WO2008123758A1 - Composición farmacéutica que comprende n-sulfoetilnicotinamida utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar y uso de dicha composición para el tratamiento o prevención de dicha enfermedad - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende n-sulfoetilnicotinamida utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar y uso de dicha composición para el tratamiento o prevención de dicha enfermedad Download PDF

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WO2008123758A1
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Rubén MARTÍN LAGUENS
Moisés GABRIEL ZEITUNE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
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    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • composition comprising N-Sulfoethylnicotinamide usable in the treatment or prevention of a lung disease and use of said composition for the treatment or prevention of said disease.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • NESA N-sulfoethylnicotinamide
  • composition is usable in the treatment or
  • the composition comprises between about 7 mg and about 1 g of N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • the composition comprises between about 140 mg and
  • N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. More preferably, the composition comprises between about 250 mg and about 500 mg of N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a derivative
  • composition decreases the development of an alveolitis.
  • said pharmaceutical composition may decrease the production of a chronic obstructive pulmonary disease when administered to an individual suffering from it.
  • the pharmaceutical composition of the invention can inhibit the development of emphysema when administered to an individual presenting with chronic obstructive pulmonary disease.
  • N-sulfoethylnicotinamide or a pharmaceutically acceptable derivative thereof in the treatment or prevention of a lung disease.
  • the invention also relates to a method for the treatment or prevention of a lung disease comprising the administration of a composition comprising. to the compound N-sulfoethylnicotinamide and to said compound.
  • Inflammation is a local, nonspecific and stereotyped response of connective tissue to an injury of any nature, physical, chemical or biological. This definition contains the concept of physiological response to any insulting agent. However, while the response is defensive and is put in place to limit the injurious agent and circumscribe the damage, the temporary loss of the function of the damaged area may become harmful to the rest of the organism. Examples of this situation remain; Suffice it to mention the functional failure of the myocardium due to myocarditis or the consequences of pneumonia.
  • the non-specificity of the inflammatory response is characterized by presenting the same functional and morphological picture, although of intensities that vary from case to case, given the injury caused by noxas of very diverse origins.
  • various microorganisms physical agents such as heat, chemical agents such as toxic or caustic and metabolic products of the body itself, such as crystals, degradation products and dead cells, can cause the same type of inflammatory response.
  • This nonspecificity is what differentiates the inflammatory response from the immune response.
  • the inflammatory response presents a series of successive steps, in a . invariable order, although of different time and magnitude depending on the circumstances, in a predetermined or stereotyped chronological order, perfectly interrelated, so that the first step determines the appearance of a second and this
  • the inflammatory response always occurs in the connective tissue; Its functional and morphological unit focuses on microcirculation, with capillaries, terminal arterioles and post-capillary venules being the final target of the insulting agent.
  • the damage to the microcirculation structures is what triggers the entire series of stereotyped events that lead to the manifestation of inflammation.
  • the inflammatory response is inseparable from the reparative response. Repair is the final final process of this stereotyped response. If the ultimate purpose of the inflammatory response is to limit and neutralize the damage caused by an injury, the purpose of the repair is to remove damaged tissue and try to restore tissue functionality. This functional tissue restitution ⁇ restitut ⁇ o ad integrum) is not always achieved, and the body must replace the damaged area with a scar repair tissue (repair by scarring), said repair phenomena depending on the magnitude of the damage and the quality of the affected parenchyma. It should be noted, however, that both reparative processes, functional restitution and healing, are physiological processes.
  • scarring while beneficial to the tissue, can become a permanent problem if it affects the function of the tissue or organ in which it sits.
  • the vessels of the microcirculation Upon reaching the injury the vessels of the microcirculation, there is a very short period of vasoconstriction attributable to a vasomotor reflex, which immediately occurs vasodilation.
  • This is a product of the relaxation of the smooth muscle cells of the arterioles and pre and postcapillary venules, which provides a greater blood volume, which ends up passively dilating the capillaries.
  • vasodilation slowing of blood flow by pressure drop, which can even reach a full stop when the pressure in the capillary bed is less than the resistance to flow offered by the rest of the vasculature.
  • This is intended to prevent the noxa from entering the general circulation, beginning to fulfill one of the purposes of the inflammatory process: limit injury to the site of entry. It is affirmed that blood circulates inside the blood vessels through a flow called axial, in which the elements form transit through the center of the vessel, while the plasma circulates through the periphery. Vasodilation will result in an inversion of this axial flow, leading the formal elements to the periphery, facilitating their contact with the endothelium.
  • axial flow only occurs in blood vessels of considerable diameter. Under normal conditions, in the. There is no axial flow microcirculation, since the vascular lumen is approximately 10 microns, and a blood cell measures on average between about 8 and 10 microns, so it only transits from one cell at a time. In dilated microcirculation and lacking an important flow, a turbulence phenomenon is created that favors the activation of coagulation factors, endothelial damage and platelet aggregation, which results in a greater slowdown of the flow, creating a feedback loop positive.
  • hypoxia resulting from the decrease in blood flow damages the capillary endothelium, changing the negative electrical charges of the outer face of the endothelial plasma membrane by positive charges, which favors platelet aggregation, its subsequent activation and the activation of coagulation factor XII. All this, without requiring the existence of a direct endothelial injury.
  • the slowing of blood flow and the turbulence generated by themselves are enough to activate factor XII and lead to platelet aggregation.
  • there is an increase in vascular permeability probably due to hypoxia, which facilitates the passage of fluid and proteins to the perivascular interstitium.
  • coagulation factors are activated by simple contact with collagen fibers, and activated or pass' that gap.
  • the final consequence is that both in the vascular lumen and in the interstitium, the fibrinogen polymerizes to fibrin, creating a fibrin mesh that encompasses both compartments, transforming them into a single one.
  • the purpose of this clot is to prevent blood flow, preventing the noxa from expanding, and obviously circumscribing the noxa by wrapping it in the formed protein mesh.
  • the endothelium Under normal conditions, the endothelium is impermeable to substances of molecular weight greater than about 10,000, and is relatively impermeable to water, since it is retained in the circulation due to the oncotic pressure exerted by circulating proteins. In inflammation, it it appreciates an important opening of the inter-endothelial ocludens zonules, which cease to function due to the physical-chemical changes of the plasma membrane, allowing the passage of a large amount of protein and water through the intercellular space, until the pressure on both sides is balanced of the wall. Likewise, the sub-endothelial basement membrane is unable to support the contribution of proteins and electrolytes, neutralizing itself. their electrical charges and becoming totally permeable to the passage of water and proteins since they are no longer repelled.
  • This vascular phase of inflammation is followed by a phase known as exudative or cellular phase, characterized by recruitment, migration and local accumulation of leukocytes.
  • the cells that predominate in the early stages of this phase are neutrophil polymorphonuclear leukocytes (PMNs), although there are also variable amounts of macrophages.
  • PMNs neutrophil polymorphonuclear leukocytes
  • other cells may also intervene in the exudative phase of this process, such as eosinophilic leukocytes, lymphocytes and plasma cells.
  • basophilic leukocytes and mast cells can also be recognized.
  • Most of the inflammatory exudate cells come from the blood and go to the place of injury after their recruitment through a process called leukocyte migration.
  • these cells adhere to the vascular wall (process of marginalization or, leukocyte paving) and then migrate through the endothelium, through the intercellular spaces, emitting pseudopods that are introduced between two endothelial cells, then dragging the rest of the cell towards a sub-endothelial position.
  • the leukocyte breaks the plasma membrane and continues to advance through the emission of pseudopods, in a process known as diapsis. It is interesting to note that after the passage of the leukocyte through the basement membrane, it is rapidly reconstituted in a process not yet fully known. This leukocyte migration responds to the release of substances from the inflammatory focus with the power of leukotactism.
  • the macrophages concur to the inflammatory site by a mechanism similar to that of the PMNs, from a chemotacticism that recruits blood monocytes that in situ are transformed into macrophages, passing from a round, apt to circulate, to acquire an elongated, starry shape, with pseudopods, abundant cytoplasm and a large number of lysosomal enzymes, when they enter the interstitium.
  • This chemotacticism is produced by substances released by lysed PMNs, so it is always necessary that leukocytes first attend the inflammatory site, that these are lysed and then that macrophages are recruited.
  • the macrophage can recruit new macrophages to the inflammatory site and other cell types such as lymphocytes and their variant, plasma cells.
  • This polyclonal recruitment of lymphocytes has the function of provoking a positive feedback loop of macrophage stimulation, through which the macrophage t recruits lymphocytes, these stimulate macrophages to secrete certain mediators, such as interleukins, which in turn stimulate lymphocytes so that they produce similar substances' stimulate macrophages and so on.
  • neo-formation vessels included in a lax stroma edematous for passing liquid from these vessels to the interstitium, with few collagen fibers for having been destroyed, scarcely cellular or with inflammatory cells that still persist in the lesion focus, make up what is called the granulation tissue.
  • young fibroblasts begin to be recruited from fibrogenic substances produced by the macrophage, which begin to synthesize a juvenile collagen that is gradually remodeling to replace damaged tissue.
  • This repair process can end in a restoration of the normal morphology and function of the damaged tissue (restitutio ad integrum), or end in a replacement of the tissue or parenchyma with a fibrous tissue, with condensed collagen, whose only function is to give cohesion to damaged tissue, replace lost tissue, without re-acquiring the original normal function of that tissue (healing repair).
  • chronic inflammation often presented as an overlapping response of low intensity and practically asymptomatic - at least in the early stages of it - can occur in some of the most frequent and disabling diseases not only of human being but also of most mammals.
  • rheumatoid arthritis we can mention rheumatoid arthritis, atherosclerosis, tuberculosis and chronic pneumopathies.
  • Chronic inflammation is observed, for example, in the following contexts:
  • autoimmune diseases Under prolonged exposure to potentially toxic agents, whether they are endogenous or exogenous, among which are, for example, non-degradable inert materials, such as silica particles that, inhaled for long periods of time, can produce an inflammatory pneumopathy known as silicosis, inert materials that by similar mechanisms produce different types of pneumoconiosis, or endogenous substances such as lipid components of the plasma that induce the appearance of atherosclerosis when they remain chronically elevated. Under certain conditions in which immune reactions occur against the tissues of the person who suffers them, in what are called autoimmune diseases. In these diseases, the antigens themselves induce an immune response that maintains itself and gives rise to several common chronic inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis and lupus erythematosus.
  • the macrophage is the most important cell of the chronic inflammatory response. It belongs' to the mononuclear phagocytic system, a set of cells with phagocytic, from bone marrow, including blood monocytes and tissue macrophages capacity.
  • the latter are diffusely distributed in some tissues or are specifically grouped in certain organs, such as Kupffer cells in the liver, spleen, lymph nodes and alveolar macrophages. In reality, all these cells derive from a common precursor in bone marrow, which gives rise to monocytes that circulate in the blood. Once they are recruited to a tissue or to an inflammatory site, the monocyte crosses the vascular wall and transforms into a more bulky cell, the macrophage. In addition to their phagocytic function, macrophages can be activated, increasing in size, increasing their metabolism, increasing phagocytic capacity and raising the amount of intracellular lysosomal enzymes.
  • the macrophage activation signals necessary for this process to occur, include various cytokines, such as gamma interferon, bacterial endotoxins, other chemical mediators or extracellular matrix proteins such as fibronectin.
  • the activated macrophage plays a key role in chronic inflammation due to the large number of biologically active substances it can produce: oxygen metabolites (reactive oxygen species, which are toxic to cells), proteases (which destroy the extracellular matrix) , cytokines and chemotactic factors (which attract other cell types to the inflammatory site), and growth factors that lead to fibroblast proliferation and collagen deposition.
  • oxygen metabolites reactive oxygen species, which are toxic to cells
  • proteases which destroy the extracellular matrix
  • cytokines and chemotactic factors which attract other cell types to the inflammatory site
  • growth factors that lead to fibroblast proliferation and collagen deposition growth factors that lead to fibroblast proliferation and collagen deposition.
  • Other cell types are also involved in chronic inflammation, such as lymphocytes. In general, these are recruited by activated macrophages, and upon arriving at the injured site, they are activated, producing different cytokines that feed the macrophages, stimulate new lymphocytes and differentiate lymphocyte subtypes into antibody-producing plasma cells.
  • Angiogenic stimuli that lead to neovascularisation are produced by the activated macrophage 'from the early stages of the inflammatory response. After a short time, the area is covered with small blood vessels
  • I immature neoformed, called granulation tissue which provides oxygen and other elements to the injured site, but at the same time allows the migration of young fibroblasts to the lesion site.
  • the emigration of young fibroblasts to the lesional zone and their subsequent proliferation is regulated by growth factors, some of which are produced by the macrophage, although others are caused by platelets, such as Transforming Growth Factor Beta or Platelet-derived Growth Factor. Some of these factors stimulate the synthesis of collagen, while modulating the synthesis and activation of enzymes that degrade the extracellular matrix: metalloproteinases. From the balance between collagen apposition and metalloproteinase activation, the process of remodeling connective tissue will emerge. The degradation of collagen and other proteins of the extracellular matrix is carried out by the family of metalloproteinases, whose activity depends on the presence of zinc ions.
  • Metalloproteinases are constituted by interstitial collagenazas that degrade fibrillar collagen I, II and III, gelatinases or type IV collagenases, which degrade amorphous collagen and fibronectin, and stromelysins, which act on other components of the extracellular matrix such as proteoglycans, laminin, amorphous collagen and certain forms of fibronectin.
  • These enzymes are synthesized by different cell types ' (fibroblasts, macrophages, neutrophils, synovial cells, etc.), and their secretion is induced by different stimuli such as, for example, growth factors, cytokines such as interleukin 1, or tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha).
  • growth factors such as interleukin 1, or tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha).
  • cytokines such as interleukin 1, or tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha).
  • TNF-alpha tumor necrosis factor alpha
  • collagenases degrade fibrillar collagen by opening its triple helix, so that other proteases terminate degradation.
  • These metalloproteinases are inactively secreted as procolagenaes, which can be 'activated both ' by hypochlorous acid formed during inflammation and by other serine proteases, such as plasmin.
  • metalloproteinases can also be rapidly inactivated by a family of specific tissue inhibitors, produced by the parenchymal cells of an organ. In this way, it is controlled that the degradation of collagen is not excessive. However, the collagen degradation products themselves stimulate the fibroblast to synthesize new collagen, so that opposite forces of synthesis and degradation interact in the reparative site that cause the tissue to harmonize fibrously. The imbalance between these forces can lead to exaggerated, and pathological, fibrosis. However, it should be borne in mind that while the fibrosis process is a physiological event, the fibrosis of a tissue brings the loss of function due to lack of parenchymal cells, becoming from this new point of view, pathological.
  • Fibroblasts are considered the most important cells of connective tissue, since they are responsible for the synthesis of collagen and fundamental substance. Important research has placed fibroblast in the primary role of the processes of repair and maintenance of connective tissue, and recently, extremely functions have been described
  • the response to tissue damage includes a complex interrelation of various cellular, humoral and connective tissue elements that limit tissue damage and ultimately restore normal tissue integrity (Laguens R., et al. 1990).
  • tissue damage includes a complex interrelation of various cellular, humoral and connective tissue elements that limit tissue damage and ultimately restore normal tissue integrity (Laguens R., et al. 1990).
  • a large number of leukocytes are recruited from the peripheral blood in response to functional and biochemical changes of the endothelial cells of the blood vessels that supply the injured site (Laguens R., et al, 1990) .
  • Fibroblasts are not passive observers of these events, but on the contrary, fibroblasts actively define the structure of tissue microenvironments and modulate the behavior of immune cells, conditioning the local cellular environment and local cytokine production in such a way that The kinetics and nature of the inflammatory infiltrate is consistent with the cause of damage. Inappropriate production of such a regulatory effect, by the fibroblast, prevents the correct transition from acute inflammation to resolution with a response
  • Fibroblasts are ⁇ cells that provide mechanical strength to tissues, providing a support frame for ECM, through the synthesis of collagen (Brewer D. 1967).
  • fibroblast territories which justifies the different characteristics of certain connective tissues, adapted to fulfill a specific function, such as tendons, vascular walls, etc.
  • Even the same dermis and the hypodermis itself have subtle differences between different territories, which explains the different response to the injury of these tissues ( Komuro T, 1990).
  • Fibroblasts are extremely versatile connective cells that have a remarkable ability to differentiate into other members of the connective cell family, including cartilage, bone, smooth muscle cells, and adipocytes (fat cells) (Harris J, 1994). There is, therefore, evidence that fibroblasts are not a homogeneous population, even in the same tissue, but that there are subpopulations of fibroblasts contained in the same connective tissue sector, some of which produce collagen (mature fibroblasts), and others , more immature (mesenchymal fibroblasts), are able to differentiate into other connective cell types
  • This diversity of phenotypes and functions that characterize fibroblasts from different anatomical sites plays a preponderant role in the intrinsic susceptibility of different organs to inflammatory insults. This diversity also provides the molecular basis for understanding the clinical descriptions that state that The onset and maintenance of chronic inflammation is often tissue and site-specific.
  • Fibroblast activation leads to rapid production of cytokines, chemokines and prostanoids, such as prostaglandin PGE2.
  • the activation of the fibroblasts by lymphocytes causes this cell to produce high levels of interleukin 6 (IL-6), IL-8, the cyclooxygenase enzyme that is involved in the synthesis of prostaglandins, and the polysaccharide hyaluronidan (hyaluronic acid) (Smith R. , et al f 1997).
  • IL-6 interleukin 6
  • IL-8 interleukin 8
  • the cyclooxygenase enzyme that is involved in the synthesis of prostaglandins
  • the polysaccharide hyaluronidan hyaluronic acid
  • tissue micro-medium which is very complex and is made up of many different cell types, which are often found in different states of activation and
  • I differentiation I differentiation. These cell types come from the blood by "recruitment from molecular and physical signals from the injured site (Akbar, 1997). Once the leukocytes that will intervene in the inflammatory exudate are recruited, they migrate through the vascular walls to connective tissue In order to interact in this micro-medium, leukocytes need to adhere to the stromal elements of the extracellular matrix, which is a consequence of changes in adhesion molecules and receptors for pro-inflammatory substances such as cytokines, chemokines and growth factors (Vaday, 2000; Buckley C and Simmons D 1997) In addition, the interaction of certain leukocyte (integrin) molecules with the ECM provides co-stimulatory signals that increase the activation and proliferation of leukocytes at the site of inflammation ( Buckley and Simmons, 1997). Under physiological conditions, tissue integrity is restored during the repair process. The resolution of the inflammation requires the removal of most of these inflammatory cells that were recruited during the early stages of the inflammatory response.
  • the maintenance of a persistent leukocyte infiltrate at sites of inflammation results from a distorted homeostatic balance between leukocyte recruitment, proliferation, emigration and death. This imbalance is favored by the activation of the fibroblast and its consequent secretion of cytokines.
  • the inflammatory infiltrate persists as a direct result of persistent recruitment, inappropriate retention, and exaggerated survival of inflammatory cells, mediated by stromal factors associated with the micromedia itself in which inflammation develops. It should also be remembered that as long as there are inflammatory cells at a given site of the connective tissue, the fibroblasts will be engaged in modulating this inflammatory response, unable to synthesize collagen to repair. In other words, it is not repaired until the inflammatory process is eliminated.
  • fibroblasts play a critical role in modulating leukocyte function and behavior. These fibroblasts possess a wide and varied biosynthetic repertoire. As a result of the production by the fibroblast of chemokines and
  • fibroblasts actively define the scenario where the immune and restorative response, including tissue integrity, occurs, and play a preponderant role in the transition between acute and chronic inflammation.
  • pneumopathies In pneumonology there are two large groups of interstitial pathologies: obstructive pneumopathies and restrictive pneumopathies.
  • both groups of pathologies begin with an inflammatory condition that affects the alveoli and the interstitium, leading to a thickening of the alveolar septa, edema and endothelial dysfunction of the microcirculation.
  • many of these alveolitis such as the name given to this initial inflammatory condition, evolve into interstitial fibrosis, leading to what is recognized as pneumopathies.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ARDS has been recognized as the most severe form of diffuse alveolar injury, acute pulmonary injury.
  • ARDS is defined as an acute condition characterized by bilateral pulmonary infiltrates and severe hypoxemia in the absence of evidence of cardiogenic pulmonary edema.
  • the severity of the hypoxemia necessary to make a diagnosis of ARDS is defined as the relationship between the partial pressure of oxygen and the fractional concentration of oxygen in the inspired air. In the ARDS, the ratio is less than 200.
  • the pathophysiology of ARDS is associated with diffuse damage to the alveoli and the pulmonary capillary endothelium.
  • ARDS is characterized by an increase in the permeability of the capillary-alveolar barrier, leading to an influx of fluid into the alveoli.
  • the alveolar-capillary barrier is formed by the capillary endothelium and the epithelial lining of the alveoli. Therefore, there are several injuries that can damage both the endothelium and the epithelium that can lead to ARDS (for example, sepsis that damages the endothelium, or aspiration of gastric contents that damages the epithelium).
  • the injury of the endothelium results in an increase in capillary permeability and an accumulation of protein-rich liquid in the alveolar space.
  • the injury of the alveolar epithelium also promotes the formation of pulmonary edema.
  • the former comprise 90% of the alveolar epithelium and are very easily damaged. Said damage of type I pneumocytes increases the entry of liquid into the socket and decreases its absorption.
  • Type II pneumocytes are more resistant to injury. However, these cells have several important functions, including surfactant production, ion transport and proliferation and differentiation to type I pneumocytes after cell injury.
  • cytokines such as tumor necrosis factor, leukotrienes, macrophage inhibition factor and several others, together with platelet sequestration and activation. It is considered that an imbalance between proinflammatory and anti-inflammatory cytokines is necessary for the development of an ARDS, but it can also be reached by promoting a significant positive air pressure carried to the lung through mechanical ventilation. This is called "pulmonary injury associated with ventilation.”
  • ARDS is a heterogeneous process. Relatively normal alveoli, more accommodating than affected alveoli, can over-survive resulting in a barotrauma (pneumothorax and interstitial air).
  • the alveoli already damaged in an ARDS may experience new insults by the shared forces exerted during the collapse cycle at the end of the expiration and reexpansion by the positive pressure of the next inspiration - (called volutrauma).
  • these forces promote the secretion of pro-inflammatory cytokines whose result is an aggravation of inflammation and pulmonary edema. Because ARDS is associated with severe hypoxemia, highs are required. oxygen concentrations to maintain adequate tissue oxygenation and life.
  • ARDS is constantly associated with pulmonary hypertension.
