JP2018104425A - ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献2には、有機酸含有のコア材料を、ダビガトランエテキシラートを含有する被覆層で被覆した医薬組成物が開示され、該医薬組成物は更にコーティングされていても良く、斯くして得られたペレットはカプセルへ充填されている。
特許文献3には、ダビガトランエテキシラート、フマル酸、賦形剤・充填剤からなる直打法で製造された錠剤が開示されている。
特許文献4には、ダビガトランエテキシラートと無機酸添加剤を含有する経口用医薬組成物が記載されているが、乾式造粒法に関する記載はない。
特許文献5には、ダビガトランエテキシラートを含有する粒子と有機酸を含有する粒子を含み、前記の何れかの粒子が保護コーティング層を有する組成物を含有するカプセル剤が記載されている。なお、同文献には、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩は、固体の状態で安定であり、光照射に対しても感受性はないが、主に水分の存在下で加水分解経路により分解を受け、また、酸感受性でもある旨の記載がある。
また、現在、本邦で市販されているダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩製剤は、カプセル剤のみで、一包化や服薬コンプライアンスの向上のため、市場への錠剤の提供が望まれている。
本発明の目的は、中性領域での溶出性が向上し、低胃酸患者等における消化管内での溶出性が向上し、優れた保存安定性を有するダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する錠剤を提供することにある。
さらにまた本発明は、簡便な方法で、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する錠剤の製造方法を提供することにある。
(1)
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、
20℃における水への溶解度が1g/250mlより大きい水溶性を有する1つ以上の薬学的に許容される有機酸、及びその他1つ以上の添加剤を含有する錠剤に関する。
(2)
また、本発明は、900mlの水の溶出液に錠剤1錠を溶出させた場合の溶出液のpHが2〜5である上記1記載の錠剤に関する。
(3)
また、本発明は、有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される上記1又は2記載の錠剤に関する。
(4)
また、本発明は、有機酸が酒石酸又はフマル酸である上記1又は2記載の錠剤に関する。
(5)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である上記1〜4の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(6)
また、本発明は、顆粒が乾式造粒により得られた上記1〜5の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(7)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩が、有機酸を含有しない顆粒中にのみ存在する上記1〜6の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(8)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、並びに有機酸又はこれを含む粒子が、コーティングされていない上記1〜7の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(9)
また、本発明は、1錠中、ダビガトランエテキシラートとして25〜150mg含有する上記1〜8の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(10)
また、本発明は、1錠中、ダビガトランエテキシラートとして75mg又は110mg含有する上記1〜8の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(11)
また、本発明は、有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない上記1〜10の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(12)
また、本発明は、添加剤として賦形剤を含有する上記1〜11の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(13)
また、本発明は、賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される上記12記載の錠剤に関する。
(14)
また、本発明は、添加剤として結合剤を含有しても良い上記1〜13の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(15)
また、本発明は、結合剤がHPC、ヒプロメロース、ポビドンから選択される上記14に記載の錠剤に関する。
(16)
また、本発明は、添加剤として崩壊剤を含有しても良い上記1〜15の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(17)
また、本発明は、崩壊剤がL−HPC,クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される上記16に記載の錠剤に関する。
(18)
また、本発明は、添加剤として滑沢剤を含有しても良い上記1〜17の何れか1項に記載の錠剤に関する。
(19)
また、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される上記18に記載の錠剤に関する。
(20)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸を添加した後、打錠してなる錠剤の製造方法に関する。
(21)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸、賦形剤及び滑沢剤を添加し、打錠してなる錠剤の製法に関する。
(22)
