CN117098560A - 抗病毒多肽化合物 - Google Patents
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Abstract
一种抗病毒多肽化合物。特别地，涉及一种单组分双靶点抗HIV药物、包含该药物的组合物及其用途。
Description
本公开涉及一种抗病毒多肽化合物。特别地，本公开涉及一种单组分双靶点抗HIV药物、包含该药物的组合物及其用途。
艾滋病主要由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起。自首例艾滋病患者被发现至今，全球死亡人数已逾3500万；目前全球仍有3770万感染者；2020年新增感染者高达150万。艾滋病具有极高最终致死率，尚不能根治且缺乏有效疫苗，药物治疗仍是目前唯一有效方法。基于对病毒生命周期的研究，现已开发出4类抗HIV药物，分别为：进入抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂。其中，进入抑制剂作用在病毒感染的早期阶段，能够有效阻止HIV入侵宿主细胞。相较于必需进入宿主细胞内发挥作用的抗病毒药物而言，进入抑制剂阻断HIV入侵细胞的初始环节，可以把病毒挡在正常细胞之外，避免病毒进入细胞后整合到人类基因组，因此理论上优于其它作用环节的“先感染后治疗”药物。
HIV入侵宿主细胞包括三个连续步骤：首先，病毒包膜糖蛋白表面亚基gp120与宿主细胞上的CD4受体分子结合；随后，gp120与宿主细胞上的CCR5或CXCR4辅助受体结合；最后，病毒包膜糖蛋白跨膜亚基gp41暴露，启动由它介导的病毒–宿主细胞膜融合过程。Gp41含有N-terminal heptad repeat(NHR)和C-terminal heptad repeat(CHR)等功能区。在融合过程中，NHR和CHR相互作用，形成六股螺旋束(six-helix bundle,6-HB)并释放出能量，驱动病毒进入宿主细胞。针对上述环节，已有4个HIV进入抑制剂经美国FDA批准上市，它们分别为：靶向gp120的吸附抑制剂特罗格佐(Trogarzo)和磷坦姆沙韦(Fostemsavir)、靶向CCR5的辅助受体抑制剂马拉韦罗(Maraviroc)和干扰病毒6-HB形成的融合抑制剂恩夫韦肽(Enfuvirtide,又名T20)。
HIV的高变异性使得它能够对多数治疗药物产生耐药性。T20是直接衍生于病毒gp41天然CHR序列的多肽。天然结构虽然最大限度地满足了靶标对药物结构的要求，但亦导致T20对gp41突变的抵抗力低，极易产生耐药性。靶标区域单个残基的突变即可导致病毒对T20耐药。研究表明，HIV既可利用CCR5也可利用CXCR4入侵宿主细胞。使用前者进入宿主细胞的HIV毒株称之为R5嗜性病毒；利用后者入侵宿主细胞的HIV毒株 称之为X4嗜性病毒。艾滋病患者在不同的感染时期，HIV的嗜性会发生变化。Maraviroc的作用靶点是CCR5，因此它仅对R5嗜性病毒有效。HIV辅助受体由CCR5向CXCR4的转变则是造成Maraviroc耐药性产生的主要原因之一。
综上所述，基于创新思路，构建高效、低毒的新结构类型HIV进入抑制剂，用于对抗迅速出现的T20耐药毒株，同时解决病毒在接受CCR5抑制剂后由于嗜性改变而产生的抗药性问题，成为当前抗艾滋病药物研究领域亟待解决的关键问题。
发明内容
本公开的发明人通过精妙的设计，获得了一种新型的单组分双靶点抗HIV药物，不管是对于HIV实验室病毒株(BaL和IIIB)，还是HIV临床分离株(包括T20耐药毒株)，其均展示出低EC
50值，在提供高抗HIV活性的同时降低了对生物体的毒性，能够用于对抗各种HIV毒株(包括T20耐药毒株)；此外，还解决了HIV毒株在接受CCR5抑制剂后由于嗜性改变而产生的抗药性问题(即：对于X4嗜性的HIV毒株有效)，具有良好的临床应用前景和市场价值，为患者带来了福音。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中
P代表靶向gp41的融合抑制多肽；
SM代表CCR5小分子拮抗剂；
L
1是任选存在的，其代表柔性连接臂；
L
2是任选存在的，其代表柔性连接臂；
A代表一个或多个氨基酸残基；
α是任选存在的，其选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与P的氨基端残基直接连接；
β是任选存在的，其选自氨基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与A中的羧基端残基直接连接；
当L
1存在时，A的氨基端残基与L
1直接连接；当L
1不存在时，A的氨基端残基与P直接连接；
当L
2存在时，A的侧链与L
2直接连接；当L
2不存在时，A的侧链与SM直接连接。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种组合物，其包含根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。
根据本公开的一种实施方式，可以提供根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或者根据本公开的组合物在制造用于预防或治疗艾滋病的药物中的用途。
图1示出了：在根据本公开的一种实施方式中，式(I)的化合物的合成示意图。为了更清楚地展示各个部分的反应过程和连接情况，图1中将参与反应的基团进行重点呈现，例如B中与Lys直接相连的-(CH
2)
4NH
2实际上是Lys中的-(CH
2)
4NH
2基团，D中与Lys直接相连的-NH-和-C＝O-实际上是Lys中的-NH-和-C＝O-基团，本领域技术人员了解此种表示方式并不会因此产生误解。
图2示出了：在实施例中，合成多肽树脂的示意图。
图3示出了：化合物1-1的基质辅助激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)结果。
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范 围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
在本文中使用时，“化合物”旨在涵盖小分子化合物和大分子化合物，例如，包括但不限于氨基酸、多肽、蛋白质、碳水化合物、脂质、4-哌啶-1-丙胺类化合物、1,4-二取代哌嗪类化合物、托品烷类化合物及其缀合物。
在本文中使用时，“式(I)的化合物”(与“式(I)化合物”、“本公开的化合物”同义)旨在涵盖式(I)的化合物本身及其同位素标记物、光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物。
术语“同位素标记物”意指，化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。适用于包含在式(I)的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H(D)和3H(T)；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；以及硫的同位素，诸如35S。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“式(I)的化合物”也涵盖式(I)的化合物的任意互变异构体。
式(I)的化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在，其均涵盖在本公开的范围内。
式(I)的化合物可以以不同晶型或不定型形式存在，其均涵盖在本公开的范围内。
除非本文另有定义，否则本文使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
在本文中使用时，表述“A和/或B”包括三种情况：(1)A；(2)B；以及(3)A和B。表述“A、B和/或C”包括七种情况：(1)A；(2)B；(3)C；(4)A和B；(5)A和C；(6)B和C；以及(7)A、B和C。类似表述的含义可以此类推。
在本文中使用时，“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备式(I)化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
在本文中使用时，“前体药”指的是通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为式(I)化合物的衍生物。
在本文中使用时，“代谢物”指的是在细胞或有机体(优选人)中源自式(I)化合物的所有分子。
在本文中使用时，术语“任选存在的”指的是可以存在，也可以不存在。
在本文中使用时，术语“彼此独立地”表示多个事件之间彼此没有影响。例如，“X和Y彼此独立地选自a、b、c、d、e、f、g之任一”表示X可以是a、b、c、d、e、f、g之任一，Y也可以是a、b、c、d、e、f、g之任一，X的选择和Y的选择可以相同，也可以不同，二者互不干扰。
在本文中使用时，数字范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。此外，数字范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
在本文中使用时，“靶向gp41的融合抑制多肽”指的是能够与HIV中的gp41结合，进而抑制HIV与靶细胞膜融合的任何多肽，例如衍生自gp41 CHR的融合抑制多肽，包括但不限于T20、C34、T1249、T1144、AP3、HP23、P52、Sifuvirtide及其衍生物等。
在本文中使用时，“CCR5小分子拮抗剂”指的是能够阻断gp120与CCR5的结合，进而抑制HIV进入靶细胞的任何小分子化合物，包括但不限于Maraviroc、TAK类化合物(例如TAK-779、TAK-652、TAK-220等)、Aplaviroc、Cenicriviroc及其衍生物等。
在本文中使用时，“柔性连接臂”指的是本领域技术人员公知的任何柔性臂，其容易弯曲、变形，从而改变两端所连接对象的相对位置关系。任何柔性臂的实例包括但不限于：一端为氨基、一端为羧基的聚乙二醇类化合物；乙醇胺；6-氨基己酸；β-丙氨酸；3-巯基丙酸；柔性肽，例如(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y、(GSGSG)
