CN107106508B

CN107106508B - 他达拉非口腔分散膜及其制备方法

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Publication number: CN107106508B
Application number: CN201580058055.0A
Authority: CN
Inventors: 赵容熙; 长源映; 严镇熹; 崔东云; 金铉洙; 金贞勋
Original assignee: Seoul Pharma Co Ltd
Current assignee: Seoul Pharma Co Ltd
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2015-08-31
Publication date: 2020-11-13
Anticipated expiration: 2035-08-31
Also published as: CN107106508A; WO2016036093A1; AU2015312672A1; EP3188720A4; KR101538985B1; JP2017526751A; PH12017500388A1; SA517381018B1; EP3188720B1; JP6417480B2; EP3188720A1; PH12017500388B1; AU2015312672B2

Abstract

本公开涉及用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；一种口腔分散膜；及其制备方法。本公开的口腔分散膜可以改善他达拉非的溶出度而不用复杂的工艺，并且其与以前的希爱力相比具有优异的稳定性，因为不管包装是否存在相关化合物的产生被抑制。此外，当包含特定含量的聚乙二醇400作为塑化剂时，可以保持优异的膜性质，包括防止膜破损、确保柔性和防止膜制剂的漏油。

Description

他达拉非口腔分散膜及其制备方法

技术领域

本公开涉及一种用于制备口腔分散膜(oral dispersible film)的组合物，其包含他达拉非(tadalafil)或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；一种口腔分散膜；及其制备方法。

背景技术

存在各种类型的口腔分散制剂，如片剂、咀嚼片、舌下片、胶囊和用于口服施用的液体制剂。在这些制剂中，一般的片剂和胶囊等对于服用药物有困难的患者是不利的，而液体制剂在稳定性和不准确的体积量方面是不利的。因此，需要新的且易于施用的制剂。

最近，发布了一些具有不同的药物递送系统的制剂。作为一种口腔分散固体制剂的ODT(口腔分散片)是这些制剂之一。然而，问题在于，ODT通常不会在短时间内完全且一致地崩解，并且在给药后经常需要水。

被广泛提及的口腔分散膜是新提出的用于解决以上问题的制剂。这种口腔分散膜制剂具有以前的固体、液体制剂和ODT所不具有的一些优势。口腔分散膜制剂可用于服用片剂或胶囊有困难的老年人及儿童、身体有缺陷的人、卧床的患者和忙碌人群，因为其可以不用水施用，并且与任何之前的制剂相比，其被评估为最大改进的药物崩解类型。

尤其有利的是，口腔分散膜适用于从消化道吸收的药物当中的药物肝脏代谢，因为当药物从口腔粘膜中被吸收时，可以避免肝脏首过效应。因此，正在进行各种尝试，以生产用于改善膜的性质和患者的药物依从性的口腔分散膜制剂。

虽然口腔分散膜具有优点，但与一般的片剂或ODT相比，药物具有低的初始溶解和溶出度，并且这些缺点阻碍了具有生物等效性的通用名药和递增修饰的药物的开发。

特别地，由于口腔分散膜的特性，用作成膜剂的大分子如羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、明胶和海藻酸等，通过显示其良好的成膜能力，以基于总固体含量10-90重量％的量，被大量用作口腔分散膜的膜制剂，但是这些大分子阻碍了制剂的开发，因为其特征是随着含量的增加，崩解率和溶出度降低，并且当药物活性成分为水难溶性时，溶出度降低得更严重。

此外，防止对人体有害的混合物或制剂中除了主要(活性)成分以外的不必要的物质对于药物的质量控制是重要的。预期的被混合到药物中的杂质为无机杂质、残留溶剂、水和相关化合物等，相关化合物是指用于合成药物的原料、中间产物和在储存期间产生的分解物，并且已知由于其结构的相似性，将其与主要成分分离是复杂的。因此，在配送或储存以及药物的制备步骤期间抑制相关化合物的产生，是评价药物开发的重要因素。

已知

的活性成分他达拉非具有对男性阳痿的治疗作用。他达拉非的化学名为(6R-反式)-6-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮。他达拉非的化学结构(CAS#171596-29-5)如下所示：

他达拉非为固体，已知其基本上不溶于水，并且难溶于一些有机溶剂如甲醇、乙醇和丙酮等。美国专利No.6,841,167教导，其在25℃具有约2μg每1mL水的水溶解度。

