 5 7,46 (1H,d).
MS (ES+ve) 331/333 (M+H)+
Tempo de retenção (padrão) 2,66
B) 2-Cloro-4-({1-[(3,4-dihidroxiciclopentil) metil]- piperidin-4-il}oxi)-3-metilbenzonitrila
2-Cloro-4-(l-ciclopent-3-enilmetil-piperidin-4- iloxi)-3-metil-benzonitrila (1,5 g) , osmato de potássio (vi) dihidrato (0,042 g) e 4-metilmorfolina 4-óxido monohidrato (3,2 ml de uma solução 50% em água) foram adicionados a acetona (40 ml) e água (5 ml). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 1 h. LC/MS mostrou a conversão completa do diol desejado. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e então foi adicionada uma solução de metabissulfito de sódio. A mistura reacional foi extraída com diclorometano, então foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio e a mistura aquosa foi extraída novamente com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados e evaporados. 0 resíduo foi carregado em um cartucho SCX e eluído com diclorometano/metanol e então com 0,7 M ammonia em metanol para produzir o composto título (1,3 g).
1H NMR δ{CDCi3) : 1, 42-1, 64 (2H, m), 1,78-2,14 (4H, m), 2,23-2, 47 (9H, m), 2,51-2,86 (4H, m), 3,72 (1H, t), 3,92- 4,18 (2H, m), 4, 38-4, 50 (1H, m), 6,78 (1H, d), 7,46 (1H, d).
MS (ES+ve) 365/367 (M+H)+
Tempo de retenção (padrão) 1,53
INTERMEDIÁRIO 1
Isto ilustra a preparação de 2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluor- fenil)-propanoato de metila.
4-[4-(3,4-Dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-ciclopentano-1,2-diol (0,50 g) foi posto sob agitação com ácido acético (0, 077 ml) em água até estar dissolvido. Foi adicionado periodato de sódio (0,286 g) e a mistura reacional foi posta sob agitação, sob atmosfera de nitrogênio, por 15 min. A mistura reacional foi neutralizada pela adição de carbonato de potássio (240 mg) e o produto foi extraído com diclorometano. 0 diclorometano foi lavado com salmoura, secado (MgSO4), e filtrado em um frasco reacional contendo éster metílico do ácido 2-amino-3-(4-fluor-fenil)-propiônico (0,312 g) , triacetoxiborohidreto de sódio (0,651 g) e ácido acético (0, 077 ml) em diclorometano (10 ml). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 h. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com diclorometano. O diclorometano foi lavado com salmoura, secado (MgSO4), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com acetato de etila para produzir o composto título (0,52 g).
1H NMR δ(cdci3) : 1, 08-1, 29 (m, 2H) , 1,41-1,63 (m, 1H) , 1,69-1, 86 (m, 4H) , 1, 90-2, 00 (m, 2H) , 2,14-2,39 (m, 9H) , 2,57-2, 68 (m, 2H) , 2, 82-2, 95 (m, 2H) , 2,97-3, 09 (m, 2H) , 3,39 (dd, 1H) , 3,59 (s, 3H) , 4, 22-4, 33 (m, 1H) , 6,71 (d, 1H) , 6, 90-7, 03 (m, 2H) , 7,11-7,23 (m, 3H) .
Os intermediários a seguir foram preparados de forma análoga a partir dos amino ésteres e dióis apropriados (os dióis não descritos previamente foram preparados de forma análoga aos do documento WO 2004/087659):
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table> INTERMEDIÁRIOS 8 & 9
Isto ilustra a preparação dos 2 enantiômeros de 2 — [4 — [[4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidil] metil] -1-piperidil] -2- metil-3-fenil-propanoato de metila
(±) 2 — [ 4 — [ [ 4 - (3, 4-diclorof enoxi) -1-piperidil ] metil ] - 1-piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoato de metila (185 mg) foi eluido através de uma coluna de HPLC Chiralpak AD em etanol contendo dietilamina "0,1% para produzir dois enantiômeros.
Isômero 1 (76 mg) : tempo de retenção (Chiralpak AD 4,6 χ 250 mm; 0,5 ml/min etanol) 7,68 min.
Isômero 2 (73 mg) : tempo de retenção (Chiralpak AD 4,6 χ 250 mm; 0,5 ml/min etanol) 9,57 min.
INTERMEDIÁRIOS 11 & 12
Isto ilustra a preparação dos 2 enantiômeros de 2 — [4 — [ [4- (3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi) -1-piperidil] metil] -1- piperidil]-2-metil-3-fenil-propanoato de metila
Estes foram preparados seguindo-se os métodos dos Intermediários 8 & 9 utilizando-se (±) 2-[4-[[4- (3,4- dicloro-2-metil-fenoxi) -1-piperidil] metil ] -1-piperidil] -2- metil-3-fenil-propanoato de metila para produzir dois enantiômeros.
Isômero 3: tempo de retenção (Chiralpak AD 4,6 χ 250 mm; 0,5 ml/min etanol contendo dietilamina 0,1%) 12,58 min.
Isômero 4: tempo de retenção (Chiralpak AD 4,6 χ 250 mm; 0,5 ml/min etanol contendo dietilamina 0,1%) 15,76 min.
INTERMEDIÁRIO 20
Isto ilustra a preparação de 2-benzil-2-(4-{ [ 4-( 3,4- diclorof enoxi) piperidin-l-il ] metil} piperidin-l-il) butanoato de metila. Este composto foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 1 utilizando-se éster metilico do ácido 2-amino-2- benzil-butirico e 4-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-ciclopentano-1,2-diol.
MS (ESI + ) 533/535 (M+H/)
TR (gradiente rápido) 2,94 min.
INTERMEDIÁRIO 21
Isto ilustra a preparação de 4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-piperidina hidrocloreto
4-Hidroxipiperidina (32,5 g) e tert-butóxido de potássio (62,7 g) foram adicionados a um vaso de 1 L com jaqueta. Foi adicionado tetrahidrofurano (275 ml) seguido por N-metilpirrolidona (25 ml). foi então adicionado 1,2- dicloro-4-fluor-3-metilbenzeno (50 g) em tetrahidrof urano (100 ml), seguido de tetrahidrofurano (100 ml). A mistura foi aquecida para 67°C durante a noite, então resfriada para 50°C. Água (250 ml) foi adicionada e a mistura foi posta sob agitação por 10 min a 50°C. As camadas foram separadas e o aquecimento foi removido. A camada orgânica foi lavada duas vezes com salmoura 10% em peso (250 ml). A camada orgânica foi aquecida para remover o solvente por destilação, primeiramente a pressão atmosférica e então a vácuo (400 mbar) enquanto era adicionado isopropanol (950 ml) até que o tetrahidrofurano foi substituído pelo isopropanol. A solução foi então aquecida para 50°C. Foi adicionado ácido clorídrico em isopropanol (5,5 M, 125 ml), uma exotérmica foi observada a 60°C e a solução foi resfriada para 50°C. A mistura foi resfriada de 50°C para 10°C durante lhe então posta sob agitação durante a noite a 10°C. 0 produto foi coletado por filtração, lavado com isopropanol (50 ml) e secado a vácuo a 40°C para produzir 4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidina hidrocloreto como um sólido esbranquiçado (62,3 g).
1H NMR 5(cdci3) 2,17 (2H, dd) , 2,29-2, 39 (2H, m) , 2,34 (3H, s), 3,33 (4H, dd) , 4,61-4,66 (1H, m) , 6,68 (1H, d), 7,25 (1H, d), 9,64-9,83 (1H, m).
INTERMEDIÁRIO 22
Isto ilustra a preparação de éster tert-butilico de ácido 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-piperidino-l-carboxilico.
Acetonitrila (144 ml) e água (336 ml) foram adicionadas a uma mistura de 4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-piperidina hidrocloreto (60 g), éster tert-butilico de ácido 4-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-piperidino-1- carboxilico (74,7 g) e carbonato de potássio (57,3 g) e a mistura foi aquecida ao refluxo por 7 h, então resfriada durante 30 min para 75°C e mantida a 75°C por 14 h, então aquecida durante 30 min ao refluxo. Foi adicionada acetonitrila (192 ml) e então a mistura foi resfriada para 20°C durante 2 h para produzir uma suspensão. A suspensão foi filtrada a vácuo, a torta do filtro foi lavada com água (180 ml) e então com acetonitrila (180 ml) e secada a vácuo a 40°C para produzir éster tert-butilico de ácido 4-[4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]- piperidino-l-carboxilico como um sólido branco (73,9 g).