y等。
在本文中使用时，“氨基酸残基”指的是：当氨基酸与其它化合物(可以是氨基酸或其它分子)通过化学键而连接时，其部分基团由于参与了连接键的形成而损失，剩余的氨基酸部分即为氨基酸残基。
同理，一种化合物的残基指的是：当该化合物与其它化合物(可以与该化合物相同或不同)通过化学键而连接时，其部分基团由于参与了连接键的形成而损失，剩余的化合物部分即为化合物残基。
在本文中使用时，“氨基端残基”指的是位于氨基酸、多肽或蛋白质的氨基末端的基团。
在本文中使用时，“羧基端残基”指的是位于氨基酸、多肽或蛋白质的羧基末端的基团。
在本文中使用时，“疏水基团”指的是本领域技术人员公知的任何疏水基团，其对水无亲和力，不溶于水或溶解度极小。疏水基团包括但不限于C10-C30的烃基；含有芳基、酯、醚、胺、酰胺等基团的烃基；含有双键的烃基；聚氧丙烯基；长链全氟烷基；聚硅氧烷基等。
在本文中使用时，“大分子载体基团”指的是，包括但不限于脂质-脂肪酸轭合物、聚乙二醇、碳水化合物类基团。
在本文中使用时，“侧链”指的是：在氨基酸中，除了氨基、羧基、氢原子之外，与中心碳原子相连的其它基团。
在本文中使用时，如果化合物A中的A1基团与化合物B中的B1基团能够发生反应、形成化学键，则A1基团和B1基团均可被称为“活性基团”。活性基团的实例包括但不限于，氨基、羧基、酰胺基、炔基、羟基等。
在本文中使用时，“单组分双靶点药物”指的是靶向第一靶点的化合物M和靶向第二靶点的化合物N通过化学连接而形成的药物。
本公开提供了一种单组分双靶点抗HIV药物，其中靶向gp41的化合物和靶向CCR5的化合物(更具体地，靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子拮抗剂)通过化学键相连。与多药联合应用(例如组合施用多个单靶点的HIV药物)或多组分复合制剂(即在一个给药单位(如一个片剂或一支注射液)中含有多种化学实体药物)相比，所述单组分双靶点抗HIV药物不仅能够抑制病毒复制周期的多个环节，降低病毒载量，而且能够提高患者的依从性，此外还降低了药物之间的相互作用及其带来的毒副作用，并且具有均一的药代动力学特性，不存在组合用药的剂量和比例问题，具有显著减低的EC
50值，能够减少服药量并提高治疗效果。简而言之，本公开的单组分双靶点抗HIV药物高效低毒，且能够有效克服HIV耐药性。
因此，本公开可以提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中
P代表靶向gp41的融合抑制多肽；
SM代表CCR5小分子拮抗剂；
L
1是任选存在的，其代表柔性连接臂；
L
2是任选存在的，其代表柔性连接臂；
A代表一个或多个氨基酸残基；
α是任选存在的，其选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与P的氨基端残基直接连接；
β是任选存在的，其选自氨基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与A中的羧基端残基直接连接；
当L
1存在时，A的氨基端残基与L
1直接连接；当L
1不存在时，A的氨基端残基与P直接连接；
当L
2存在时，A的侧链与L
2直接连接；当L
2不存在时，A的侧链与SM直接连接。
在一些实施方式中，P可以为衍生自gp41 CHR的融合抑制多肽。在一些实施方式中，P可以为T20、C34、T1249、T1144、AP3、HP23、P52、Sifuvirtide及其衍生物中的任一种。在一些实施方式中，P可以为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽。在一些实施方式中，P可以为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽。在一些实施方式中，P可以为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:7所示的靶向gp41的融合抑制多肽
本文中使用的序列编号(SEQ ID NO:)与具体序列的对应关系如下表所示，其中SEQ ID NOs:1-13所示的多肽均在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。
在一些实施方式中，SM可以选自4-哌啶-1-丙胺类化合物、1,4-二取代哌嗪类化合物或托品烷类化合物的残基。
在一些实施方式中，SM可以选自以下化合物的残基：
其中Ac代表乙酰基；Me代表甲基；R
1代表-F、-Cl、-CN、-CF
3或-SO
2CH
3；R
2代表(CH2)
pN
3，p为1-10之间的整数。
在一些实施方式中，SM可以选自以下化合物的残基：
在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-(从羧基端到氨基端的顺序，又称PEG型柔性连接臂，下同)，m为1-30之间的整数，n为1-3之间的整数；或者L
1、L
2可以彼此独立地代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-6之间的整数。
在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为1-30之间、1-28之间、1-26之间、1-24之间、2-30之间、2-28之间、2-26之间、2-24之间、3-30之间、3-28之间、3-26之间、3-24之间、4-30之间、4-28之间、4-26之间、4-24之间的整数，n为1、2或3。
在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-6之间的整数。在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表(GGGGS)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，L
1、L
2可以彼此独立地代表(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。
在一些实施方式中，可以L
1和L
2均存在。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅有一个存在。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在。
在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为4-24之间的整数，n为1-3之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为4，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为6，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为8，1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为12，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为16，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为20，n为1、2或3。在一些实施方式中，可 以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为24，n为1、2或3。
在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-6之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表(GGGGS)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
1存在，L
1代表(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。
在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为4-24之间的整数，n为1-3之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为4，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为6，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为8，1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为12，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为16，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为20，n为1、2或3。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)-，其中m为24，n为1、2或3。
在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-6之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表(GGGGS)
y、(GGGS)
y、(GSG)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表(GGGGS)
y或(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。在一些实施方式中，可以L
1和L
2中仅L
2存在，L
2代表(GSGSG)