また、本発明は、900mlの水の溶出液に錠剤1錠を溶出させた場合の溶出液のpHが2〜5である上記20〜21の何れか1項に記載の製法に関する。
(23)
また、本発明は、有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される上記20〜22に記載の製法に関する。
(24)
また、本発明は、有機酸が酒石酸又はフマル酸である上記20〜22の何れか1項に記載の製法に関する。
(25)
また、本発明は、ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である上記20〜24の何れか1項に記載の製法に関する。
(26)
また、本発明は、1錠中、ダビガトランエテキシラートとして25〜150mg含有する上記20〜25の何れか1項に記載の製法に関する。
(27)
また、本発明は、1錠中、ダビガトランエテキシラートとして75mg又は110mg含有する上記20〜25の何れか1項に記載の製法に関する。
(28)
また、本発明は、有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない上記20〜27の何れか1項に記載の製法に関する。
(29)
また、本発明は、賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される上記20〜28の何れか1項に記載の製法に関する。
(30)
また、本発明は、結合剤がHPC、ヒプロメロース、ポビドンから選択される上記20〜29の何れか1項に記載の製法に関する。
(31)
また、本発明は、崩壊剤がL−HPC,クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される上記20〜30の何れか1項に記載の製法に関する。
(32)
さらにまた、本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される上記20〜31の何れか1項に記載の製法に関する。
本発明製剤は、例えば主薬と添加剤を混合し、乾式造粒機にてフレークを作り、その後、整粒機にて整粒し、造粒末とした後、これに後末の有機酸及び添加剤を加え、打錠することにより得ることができる。
乾式造粒機としては、製品名:ローラーコンパクター 型式:TF-MINI ロールタイプ;Sロールが挙げられる。整粒機としては、製品名:オシレーター 型式:34-C-2 メッシュ:20M(目開き 0.85mm)が挙げられる。
乾式造粒は、主薬の流動性が極めて悪いため、ホッパー部分に粉末を投入し、スクリューにより投入した粉末を供給し、左右もしくは上下2種類のロールにより圧縮を行う製造プロセスをとることが好ましい。
本発明の錠剤においては、900mlの水の溶出液に錠剤1錠を溶出させた場合の溶出液のpHは2〜5、好ましくは3〜4.5である。
本発明の錠剤においては、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒の表面、並びに有機酸又はこれを含む粒子の表面が、コーティングされていないことが好ましい。
本発明の錠剤は、素錠でもフィルムコーティングされていても良い。
有機酸が乾式造粒された顆粒中に存在していても良い。
有機酸としては、酒石酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸及びエルソルビン酸等が挙げられ、好ましくは酒石酸が挙げられる。
有機酸は、1錠中、5〜80%、好ましくは7〜50%含有することが好ましい。
賦形剤としては、乳糖、結晶セルロース、マンニトール等が挙げられる。
賦形剤は、1錠中、1〜80%、好ましくは5〜70%含有することが好ましい。
結合剤としては、HPC、ヒプロメロース、ポビドン等が挙げられる。
結合剤は、1錠中、0〜10%、好ましくは0〜5%含有することが好ましい。
崩壊剤としては、L−HPC,クロスポビドン、カルメロースカルシウム等が挙げられる。
崩壊剤は、1錠中、1〜12%、好ましくは4〜10%含有することが好ましい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等が挙げられる。
滑沢剤は、1錠中、1〜5%、好ましくは1.5〜2.5%含有することが好ましい。
添加剤としては、酒石酸、乳糖、セルロース、L-HPC、HPC、酒石酸、ステアリン酸マグネシウムを含有することが好ましい。
用いる添加剤は、付着水が少ないものが好ましく、また錠剤の水分含量(105℃ 30分間乾燥)は、5%以下が好ましく、更に好ましくは3%以下である。
また、本発明の錠剤においては、他の有効成分を含有していても良い。
即ち、湿式造粒のように、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸を一度、ぬれた状態にして、乾かした場合、塩が取れるなどの状況が発生し、酒石酸もしくはその他の添加剤と配合性が悪くなり、酸性下ではエステルの加水分解が進行しやすくなることが予想される。
一方、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸と酒石酸を混合した後、通常の直打法で錠剤を得る方法では、製造トラブルを生じ、得られた錠剤も保存安定性が悪いものしか得られなかった。(参考例1)
即ち、原薬そのままの乾いた状態では、1錠(カプセル)あたりの原薬の割合が高く、
また原薬の流動性が悪いため、直接打錠もしくは、カプセル充填が困難であると考えられる。
また、現在市販されているダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸製剤であるプラザキサ(登録商標)カプセル中の顆粒(添加剤として酒石酸含有)を打錠して得られた錠剤は、安定性が悪いものしか得られなかった。
さらにPEGやHPCを可溶化剤として添加した製剤を作製したが、何れも溶出性が悪かった。(表3)
これに対しダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸原薬と有機酸と添加剤を混合し、得られた混合物を乾式造粒して得られた顆粒を打錠してなる錠剤は、主薬と有機酸との接触面積が多くなることから、直打法を用いて得られた錠剤と同程度の保存安定性しか有しない。
次に実施例、参考例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