1H NMR δ(cd3od) 0,99-1,12 (2H, m) , 1,45 (9H, s), 1,69- 1,85 (5H, m) , 1,95-2,04 (2H, m) , 2,23 (2H, d), 2,31 (3H, s), 2,32-2, 40 (2H, m) , 2,64-2, 82 (4H, m) , 4,05 (2H, d), 4,38-4,46 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,27 (1H, d). INTERMEDIÁRIO 23
Isto ilustra a preparação de 4-[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidina sal di- benzenosulfonato.
Uma suspensão de éster tert-butíIico de ácido 4-[4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-ilmetil]- piperidino-l-carboxilico (120 g) e etanol (600 ml) foram aquecidos para 75°C para produzir uma solução. Foi adicionado ácido benzenosulfônico (70% em água, 144,2 g) em etanol (120 ml) gota-a-gota durante 45 min seguido de um enxágüe com etanol (60 ml). A solução foi aquecida a 75°C por lhe foi então resfriada para 20°C durante 1 h 45 min. 0 sólido resultante foi coletado, a torta do filtro foi lavada com etanol (480 ml) então secada a vácuo durante uma noite a 40°C para produzir 4-[4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-piperidin-l-ilmetil] -piperidina sal di- benzenosulfonato sal como um sólido branco (161,9 g).
1H NMR õ(dmso) 1,3-1,41 (2H, m), 1, 89-1,93 (3H, m), 2,02-2,15, (4H, m), 2,25, s e 2,34 (3H, s), 2,83-2,94 (2H, m), 3,06-3,12, (4H, m), 3,28-3, 36, (2H, m), 3, 45-3, 49, (1H, m), 3, 58-3, 62 (1H, m) 4,5-4,65 e 4, 78-4, 84 (2 χ m, 1H) 7,09 e 7,14 (2 χ d, 1H), 7,3-7,37, (6H, m), 7,45 (1H, d); 7,59- 7,63 (4H, m), 8,23 (1H, br s), 8,49 (1H, br s), 8,98 (1H, br s).
INTERMEDIÁRIO 24
Isto ilustra a preparação de éster metilico do ácido (R)-2-(4-nitro-benzenosulfoniloxi)-3-fenil-propiônico
Tolueno (160 ml) adicionado a ácido (R)-3-fenil- lático, éster metilico (20 g) e cloreto de p- nitrobenzenosulfonila (25,8 g) para produzir uma solução amarela claro que foi resfriada para 0°C. Foi adicionada trietilamina (16,4 ml) durante 15 min, a mistura foi posta sob agitação a 3°C por 2 h e então durante a noite à temperatura ambiente. Água (120 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi posta sob agitação à TA por 1 h. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (120 ml). Foi adicionado tolueno (20 ml) à camada orgânica resultante e a solução foi aquecida para remover o solvente por destilação a vácuo (60 mbar) deixando 140 ml de solvente no vaso. Foi adicionado isohexano (120 ml) a 40°C e a mistura foi posta sob agitação nesta temperatura durante a noite. A mistura foi então resfriada para 25°C durante 115 min e foi então filtrada. A torta de filtro foi lavada com tolueno (20 ml) e isohexano (20 ml) , então secada a vácuo a 40°C para produzir éster metilico do ácido (R) -2- ( 4-nitro-benzenosulfoniloxi)-3-fenil-propiônico como um sólido creme (31,6 g).
1H NMR õ(cdci3) 3,0-3,08 (1H, dd) , 3,2-3,26 (1H, dd) , 3,78 (3H, s), 5,0-5,04 (1H, dd) , 7, 02-7,06 (2H, m) , 7,12- 7,2 (3H, m), 7,73-7,78 (2H, d), 8,13-8,18 (2H, d).
INTERMEDIÁRIO 25
Isto ilustra a preparação de éster metilico do ácido (R) -3- (4-fluor-fenil)-2-(4-nitro-benzenosulfoniloxi)- propiônico.
Éster metilico do ácido (R)-3-(4-fluorfenil)-2- hidroxipropiônico (20 g) e cloreto de 4- nitrobenzenosulfonila (22,8 g) foram dissolvidos em metilisobutil-cetona (240 ml) . A solução foi resfriada para 0-5°C e foi adicionada trietilamina (10,74 g) gota-a- gota durante 15 min. A mistura reacional foi posta sob agitação a 0-5°C por 2 horas. Água (80 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida para 35-40°C para se obter uma solução bifásica clara. A camada aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico diluído (1M, 80 ml) e então com água a 35-40°C.
A fase orgânica foi concentrada por destilação a pressão reduzida a 35-40°C para um volume final de cerca de 120 ml.
À lama resultante do produto foi adicionado isohexano "(120 ml) e a mistura foi resfriada para 0-5°C por 2 h. O sólido foi filtrado, lavado com isohexano (60 ml) e então secado em um forno a vácuo a 40°C sob pressão reduzida para produzir o composto título como um sólido amarelo (32,64 g) 1H NMR δ(cdci3) 3,02-3,10 (1H, dd) , 3,18-3,24 (1H, dd), 3,73 (3H, s), 6,85-6,91 (2H, m) , 7, 03-7, 07 (2H, m),7,86 (2H, d), 8,25 (2H, d).
INTERMEDIÁRIO 2 6
Isto ilustra a preparação de éster metílico do ácido (S)-2-{4-[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi) -piperidin-1- ilmetil]-piperidin-l-il}-3-fenil-propiônico.
Água (90 ml) foi adicionada a 4 -[4-(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidina sal di- benzenosulfonato (30 g) para produzir uma suspensão. A suspensão foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 min para produzir uma solução clara. Éter tert-butil metílico (150 ml) foi então carregado de uma só vez e o os conteúdos do vaso foram aquecidos para 30°C. Uma solução de hidróxido de sódio 10M (13,9 g) em água (90 ml) foi adicionada durante 2 min e a solução foi posta sob agitação a 30°C por 10 min então as camadas foram separadas. A camada orgânica foi evaporada à secura, foi adicionada acetonitrila (100 ml) e a evaporação foi mantida até que o volume igualou 80 ml. Acetonitrila (70 ml) foi então adicionada e a esta solução foi adicionado carbonato de potássio (7,8 g) seguido de uma solução de éster metilico do ácido (R)-2-(4-nitro-benzenosulfoniloxi)-3-fenil- propiônico (16,3 g) em acetonitrila (30 ml). A suspensão resultante foi aquecida para 60°C e mantida nesta temperatura durante a noite. A mistura foi resfriada para 20°C então foi adicionado éter tert-butil metilico (150 ml). A suspensão foi filtrada e o vaso e a torta foram lavados com éter tert-butil metilico (30 ml). O filtrado foi lavado com salmoura 5% (90 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução de acetato de amônia/ácido acético (72 ml; 15 g acetato de amônia em 1 L 0,5 M ácido acético aquoso) a 25°C e então aquecida para 40°C quando foi adicionado ácido clorídrico (1M, 90 ml). As camadas foram separadas, a camada orgânica foi re-extraída com ácido clorídrico (1M, 30 ml) e então as fases aquosas foram combinadas. Foram adicionados éter tert-butil metilico (150 ml) e hidróxido de sódio 2M (90 ml) e a mistura foi posta sob agitação a 40°C por 10 min antes das fases serem separadas. A fase orgânica foi reduzida a vácuo para um volume baixo e então etanol (120 ml) foi adicionado e a destilação foi mantida por um tempo curto até que algum do etanol foi removido. Foi adicionado etanol (5 ml) ao resíduo (volume 90 ml) e a solução foi semeada com éster metilico do ácido (S)-2-{4-[4-(3,4- Dicloro-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-ilmetil] -piperidin-1- il}-3-fenil-propiônico (50 mg) e a mistura foi resfriada para 5°C durante 3 h. Foi coletado um sólido incolor por filtração, a torta foi lavada com etanol (15 ml) e o sólido foi secado a vácuo a 35°C durante a noite para produzir o composto titulo (16,3 g).