y，y为1-4之间的整数。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6-12之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8或12，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8或12，n为2，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6-12之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8或12，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:1所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8或12，n为2，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12、16、20或24，n为2，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12、16、20或24，n为2，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、8、12、16、20或24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:3所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、8、12、16、20或24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、12、16、20或24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O) 或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
或的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、12、16、20或24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、12、16、20或24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:6所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、12、16、20或24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、8、12、16、20或24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为4、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:4所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1、L
2均不存在；或者L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为4、8、12、16、20或24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为6、8、12、16、20或24，n为2，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为6、8、12、16、20或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:5所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为6、8、12、16、20或24，n为2，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为24，n为1、2或3，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
1为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为12，n为1、2或3，L
2不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12-24之间的整数，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)或(GSGSG)
y，其中m为12或24，n为1、2或3，y为1、2、3或4，L
1不存在。
在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为24，n为1、2或3，L
1不存在。 在一些实施方式中，P为SEQ ID NO:12所示的靶向gp41的融合抑制多肽，SM为
的残基，L
2为-NH-(CH
2CH
2O)
m-(CH
2)
n-C(＝O)，其中m为12，n为1、2或3，L
1不存在。
在一些实施方式中，A可以代表1-30个、1-25个、1-20个、1-18个、1-16个、1-14个、1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个或1-3个氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表3个氨基酸残基。在一些实施方式中，A代表2个氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表1个氨基酸残基。
在一些实施方式中，A中的每个氨基酸残基可以是任何氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个侧链带有活性基团的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个侧链带有活性基团的氨基酸残基，所述活性基团选自氨基、羧基、酰胺基、炔基或羟基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个侧链带有活性基团的氨基酸残基，所述活性基团选自氨基或炔基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个侧链带有氨基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个赖氨酸残基或者L-或D-构型的炔丙基甘氨酸残基。在一些实施方式中，A可以包含至少一个赖氨酸残基。在一些实施方式中，A是赖氨酸残基。
在一些实施方式中，A可以代表3个氨基酸残基，其包含至少一个侧链带有氨基或炔基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表3个氨基酸残基，其包含至少一个侧链带有氨基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表2个氨基酸残基，其包含至少一个侧链带有氨基或炔基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表2个氨基酸残基，其包含至少一个侧链带有氨基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表1个氨基酸残基，其是侧链带有氨基或炔基的氨基酸残基。在一些实施方式中，A可以代表1个氨基酸残基，其是侧链带有氨基的氨基酸残基。
在一些实施方式中，α可以不存在，此时式(I)的化合物的氨基末端即为氨基。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基或其它疏水基团或大分子载体基团，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；C10-C30的烃基，含有芳基、酯、醚、胺、酰胺等基团的烃基，含有双键的烃基，聚氧丙烯基，长链全氟烷基，聚硅氧烷基；或者脂质-脂肪酸轭合物、聚乙二醇、碳水化合物类基团，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C10-C30的烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C10-C20的烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C12烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C14烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C16烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基；或C18烃基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为所述基团或其与氨基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，α可以是乙酰基，此时式(I)的化合物的氨基末端即为乙酰基。
在一些实施方式中，β可以不存在，此时式(I)的化合物的羧基末端即为羧基。在一些实施方式中，β可以选自氨基或其它疏水基团或大分子载体基团，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；C10-C30的烃基，含有芳基、酯、醚、胺、酰胺等基团的烃基，含有双键的烃基，聚氧丙烯基，长链全氟烷基，聚硅氧烷基；或者脂质-脂肪酸轭合物、聚乙二醇、碳水化合物类基团，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C10-C30的烃基， 此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C10-C20的烃基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C12烃基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C14烃基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C16烃基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以选自氨基；或C18烃基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为所述基团或其与羧基发生缩合反应后得到的基团。在一些实施方式中，β可以是氨基，此时式(I)的化合物的羧基末端即为酰胺基。