因此，控制药物的溶出度对于具有低水溶解度的他达拉非的有效吸收是非常重要的，但是技术难点在于将他达拉非应用于口腔分散膜制剂，因为口腔分散膜制剂具有低的溶出度。

如上面所解释，在制备最近出现的口腔分散膜，尤其是包含作为活性成分的水难溶性他达拉非的口腔分散膜方面，需要一种制剂，其有效改善药物的溶出度，并且同时抑制相关化合物，但迄今为止不存在这种改善的他达拉非口腔分散膜。

此外，对于商业利用需要批量生产，但是由于膜破损、过度的柔性和在配送过程中膜的液体添加剂泄漏到膜表面，偶尔会引起产品价值的降低。这些破损、柔性和漏油等被看作是在商业使用中需要克服的问题。

在本背景技术部分中公开的以上信息仅用于增强对本发明背景的理解，因此其可以含有不构成本领域普通技术人员已知的现有技术的信息。

发明内容

技术问题

本公开的发明人在研究可以改善药物的溶出度并使相关化合物的产生最小化的他达拉非口腔分散膜制剂时，发现通过适当调整组成成分，膜制剂中的他达拉非的溶出度可以被明显改善而无需复杂的工艺，并且相关化合物可以被抑制，从而完成本公开。他们进一步发现，通过保持在配送过程中膜的储存稳定性可以提高产品的价值，可以实现作为批量生产的基本特性的破损防止，可以经由适当调整组成成分来保证柔性和防止漏油，从而完成本公开。

因此，本公开的一个目的在于提供一种用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；一种口腔分散膜及其制备方法。

解决问题的方案

为了实现以上目的，本公开提供用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂。

此外，本公开提供口腔分散膜，其通过干燥上述组合物制备。

此外，本公开提供用于制备口腔分散膜的方法，其包括(a)通过将他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、粘合剂、塑化剂、崩解剂和甜味剂加入至溶剂中并搅拌，制备搅拌溶液；(b)通过用均质混合器均质化或粉碎搅拌溶液，并加入成膜剂搅拌所述搅拌溶液，制备膜溶液；(c)通过干燥膜溶液使膜成型。

本发明的有益效果

根据本公开的口腔分散膜与以前的希爱力片剂相比具有优异的稳定性，因为其可以改善他达拉非的溶出度而不用复杂的工艺，并且不管包装是否存在抑制相关化合物的产生。此外，当包含特定含量的聚乙二醇400作为塑化剂时，可以保持优异的膜性质，包括防止膜破损、确保柔性和防止膜制剂漏油。

具体实施方式

本公开提供一种用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂。

根据本公开的用于制备口腔分散膜的组合物在他达拉非口腔分散膜的制备中具有以下优势，不用复杂的工艺改善他达拉非的溶出度，并且不管包装是否存在抑制相关化合物。

根据本公开的用于制备口腔分散膜的组合物具有优异的储存稳定性，因为其被设计为在配送期间防止他达拉非膜破损或降低柔性和漏油。

“他达拉非”为磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂，并且本发明不仅包括他达拉非，还包括其溶剂化物和水合物。

“药学上可接受的盐”为用不具有毒性或具有低毒性的酸或碱制备的盐。药学上可接受的碱加成盐包括锂、钠、钾、钙、铵、镁和有机胺盐，但不限于这些。

药学上可接受的酸加成盐包括与丙酸、异丁酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、盐酸、溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、碘化氢和亚磷酸等形成的盐，但不限于这些。还包括氨基酸盐如藻酸盐，和有机酸的类似物如葡糖醛酸和半乳糖酸，但不限于这些。

“口腔分散膜(ODF)”也被称为条状(strip)或口腔溶解膜，其为膜制剂，其可以经由在口腔中溶解或分钟分散被摄取。这些膜通常被放在舌头上以溶解，但也可以通过将膜粘附于腭、舌下区域或颊腔而施用。根据本公开的膜制剂的优势在于其能够不用水而施用。

所述表面活性剂可以为一种或多种选自非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂的表面活性剂，优选可以为一种或多种选自月桂基硫酸钠(SLS)、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶促改性卵磷脂、聚山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯的表面活性剂，并且更优选地表面活性剂可以为月桂基硫酸钠(SLS)和/或聚山梨醇酯。聚山梨醇酯20(单月桂酸酯)、40(单棕榈酸酯)、60(单硬脂酸酯)、65(三硬脂酸酯)和80(单油酸酯)可以不受限制地被用作聚山梨醇酯，但是最优选聚山梨醇酯20。