  • Vasoconstriction of the pulmonary artery contributes to the ventilation-perfusion failure of these patients and is one of the causes of hypoxia in them. Normalization of pulmonary blood pressure occurs as the syndrome resolves. The development of progressive pulmonary hypertension is associated with a poor prognosis.
  • the acute phase of ARDS is completely resolved.
  • residual pulmonary fibrosis may occur, in which the interstitial space is filled with mesenchymal cells and blood vessels of neoformation.
  • ARDS is characterized by the development of acute dyspnea and hypoxemia in terms of hours or days after a provocative event, such as trauma, sepsis, long bone fractures, overdosage of drugs, drug or abuse, massive transfusion, acute pancreatitis or bronchial aspiration, especially of gastric content.
  • a provocative event such as trauma, sepsis, long bone fractures, overdosage of drugs, drug or abuse, massive transfusion, acute pancreatitis or bronchial aspiration, especially of gastric content.
  • Other causes include some viral or bacterial pneumonias, non-lethal submersion suffocation, and toxic inhalations.
  • Various specific pathologies that can lead to ARDS are described. Among them the following:
  • Non-cardiogenic pulmonary edema - Hamman-Rich syndrome.
  • the ARDS can be an epiphenomenon of several specific nosological entities, being several of them characterized by presenting a direct damage to the alveolar epithelium, that is, of pulmonary origin, and others characterized by a mechanism of initially endothelial damage, that is, predominantly systemic.
  • a synonym for ARDS is that of "wet lung of shock.”
  • collagen-vascular process for example, rheumatoid arthritis, disseminated lupus erythematosus, Wegener granulomatosis, etc.
  • the remaining pneumopathies have more than 100 different causes and associations.
  • alveolitis an agglomeration of inflammatory and immune effector cells within the walls and alveolar spaces .
  • these cells comprise no more than 7% of the total lung cell population, which is made up of macrophages (93%), lymphocytes (about 7%) and neutrophils and eosinophils (less than 1%).
  • macrophages 93%
  • lymphocytes about 7%
  • neutrophils and eosinophils less than 1%
  • the accumulation of leukocytes has two consequences: normal alveolar structures are altered and deformed and the release of mediators capable of injuring parenchymal cells and stimulating the appearance of fibrosis
  • the end result is a terminal phase fibrotic lung whose alveoli have been replaced by cystic spaces separated by thick bands of connective tissue that appears interspersed with inflammatory cells.
  • the initiating stimuli of alveolitis are as heterogeneous as the causes of pulmonary fibrosis. Some of these stimuli, such as free radicals derived from oxygen (including reactive oxygen species) and some chemicals that act per se as free radicals or directly as toxic, are direct toxic to parenchymal cells and / or to endothelial cells of the alveolar vessels.
  • Neutrophil recruitment can be explained by complement activation in some processes, and also by alveolar macrophages, the number of which increases in all interstitial diseases, which release chemotactic factors for neutrophils (for example, interleukin-8 and leukotriene B4). Also, some chemotactic agents activate neutrophils, causing them to secrete proteases and reactive oxygen species, which contributes more to tissue damage and provides a mechanism that favors the persistence of alveolitis.
  • neutrophils for example, interleukin-8 and leukotriene B4
  • lymphokines and monokines are responsible for the worsening of pulmonary fibrosis that occurs next.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD is a syndrome characterized and defined by a single physiological parameter: the limitation of exhaled air flow.
  • the limitation of air flow is slowly progressive over the years and many anatomical lesions contribute to this limitation, including loss of lung elastic capacity and fibrosis and narrowing of the minor airways.
  • the pathogenetic mechanisms that contribute to the development of COPD are multiple.
  • the most important risk factor is cigarette smoking, which affects the lung through a wide variety of mechanisms, although other factors may also be part of the damage mechanism, such as various types of environmental exposure and some genetic conditions or acquired, which alone or in combination with other causes can lead to irreversible lung damage.
  • Patients with COPD invariably have an inflammation of their lower respiratory tract. The worsening of inflammation is accompanied with exacerbations of COPD.
  • macrophages accumulate in the alveoli and respiratory bronchioles.
  • the chemical mediators derived from macrophages are the cause ⁇ of the pathogenesis of COPD.
  • other inflammatory cells such as neutrophils, accumulate over time, among other cell types, which accumulate more damage over time, aggravating the disease.
  • cytokines include, among others, interleukin-8, tumor necrosis factor alpha, ligand 1 CXC, and monocyte chemoattractant protein (MCP-I), without being limited to those already mentioned.
  • MCP-I monocyte chemoattractant protein
  • proteolytic enzymes that lack the ability to degrade elastin does not induce emphysema.
  • proteolytic enzymes with elastolytic activity are known that are capable of producing emphysema when they are increased and / or their inhibitors are decreased or absent, such as chymotrypsin, proteinase 3, metalloproteinases, cysteine proteases, and several others, whose description and mode of action can be found in specialized literature. Therefore, this balance between proteolytic activity and its inhibition seems to be critical for the development of emphysema.
  • the local inflammatory response positively increases the amount of elastases in the lower respiratory tract, but also alters the anti-protease activity, since the
  • Oxidants are also a key part in the production mechanism of COPD. Most oxidants are incorporated into the airways through inhalation. Among the most important are those from tobacco smoke. It is estimated that tobacco smoke contains more than 6,000 different substances, many of which are highly reactive, including several highly oxidizing reactive species. In addition, airway inflammation also generates endogenous oxidizing reactive species that can lead to tissue damage. In defense against this oxidative damage, the lower respiratory tract has numerous endogenous anti-oxidants. This equilibrium raises an oxidative / antioxidant activity similar to the hypothesis of protease / antiprotease damage.
  • antioxidant activity levels may predispose to COPD, as is the case for variations in antiproteases.
  • hemoxygenase 1 can protect against oxidative stress
  • I gene polymorphisms that are associated with regulates susceptibility to develop • emphysema.
  • Other mechanisms of oxidants also have their role in the pathophysiology of COPD, such as the inactivation of the alpha-1 antitrypsin listed above; similarly, other enzymes are also inactivated, including histone diacetylase 2 that functions as a cofactor of glucocorticoids to decrease proinflammatory gene activity, which also explains why corticosteroids are not effective in dramatically modifying inflammation in COPD. .
  • COPD chronic cough and production of sputum presented by patients suffering from it. This is often associated with a metaplasia of the respiratory epithelium.
  • the pseudostratified ciliated epithelium is replaced by an epithelium rich in mucosecretory cells, and in severe cases, by a flat stratified epithelium, squamous metaplasia, more resistant to damage, but less effective as a functional barrier.
  • the installation of a COPD with the consequent emphysema may be due to mechanisms that act directly on the alveolar wall, leading to alveolitis and disruption of the elastase / antielastase balance in favor of the former, with enzymatic digestion of the alveolar wall , or through indirect mechanisms, where the initial damage is in the bronchi and bronchioles, and then it is transferred to the alveoli.
  • COPD not only emphysema is considered in all its varieties, but also other associated disorders, such as chronic bronchitis, bronchiectasis, asthma and bronchiolitis or "small respiratory tract disease”.
  • the lower airways of COPD patients have an accumulation of mesenchymal cells and collagen extracellular matrix.
  • the fibrotic response resembles the scar tissue of any other tissue, and like the scars, the fibrous tissue contracts. This process causes the narrowing of the lumen of the respiratory ducts, which is the most important determinant of the fixed limitation to air flow presented by moderate to severe COPD patients.
  • the peribronchiolar fibrosis process resembles the processes responsible for fibrosis in other chronic diseases.
  • the cytokine or beta transformation factor would be the fundamental piece. This mediator is probably the cornerstone in other healing processes in general. It is a potent activator of fibroblasts, converting them to a myofibroblastic phenotype and inducing extracellular matrix production.
  • the ' beta transformation factor also stimulates fibroblast recruitment and increases their ability to contract and contract the surrounding extracellular matrix.
  • other cytokines that may be present in the lung with COPD They are capable of modulating fibroblastic activity, such as interleukins 4 and 13.
  • modulating the fibrotic response of small airways may be the key to modifying the natural history of COPD.
  • the therapeutic agents that raise the cAMP of fibroblasts generally have an inhibitory effect, so they would have an antifibrotic effect, ' as observed in vitro with beta agonists and phosphodiesterase 4 inhibitors.
  • a COPD is not only characterized by a limitation of air flow, cough and mucus production, but is also associated with a worse quality of life due to its systemic effects such as, for example, generalized weakness and increased propensity to develop cardiovascular disease In fact, the leading cause of death of COPD patients is heart failure in
  • emphysema With varying degrees of pulmonary fibrosis. From an anatomo-pathological point of view, emphysema is defined as an increase in pulmonary air spaces with a decrease in the surface of hematosis and degrees fibrosis variables. The difference with compensatory hyperinflation is that there is no destruction of alveolar acini or fibrosis. The emphysema itself can be classified according to its anatomical distribution within the pulmonary lobule.
  • a pulmonary lobule is the functional unit of the respiratory system, consisting of a cluster of acini, the terminal respiratory units formed by the alveolar sacs with their alveoli, connected to the airways with no function of gas exchange through the respiratory bronchioles, which they end at the terminal bronchioles.
  • 4 types of emphysema are recognized anatomically, the acinar or centrolobular center, which affects the center of the acini, the panacinar, which affects the entire respiratory lobe, the paraseptal or distal acinar, produced around septa or interlobular septa, which affects the distal ends of the acini, and irregular, generally associated with indeterminate scar processes, the first two being of clinical importance.
  • Emphysema is a frequent disease. In autopsies a joint incidence of centroacinares and panacinares emphysemas of 50% is described, being responsible for about 6.5% of the deaths of these patients. In Argentina, COPD affects 3 million people, corresponding to 8% of the general population. COPD is considered by the World Health Organization as the fourth leading cause of death in the world, along with HIV / AIDS. Current antifibrosant therapies have had relative success, since they cannot stop the progression of fibrosis, limiting themselves, in many cases, to tempering the speed with which it is installed.
  • corticosteroids have been used to prevent the first steps of fibrosis by 'acting as anti-inflammatories, but their adverse effects make them not a long-term choice.
  • Treatments have also been tried with chemotherapeutic agents, in an attempt to curb fibroblastic proliferation, and colchicine, ' but these treatments lead to a series of adverse effects that also do not make them a long-term choice.
  • the laboratory results were encouraging, their use in humans did not yield the expected results.
  • Taurine is able to react with hypochlorous acid to form hypotaurin and monochlorinated amines.
  • hypochlorous acid to form hypotaurin and monochlorinated amines.
  • These substances have been shown experimentally, both in vitro and in animal models of pulmonary fibrosis, which can decrease the activity of the inducible enzyme nitric oxide synthetase, decreasing its gene expression. In this way, a smaller amount of nitric oxide is produced, which acts as a pro-oxidant.
  • the amount of inflammation and, therefore, of pro-fibrotic cytokines decreases significantly.
  • the mechanism of action is completed with a lower activity of collagenase and other proteases, which leads to a lower deposit of type III collagen.
  • taurine traps hypochlorous acid and forms a less active metabolite, N-chlorotaurine, and thereby decreases local damage caused by inflammation.
  • taurine manages to stabilize the biomembranes.
  • hypochlorous acid generated during Inflammation on the vascular endothelium and on pulmonary epithelial cells is known.
  • niacin replenishes the depletion of NAD and ATP consistent with an inflammatory process.
  • taurine and niacin in the form of an oral supplement has been shown to decrease the number of inflammatory cells in bronchioloalveolar lavages and prevent pulmonary fibrosis in the mouse.
  • they inhibit the transcription of the messenger RNA of the inducible enzyme nitric oxide synthetase, simultaneously decreasing the activation of the transcription of the nuclear factor kappaB induced by the administration of the profibrotic agent bleomycin in experimental animal models.
  • the expression of the procollagen I and III genes is also inhibited while directly inhibiting the function of the lysyl oxidase and collagenase enzymes, thus preventing the increase in collagen crosslinking in experimental pulmonary fibrosis.
  • taurine and niacin protect against lung damage induced by a number of substances, such as cyclophosphamide, bleomycin and amiodarone, in previously established animal models.
  • the administration of taurine as a dietary supplement in animals has unequivocally shown to decrease Pulmonary fibrosis, both induced by radiation and by drugs such as bleomycin.
  • the administration of taurine is beneficial for the treatment of asthma in rats and protects the lung from injury from exposure to ozone.
  • taurine In humans, the administration of taurine in young smoking volunteers at a rate of 1.5 g per day for 5 days has managed to bring nitric oxide and endothelin-1 levels to normal values (Circulation 2003, 107 (3): 410-5 Fennessy F et al. Taurine and vitamine C modify monocyte and endothelial dysfunction). The effect of taurine is significantly greater than that of Vitamin C
  • taurine prevents endothelial oxidative damage and improves ventilatory function in asthma.
  • Other COPD therapies include an adequate supply of oxygen, bronchodilators and proper management of the flow of gases through the airways.
  • Medications available for the treatment of COPD include bronchodilators, oxygen, theophylline, corticosteroids and possibly magnesium. Bronchodilator agents act by decreasing the tone muscle of the small and large airways, thereby increasing ventilation.
  • This category of medication includes subcutaneous administration of beta-adrenergic agonists, methylxanthines and anticholinergics.
  • Terbutaline acts directly on beta2 receptors to relax smooth muscles, relieving bronchospasm and reducing resistance to airflow.
  • Albuterol acts similarly, and can be managed using the via • inhalation.
  • Theophylline acts by increasing collateral ventilation, respiratory muscle function, ciliary mucous clearance and central breathing management. It acts in part by inhibiting phosphodiesterase, raising intracellular levels of cyclic AMP, or antagonizing bronchial receptors for adenosine, resulting in smooth muscle relaxation.
  • the effectiveness includes subcutaneous administration of beta-adrenergic agonists, methylxanthines and anticholinergics.
  • Terbutaline acts directly on beta2 receptors to relax smooth muscles, relieving bronchospasm and reducing resistance to airflow.
  • Albuterol acts similarly, and can be managed using the via • inhalation.
  • Ipattropium bromide is an anticholinergic medication that seems to inhibit vagal reflexes by antagonizing the action of acetylcholine specifically on the muscarinic receptor of bronchial smooth muscle.
  • the vagal tone of these patients can be increased by up to 50%. It can be administered by inhalation alone or in combination with albuterol.
  • Tiotropium is a quaternary ammonium compound that exerts anticholinergic / antimuscarinic effects with effects inhibitors on M3 receptors of bronchial smooth muscle, leading to bronchodilation.
  • Corticosteroids have proven effective in accelerating recovery after acute exacerbations of COPD.
  • methylprednisolone administered intravenously and nebulizable budenoside are considered.
  • Magnesium is used, within the therapeutic arsenal for COPD, to replenish reservoirs that have been depleted in periods of adrenergic excess such as asthma attacks, exacerbations of COPD and the use of diuretics. All these therapies are used in fully established cases and are not curative-, but tend to provide relief to the patient by temporarily improving air intake to the lung, and none of them plays a prophylactic role.
  • a new drug has recently been developed to curb lung damage caused by the activation of elastases and other proteases.
  • This treatment is limited to those individuals deficient in alfaliprypsin who develop an important emphysema. They can be treated with Prolastin, a concentrate of purified plasma proteins obtained from a blood bank, which allows the values of alfal- Pulmonary antitrypsin at normal levels if administered intravenously once a week.
  • Prolastin a concentrate of purified plasma proteins obtained from a blood bank, which allows the values of alfal- Pulmonary antitrypsin at normal levels if administered intravenously once a week.
  • the extreme alternative for these patients is surgery.
  • a surgical procedure for certain types of emphysema is a volume reduction surgery, where 20 to 35% of each lung is removed, significantly improving dyspnea, although the effects on blood gas values are variable.
  • Another surgical procedure is lung transplantation. As it follows. From the above, all treatments, medical or
  • NESA can produce a significant decrease in alveolitis that damages the lung parenchyma without causing significant side effects.
  • this preparation comprising NESA can prevent the onset of alveolitis complications; among them the destruction of the pulmonary parenchyma that characterizes emphysema symptoms.
  • the present invention relates to a novel compound usable in the treatment or prevention of a lung disease that responds to the following structural formula:
  • N-sulfoethylnicotinamide (NESA, 2- [N-nicotinamide] ethanesulfonic acid) and pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • NESA N-sulfoethylnicotinamide
  • the composition is usable in the treatment or prevention of a lung disease.
  • the composition comprises between about 7 mg and about of 1 g of N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • the composition comprises between about 140 mg and about 800 mg of N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • the composition comprises between about 250 mg and about 500 mg of N-sulfoethylnicotinamide (NESA) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • it refers to a pharmaceutical composition that decreases the development of an alveolitis.
  • said pharmaceutical composition may decrease the production of a chronic obstructive pulmonary disease when administered to an individual suffering from it.
  • the pharmaceutical composition of the invention can inhibit the development of an emphysema when administered to a
  • the pharmaceutical composition comprising NESA can be administered by a route selected from the oral, inhalation, intranasal, parenteral, intrarectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrathecal, intra-articular, transcellomic, intralesional and percutaneous route .
  • the pharmaceutical composition of the invention decreases the development of an alveolitis, decreases the production of a chronic obstructive pulmonary disease when administered to an individual suffering from it and / or inhibits the development of an alveolitis when administered to an individual.
  • the pharmaceutical composition of the invention is usable in the treatment or prevention of a lung disease selected from Farmer's lung, Hantavirus pulmonary syndrome, Influenza, Legionellosis, Hospital pneumonia, Opioid abuse, Perioperative pulmonary management, Pneumococcal infections, Pneumonia by Pneumocystis carinii, Aspiration pneumonia, Bacterial pneumonia, Viral pneumonia, Pulmonary eosinophilia, Bacterial sepsis, Septic shock, Systemic inflammatory response syndrome, Toxic shock syndrome, Cocaine toxicity, Salicylate toxicity, Transfusion reactions, Tumor lysis syndrome , Pulmonary hemorrhage, Sublethal submersion drowning, Drug reactions, Non-cardiogenic pulmonary edema, Hamman-Rich syndrome, Retinoic acid syndrome, Acute transfusion-associated pulmonary injuria, Eosinophilic acute pneumonia, reperfusion injury, Leukemic infiltration, Alveo proteinosis Pulmon
  • the pharmaceutical composition of the invention is usable in the treatment or prevention of a lung disease caused by a cause selected from the professional or environmental inhalation of inorganic powders, by the inhalation of organic powders, by the inhalation of gases. , fumes or aerosols and by ingestion or inhalation of drugs or toxins.
  • the pharmaceutical composition of the invention is usable in the treatment or prevention of a lung disease caused by a cause selected from Viral, Bacterial, Fungal or Parasitic Infections, Radiation and Sarcoidosis.
  • the pharmaceutical composition of the invention is usable in the treatment or prevention of a lung disease produced by a cause selected from a cause associated with collagen-vascular processes, Goodpasture Syndrome, idiopathic pulmonary hemosiderosis, Pneumonia eosinophilic, to Histiocytosis X, to desquamative interstitial pneumonitis and idiopathic pulmonary fibrosis.
  • a cause selected from a cause associated with collagen-vascular processes, Goodpasture Syndrome, idiopathic pulmonary hemosiderosis, Pneumonia eosinophilic, to Histiocytosis X, to desquamative interstitial pneumonitis and idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the pharmaceutical composition of the invention when administered early or prophylactically, is useful for preventing alveolitis.
  • a pathological state or condition selected from the chemical workers 'lung, farmer's lung, hantavirus pulmonary syndrome, influenza,' legionellosis, hospital pneumonia, 1 opioid abuse, perioperative pulmonary management, pneumococcal infections, pneumonia by
  • Pneumocystis carinii Aspiration pneumonia, Bacterial pneumonia, Viral pneumonia, Pulmonary eosinophilia, Bacterial sepsis, Septic shock, Systemic inflammatory response syndrome, Toxic shock syndrome, Cocaine toxicity, Salicylate toxicity, Tricyclic antidepressant toxicity, Tranfusion reactions Tumor lysis syndrome, Pulmonary hemorrhage, Sublethal drowning, Fractures, multiple bones, Drug reactions, Non-cardiogenic pulmonary edema, Hamman-Rich syndrome, Retinoic acid syndrome, Transfusion-associated acute pulmonary injury, Eosinophilic pneumonia, Injury by reperfusion, leukemic infiltration, alveolar pulmonary proteinosis and fatty embolism.
  • emphysema that occurs in a pathological state or condition selected from the professional or environmental inhalation of inorganic dusts, by professional or environmental inhalation of organic dusts, by inhalation of gases, fumes or aerosols and by ingestion or inhalation of drugs or toxins.
  • emphysema caused by a selected cause among Viral, Bacterial, Fungal or Parasitic Infections, Radiation, Sarcoidosis, or associated with collagen-vascular processes, Goodpasture Syndrome, Hemosiderosis idiopathic pulmonary, to eosinophilic pneumonia, histiocytosis X to, to 'the desquamative interstitial pneumonitis and idiopathic pulmonary fibrosis.
  • a selected cause among Viral, Bacterial, Fungal or Parasitic Infections, Radiation, Sarcoidosis, or associated with collagen-vascular processes, Goodpasture Syndrome, Hemosiderosis idiopathic pulmonary, to eosinophilic pneumonia, histiocytosis X to, to 'the desquamative interstitial pneumonitis and idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition intended for the administration of a therapeutically effective amount of N-sulfoethylnicotinamide (NESA),
  • NESA comprising NESA, its pharmaceutically acceptable derivatives or mixtures thereof, in a suitable vehicle that allows its administration by a route selected from the oral, transrectal, intramuscular parenteral, intravenous, intrathecal, subcutaneous, intradermal, intralesional and / or endocavitary, inhalation, and intranasal.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition capable of conferring a beneficial effect on the processes of alveolar inflammation that characterize the respiratory distress symptoms and the possible evolutions of an alveolitis.
  • N-sulfoethylnicotinamide, nicotinoyl taurine, NESA and 2- [N-nicotinamide] ethanesulfonic acid are interchangeable.
  • salts of 2- [N-nicotinamide] ethanesulfonic acid are preferred. More preferably, the NESA salts are selected from the triethylamine salt, the sodium salt and the potassium salt of 2- [N-nicotinamide] ethanesulfonic acid.
  • the inventors reveal said salts, which are novel, and a procedure for obtaining them.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising NESA and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, which decrease interstitial lung damage caused by increased recruitment of neutrophil leukocytes, by thickening of the alveolar septa, or by the combination of both mechanisms of interstitial damage.
  • NESA NESA
  • / or its pharmaceutically acceptable derivatives which decrease interstitial lung damage caused by increased recruitment of neutrophil leukocytes, by thickening of the alveolar septa, or by the combination of both mechanisms of interstitial damage.
