JP6532948B2 - アラニンn−酢酸前駆体の結晶、それらを調製するプロセス及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
−アラニンN−酢酸前駆体の水溶液を提供する第1の工程、
−任意選択で、アラニンNモノアセトニトリル前駆体又はアラニンN,Nジアセトアミド前駆体のために、アラニンが、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第2の工程、及び
−水溶液を結晶化させる第3の工程
を含むプロセスを対象に含む。
前駆体及びアルカリ金属塩を一緒に添加する代替方法は、前駆体を水に投入すると同時に、反応中の任意の時点で、わずかに過剰の遊離アルカリが得られるようにアルカリ金属塩溶液を投入することである。好ましい実施形態において、アルカリ金属塩は、NaOH、KOH又はLiOHの群から選ばれ、さらに好ましいのは、NaOH又はKOHである。
3Lの反応器に、545gのD,L−アラニン及び330gの水を入れた。撹拌しながら、851gのホルムアルデヒド−43.8%(2モル当量)を室温で15分で投入した。ホルムアルデヒドの投入が完了した後、338グラムのHCNを投入した。反応は発熱性であり、冷却を施す必要があった;HCN投入中の反応混合物の温度を制御し、30℃に保った。HCNの投入が完了したら、混合物を30℃でさらに1時間撹拌した後、冷却した。
乾燥後の850グラムの固体をNMR及び質量分析法により分析した。顕微鏡写真及び記録された回折図は、固体が結晶性であることを示した。結晶は高純度のD,L−アラニンジアセトニトリルと同定された。X線回折分析(Cu Kα線を使用。)から、得られた結晶性粉末は:
a=26.3±0.1;b=9.2±0.05;c=7.4±0.05;γ=102±0.5及び空間群C 2/c;
の範囲において、主な特性反射(Cu Kα線使用時)の以下のリスト:
2θ=6.9;10.2;13.8;14.1;16.5;17.3;19.3(±0.1の精度)
を与える、図1に示す粉末回折図においても示されているような、単位格子パラメータによく似た結晶種類(crystalline varieties)の混合物からなると考えられる。
まったく同じ手順にしたがったが、D,L−アラニンを使用する代わりに、光学的に純粋なL−アラニンを使用した。
HCNの投入が完了し、反応混合物をゆっくりと冷却すると、結晶化は観察されなかった。反応混合物を1H及び13C NMRにより分析すると、アラニンジアセトニトリルからなるものであった。この溶液を2週間にわたって5℃で保管したが、結晶化を誘導できなかった。実施例1と同じ手順を用いてL−アラニンジアセトニトリル結晶を単離することは不可能であることが判明した。
さまざまな温度でD,L−アラニンジアセトニトリルの溶解度を測定し、D,L−アラニンジアセトニトリルの溶解度及び安定性を明確に理解した。実施例1で得られたD,L−アラニンジアセトニトリル結晶を脱塩水に添加し、密閉した瓶内のサンプルをさまざまな温度のオーブン/冷蔵庫に一晩入れた。翌日、サンプルに固体がないか目視で検査し、水層を、組成についてNMRにより分析して、D,L−アラニンジアセトニトリルが加水分解されたか確認した;加水分解はまったく起こらないか、ほとんど起こらなかった。
3Lのジャケット付きガラス反応器に、545.3g(5.92モル)のD,L−アラニン(Sigma Aldrich)及び327gの水(62.5重量% アラニン水溶液)を入れた。20℃の温度で撹拌しながら、約1当量のホルムアルデヒド44重量%(=419.2g/6.15モル)をスラリーに約15分で投入した。明確な発熱効果は投入中に観察されなかった。166グラムのHCN(約6.15モル)をゆっくりとスラリーに投入した。HCNの投入中に結晶化が起こり、透明な溶液は得られなかった。スラリーは非常に急速に固化し始めた。追加の水916グラムを加え、反応温度を徐々に60℃まで上げた。透明な淡黄色の溶液が得られた。反応混合物を冷却した後に固体が生成し、スラリーを遠心分離した。250グラムのウェットケーキは、小さな結晶からなるものであった
得られたウェットケーキを以下の手順で結晶化した:
110グラムのアラニンモノニトリルのウェットケーキを500gの水に入れ、温度を75℃まで上げ、この温度で反応混合物は透明になり、飽和溶液が得られた。溶液を室温まで徐冷した。冷却中に結晶化が始まった。結晶を遠心処理により母液から分離した。結晶を真空下、25℃で乾燥した。
110グラムのアラニンモノニトリルのウェットケーキを500gの水に入れ、温度を75℃まで上げ、この温度で反応混合物は透明になり、飽和溶液が得られた。約500ml エタノールを加え、バッチに先の再結晶化の結晶で種晶添加した。反応器の内容物をゆっくりと0℃まで冷却した。スラリーを遠心分離し、ウェットケーキを遠心処理中に氷水で洗った。微結晶を真空下、25℃で乾燥した。