此外，不影响膜的物理性质的塑化剂可以不受任何限制地被用作塑化剂，但是优选地其可以为一种或多种选自甘油、甘油油酸酯、中链脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖、糖醇和三乙酸甘油酯的塑化剂，并且更优选地塑化剂可以为甘油或聚乙二醇。

此外，所述甜味剂可以为一种或多种选自山梨醇溶液、三氯蔗糖、氯化钠、甘露醇、阿斯巴甜、安赛蜜盐、糖精盐、纽甜、环磺酸盐、奇异果甜蛋白、罗汉果提取物、甘草提取物的甜味剂，并且更优选地甜味剂可以为山梨醇溶液。

此外，对于用于制备口腔分散膜的组合物，优选表面活性剂可以为月桂基硫酸钠(SLS)和/或聚山梨醇酯20，塑化剂可以为甘油和/或聚乙二醇，并且甜味剂可以为山梨醇溶液。

基于膜的固体含量的总重量，可以包含1-30重量％，优选1-20重量％，更优选1-10重量％的表面活性剂。

此外，基于膜的固体含量的总重量，可以包含1-25重量％，优选1-20重量％，更优选1-15重量％的塑化剂。

尤其当塑化剂为聚乙二醇400时，优选基于膜的固体含量的总重量包含1-7重量％。

此外，基于膜的固体含量的总重量，可以包含1-50重量％，优选1-40重量％，更优选1-30重量％的甜味剂。

“膜的固体含量的总重量”为作为用于制备他达拉非口腔分散膜的组分的，包含表面活性剂、他达拉非、粘合剂、塑化剂、崩解剂、甜味剂、香味成分和着色剂等的固体含量的重量的总计，其中排除溶剂。

当将活性成分他达拉非的含量改变为10至20mg后，膜的固体含量的总重量改变，但是基于膜的固体含量的总重量的表面活性剂、塑化剂和甜味剂的重量可以在保持上面的重量％的同时改变。

用于制备本公开的口腔分散膜的组合物可以进一步选择性地包括通常可用于制备口腔分散膜的各种添加剂、粘合剂、pH调节剂、香味成分、着色剂、油、润湿剂、崩解剂和润滑剂等。

所述添加剂为药学上可接受的添加剂，并且可以包括缓冲剂和稀释剂等，并且可以包括用于制备口腔分散膜的成膜剂。各种大分子如支链淀粉、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、淀粉、酪蛋白、乳清蛋白分离物、大豆蛋白分离物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰(elsinan)、麸质、阿拉伯树胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂等可以不受限制地被用作成膜剂，但是最优选支链淀粉。

所述pH调节剂可以为磷酸二氢钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、氢氧化铵、锡酸钠、三乙醇胺、柠檬酸、盐酸、柠檬酸钠及其组合，并且优选地可以使用磷酸二氢钾和/或氢氧化钠。可以加入足够的pH调节剂，并将膜的pH调节至适当的值。

所述香味成分可以不受限制地为天然香味成分、合成香味成分或其混合物，优选植物的叶、花和果实的提取物和植物油。此外，合成香味成分可以为合成水果香料如柠檬、橙子、葡萄、酸橙和草莓，和合成香料如香草、咖啡、可可、松针、人参、红参和柑橘。

所述着色剂可以为氧化钛、黄色氧化铁、红色氧化铁、核黄素、β-胡萝卜素、花青素、胭脂红、靛蓝胭脂红、橙黄、喹啉黄、靛蓝色淀(indigotin lake)、亮蓝和日落黄。

所述油可以为红花油、蓖麻油、椰子油、棉籽油、卡诺拉油、鲱鱼油、棕榈树果油、棕榈油、花生油、大豆油、菜籽油、亚麻籽油、米糠油、松树油、芝麻油、向日葵油、氢化红花油及其混合物。

所述崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠、淀粉、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素、胶态二氧化硅、糊化淀粉、泥浆、纤维素、纤维素粉、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔豆胶、硅酸镁铝、波拉克林钾或其混合物。

所述润滑剂可以为滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、和硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯。

此外，本公开提供口腔分散膜，其通过将用于制备口腔可分散膜的组合物干燥而制备，所述组合物包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂。