  • emphysema, chronic obstructive pulmonary disease and COPD are interchangeable and can be used interchangeably.
  • the present invention also relates to the use of NESA in a pharmaceutical composition intended to be administered to a subject in order to produce an improvement of chronic obstructive pulmonary disease.
  • the term "improvement of chronic obstructive pulmonary disease” is understood as obtaining a stop of the mechanisms of lung damage until a slowdown in the evolution of the lesion is achieved.
  • the present invention relates to the use of NESA in a pharmaceutical composition intended to be administered to a subject in order to prevent the appearance of an obstructive pulmonary lesion or to temper its development.
  • obstructive pulmonary lesion may be due to some disorder of the pulmonary interstitium and more particularly to disorders of the pulmonary interstitium selected from alveolitis of any nature, pulmonary emphysema of any nature, pulmonary emphysema following a chronic obstructive pulmonary disease, alveolitis caused by agents exogenous, both physical, chemical or biological and by the combined action of more than one agent, alveolitis caused by systemic conditions and conditions, such as shock of any nature, emphysema caused by exogenous agents, both physical, chemical or biological and by the combined action of more than one agent and emphysema caused by states and systemic conditions, such as the activation of circulating proteolytic enzymes of any nature.
  • composition intended for administration to a subject may be, for example, in the form of a temporary or extemporaneous solution or. in crystalline form
  • the composition of the invention is in the form of a temporary aqueous solution.
  • the composition intended to be administered to an individual comprises NESA or a derivative thereof in an amount comprised between 0.1% and saturation. More preferably, the NESA or its derivative is in an amount that allows the administration of 1 to 150 milligrams per kilogram of the subject's weight.
  • the composition of the invention could be formulated by one skilled in the art, using known pharmaceutically acceptable excipients.
  • the composition will comprise water soluble components in an aqueous vehicle.
  • compositions of the invention may be sodium salts, potassium salts, preservatives, phosphates and substances with pH buffering activity.
  • composition of the invention could also contain beneficial agents for the organism, such as vitamins, which are known and can be chosen by those skilled in the art. If necessary, the composition of the invention may further comprise pharmaceutically acceptable antioxidants.
  • composition of the invention could be formulated by the person skilled in the art, using known excipients and pharmaceutically acceptable manufacturing techniques to give the composition a dosage form for oral administration.
  • the galenic form may be a tablet or a gelatin capsule.
  • Other dosage forms of oral administration include syrups, syrups, liquors, solutions, suspensions, powder for preparing solutions or suspensions and any other dosage form known to those skilled in the art.
  • the composition will comprise known excipients that allow it to give the selected galenic form. Examples of excipients may be sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, lactose, phosphates, stearates, flavorings, colorants, etc.
  • the orally administrable composition of the invention could also contain other beneficial agents for the organism, such as for example vitamins, which are known and can be chosen by the person skilled in the art.
  • the composition of the invention may further comprise pharmaceutically acceptable antioxidants.
  • the composition of the invention could be formulated by the person skilled in the art, using known excipients and pharmaceutically acceptable manufacturing techniques to give the composition a galenic form for rectal administration.
  • the galenic form may be a suppository, but it may also be a solution for administration by enema.
  • the composition will comprise known excipients that allow it to give the selected galenic form.
  • excipients may be sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, phosphates, stearates, petrolatum, etc.
  • the composition of the invention could also contain other known beneficial agents for the organism, such as vitamins, which can be chosen by one skilled in the art.
  • the composition of the invention may further comprise pharmaceutically acceptable anti-oxidants.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a pharmaceutically acceptable carrier or carrier formed by water, a solution. aqueous with dissolved electrolytes, a hydro-alcoholic solution or an oily suspension.
  • composition of the invention releases NESA in a controlled manner.
  • N-sulfoethylnicotinamide could, for example, be incorporated into liposomes, nanosomes, niosomes or cyclodextrins.
  • composition of the invention may further comprise one or more therapeutically active substances, other than NESA, that are usable in the treatment or prevention of a lung disease.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be used for the treatment of acute respiratory distress following alveolitis caused by agents entering the inhalation route or following alveolitis caused by pulmonary endothelial damage of origin.
  • the pharmaceutical composition of the invention can be used for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease caused by agents that enter by inhalation or caused by internal damage mechanisms.
  • the present invention further relates to a method for the treatment and prevention of alveolitis and chronic obstructive pulmonary disease that comprises administering by any medically accepted route, a composition comprising an effective dose of NESA, repeating the treatment daily until the desired result is obtained.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered successively or intermittently.
  • the invention also relates to a method for the treatment or prevention of a lung disease where the doses of NESA can be administered by different routes of application and, in particular, where the doses of NESA to be administered can vary interchangeably according to the via application
  • a method for the treatment of pulmonary fibrosis is also provided where a patient suffering from alveolitis is administered an amount of NESA of 60 milligrams per kilogram of body weight per day, spread over 1 or 2 doses, for an indeterminate period until the fibrosis is stopped.
  • Lipopolysaccharide LPS of E. CoIi serotype 0111: B4 (Sigma Co, St. Louis Mo). Experimental scheme: The animals were divided into 6 lots of 4 animals each.
  • Lot 1 received 20 ⁇ l LPS intranasally via nasal orifice of a PBS solution with 20 ⁇ g of LPS per animal.
  • Lot 2 received NESA (60 mg / kg) intraperitoneally on days -3, -2, -1 and 0. On day 0 he received LPS intranasally.
  • Lot 3 received NESA (60mg / kg) by inhalation on days -3, -2, -1 and 0. On day 0 he received LPS intranasally.
  • Lot 4 received 20 ⁇ l LPS intranasally via nasal orifice of a PBS solution with 20 ⁇ g of LPS per animal.
  • Lot 5 received NESA (60 mg / kg) intraperitoneally on days -3, -2, -1, 0, +1 and +2. On day 0 he received LPS intranasally.
  • Lot 6 received NESA (60mg / kg) by inhalation on days -3, -2, -1, 0, +1 and +2. . On day 0 he received LPS intranasally.
  • Lot 7 received physiological solution by inhalation on days -3, -2, -I and O.
  • Lot 8 received physiological solution by inhalation on days -3, -2, -1, 0, +1 and +2.
  • a domestic-ultrasonic nebulizer device was used for the administration of NESA or PBS by inhalation.
  • Table I Schemes of administration of treatments in the different batches.
  • the animals were sacrificed by decapitation, this method being chosen because it was the least likely to produce pulmonary modifications that led to an evaluation error.
  • the lungs were removed, fixed in 10% formaldehyde solution with a pH 6.8, included in paraffin and histological cuts were made with a sliding microtome, staining it with hematoxylin and eosin.
  • a damage score was made, from 0 to 4, corresponding to 0 to a histologically normal lung, 1 to minimal damage, 2 to mild damage, 3 to moderate damage and 4 to severe damage.
  • Table II Summary of the lung lesions found in the different batches, characterized by an accumulation of neutrophil leukocytes in alveolar lights and pulmonary interstitium and a diffuse or focal thickening of the alveolar septa, arbitrarily quantified by a score of 0 to 4 points, where 0 corresponds to normal and 4 to maximum damage.
  • the table also presents a correlation with the different treatments received and their route of administration. In the case of lipopolysaccharides, the administration was by intranasal instillation. The results are the average of 4 animals per lot.
  • NESA N-sulfoethylnicotinamide.
  • LPS lipopolysaccharides.
  • PBS phosphate buffered saline.
  • PMNs Neutrophil polymorphonuclear leukocytes.
  • ENGROSAM thickening of alveolar septa.
  • IP intraperitoneal.
  • IMH inhalation.
  • Lipopolysaccharide LPS of E. CoIi serotype 0111: B4 (Sigma Co. St. Louis, Mo).
  • Lot 1 of 11-week-old animals, received LPS intranasally (20 ⁇ l per nostril of a PBS solution with 20 ⁇ g of LPS per animal).
  • Lot 2 of 11-week-old animals, received NESA (60 mg / kg) on days -3, -2, -1 and 0. On day 0 he received LPS intranasally.
  • Lot 3 of 65-week-old animals, received LPS intranasally.
  • Lot 4 of 65-week-old animals, received NESA
  • Table III Management Schemes treatments in different batches.
  • the animals were sacrificed by decapitation, this method being chosen as the least. chances offered to produce pulmonary modifications that lead to an evaluation error.
  • the lungs were removed, fixed in 10% formaldehyde solution with a pH 6.8, included in paraffin and histological sections were made with a sliding microtome, colored with hematoxylin and eosin.
  • a damage score was made, from 0 to 4, corresponding to 0 to a histologically normal lung, 1 to minimal damage, 2 to mild damage, 3 to moderate damage, and 4 to severe damage.
  • Table IV Summary of the lung lesions found in the different batches, characterized by an accumulation of neutrophil leukocytes in alveolar lights and pulmonary interstitium and a diffuse or focal thickening of the alveolar septa, arbitrarily quantified by means of a score of 0 to 4 points, where 0 corresponds to normal and 4 to maximum damage.
  • the table also presents a correlation with the different ages of the animals used. In 1 case of lipopolysaccharides, administration was by intranasal instillation. The results are the average of 4 animals per lot. Abbreviations: AGE: corresponds to the age of the animals used, expressed in weeks of life. TREAT: treatment, the animals received PBS or NESA intraperitoneally. SACRIF: sacrifice, expressed in hours after intranasal administration of LPS. PMNs: Neutrophil polymorphonuclear leukocytes. ENGROSAM: thickening of alveolar septa.
  • EXAMPLE N ° 3 EFFECTS OF NESA ON THE DEVELOPMENT OF DISEASE IN AN EXPERIMENTAL MODEL OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE OF THE MOUSE INDUCED BY LPS.
  • Lipopolysaccharide LPS of E. CoIi serotype 0111: B4 (Sigma Co, St. Louis Mo).
  • mice were divided into 2 batches of 6 animals each. All animals received LPS intranasally (20 ⁇ l per nostril of a PBS solution with 20 ⁇ g of LPS per animal 3 times per week for 12 consecutive weeks). 6 animals received NESA (60 mg / kg) intraperitoneally daily during the 12 weeks of the experiment, while six other animals they received PBS in the same way in a similar administration scheme. All animals were sacrificed 5 days after the last dose of NESA by decapitation, this method being chosen because it was the least likely to produce pulmonary modifications that led to an evaluation error. The lungs were removed, fixed in 10% formaldehyde solution with a pH 6.8, included in paraffin and histological sections were made with a sliding microtome, colored with hematoxylin and eosin. Results
  • mice Balb-c endocriated males of 23-25 'grams (6 to 8 weeks).
  • Lipopolysaccharide LPS of E. CoIi 'serotype 0111: B4 (Sigma Co, St. Louis Mo).
  • mice were divided into 2 batches of 6 animals each. All animals received LPS intranasally (20 ⁇ l per nostril of a PBS solution with 20 ⁇ g of LPS per animal). 6 animals received NESA (60 mg / kg) intraperitoneally on +1, +2 and +3 days after administration of LPS, while six other animals received PBS in the same way in a similar administration schedule. All animals were sacrificed 24 hours after the last dose of NESA by decapitation, this method being chosen because it was the least likely to produce pulmonary modifications that led to an evaluation error. The lungs were removed, fixed in 10% formaldehyde solution with pH 6.8, included in paraffin and histological cuts were made with a sliding microtome,. coloring them with hematoxylin and eosin.
  • a damage score was made, from '0 to 4, corresponding to 0 to a histologically normal lung, 1 to minimal damage, 2 to mild damage, 3 to moderate damage and 4 to
  • Table V Summary of the pulmonary lesions found in the two batches, characterized by an accumulation of neutrophil leukocytes in alveolar lights and pulmonary interstitium and diffuse or focal thickening of the alveolar septa, arbitrarily quantified by a score of 0 to
  • NESA nicotin-ethane sulfonic acid
  • LPS lipopolysaccharides.
  • PBS phosphate buffered saline.
  • PMNs Leukocytes polymorphonuclear neutrophils.
  • ENGROSAM thickening of alveolar septa.
  • IP intraperitoneal.
  • Example No. 5 IMMEDIATE THERAPEUTIC EFFECTS OF NESA ON THE ACUTE RESPIRATORY DISTRESS OF THE MOUSE INDUCED BY LPS.
  • Materials and methods Mice: Balb-c endocriated males of 23-25 grams (6 to 8 weeks) .
  • Lipopolysaccharide LPS of E. CoIi serotype 0111: B4 (Sigma Co, St. Louis Mo). Experimental scheme: The animals were divided into 2 batches of 6 animals each. All animals received LPS intranasally (20 ⁇ l per nostril of a PBS solution with 40 ⁇ g of LPS per animal). 6 animals received a dose of NESA (60 mg / kg) intraperitoneally at 6 hours after receiving the LPS. The 6 remaining animals were used as control. TO 24 hours later, the animals of the 2 lots were sacrificed by decapitation, choosing this method because it was the least likely to produce pulmonary modifications that led to an evaluation error.
  • NESA 60 mg / kg
  • the lungs were removed, fixed in 10% formaldehyde solution with a pH 6.8, included in paraffin and histological sections were made with a sliding microtome, colored with hematoxylin and eosin.
  • a 'damage score was made, from 0 to 4, corresponding to 0 to a histologically normal lung, 1 to minimal damage, 2 to mild damage, 3 to moderate damage, and 4 to severe damage.
  • mice that received LPS intranasally showed 24 hours after being instilled an important alveolitis characterized by an accumulation of neutrophil leukocytes in vascular lights and alveolar septa, with diffuse thickening of the septa, which affected between 50 and 75% of the parenchyma of the organ, presenting 2 animals focused on pneumonic condensation, 5 of them were assigned a score of 3, and the remaining animal a score of 2.
  • 3 of the 6 animals that received LPS intranasally and were treated 6 hours later with a single dose of NESA intraperitoneally had a marked alveolitis with accumulation of leukocytes' neutrophils in vascular lights and interstitium that compromised between 60 and 70% of the parenchyma.
  • Table VI Summary of the lung lesions found in the two batches, characterized by an accumulation of neutrophil leukocytes in alveolar lights and pulmonary interstitium and a diffuse or focal thickening of the alveolar septa, arbitrarily quantified by means of a score of 0 to 4 points, where 0 corresponds to normal and 4 to maximum damage.
  • the table also shows a correlation with the different treatments received and their route of administration.
  • LPS lipopolysaccharides.
  • PBS phosphate buffered saline.
  • PMNs Neutrophil polymorphonuclear leukocytes.
  • ENGROSAM thickening of alveolar septa.
  • IP intraperitoneal.
  • EXAMPLE No. 6 SYNTHESIS OF TAURINE NICOTINOIL
  • 10 g of dry nicotinic acid was mixed with 10 g of thionyl chloride and heated at reflux for 1 hour. Excess chloride was distilled off thionyl and then nicotinoyl chloride was distilled at 85 ° ; C to 12 torr.
  • the nicotinoyl chloride obtained was mixed with 4 g of taurine and 25 mL of pyridine, stirred to homogenize and allowed to stand for 1 hour.
  • Nicotinic acid 700 mg
  • N-hydroxysuccinimide 805 mg
  • diclohexylcarbadiimide was dissolved in a 100 ml balloon
  • Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation. Mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalitie's and eotaxin production. J. Clin. Invest. 103: 779.

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto para tratar o prevenir una enfermedad pulmonar que tiene la siguiente fórmula: N-sulfoetilnicotinamida (NESA, ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico) y a los derivados farmacéuticamente aceptables del- mismo. En una modalidad preferida de la invención una composición farmacéutica comprende el compuesto N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición tiene por objeto el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar particularmente, la composición comprende entre alrededor de 7 mg y alrededor de 1 g de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. De preferencia, la composición comprende entre alrededor de 140 mg y alrededor de 800 mg de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Más preferentemente, la composición comprende entre alrededor de 250 mg y alrededor de 500 mg de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

Composición farmacéutica que comprende N-Sulfoetilnicotinamida utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar y uso de dicha composición para el tratamiento o prevención de dicha enfermedad.
5 La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al compuesto N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un - derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
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NESA
Dicha composición es utilizable en el tratamiento o
15 prevención de una enfermedad pulmonar. En particular, la composición comprende entre alrededor de 7 mg y alrededor de 1 g de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. De preferencia, la composición comprende entre alrededor de 140 mg y
20 alrededor de 800 mg de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. Más preferentemente aún, la composición comprende entre alrededor de 250 mg y alrededor de 500 mg de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado
25 farmacéuticamente aceptable de la misma. En un objeto particular de la invención, la misma se refiere a una composición farmacéutica disminuye el desarrollo de una alveolitis. Particularmente, dicha composición farmacéutica puede disminuir la producción de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando es administrada a un individuo que la padece. Asimismo, la composición farmacéutica de la invención puede inhibir el desarrollo de un enfisema cuando es administrada a un individuo que presenta una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Es otro objeto de la invención, el uso de la N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar. La invención también se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar que comprende la administración de una composición que comprende . al compuesto N- sulfoetilnicotinamida y a dicho compuesto. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los diferentes tipos de injurias que pueden dañar a un tejido o a un órgano, ya sean éstas exógenas o endógenas, producen una respuesta inflamatoria del tejido conectivo, de orden " local en el sitio del daño, caracterizada por un aumento de la permeabilidad vascular con dilatación capilar y reclutamiento de células inflamatorias. En síntesis, la inflamación es una respuesta local, inespecifica y estereotipada del tejido conectivo a una injuria de cualquier naturaleza, fisica, quimica o biológica. Esta definición contiene el concepto de respuesta fisiológica a un agente injuriante cualquiera. Sin embargo, si bien la respuesta es defensiva y se pone en marcha para limitar al agente injuriante y circunscribir el daño, la pérdida temporaria de la función del área dañada puede volverse nociva para el resto del organismo. Ejemplos de esta situación sobran; baste mencionar la falla funcional del miocardio ante una miocarditis o las consecuencias de una neumonía .
La inespecificidad de la respuesta inflamatoria se caracteriza por presentar un mismo cuadro funcional y morfológico, aunque de intensidades que varían de caso en caso, ante la injuria provocada por noxas de muy diversos orígenes. Asi, diversos microorganismos, agentes físicos como por el ejemplo el calor, agentes químicos como por ejemplo tóxicos o cáusticos y productos metabólicos del propio organismo, tales como cristales, productos de degradación y células muertas, pueden provocar un mismo tipo de respuesta inflamatoria. Esta inespecificidad es la que diferencia a la respuesta inflamatoria de la respuesta inmune . La respuesta inflamatoria presenta una serie de pasos sucesivos, en un. orden invariable, aunque de diferente tiempo y magnitud dependiendo de las circunstancias, en un orden cronológico predeterminado o estereotipado, perfectamente interrelacionados entre si, de manera tal que el primer paso determina la aparición de un segundo y éste
I a su vez de un tercero. La respuesta inflamatoria siempre acontece en el tejido conectivo; su unidad funcional y morfológica se centra en la microcirculación, siendo los capilares, arteriolas terminales y vénulas post-capilares el blanco final del agente injuriante. El daño a las estructuras de la microcirculación es el que en primera instancia desencadena toda la serie de sucesos estereotipados que llevan a la manifestación de la inflamación.
La respuesta inflamatoria es inseparable de la respuesta reparativa. La reparación es el proceso último final de esta respuesta estereotipada. Si la finalidad última de la respuesta inflamatoria es la de limitar y neutralizar el daño ocasionado por una injuria, el objetivo de la reparación es remover el tejido dañado y tratar de restaurar la funcionalidad del tejido. Esta restitución funcional tisular {restitutío ad integrum) no siempre se logra, debiendo el organismo reemplazar a la zona dañada por un tejido reparativo cicatrizal (reparación por cicatrización) , dependiendo dichos fenómenos de reparación de la magnitud del daño y de la calidad de parénquima afectado. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que ambos procesos reparativos, la restitución funcional y la cicatrización, son procesos fisiológicos. En particular, la cicatrización, si bien resulta beneficiosa para el tejido, puede volverse un problema permanente si afecta la función del tejido u órgano en la que asienta. Al alcanzar la injuria los vasos de la microcirculación, se produce un muy breve periodo de vasoconstricción atribuible a un reflejo vasomotor, al cual inmediatamente le sucede una vasodilatación. Ésta es producto de la relajación de las células musculares lisas de las arteriolas y vénulas pre y postcapilares, la cual aporta un mayor volumen sanguíneo, lo que termina dilatando pasivamente 'a los capilares. Esta vasodilatación lleva a un marcado enlentecimiento del flujo sanguíneo por caida de la presión, lo que inclusive puede llegar a la detención total cuando la presión en el lecho capilar es menor a la, resistencia al flujo que ofrece el resto de la vasculatura. Esto tiene como objeto el impedir que la noxa entre a la circulación general, comenzando a cumplirse con uno de los fines del proceso inflamatorio: limitar la injuria al sitio de entrada. Se afirma que la sangre circula por dentro de los vasos sanguíneos mediante un flujo denominado axial, en el que los elementos formes transitan por el centro del vaso, mientras que el plasma por circularla por la periferia. La vasodilatación producirla una inversión de este flujo axial, llevando a los elementos formes a la periferia, facilitando el contacto de éstos con el endotelio. No obstante, aunque esta explicación resulta interesante, el flujo axial sólo ocurre en vasos sanguíneos de diámetro considerable. En condiciones normales, en la. microcirculación no existe un flujo axial, ya que la luz vascular es de aproximadamente 10 micrones, y una célula sanguínea mide en promedio entre alrededor de 8 y 10 micrones, por lo que sólo transita de a una célula por vez. En la microcirculación dilatada y carente de un flujo importante, se crea un fenómeno de turbulencia que favorece la activación de los factores de coagulación, el daño endotelial y la agregación plaquetaria, lo que redunda en un mayor enlentecimiento del flujo, creándose un circuito de retroalimentación positiva.
Dos factores se suman para proseguir con el proceso inflamatorio. Por un lado, la hipoxia resultante de la disminución del flujo sanguíneo lesiona el endotelio capilar, cambiando las cargas eléctricas negativas de la cara externa de la membrana plasmática endotelial por cargas positivas, lo cual favorece la agregación plaquetaria, su posterior activación y la activación del factor XII de coagulación. Todo ello, sin que sea necesaria la existencia de una injuria endotelial directa. Por otro lado, el enlentecimiento del flujo sanguíneo y la turbulencia generada por si solos alcanzan para activar el factor XII y llevar a una agregación plaquetaria. Simultáneamente, se produce un aumento de la permeabilidad vascular, probablemente debido a la hipoxia, lo que facilita el pasaje de liquido y proteínas al intersticio perivascular . AlIi, los factores de coagulación se activan por el simple contacto con fibras colágenas, o pasan ya activados a' ese intersticio. La consecuencia final es que tanto en la luz vascular como en el intersticio, el fibrinógeno se polimeriza a fibrina, creándose una malla de fibrina que abarca ambos compartimientos, transformándolos en uno único. El objeto de ese coágulo es el de impedir el flujo sanguíneo, evitando que la noxa se expanda, y obviamente, circunscribir a la noxa envolviéndola en la malla proteica formada.