上文针对本公开的式(I)的化合物所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本公开的一部分。
本公开还可以提供一种组合物，其包含根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。
本公开还可以提供根据本公开的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或者根据本公开的组合物在制造用于预防或治疗艾滋病的药物中的用途。
上文针对本公开的化合物所述的各种实施方式和优选项同样适用于本公开的组合物和用途，这些实施方式和优选项亦可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，由此组合而形成的各种实施方式都视为本申请公开的一部分。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
实施例
材料和方法
除非另有说明，否则所用试剂和仪器均为可以通过市购获得的常规产品。除非另有说明，否则按照常规条件或制造商建议的条件进行实验。
所用固相合成载体Rink酰胺树脂为天津南开合成责任有限公司产品；HBTU、HOBT、DIEA以及Fmoc保护的天然氨基酸或D型的非天然氨基酸为上海吉尔生化公司以及成都诚诺新技术有限责任公司产品；N-甲基吡咯烷酮(NMP)为ACROS公司产品；三氟 乙酸(TFA)为北京博迈杰科技有限公司产品；DMF、DCM为韩国三星公司产品；色谱纯乙腈为Fisher公司产品；其它试剂如无另外说明均为国产分析纯产品。
CEMx174 5.25M7细胞由美国National Institutes of Health AIDS Research and Reference Reagent Program(NIH AIDS RRRP)提供；实验室适应株BaL和IIIB、T20耐药株、HIV临床分离病毒株由美国NIH AIDS RRRP提供。RPMI-1640培养基、DMEM细胞培养基、新生牛血清、胎牛血清及胰蛋白酶/EDTA消化液、青霉素及链霉素购自美国Gibco公司。
实施例1：包含C34多肽的化合物的合成及其活性测试
实施例1-1：化合物1-1的合成
1-1.1 TAK类化合物的合成
如J.Med.Chem.2006,49,2784-2793中所述合成TAK-220，并合成TAK。
1-1.2多肽树脂的合成
多肽采用标准Fmoc固相合成法(Solid Phase Peptide Synthesis，SPPS)合成。合成过程中使用的试剂，如DMF、甲醇、DCM、哌啶和NMP等，在使用前均经过干燥处理。固相载体选用Rink酰胺树脂，树脂载量为0.44mmol/g。多肽树脂的合成步骤基本如图2所示。
(1)树脂的溶胀：称量0.25g Rink酰胺树脂于50mL离心管中，加入10mL DCM，溶胀15min。
(2)树脂上Fmoc保护基的脱除：在溶胀后的树脂中加入脱保护试剂，脱保护试剂为20％哌啶/DMF溶液(v/v)。脱除Fmoc分为两次，第一次加入5mL脱保护试剂并持续搅拌5min，抽干，第二次再加入5mL脱保护试剂持续搅拌25min，抽干。然后分别用5mL DMF、5mL甲醇、5mL二氯甲烷依次洗涤两遍，接着取少量脱保护后的树脂检 测，在110℃下检测3min。从加热器中取出检测管，观察现象。若树脂呈现蓝色，则脱保护完全，可进入下一步氨基酸缩合，否则调整程序重复步骤(2)，直至树脂呈现蓝色。
(3)氨基酸的缩合反应：向微波多肽合成仪(购自CEM)中加入脱保护后的树脂，并加入3mL氨基酸溶液(0.1M)、5mL缩合试剂(0.3M HBTU/0.3M HOBt/DMF)和5mL活化碱溶液(0.6M DIEA/NMP)，室温搅拌。反应完毕，将肽树脂分别用5mL DMF、5mL甲醇、5mL二氯甲烷依次洗涤两遍，随后取少量肽树脂检测，110℃下检测3min。从加热器中取出检测管，观察现象。若树脂呈现蓝色，则说明氨基酸缩合不完全，重复步骤(3)，直至反应完全，树脂呈现黄色。若树脂呈现黄色，则重复步骤(2)和(3)，继续缩合下一个氨基酸，直至多肽合成完全。
(4)乙酰化封端：多肽合成完毕后，脱除Fmoc保护基，洗净之后加入2mL DIEA和2mL乙酸酐，同时加入4mL DMF，反应30min，并重复一次。反应完毕，将多肽树脂洗净并取少量检测，110℃下检测3min。从加热器中取出检测管，观察现象。树脂呈现黄色，说明封端已完成。洗净抽干。得到了2.05g多肽树脂。
1-1.3化合物1-1的合成
向1.2中得到的多肽树脂中加入2％的水合肼/DMF溶液5mL，室温搅拌3min，抽干，重复五次。然后，用DMF、DCM和甲醇分别洗涤五次。此时，多肽树脂中Dde保护侧链的赖氨酸的Dde基团脱除，侧链氨基暴露。随后，用同样的多肽合成方法将PEG12型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
12-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)和TAK依次缩合，得到缀合多肽树脂。
配制裂解液：裂解液的组成为三氟乙酸:苯甲醚:乙二硫醇:间甲酚:水＝82.5:5:2.5:5:5(体积百分比)，其中需预先冰浴降温30min或者预先存放于冰箱中使用。
称取2.05g缀合多肽树脂，放入250ml茄形瓶中，冰浴，加入20.5ml裂解液，电磁搅拌，树脂变橙红色，冰浴条件下反应30min，然后，撤冰浴，于室温下再继续搅拌反应90min。接着，在剧烈搅拌下加入冷乙醚200ml，析出白色沉淀，继续搅拌30min；用G4的砂芯抽滤漏斗滤出析出物，用冷乙醚反复洗涤3遍，晾干。随后，加入双蒸水50mL、乙腈5mL使固体充分溶解，抽滤，冻干滤液，得到了1.03g粗制化合物1-1。
将所得粗制化合物1-1用高压色谱进行纯化，其中色谱柱为C8柱，洗脱剂为乙腈、水及少量三氟乙酸。具体操作步骤如下：称取1.00g粗制化合物1-1，加水20mL、乙腈5mL使固体溶解，离心10min(3000转/分钟)，取上清液上样。色谱柱预先用15％乙腈/水/0.1％三氟乙酸溶液200mL平衡。上样后继续用15％乙腈/水/0.1％三氟乙酸溶液200mL 冲洗，高效液相检测洗脱液成分。根据液相检测结果逐渐升高乙腈含量，直至所纯化的化合物1-1主峰被洗脱出来。合并洗脱液，旋转蒸发去除大部分溶剂，冻干，得到了纯化的化合物1-1，HPLC检测纯度为98.0％。使用MALDI-TOF-MS确定化合物1-1的分子量，结果如图3所示，其中计算得到的分子量为5553.63。
化合物1-1的结构式如下所示。
为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物1-1的结构。
实施例1-2：化合物1-2的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-2，其中化合物1-2与化合物1-1的差别在于：使用PEG6型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
6-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(PEG6-TAK)”来粗略表示化合物1-2的结构。
实施例1-3：化合物1-3的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-3，其中化合物1-3与化合物1-1的差别在于：柔性连接臂的位置不同，化合物1-1中柔性连接臂与赖氨酸的侧链和TAK直接相连，而化合物1-3中柔性连接臂位于侧链连有TAK的赖氨酸和C34多肽(SEQ ID NO:1)之间，即，连接臂的羧基与侧链连有TAK的赖氨酸的α氨基相连；同时连接臂的氨基与C34多肽的羧基端相连。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-PEG12-K(TAK)”来粗略表示化合物1-3的结构。
实施例1-4：化合物1-15的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-15，其中化合物1-15与化合物1-1的差别在于：使用2个串联的GSGSG(即(GSGSG)
2，缩写为(Z)
2)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽K[(Z)
2-TAK]”来粗略表示化合物1-15的结构。
实施例1-5：化合物1-16的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-16，其中化合物1-16与化合物1-1的差别在于：使用3个串联的GSGSG(即(GSGSG)
3，缩写为(Z)
3)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽K[(Z)
3-TAK]”来粗略表示化合物1-16的结构。
实施例1-6：化合物1-17的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-17，其中化合物1-17与化合物1-1的差别在于：使用4个串联的GSGSG(即(GSGSG)
4，缩写为(Z)
4)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽K[(Z)
4-TAK]”来粗略表示化合物1-17的结构。
对比例1-1：化合物1-4的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-4，其中化合物1-4与化合物1-1的差别在于：不包含柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(TAK)”来粗略表示化合物1-4的结构。