INTERMEDIÁRIO 27
Isto ilustra a preparação de éster metilico do ácido (S)-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- llmetil]-piperidin-l-il}-3-(4-fluorfenil)-propiônico 4- [4-(3,4-Dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-1- ilmetil]-piperidina sal di-benzenosulfonato (40 g) foi dissolvido em água (120 ml) . À solução sob agitação foi adicionado éter t-butil metilico (320 ml), seguido de uma solução de hidróxido de sódio (10M, 22,25 ml) em água (120 ml). A solução foi aquecida a 25-30°C por 20 minutos. A camada orgânica foi separada da aquosa e cerca de 200 ml do solvente foram removidos por destilação à pressão atmosférica. Ao resíduo foi adicionada acetonitrila (200" ml) e mais solvente foi removido por destilação para um volume final de cerca de 240 ml. A análise de Karl-Fisher desta solução indicou que estavam presentes 0,35% em peso de água. A esta solução da base livre em acetonitrila foi adicionado carbonato de potássio (10,40 g) e uma solução de éster metilico do ácido 3-(4-fluorfenil)-2-(4-nitrobenzeno- sulfoniloxi)-propiônico (22,80 g) em acetonitrila (24 ml - preparada por aquecimento da acetonitrila para 35°C). Uma pequena quantidade do resíduo sólido foi lavado em acetonitrila (16 ml) . A mistura reacional foi aquecida a 60-65°C por 16 h, então resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionado éter t-butil metilico (200 ml).
Após agitação à temperatura ambiente por 20 minutos, os sais precipitados foram filtrados e lavados com éter t- butil metilico (40 ml). O filtrado foi posto sob agitação sucessivamente com uma solução de cloreto de sódio (5% p/v em água, 120 ml), uma solução de acetato de amônia (96 ml, 0,2 M acetato de amônia em.0,5 M ácido acético aquoso em. solução) e uma solução de cloreto de sódio (5% p/v, 120 ml), cada por 10 minutos. A camada orgânica foi separada e o solvente foi retirado por destilação para um volume final de cerca de 120 ml. Ao resíduo foi adicionada acetonitrila (120 ml) e o volume foi reduzido para cerca de 120 ml (a temperatura final do destilado foi -de 78-80°C). O resíduo foi diluído com acetonitrila (120 ml). Uma amostra foi retirada e evaporada e pesada para sindicar que esta solução continha cerca de 33 g do compostotítulo em 240 ml de acetonitrila.
1H NMR δ(cdci3) 1,18-2,30 (2H, m), 1,4-1,56 (1H, m), 1, 74-1,90 (4H, m), 1,90-1, 93 (2H,· m), 2, 13-2,25 (5H, m), 2,3-2,4 (4H, m), 2,6-2,7 (2H, m), - 2, 8-2, 9.8 (2H, m), 2,98- 3,10 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3, 6 (3H, s), 4,25-4,35 (1H, s), 6,9-6,70 (1H, d), 6,91-6,97, (2H, m), 7,12-7,26 (3H, m).
MS (ES+ve) 537 (M+H)+
INTERMEDIÁRIO 28
Isto ilustra a preparação de 4-{ [ 4-(4-cloro-2- metilfenoxi)piperidin-l-il ] metil}ciclopentano-1,2-diol
a) 4- ( 4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(ciclopent-3-en-l- ilcarboni1)piperidina
4- (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidina hidrocloreto (28,6 g) e trietilamina (45,5 ml) foram postas sob agitação em diclorometano (100 ml) e cloreto de ciclopent-3-eno-l- carbonil (14,26 g) em diclorometano (100 ml) foi adicionado gota-a-gota. Quando a adição estava completa, a mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 h. Água (250 ml) foi adicionada à mistura reacional e o produto foi extraído com diclorometano. 0 diclorometano foi lavado com salmoura, secado (MgSO4) , filtrado e concentrado a vácuo. 0 produto bruto foi filtrado através de um plugue*' de sílica eluindo-se com éter dietílico para produzir o composto sub-título (29,5 g).
Tempo de Retenção (padrão) : 2,63
MS (ES+): 320/322 [MtH]+
1H NMR õ(cdci3) 1, 76-1, 98 (4H, m) , 2,21 (3H, s), 2,53- 2,-6.4 (2H, m) , 2,69-2, 77 (2H, m) , 3, 29-3, 38. (1H, m) , 3,46- 3,54 (1H, m) , 3, 68-3, 77 (3H, m)., .4,49-4,5.6 (1H, m).., 5,68'.. (2H, d), 6,75 (1H, d), 7,06-7,15 (2H, m)..
b) ,4-1 [4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-i1]- carbonil }.ciclopentano-l, 2-diol
4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)-1-(ciclo.pent-3-en-l- ilcãrbonil.) piperidina (29,5 g) , N-metilmorfolino-N-óxido (37 g) e osmato de potássio dihidrato (0,85 g) foram postos sob agitação em a mistura de acetona (200 ml) e água (50 ml) durante a noite. Uma solução saturada de metabissulfito de sódio (200 ml) foi adicionada e a mistura foi posta sob agitação por 15 min. 0 produto foi extraído com diclorometano. O diclorometano foi lavado com uma solução cloreto de amônio e então com salmoura, secado (MgSO4) , filtrado e concentrado a vácuo para produzir o composto sub-título (32,0 g) como uma mistura de 2 estereoisômeros.
Tempo de Retenção (padrão): 1,74 e 1,85 min. MS (ES+) 354/356 [M+H]+; pico base: 226
c) 4-{ [4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il] metil} ciclopentano-1, 2-diol
4-{ [4 - (4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]carbonil} ciclopentano-1,2-diol (32,0 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 ml) e posto sob agitação à temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio. Foi adicionado borano (solução IM em THF; 300 ml) gota-a-gota e então a mistura reacional foi aquecida sob refluxo por 2 h. A mistura reacional foi deixada resfriar ligeiramente e metanol (60 ml).foi adicionado cuidadosamente. O aquecimento foi reiniciado e mantido durante a noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado use resina SCX: as impurezas não, básicas foram eluídas com metanol, então o produto foi eluído com amônia 0,7 M em metanol. O solvente foi removido a vácuo para produzir o composto título (30, g) como uma mistura de 2 estereoisômeros.
Tempo de Retenção (padrão) 1,51
MS (ES+) 340/342 [M+H]+
INTERMEDIÁRIO 29
Isto ilustra a preparação de (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro- 2-metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3- (4- fluorfenil)-2-metilpropanoato de metila
4-{ [4-(4-Cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]metil}- ciclopentano-1,2-diol (13,18 g) foi dissolvido em água (85 ml). Foram adicionados ácido acético (2,22 ml) e periodato de sódio (8,38 g). A mistura foi então posta sob agitação sob atmosfera de nitrogênio por 30 min. Carbonato de potássio (6,97 g) foi adicionado e a solução foi diluída com água e extraída em clorof órmio (210 ml) e então em diclorometano (2 χ 120 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e então derramados diretamente em uma solução de 4-fluor-a- metil-1-fenilalaninato de metila (8,196 g) , triacetoxiborohidreto de sódio (18,91 g) e ácido acético (2,22 ml) em diclorometano (35 ml). A mistura resultante foi posta sob agitação sob atmosfera de nitrogênio por 1 h.
A solução foi derramada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L). A mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 500 ml). Os extratos foram secados sobre sulfato de magnésio e evaporados a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em alumina neutra (umedecida com água 5%, 1 kg) eluindo com 1:1 isohexano:acetato de etila para produzir o composto sub- título (15,5 g) como um óleo.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
Tempo de Retenção (gradiente rápido) 2,03 min.
INTERMEDIÁRIO 30
Isto ilustra a preparação de (2R)-2-( 4-{ [4-(4-cloro- 2-metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3- (4- fluorfenil)-2-metilpropanoato de metila.
Preparado seguindo-se o método do Intermediário 29 utilizando-se 4-fluor-a-metil-R-fenilalaninato de metila.
MS ESI (+ve) 517/519 (M+H)+
Tempo de Retenção (gradiente rápido) 2,24 min.
EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra a preparação de ácido (2S)-2-[4- [ [4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico Uma solução de hidróxido de litio monohidrato (0,162 g) em água foi adicionada a uma solução posta sob agitação de éster metilico do ácido 2-{4-[4-(3,4-dicloro-2-metil- fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidin-l-il}-3- (4-fIuor- fenil)-propiônico (0,52 g) em tetrahidrofurano (6 ml) e metanol (2 ml). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Acetato de amônia (3 g) em água (5 ml) foi adicionado seguido dé éter (10 ml). A mistura foi posta sob agitação por 1 h então foi coletado um sólido branco por filtração. 100 mg foram adicionalmente purificados por RP HPLC (gradiente de acetato de amônia: acetonitrila 95:5 - 5:95) para. produzir o composto titulo (80 mg).