En condiciones normales, el endotelio es impermeable a sustancias de peso molecular mayor que alrededor de 10.000, y es relativamente impermeable al agua, ya que ésta es retenida en la circulación debido a la presión oncótica que ejercen las proteínas circulantes. En la inflamación, se aprecia una importante apertura de las zónulas ocludens inter-endoteliales, que dejan de funcionar por los cambios físico-quimicos de la membrana plasmática, permitiendo el paso de gran cantidad de proteina's y agua a través del espacio intercelular, hasta equilibrar la presión a ambos lados de la pared. Asimismo, la membrana basal sub- endotelial es incapaz de soportar el aporte de proteínas y electrolitos, neutralizándose. sus cargas eléctricas y volviéndose totalmente permeable al paso de agua y proteínas al no ser ya más éstas repelidas.
Los fenómenos hasta aqui descriptos, los cuales tienen como objetivo el limitar el sitio de daño, son conocidos como la fase vascular de la inflamación, y a ellos se deben la mayoría de los signos clínicos de este proceso: calor, rubor y tumor. En particular, el calor y el rubor se producen debido al aumento del volumen sanguíneo en el lecho vascular dilatado, mientras que el tumor se produce por el edema intersticial consecuente con la extravasación de plasma. Ya en el siglo II, Celso estableció a estos signos como los cardinales del proceso inflamatorio, agregándole al dolor como el cuarto elemento de su famosa tetrada. Este síntoma se debe a la liberación de sustancias que estimulan las terminaciones nerviosas del área inflamada. Existe un quinto signo que debe ser considerado; éste corresponde a la pérdida temporaria de la función del tejido u órgano inflamado, cuya repercusión dependerá de la extensión del daño y de la naturaleza del tejido u órgano afectado.
A esta fase vascular de la inflamación le sigue una fase conocida como fase exudativa o celular, caracterizada por el reclutamiento, la migración y la acumulación local de leucocitos. Las células que predominan en las primeras etapas de esta fase son los leucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PMNs) , aunque también existen cantidades variables de macrófagos . De manera circunstancial, otras células también pueden intervenir en la fase exudativa de este proceso, como por ejemplo los leucocitos eosinófilos, los linfocitos y las células plasmáticas. Excepcionalmente, también pueden reconocerse leucocitos basófilos y células cebadas (mastocitos) . La mayor parte de las células del exudado inflamatorio provienen de la sangre y concurren al lugar de la injuria luego de su reclutamiento mediante un proceso denominado migración leucocitaria. En dicho proceso, estas células se adhieren a la pared vascular (proceso de marginación o, pavimentación leucocitaria) y luego migran a través del endotelio, por los espacios intercelulares, emitiendo seudópodos que se introducen entre dos células endoteliales arrastrando luego al resto de la célula hacia una posición sub-endotelial . AlIi, el leucocito rompe la membrana plasmática y sigue avanzando mediante la emisión de seudópodos, en un proceso conocido como diapédesis. Es interesante destacar que luego del paso del leucocito a través de la membrana basal, ésta se reconstituye rápidamente en un pr'oceso aún no del todo conocido. Esta migración leucocitaria responde a la liberación de sustancias a partir del foco inflamatorio con poder de leucotactismo. Existe un gradiente de concentración de estas sustancias leuco o quimiotácticas que es reconocido por los leucocitos, migrando en consecuencia desde la periferia de la zona inflamada, con menor cantidad de sustancias leucotácticas, hacia el centro de la misma, donde existe mayor cantidad de ellas. Una vez en el sitio inflamatorio, los PMNs tienden a fagocitar al agente injuriante, en caso que este se encuentre presente, y/o a los detritos celulares o tisulares formados, destruyendo lo fagocitado mediante un mecanismo enzimático lisosomal intracelular, o bien, liberando diversas enzimas al medio junto con compuestos con alta capacidad oxidante, los cuales digieren o neutralizan al agente injuriante. El cumplimiento de la función leucocitaria en la inflamación lleva a la muerte de los leucocitos, por lo que luego de un tiempo, son reemplazados en la función fagocitica por los macrófagos, los que además remueven a los PMNs Usados . La presencia de macrófagos en el sitio inflamatorio coincide con una marcada disminución de la fase vascular de la inflamación, por lo que ya el cuadro clinico tiende a ceder, y la imagen histológica varia a una en la que predominan las células mononucleares sobre las polimorfonucleares . Asi, recibe el nombre de inflamación crónica a aquella caracterizada por un predominio de células mononucleares, mientras que recibe el nombre de inflamación aguda a la que presenta gran cantidad de PMNs y cambios vasculares importantes. Es de destacar que dichas denominaciones aguda y crónica no • tienen un correlato directo con el tiempo de evolución o con la manifestación clínica de enfermedad. Los macrófagos concurren al sitio inflamatorio por un mecanismo similar al de los PMNs, a partir de un quimiotactismo que recluta monocitos sanguíneos que in situ se transforman en macrófagos, pasando de una forma redonda, apta para circular, a adquirir una forma alargada, estrellada, con seudópodos, abundante citoplasma y gran cantidad de enzimas lisosomales, cuando ingresan al intersticio. Este quimiotactismo estarla, producido por sustancias liberadas por los PMNs lisados, por lo que es siempre necesario que primero concurran leucocitos al sitio inflamatorio, que éstos se lisen y luego que se recluten macrófagos. A su vez, el macrófago puede reclutar nuevos macrófagos al sitio inflamatorio y otros tipos celulares como los linfocitos y su variante, las células plasmáticas. Este reclutamiento policlonal de linfocitos tiene como función la de provocar un circuito de retroalimentación positiva de estimulación macrofágica, mediante el cual el macrófago t recluta linfocitos, éstos estimulan a macrófagos para que secreten ciertos mediadores, como por ejemplo las interleuquinas, que a su vez estimulan a los linfocitos para que éstos produzcan sustancias similares que' estimulan a los macrófagos y asi sucesivamente.
Cuando los macrófagos han removido los detritos tisulares producidos durante el proceso inflamatorio, y una vez cumplida con la misión de limitar y eliminar la noxa, estas mismas células son el pivote sobre el que gira el proceso reparativo. La liberación de sustancias angiogénicas por parte del macrófago hace diferenciar a las células pluri- potenciales quiescentes del tejido conectivo a angioblastos, los que comienzan a organizarse formando vasos inmaduros, habitualmente dispuestos en forma paralela entre si, dilatados, de paredes compuestas solamente por endotelio, sin membrana basal o con una rudimentaria e incipiente membrana basal, los cuales habitualmente terminan en fondo ciego. Estos vasos carecen de musculatura lisa y de terminaciones nerviosas, por lo que no responden a mecanismos de control de flujo. Estos vasos de neo- formación incluidos en una estroma laxa, edematosa por pasar liquido desde estos vasos al intersticio, con pocas fibras colágenas por haber sido éstas destruidas, escasamente celular o con células inflamatorias que aún persisten en el foco lesional, conforman lo que se denomina el tejido de granulación.
Simultáneamente con la aparición de vasos de neo-formación, comienzan a reclutarse fibroblastos jóvenes a partir de sustancias fibrogenéticas producidas por el macrófago, que comienzan a sintetizar un colágeno juvenil que poco a poco se va remodelando para reemplazar al tejido dañado. Este proceso de reparación puede terminar en una restitución de la morfología y función normales del tejido dañado (restitutio ad integrum) , o bien terminar en un reemplazo del tejido o parénquima por un tejido fibroso, con colágeno condensado, cuya I única función es dar cohesión al tejido dañado, reemplazar lo perdido, sin que se vuelva a adquirir la función normal original de ese tejido (reparación por cicatrización) .
En síntesis, la inflamación crónica, a menudo presentada como una respuesta solapada de baja intensidad y prácticamente asintomática -al menos en los primeros estadios de la misma- puede producirse en algunas de las enfermedades más frecuentes e incapacitantes no sólo del ser humano sino también de la mayoría de los mamíferos. Entre las ' enfermedades mencionadas más arriba, podemos mencionar la artritis reumatoidea, la ateroesclerosis, la tuberculosis y las neumopatias crónicas. La inflamación crónica se observa, por ejemplo, en los siguientes contextos:
En infecciones persistentes producidas por ciertos microorganismos como por ejemplo: los bacilos de la tuberculosis, el Treponema pallidum, el agente causal de la sífilis, el Tripanosoma cruzi, el parásito unicelular o protozoario causante de la Enfermedad de Chagas o tripanosomiasis sudamericana, y algunos hongos . Bajo exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, ya sean éstos endógenos o exógenos, entre los que se encuentran por ejemplo los materiales inertes no degradables, tales como las partículas de sílice que, inhaladas durante largos periodos de tiempo, pueden producir una neumopatia inflamatoria conocida como silicosis, materiales inertes que por mecanismos similares producen diferentes tipos de neumoconiosis, o sustancias endógenas como los componentes lipidicos del plasma que inducen la aparición de ateroesclerosis cuando permanecen crónicamente elevados . En ciertas condiciones en las que se producen reacciones inmunitarias contra los propios tejidos de la persona que las padece, en lo que se denominan enfermedades auto inmunes. En estas enfermedades, los antigenos propios inducen una respuesta inmune que se mantiene a si misma y da lugar a varios cuadros inflamatorios crónicos comunes como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso.
El macrófago es la célula más importante de la respuesta inflamatoria 'crónica. Pertenece ' al sistema mononuclear fagocitico, un conjunto de células con capacidad fagocitica, provenientes de la médula ósea, que incluye a los monocitos sanguíneos y a los macrófagos tisulares .
Estos últimos están distribuidos en forma difusa en algunos tejidos o bien se agrupan específicamente en ciertos órganos, como las células de Kupffer en el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos y los macrófagos alveolares. En realidad, todas estas células derivan de un precursor común en médula ósea, que da origen a los monocitos que circulan por la sangre. Una vez que son reclutados hacia un tejido o hacia un sitio inflamatorio, el monocito atraviesa la pared vascular y se transforma en una célula más voluminosa, el macrófago. Además de su función fagocitica, los macrófagos pueden ser activados, aumentando de tamaño, incrementando su metabolismo, aumentando la capacidad fagocitica y elevando la cantidad de enzimas lisosomales intracelulares . Las señales de activación de los macrófagos, necesarias para que este- proceso acontezca, incluyen a diversas citoquinas, como en interferón gamma, las endotoxinas bacterianas, otros mediadores químicos u proteínas de la matriz extracelular como la fibronectina.
I
El macrófago activado desempeña un papel clave en la inflamación crónica debido al gran número de sustancias biológicamente activas que puede producir: metabolitos de oxigeno (especies reactivas de oxigeno, los cuales son tóxicos para las células), las proteasas (que destruyen la matriz extracelular) , las citoquinas y factores quimiotácticos (los cuales atraen a otros tipos celulares al sitio inflamatorio) , y los factores de crecimiento que dan lugar a la proliferación de fibroblastos y al depósito de colágeno. Otros tipos celulares intervienen también en la inflamación crónica, como por ejemplo los linfocitos . En general, éstos son reclutados por los macrófagos activados, y al llegar al sitio injuriado, son activados, produciendo diferentes citoquinas que retroalimentan a los macrófagos, estimulan nuevos linfocitos y diferencian a subtipos linfocitarios hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos . • En general, se puede decir que una inflamación crónica persistente se caracteriza por la destrucción tisular, con afectación de las células .parenquimatosas y del estroma que las soporta. Debido a ello, la reparación no se puede llevar a • cabo únicamente por la regeneración de las células parenquimatosas. Por lo tanto, los intentos de reparación de la lesión tisular se realizan mediante la sustitución de células parenquimatosas por tejido conectivo, lo que da lugar a la fibrosis y cicatrización. En este proceso de reparación se destacan 4 componentes : formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) - emigración y proliferación de' fibroblastos depósito de matriz extracelular - maduración y organización del tejido conectivo
(remodelación) .
Los estímulos angiogénicos que llevan a la neoformación vascular son elaborados por el macrófago activado' desde etapas tempranas de la respuesta inflamatoria. Al cabo de poco tiempo, la zona se cubre de pequeños vasos sanguíneos
I inmaduros neoformados, llamado tejido de granulación, que aporta oxígeno y otros elementos al sitio injuriado, pero que a la vez permite la migración de fibroblastos jóvenes hacia el sitio lesional.
La emigración de fibroblastos jóvenes a la zona lesional y su posterior proliferación está regulada por factores de crecimiento, algunos de los cuales son producidos por el macrófago, aunque otros lo son por las plaquetas, como el Factor Transformador de Crecimiento Beta o el Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas. Algunos de estos factores estimulan la sintesis de colágeno, a la par que modulan la sintesis y activación de las enzimas que degradan la matriz extracelular : las metaloproteinasas . Del balance entre aposición de colágeno y activación de metaloproteinasas surgirá luego el proceso de remodelación de tejido conectivo. La degradación del colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular la lleva a cabo la familia de las metaloproteinasas, cuya actividad depende de la presencia de iones de cinc. También existen otras enzimas con capacidad de degradación de la matriz extracelular, pero de otro origen, como las elastasas de los neutrófilos, la catepsina G, las cininas, la plasmina y otras enzimas proteoliticas . Dichas enzimas poseen en común residuos serina, por lo que se las denomina como proteasas de serina. Las metaloproteinasas están constituidas por las colagenazas intersticiales que degradan al colágeno fibrilar I, II y III, las gelatinasas o colagenasas de tipo IV, que degradan al colágeno amorfo y a la fibronectina, y las estromelisinas, que actúan sobre otros componentes de la matriz extracelular como los proteoglicanos, la laminina, el colágeno amorfo y ciertas formas de fibronectina. Estas enzimas son sintetizadas por diferentes tipos celulares.' (fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales, etc) , y su secreción está inducida por diferentes estímulos como, por ejemplo, factores de crecimiento, citoquinas como la interleukina 1, o el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) . En condiciones fisiológicas, las colagenasas degradan el colágeno fibrilar abriendo su triple hélice, de manera tal que otras proteasas terminen la degradación. Estas metaloproteinasas son secretadas en forma inactiva como procolagenasas, las cuales pueden 'ser activadas tanto ' por el ácido hipocloroso formado durante la inflamación como por otras proteasas de serina, como por ejemplo la plasmina. Una vez activadas, las metaloproteinasas pueden también inactivarse rápidamente por una familia de inhibidores tisulares específicos, producidos por las células parenquimatosas de un órgano. De esta manera, se controla que la degradación de colágeno no sea excesiva. No obstante, los propios productos de la degradación de colágeno estimulan al fibroblasto a sintetizar nuevo colágeno, por lo que en el sitio reparativo interactúan fuerzas opuestas de síntesis y degradación que hacen que el tejido se fibrose en forma armónica. El desbalance entre estas fuerzas puede llevar a una fibrosis exagerada, ya patológica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que si bien el proceso de fibrosis es un hecho fisiológico, la fibrosis de un tejido trae aparejada la pérdida de la función por falta de células parenquimatosas, volviéndose desde este nuevo punto de vista, patológica.
Los fibroblastos son considerados las células más importantes del tejido conectivo, dado que son los encargados de la síntesis de colágeno y • de sustancia fundamental. Importantes investigaciones han ubicado al fibroblasto en el papel primordial de los procesos de reparación y mantenimiento del tejido conectivo, y recientemente, se han descrito funciones extremadamente
• importantes como centinela del sistema inmune, jugando un rol de pivote entre la respuesta inflamatoria, la respuesta inmune y la reparación {Buckley C, et al., 2001).
La respuesta al daño tisular incluye una interrelación compleja de diversos elementos celulares, humorales y del tejido conectivo que limitan el daño tisular y por último reestablecen la integridad normal de los tejidos (Laguens R. , et al. 1990) . Durante las primeras etapas de la respuesta inflamatoria local, un gran número de leucocitos son reclutados desde la sangre periférica como respuesta a los cambios funcionales y bioquímicos de las células endoteliales de los vasos sanguíneos que irrigan el sitio injuriado (Laguens R., et al, 1990) . Sin embargo, para que se resuelva la inflamación, las células muertas o en exceso que fueron reclutadas y expandidas, durante la fase activa de la inflamación, deben ser removidas, para lo que se emiten señales desde el tejido conectivo para reclutar un nuevo tipo celular, el macrófago, que elimina por fagocitosis estos restos celulares.- En la inflamación crónica, esta fase de resolución no se realiza correctamente, llevando a la persistencia del infiltrado inflamatorio, hiperplasia del tejido y por 'último, destrucción' tisular y cicatrización (Akbar A, and Salmón M. 1997) .
Hasta hace unos pocos años, los inmunólogos consideraban a la activación del fibroblasto como poco importante en la regulación de la respuesta inmune, por lo que se concentraron en las interacciones celulares entre ' otras poblaciones celulares como por ejemplo, linfocitos, macrófagos y células dendriticas, los cuales generan respuestas antigeno-especificas, es decir, dirigidas solamente contra un antigeno en particular (Brouty-Boye D, et al, 2000) .
Sin embargo, muchas señales de daño no son antigeno- especificas, por lo que se comenzó a prestar mayor atención al rol central de las células estromales, los fibroblastos, en la transición entre la inmunidad innata (o inespecifica) y la inmunidad adoptiva (la adquirida hacia un antigeno en particular) . En la actualidad, resulta claro que los pequeños péptidos liberados durante la activación de la fase humoral de la inflamación, como también durante la remodelación de la matriz extracelular (ECM) , tienen profundos efectos sobre las respuestas inmunes celulares (Girmann G., et al 1976; Vaday G and Líder O, 2000) .
Los fibroblastos no son observadores pasivos de estos eventos, sino por el contrario, los fibroblastos definen activamente la estructura de los micro ambientes tisulares y modulan la conducta de las células inmunes, acondicionando el medio celular local y la producción local de citoquinas de manera tal que la cinética y naturaleza del infiltrado inflamatorio esté acorde a la causa de daño. La producción inapropiada de tal efecto regulador, por parte del fibroblasto, impide la transición correcta desde la inflamación aguda hacia una resolución con una respuesta
I inmune adquirida, llevando en cambio a una inflamación crónica persistente. Los fibroblastos son célulaβ que proveen de fuerza mecánica a los tejidos, proveyendo una trama de soporte de la ECM, a través de la síntesis de colágeno (Brewer D. 1967) . Sin embargo, no todos los fibroblastos son iguales, existiendo territorios fibroblásticos diferentes-, lo que justifica las distintas características de ciertos tejidos conectivos, adaptados a cumplir una función especifica, como ser, los tendones, las paredes vasculares, etc. Inclusive, la misma dermis y la propia hipodermis presentan diferencias sutiles entre diferentes territorios, lo que explica la diferente respuesta a la injuria de estos tejidos (Komuro T, 1990) . Los fibroblastos son células conectivas extremadamente versátiles que poseen una remarcable capacidad para diferenciarse en otros miembros de la familia de células conectivas, incluyendo cartílago, hueso, células musculares lisas, y adipocitos (células de grasa) (Harris J, 1994) . Existe, por tanto, evidencia de que los fibroblastos no son una población homogénea, inclusive en un mismo tejido, sino que existen subpoblaciones de fibroblastos contenidos en un mismo sector de tejido conectivo, algunas de las cuales producen colágeno (fibroblastos maduros), y otras, más inmaduras (fibroblastos mesenquimáticos) , son capaces de diferenciarse hacia otros tipos celulares conectivos
(Harris J. , 1994) .
Esta diversidad de fenotipos y funciones que caracterizan a los fibroblastos de diferentes sitios anatómicos juega un rol preponderante en la susceptibilidad intrínseca de diferentes órganos a los insultos inflamatorios. También esta diversidad provee de la base molecular para la comprensión de las descripciones clínicas que aseveran que la aparición y mantenimiento de la inflamación crónica es a menudo tejido y sitio-especifica.
La activación del fibroblasto lleva a la rápida producción de citoquinas, quemoquinas y prostanoides, como la prostaglandina PGE2. La activación de los fibroblastos por linfocitos causa que esta célula produzca altos niveles de interleukina 6 (IL-6) , IL-8, la enzima ciclooxigenasa que interviene en la síntesis de prostaglandinas, y el polisacárido hialuronidan (ácido hialurónico) (Smith R. , et alf 1997) . Aparte de estas sustancias, cada tipo de fibroblasto produce otras sustancias más especificas, lo que puede determinar el patrón y persistencia de los infiltrados inflamatorios que llevan al daño tisular, a la fibrosis, y a la diferenciación de un tipo celular en otro, principalmente hacia tejido adiposo, produciendo adiposidades localizadas (Zhu Z., et al 1999). Los estudios efectuados para aclarar la forma en que se activa un fibroblasto, su interacción con otros tipos celulares inmunocompetentes y la forma de autorregulación de su función, son numerosqs, y todos concluyen en que una falla en la señal normal de corte o finalizado de esta activación contribuye directamente a la persistencia de la inflamación crónica. En tales casos, el switch desde la inmunidad natural a la adquirida está subvertido, llevando a la acumulación persistente de leucocitos en el tejido inflamado, lo que produce un verdadero circulo vicioso (Lo D., et al 1999; Xia Y., et al 1997).
Es conocido que la respuesta inflamatoria local ocurre dentro de un micromedio tisular, qué es muy complejo y está conformado por muchos tipos celulares diferentes, que a menudo se encuentran en diferentes estados de activación y
I diferenciación. Estos tipos celulares provienen desde la sangre por un" reclutamiento a partir de señales moleculares y físicas provenientes del sitio injuriado (Akbar, 1997) . Una vez que los leucocitos que intervendrán en el exudado inflamatorio son reclutados, migran a través de las paredes vasculares hacia el tejido conectivo. Para poder interactuar en este micromedio, los leucocitos necesitan adherirse a los elementos estromales de la matriz extracelular . Esto se produce como consecuencia de cambios en moléculas de adhesión y de receptores para sustancias proinflamatorias tales como citoquinas, quemoquinas y factores de crecimiento (Vaday, 2000; Buckley C and Simmons D 1997) . Además, la interacción de ciertas moléculas de los leucocitos (integrinas) con la ECM provee señales co- estimuladoras que incrementan la activación y proliferación de los leucocitos en el sitio de la inflamación (Buckley and Simmons, 1997) . En condiciones fisiológicas, la integridad tisular se restaura durante el proceso de reparación. La resolución de la inflamación requiere de la remoción de la mayor parte de estas células inflamatorias que fueron reclutadas durante las primeras fases de la respuesta inflamatoria.