对比例1-2：化合物1-5的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-5，其中化合物1-5与化合物1-1的差别在于：使用PEG4型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
4-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(PEG4-TAK)”来粗略表示化合物1-5的结构。
对比例1-3：化合物1-6的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-6，其中化合物1-6与化合物1-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
24-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物1-6的结构。
对比例1-4：化合物1-7的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-7，其中化合物1-7与化合物1-1的差别在于：使用β-丙氨酸代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(βAla-TAK)”来粗略表示化合物1-7的结构。
对比例1-5：化合物1-8的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-8，其中化合物1-8与化合物1-1的差别在于：使用6-氨基己酸代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(Aca-TAK)”来粗略表示化合物1-8的结构。
对比例1-6：化合物1-9的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-9，其中化合物1-9与化合物1-1的差别在于：靶向gp41的融合抑制多肽不是C34多肽，而是SEQ ID NO:9所示的多肽。为简明起见，在下表1中以“SEQ ID NO:9所示多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物1-9的结构。
对比例1-7：化合物1-10的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-10，其中化合物1-10与化合物1-1的差别在于：靶向gp41的融合抑制多肽不是C34多肽，而是SEQ ID NO:10所示的多肽。为简明起见，在下表1中以“SEQ ID NO:10所示多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物1-10的结构。
对比例1-8：化合物1-11的合成
采用与实施例2相同的方法合成化合物1-11，其中化合物1-11与化合物1-2的差别在于：靶向gp41的融合抑制多肽位于赖氨酸的羧基端，而不是氨基端。为简明起见，在下表1中以“(TAK-PEG6)K-C34多肽”来粗略表示化合物1-11的结构。
对比例1-9：化合物1-12的合成
采用与对比例8相同的方法合成化合物1-12，其中化合物1-12与化合物1-11的差别在于：使用PEG3型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
3-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“(TAK-PEG3)K-C34多肽”来粗略表示化合物1-12的结构。
对比例1-10：化合物1-13的合成
采用与实施例1相同的方法合成化合物1-13，化合物1-13的氨基酸序列如SEQ ID NO:1(C34多肽)所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表1中以“C34多肽”来粗略表示化合物1-13的结构。
对比例1-11：化合物1-14的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-14，其中化合物1-14与化合物1-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
8-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型 柔性连接臂。为简明起见，在下表1中以“C34多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物1-14的结构。
对比例1-12：化合物1-18的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-18，其中化合物1-18与化合物1-1的差别在于：多肽树脂中Dde保护侧链的赖氨酸的Dde基团脱除，侧链氨基暴露后，仅PEG12型柔性连接臂与其缩合，随后不再与TAK继续缩合，PEG12型柔性连接臂的C末端带有乙酰基修饰。为简明起见，在下表1中以“C34多肽K(PEG12-Ac)”来粗略表示化合物1-18的结构。
对比例1-13：化合物1-19的合成
采用与实施例1类似的方法合成化合物1-19，其中化合物1-19的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。
实施例1-7：抗HIV活性测试
1.将待测化合物倍比稀释，加入96孔细胞培养板中，50μL/孔；
2.将100倍50％组织感染浓度TCID
50的HIV病毒株，50μL/孔，与各浓度待测样品37℃共孵育30min；
3.将1×10
5/mL,100μL/孔的CEMx174 5.25 M7细胞加入上述培养板中，37℃5％CO
2培养过夜；
4.次日弃去150μL/孔上清，补入新鲜含10％FBS的RPMI-1640培养基；
5.感染后第4天，观察细胞病变效应CPE，100μL/孔培养上清与等量5％TritonX-100混合，待病毒裂解后，ELISA方法测定上清中p24抗原含量。
6.采用Calcusyn软件计算EC
50值。结果如下表1-3所示。
表1：在分别被HIV毒株Bal、IIIB感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物1-1、1-2和1-3以及1-14、1-15、1-16和1-17均高效抑制了R5型HIV毒株Bal和X4型HIV毒株IIIB，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的C34多肽、单独的化合物1-18、单独的TAK-220、TAK-220与C34多肽的物理混合物、以及TAK-220与化合物1-18的物理混合物。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，C34多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、靶向gp41的融合抑制多肽与PEG12型柔性连接臂的共价缀合物(通过赖氨酸的侧链)、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物、靶向gp41的融合抑制多肽与PEG12型柔性连接臂的共价缀合物和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。此外，无论PEG型柔性连接臂(例如，PEG6型柔性连接臂、PEG8型柔性连接臂、PEG12型柔性连接臂)还是柔性肽(例如，GSGSG)作为连接臂均能起到有益的效果。
(2)化合物1-1、1-2和1-3以及1-14、1-15、1-16和1-17的抗HIV活性远优于化合物1-4、1-5、化合物1-6、1-7和1-8的抗HIV活性，且化合物1-1、1-2和1-3以及1-14、1-15、1-16和1-17各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的有无、长度和柔性对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
(3)化合物1-1和1-3均显示出优异的抗HIV活性。这表明：柔性连接臂无论是与赖氨酸(对应于式(I)中的A)的侧链和TAK(对应于式(I)中的SM)直接相连，还是与C34(对应于式(I)中的靶向gp41的融合抑制多肽)和赖氨酸(对应于式(I)中的A)的氨基端残基直接相连，所得到的本公开的化合物都能实现强的协同作用。
(4)化合物1-2的抗HIV活性远优于化合物1-11的抗HIV活性。这表明：CCR5小分子拮抗剂位于靶向gp41的融合抑制多肽的羧基端时相较于其位于靶向gp41的融合抑制多肽的氨基端时，实现了明显增强的抗HIV活性。
(5)化合物1-1的抗HIV活性远优于化合物1-9和1-10的抗HIV活性。这表明：当本公开的化合物中靶向gp41的融合抑制多肽选择为C34多肽时，实现了特别有益的技术效果。
(6)化合物1-1、1-2和1-3以及1-14、1-15、1-16和1-17的抗HIV活性显著优于化合物1-19，表明本公开的化合物相对于经FDA批准上市的HIV融合抑制剂T20实现了更加优异的效果。
表2：在分别被HIV毒株91US_4、92UG024、93/BR/020感染的细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：化合物1-1高效抑制了R5型HIV毒株91US_4、X4型HIV毒株92UG024以及X4/R5型HIV毒株93/BR/020的活性，其效果显著优于单独的化合物1-13、单独的TAK-220、以及两者的物理混合物。这表明：本公开的化合物能够有效抑制多种HIV临床毒株。此外，由上表可知，CCR5小分子拮抗剂TAK-220对X4型或X4/R5型HIV是不具有抑制活性的，而本公开的化合物对于上述两型病毒均具有高效的抑制活性。由此证明，本发明通过将CCR5小分子拮抗剂与靶向gp41的融合抑制多肽以特定方式共缀，解决了CCR5小分子拮抗剂仅对R5型病毒有效的缺陷。