MS [M-H]" (APCI-) 521/523
Tempo de retenção (padrão) 1,89
1H NMR δ(cd3od) 1,15-1,39 (2H, m), 1,51-1,66 (1H, m), 1, 74-1, 88 (4H, m), 1, 95-2, 08 (2H, m), 2,25 (2H, d), 2,31- 2,45 (7H, m), 2, 64-2, 74 (2H, m), 2,84 (1H, dd ), 2,98-3,12 (3H, m), 3,17 (1H, dd), 4,39-4, 49 (1H, m), 6, 90-6, 98 (3H, m), 7, 23-7, 32 (3H, m).
Os seguintes compostos foram preparados a partir do éster correspondente utilizando-se o método do Exemplo 1:
<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table> <table>table see original document page 68</column></row><table> <table>table see original document page 69</column></row><table>
EXEMPLO 4
Este Exemplo ilustra a preparação de ácido (S)-2-(4- {[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l- il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico. Uma mistura de (S)-2-(4-{[4-(3,4-diclorofenoxi)- piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil) -2- metilpropanoato de metila (123mg), hidróxido de bário (130 mg), tetrahidrofurano (2 ml), água (1 ml) e metanol (1 ml) foi aquecida em micro-ondas a 190°C por 2,5 h. A mistura foi então acidificada com ácido acético (1 ml), concentrada, e purificada por HPLC em fase reversa (95:5 acetato de amônia 0,1% aquoso/acetonitrila para 5:95 acetato de amônia 0,1% aquoso/acetonitrila durante 10 minutos, coluna Symmetry para produzir o composto titulo (109 mg).
1H NMR õ (cd3od) 1,00 (3H, s), 1,18-1,35 (2H, m), 1,48- 1,62 (1H, m), 1,70-1,81 (4H, m), 1, 94-2, 04 (2H, m), 2,16- 2,45 (6H, m), 2,71 (3H, d), 3,03-3,16 (2H, m), 3,23 (1H, d), 4, 32-4, 43 (1H, m), 6,89 (3H, t), 7,08 (1H, d), 7,25 (2H, t), 7,37 (1H, d).
MS (ES+ve) 523/525 (M+H)+.
Os seguintes compostos foram preparados a partir do éster correspondente utilizando-se o método do Exemplo 4:
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>
EXEMPLO 11
Este Exemplo ilustra a preparação do Isômero 3 do ácido 2-(4-{ [4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]- metil}piperidin-l-il)-2-metil-3-fenilpropanóico.
2 — ( 4 — { [4-(3,4-Dicloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]- metil}piperidin-l-il)-2-metil-3-fenilpropanoato de metila (Isômero 3; 177 mg), ácido clorídrico 6M (20 ml) e álcool isopropólico (10 ml) foram aquecidos juntos a 98°C por 22 dias. Ά mistura foi então resfriada, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa utilizando-se 95:5 acetato de amônia 0,1% aquoso/acetonitrila para 5:95 acetato de amônia 0,1% aquoso/acetonitrila durante 10 minutos, coluna Symmetry, para produzir o composto titulo (38 mg).
MS [M-H]" 519/521 (APCI-)
1H NMR 6(cd3od) : 1,01 (3H, s) , 1,24-1, 35 (2H, m) , 1,50- 1,62 (1H, m) , 1,71-1,87 (4H, m) , 1, 96-2, 05 (2H, m) , 2,15- 2,26 (4H, m) , 2,30 (3H, s), 2, 32-2, 43 (2H, m) , 2,61-2,75 (3H, m) , 3,01-3,18 (2H, m) , 3,25 (1H, d), 4, 38-4, 46 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,08-7,29 (6H, m).
Os seguintes compostos foram preparados a partir do éster correspondente utilizando-se o método do Exemplo 11:
<table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table>
EXEMPLO 20
Este Exemplo ilustra a preparação do sal de sódio do ácido (2S)-2- [4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil] -3-fenilpropanóico.
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanóico (1,0 g) foi suspendido em metanol. Foi adicionado hidróxido de sódio (79 mg) em água (1 ml) e a solução resultante foi posta sob agitação por lhe então o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em etanol (50 ml) em refluxo e então deixado resfriar. O volume foi reduzido para 30 ml por evaporação e a solução resultante foi deixada cristalizar durante a noite. A coleta dos cristais resultantes produziu o composto titulo (0,6 g) .
Ponto de fusão: 227-229°C
2,48% de água pela análise de Karl Fisher
1H NMR δ(cd3OD) : 1,10-1,26 (2H, m) , 1, 43-1, 53 (1H, m) , 1, 62-1, 75 (4H, m) , 1,85-1, 95 (2H, m) , 2,13 (2H, d), 2,21 (3H, s), 2,18-2,27 (2H, m) , 2,33 (2H, t), 2, 53-2, 62 (2H, m) , 2, 67-2, 75 (1H, m) , 2, 86-2, 95 (1H, m) , 2, 96-3, 07 (2H, m) , 3,11-3,17 (1H, m) , 4,26-4, 36 (1H, m) , 6,81 (1H, d), 7,01 (1H, t), 7,10 (2H, t), 7,13-7,20 (3H, m) .
EXEMPLO 21
Este Exemplo ilustra a preparação do sal de sódio do ácido (2S)-2-[4- [ [4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil ] - 3-(4-fluorfenil)-propanóico .
Este composto foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 20 utilizando-se ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro- 2-metil-fenoxi)-1-piperidil ] metil]-1-piperidil]-3-(4-fluor- fenil)-propanóico e recristalização por agitação com isopropanol.
Ponto de fusão: 230-232°C.
1H NMR δ(cd3od) 1,13-1,40 (2H, m) , 1, 53-1, 68 (1H, m) , 1,75-1, 89 (4H, m) , 1, 96-2, 08 (2H, m) , 2,25 (2H, d), 2,31- 2,50 (7H, m) , 2, 66-2, 75 (2H, m) , 2,82 (1H, dd) , 2,98-3,15 (3H, m) , 3,22 (1H, dd) , 4, 38-4, 49 (1H, m) , 6,91-7,00 (3H, m) , 7, 25-7, 32 (3H, m).
EXEMPLO 22
Este Exemplo ilustra a preparação do sal de potássio do ácido (2S)-2-[4-[[4-(3, 4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico. Este composto foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 20 utilizando-se ácido (2S)-2-[4-[[4 -(3,4-dicloro- 2-metil-fenoxi) -1-piperidil] metil ] -1-piperidil ] -3- (4-fluor- fenil)-propanóico e hidróxido de potássio. O produto inicial da evaporação do solvente foi re-suspendido em metanol e evaporado e então suspendido em éter dietilico e evaporado para produzir o composto titulo.
Ponto de fusão: 210-214°C.
EXEMPLO 23
Este Exemplo ilustra a preparação do sal do ácido metanosulfônico do ácido (2S)-2-[4-[[4 -(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3- fenilpropanóico.
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-fenilpropanóico (1,0 g) foi suspendido em metanol:água (3:1, 30 ml). Foi adicionado ácido metanosulf ônico (190 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo até que foi obtida uma solução. A solução foi resfriada e o solvente foi evaporado. Recristalização a partir de etanol produziu o composto titulo (0,9 g).
Ponto de fusão: 225-228°C
3,09% de água pela análise de Karl Fisher
1H NMR δ (cd3od) 1-54-1,71 ((2H, m), 2, 00-2, 29 (7H, m), 2,35 (3H, s), 2,70 (3H, s), 2, 98-3, 07 (2H, m), 3,10 (2H, d), 3,23 (2H, d), 3, 27-3,43 (4H, m), 3,53 (1H, d), 3,65 (1H, d), 3, 75-3, 84 (1H, m), 4, 63-4, 73 (1H, m), 6,96 (1H, d), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,39 (5H, m).
EXEMPLO 24
Este Exemplo ilustra a preparação do sal do ácido benzenosulfônico do ácido (2S)-2-[4 -[[4 -(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-l-piperidil]metil] -1-piperidil]-3-fenil- propanóico.
Este composto foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 23 utilizando-se ácido benzenosulfônico. O sal cristalizou diretamente pelo resfriamento da solução inicial.
Ponto de fusão: 160-162°C
2,4% de água pela análise de Karl Fisher
1H NMR δ(cd3od) 1,55-1,71 (2H, m) , 2, 00-2, 27 (7H, m) , 10 2,34 (3H, s), 2,98-3,13 (4H, m)., 3,23 (2H, d), 3,26-3,43 (4H, m) , 3,52 (1H, d), 3,64 (1H, d), 3,79 (1H, t) , 4,61- 4,71 (1H, m) , 6,96 (1H, d), 7,19-7,26 (1H,. m). , 7,27-7,35 (5H, m) , 7,39-7, 46 (3H, m) , 7,81-7,86 (2H, m) .