El mantenimiento de un infiltrado leucocitario persistente en sitios de inflamación resulta de un balance homeostático distorsionado entre el reclutamiento leucocitario, su proliferación, su emigración y su muerte. Este disbalance está favorecido por la activación del fibroblasto y su consecuente secreción de citoquinas. Asi, el infiltrado inflamatorio persiste como resultado directo de un reclutamiento persistente, de una retención inapropiada, y de una sobrevida exagerada de células inflamatorias, mediado por factores estromales asociados con el propio micromedio en el que se desarrolla la inflamación. Asimismo, debe recordarse que mientras existan células inflamatorias en un sitio dado del tejido conectivo, los fibroblastos estarán ocupados en la modulación de esta respuesta inflamatoria, no pudiendo sintetizar colágeno para reparar. En otra palabras, no se repara hasta que se elimine el proceso inflamatorio.
Un tema clave para tener en cuenta es, entonces, que los fibroblastos juegan un rol critico en la modulación de la función y conducta leucocitarias . Estos fibroblastos poseen un amplio y variado repertorio biosintético. Como resultado de la producción por parte del fibroblasto de quemoquinas y
ECM, los fibroblastos definen activamente el escenario donde la respuesta inmune y reparadora, incluyendo la integridad tisular, ocurre, y juegan un papel preponderante en la transición entre la inflamación aguda y la crónica
(Smith R. , et al, 1997)
En neumonologia existen dos grandes grupos de patologías intersticiales: las neumopatias obstructivas y las neumopatias restrictivas. Coincidentemente, ambos grupos de patologías comienzan por un cuadro inflamatorio que afecta a los alvéolos y el intersticio, llevando a un engrosamiento de los tabiques alveolares, ' edema y disfunción endotelial de la microcirculación. Por razones no muy bien conocidas, pero probablemente debido a estímulos prolongados o persistencia del daño, muchas de estas alveolitis, tal el nombre que se le otorga a este cuadro inflamatorio inicial, evolucionan hacia una fibrosis intersticial, llevando a lo que se reconoce como neumopatias restrictivas. Sin embargo, se han reconocido otras condiciones agudas en las que los pacientes desarrollan un distress respiratorio, infiltrados pulmonares difusos e insuficiencia respiratoria que comienzan por un cuadro de alveolitis, acompañando injurias extratorácicas, transfusiones sanguíneas masivas, sepsis y otras condiciones. A partir de 1967, se comenzó a utilizar el término síndrome de distress respiratorio del adulto para describir esta condición clínica. En 1994 se le dio el nombre de síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) , ya que puede observarse tanto en adultos como en niños. El SDRA ha sido reconocido como la forma más severa de injuria alveolar difusa, la injuria pulmonar aguda. El SDRA se define como una condición aguda caracterizada por infiltrados pulmonares bilaterales e hipoxemia severa en ausencia de evidencia de un edema pulmonar cardiogénico. A través de este criterio, la severidad de la hipoxemia necesaria para hacer un diagnóstico de SDRA se define como la relación entre la presión parcial de oxigeno y la concentración fraccional de oxigeno en el aire inspirado. En el SDRA, la relación es menor a 200.
La fisiopatologia del SDRA se asocia a un daño difuso de los alvéolos y del endotelio capilar pulmonar. La fase
I temprana se describe como exudativa, mientras que la fase tardía es de carácter fibroproliferativo. El SDRA temprano se caracteriza por un incremento de la permeabilidad de la barrera capilar-alveolar, llevando a un influjo de liquido hacia los alvéolos. La barrera alveolar-capilar esta formada por el endotelio capilar y el revestimiento epitelial de los alvéolos. Por lo tanto, son varias las injurias que pueden dañar tanto el endotelio como el epitelio que pueden llevar a un SDRA (por ejemplo, sepsis que daña el endotelio, o aspiración de contenido gástrico que daña el epitelio) .
La injuria del endotelio resulta 'en un incremento de la permeabilidad capilar y una acumulación de liquido rico en proteina en el espacio alveolar. La injuria del epitelio alveolar también promueve la formación de edema pulmonar. Existen 2 tipos de células epiteliales alveolares o neumocitos:- los neumocitos de tipo I y de tipo II.- Los primeros comprenden el 90% del epitelio alveolar y se dañan muy fácilmente. Dicho daño de los neumocitos de tipo I incrementa la entrada de liquido al alvéolo y disminuye la absorción del mismo. Los neumocitos de tipo II son más resistentes a la injuria. Sin embargo, estas células poseen varias funciones importantes, incluyendo la producción de surfactante, el transporte de iones y la proliferación y diferenciación hacia neumocitos de tipo I luego de una injuria celular. El daño de los neumocitos de tipo II lleva a una menor producción de surfactante, con una compliance pulmonar reducida y colapso alveolar consecuente. La interferencia con el proceso de reparación normal puede llevar al desarrollo de fibrosis. Se considera que los neutrófilos juegan un rol importante en la patogenia del SDRA, aunque ' se observan cuadros de SDRA en pacientes profundamente granulocitopénicos . Aparentemente, los neutrófilos j.ugarian un papel reactivo más que causal, pero mantendrían el daño. También son importantes en el desarrollo de un SDRA las citoquinas, como por ejemplo el factor de necrosis tumoral, los leucotrienos, el factor de inhibición macrofágica y varios más, junto con el secuestro y activación de plaquetas. Se considera que se necesita un desbalance entre citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias para el desarrollo de un SDRA, pero también se puede llegar al mismo promoviendo una presión positiva de aire importante llevada al pulmón a través de una ventilación mecánica. Esto es denominado "injuria pulmonar asociada a ventilación".
El SDRA es un proceso heterogéneo. Los alvéolos relativamente normales, más complacientes que los alvéolos afectados, pueden sobredistenderse resultando en un barotrauma (neumotorax y aire intersticial) . Los alvéolos ya dañados en un SDRA pueden experimentar nuevas injurias por la fuerzas compartidas ejercidas durante el ciclo de colapso al final de la expiración y la reexpansión por la presión positiva de la inspiración siguiente -(llamado volutrauma) . Además de los efectos mecánicos sobre el alvéolo, estas fuerzas promueven la secreción de citoquinas proinflamatorias cuyo resultado es un agravamiento de la inflamación y del edema pulmonar. Debido a que el SDRA está asociado con una hipoxemia severa, se requieren altas concentraciones de oxigeno para mantener una adecuada oxigenación tisular y la vida. No • obstante ello, desafortunadamente, la toxicidad del oxigeno puede promover un mayor daño pulmonar. De hebho, por lo general, concentraciones de oxigeno mayores a 65% durante periodos prolongados de varios dias, producen daño alveolar difuso, formación de membranas hialinas y, eventualmente, fibrosis . El SDRA se asocia constantemente con hipertensión pulmonar. La vasoconstricción de la arteria pulmonar contribuye a la falla de ventilación-perfusión de estos pacientes y es una de las causas de hipoxia en los mismos. La normalización de la presión arterial pulmonar ocurre a medida que el sindrome va resolviéndose. El desarrollo de hipertensión pulmonar progresiva está asociado a un pronóstico pobre. Usualmente, la fase aguda del SDRA se resuelve completamente. Sin embargo, ocasiones, puede ocurrir una fibrosis pulmonar residual, en las que el espacio intersticial se rellena con células mesenquimáticas y vasos sanguíneos de neoformación. Este proceso parece facilitarse por la interleuquina-1. La progresión hacia la fibrosis se puede predecir tempranamente por el hallazgo de niveles incrementados del péptido de procolágeno III en el liquido de lavado bronquiolo-alveolar . Esto y el hallazgo de fibrosis en la biopsia se correlacionan con un incremento de la mortalidad. Se estima una frecuencia anual de SDRA en Estados Unidos de 75 casos por cada 100 mil habitantes, con- una mortalidad de entre un 30 y un 40%.
De manera, particular, el SDRA se caracteriza por el desarrollo de una disnea aguda e hipoxemia en término de horas o dias luego de un episodio incitante, tal como un traumatismo, una sepsis, fracturas de huesos largos, sobredosificación de drogas, medicamentosas o de abuso, transfusión masiva, pancreatitis aguda o aspiración bronquial, sobre todo de contenido gástrico. Otras causas incluyen algunas neumonias virales o bacterianas, asfixia por sumersión no letal, e inhalaciones tóxicas. Se encuentran descriptas diversas patologias especificas que pueden llevar a un SDRA. Entre ellas las siguientes:
Pulmón de los trabajadores quimi.cos . - Pulmón de granjero.
Sindrome pulmonar por Hantavirus .
Influenza
Legionelosis .
Pneumonia hospitalaria. - Abuso de opioides .
- Manejo pulmonar perioperatorio. Infecciones neumocócicas .
- Neumonía por Neumocystis carinii.
- Neumonía por aspiración. - Neumonía bacteriana. Neumonía viral.
Eosinofilia pulmonar
Sepsis bacteriana.
Shock séptico. - Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Síndrome de shock tóxico.
Toxicidad por cocaína.
Toxicidad por salicilatos .
Reacciones de tranfusión. - Síndrome de lisis tumoral .
Hemorragia pulmonar.
Ahogamiento por sumersión subletal.
Reacciones medicamentosas.
Edema pulmonar no cardiogénico. - Síndrome de Hamman-Rich.
Syndrome de ácido retinoico.
Injuria pulmonar aguda asociada a transfusión.
Neumonía aguda eosinofilica.
Injuria por reperfusión. - Infiltración leucémica.
Proteinosis alveolar pulmonar.
Embolia grasa.
De dicho listado se desprende que el SDRA puede ser un epifenómeno de varias entidades nosológicas especificas, estando varias de ellas caracterizadas por presentar un daño directo al epitelio alveolar, o sea, de origen pulmonar, y otras caracterizadas por un mecanismo de daño inicialmente endotelial, o sea, predominantemente sistémicas. Tal es el caso de los diversos estados que conducen a un shock, de alli que una sinonimia del SDRA es el de "pulmón húmedo de shock".
Existe una situación especial, sumamente frecuente, en la que pueden sumarse ambos mecanismos de daño inicial para desarrollar un SDRA: se trata de las cirugias mayores, donde pueden generarse estados similares a un shock y donde existen mecanismos de ventilación mecánica. El pulmón húmedo post-quirúrgico es reconocido hoy como una condición que incrementa la morbimortalidad asociada a cirugias de envergadura, incrementando asimismo costos, tanto asistenciales como profilácticos.
Por otro lado, (ι la fibrosis pulmonar difusa se encuentra incluida dentro de un amplio grupo de enfermedades intersticiales, restrictivas e infiltrativas difusas, del pulmón. Este grupo heterogéneo de procesos se caracteriza por la afectación difusa y habitualmente crónica del tejido conectivo del pulmón, sobre todo del que forma los tabiques alveolares . Muchas de las entidades que afectan al intersticio pulmonar son de causa desconocida, mientras que otras son conocidas. Ambos grupos comparten síntomas y signos clínicos, datos radiológicos y alteraciones fisiopatológicas que justifican que se .las considere como una entidad general. Estos procesos comprenden aproximadamente el 15% de las enfermedades no infecciosas observadas por los especialistas en neumonologia. Dentro del grupo de las neumopatias intersticiales difusas de causa conocida se pueden citar, por ejemplo, a las siguientes :
1. Inhalación profesional y ambiental de a) polvos inorgánicos: silicosis, asbestosis, neumoconiosis diversas, antracosis, etc. b) Polvos orgánicos (neumonitis de hipersensibilidad) . c) Gases, humos, aerosoles (acción tóxica del oxigeno, anhidrido sulfuroso, tabaco, tolueno, etc) .
2. Fármacos y tóxicos a) agentes quimioterápicos antineoplásicos (busulfán, bleomicina) . b) Antibióticos (nitrofurantoina) c) Antiarritmicos (amiodarona) d) Otros fármacos (oro, penicilamina) e) Tóxicos (paraquat)
3. Infecciones a) virales (influenza, citomegalovirús) b) Bacterianas (tuberculosis diseminadas) c) Micóticas d) Parasitarias (Pneumocystis carinii) . 4. Otras causas a) radiación. Dentro del grupo de las neumopatias intersticiales difusas de causa desconocida se pueden citar, por ejemplo, a las siguientes :
1. Sarcoidosis
2. Asociadas a proceso colágeno-vasculares (por ejemplo, la artritis reumatoideá, lupus eritematoso diseminado, granulomatosis de Wegener, etc.)
3. Síndrome de Goodpasture .
4. Hemosiderosis pulmonar idiopática.
5. Neumonía eosinofilica. 6. Histiocitosis X.
7. Neumonitis intersticial descamativa.
8. Fibrosis pulmonar idiopática.
Dentro del gran grupo de neumopatias intesticiales difusas, el 24% corresponde a enfermedades ambientales, el 20% a sarcoidosis, el 15% a fibrosis pulmonar idiopática y el 8%
• a enfermedades vasculares-colágenas (de patogenia inmune) .
Las restantes neumopatias tienen más de 100 causas y asociaciones diferentes.
Por lo general, las alteraciones clínicas y de la función pulmonar corresponden a las de una neumopatia restrictiva: los pacientes tienen disnea, taquipnea y finalmente cianosis. Las manifestaciones funcionales típicas son la disminución de la capacidad de difusión del oxigeno, de los volúmenes pulmonares y de la distensibilidad. El proceso acaba produciendo hipertensión pulmonar secundaria al aumento de la resistencia periférica al flujo sanguíneo,
I con insuficiencia cardiaca derecha (corazón pulmonar crónico) , con marcada disminución de la expectativa de vida y pésima calidad de vida. En la actualidad, se ha propuesto que, sin importar la clase de enfermedad intersticial pulmonar o su causa especifica, la manifestación más precoz suele ser una alveolitis, es decir, una aglomeración de células inflamatorias e inmunitarias efectoras dentro de las paredes y los espacios alveolares. En circunstancias normales, estas células comprenden no más del 7% del total de la población celular del pulmón, la cual está formada por macrófagos (93%), linfocitos (cerca del 7%) y neutrófilos y eosinófilos (menos del 1%) . En las alveolitis hay un aumento considerable en el número de estas células y una alteración de sus porcentajes relativos. La acumulación de leucocitos tiene dos consecuencias: se alteran y deforman las estructuras alveolares normales y se produce la liberación de mediadores capaces de lesionar a las células parenquimatosas y de estimular la aparición de fibrosis . El resultado final es un pulmón fibróticp en fase terminal cuyos alveolos han sido sustituidos por espacios quisticos separados por gruesas bandas de tejido conectivo que aparece entremezclado con las células inflamatorias. Los estímulos iniciadores de la alveolitis son tan heterogéneos como las causas de las fibrosis pulmonares. Algunos de estos estímulos, como los radicales libres derivados del oxigeno (incluyendo especies reactivas de oxigeno) y algunas sustancias químicas que actúan per se como radicales libres o directamente como tóxicos, son tóxicos directos para las células parenquimatosas y/o para las células endoteliales de los vasos alveolares. Sin embargo, además de esta acción tóxica directa, hay un fenómeno decisivo en la iniciación de la fibrosis pulmonar: el reclutamiento y activación de las células efe'ctoras inflamatorias e inmunitarias . El reclutamiento de los neutrófilos puede explicarse por la activación del complemento en algunos procesos, y también por los macrófagos alveolares, cuyo número aumenta en todas las enfermedades intersticiales, los cuales liberan factores quimiotácticos para los neutrófilos (por ejemplo, la interleuquina-8 y el leucotrieno B4). Asimismo, algunos agentes quimiotácticos activan a los neutrófilos, haciendo que secreten proteasas y especies reactivas del oxigeno, lo que contribuye más a la lesión tisular y aporta un mecanismo que favorece la persistencia de la alveolitis. En ciertas enfermedades, como por ejemplo en la sarcoidosis, las reacciones de inmunidad celular dan lugar a la acumulación de monocitos y linfocitos T, con formación de granulomas. La producción local de linfoquinas y monoquinas es la responsable del empeoramiento de la fibrosis pulmonar que se produce a continuación.
Otro grupo de entidades patológicas que afectan al pulmón produciendo fibrosis comprende a aquellas enfermedades que, en lugar de restringir la capacidad funcional del intersticio, se caracterizan por un aumento de la resistencia al paso del aire debida a una obstrucción parcial o completa de las vias respiratorias a cualquier nivel de las mismas. Este grupo heterogéneo de patologías obstructivas recibe e nombre de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .
La EPOC es un síndrome caracterizado y definido por un único parámetro fisiológico: la limitación al flujo de aire espirado. Muy comunmente, la limitación al flujo de aire es lentamente progresiva a lo largo de los años y son muchas las lesiones anatómicas que contribuyen a esta limitación, incluyendo la pérdida de la capacidad elástica pulmonar y la fibrosis y estrechamiento de las vias respiratorias menores. El edema de las vias respiratorias y la acumulación de secreciones, como también la contracción del músculo liso bronquiolar, contribuyen a la limitación del flujo de aire, pero a diferencia de los anteriores los cuales son permanentes, esto puede ser revertido, al menos parcialmente . Los mecanismos patogenéticos que contribuyen al desarrollo de una EPOC son múltiples. El factor de riesgo más importante es el consumo de cigarrillos, que afecta al pulmón a través de una gran variedad de mecanismos, aunque otros factores también pueden formar parte del mecanismo de daño, como por ejemplo diversos tipos de exposición ambiental y algunas condiciones genéticas o adquiridas, las cuales solas o en combinación con otras causas pueden llevar a un daño pulmonar irreversible. Los pacientes con EPOC presentan invariablemente una inflamación de sus vias respiratorias inferiores. El agravamiento de la inflamación se acompaña con exacerbaciones de EPOC. En la enfermedad estable, se acumulan macrófagos en los alvéolos y bronquiolos respiratorios. Los mediadores químicos derivados de los macrófagos son los causanteβ de la patogenia de la EPOC. En forma similar, se van acumulando con el transcurso del tiempo, otras células inflamatorias, como los neutrófilos, entre otros tipos celulares, los cuales a través de sus mediadores producen más daño, agravando la enfermedad. Entre otros tipos celulares productores de mediadores químicos de la inflamación podemos contar a los eosinófilos, a las células cebadas o mastocitos y a diversas subpoblaciones linfocitarias, particularmente CD8+. También se reconoce que las 'células parenquimatosas del pulmón, bajo circunstancias especiales, tales como las que acontecen en la EPOC, son capaces de producir este mismo tipo de mediadores químicos .
La presencia de células inflamatorias en las vías aéreas de personas con EPOC indica que se han liberado citoquinas proinflamatorias activas y que han reclutado más cantidad de células inflamatorias . Entre estas citoquinas se pueden citar, entre otras, a la interleuquina-8, el factor de necrosis tumoral alfa, el ligando 1 CXC, y la proteína quemoatractante de monocitos (MCP-I) , sin quedar limitadas a estas ya citadas. En muestras de lavados bronquiolo- alveolares y tejidos pulmonares de pacientes con EPOC, se encuentran niveles aumentados de factores quimiotácticos, quimioquinas y sus receptores específicos . Estos niveles aumentados han sugerido que algún agentr anti-quimiotáctico podría ser una buena estrategia terapéutica para la EPOC. No obstante, el sistema es tan intrincado y complejo que es muy poco probable que inhibiendo un solo factor de los tantos que están operando simultáneamente, se logre detener la progresión de la enfermedad. Las complejas interacciones químicas de los mediadores de la inflamación y sus respectivos receptores, los mecanismos de regulación y modulación de la expresión de éstos y sus mecanismos de control, se encuentran descritos en detalle en cualquier libro de texto' de patología. En resumen, la acumulación de células inflamatorias dentro del parénquima pulmonar lleva a una mayor actividad proteásica. Este exceso de actividad proteolitica puede llevar a la destrucción pulmonar cuando la actividad anti- proteásica no es suficiente como para impedir la digestión de las paredes alveolares. Experimentalmente, la ruptura del equilibrio entre actividad proteolitica/anti- proteolitica por la' instilación de elastasas en las vias aéreas, produce enfisema. El déficit congénito o adquirido del inhibidor de proteasas (deficiencia de alfa-1 anti- tripsina) , un inhibidor de varias proteasas de s'erina, incluyendo la elastasa leucocitaria, se acompaña de
I, importantes enfisemas. Llamativamente, la instilación de enzimas proteoliticas que carecen de la habilidad para degradar a la elastina no inducen enfisemas. Actualmente, se conocen varias enzimas proteoliticas con actividad elastolitica capaces de producir enfisema cuando están aumentadas y/o sus inhibidores están disminuidos o ausentes, como la quimotripsina, la proteinasa 3, metaloproteinasas, proteasas de cisteina, y varias otras más, cuya descripción y modo de acción se pueden encontrar en la literatura especializada. Por lo tanto, este balance entre actividad proteolitica e inhibición de la misma parece ser critico para el desarrollo- de un enfisema. La respuesta inflamatoria local incrementa positivamente la cantidad de elastasas en las vias respiratorias bajas, pero también altera la actividad anti-proteasa, ya que las
I especies reactivas de oxigeno formadas durante • la inflamación oxidan a las antiproteasas, inactivándolas . El humo del cigarrillo también posee estas mismas capacidades oxidantes, por lo que el fumar se relaciona estrechamente con la deficiencia funcional de inhibidores de proteasas, y por consiguiente, el riesgo de EPOC está incrementado en este universo de personas. Las proteasas contribuyen a la patogenia de la EPOC no sólo debido a la destrucción de la matriz extracelular sino también a través de otros mecanismos. En este sentido, la degradación proteolitica de elastina genera péptidos que son potentes reclutadores de macrófagos . Ciertas metaloproteinasas activan citoquinas que se secretan en forma inactiva. La elastasa de los neutrófilos estimula directamente la contracción del fibroblasto, que produce una alteración en la arquitectura pulmonar, estrechando las luces bronquiolares . Asi, se establece un circulo vicioso de retroalimentación positiva, que termina literalmente digiriendo la pared alveolar. Los oxidantes son también una pieza clave en el mecanismo de producción de la EPOC. La mayoria de los oxidantes son incorporados a las vias aéreas a través de su inhalación. Entre los más importantes están los provenientes del humo del tabaco. Se estima que el humo del tabaco contiene más de 6.000 sustancias diferentes, muchas de las cuales son altamente reactivas, incluyendo varias especies reactivas altamente oxidantes. Además, la inflamación de las vias aéreas también genera especies reactivas oxidantes endógenas quei • pueden llevar a daño tisular. En defensa contra este daño oxidativo, el tracto respiratorio inferior posee numerosos anti-oxidantes endógenos. Este equilibrio plantea como hipótesis de daño una actividad oxidante/antioxidante similar a la hipótesis de daño proteasa/antiproteasa .