(製造方法)
下記のA記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のBの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
乾式造粒の装置名 製品名:ローラーコンパクター 型式:TF-MINI
乾式造粒時の圧力 50kgf
打錠機の装置名 VELA5
打錠圧 6〜7kN程度
(I 保存安定性試験)
試験方法
40℃75%RHでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
オープン:錠剤をサンプル瓶にとり開放下に放置
クローズ:錠剤をチャック付きポリ袋に入れ、更にアルミニウム袋で包装
HPLCでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
HPLC条件 (別途、言及がなければ他の実施例も同様)
HPLCカラム:Acquity UPLC BEHC18,1.7μm,2.1×100mm
移動相A: リン酸二水素アンモニウム1.15 gを水800 mLに溶解し、アンモニア水 (28%)でpH 7.0 ± 0.1に調整し、水を加え1000 mLにして用いた。
移動相B: アセトニトリルを超音波脱気して用いた。
試料溶液: 製剤を粉砕した粉末80 mg以上を20mLメスフラスコに採り、アセトニトリル3mL、150mmol/Lリン酸水素二アンモニウム溶液2 mL及び溶解溶媒を約10 mL加え、超音波浴を用いて、分散させた。それぞれ、溶解溶媒でメスアップした液を、フィルターろ過し、試料溶液とし測定に用いた。
試験結果
本願製剤は良好な保存安定性を有することが明らかになった。
(II 溶出試験)
試験方法
日本薬局方 溶出試験法のパドル法でのパドル回転数50rpm、試験液水における本願製剤、他の可溶化剤を添加した製剤(無添加、PEG6000P、HPC-SL、ステアリン酸)、市販品の溶解プロファイルを以下に示す。
溶出試験条件(別途、言及がなければ他の実施例も同様)
溶出試験機:DT-810、日本分光
溶出試験液:水
溶出試験条件:パドル法(回転数:50 rpm、37°C、900 mL)
ダビガトランの定量;
HPLC条件 (別途、言及がなければ他の実施例も同様)
HPLCカラム:Acquity UPLC BEHC18,1.7μm,2.1×100Mm
移動相: りん酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0 900 mLとアセトニトリル1100 mLを混合し、超音波脱気して用いた。
試料溶液: 溶出液をフィルターろ過し、試料溶液とし測定に用いた。
試験結果
水での溶出試験を行い、その結果を下表に示す。
比較として、乾式造粒で他の可溶化剤を添加して得られた製剤、市販品ほかを用いた。
下表から明らかなように本発明製剤は良好な溶出性を有することが明らかになった。
(III 錠剤を水に溶出させた場合のpH測定)
試験方法
容器に900mlの水に入れ、これに錠剤1錠を加え、攪拌した後、水溶液のpHを測定した。
pHメーター: F-52、堀場製作所
試験結果
pHは3〜4であった。
(IV 水分含量の測定)
試験方法
加熱乾燥式水分計 MX-50を用い、105℃ 30分間乾燥した。
試験結果
水分量は、1.38%であった。
(実施例2)
(製造方法)
下記のA記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のBの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
(実施例3)
(製造方法)
下記のA記載の主薬、添加剤を混合し、乾式造粒を行った。整粒後、下記のBの添加剤を加え、打錠機で打錠した。
(参考例1)
直打法による錠剤の製法
(製造方法)
下記の主薬及び添加剤を混合した後、打錠機で錠剤を得た。
保存安定性試験
試験方法
40℃75%RHでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
HPLCでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
試験結果
直打法では、原薬の割合が高く、流動性が悪いため、打錠が困難であった。また保存安定性が乾式造粒法より悪かった。
すなわち、一般的な製品では、直接打錠した錠剤は、乾式造粒品の錠剤と比べ、製造が簡便で、主薬に圧力がかからないため、保存安定性が良くなる事が多いが、実施例1記載の乾式造粒により得られた錠剤の方が、保存安定性が優れていた。
(参考例2)
湿式造粒による錠剤の製造
(製造方法)
ステアリン酸マグネシウム以外の主薬・添加剤を混合した後、水を加え、乳鉢・乳棒で造粒した。乾燥後、整粒し、ステアリン酸マグネシウム加え、打錠機で打錠した。
保存安定性試験
試験方法
40℃75%RHでオープン、クローズで保存安定性試験を行った。
HPLCでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物量を測定した。
試験結果
湿式造粒により得られた錠剤の保存安定性は悪かった。酒石酸入りの製剤では、造粒液量の調節が難しく、過造粒になった。そのため、造粒終点の設定が難しく、造粒法として適していない。
また、原薬をぬらせることにより、たとえば、塩が取れるなどの変化がおき、保存安定性が悪くなると考えられる。
(実施例4)
フマル酸を用いて、乾式造粒法と直打法により得られた製剤の溶出試験
参考例1記載の方法(直打)と同様な方法で有機酸として、フマル酸50mgを含有する次の錠剤を製造した。
実施例1記載の方法(乾式造粒)と同様な方法で、有機酸としてフマル酸50mgを造粒部に含有する次の錠剤を製造した。
試験結果
(実施例5)
種々の有機酸を用いた保存安定性試験
種々の有機酸を用い、40℃75%RHで、開放、閉鎖系での保存安定性試験を行った。HPLCでダビガトランエテキシラート及び主な分解生成物の量を測定し、その結果を表13〜22に示す。
製造法:乾式造粒で、後添加なる記載は、有機酸を後末部に添加し、同時は有機酸を造粒部に添加したことを示す。
類縁物質A,B,CはAPI(ダビガトランエテキシラート)を1とした場合のHPLCにおける相対保持時間が、0.244、0.556、0.918のピークで、経時的にピーク面積(%)を測定した。
表中、開放、閉鎖は実施例1のオープン、クローズと同じ。
(1)