EXEMPLO 25
Este Exemplo ilustra a preparação de do sal do ácido benzenosulfônico do ácido (2S)-2-[4-[[4 -(3,4-dicloro-2- metil-fenoxi)-1-piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluor- fenil)-propanóico.
Este composto foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 24.
Ponto de fusão: 259-260°C.
EXEMPLO 2 6
Este Exemplo ilustra a preparação do ácido (2S)-2-[4- [ [4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi) -1-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico, hidrocloreto.
Ácido (2S)-2-[4-[[4-(3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-1- piperidil]metil]-1-piperidil]-3-(4-fluorfenil)-propanóico (0,75 g) foi suspendido em éter e foi adicionada uma solução HCl em dioxano (4M, 0,37 ml). A mistura foi posta sob agitação durante a noite e então evaporada. 0 resíduo foi tratado com éter e então evaporado e este procedimento foi repetido várias vezes até que foi obtido um sólido fluido. Este sólido foi secado a vácuo a 50°C durante a noite. 0 sólido resultante foi suspendido em metanol com aquecimento e então coletado e secado para produzir o composto titulo (0,55 g) .
Ponto de fusão: 281-283°C.
EXEMPLO 2 6
Isto ilustra a preparação do ácido 2-benzil-2-(4-{ [4- (3,4-diclorofenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il) - butanóico.
Este composto foi preparado a partir de 2-benzil-2- (4-{ [4 - (3,4-di.clorofenoxi)piperidin-l-il]metil}piperidin-l- il)butanoato de metila seguindo-se o método do Exemplo 4 para produzir o composto titulo.
MS (APCI+) 519/521 (M+H+).
EXEMPLO 27
Isto ilustra a preparação do ácido (S)—2—{4—[4—(3,4— dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidin-1- il}-3-fenil-propiônico .
Hidróxido de tetra-n-butilamônio (3,12 g) foi dissolvido em acetonitrila (5 ml) e adicionado a uma suspensão de éster metiIico do ácido (S)-2—{4—[4—(3,4— dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]-piperidin-1- il}-3-fenil-propiônico (1,0g) em acetonitrila (9 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi posta sob agitação nesta temperatura por 3 h então éter tert-butil metilico (10 ml) foi adicionado, seguido de água (4 ml). Uma solução de acetato de amônia (0,89 g) em água (5 ml) foi adicionada provocando a precipitação do produto da solução. A mistura foi posta sob agitação por 3 h à temperatura ambiente e então filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (50 ml) e éter tert-butil metilico (20 ml) . O produto foi secado a vácuo a 40°C para produzir o composto titulo (0,88 g).
EXEMPLO 2 8
Isto ilustra a preparação do ácido (S) —{4—[4 — (3,4 — dicloro-2-metil-fenoxi) -piperidin-1-ilme'til] -piperidin-l- il}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico (Forma I)
A uma solução de éster metilico do ácido (S)-{4-[4- (3,4-dicloro-2-metil-fenoxi)-piperidin-l-ilmetil]- piperidin-l-il}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico (1 g) em acetonitrila (9 ml) (Intermediário 28) foi adicionada uma solução of hidróxido de tetra-n-butilamônio (3,31 g, 48% em peso em água) em acetonitrila (5 ml) por 10 minutos a 20°C.
A mistura reacional foi posta sob agitação a 20-22°C por 2 horas. Foi adicionado éter tert-butil metilico (10 ml) à mistura reacional seguido de uma solução de acetato de amônia (0,87 g) em água (5 ml) . Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, água (5 ml) foi adicionada. O precipitado formado foi posto sob agitação durante a noite à temperatura ambiente.
O sólido foi filtrado e lavado (lavagem de lama) com água (2x4 ml) e éter tert-butilmetil metilico (6 ml) . O sólido foi secado a 40°C sob pressão reduzida durante a noite para produzir o composto titulo como um sólido incolor (0,44 g; ponto de fusão 230-237°C, começa a se degradar a 220°C).
1H NMR δ(cd3od) 1, 25-1, 40 (2H, m) , 1,5-1, 65 (1H, m) , 1, 70-1, 90 (4H, m) , 1,92-2,10 (2H, m) , 2,20-2, 25 (2H, m) , 2,35 (3Η, s), 2, 35-2, 42 (4Η, m) 2,6-2,75 (2Η, m), 2,78-2,90 (1Η, m), 2,97-3, 20 (4Η, m), 4, 38-4, 50 (1Η, m), 6,85-7,00 (3H, m), 7,20-7, 30 (3Η, m) MS (ES+ve) 523 (Μ+Η)+.
A XRPD da Forma I é mostrada na Figura 1.
<table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table>
EXEMPLO 2 9
Isto ilustra a preparação do ácido (S) —{4—[4—(3,4 — dicloro-2-metil-fenoxi) -piperidin-l-ilmetil] -piperidin-1- il}-3-(4-fluor-fenil)-propiônico (Forma II).
A éster metílico do ácido (S) - { 4-[4-(3,4-dicloro-2- metilfenoxi) -piperidin-l-ilmetil] -piperidin-l-il} -3- (4- fluorfenil)-propiônico (5 g) em acetonitrila (40 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de tetra-n-butilamônio (15,10 g, 48% em peso em água) em acetonitrila (25 ml) durante 10 minutos entre 10-20°C. A mistura reacional foi posta sob agitação a 20-22°C por 2 h. À mistura reacional foi adicionada uma solução de acetato de amônia (4,35 g) em água (50 ml) formando um precipitado. Uma pequena quantidade do sólido foi retirada, isolada por filtração e lavada com água três vezes. A análise XRPD deste sólido indicou que era a Forma II. A lama foi então posta sob agitação durante a noite à temperatura ambiente. Uma amostra da lama foi verificada novamente por XRPD que mostrou que era agora a Forma I. O sólido foi filtrado e lavado (lavagem da lama) com água (3 χ 20 ml). O sólido foi secado em um forno a 40°C sob pressão reduzida durante a noite para produzir o composto titulo como um sólido incolor (3,60 g). A XRPD da Forma II é mostrada na Figura 2.
<table>table see original document page 81</column></row><table> EXEMPLO 30
Isto ilustra a preparação do ácido (2S)-2-(4-{[4- (3, 4-dicloro-2-metilfenoxi) piperidin-1-il] metil }piperidin- 1-il)-3-(4-fluorfenil)propanóico.
A) (2S)-2-(4-{[4-(3, 4-Dicloro-2-metilfenoxi) - piperidin-l-il]metil}piperidin-1-il) -3- (4-fluorfenil) - propanoato de metila
Peneiras em pó (20 g, 4 Â) foram adicionadas a uma solução de (2R)-3- (4-fluorfenil) -2-hidroxipropanoato de metila (32 g) em diclorometano (200 ml). A mistura foi posta sob agitação, sob atmosfera de nitrogênio, à temperatura ambiente, por 15 min então resfriada para 0°C. Foi adicionado anhidreto triflico (29,9 ml), seguido, após 10 min, de 2,6-lutidina (41,4 ml), a qual foi adicionada durante aproximadamente 1 h. A agitação foi mantida por 1 h a 0°C. Uma solução de 4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1- (piperidin-4-ilmetil) piperidina (57,6 g) em diclorometano (600 ml) foi adicionada a uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu a 5°C. Foi adicionada trietilamina (49, 5 ml) gota-a-gota e a mistura foi posta sob agitação a 0°C por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de sílica; lavando-se completamente com diclorometano. O filtrado foi reduzido em volume por evaporação sob pressão reduzida e então lavado (2x) com água. A fração foi orgânica foi secado (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto titulo como um óleo marrom.
B) Ácido (2S)-2—{4 — { [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi) - piperidin-1-il]metil}piperidin-1-il)-3-(4-fluorfenil) - propanóico. Uma solução de hidróxido de litio monohidrato (27,0 g) em água (180 ml) foi adicionada gota-a-gota a um solução gelada de (2S)-2-(4-{ [4-(3,4-dicloro-2- metilfenoxi)- piperidin-l-il]metil }piperidin-l-il) -3- ( 4-f luorfenil) - propanoato de metila (da etapa A) em metanol (115 ml) e THF (450 ml). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de acetato de amônia (165 g) em água (300 ml) foi adicionada à mistura reacional, seguida de éter dietilico (550 ml). A mistura das duas fases foi posta sob agitação rapidamente por 5,5 h então o sólido foi coletado. O sólido foi lavado com água (2 χ 300 ml) e éter dietilico (3 χ 300 ml) e então secado em um forno a vácuo a 40°C durante a noite (batelada um).