Ante un estrés I, oxidativo, las defensas antioxidantes se deplecionan rápidamente. Sin embargo, también de manera
I veloz se inducen las enzimas sintetizadoras de antioxidantes, por lo que la capacidad antioxidante se restaura en poco tiempo. Ocurre lo opuesto cuando se remueve el estrés oxidante. Esta regulación tan fina sugiere un importante papel fisiológico de los antioxidantes en el mantenimiento de la función pulmonar, pero también explica la dificultad relativa que se aprecia en los beneficios terapéuticos de la suplementación con antioxidantes para la prevención y tratamiento de la EPOC. Las variaciones en los niveles de actividad antioxidante pueden predisponer a una EPOC, tal como acontece para las variaciones en las antiproteasas . Por ejemplo, la hem- oxigenasa 1 puede proteger contra el estrés oxidativo, y
I los polimorfismos del gen que la regula se encuentran asociados con una susceptibilidad para el desarrollo de • enfisema. Otros mecanismos de los oxidantes también tienen su papel en la fisiopatologia de la EPOC, como por ejemplo la inactivación de la alfa-1 antitripsina enunciada más arriba; similarmente, otras enzimas también son inactivadas, entre ellas la histona diacetilasa 2 que funciona como un cofactor de los glucocorticoides para disminuir la actividad de genes proinflamatorios, lo que también explica el por qué los corticoides no son efectivos para modificar drásticamente la inflamación en la EPOC. Otros mecanismos del estrés oxidativo para inducir la aparición de EPOC se relacionan con la iniciación de numerosas señales de transducción relacionadas con los mediadores de la inflamación; el estrés oxidativo induce la aparición de ciertos receptores para sustancias proinflamatorias y el aumento de la secreción de moco en las vias respiratorias. La EPOC no sólo se caracteriza por una limitación al flujo de aire, sino que también por la tos crónica y la producción , de esputos que presentan los pacientes que la padecen. Esto está asociado a menudo con una metaplasia del epitelio respiratorio. El epitelio ciliado pseudoestratificado es reemplazado por un epitelio rico en células mucosecretoras, y en casos severos, por un epitelio estratificado plano, la metaplasia escamosa, más resistente al daño, pero menos efectivo como barrera funcional. Además, se produce una hipertrofia de las glándulas mucosas. Estos cambios anatómicos van acompañados por cambios en la expresión de genes de mucina, los cuales producen, en conjunto, mayor cantidad de moco de características anormales. Al mismo tiempo, el aparato ciliar removedor del moco superficial también se ve destruido. Los mediadores químicos de la inflamación pueden producir estos cambios, al igual que las sustancias oxidantes, tanto endógenas como exógenas. Sin embargo, lo más importante resulta ser lo que acontece como consecuencia de la acumulación de moco en las pequeñas vias aéreas. La presencia de moco alterado en mayor cantidad que lo normal, y con escasa posibilidad de ser removido por un movimiento ciliar alterado del epitelio respiratorio, se acumula en las luces bronquiolares obstruyéndolas. La entrada de aire al espacio alveolar se ve dificultada, pero se logra. La salida de aire, pasiva, es aún más dificultosa, por lo que el volumen residual de aire en cada espiración es mayor que en condiciones normales. Ese aire puede llegar a producir una hiperinsuflación alveolar, aún sin destrucción de paredes alveolares. Con el tiempo, la presencia de especies reactivas de oxigeno y otros oxidantes en el aire retenido, literalmente bombardean la pared alveolar, produciendo apoptosis de neumocitos, activación de sustancias proinflamatorias, inhibición de antioxidantes por consumo, e inhibición de anti-proteasas, creando un circulo vicioso en el que todos los factores mencionados se interrelacionan para llevar al daño de la EPOC. En otras palabras, la instalación de una EPOC con el consiguiente enfisema se puede deber a mecanismos que actúan directamente sobre la pared alveolar, llevando a una alveolitis y ruptura del equilibrio elastasas/antielastasas a favor de las primeras, con digestión enzimática de la pared alveolar, o a través de mecanismos indirectos, donde el daño inicial está en los bronquios y bronquiolos, y luego se traslada a los alveolos. De allí que dentro de la EPOC se consideren no sólo al enfisema en todas sus variedades, sino también a otros trastornos asociados, como la bronquitis crónica, la bronquiectasia, el asma y la bronquiolitis o "enfermedad de las pequeñas vias respiratorias".
Las vias respiratorias inferiores de los pacientes con EPOC presentan una acumulación de células mesenquimáticas y de matriz extracelular colágena. La respuesta fibrótica se asemeja al tejido cicatricial de cualquier otro tejido, y al igual que las cicatrices, el tejido fibroso se contrae. Este proceso produce el estrechamiento de las luces de los conductos respiratorios, que es la determinante más importante de la limitación fija al flujo de aire que presentan los pacientes con EPOC moderadas a severas. El proceso de fibrosis peribronquiolar se asemeja a los procesos responsables de la fibrosis en otras enfermedades crónicas. En este contexto, la citoquina o factor de transformación beta seria la pieza fundamental. Este mediador probablemente sea la pieza fundamental en otros procesos de cicatrización en general. Es un potente activador de los fibroblastos, convirtiéndolos hacia un fenotipo miofibroblástico e induciendo la producción de matriz extracelular. El ' factor de tranformación beta también estimula el reclutamiento fibroblástico y aumenta la capacidad de éstos de contraerse y de contraer la matriz extracelular que los rodea. Además de este factor, otras citoquinas que pueden estar presentes en el pulmón con EPOC son capaces de modular la actividad fibroblástica, como por ejemplo las interleuquinas 4 y 13.
Terapéuticamente, la modulación de la respuesta fibrótica de las pequeñas vias aéreas puede ser la clave para modificar la historia natural de la EPOC. En este sentido, los agentes terapéuticos que elevan el cAMP de los fibroblastos generalmente poseen un efecto inhibitorio, por lo que tendrian un efecto antifibrótico,' tal como se observa in vitro con los agonistas beta y los inhibidores de la fosfodiesterasa 4.
Una EPOC no sólo se caracteriza por una limitación al flujo de aire, tos y producción de moco, sino que también se asocia a una peor calidad de vida debido a sus efectos sistémicos tales como, por ejemplo, debilidad generalizada y propensión aumentada al desarrollo de enfermedad cardiovascular. De hecho, la principal causa de muerte de los pacientes con EPOC es la insuficiencia cardiaca en
I casos de EPOC moderadas a severa. Sin embargo, las otras formas menos severas de EPOC incrementan el riesgo de enfermedad cardiovascular. ,
Queda claro que la lesión última de la EPOC es el enfisema, con grados diversos de fibrosis pulmonar. Desde el punto de vista anátomo-patológico, el enfisema queda definido como un incremento de los espacios aéreos pulmonares con disminución de la superficie de hematosis y grados variables de fibrosis. La diferencia con una hiperinsuflación compensadora radica en que en ésta no se produce destrucción de los acinos alveolares ni fibrosis. El enfisema propiamente dicho puede clasificarse según su distribución anatómica dentro del lobulillo pulmonar. Un lobulillo pulmonar es la unidad funcional del aparato respiratorio, conformado por un racimo de acinos, las unidades respiratorias terminales formadas por los sacos alveolares con sus alveolos, conectados con las vias respiratorias sin función de intercambio de gases a través de los bronquiolos respiratorios, que desembocan en los bronquiolos terminales. Asi, anatómicamente se reconocen 4 tipos de enfisema, el centroacinar o centrolobulillar, que afecta el centro del acino, el panacinar, qué afecta la totalidad del lobulillo respiratorio, el paraseptal o acinar distal, producido alrededor de septos o tabiques interlobulillares, que afecta los extremos distales del acino, y el irregular, asociado generalmente a procesos cicatriciales indeterminados, siendo de mayor importancia clínica los dos primeros.
El enfisema es una enfermedad frecuente. En autopsias se describe una incidencia conjunta de enfisemas centroacinares y panacinares del 50%, siendo responsable de alrededor del 6,5% de las muertes de estos pacientes. En la Argentina, la EPOC afecta a 3 millones de personas, correspondiendo a un 8% de la población general. La EPOC es considerada por la Organización Mundial de la Salud, como la cuarta causa de muerte en el mundo, junto con el HIV/SIDA. Las terapias antifibrosantes actuales han tenido un éxito relativo, ya que no pueden detener la progresión de la fibrosis, limitándose, en muchos casos, a atemperar la velocidad con la que ésta se instala. Racionalmente, se han empleado corticoides para prevenir los primeros pasos de la fibrosis al ' actuar como anti-inflamatorios, pero sus efectos adversos hacen que los mismos no sean una elección a largo plazo. También se han intentado tratamientos con agentes quimioterápicos, en un intento de frenar la proliferación fibroblástica, y colchicina, ' pero estos tratamientos conllevan a una serie de efectos adversos que tampoco hacen que los mismos sean una elección a largo plazo. Más recientemente, se ha enfocado la atención hacia blancos moleculares más precisos y se han diseñado moléculas capaces de inhibirlos, como por ejemplo anticuerpos dirigidos contra enzimas especificas. No obstante, aunque los resultados de laboratorio fueron alentadores, su uso en humanos no arrojó los resultados esperados . Por otra parte, los tratamientos que se dirigen a inhibir la actividad de la enzima óxido nítrico sintetasa y con ello a disminuir la producción local de óxido nítrico como pro-oxidante han mostrado, en modelos experimentales animales, una alentadora inhibición de la fibrosis, sobre todo de la pulmonar. Entre estas moléculas anti-oxidantes se encuentran la N-acetil-cisteina, la arginina, la taurina y la niacina.
La taurina es capaz de reaccionar con el ácido hipocloroso para formar hipotaurina y aminas monocloradas . Estas sustancias han mostrado experimentalmente, tanto in vitro como en modelos animales de fibrosis pulmonar, que pueden disminuir la actividad de la enzima inducible óxido nítrico sintetasa, disminuyendo su expresión génica. De esta manera, se produce una menor cantidad del óxido nítrico, el cual actúa como pro-oxidante. A través de este mecanismo, disminuye sensiblemente la cantidad de inflamación y por lo tanto, de citoquinas pro-fibróticas . El mecanismo de acción se completa con una menor actividad de colagenasa y otras proteasas, lo que lleva a menor depósito de colágeno de tipo III. Básicamente, la taurina atrapa al ácido hipocloroso y forma un metabolito menos activo, la N- clorotaurina, y con ello, disminuye el daño local producido por la inflamación. Al remover el ácido hipocloroso del medio, la taurina logra estabilizar las biomembranas . El efecto del ácido hipocloroso generado durante la inflamación sobre el endotelio vascular y sobre las células epiteliales pulmonares es conocido.
Por otra parte, la niacina repleciona la depleción de NAD y ATP consecuente con un proceso inflamatorio. A través de estos mecanismos, la administración conjunta de taurina y niacina en forma de suplemento oral ha mostrado disminuir el número de células inflamatorias en lavados bronquioloalveolares y prevenir la fibrosis pulmonar en el ratón. Asimismo, inhiben la transcripción del RNA mensajero de la enzima inducible óxido nítrico sintetasa, disminuyendo simultáneamente la activación de la transcripción del factor nuclear kappaB inducido por la administración del agente profibrótico bleomicina en modelos experimentales animales . También se inhibe la expresión de los genes de procolágeno I y III a la par de inhibirse directamente la función de las enzimas lisil- oxidasa y colagenasa, previniendo asi el incremento de entrecruzamientos de colágeno en la fibrosis pulmonar experimental. A través de estos mecanismos, la administración conjunta de taurina y niacina protegen contra el daño pulmonar inducido por una serie de sustancias, como la ciclofosfamida, la bleomicina y la amiodarona, en modelos animales previamente establecidos. La administración de taurina como suplemento dietario en animales ha demostrado inequívocamente disminuir la fibrosis pulmonar, tanto inducida por radiación como por fármacos como la bleomicina. En otros modelos experimentales, la administración de taurina es benéfica para el tratamiento del asma en ratas y protege al pulmón de la injuria por exposición al ozono.
En humanos, la administración de taurina en voluntarios fumadores jóvenes a razón de 1,5 g por dia durante 5 dias ha logrado llevar los niveles de óxido nítrico y endotelina-1 a valores normales (Circulation 2003, 107 (3) :410-5. Fennessy F y col. Taurine and vitamine C modify monocyte and endothelial dysfunction) . El efecto de la taurina es significativamente mayor que el de Vitamina C
(2 g por dia durante 5 dias) . Asimismo, en humanos la taurina previene el daño oxidativo endotelial y mejora la función ventilatoria en el asma. Un grupo de niños asmáticos recibió taurina por via inhalatoria nebulizable, mejorando ostensiblemente la entrada y salida de aire por los bronquios . Otras terapias de la EPOC incluyen una provisión adecuada de oxigeno, broncodilatadores y un manejo correcto del flujo de gases a través de las vias aéreas. Los medicamentos disponibles para el tratamiento de la EPOC incluyen a los broncodilatadores, al oxígeno, la teofilina, los corticosteroides y posiblemente, el magnesio. Los agentes broncodilatadores actúan disminuyendo el tono muscular de las vias aéreas pequeñas y grandes, incrementando, por lo tanto la ventilación. Esta categoría de medicación incluye la administración subcutánea de agonistas beta-adrenérgicos, metilxantinas y anticolinérgicos . La terbutalina actúa directamente sobre los receptores beta2 para relajar la musculatura lisa, aliviando el broncoespasmo y reduciendo la resistencia al flujo de aire. El albuterol actúa de manera similar, y puede ser administrado utilizando la via • inhalatoria. La teofilina actúa incrementando la ventilación colateral, la función muscular respiratoria, el aclaramiento muco ciliar y el manejo central de la respiración. Actúa en parte al inhibir la fosfodiesterasa, elevando los niveles intracelulares de AMP cíclico, o antagonizando los receptores bronquiales para adenosina, resultando én una relajación del músculo liso. Sin embargo, la eficacia
I, clínica es cuestionable. El bromuro de ipatropio es una medicación anticolinérgica que parece inhibir los reflejos vagales antagonizando la acción de la acetilcolina específicamente sobre el receptor muscarinico del músculo liso bronquial. El tono vagal de estos pacientes puede incrementarse hasta en un 50%. Puede administrarse por via inhalatoria solo o en combinación con albuterol. El tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario que ejerce efectos anticolinérgicos/antimuscarinicos con efectos inhibitorios sobre los receptores M3 del músculo liso bronquial, llevando a broncodilatación.
Los corticosteroides han demostrado ser efectivos en acelerar la recuperación luego de las exacerbaciones agudas de una EPOC. Dentro de ellos se consideran a la metilprednisolona administrada por via endovenosa y a la budenosida nebulizable. El magnesio es utilizado, dentro del arsenal terapéutico para el EPOC, para reponer los reservorios que han sido deplecionados en periodos de exceso adrenérgico tales como los ataques de asma, exacerbaciones de la EPOC y el uso de diuréticos. Todas estas terapias son utilizadas en cuadros plenamente establecidos y no son curativas-, sino que tienden a aportar un alivio al paciente al mejorar temporalmente entrada de aire al pulmón, y ninguna de ellas cumple un rol profiláctico .
Recientemente se ha desarrollado un nuevo medicamento para frenar el daño pulmonar causado por la activación de elastasas y otras proteasas . Este tratamiento queda limitado a aquellos individuos deficientes en alfal- antitripsina que desarrollan un enfisema importante. Los mismos pueden ser tratados con Prolastin, un concentrado de proteínas plasmáticas purificadas obtenido de banco de sangre, que permite llevar los valores de alfal- antitripsina pulmonares a niveles normales si es administrado por via endovenosa 1 vez a la semana. La alternativa extrema para estos pacientes es la cirugía. Un procedimiento quirúrgico para ciertos tipos de enfisema consiste en una cirugía de reducción de volumen, donde se remueve un 20 a 35% de cada pulmón, mejorando ostensiblemente la disnea, aunque los efectos sobre los valores de gases en sangre son variables. Otro procedimiento quirúrgico es el transplante de pulmón. Como se desprende . de lo antedicho, todos los tratamientos, médicos o quirúrgicos, son paliativos y aplicados cuando la enfermedad está avanzada.
De manera sorprendente, hemos encontrado ahora, a través de nuestras propias investigaciones, que una preparación que comprende a la N-sulfoetilnicotinamida (NESA)
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NESA puede producir una disminución importante de la alveolitis que daña al parénquima pulmonar sin producir efectos secundarios importantes. Asimismo, hemos encontrado que esta preparación que comprende NESA puede prevenir la aparición de las complicaciones de la alveolitis; entre ellas de la destrucción del parénquima pulmonar que caracteriza a cuadros de enfisema.
I
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar que responde a la siguiente fórmula estructural:
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N-sulfoetilnicotinamida (NESA, ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico) y a los derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un objeto particular de la invención una composición farmacéutica que comprende al compuesto N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Dicha composición es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar. En particular, la composición comprende entre alrededor de 7 mg y alrededor de 1 g de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. De preferencia, la composición comprende entre alrededor de 140 mg y alrededor de 800 mg de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado -farmacéuticamente aceptable de la misma. Más preferentemente aún, la composición comprende entre alrededor de 250 mg y alrededor de 500 mg de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un ' derivado farmacéuticamente aceptable de la misma. En una realización particular de la invención, la misma se refiere a una composición farmacéutica que disminuye el desarrollo de una alveolitis. Particularmente, dicha composición farmacéutica puede disminuir la producción de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando es administrada a un individuo que la padece. Asimismo, la composición farmacéutica de la invención puede inhibir el desarrollo de un enfisema cuando es administrada a un
I individuo que presenta una enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica que comprende NESA puede ser administrada por una via seleccionada entre la via oral, inhalatoria, intranasal, parenteral, intrarrectal, endovenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intra-articular, transcelómica, intralesional y percutánea. De manera particular, la composición farmacéutica de la invención disminuye el desarrollo de una alveolitis, disminuye la producción de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando es administrada a un individuo que la padece y/o inhibe el desarrollo de una alveolitis cuando es administrada a un individuo que presenta un
I distress respiratorio.
De preferencia, la composición farmacéutica de la invención es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar seleccionada entre Pulmón de granjero, Síndrome pulmonar por Hantavirus, Influenza, Legionelosis, Pneumonía hospitalaria, Abuso de opioides, Manejo pulmonar perioperatorio, Infecciones neumocócicas, Neumonía por Neumocystis carinii, Neumonía por aspiración, Neumonía bacteriana, Neumonía viral, Eosinofilia pulmonar, Sepsis bacteriana, Shock séptico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, Síndrome de shock tóxico, Toxicidad por cocaína, Toxicidad por salicilatos, Reacciones de tranfusión, Síndrome de lisis tumoral, Hemorragia pulmonar, Ahogamiento por sumersión subletal, Reacciones medicamentosas, Edema pulmonar no cardiogénico, Síndrome de Hamman-Rich, Syndrome de ácido retinoico, Injuria pulmonar aguda asociada a transfusión, Neumonía aguda eosinofilica, Injuria por reperfusión, Infiltración leucémica, Proteinosis alveolar pulmonar y Embolia grasa. Asimismo, en otra realización particular la composición farmacéutica de la invención es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar producida por una causa seleccionada entre la inhalación profesional o ambiental de polvos inorgánicos, por la inhalación de polvos orgánicas, por la inhalación de Gases, humos o aerosoles y por la ingestión o inhalación de fármacos o tóxicos. En otra realización particular la composición farmacéutica de la invención es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar producida por una causa seleccionada entre las Infecciones Virales, Bacterianas, Micóticas o Parasitarias, la Radiación y la Sarcoidosis. Particularmente, la composición farmacéutica de la invención es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar producida por ,una causa seleccionada entre una causa asociada a procesos colágeno-vasculares, a el Síndrome de Goodpasture, a la Hemosiderosis pulmonar idiopática, a la Neumonía eosinofilica, a la Histiocitosis X, a la Neumonitis intersticial descamativa y a la Fibrosis pulmonar idiopática.
Por otra parte, la composición farmacéutica de la invención, cuando se la administra en forma temprana o profiláctica es útil para prevenir las alveolitis. Asi, cuando se la administra en forma temprana o profiláctica previene las alveolitis que se producen en un estado patológico o condición seleccionado entre Pulmón de los trabajadores químicos, Pulmón de granjero, Síndrome pulmonar por Hantavirus, Influenza, ' Legionelosis, Pneumonía hospitalaria,1 Abuso de opioides, Manejo pulmonar perioperatorio, Infecciones neumocócicas, Neumonía por
Neumocystis carinii, Neumonía por aspiración, Neumonía bacteriana, Neumonía viral, Eosinofilia pulmonar, Sepsis bacteriana, Shock séptico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, Síndrome de shock tóxico, Toxicidad por cocaína, Toxicidad por salicilatos, Toxicidad por antidepresivos triciclicos, Reacciones de tranfusión, Síndrome de lisis tumoral, Hemorragia pulmonar, Ahogamiento por sumersión subletal, Fracturas, -óseas múltiples, Reacciones medicamentosas, Edema pulmonar no cardiogénico, Síndrome de Hamman-Rich, Syndrome de ácido retinoico, Injuria pulmonar aguda asociada a transfusión, Neumonía aguda eosinofilica, Injuria por reperfusión, Infiltración leucémica, Proteinosis alveolar pulmonar y Embolia grasa. Asimismo, su administración en forma temprana o profiláctica previene el enfisema que se produce en un estado patológico o condición seleccionado entre la inhalación profesional o ambiental de polvos inorgánicos, por la inhalación profesional o ambiental de polvos orgánicos, por la inhalación de Gases, humos o aerosoles y por la ingestión o inhalación de fármacos o tóxicos . Además su administración en forma temprana o profiláctica previene el enfisema producido por una causa seleccionada entre las Infecciones Virales, Bacterianas, Micóticas o Parasitarias, la Radiación, la Sarcoidosis, o asociado a procesos colágeno-vasculares, a el Síndrome de Goodpasture, a la Hemosiderosis pulmonar idiopática, a la Neumonía eosinofilica, a la Histiocitosis X, a ' la Neumonitis intersticial descamativa y a la Fibrosis pulmonar idiopática. <
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica destinada a la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de N-sulfoetilnicotinamida (NESA) ,
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NESA que comprende NESA, sus derivados farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos, en un vehículo adecuado que permita su administración por una via seleccionada entre las vias oral, transrectal, parenteral intramuscular, endovenosa, intratecal, subcutánea, intradérmica, intralesional y/o endocavitaria, inhalatoria, e intranasal.
