RU2007106443A - Соли аммония и клатраты аммонийной соли и минеральной соли в качестве носителя и действующего начала для фармацевтическо-медицинского применения и в качестве агента фазового переноса для применения в химии - Google Patents

Claims (13)

1. Соединение для фармацевтическо-медицинского применения и применения в химическом синтезе, включающее соли аммония и клатраты аммонийной и минеральной солей (соединения включения, кластер) с кислыми анионами двуосновных кислот, имеющее общую формулу I

где R₁, R₂, R₃ и R₄, обозначают алкил и замещенный нормальный или разветвленный алкил, необязательно имеющий дополнительные функциональные группы, спиртовую эфирную, силиэфирную, сложноэфирную, аминную или амидной Н или арил-алкилом, причем арил ароматический или гетероароматический цикл, не обязательно имеющий дополнительные заместители, такие как, алкил, имеющий 1-4 атома С, ОН, NR^* ₂, где R^* ₂ обозначает O-алкил, где алкил имеет 1-4 атома С, или Н, СООН, COOR, CN, NO₂, катионный N⁺ не обязательно является частью активного компонента,

Y обозначает анион дикарбоновой органической кислоты или СО^-- ₃, соответственно HY^-=НСО^-- ₃

и х=0,5-30 обозначает число молекул минеральной соли для образования клатрата, и

аммонийные соли и кластер аммонийной и минеральной солей являются производными от оснований, как компонентов активного вещества, причем под основаниями активного вещества следует рассматривать прокаин, замещенные прокаины, адреналин, тетракаин, лидокаин, бупивакаин, понтокаин, пропоксикаин, октакаин, мепивакаин, прилокаин, дибукаин, изокаин, маркаин, этидокаин, пиридокаин, эйкаин, бутакаин, кокаин, артикаин, N,N-диэтиламиноэтанол, N,N-диметиламиноэтанол, N-этил, N-метиламиноэтанол или N,N-диэтиламинопропаргил со свободными или защищенными спиртовыми группами, которые могут быть этерефицированы или переведены в простые эфиры или милилированы.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что кроме /и/или вместо необходимых для образования клатрата минеральных солей оно содержит декстраны, сложный эфир целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал, в качестве стабилизирующих и способствующих образованию клатрата соединений.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что способствующие образованию клатрата минеральные соли содержат одно-, двух- и трехвалентные катионы солей металлов, например, Na⁺, K⁺, Li⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Zn⁺⁺, Fe⁺⁺, Fe⁺⁺⁺, Mn⁺⁺, а в качестве анионов Cl^-, Br^-, J^-, F^-, SO₄ ^-, SO₃ ^-, HSO₃ ^-, НСО₃ ^-, PO₄ ^3-, HPO₄ ^-, H₂PO₄ ^-, SiO₄ ^4-, AlO₂ ^-, SiO₃ ^- и/или [(AlO₂)₁₂(SiO₂)₂]₂ ^-.

4. Способ получения соединений по пп.1, 2 или 3, в котором аммонийные соли минеральных кислот, например NR₄HSO₄, NR₄HSO₃, (NR₄)₂HPO₄, NR₄H₂PO₄, NR₄-галогенид, где под галогенидом следует понимать CI, Br, I, и/или аммонийные соли органической кислоты, например НР₄-тозилат, NR₄OCO-(акил) -COOH, с R₄ в выше приведенном для R₁, R₂, R₃ и R₄ значении, взаимодействием с алкилом, в котором от 0 до 12 атомов С, с NaHCO₃, NH₄НСО₃, Са(НСО₃)₂, Mg(HCO₃)₂ или KHCO₃ в подходящем растворителе, необязательно с добавлением СО₂, в том числе в форме сухого льда под давлением, а также необходимых для стабилизации солей, переводят в соответствующие бикарбонаты моно-, ди-, тризамещенного аммония или четвертичного аммония.