Uma segunda batelada do sólido foi coletada do filtrado após repouso por 24 h. Este foi lavado de maneira similar com água e éter dietilico então secado (batelada dois).
Hidróxido de litio monohidrato (1 eq. em água) foi adicionado à mistura da batelada um em metanol e THF. O ácido livre foi precipitado por adição de acetato de amônia em água. Mais uma vez, duas colheitas de cristais foram obtidas em diferentes momentos no tempo (bateladas três e quatro). A batelada três foi tratada com hidróxido de litio e então acetato de amônia como antes para produzir duas colheitas adicionais (bateladas cinco e seis).
0 sal de litio da batelada dois foi preparado por adição de hidróxido de litio monohidrato (1 eq. em água). Esta solução foi extraída com diclorometano. Uma solução de acetato de amônia em água foi adicionada à camada de diclorometano e um precipitado sólido foi coletado por filtração (batelada sete).
As bateladas quatro, seis e sete foram combinadas e secadas para produzir o composto titulo (31,19 g).
1H NMR Õ (CD30D + 1 gota de NaOD) 1,25 (2H, ddd), 1,50-1,61 (1H, m), 1, 72-1, 84 (4H, m), 1,94-2,02 (2H, m), 2,22 (2H, d), 2, 27-2, 40 (7H, m), 2,61-2,68 (2H, m), 2,82 (1H, dd), 2, 99-3, 08 (3H, m), 3,13 (1H, dd), 4, 36-4, 43 (1H, m), 6, 87- 6,95 (3H, m), 7, 22-7,27 (3H, m).
MS 521/523 [M-H]" (APCI-).
EXEMPLO 31
Isto ilustra a preparação do ácido (2S)-2-(4-{ [ 4- (3, 4-dicloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]metil }piperidin- 1-il)-3-fenilpropanóico.
A) (2S}-2-(4-{ [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi) - piperidin-l-il ] metil} piperidin-l-il) -3-f enilpropanoato de metila.
Peneiras em pó (20 g, 4 Â) foram adicionadas a uma solução de (2R)-2-hidroxi-3-fenilpropanoato de metila (32,8 g) em diclorometano (200 ml). A mistura foi posta sob agitação, sob atmosfera de nitrogênio, à temperatura ambiente, por 15 min então resfriada para 0°C. Anhidreto triflico (33,7 ml) foi adicionado, seguido, após 10 min, por 2,6-lutidina (46,7 ml), a qual foi adicionada durante aproximadamente 1 h. A agitação foi mantida por lha O°C. Uma solução de 4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-1-(piperidin- 4-ilmetil) piperidina (65,0 g) em diclorometano (600 ml) foi a uma taxa tal que a temperatura interna não excedeu a 5°C. Trietilamina (55,8 ml) foi adicionada gota-a-gota e a mistura foi posta sob agitação a O0C por 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de um plugue de sílica; lavando-se completamente com diclorometano. 0 filtrado foi reduzido em volume por evaporação sob pressão reduzida e então lavado (2x) com água. A fração orgânica foi secada (MgSO4) , filtrada e concentrada a vácuo para produzir o composto titulo como um óleo marrom.
B) Ácido (2S)-2-(4-{ [4-(3, 4-dicloro-2-metilfenoxi)- piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il) -3-f enilpropanóico.
Uma solução of hidróxido de litio monohidrato (30,5 g) em água (180 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução gelada de (2S)-2-(4-{[4-(3,4-dicloro-2- metilfenoxi) piperidin-l-il]metil }piperidin-l-il) -3-fenil- propanoato de metila (da etapa A) em metanol (115 ml) e THF (450 ml). A mistura foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de acetato de amônia (165 g) em água (300 ml) foi adicionada à mistura reacional, seguida de éter tert-butil metilico (300 ml). A mistura em duas fases foi posta sob agitação rapidamente por 2 h. O sólido foi coletado, lavado com água (3 χ 300 ml) e éter dietilico (3 χ 200 ml) . O sólido foi adicionado a éter dietilico e posto sob agitação por 1 h então filtrado. Foi adicionado éter dietilico fresco e o procedimento de agitação e filtração foi repetido. O sólido obtido foi secado a vácuo a 50°C durante a noite para produzir o composto titulo (33 g).
1H NMR õ(CD30D + 1 gota de Na0D) 1,16-1,35 (2H, m) , 1,50-1,62 (1H, m) , 1, 72-1,84 (4H, m) , 1, 94-2, 03 (2H, m) , 2,22 (2H, d), 2,27-2, 39 (7H, m) , 2, 59-2, 69 (2H, m) , 2,85 (1H, dd) , 3,01-3,09 (3H, m) , 3,16 (1H, dd) , 4, 36-4, 44 (1H, m) , 6,89 (1H, d), 7,11 (1H, dt), 7,17-7,27 (5H, m). MS 503/505 [M-H]- (APCI-).
EXEMPLO 32
Isto ilustra a preparação do ácido (2S)-2-(4-{ [4 - ( 4- cloro-2-metilf enoxi) piperidin-l-il ] metil} piperidin-l-il) -3- (4-fluorfenil)-2-metilpropanóico hidrato (Forma A).
(2S)-2-(4-{ [4 - (4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]- metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanoa to de metila (34,5 g) e ácido bromidrico àquoso 50% (1,5 L) foram aquecidos juntos a 160°C por 72 h. 0 ácido bromidrico foi então removido a vácuo. 0 sólido resultante foi dissolvido em uma mistura 3:1 de acetonit rila: água (350 ml) e foi adicionada uma solução de hidróxido de litio monohidrato (7 g) em água (50 ml). Uma solução de acetato de amônia (15,42 g) em água (30 ml) foi adicionada, seguida de isohexano (150 ml). A mistura foi então posta sob agitação vigorosamente por 1 h, e deixada em repouso por 1 h. O precipitado sólido foi coletado, bem lavado com éter dietilico e secado durante a noite a vácuo. O sólido foi recristalizado a partir de acetonitrila:água 3:1 (400 ml) para produzir o composto titulo (21 g) como um hidrato canal (Forma A).
3,85% de água (análise de Karl-Fischer)
MS ES+ (+ve) 503/505 (M+H)+
1H NMR δ(cd3od) 1/32 (3H, s), 1,41-1,68 (2H, m), 1,72- 1, 84 (3H5 m), 1,85-2,13 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,24-2,29 (2H, m), 2,31-2,41 (2H, m), 2,61-2,76 (2H, m), 2,96-3,09 (3H, m), 3,18 (1H, d), 3,32-3, 40 (1H, m), 3,59-3, 72 (1H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 6,85 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,03- 7,11 (2H, m), 7,23-7,31 (2H, m)
A XRPD para a Forma A é mostrada na Figura 3. <table>table see original document page 87</column></row><table> EXEMPLO 33
Isto ilustra a preparação do ácido (2R)-2-(4-{ [4-(4- cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il] metil} piperidin-l-il) -3- (4-fluorfenil)-2-metilpropanóico.
Este foi preparado seguindo-se o método do Exemplo 32 utilizando-se (2R) -2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-piperidin- 1-il]metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanoato de metila.
1H NMR 5(cd3od) 1,31 (3H, s), 1,50 (1H, q) , 1,62 (1H, q) , 1,73-1, 84 (2H, m) , 1,85-2,12 (5H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,31 (2H, d), 2, 35-2, 46 (2H, m) , 2, 66-2, 78 (2H, m) , 2,95- 3,11 (3H, m), 3,18 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,60-3,71 (1H, m) , 4, 33-4, 43 (1H, m) , 6,86 (1H, d), 6,96 (2H, t), 7,03- 7,11 (2H, m) , 7,26 (2H, t) .
MS (ES-ve) 501/503 (M-H)+
EXEMPLO 34
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin- 1-il] metil}piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanóico Forma B.
Ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin- 1-il] metil }piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metil- propanóico (por exemplo amorfo ou cristalino) pode inicialmente ser parcialmente dissolvido em um solvente orgânico e posto sob agitação que a Forma B seja obtida. O processo envolve uma transformação mediada por solução na lama sem dissolução completa do material de partida. Esta transformação é conduzida termodinamicamente para produzir uma forma mais estável com uma solubilidade mais baixa sob as condições avaliadas. A Forma B é tipicamente formada quando uma lama da Forma A do ácido (2S)-2-(4-{[4-(4-cloro-2- metilfenoxi)- piperidin-l-il] metil }piperidin-1-il)-3-(4-fluorfenil) -2- metilpropanóico é posta sob agitação em etanol a 25°C ou 60°C por mais de um dia.
A XRPD para a Forma B do ácido (2S)-2-(4-{[4-(4- cloro-2-metilfenoxi) piperidin-l-il]metil}piperidin-l-il) -3- (4-fluorfenil)-2-metilpropanóico solvato em etanol é mostrada na Figura 4.
<table>table see original document page 89</column></row><table> EXEMPLO 35
A atividade de ligação ao receptor Hl de histamina dos compostos da invenção foi acessada por deslocamento competitivo de [ 3H]-pirilamina 1 nM (Amersham, Bucks, código do produto TRK 608, atividade especifica 30 Ci/mmol) para membranas de 2 μg preparadas a partir de células CHO- Kl recombinantes que expressam o receptor Hl humano (Euroscreen SA, Bruxelas, Bélgica, código do produto ES- 390-M) em tampão de ensaio (50 mM Tris pH 7,4 contendo 2 mM de MgCl2, 250 mM de sacarose e 100 mM de NaCl) por 1 hora à temperatura ambiente.
Os seguintes compostos da invenção produziram inibição da ligação de [3H]pirilamina:
<table>table see original document page 90</column></row><table>
EXEMPLO 36
Alteração do formato induzida por eotaxina-2 em eosinófilos em sangur humano in vitro
Ver, por exemplo, "Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways", Sabroe I., Hartnell A., Jopling L.A., Bel S., Ponath P.D., Pease J.E., Collins P.D., Williams T.J. J. Immunol. 1999 Mar 1;162(5) :2946-55.
Sangue humano, coletado por punção venosa em tubos de 9 ml de Iit io-heparina, foi incubado com eotaxina-2 agonista de CCR3 na presença de veiculo (DMSO 0,1% v/v) ou o composto de teste por 4 minutos a 37°C em uma placa profunda de 96 poços quadrados. O sangue foi fixado com Optilyse B (100 μl) à temperatura ambiente por 10 minutos e então as células sangüíneas vermelhas foram lisadas com água destilada (1 ml) por 60 minutos à temperatura ambiente.
A placa foi centrifugada à temperaturas por 5 minutos a 300 g. 0 pélete foi re-suspendido em tampão de ensaio (PBS sem CaCl2 e MgCl2, contendo HEPES (10 mM), glicose (10 mM) e BSA 0,1% (p/v), pH 7,4) e as amostras foram analisadas utilizando-se citometria de fluxo (FC500, Beckman Coulter). A alta auto-fluorescência dos eosinófilos permitiu que fossem identificados como uma população distinta dos outros tipos de células sangüíneas. 0 formato do eosinófilo foi monitorado como o índice de refração da população de eosinófilos conforme determinado utilizando-se o sinal de dispersão frontal ("forward scatter") da citometria de fluxo.
A eotaxina-2 induziu uma alteração dependente da concentração na dispersão frontal dos eosinófilos e estes dados foram utilizados para a construção de uma curva concentração efeito (curva E/[A]). O deslocamento para a direita da curva E/ [A] da eotaxina-2 na presença de um antagonista de CCR3 foi utilizado para se estimar um valor pA2 em sangue utilizando-se a seguinte equação:
pA2 Único = -Iogio ( [B] / (r-1) ) onde r é a razão das concentrações requerida para a metade do efeito máximo da eotaxina-2 na ausência e na presença do antagonista (curva [A] 50 para eotaxina-2 na presença do antagonista dividido pelo [A] 50 da eotaxina-2 de controle) e [B] é a concentração molar do antagonista.
Os compostos da invenção a seguir inibiram a alteração de formato:
<table>table see original document page 92</column></row><table> EXEMPLO 37
Determinação da Afinidade do Composto para Receptores CCR3 Recombinantes Humanos Acessada Por Competição de [3H] - 4- (2 , 4-dicloro-3-metilfenoxi) -1' - [4- (metilsulf onil) - benzoil]-1,4'-bipiperidina por Membranas de Célula CHO-Kl In Vi tro
Membranas, preparadas a partir de células CHO-Kl expressando de forma estável CCR3 humano recombinante, suspendidas em tampão de ensaio (Tris-Base 50 mM, pH 7,4; contendo cloreto de sódio (100 mM) e cloreto de magnésio (2 mM) ) foram incubadas na presença de 2 nM de [3H]-4-(2,4- dicloro-3-metilfenoxi)-1'-[4- (metilsulfonil)-benzoil]-1,4'- bipiperidina, juntamente com veiculo (DMSO 1% v/v), 4-(4- cloro-3-metilfenoxi)-1'-[2-metilsulfonil)benzoil]-1,4'- bipiperidina (para definir ligação não especifica) ou composto de teste por 2 ha 37°C em placas de 96 poços de fundo redondo. As placas foram então filtradas em placas de filtro GF/B, pré-embebidas por 1 hora em solução de revestimento de placa (polietilenimina 0,3% (p/v), BSA 0,2% (p/v) em água deionizada), utilizando-se uma colheitadeira de célula Tomtec de placa de 96 poços. Quatro lavagens (250 μl) com tampão de lavagem (Tris-Base 50 mM, pH 7,4, contendo cloreto de sódio (500 mM) e cloreto de magnésio (2 mM)) foram realizadas a 4°C para remover a radioatividade não ligada. As placas foram secadas e foi adicionado Micro-Scint-O (50 μl) a cada poço. As placas foram vedadas (TopSeal A) e a radioatividade ligada ao filtro foi determinada com um contador de cintilação (TopCount, Packard BioSciences) utilizando um protocolo de contagem de 1 minuto. A ligação específica foi determinada a partir dos valores dos poços de controle menos os valores para os poços NSB para cada placa do ensaio. Os valores pIC50 foram calculados utilizando-se um ajuste logístico de quatro parâmetros (onde o pIC50 é definido como o logaritmo negativo da concentração do composto requerida para redução de 50% da ligação específica de [3H]-4-(2,4-dicloro-3- metilfenoxi) -V-[4-(metilsulfonil)-benzoil]-1,4'-bipiperidina) . Os dados são apresentados como valores pKi médios (calculados pela aplicação uma correção de Cheng-Prussof aos valores pICso) de um mínimo de 2 experimentos separados.
<table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>

Claims (26)

1. Composto caracterizado pelo fato fórmula (I): <formula>formula see original document page 96</formula> onde: R1 é fenil opcionalmente substituído por halogênio, ciano, alquil C1-4 ou alcoxi C1-4; R2 é metil ou etil; R é hidrogênio, ou CO2R é (C02-)pRp+ onde Rp+ é um cátion univalente, ou dois carboxilatos podem coordenar um cátion divalente; ρ é 1 ou 2; R3 é fenil opcionalmente substituído com halogênio, ciano, alquil C1-4, alcoxi C1-4, CF3 ou OCF3; quando R1 é 2-metil-3,4-diclorofenil e R3 é 4- fluorfenil, 4-cianofenil ou 2-metoxifenil, então R2 pode ser também hidrogênio; ou um N-óxido deste; ou um sal f armaceuticamente aceitável deste.
2. Sal caracterizado pelo fato de ser do ácido (2S) — -2— [4— [ [4— (3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-l-piperidil]metil]-1- piperidil]-3-fenilpropanóico, desde que não seja o sal hidrocloreto.
3. Sal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser um metanosulfonato ou benzenosulfonato.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser metil.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 4, caracterizado pelo fato de R1 ser fenil opcionalmente substituído por cloro e metil.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser 2-metil-4-cloro-fenil.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de R1 ser 2-metil-3, 4-diclorofenil.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1, 4, 5 ou 6 caracterizado pelo fato de R3 ser 4-fluorfenil.
9. Composto de acordo com as reivindicações 1, 4, 5, - 6, 7 ou 8 caracterizado pelo fato de R ser hidrogênio.
10. Composto caracterizado pelo fato de ser o ácido (2S)-2-(4-{ [4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-ilJmetil} - piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil) -2-metilpropanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Sal farmaceuticamente aceitável do ácido (2S)-2- (4-{ [4 - (4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil }- piperidin-1-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico, caracterizado pelo fato de ser um sal de sódio, potássio ou (CH2CH2OH)3NH+, ou um hidrocloreto, dihidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, oxalato, metanosulfonato, benzenosulfonato ou sal do ácido p- toluenosulfônico.