En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica capaz dé conferir un efecto beneficioso en los procesos de inflamación alveolar que caracterizan a los cuadros de distress respiratorio y las eventuales evoluciones de una alveolitis .
De acuerdo a como se utilizan en la presente invención, los términos N-sulfoetilnicotinamida, nicotinoil taurina, NESA y ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico son intercambiables .
Dentro de los derivados farmacéuticamente aceptables del NESA se prefieren las sales del ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico. Mas preferentemente aún, las sales de NESA se seleccionan entre la sal de trietilamina, la sal sódica y la sal potásica del ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico. En particular, en una solicitud que se presenta de manera conjunta y en la misma fecha que la presente, los inventores revelan a dichas sales, las cuales son novedosas, y a un procedimiento para su obtención.
De preferencia, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden NESA y/o sus derivados farmacéuticamente aceptables, las cuales disminuyen el daño pulmonar intersticial causado por un incremento de reclutamiento de leucocitos neutrófilos, por engrosamiento de los tabiques alveolares, o por la combinación de ambos mecanismos de daño al intersticio. De acuerdo con la presente invención, los términos enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y EPOC son intercambiables y pueden ser utilizados indistintamente.
La presente invención también se refiere al uso del NESA en una composición farmacéutica destinada a ser administrada a un sujeto con el objeto de producir una mejoría de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De acuerdo con la presente invención, el término "mejoría de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica" se entiende como la obtención de una detención de los mecanismos de daño pulmonar hasta lograr un enlentecimiento de la evolución de la lesión. Asimismo, la presente invención se refiere al uso del NESA en una composición farmacéutica destinada a ser administrada a ,un sujeto con el objeto de prevenir la aparición de una lesión obstructiva pulmonar o atemperar su desarrollo. En particular, la lesión obstructiva pulmonar puede deberse a algún desorden del intersticio pulmonar y más particularmente a desórdenes del intersticio pulmonar seleccionados entre alveolitis de cualquier naturaleza, enfisema pulmonar de cualquier naturaleza, enfisema pulmonar consecutivo a una enfermedad pulmonar obtructiva crónica, alveolitis causadas por agentes exógenos, tanto físicos, químicos o biológicos y por la acción combinada de más de un agente, alveolitis causadas por estados y condiciones sistémicas, como por ejemplo el shock de cualquier naturaleza, enfisemas causados por agentes exógenos, tanto fisicos, químicos 'o biológicos y por la acción combinada de más de un agente y enfisemas causados por estados y condiciones sistémicas, como por ejemplo la activación de enzimas proteoliticas circulantes de cualquier naturaleza.
La composición destinada a la administración a un sujeto puede encontrarse, por ejemplo, en forma de solución temporánea o extemporánea o. en forma cristalina. De preferencia, la composición de la invención se encuentra en forma de solución acuosa temporánea. De preferencia, la composición destinada a ser administrada a un individuo comprende NESA o un derivado del mismo en una cantidad comprendida entre 0,1% y la saturación. Más preferentemente aún, el NESA o su derivado se encuentra en una cantidad que permite la administración de 1 a 150 miligramos por kilogramo de peso del sujeto. La composición de la invención podria ser formulada por el experto en el arte, utilizando excipientes conocidos farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la composición comprenderá componentes hidrosolubles en un vehículo acuoso. Ejemplos de componentes hidrosolubles pueden ser sales de sodio, sales de potasio, conservantes, fosfatos y sustancias con actividad amortiguadora del pH. Asimismo, la composición de la invención podria contener además agentes beneficiosos para el organismo, como por ejemplo vitaminas, los cuales son conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica. De ser necesario, la composición de la invención puede comprender además antioxidantes farmacéuticamente aceptables .
La composición de la invención podría ser formulada por el experto en el arte, utilizando excipientes conocidos y técnicas de elaboración farmacéuticamente aceptables para darle a la composición una forma galénica para su administración por la via oral. De preferencia, la forma galénica puede ser un comprimido o una cápsula de gelatina. Otras formas galénicas de administración oral incluyen jarabes, siropes, licores, soluciones, suspensiones,' polvo para preparar soluciones o suspensiones y cualquier otra forma galénica conocida por el experto en la técnica. En particular, la composición comprenderá excipientes conocidos que permitan darle la forma galénica seleccionada. Ejemplos de excipientes pueden ser sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, lactosa, fosfatos, estearatos, saborizantes, colorantes, etc. Asimismo, la composición administrable por la vía oral de la invención podría contener además otros agentes beneficiosos para el organismo, como por ejemplo vitaminas, los cuales son conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica. De ser necesario, la composición de la invención puede comprender además antioxidantes farmacéuticamente aceptables . La composición de la invención podría ser formulada por el experto en el arte, utilizando excipientes conocidos y técnicas de elaboración farmacéuticamente aceptables para darle a la composición una forma galénica para administrar por via rectal. De preferencia, la forma galénica puede ser un supositorio, pero también puede ser una solución para administrar por enema. De preferencia, la composición comprenderá excipientes conocidos que permitan darle la forma galénica seleccionada. Ejemplos de excipientes pueden ser sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio, sales de calcio, fosfatos, estearatos, vaselina, etc. Asimismo, la composición de la invención podría contener además otros agentes beneficiosos para el organismo conocidos, como por ejemplo vitaminas, los cuales pueden ser elegidos por el experto en la técnica. De ser necesario, la composición de la invención puede comprender además anti-oxidantes farmacéuticamente aceptables. De manera particular, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable formado por agua, una solución acuosa con electrolitos disueltos, una solución hidro- alcohólica o una suspención oleosa.
También de manera particular, la composición de la invención libera NESA de manera controlada. Para ello, la N-sulfoetilnicotinamida (NESA) podría, por ejemplo, encontrarse incorporada en liposomas, nanósomas, niosomas o ciclodextrinas .
Por otra parte, la composición de la invención podrá comprender además una o más sustancias terapéuticamente activas, diferentes al NESA, que sean utilizables en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar. En una realización particular de la invención, la ' composición farmacéutica de la invención puede ser utilizada para el tratamiento el distress respiratorio agudo consecutivo a una alveolitis causada por agentes que ingresan por la via inhalatoria o consecutivo a una alveolitis causada por daño endotelial pulmonar de origen
I sistémico.
En otra realización particular de la invención, la composición farmacéutica , de la invención puede ser utilizada para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica causada por agentes que ingresan por via inhalatoria o causada por mecanismos internos de daño. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento y prevención de la alveolitis y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende administrar por cualquier via médicamente aceptada, una composición que comprenda una dosis efectiva de NESA, repitiendo el tratamiento diariamente hasta la obtención del resultado deseado. Para ello, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser administrada de manera sucesiva o de manera intermitente. La invención también se refiere a un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar donde las dosis de NESA pueden administrarse por diferentes vias de aplicación y, de manera particular, donde las dosis de NESA a ser administradas pueden variar indistintamente de acuerdo con la via de aplicación. De acuerdo con una realización de la invención, se provee también un método para el tratamiento de la fibrosis pulmonar donde se le administra a un paciente que sufre de alveolitis una cantidad de NESA de 60 miligramos por kilogramo de peso corporal por dia, repartidos en 1 o 2 dosis, por tiempo indeterminado hasta lograr la detención de la fibrosis . EJEMPLOS
EJEMPLO N° 1: EFECTOS PREVENTIVOS DEL NESA SOBRE EL DISTRESS RESPIRATORIO AGUDO DEL RATÓN INDUCIDO POR LPS. Con el objeto de evaluar el efecto del NESΔ administrado por diferentes rutas en un modelo experimental de distress respiratorio, se diseñó el siguiente experimento: Materiales y métodos Ratones: Balb-c machos endocriados de 23-25 gramos (6 a 8 semanas) .
Lipopolisacárido: LPS de E. CoIi serotipo 0111:B4 (Sigma Co, St. Louis Mo) . Esquema experimental: Los animales fueron divididos en 6 lotes de 4 animales cada uno.
El lote 1 recibió LPS por via intranasal 20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 20 μg de LPS por animal. El- lote 2 recibió NESA (60 mg/kg) por via intraperitoneal los dias -3, -2, -1 y 0. El dia 0 recibió LPS por via intranasal.
El lote 3 recibió NESA (60mg/kg) por via inhalatoria los dias -3, -2, -1 y 0. El dia 0 recibió LPS por via intranasal .
El lote 4 recibió LPS por via intranasal 20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 20 μg de LPS por animal.
El lote 5 recibió NESA (60 mg/kg) por via intraperitoneal los dias -3, -2, -1, 0, +1 y +2. El dia 0 recibió LPS por via intranasal. El lote 6 recibió NESA (60mg/kg) por via inhalatoria los dias -3, -2, -1, 0, +1 y +2.. El dia 0 recibió LPS por via intranasal .
El lote 7 recibió solución fisiológica por via inhalatoria los dias -3, -2, -I y O.
El lote 8 recibió solución fisiológica por via inhalatoria los dias -3, -2, -1, 0, +1 y +2.
Para la administración de NESA o PBS por via inhalatoria se utilizó un equipo nebulizador doméstico -ultrasónico.
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Tabla I: Esquemas de administración de tratamientos en los diferentes lotes.
Los lotes 1, 2, 3 y 7 se sacrificaron 24 horas después de la administración de LPS. Los lotes 4, 5, 6 y 8 se sacrificaron 72 horas después de la administración de LPS. Los lotes 7 y 8 son controles del efecto de la nebulización sobre el reclutamiento de PMNs.
Los animales fueron sacrificados mediante decapitación, eligiéndose este método por ser el que menos chances ofrecia de producir modificaciones pulmonares que llevasen a un error de evaluación. Se removieron los pulmones, se los fijó en solución de formaldehido al 10% con un pH 6,8, se los incluyó en parafina y se realizaron cortes histológicos con un micrótomo de deslizamiento, coloreándoselo^ con hematoxilina y eosina.
Se realizó un puntaje del daño, de 0 a 4, correspondiendo el 0 a un pulmón histológicamente normal, el 1 a un mínimo daño, el 2 a un daño leve, el 3 a un daño moderado y el 4 a un daño severo. Resultados
De los 4 animales que recibieron PBS en forma inhalatoria los dias -3, -2, -I y O y que luego fueron sometidos a una instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, 3 de ellos presentaron un engrosamiento difuso de tabiques alveolares, con amplia acumulación de leucocitos neutrófilos en 'las luces vasculares alveolares y en el intersticio de los tabiques (lote 1) . Puntaje 3. De los 4 animales que recibieron NESA en forma inhalatoria los dias -3, -2, -I y O y que luego fueron sometidos a la instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, 3 de ellos presentaron un engrosamiento difuso de tabiques alveolares, con acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces vasculares alveolares y en el intersticio, de menor intensidad que los del grupo anterior (lote 3). Puntaje 2.
Ninguno de los 4 animales que recibieron NESA -en forma intraperitoneal los dias -3, -2, -I y O y que luego fueron sometidos a la instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, presentó daño de tabiques alveolares ni acumulación leucocitaria (lote 2) . Puntaje 0. Los 4 animales que recibieron PBS en forma inhalatoria durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentaron un engrosamiento difuso de tabiques alveolares, con amplia acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces vasculares alveolares y en el intersticio de los tabiques (lote 4). Puntaje 3. Los 4 animales que recibieron NESA en forma inhalatoria durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentaron un muy discreto engrosamiento de tabiques alveolares en forma multifocal (Lote 6) . Puntaje 1.
Ninguno de los 4 animales que recibieron NESA en forma intraperitoneal durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentó daño de tabiques alveolares ni acumulación de leucocitos (lote 5) . Puntaje 0.
Ninguno de los 4 animales utilizados como control y que recibieron PBS en forma inhalatoria durante 4 dias antes del sacrificio presentó daño de tabiques alveolares ni acumulación de leucocitos (lote 7). Puntaje 0. Ninguno de los 4 animales utilizados como control que recibieron PBS en forma inhalatoria durante 6 dias antes del sacrificio, presentó daño de tabiques alveolares ni acumulación de leucocitos (lote 8)'. Puntaje 0.
Los resultados obtenidos se resumen en la siguiente tabla.
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Tabla II: Resumen de las lesiones pulmonares encontradas en los diferentes lotes, caracterizadas por una acumulación de leucocitos neutrófilos en luces alveolares e intersticio pulmonar y un engrosamiento difuso o focal de los tabiques alveolares, cuantificadas arbitrariamente mediante un puntaje de 0 a 4 puntos, donde 0 corresponde a la normalidad y 4 al daño máximo. La tabla también presenta una correlación con los diferentes tratamientos recibidos y su vía de administración. En el caso de los lipopolisacáridos, la administración fue por instilación intranasal. Los resultados son el promedio de 4 animales por lote.
I
Abreviaturas: NESA: N-sulfoetilnicotinamida. LPS: lipopolisacáridos. PBS: buffer fosfato salino. PMNs: Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. ENGROSAM: engrosamiento de tabiques alveolares. IP: intraperitoneal. IMH: inhalatoria.
Los resultados de estos experimentos permiten concluir que el NESA es efectivo en prevenir la alveolitis producida por la instilación intranasal de lipopolisacáridos. La prevención fue absoluta cuando el NESA se administró previamente por via intraperitoneal, mientras que cuando se lo administró por via inhalatoria, logró atenuar el daño. Es posible que la via inhalatoria no sea tan precisa a la hora de dosificar el NESA, pudiendo limitar la cantidad incorporada al organismo. Sin embargo, es de destacar que la administración por via inhalatoria por tres dias más de NESA luego de la administración de LPS disminuyó sustancialmente el daño pulmonar. La incorporación de los lotes 7 y 8 al experimento sirvió para demostrar que las nebulizaciones no producen cuadros de alveolitis, descartándose asimismo que el excipiente usado para diluir el LPS pudiera haber sido la causa de la lesión.
EJEMPLO N° 2: EFECTOS PREVENTIVO Y TERAPÉUTICO DEL NESA SOBRE EL DISTRESS RESPIRATORIO AGUDO DEL RATÓN INDUCIDO POR
LPS DE ACUERDO A LA EDAD DEL ANIMAL
Teniendo en cuenta que la edad es un modificador de la respuesta del animal a una descarga de LPS capaz de inducir un distress respiratorio agudo, se diseñó el siguiente experimento: ,
Materiales y Métodos
Animales: Se utilizaron ratones Balb-c endocriados de 11 y
65 semanas de edad.
Lipopolisacárido: LPS de E. CoIi serotipo 0111 :B4 (Sigma Co. St. Louis, Mo) .
Esquema experimental: Los animales fueron divididos en 8 lotes de 4 animales cada uno.
El lote 1, de animales de 11 semanas, recibió LPS por via intranasal (20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 20 μg de LPS por animal) .
El lote 2, de animales de 11 semanas, recibió NESA (60 mg/kg) los dias -3, -2, -1 y 0. El dia 0 recibió LPS por via intranasal. El lote 3, de animales de 65 semanas, recibió LPS por via intranasal. El lote 4, de animales de 65 semanas, recibió NESA
(60mg/kg) los dias -3, -2, -I y O. El dia 0 recibió LPS por via intranasal.
El lote 5, de animales de 11 semanas, recibió LPS por via intranasal (20 ul por orificio nasal de una solución de PBS con 20 ug de LPS por animal) .
El lote 6, de animales de 11 semanas, recibió NESA (60 mg/kg) los dias -3, -2, -1, 0, +1 y +2. El dia 0 recibió
LPS por via intranasal . • El .lote 7, de animales de 65 semanas, recibió LPS por via intranasal .
El lote 8, de animales de 65 semanas, recibió NESA
(60mg/kg) los dias -3, -2, -1, 0, +1 y +2. El dia 0 recibió
LPS por via intranasal. Los lotes 1, 2, 3 y 4 se sacrificaron 24 horas después de la administración de LPS.
Los lotes 5, 6, 7 y 8 se sacrificaron 72 horas después de la administración de LPS. La via de administración de NESA fue en todos los casos intraperitoneal . Los animales control recibieron PBS por via peritoneal en un esquema similar. En la tabla siguiente se resume el esquema experimental empleado.
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Tabla III: Esquemas de administración de tratamientos en los diferentes, lotes.
Los animales fueron sacrificados mediante decapitación, eligiéndose este método por ser el que menos . chances ofrecía de producir modificaciones pulmonares que llevasen a un error de evaluación. Se removieron los pulmones, se los fijó en solución de formaldehido al 10% con un pH 6,8, se los incluyó en parafina y se realizaron cortes histológicos con un micrótomo de deslizamiento, coloreándoselos con hematoxilina y eosina.
Se realizó un puntaje del daño, de 0 a 4, correspondiendo el 0 a un pulmón histológicamente normal, el 1 a un minimo daño, el 2 a un daño leve, el 3 a un daño moderado y el 4 a un daño severo. Resultados
De los 4 animales de 11 semanas de edad que recibieron PBS en forma intraperitoneal los dias -3, -2, -1 y -0 y luego fueron sometidos a una instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, 3 de ellos presentaron un engrosamiento difuso de tabiques alveolares, con amplia acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces vasculares alveolares y en forma intersticial en los tabiques.. El animal remanente mostró cambios similares pero de menor magnitud (lote 1) . Puntaje 3.
Ninguno de los 4 animales de 11 semanas de edad que recibieron NESA en forma intraperitoneal los dias -3, -2, - I y O y que luego fueron sometidos a la instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, presentó daño de tabiques alveolares ni acumulación leucocitaria (lote 2). Puntaje 0.
Los 4 animales de 11 semanas de edad que recibieron PBS en forma intraperitoneal durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentaron un engrosamiento difuso ' de tabiques alveolares, con amplia acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces vasculares alveolares y en el intersticio de los tabiques, con hemorragias intra-alveolares . El cuadro de alveolitis comprometía más del 90% del parénquima pulmonar (lote 5) . Puntaje 3.
Los 4 animales de 11 semanas de edad que recibieron NESA en forma intraperitoneal durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentaron un muy discreto engrosamiento de tabiques alveolares en forma multifocal, que en conjunto no superaba el 50% del parénquima pulmonar (Lote 6). Puntaje 1. De los 4 animales de 65 semanas de edad que recibieron PBS por via intraperitoneal los dias -3, -2, -I y O y que luego fueron sometidos a la instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, 2 de ellos presentaron una marcada alveolitis con acumulación de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y engrosamiento de tabiques en forma focal, que comprometía el 30% del parénquima del órgano, mientras que los dos restantes presentaron una alveolitis de menor intensidad, pero que comprometía el 90% del parénquima pulmonar (lote 3) . Puntaje 3. De los 4 animales de 65 semanas de edad que recibieron NESA por via intraperitoneal los dias -3, -2, -I y O y luego fueron sometidos a la instilación intranasal de LPS para ser sacrificados 24 horas después, 3 de ellos presentaron una discreta alveolitis con engrosamiento de tabiques alveolares que comprometía el 70% del parénquima pulmonar, mientras que el restante presentó una alveolitis discreta que afectó al 30% del parénquima (lote 4) . Puntaje 2. Los 4 animales de 65 semanas de edad que recibieron PBS en forma intraperitoneal durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, presentaron una alveolitis difusa de marcada intensidad, que afectaba al 70% del parénquima pulmonar, con hemorragias intra- alveolares e intersticiales (lote 7) . Puntaje 4. De los 4 animales de 65 semanas de edad que recibieron NESA en forma intraperitoneal durante 6 dias antes del sacrificio y LPS intranasal 72 horas antes del mismo, 3 de ellos presentaron una marcada alveolitis que comprometía el 60% del parénquima alveolar, mientras que el restante presentó una alveolitis que comprometió el 30% del mismo. En ningún caso se registraron hemorragias (lote 8) . Puntaje 3. Los resultados se resumen en la tabla adjunta.
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83
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Tabla IV: Resumen de las lesiones pulmonares encontradas en los diferentes lotes, caracterizadas por una acumulación de leucocitos neutrófilos en luces alveolares e intersticio pulmonar y un engrosamiento difuso o focal de los tabiques alveolares, cuantificadas arbitrariamente mediante un puntaje de 0 a 4 puntos, donde 0 corresponde a la normalidad y 4 al daño máximo. La tabla también presenta una correlación con las diferentes edades de los animales utilizados. En el1 caso de los lipopolisacáridos, la administración fue por instilación intranasal. Los resultados son el promedio de 4 animales por lote. Abreviaturas: EDAD: corresponde a la edad de los animales utilizados, expresados en semanas de vida. TRATAM: tratamiento, los animales recibieron PBS o NESA por via intraperitoneal. SACRIF: sacrificio, expresado en horas luego de la administración intranasal de LPS. PMNs: Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. ENGROSAM: engrosamiento de tabiques alveolares.
Los resultados de estos experimentos permiten concluir que el NESA es efectivo en prevenir la alveolitis producida por la instilación intranasal de lipopolisacáridos, tanto en el animal joven como en el adulto. Sin embargo, los animales viejos presentaron una menor respuesta al tratamiento con NESA comparando con la respuesta de los animales más jóvenes, tanto en los lotes que recibieron tratamiento preventivo solamente como en los lotes que recibieron tratamiento por 72 horas más. Estas diferencias podrian. deberse a la diferente capacidad de respuesta del pulmón a un estrés oxidativo, tal como s'e observa en tejidos envejecidos.
EJEMPLO N° 3: EFECTOS DEL NESA SOBRE EL DESARROLLO DE ENFISEMA EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA DEL RATÓN INDUCIDO POR LPS. Con el objeto de evaluar el efecto de la administración de NESA por via intraperitoneal en el desarrollo de enfisema en un modelo experimental de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se diseñó el siguiente experimento. Materiales y métodos Animales: Ratones B57 Black machos endocriados, de 22 a 24 gramos (6 a 8 semanas) .
Lipopolisacárido: LPS de E. CoIi serotipo 0111 :B4 (Sigma Co, St. Louis Mo) .