5. Способ производства соединений по пп.1, 2 или 3, в котором юикарбонаты тетраалкиламмония, такие как бикарбонат тетрабутиламмония или N-алкил-прокаиния получают взаимодействием NR₄HSO₄ с NaHCO₃ или NH₄НСО₃, и бикарботаты тетраалкиламмония используемые в химическом синтезе получают предпочтительно in situ в апротонном растворителе, например ацетонитриле, и непосредственно используют в качестве реагентов для носителей, например рацемических и оптически активных транс-1,2- или транс-1,3-галогенгидринов, где галогены - Cl, Br или I, при стереоспецифическом производстве циклических карбонатов.

6. Способ производства соединений по п.4 или 5, отличающийся тем, что клатраты бикарбоната аммония и минеральной соли (соединения включения, кластер) выше приведенной общей формулы I, NR₄ НСО₃× минеральная соль, первоначально получают при охлаждении в результате превращения аммонийных солей минеральных кислот или двуосновных органических кислот в присутствии бикарбонатов металл +- и/или металл ++, предпочтительно бикарбонатов щелочного или щелочноземельного металла и/или бикарбонатов аммония при добавлении диоксида углерода (Н₂О/CO₂), подаваемого под давлением, а также необязательно других минеральных солей и/или декстранов, сложных эфиров целлюлозы или крахмала, а затем клатраты дегидратируют средствами связывающими воду, например минеральными солями, или лиофильной сушкой, причем благодаря стабилизирующему эффекту минеральных солей в форме клатратов (соединений включения, кластера), а также декстранов, сложных эфиров целлюлозы или крахмала они становятся устойчивыми и пригодными для хранения твердыми веществами для фармацевтическо-медицинского и химического применения.

7. Способ производства соединений по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что бикарбонаты моно-, ди- и триалкиламмония могут быть получены при охлаждении in situ в результате взаимодействия основных аминов, например прокаина, лидокаина или диэтиламиноэтанола, с бикарбонатом аммония (Na₄НСО₃) и/или угольной кислотой, в том числе при добавлении сухого льда/воды, а затем с целью перевода в твердые, стабильные и пригодные для хранения соли, перед дегидратацией добавляют минеральную соль или декстран, сложный эфир целлюлозы или крахмал, например кукурузный крахмал в качестве стабилизирующего материала для образования клатратов.

8. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3 для получения фармацевтическо-медицинских продуктов с использованием кластеров бикарбонатных солей.

9. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3 для производства фармацевтическо-медицинских продуктов для лечения боли и воспалительных процессов, ацидоза, онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, связанных снижением иммунитета, в период выздоровления для улучшения самочувствия, для профилактики стресса, а также в качестве средства против старения в гериатрии.

10. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что соединение в фармацевтическо-медицинских целях используют как в твердой форме орально, дермально, назально, анально и лингвально, так и в растворенной форме, в том числе в виде суспензии, для парентерального, перитонеального введения или для ингаляции, возможно также включение, в состав других добавок в виде носителей, стабилизаторов, разбавителей и прочих вспомогательных средств, обычно используемых в производстве медикаментов, причем по возможности проведение работ по приготовлению средства осуществляют без использования протонных растворителей, чрезмерного нагрева и увлажнения, за исключением случаев кратковременного применения, такого как инфузии, инъекции и ингаляции.

11. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что при фармацевтическо-медицинском применении имеющиеся в организме эндогенные вещества дыхательного тракта, например CO₂ и НСО₃, а также избыточный бикарбонат солевого кластера, используют для транспорта активного агента, биодоступность которого еще более улучшается в результате дополнительного введения ингибиторов карбоангидразы.

12. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что получаемые твердые соединения, или солевой кластер, пригодные для приготовления инфузионных и инъекционных растворов, для таблеток или порошка, и имплантатов является кластером активного вещества и способствуют более точному достижению нужного места и лучшей биодоступности на основе контролируемого выделению активного вещества при уменьшенной дозировке.

13. Применение соединения по одному или нескольким пп.1-3, отличающееся тем, что в фармацевтическо-медицинских целях для улучшенной переносимости и биодоступности его используют в дозах эффективного действующего вещества от 0,01 до 2000 мг.