12. Composto caracterizado pelo fato de ser o ácido (2S)-2-(4-{ [4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]metil }- piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico.
13. Polimorfo do hidrato do ácido (2S)-2-(4-{[4-(4- cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}-piperidin-1-il) - -3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico (Forma A), caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de Raio-X em de pó contendo picos específicos em: 5, 3 (±0, 1°), 10, 6 (±0,1°) , 12,3 (±0,1°) , 12, 9 (±0, 1°) , 13, 9 (±0, 1°) , 15, 5 (±0, 1°) , 15,9 (±0,1°) , 16, 9 (±0,1°) , 19, 6 (±0, 1°) , 20, 0 (±0,1°) , 2 0,-4 (±0,1°) , 21,1 (±0,1°) , 21, 5 (±0, 1°) , 24, 0 (±0,1°) , 24,8 (±0,1°) , 25,1 (±0,1°) , 25, 8 (±0, 1°) , 29, 4 (±0,1°) e 29, 6 ±0,1°) 2Θ.
14. Polimorfo do solvato em etanol do ácido (2S)-2- (4-{ [4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-l-il]metil}- piperidin-l-il)-3-(4-fluorfenil)-2-metilpropanóico (Forma Β) , caracterizado pelo fato de , apresentar . um padrão . de difração de Raio-X em de pó contendo picos específicos em: -7,7 (±0,1°)., 13,3 (±0,1°), 15,2 (±0,1.5,4 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 18,4 (±0,1°), 19,7 (±0,1°), 20,6 (±0,1°), 21,7 (±0,1°) e 22,7 (±0,1°) 2Θ.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser 2-metil-3,4-diclorofenil, R2 ser hidrogênio e R3 ser 4-fluorfenil.
16. Composto caracterizado pelo fato de ser o ácido (S)—{4— [4—(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-piperidin-l-ilmetil]- piperidin-l-il}-3-(4-fluorfenil)-propiônico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Sal farmaceuticamente aceitável do ácido (S)-{4- [4-(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-piperidin-l-ilmetil]- piperidin-l-il}-3-(4-fluorfenil)-propiônico, caracterizado pelo fato de ser um sal de sódio, potássio ou (CH2CH2OH)3NH+, ou um hidrocloret o, dihidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, sulfato, acetato, fumarato, maleato, malonato, succinato, tartarato, citrato, oxalato, metanosulfonato, benzenosulfonato ou sal do ácido p- toluenosulfônico.
18. Composto caracterizado pelo fato de ser o ácido (S) —{4—[4—(3,4-dicloro-2-metilfenoxi)-piperidin-l-ilmetil] - piperidin-l-il}-3-(4-fluorfenil)-propiônico.
19. Polimorfo do ácido (S)-{4-[4-(3, 4-dicloro-2- metilfenoxi)-piperidin-1-ilmetil]-piperidin-1-il}-3- ( 4- fluorfenil)-propiônico (Forma I), caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de Raio-X em de pó contendo picos específicos em: 2,2 (±0,1°), 2,7 (±0,1°), 7,1 (±0,1°), 10,7 (±0,1°), 13,3 (±0, Io) .e 18,8·'.(±0, Io) 2Θ.
20. Polimorfo- do ácido (S)-{4 -[4-(3,4-dicloro-2- metilfenoxi)-piperidin-l-ilmètil]-piperidin-1-il}-3-(4- fluorfenil)-propiônico ,(Forma II), caracterizado pelo fato de apresentar um padrão de difração de Raio-X em de pó contendo picos específicos em: 2,2 (±0,1°), 2,67 (±0,1°), - 7,2 (±0,1°), 13,2 (±0,1°), 17,0 (±0,1°), 17,4 (±0,1°), 19,1 (±0,1°), 19,4 (±0,1°), 21,1 (±0,1°), 24,4 (±0,1°) e 25,2 (±0,1°) 2Θ.
21. Processo para a preparação de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: a. reação de um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 99</formula> com um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 100</formula> onde R é alquil, na presença de NaBH(OAc)3 ou NaBH3(CN) em um solvente adequado, a uma temperatura adequada, e subseqüente hidrólise do éster; ou, b. quando R2 é H, reação de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 100</formula> onde R é alquil e L é um grupo de partida adequado,, em um solvente adequado, a uma temperatura na faixa de 0-30°C, e na presença de uma base; e subseqüente hidrólise do éster.
22. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), ou um sal conforme reivindicado na reivindicação 2, e um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
23. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, ou um sal conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
24. Uso de um composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação 1, ou de um sal conforme reivindicado na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
25. Método para o tratamento de um estado doentio mediado por quimiocina em um mamífero que sofre, ou está sob o risco de sofrer, da dita doença, caracterizado pelo fato de compreender a administração, a um mamífero necessitando de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, conforme definido na reivindicação . 1, ou de um sal conforme reivindicado na reivindicação 2.
26. Composto intermediário caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula: <formula>formula see original document page 101</formula>
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2007011293A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
US20180054140A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Interface converter common mode voltage control

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1250719A (pt) 1969-03-19 1971-10-20
US4505915A (en) 1979-05-29 1985-03-19 Merck & Co., Inc. 6-N-Heterocyclyl penicillins
US4556660A (en) 1982-07-12 1985-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(Bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
DK139684A (da) 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
US4634704A (en) 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
US4695575A (en) 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US4588722A (en) 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
PH23995A (en) 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
EP0612313A1 (en) 1991-11-14 1994-08-31 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
GB9319534D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
AU5966096A (en) 1995-06-09 1997-01-09 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
CZ291386B6 (cs) 1996-02-13 2003-02-12 Zeneca Limited Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6291455B1 (en) 1996-03-05 2001-09-18 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
EP0912515B1 (en) 1996-07-10 2002-11-13 Schering Corporation 1,4-di-substituted piperidines as muscarinic antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
EP0821954A1 (en) 1996-08-01 1998-02-04 Eli Lilly And Company Method for treating mental retardation
ES2241053T3 (es) 1996-08-15 2005-10-16 Schering Corporation Eteres antagonistas muscarinicos.
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
SK285631B6 (sk) 1996-09-10 2007-05-03 Dr. Karl Thomae Gmbh Modifikované aminokyseliny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
WO1999037304A1 (en) 1998-01-27 1999-07-29 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
CA2319781A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Liping Wang Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
TWI245763B (en) 1998-04-02 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Biocidal benzylbiphenyl derivatives
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
IL138568A0 (en) 1998-04-28 2001-10-31 Dainippon Pharmaceutical Co 1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] -4- piperidine derivative, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
KR20010053254A (ko) 1998-06-30 2001-06-25 둘락 노먼 씨. 무스카린성 길항제
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003529531A (ja) 1998-11-25 2003-10-07 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換オキソアザへテロシクリルＸａ因子阻害剤
EP1140834A1 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic piperidines as modulators of chemokine receptor activity
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
JP3894729B2 (ja) 1999-05-04 2007-03-22 シェーリング コーポレイション Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
SE9902551D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU773227B2 (en) 1999-07-28 2004-05-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl compounds
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6526070B1 (en) * 1999-10-09 2003-02-25 Conexant Systems, Inc. Method and apparatus for upstream burst transmissions synchronization in cable modems
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050277627A1 (en) 2000-07-07 2005-12-15 Arnould Jean C Colchinol derivatives as vascular damaging agents
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB2373186A (en) 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
WO2002072570A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Schering Corporation Non-imidazole compounds as histamine h3 antagonists
PT1373256E (pt) 2001-03-29 2005-11-30 Schering Corp Antagonistas dos ccr5 uteis para tratamento de sida
GB0107907D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
KR20040015191A (ko) 2001-04-27 2004-02-18 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 신규 벤질피페리딘 화합물
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6696468B2 (en) 2002-05-16 2004-02-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300850D0 (sv) 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0411414A (pt) 2003-06-13 2006-07-25 Schering Ag derivados de quinolil amida como antagonistas de cdr-5
SE0302775D0 (sv) 2003-10-20 2003-10-20 Astrazeneca Ab Chemical compound and assay
SE0400925D0 (sv) 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200722419A (en) 2005-05-27 2007-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1888527A1 (en) 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
WO2007011293A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives

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