Esquema experimental: Los animales fueron divididos en 2 lotes de 6 animales cada uno. Todos los animales recibieron LPS por via intranasal (20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 20 μg de LPS por animal 3 veces por semana durante 12 semanas consecutivas). 6 animales recibieron NESA (60 mg/kg) por via intraperitoneal diariamente durante las 12 semanas que duró el experimento, mientras que otros seis animales recibieron PBS por la misma via en un esquema similar de administración. La totalidad de los animales fue sacrificada 5 dias después de la última dosis de NESA mediante decapitación, eligiéndose este método por ser el que menos chances ofrecía de producir modificaciones pulmonares que llevasen a un error de evaluación. Se removieron los pulmones, se los fijó en solución de formaldehido -al 10% con un pH 6,8, se los incluyó en parafina y se realizaron cortes histológicos con un micrótomo de deslizamiento, coloreándoselos con hematoxilina y eosina. Resultados
En los animales que recibieron PBS como tratamiento (grupo control) , se apreciaron cambios morfológicos en grandes bronquios y en la porción respiratoria del pulmón. La mucosa bronquial presentó un incremento de.l número de células caliciformes y focos múltiples de acumulación de linfocitos en la lámina propia. Los bronquios menores, musculares, presentaron acumulaciones de linfocitos y macrófagos en forma • peri-bronquial, distribuidas uniformemente en todo el pulmón. Los sacos alveolares se mostraron distendidos, con pérdida de parénquima alveolar y consecuentemente, incremento del espacio muerto aéreo, caracterizando asi el cuadro de un enfisema difuso panacinar, con vasocongestión en los tabiques remanentes. Las imágenes histológicas fueron similares -en los 6 animales estudiados.
En los animales que recibieron NESA en forma diaria durante las 12 semanas de duración del experimento (grupo tratado) , no se apreciaron cambios morfológicos en los grandes bronquios, aunque si se visualizó daño de la porción respiratoria. El parénquima pulmonar presentaba áreas de enfisema panacinar alternando con áreas de integridad del tejido pulmonar, que no llegaban a superar, en promedio, el 30% de la superficie del órgano. Si bien se visualizaron focos inflamatorios peribronquiales, éstos eran de menor intensidad que los observados en el grupo control. Las imágenes histológicas fueron similares en los 6 animales estudiados, aunque con mayor dispersión de daño entre los mismos, apreciándose ratones con mayor cantidad de enfisema y otros en los que la lesión era mínima.
Los resultados indican que la administración de NESA es capaz de disminuir marcadamente el desarrollo de enfisema en el modelo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica utilizado. Se utilizaron ratones B57 black por ser los mismos altamente sensibles a los LPS. Estos resultados hacen del NESA un excelente candidato para su incorporación al arsenal terapéutico para el EPOC, sobre todo como preventivo de su desarrollo y evolución. EJEMPLO N° 4: EFECTOS TERAPÉUTICOS DEL NESA SOBRE EL DISTRESS RESPIRATORIO AGUDO DEL RATÓN INDUCIDO POR LPS.
Con el objeto de evaluar el efecto terapéutico del NESA administrado por diferentes rutas en un modelo experimental de distress respiratorio, se diseñó el siguiente experimento: Materiales y métodos
Ratones: Balb-c machos endocriados de 23-25' gramos (6 a 8 semanas) . Lipopolisacárido : LPS de E. CoIi' serotipo 0111 :B4 (Sigma Co, St . Louis Mo) .
Esquema experimental: Los animales fueron divididos en 2 lotes de 6 animales cada uno. Todos los animales recibieron LPS por via intranasal (20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 20 μg de LPS por animal) . 6 animales recibieron NESA (60 mg/kg) por via intraperitoneal los dias +1, +2 y +3 luego de la administración de LPS, mientras que otros seis animales recibieron PBS por la misma via en un esquema similar de administración. La totalidad de los animales fue sacrificada 24 horas después de la última dosis de NESA mediante decapitación, eligiéndose este método por ser el que menos chances ofrecía de producir modificaciones pulmonares que llevasen a un error de evaluación. Se removieron los pulmones, se los fijó en solución de formaldehido al 10% con un pH 6,8, se los incluyó en parafina y se realizaron cortes histológicos con un micrótomo de deslizamiento, . coloreándoselos con hematoxilina y eosina.
Se realizó un puntaje del daño, de' 0 a 4, correspondiendo el 0 a un pulmón histológicamente normal, el 1 a un mínimo daño, el 2 a un daño leve, el 3 a un daño moderado y el 4 a
I un daño severo.
Resultados
Los 6 animales que recibieron LPS intranasales y PBS por via intraperitoneal por 3 dias presentaron un engrosamiento difuso de tabiques alveolares, con amplia acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces .vasculares alveolares y en el intersticio de los tabiques, que afectaba entre el 80 y el 100% del parénquima pulmonar, otorgándoseles un puntaje de 3 a 4 animales y un puntaje de 2 a los 2 animales remanentes del lote.
Los 6 animales que recibieron LPS intranasales y NESA por via intraperitoneal por 3 dias presentaron un discreto engrosamiento de tabiques alveolares, con escasa acumulación de leucocitos neutrófilos en las luces vasculares alveolares y en el intersticio, que afectaba entre un 70 y un 100% del parénquima pulmonar, otorgándoseles un puntaje dé 2 a la mitad de los animales y un puntaje de 1 a la otra mitad. os resultados se resumen en la tabla adjunta.
ANIMAL TRATAMIENTO PMNs ENGROSAM. PUNTAJE
CONTROL 1 LPS IN + PBS IP ++ ++ 100% 2
CONTROL 2 LPS IN + PBS IP ++ +++ 90% 2
CONTROL 3 LPS IN + PBS IP +++ +++ 80% 3
CONTROL 4 LPS IN + PBS IP +++ +++ 80% 3
CONTROL 5 LPS IN + PBS IP +++ +++ 80% 3
CONTROL 6 LPS IN + PBS IP ++++ +++ 80% 3
TRATAD1O 1 LPS IN + NESA IP + + 80% 1
TRATADO 2 LPS IN + NESA IP + + 90% 1
TRATADO 3 LPS IN + NESA IP + + 70% 1
TRATADO 4 LPS IN + NESA IP ++ ++ 90% 2
TRATADO 5 LPS IN + NESA IP ++ ++ 100% 2
TRATADO 6 LPS IN + NESA IP ++ ++ 100% 2
Tabla V: Resumen de, las lesiones pulmonares encontradas en los dos lotes, caracterizadas por una acumulación de leucocitos neutrófilos en luces alveolares e intersticio pulmonar y un engrosamiento difuso o focal de los tabiques alveolares, cuantificadas arbitrariamente mediante un puntaje de 0 a
4 puntos, donde 0 corresponde a la normalidad y 4 al daño máximo. La tabla también presenta una correlación con los diferentes tratamientos recibidos y su vía de administración. Abreviaturas: NESA: ácido nicotin-etanen-sulfónico.
LPS: lipopolisacáridos. PBS: buffer fosfato salino. PMNs: Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos . ENGROSAM : engrosamiento de tabiques alveolares . IP : intraperitoneal .
Los resultados de este experimento permiten concluir que el NESA es efectivo en el tratamiento la alveolitis producida por la instilación intranasal de lipopolisacáridos .
Ejemplo N° 5: EFECTOS TERAPÉUTICOS INMEDIATOS DEL NESA SOBRE EL DISTRESS RESPIRATORIO AGUDO DEL RATÓN INDUCIDO POR LPS. Con el objeto de evaluar el efecto terapéutico inmediato del NESA administrado por diferentes rutas en un modelo experimental de distress respiratorio, se diseñó el siguiente experimento: Materiales y métodos Ratones: Balb-c machos endocriados de 23-25 gramos (6 a 8 semanas) .
Lipopolisacárido: LPS de E. CoIi serotipo 0111 :B4 (Sigma Co, St. Louis Mo) . Esquema experimental: Los animales fueron divididos en 2 lotes de 6 animales cada uno. Todos los animales recibieron LPS por via intranasal (20 μl por orificio nasal de una solución de PBS con 40 μg de LPS por animal) . 6 animales recibieron una dosis de NESA (60 mg/kg) por via intraperitoneal a las 6 horas de haber recibido los LPS. Los 6 animales remanentes fueron utilizados como control. A las 24 horas, los animales de los 2 lotes fueron sacrificados mediante decapitación, eligiéndose este método por ser el que menos chances ofrecía de producir modificaciones pulmonares que llevasen a un error de evaluación. Se removieron los pulmones, se los fijó en solución de formaldehido al 10% con un pH 6,8, se los incluyó en parafina y se realizaron cortes histológicos con un micrótomo de deslizamiento, coloreándoselos con hematoxilina y eosina. Se realizó un 'puntaje del daño, de 0 a 4, correspondiendo el 0 a un pulmón histológicamente normal, el 1 a un minimo daño, el 2 a un daño leve, el 3 a un daño moderado y el 4 a un daño severo.
Resultados Los 6 animales que recibieron LPS por via intranasal, utilizados como ( control, mostraron a las 24 horas de ser instilados una importante alveolitis caracterizada por una acumulación de leucocitos neutrófilos en luces vasculares y tabiques alveolares, con engrosamiento difuso de los tabiques, que afectaban entre el 50 y el 75% del parénquima del órgano, presentando 2 animales focos de condensación neumónica. A 5 de ellos se les asignó un puntaje de 3, y al animal restante un puntaje de 2. 3 de los 6 animales que recibieron LPS por via intranasal y fueron tratados 6 horas después con una dosis única de NESA por via intraperitoneal presentaron una marcada alveolitis con acumulación de leucocitos 'neutrófilos en luces vasculares e intersticio que comprometía entre el 60 y el 70% del parénquima . Uno de estos animales presentó un foco de condensación neumónica. A estos tres animales se les otorgó un puntaje de 3. Los 3 animales remanentes del lote presentaron una discreta alveolitis con mínima acumulación de leucocitos neutrófilos y moderado engrosamiento de tabiques alveolares, que comprometía entre un 10 y un 20% del parénquima pulmonar. A estos 3 animales se les asignó un puntaje de 1. Los resultados se resumen en la tabla adjunta.
ANIMAL TRATAMIENTO PMNs ENGROSAM. PUNTAJE
CONTROL 1 LPS IN + PBS IP ++ ++ 50% 2
CONTROL 2 LPS IN + PBS IP ++ +++ 60% 3
CONTROL 3 LPS IN + PBS IP +++ +++ 75% 3
CONTROL 4 LPS IN + PBS IP +++ +++ 75% 3
CONTROL 5 LPS IN + PBS IP ++++ +++ 60% 3
CONTROL 6 LPS IN + PBS IP ++++ +++ 70% 3
TRATADO 1 LPS IN + NESA IP +++ +++ 70% 3
TRATADO 2 LPS IN + NESA IP +++ +++ 60% 3
TRATADO 3 LPS IN + NESA IP +++ +++ 70% 3 TRATADO 4 LPS IN + NESA IP ++ + IOS 1
TRATADO 5 LPS IN + NESA IP + + 20% 1
TRATADO 6 LPS IN + NESA IP + + 10% 1
Tabla VI: Resumen de las lesiones pulmonares encontradas en los dos lotes, caracterizadas por una acumulación de leucocitos neutrófilos en luces alveolares e intersticio pulmonar y un engrosamiento difuso o focal de los tabiques alveolares, cuantificadas arbitrariamente mediante un puntaje de 0 a 4 puntos, donde 0 corresponde a la normalidad y 4 al daño máximo. La tabla también presenta u'na correlación con los diferentes tratamientos recibidos y su via de administración. Abreviaturas: NESA: ácido nicotin-etanen-sulfónico. LPS: lipopolisacáridos. PBS: buffer fosfato salino. PMNs: Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos. ENGROSAM: engrosamiento de tabiques alveolares. IP: intraperitoneal.
Los resultados <_|e este experimento permiten concluir que el NESA es efecti Ivo en la resolución de la alveolitis producida por la instilación intranasal de lipopolisacáridos cuando es administrado tempranamente, aún a dosis única.
EJEMPLO N° 6: SÍNTESIS DE LA NICOTINOIL TAURINA En un balón provisto de refrigerante a reflujo y protegido del acceso de humedad, se mezclaron 10 g de ácido nicotinico seco con 10 g de cloruro de tionilo y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se destiló el exceso de cloruro de tionilo y luego se destiló el cloruro de nicotinoilo a 85° ;C a 12 torr.
En un segundo paso se mezclaron el cloruro de nicotinoilo obtenido con 4 g de taurina y 25 mL de piridina, se agitó para homogeneizar y se dejó reposar durante 1 hora.
Posteriormente, se calentó en un baño a 100° C durante 1,5
I horas, se dejó enfriar y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado._Seguidamente, se agregó el doble del volumen de alcohol etílico y se agitó hasta obtener una mezcla homogénea. La solución se enfrió gradualmente hasta -10° C, a lo largo de 2 días. Se formó un sólido claro, en cantidad creciente durante el tiempo de enfriamiento. La filtración al vacío y secado del sólido en vacío rindieron 4,1 g de producto sólido color blanco amarillento. Los ensayos de redisolución-reprecipitación tendientes a la purificación del producto permitieron la recuperación de una pequeña cantidad del producto, a partir de lograr una solución acuosa concentrada y re-precipitar en medio ácido por dilución con etanol. La composición del producto re- precipitado no difirió sustancialmente del inicialmente obtenido. El análisis del producto se intentó mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando una columna de silicagel silanizada 100%, detector de índice de refracción y variedad de fases móviles y condiciones de flujo. En las condiciones de mejor resolución el compuesto puede discriminarse de la señal de la fase móvil, pero el tiempo de retención fue muy bajo y prácticamente igual al de la taurina. El espectro de resonancia magnética nuclear (1H-RMN) del producto (en solución de óxido de deuterio) mostró las señales correspondientes al compuesto buscado, a piridinio y a taurina. Su integración permitió expresar el tenor de los diferentes compuestos en la mezcla (N- nicotinoiltaurina: 77% p/p, piridina -como piridinio-: 12% p/p y taurina: 11% p/p) . EJEMPLO N° 7: SÍNTESIS DE LA NICOTINOIL TAURINA
En un balón de 100 mi se disolvió ácido nicotinico (700 mg) , N-hidroxisuccinimida (805 mg) y diclohexilcarbadiimida
(1,75 g) en N, N-dimetilformamida anhidra (50 mi), bajo atmósfera inerte. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, a temperatura ambiente, comprobándose' por cromatografía en placa delgada (TLC) que el ácido habla reaccionado totalmente, utilizando como solvente de elusión de TLC n-butanol :etanol : amoniaco, 3:1:1.
Luego, se agregó una solución de taurina (1,05 g) en agua (7 mi) y trietilamina (2,1, mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Se evaporó el solvente de la reacción en evaporador rotatorio al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna de silica gel (relación 2 : 1 de silica versus mezcla a purificar) empleando para su elusión un gradiente de polaridad con mezclas de cloruro de metilenoimetanol, comenzando con 99:1 y aumentando la proporción del metanol hasta 9:1.
Luego de la evaporación del solvente, se obtuvo el producto deseado con un buen rendimiento (1,5 g) , como sal de trietilamonio contaminado principalmente con uno de los
I subproductos de la reacción, diciclohexilcarbodiurea (DCU) . Este subproducto se separó utilizando una columna de cromatografía- con fase reversa (C18) con una relación silica ¡muestra de 3:1, empleando agua como solvente de elución. Se obtuvo el producto como sal de trietilamonio (770 mg) contaminado con N-hidroxisuccinimida (1-0,5% cuantificado por HPLC utilizando una curva de calibración con soluciones patrones de N-hidroxisuccinimida) . El producto se disolvió en agua desionizada :metanol 9:1 (5 mi) y la solución se pasó a través de una columna de resina de intercambio iónico Amberlite IR-120 (acida fuerte) . Se evaporaron las fracciones que contenían al producto deseado. Se obtuvieron 750 mg de producto en la forma acida, contaminado con N-hidroxisuccinimida (1-0,5%, titulo por HPLC) . Finalmente, el producto se recristalizó en metanol: agua 9:1 para dar ácido 2- nicotinamidoetanosulfónico puro como un sólido blanco (650 mg. Rendimiento total 53%) , con un grado de pureza del 99,96%. REFERENCIAS
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Claims

REINVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende N-sulfoetilnicotinamida (NESA) ,
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NESA o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma en un vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable, y porque es utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque comprende entre alrededor de 7 mg y alrededor de 1 g de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque comprende entre alrededor de 140 mg y alrededor de 800 mg de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque comprende entre alrededor de 250 mg y alrededor de 500 mg de N- sulfoetilnicotinamida (NESA) o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque es administrable por una via seleccionada entre la via oral, inhalatoria, intranasal, parenteral, intrarrectal, endovenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intra-articular, transcelómica, intralesional y percutánea.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque disminuye el desarrollo de una alveolitis.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque disminuye la producción de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando es administrada a un individuo que la padece.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque inhibe el desarrollo de un enfisema, cuando es administrada a un individuo que presenta una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 caracterizada porque inhibe el desarrollo de una alveolitis cuando es administrada a un individuo que presenta un distress respiratorio
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada 'porque la enfermedad
5 pulmonar se selecciona entre Pulmón de granjero, Síndrome pulmonar por Hantavirus, Influenza, Legionelosis, Pneumonía hospitalaria, Abuso de opioides, Manejo pulmonar perioperatorio, Infecciones neumocócicas, Neumonía por Neumocystis carinii, Neumonía por aspiración, Neumonía
10 bacteriana, Neumonía viral, Eosinofilia pulmonar, Sepsis bacteriana, Shock séptico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, Síndrome de shock tóxico, Toxicidad por cocaína, Toxicidad por salicilatos, Reacciones de tranfusión, Síndrome de lisis tumoral, Hemorragia pulmonar,
Í5 Ahogamiento por sumersión subletal, Reacciones medicamentosas, Edema pulmonar no cardiogénico, Síndrome de Hamman-Rich, Syndrome de ácido retinoico, Injuria pulmonar aguda asociada a transfusión, Neumonía aguda eosinofilica, Injuria por reperfusión, Infiltración leucémica, 0 Proteinosis alveolar pulmonar, Embolia grasa.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es producida por una causa seleccionada entre la inhalación profesional o ambiental de polvos inorgánicos, 5 por la inhalación de polvos orgánicas, por la inhalación de Gases, humos o aerosoles y por la ingestión o inhalación de fármacos o tóxicos .
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada 'porque la enfermedad pulmonar es producida por una causa seleccionada entre las Infecciones Virales, Bacterianas, Micóticas o Parasitarias, la Radiación y la Sarcoidosis.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es producida por una causa seleccionada entre una causa asociada a procesos colágeno-vasculares, a el Síndrome de Goodpasture, a la Hemosiderosis pulmonar idiopática, a la Neumonía eosinofilica, a la Histiocitosis X, a la Neumonitis intersticial descamativa y a la Fibrosis pulmonar idiopática.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque su administración en forma temprana o profiláctica previene las alveolitis .
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque su administración en forma temprana o profiláctica previene las alveolitis que se producen en un estado patológico o condición seleccionado entre Pulmón de los trabajadores químicos, Pulmón de granjero, Síndrome pulmonar por Hantavirus, Influenza, Legionelosis, Pneumonía
.
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hospitalaria, Abuso de opioides, Manejo pulmonar perioperatorio, Infecciones neumocócicas, Neumonía por Neumocystis carinii, Neumonía por aspiración, Neumonía bacteriana, Neumonía viral, Eosinofilia pulmonar, Sepsis bacteriana, Shock séptico, Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, Síndrome de shock tóxico, Toxicidad por cocaína, Toxicidad por salicilatos, Toxicidad por antidepresivos triciclicos, Reacciones de tranfusión, Síndrome de lisis tumoral, Hemorragia pulmonar, Ahogamiento por sumersión subletal, Fracturas óseas múltiples, Reacciones medicamentosas, Edema pulmonar no cardiogénico, Síndrome de Hamman-Rich,- Syndrome de ácido retinoico, Injuria pulmonar aguda asociada a transfusión, Neumonía aguda eosinofilica, Injuria por reperfusión, Infiltración leucémica, Proteinosis alveolar pulmonar y Embolia grasa.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque su administración en forma temprana o profiláctica previene el enfisema que se produce en un estado patológico o condición seleccionado entre la inhalación profesional o ambiental de polvos inorgánicos, por la inhalación profesional o ambiental de polvos orgánicos, por la inhalación de Gases, humos o aerosoles y por la ingestión o inhalación de fármacos o tóxicos .
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque su administración en forma temprana o profiláctica previene el enfisema producido por una causa seleccionada entre las Infecciones Virales, Bacterianas, Micóticas o Parasitarias, la Radiación y la Sarcoidosis.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque su administración en forma temprana o profiláctica previene el enfisema producido por una causa seleccionada entre una causa asociada a a procesos colágeno-vasculares, a el Síndrome de Goodpasture, a la Hemosiderosis pulmonar idiopática, a la Neumonía eosinofilica, a la Histiocitosis X, a la Neumonitis intersticial descamativa y a la Fibrosis pulmonar idiopática.
19. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizada porque el vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable comprende agua o una solución acuosa con electrolitos disueltos .
20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizada porque el vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable comprende una solución hidro- alcohólica.
21. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizada porque el vehículo o soporte farmacéuticamente aceptable comprende una suspensión oleosa.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 caracterizada porque es una composición que libera de manera controlada a la N- sulfoetilnicotinamida (NESA) .
23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizada porque la N- sulfoetilnicotinamida (NESA) se encuentra incorporada en liposomas, nanósomas, niosomas o ciclodextrinas .
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque además . comprende uno o más sustancias terapéuticamente activas que sean utilizables en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es el distress respiratorio agudo .consecutivo a una alveolitis causada por agentes que ingresan por la via inhalatoria.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es el distress respiratorio agudo consecutivo a una alveolitis causada por daño endotelial pulmonar de origen sistémico.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica causada por agentes que ingresan por via inhalatoria.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque la enfermedad pulmonar es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica causada por mecanismos internos de daño.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizada porque puede ser administrada de manera sucesiva o de manera intermitente.
30. Un compuesto utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar caracterizado porque responde a la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000108_0001
31. Un compuesto utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizado porque es la sal sódica del ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico .
32. Un compuesto utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizado porque es la sal potásica del ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico .
33. Un compuesto utilizable en el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizado porque es la sal de trietilamonio del ácido 2- [N-nicotinamido] etanosulfónico.'
34. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar caracterizado porque las dosis de NESA pueden administrarse por diferentes vias de aplicación.
35. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad pulmonar de acuerdo con la reivindicación anterior caracterizado porque las dosis de NESA a ser administradas pueden variar indistintamente de acuerdo con la via de aplicación.
36. Un método para el tratamiento de la fibrosis pulmonar caracterizado porque se le administra a un paciente que sufre de alveolitis una cantidad de NESA de 60 miligramos por kilogramo de peso corporal por dia, repartidos en 1 o 2 dosis, por tiempo indeterminado hasta lograr la detención de la fibrosis.
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