此外，本公开提供一种制备口腔分散膜的方法，其包括(a)通过将他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、粘合剂、塑化剂、崩解剂和甜味剂加入至溶剂中并搅拌，制备搅拌溶液；(b)通过用均质混合器均质化或粉碎搅拌溶液，并加入成膜剂搅拌所述搅拌溶液，制备膜溶液；(c)通过干燥膜溶液使膜成型。

步骤(a)的溶剂可以为一种或多种选自纯化水、乙醇、烷基乙酸酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、苯甲醚、乙酸、丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、戊烷、庚烷、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂。

步骤(a)的表面活性剂可以为一种或多种选自月桂基硫酸钠(SLS)、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶促改性卵磷脂、聚山梨醇酯、脱水山梨醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯的表面活性剂，并且步骤(a)的塑化剂可以为一种或多种选自甘油、甘油油酸酯、中链脂肪酸、聚乙二醇、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、糖、糖醇和三乙酸甘油酯的塑化剂，并且步骤(a)的甜味剂可以为一种或多种选自山梨醇溶液、三氯蔗糖、氯化钠、甘露醇、阿斯巴甜、安赛蜜盐、糖精盐、纽甜、环磺酸盐、奇异果甜蛋白、罗汉果提取物、甘草提取物的甜味剂。最优选地，所述表面活性剂可以为月桂基硫酸钠(SLS)和/或聚山梨醇酯，所述塑化剂可以为甘油和/或聚乙二醇，并且所述甜味剂可以为山梨醇溶液。

步骤(b)的成膜剂可以不受限制地为各种大分子如支链淀粉、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、淀粉、酪蛋白、乳清蛋白分离物、大豆蛋白分离物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰、麸质、金合欢树胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂等，但是最优选支链淀粉。

关于制备口腔分散膜的方法，当膜溶液的粘度过分增加时，他达拉非的溶出度下降，而当粘度过低时，膜不能平整地形成，因此在制备膜方面存在困难。

此外，根据制备口腔分散膜的方法，如果不使用均化器，他达拉非的溶出度将下降，因此可以优选使用均化器均质化膜溶液。

此外，本公开提供通过制备口腔分散膜的方法制备的口腔分散膜。

通过制备口腔分散膜的方法制备的口腔分散膜在显著提高他达拉非在口腔中的溶出度方面，和同时抑制相关化合物的产生而没有包装方面具有优势。

本公开提供一种通过使用口腔分散膜治疗性功能障碍的方法，所述口腔分散膜通过干燥用于制备口腔分散膜的组合物来制备，所述组合物包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂。

本公开提供一种优选通过使用口腔分散膜治疗性功能障碍的方法，所述口腔分散膜通过干燥口腔分散膜的组合物来制备，所述组合物包含他达拉非或其药学上可接受的盐、作为表面活性剂的月桂基硫酸钠(SLS)和聚山梨醇酯或其组合；作为塑化剂的甘油和聚乙二醇或其组合；和作为甜味剂的山梨醇溶液。

性功能障碍优选为阳萎。口腔分散膜可以被施用至目标，并且当将口腔分散膜施用至目标时，可以施用用于预防或治疗性功能障碍的有效量。

本公开提供通过干燥用于制备口腔分散膜的组合物制备的口腔分散膜用于治疗性功能障碍的用途，所述组合物包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂。

优选地，本公开提供通过干燥用于制备口腔分散膜的组合物制备的口腔分散膜的用途，所述组合物包含他达拉非或其药学上可接受的盐、作为表面活性剂的月桂基硫酸钠(SLS)和聚山梨醇酯或其组合；作为塑化剂的甘油和聚乙二醇或其组合；和作为甜味剂的山梨醇溶液。

性功能障碍优选为阳萎。

除非另有说明，在本实施方案中陈述的数值应解释为包括等效物的范围。

将在下文中参考所附的实施例和对比实施例更全面地描述本公开。然而，本公开可以以许多不同的形式实施，并且不应被解释为限于本文所陈述的实施方案。

实施例

1.实施例1的制备

进行以下方法，以生产包含他达拉非作为活性成分的口腔分散膜。使用搅拌器(即

EuroStar Digital)用于制备，并以300rpm至1000rpm的转速搅拌。

将2g月桂基硫酸钠(即SLS，表面活性剂)加入至制备容器1中的200g纯化水中，并通过搅拌使其完全溶解。将20g他达拉非加入至完全溶解的溶液中，并通过再次搅拌使其完全分散。将7g聚山梨醇酯20、7g聚乙二醇400、7g浓缩的甘油(PALMERA G995)和7g山梨醇溶液加入至制备的半成品中，并再次搅拌。加入6g交联羧甲基纤维素钠、12g微晶纤维素、4g三氯蔗糖和2g氧化钛，并再次搅拌。