表3：在分别被HIV毒株V38E/N42S、N42T/N43K、V38A/N42T感染的细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：化合物1-1高效抑制了上市药物T20的耐药毒株V38E/N42S、N42T/N43K、V38A/N42T的活性，其效果显著优于单独的化合物1-13以及T20。这表明：本公开的化合物能够有效抑制上市药物T20的多种耐药毒株，有效解决了HIV融合抑制剂的耐药性问题。
实施例2：包含FB006多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例2-1：化合物2-1的合成
化合物2-1与化合物1-1的差别在于：使用FB006多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物2-1的结构。
实施例2-2：化合物2-3的合成
化合物2-3与化合物2-1的差别在于：使用PEG16型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
16-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(PEG16-TAK)”来粗略表示化合物2-3的结构。
实施例2-3：化合物2-4的合成
化合物2-4与化合物2-1的差别在于：使用PEG20型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
20-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(PEG20-TAK)”来粗略表示化合物2-4的结构。
实施例2-4：化合物2-5的合成
化合物2-5与化合物2-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物2-5的结构。
实施例2-5：化合物2-6的合成
化合物2-6与化合物2-1的差别在于：使用GSGSG(缩写为Z)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(Z-TAK)”来粗略表示化合物2-6的结构。
实施例2-6：化合物2-7的合成
化合物2-7与化合物2-1的差别在于：使用2个串联的GSGSG(即(GSGSG)
2，缩写为(Z)
2)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽K[(Z)
2-TAK]”来粗略表示化合物2-7的结构。
实施例2-7：化合物2-8的合成
化合物2-8与化合物2-1的差别在于：使用3个串联的GSGSG(即(GSGSG)
3，缩写为(Z)
3)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽K[(Z)
3-TAK]”来粗略表示化合物2-8的结构。
实施例2-8：化合物2-9的合成
化合物2-9与化合物2-1的差别在于：使用4个串联的GSGSG(即(GSGSG)
4，缩写为(Z)
4)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽K[(Z)
4-TAK]”来粗略表示化合物2-9的结构。
对比例2-1：化合物2-2的合成
化合物2-2与化合物2-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂(-NH-(CH
2CH
2O)
8-(CH
2)
2-C(＝O)-，下同)代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物2-2的结构。
对比例2-2：化合物2-10的合成
化合物2-10的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表4中以“FB006多肽”来粗略表示化合物2-10的结构。
实施例2-9：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试(三份重复，下同)，结果如表4中所述。
表4：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物2-1、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220、单独的FB006多肽、TAK-220与FB006多肽的物理混合物，其中2-5、2-6、2-7、2-8展示出的抗HIV活性尤其突出。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，FB006多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。此外，无论PEG型柔性连接臂(例如，PEG12型柔性连接臂、PEG16型柔性连接臂、)还是柔性肽(例如，GSGSG)作为连接臂均能起到有益的效果。
(2)化合物2-1、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9的抗HIV活性远优于化合物2-2的抗HIV活性，而且化合物2-1、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的长度、类型对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
实施例3：包含AP3多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例3-1：化合物3-1的合成
化合物3-1与化合物1-1的差别在于：使用AP3多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物3-1的结构。
实施例3-2：化合物3-2的合成
化合物3-2与化合物3-1的差别在于：去除PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(TAK)”来粗略表示化合物3-2的结构。
实施例3-3：化合物3-3的合成
化合物3-3与化合物3-1的差别在于：使用PEG4型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG4-TAK)”来粗略表示化合物3-3的结构。
实施例3-4：化合物3-4的合成
化合物3-4与化合物3-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物3-4的结构。
实施例3-5：化合物3-5的合成
化合物3-5与化合物3-1的差别在于：使用PEG16型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG16-TAK)”来粗略表示化合物3-5的结构。
实施例3-6：化合物3-6的合成
化合物3-6与化合物3-1的差别在于：使用PEG20型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG20-TAK)”来粗略表示化合物3-6的结构。
实施例3-7：化合物3-7的合成
化合物3-7与化合物3-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物3-7的结构。
对比例3-1：化合物3-8的合成
化合物3-8与化合物3-1的差别在于：使用如SEQ ID NO:10所示的多肽代替AP3多肽。为简明起见，在下表5中以“SEQ ID NO:10-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物3-8的结构。
对比例3-2：化合物3-9的合成
化合物3-9的氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表5中以“AP3多肽”来粗略表示化合物3-9的结构。
实施例3-8：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试，结果如表5中所述。
表5：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220、单独的AP3多肽、TAK-220与AP3多肽的物理混合物，其中化合物3-2、3-3、3-4、3-6展示出的抗HIV活性尤其突出，化合物3-3展示出的抗HIV活性更优。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，AP3多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。
(2)化合物3-1的抗HIV活性远优于化合物3-8的抗HIV活性。这表明：当本公开的化合物中靶向gp41的融合抑制多肽选择为AP3多肽时，实现了特别有益的技术效果。
(3)化合物3-1、3-2、3-3、3-4、3-5、3-6、3-7各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异，这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的有无和长度对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
实施例4：包含P52多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例4-1：化合物4-1的合成
化合物4-1与化合物1-1的差别在于：使用P52多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物4-1的结构。
实施例4-2：化合物4-3的合成
化合物4-3与化合物4-1的差别在于：使用PEG4型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG4-TAK)”来粗略表示化合物4-3的结构。
实施例4-3：化合物4-5的合成
化合物4-5与化合物4-1的差别在于：使用PEG16型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG16-TAK)”来粗略表示化合物4-5的结构。
实施例4-4：化合物4-6的合成
化合物4-6与化合物4-1的差别在于：使用PEG20型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG20-TAK)”来粗略表示化合物4-6的结构。