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:酒石酸 20mg
製造法:直打
有機酸:フマル酸 50mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:フマル酸 20mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:酒石酸 80mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:アスコルビン酸 20mg
製造法:乾式造粒 同時
有機酸:フマル酸 50mg
製造法:乾式造粒 同時
有機酸:酒石酸 80mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:エリソルビン酸80mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:アスパラギン酸 80mg
製造法:乾式造粒 後添加
有機酸:アスコルビン酸 80mg
上記錠剤の処方
(1)の錠剤 実施例1と同様
(2)の錠剤 実施例4の直打と同様
(3)の錠剤 実施例3と同様
(4)の錠剤 実施例2と同様
(5)の錠剤 表23
(6)の錠剤 実施例4の乾式造粒と同様
(7)の錠剤 表24
(8)〜(10)の錠剤 実施例2の酒石酸を記載の有機酸に変更
特に閉鎖条件における酒石酸(1)、開放条件でのフマル酸(3)、アスコルビン酸(5)、アスパラギン酸(9)が優れた保存安定性を有することが明らかになった。
Claims (32)
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、
20℃における水への溶解度が1g/250mlより大きい水溶性を有する1つ以上の薬学的に許容される有機酸、及びその他1つ以上の添加剤を含有する錠剤。 - 900mlの水の溶出液に錠剤1錠を溶出させた場合の溶出液のpHが2〜5である請求項1記載の錠剤。
- 有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される請求項1又は2記載の錠剤。
- 有機酸が酒石酸又はフマル酸である請求項1又は2記載の錠剤。
- ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である請求項1〜4の何れか1項に記載の錠剤。
- 顆粒が乾式造粒により得られた請求項1〜5の何れか1項に記載の錠剤。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩が、有機酸を含有しない顆粒中にのみ存在する請求項1〜6の何れか1項に記載の錠剤。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含む顆粒、並びに有機酸又はこれを含む粒子が、コーティングされていない請求項1〜7の何れか1項に記載の錠剤。
- 1錠中、ダビガトランエテキシラートとして25〜150mg含有する請求項1〜8の何れか1項に記載の錠剤。
- 1錠中、ダビガトランエテキシラートとして75mg又は110mg含有する請求項1〜8の何れか1項に記載の錠剤。
- 有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない請求項1〜10の何れか1項に記載の錠剤。
- 添加剤として賦形剤を含有する請求項1〜11の何れか1項に記載の錠剤。
- 賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される請求項12記載の錠剤。
- 添加剤として結合剤を含有しても良い請求項1〜13の何れか1項に記載の錠剤。
- 結合剤がHPC、ヒプロメロース、ポビドンから選択される請求項14に記載の錠剤。
- 添加剤として崩壊剤を含有しても良い請求項1〜15の何れか1項に記載の錠剤。
- 崩壊剤がL−HPC,クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される請求項16に記載の錠剤。
- 添加剤として滑沢剤を含有しても良い請求項1〜17の何れか1項に記載の錠剤。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される請求項18に記載の錠剤。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸を添加した後、打錠してなる錠剤の製造方法。
- ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を混合した後、乾式造粒法により顆粒を製造し、次いで有機酸、賦形剤及び滑沢剤を添加し、打錠してなる錠剤の製法。
- 900mlの水の溶出液に錠剤1錠を溶出させた場合の溶出液のpHが2〜5である請求項20〜21の何れか1項に記載の製法。
- 有機酸が酒石酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸及びエリソルビン酸から選択される請求項20〜22に記載の製法。
- 有機酸が酒石酸又はフマル酸である請求項20〜22の何れか1項に記載の製法。
- ダビガトランエテキシラートの薬学的に許容される塩が、メタンスルホン酸塩である請求項20〜24の何れか1項に記載の製法。
- 1錠中、ダビガトランエテキシラートとして25〜150mg含有する請求項20〜25の何れか1項に記載の製法。
- 1錠中、ダビガトランエテキシラートとして75mg又は110mg含有する請求項20〜25の何れか1項に記載の製法。
- 有機酸からなる、或いは有機酸を含有するコアを含有しない請求項20〜27の何れか1項に記載の製法。
- 賦形剤が乳糖、結晶セルロース、マンニトールから選択される請求項20〜28の何れか1項に記載の製法。
- 結合剤がHPC、ヒプロメロース、ポビドンから選択される請求項20〜29の何れか1項に記載の製法。
- 崩壊剤がL−HPC,クロスポビドン、カルメロースカルシウムから選択される請求項20〜30の何れか1項に記載の製法。
- 滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクから選択される請求項20〜31の何れか1項に記載の製法。
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