将2g L-薄荷醇(即香味成分)放入烧杯(即制备容器2)中，并与加热至50℃以上的20g纯化水混合以溶解，并加入到制备容器1中。

加入24g支链淀粉，并搅拌直至完全溶解，直至形成均匀的溶液，并在将其静置过夜后用作膜溶液。

通过将制备的膜溶液倒倾倒在PET膜上，用膜涂布机(YASUDA SEIKISEISAKUSHO.LTD.)铸造(cast)膜溶液，在50℃以上的温度干燥膜溶液，并从PET膜上剥离膜溶液，获得含有他达拉非的膜。

用于制备本公开的膜的成分及其含量和比例示于下表1中。比例被计算为基于固体含量的总重量的各成分的重量，其中排除作为溶剂的纯化水，并且如果含有10mg他达拉非的制剂，通过保持基于固体含量的总重量的各成分的重量的比例来确定含量。

表1

[表1]

对比实施例

对比实施例1至4的制备

所有其他构成与实施例1的那些相同，除了在对比实施例1中不包含甘油，在对比实施例2中不包含山梨醇溶液，在对比实施例3中不包含聚山梨醇酯20(吐温20)，和在对比实施例4中不包含月桂基硫酸钠，并且通过与实施例1陈述的相同方法制备口腔分散膜。

除了支链淀粉以外的每种剩余成分基于固体含量的总重量的成分比例与实施例1中的他达拉非的20mg制剂保持相同。

在以下实验实施例中使用以相同的组合物和方法制备的口腔分散膜。

实验实施例

1.溶出度分析

测量实施例1和对比实施例1至4制备的口腔分散膜的溶出度，并互相比较。根据韩国食品药品安全局(Korean Ministry of Food and Drug Safety)批准的测试方法设定用于测量溶出度的方法和条件如下。

-测试液体的制备：根据韩国药典中陈述的溶解测试的第二方法，在37.0±0.5℃的温度，使用50rpm的水槽(sinker)，用1000mL 0.5％十二烷基硫酸钠(SDS)作为测试溶液，测试一片膜。在开始溶出测试后的10、30和60分钟获得10ml洗脱液，并通过用0.45μm膜过滤器过滤获得的洗脱液将其用作测试液体。

-标准溶液的制备：用100mL容量瓶精确测量20mg参比标准他达拉非，用稀释剂(水-乙腈混合物(50:50))溶解，充满到刻度并混合。精确获得5ml溶液，并将其倒入容量瓶中，加入测试溶液将容量瓶充满至刻度，并将其混合，并用作标准溶液(0.02mg/mL)。

-操作：根据韩国药典中陈述的一般测试的液相色谱法测试50μL测试液体和标准溶液，并计算标准溶液和测试液体的他达拉非的峰面积As和At。

<操作条件>

检测器：紫外光谱法(波长范围：225nm)

柱：ZORBAX SB-C8(4.6mm x 5cm,3.5um)或等效的柱

流动相：甲醇-水混合物(50:50)

流速：2.0mL/min

柱温：40℃

-系统适用性

-当在上述条件下用50μL标准溶液测试时，他达拉非的峰对称因子为1.5或更小。

-当在上述条件下用50μL标准溶液进行六次循环测试时，他达拉非的峰面积的相对标准偏差为2.0％或更小。

-公式

-

At：测试液体中他达拉非的峰面积

As：标准溶液中他达拉非的峰面积

Ws：参比标准他达拉非的获得的量(mg)

20：一片膜中他达拉非的标示量(mg)

P：参比标准他达拉非的纯度(％)

-

Q₁₀：在一片膜中标示量的他达拉非的十分钟溶出度(％)

v：从十分钟溶出测试中获得的洗脱液的体积(mL)

V：洗脱液的体积，1000mL

At：测试液体中他达拉非的峰面积

As：标准溶液中他达拉非的峰面积

Ws：参比标准他达拉非的获得的量(mg)