实施例4-5：化合物4-7的合成
化合物4-7与化合物4-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物4-7的结构。
对比例4-1：化合物4-2的合成
化合物4-2与化合物4-1的差别在于：去除PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(TAK)”来粗略表示化合物4-2的结构。
对比例4-2：化合物4-4的合成
化合物4-4与化合物4-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表6中以“P52多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物4-4的结构。
对比例4-3：化合物4-8的合成
化合物4-8的氨基酸序列如SEQ ID NO:6所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表6中以“P52多肽”来粗略表示化合物4-8的结构。
对比例4-4：化合物4-9的合成
化合物4-9与化合物4-7的差别在于：使用如SEQ ID NO:13所示的多肽代替P52多肽。为简明起见，在下表6中以“SEQ ID NO:13-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物4-9的结构。
对比例4-5：化合物4-10的合成
化合物4-10与化合物4-9的差别在于：PEG24型柔性连接臂的位置不同，化合物4-9中PEG24型柔性连接臂与赖氨酸的侧链和TAK直接相连，而化合物4-10中PEG24型柔性连接臂位于侧链连有TAK的赖氨酸和如SEQ ID NO:13所示的多肽之间，即，PEG24型柔性连接臂的羧基与侧链连有TAK的赖氨酸的α氨基相连；同时PEG24型柔性连接臂的氨基与如SEQ ID NO:13所示的多肽的羧基端相连。为简明起见，在下表6中以“SEQ ID NO:13-PEG24-K(TAK)”来粗略表示化合物4-10的结构。
对比例4-6：化合物4-11的合成
化合物4-11与化合物4-10的差别在于：用TAKW代替TAK。TAKW的结构式如下所示：
化合物4-11的结构式如下所示。
为简明起见，在下表6中以“SEQ ID NO:13-PEG24-K(TAKW)”来粗略表示化合物4-11的结构。
对比例4-7：化合物4-12的合成
化合物4-12与化合物4-10的差别在于：用B07代替TAK。B07的结构式如下所示：
化合物4-12的结构式如下所示。
为简明起见，在下表6中以“SEQ ID NO:13-PEG24-K(B07)”来粗略表示化合物4-12的结构。
对比例4-8：化合物4-13的合成
化合物4-13与化合物4-10的差别在于：用LJC代替TAK。LJC的结构式如下所示：
化合物4-13的结构式如下所示。
为简明起见，在下表6中以“SEQ ID NO:13-PEG24-K(LJC)”来粗略表示化合物4-13的结构。
实施例4-6：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试，结果如表6中所述。
表6：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物4-1、、4-5、4-6、4-7均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220、单独的P52多肽、TAK-220与P52多肽的物理混合物，其中化合物4-1、4-7展示出的抗HIV活性尤其突出，化合物4-7展示出的抗HIV活性更优。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，P52多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。
(2)化合物4-1、4-5、4-6、4-7的抗HIV活性远优于化合物4-2、4-3、4-4的抗HIV活性，而且化合物4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的有无和长度对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
(3)化合物4-9、4-10、4-11、4-12、4-13均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220/B07-F/LJC-240、单独的SEQ ID NO:13所示的多肽、TAK-220/B07-F/LJC-240与SEQ ID NO:13所示的多肽的物理混合物。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，SEQ ID NO:13所示的多肽)与各种不同的CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220、B07-F、LJC-240)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子 抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。HIVHIV
实施例5：包含SFT多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例5-1：化合物5-1的合成
化合物5-1与化合物1-1的差别在于：使用SFT多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物5-1的结构。
实施例5-2：化合物5-2的合成
化合物5-2与化合物5-1的差别在于：去除PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(TAK)”来粗略表示化合物5-2的结构。
实施例5-3：化合物5-3的合成
化合物5-3与化合物5-1的差别在于：使用PEG4型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG4-TAK)”来粗略表示化合物5-3的结构。
实施例5-4：化合物5-4的合成
化合物5-4与化合物5-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物5-4的结构。
实施例5-5：化合物5-5的合成
化合物5-5与化合物5-1的差别在于：使用PEG16型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG16-TAK)”来粗略表示化合物5-5的结构。
实施例5-6：化合物5-6的合成
化合物5-6与化合物5-1的差别在于：使用PEG20型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG20-TAK)”来粗略表示化合物5-6的结构。
实施例5-7：化合物5-7的合成
化合物5-7与化合物5-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物5-7的结构。
对比例5-1：化合物5-8的合成
化合物5-8的氨基酸序列如SEQ ID NO:4所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表7中以“SFT多肽”来粗略表示化合物5-8的结构。
实施例5-8：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试，结果如表7中所述。
表7：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物5-1、5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-7均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220、单独的SFT多肽、TAK-220与SFT多肽的物理混合物，其中化合物5-1、5-3、5-5、5-6、5-7展示出的抗HIV 活性尤其突出，化合物5-3、5-6展示出的抗HIV活性更优。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，SFT多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。
(2)化合物5-1、5-2、5-3、5-4、5-5、5-6、5-7各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的有无和长度对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
实施例6：包含HP23多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例6-1：化合物6-1的合成
化合物6-1与化合物1-1的差别在于：使用HP23多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物6-1的结构。
实施例6-2：化合物6-3的合成
化合物6-3与化合物6-1的差别在于：使用PEG4型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG4-TAK)”来粗略表示化合物6-3的结构。
实施例6-3：化合物6-4的合成
化合物6-4与化合物6-1的差别在于：使用PEG8型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG8-TAK)”来粗略表示化合物6-4的结构。
实施例6-4：化合物6-5的合成
化合物6-5与化合物6-1的差别在于：使用PEG16型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG16-TAK)”来粗略表示化合物6-5的结构。
实施例6-5：化合物6-6的合成