0.001：标准溶液的稀释率(5/(100×50))

20：一片膜中他达拉非的标示量(mg)

P：参比标准他达拉非的纯度(％)

-

Q₁₀：在一片膜中标示量的他达拉非的十分钟溶出度(％)

Q₃₀：在一片膜中标示量的他达拉非的三十分钟溶出度(％)

v₁：从十分钟溶出测试中获得的洗脱液的体积(mL)

v₂：从三十分钟溶出测试中获得的洗脱液的体积(mL)

V：洗脱液的体积，1000mL

At：测试液体中他达拉非的峰面积

As：标准溶液中他达拉非的峰面积

Ws：参比标准他达拉非的获得的量(mg)

0.001：标准溶液的稀释率(5/(100×50))

20：一片膜中他达拉非的标示量(mg)

P：参比标准他达拉非的纯度(％)

溶出测试的结果示于下表2中

表2

[表2]

如表2所示，希爱力片剂和本公开的他达拉非口腔分散膜(实施例1)显示出卓越的溶出度，即在10分钟时为70％或更高，在30分钟时为95％或更高，并且在60分钟时为100％，但是在不包含如月桂基硫酸钠(SLS)、聚山梨醇酯20(T20)、甘油、山梨醇溶液等成分的对比实施例1至4中，溶出度急剧下降，即在10分钟时为60％或更低，在30分钟时为80％或更低，并且在60分钟时为85％或更低。换言之，理解为当甘油、山梨醇、聚山梨醇酯20和月桂基硫酸钠(SLS)被分别或适当地混合时，显示出最理想的溶出模式。

2.相关化合物分析

进行相关化合物分析测试，以确认实施例1中的口腔分散膜的稳定性。根据韩国食品药品安全局批准的测试方法，设定用于分析相关化合物的方法和条件如下。

-测试液体的制备：将二十片膜放入200mL容量瓶中，通过用80mL水搅拌十五分钟使膜崩解，加入80mL乙腈并超声处理五分钟，加入稀释剂(乙腈-水混合物(50:50))使容量瓶充满至刻度，并混合。精确获得10ml溶液，并将其倒入100mL容量瓶中，加入稀释液使容量瓶充满至刻度，并通过经由0.45μm膜过滤器过滤混合的溶液将其用作测试液体。

-标准溶液的制备：精确测量20mg参比标准他达拉非，并将其放入100mL容量瓶中，用稀释液溶解，并通过将容量瓶充满至刻度并混合将其用作标准溶液(0.2mg/mL)。

-系统适用性溶液的制备：为了将他达拉非转化为6R和12aS(即非对映异构体)，得到25mL标准溶液，并将其倒入100mL烧杯中，加入0.25ml 5mol/L氢氧化钠溶液并搅拌，并静置三十分钟。通过使用三氟乙酸中和至pH 7.0，将该溶液用作系统适用性溶液。他达拉非的相对保留时间为1.0，6R、12aS的相对保留时间为1.2。

-检测溶液：精确获得50μL标准溶液，并将其倒入100mL容量瓶中，通过用稀释液将容量瓶充满至刻度将其用作检测溶液(0.1μg/mL)。

-操作：根据韩国药典中陈述的一般测试的液相色谱法，测试10μL测试液体、标准溶液和系统适用性溶液，并计算标准溶液和测试液体的他达拉非的峰面积As和At。

<操作条件>

检测器：紫外光谱法(波长范围：285nm)

柱：ZORBAX SB-C8(4.6mm x 5cm，3.5μm)或等效的柱

流动相：乙腈-水-三氟乙酸混合物(35:65:0.1)

流速：1.0mL/min

柱温：35℃

-系统适用性

-当在上述条件下用10μL系统适用性溶液测试时，他达拉非和6R、12aS(即非对映异构体)的分辨率(resolution)大于3.0。

-当在上述条件下用10μL标准溶液进行六次循环测试时，他达拉非的峰面积的相对标准差为2.0％或更小，对称因子为2.0或更小。

-检测溶液的信噪比(S/N)大于10。

-公式

At：测试液体中单个相关化合物的峰面积

As：测试液体中单个相关化合物和他达拉非的总峰面积

*不包括0.05％以下的值(定量限制，相当于0.1μg/mL)。

在相关化合物分析中，当每个单个相关化合物为0.2％或更小，且总相关化合物为0.3％或更小时，认为稳定性没有问题。为了更具体地分析相关化合物，将包装的或未包装的实施例1的口腔分散膜储存在80℃温度的烘箱中，随后进行上述的相关化合物分析。作为在售的他达拉非片剂的希爱力片剂用作对照组，并在相同条件下在包装的或未包装的状态测试。在15天中进行3次相关化合物分析，分析结果示于表3和4中。

表3

[表3]

在包装的状态下相关化合物的生成

表4

[表4]

在未包装的状态下相关化合物的生成

如表3和4所示，结果显示，即使在包装的和未包装的状态下15天后，生成的总相关化合物也小于0.3％的阈值，这证明实施例1的他达拉非口腔分散膜是具有优异稳定性的制剂。相反，希爱力片剂，即对照组，不符合稳定性标准，因为在包装的状态下15天后，总相关化合物增加至0.6％。因此，确认实施例1的他达拉非口腔分散膜为有效的制剂，其可以为之前的具有稳定性问题的希爱力片剂的解决方案。

3.性质保持分析

在生产后在配送期间，保持通过在口腔中溶解而被施用的口腔分散膜的性质是至关重要的。尤其，与片剂或胶囊相比，其宽的表面积和薄的厚度可以导致破损或有问题的柔性。此外，由于使用大量的液体添加剂，当水等蒸发时膜的厚度变得更薄，并且导致液体添加剂漏出至表面。为了解决这些问题，通过聚乙二醇400(即PEG 400，塑化剂)的量的变化，观察性质的保持。

更具体地，制备他达拉非口腔分散膜，同时仅改变聚乙二醇400基于总重量的含量从1％至9％，并观察膜的漏油、破损和柔性的差异。制备的膜如实施例1至5和对比实施例5所示。在恒定80℃的储藏室中观察64天的储存状态。

表5

[表5]

在80℃储藏室中储存前后的膜的性质。

根据表5所示的结果，当聚乙二醇400的使用为基于总重量的1.0％至7.0％时，没有观察到膜制剂的漏油。然而，当聚乙二醇400的含量为9％时(即对比实施例5)，从初始日起观察到漏油，并且漏油在观察的第36天干燥，因此确认由保留在膜表面上的污渍产生的对产品的影响。

对上面制备的他达拉非口腔分散膜是否在漏油、柔性和破损方面具有优异的性质进行另外的观察，并示于下表6中。

表6

[表6]

如表6中所示，本公开的他达拉非膜制剂在长期储存的环境下几乎不显示破损，并且具有令人满意的柔性。因此，确认包含基于膜的总重量1-7重量％聚乙二醇400的他达拉非口腔分散膜可以长期保持优异的膜性质，所述膜性质包括无破损、令人满意的柔性和无漏油。

Claims

1.一种用于制备口腔分散膜的组合物，其包含他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂和甜味剂；其中，所述表面活性剂为月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯，所述塑化剂为甘油和聚乙二醇，所述甜味剂为山梨醇溶液；其中，包含基于膜的总固体含量1-7重量％的聚乙二醇。

2.根据权利要求1所述的用于制备口腔分散膜的组合物，其中包含基于膜的总固体含量1-10重量％的表面活性剂。

3.根据权利要求1所述的用于制备口腔分散膜的组合物，其中所述聚乙二醇为聚乙二醇400。

4.根据权利要求1所述的用于制备口腔分散膜的组合物，其中包含基于膜的总固体含量1-30重量％的甜味剂。

5.一种口腔分散膜，其通过干燥根据权利要求1-4中任一项所述的组合物生产。

6.一种制备口腔分散膜的方法，其包括(a)通过将他达拉非或其药学上可接受的盐、表面活性剂、塑化剂、甜味剂、粘合剂、和崩解剂加入至溶剂中并搅拌，制备搅拌溶液；(b)通过用均质混合器均质化或粉碎搅拌溶液，并加入成膜剂搅拌所述搅拌溶液，制备膜溶液；和(c)通过干燥膜溶液使膜成型；其中，所述表面活性剂为月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯，所述塑化剂为甘油和聚乙二醇，所述甜味剂为山梨醇溶液；其中包含基于膜的固体含量的总重量的1-7重量％的聚乙二醇。

7.一种口腔分散膜，其通过根据权利要求6所述的方法制备。