化合物6-6与化合物6-1的差别在于：使用PEG20型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG20-TAK)”来粗略表示化合物6-6的结构。
实施例6-6：化合物6-7的合成
化合物6-7与化合物6-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物6-7的结构。
对比例6-1：化合物6-2的合成
化合物6-2与化合物6-1的差别在于：去除PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽-K(TAK)”来粗略表示化合物6-2的结构。
对比例6-2：化合物6-8的合成
化合物6-8的氨基酸序列如SEQ ID NO:5所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表8中以“HP23多肽”来粗略表示化合物6-8的结构。
实施例6-7：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试，结果如表8中所述。
表8：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物6-1、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220、单独的HP23多肽、TAK-220与HP23多肽的物理混合物，其中化合物6-1、6-4、6-5、6-6、6-7展示出的抗HIV活性尤其突出，化合物6-1、6-5、6-7展示出的抗HIV活性更优。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，HP23多肽)与CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。
(2)化合物6-1、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7的抗HIV活性远优于化合物6-2的抗HIV活性，而且化合物6-1、6-3、6-4、6-5、6-6、6-7各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的有无和长度对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
实施例7：包含CC多肽的化合物的合成及其活性测试
采用与实施例1中所述类似的方式合成以下化合物。
实施例7-1：化合物7-1的合成
化合物7-1与化合物1-1的差别在于：使用CC多肽代替C34多肽。为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG12-TAK)”来粗略表示化合物7-1的结构。
实施例7-2：化合物7-2的合成
化合物7-2与化合物7-1的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG24-TAK)”来粗略表示化合物7-2的结构。
实施例7-3：化合物7-3的合成
化合物7-3与化合物7-1的差别在于：用TAKW代替TAK。TAKW的结构式如下所示：
化合物7-3的结构式如下所示
为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG12-TAKW)”来粗略表示化合物7-3的结构。
实施例7-4：化合物7-4的合成
化合物7-4与化合物7-3的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG24-TAKW)”来粗略表示化合物7-4的结构。
实施例7-5：化合物7-5的合成
化合物7-5与化合物7-1的差别在于：用B07代替TAK。B07的结构式如下所示：
化合物7-5的结构式如下所示
为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG12-B07)”来粗略表示化合物7-5的结构。
实施例7-6：化合物7-6的合成
化合物7-6与化合物7-5的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG24-B07)”来粗略表示化合物7-6的结构。
实施例7-7：化合物7-7的合成
化合物7-7与化合物7-1的差别在于：用LJC代替TAK。LJC的结构式如下所示：
化合物7-7的结构式如下所示
为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG12-LJC)”来粗略表示化合物7-7的结构。
实施例7-8：化合物7-8的合成
化合物7-8与化合物7-7的差别在于：使用PEG24型柔性连接臂代替PEG12型柔性连接臂。为简明起见，在下表9中以“CC多肽-K(PEG24-LJC)”来粗略表示化合物7-8的结构。
对比例7-1：化合物7-9的合成
化合物7-9的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示，其在氨基末端被乙酰化，在羧基末端被酰胺化。为简明起见，在下表8中以“CC多肽”来粗略表示化合物7-9的结构。
实施例7-9：抗HIV活性测试
如实施例1-7中所述进行HIV活性测试，结果如表9中所述。
表9：在被HIV毒株Bal感染的CEMx174 5.25M7细胞中，待测化合物的EC
50
结果显示：
(1)化合物7-1、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、7-8均高效抑制了R5型HIV毒株Bal，其具有低纳摩尔水平的抗HIV活性，效果显著优于单独的TAK-220/B07-F/LJC-240、单独的CC多肽、TAK-220/B07-F/LJC-240与CC多肽的物理混合物。由此可见，将靶向gp41的融合抑制多肽(例如，CC多肽)与各种不同的CCR5小分子抑制剂(例如，TAK-220、B07-F、LJC-240)通过共价键缀合后，所得到的本公开的化合物比单独的靶向gp41的融合抑制多肽、单独的CCR5小分子抑制剂、靶向gp41的融合抑制多肽和CCR5小分子抑制剂的物理混合物的抗HIV活性显著提高，从而证明将靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂共价连接确实起到了强的协同作用。
(2)化合物7-8的抗HIV活性远优于化合物7-7的抗HIV活性，而且化合物7-1与7-2、7-3与7-4、7-5与7-6、7-7与7-8各自的抗HIV活性彼此具有不同程度的差异。这表明：靶向gp41的融合抑制多肽与CCR5小分子抑制剂之间的连接臂的长度对缀合多肽的抗HIV活性具有显著影响。
Claims (11)
- 一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中P代表靶向gp41的融合抑制多肽；SM代表CCR5小分子拮抗剂；L 1是任选存在的，其代表柔性连接臂；L 2是任选存在的，其代表柔性连接臂；A代表一个或多个氨基酸残基；α是任选存在的，其选自乙酰基、马来酰基、琥珀酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、丹酰基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与P的氨基端残基直接连接；β是任选存在的，其选自氨基或其它疏水基团或大分子载体基团，并且与A中的羧基端残基直接连接；当L 1存在时，A的氨基端残基与L 1直接连接；当L 1不存在时，A的氨基端残基与P直接连接；当L 2存在时，A的侧链与L 2直接连接；当L 2不存在时，A的侧链与SM直接连接。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述P为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13所示的靶向gp41的融合抑制多肽。
- 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述SM选自4-哌啶-1-丙胺类化合物、1,4-二取代哌嗪类化合物或托品烷类化合物的残基。
- 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述SM选自以下化合物的残基：其中Ac代表乙酰基；Me代表甲基；R 1代表-F、-Cl、-CN、-CF 3或-SO 2CH 3；R 2代表(CH2) pN 3，p为1-10之间的整数。
- 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述L 1、L 2彼此独立地代表-NH-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(＝O)-，m为1-30之间的整数，n为1-3之间的整数；或者所述L 1、L 2彼此独立地代表(GGGGS) y、(GGGS) y、(GSG) y或(GSGSG) y，y为1-6之间的整数。
- 如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述L 1和L 2中仅有一个存在。
- 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中所述A包含至少一个侧链带有活性基团的氨基酸残基。
- 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中α为乙酰基。
- 如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其中β为氨基。
- 一种组合物，其包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物。
- 如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，或者如权利要求10所述的组合物在制造用于预防或治疗艾滋病的药物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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