2θ=13.3;20.3;21.4;21.9;24.0(±0.1の精度)
さらに分析したところ、回折パターンは、以下の単位格子パラメータを用いて記述できることが示された:
a=7.4±0.05;b=5.75±0.05;c=8.15±0.05;β=115.5±0.5及び空間群P 21
D−アラニン(177.4グラム 約2モル)を365グラムの水と共に事前に3リットルのガラス反応器に入れ、撹拌した。第1の当量のホルムアルデヒド44重量%を25℃の温度で投入した。その後、第2の当量のホルムアルデヒドを、温度を30℃未満に保ちながら、両方の当量のHCNと同時に60分で投入した。
D−アラニンジアセトニトリルの合成中、沈殿物が生成した(反応混合物のpH 3.3)。沈殿物は、HCN投入中に主に液体の上に浮かぶ、サイズが等しくない小さな粒子からなるものであった。
このふわふわした沈殿物のサンプルを採取し、NMRにより分析した。
沈殿物を分析したところ、これは、未変換のD−アラニン及びD−アラニンジニトリルに加えて、主にD−アラニンモノニトリルからなることが示された。沈殿物をさらに精製するために、これを水に溶解し、20mbar、40℃で濃縮し、冷却した。再結晶したD−アラニンモノアセトニトリルは、純度>92重量%であり、少量のD−アラニン及びD−アラニンジニトリルを含んでいた。
L−アラニン(177.4グラム 約2モル)を365グラムの水と共に事前に3リットルのガラス反応器に入れ、撹拌した。第1の当量のホルムアルデヒド44重量%を25℃の温度で投入した。その後、第2の当量のホルムアルデヒドを、温度を30℃未満に保ちながら、両方の当量のHCNと同時に60分で投入した。
L−アラニンジアセトニトリルの合成中、沈殿物が生成した(反応混合物のpH 3.3)。沈殿物は、HCN投入中に主に液体の上に浮かぶ、サイズが等しくない小さな粒子からなるものであった。
このふわふわした沈殿物のサンプルを採取し、NMRにより分析した。
沈殿物を分析したところ、これは、未変換のL−アラニン及びL−アラニンジニトリルに加えて、主にL−アラニンモノニトリルからなることが示された。沈殿物をさらに精製するために、これを水に溶解し、20mbar、40℃で濃縮し、冷却した。再結晶したL−アラニンモノアセトニトリルは、純度>92重量%であり、少量のL−アラニン及びL−アラニンジニトリルを含んでいた。
1Lの反応器に、178.2gのD,L−アラニン(1.93モル)及び120.0gのNaOH−50(1.5モル)を入れた。
反応温度を10℃に設定した。ホルムアルデヒド44重量%(276グラム/4.05モル)を、反応混合物の温度を30℃未満に保つことができる速度で投入した。
反応混合物のpHはpH=8.4になった。黄色の溶液はわずかに粘性であった。反応器の内容物をさらに15℃まで冷却し、HCNの投入(110グラム/4.07モル)を開始し、これを1時間で完了した。混合物を30℃で45分間撹拌し、D,L−アラニンジアセトニトリル結晶で種晶添加し、15℃まで冷却した。25℃未満では、核生成により混合物が濁った。反応器の内容物を約2時間撹拌した後、スラリーを遠心分離し、102gの白色結晶のウェットケーキを単離した。
ウェットケーキを乾燥し、NMR、XRD、DSC、TGA、ICPにより分析した。
さらに、pHを、水中の1重量% D,L−アラニンジアセトニトリルとして測定し、このpHを、1重量% D,L−アラニンジアセトニトリルのpHと比較した。
D,L−アラニンジアセトニトリル−NaのpH(1%、水中) pH=3.3。
D,L−アラニンジアセトニトリル−HのpH(1%、水中) pH=2.2
2θ=7.1;10.8;14.3;14.8;18.2;20.7;21.0;23.3(±0.1の精度)
さらに分析したところ、回折パターンは、以下の単位格子パラメータを用いて記述できることが示された:
a=24.75±0.1;b=8.65±0.05;c=8.45±0.05及び空間群Pbcn
1Lのガラス反応器に、64グラムの結晶性D,L−アラニンモノアセトニトリル、556グラムの水及び20.1グラムのNaOH(50%)を入れた。すべての固体が溶解したらすぐに、溶液が濁るまで、10mbar、45℃で水を蒸発させて混合物を濃縮した。次いで、混合物を室温まで徐冷し、得られた結晶を遠心分離機で液体から分離した。固体物質を回収し、分析した。分析したところ、結晶性物質は実際に酸性型のD,L−アラニンモノアセトニトリルであることが示された。
50グラムのL−アラニンジアセトアミドを445グラムの水及び10.1グラムのNaOH(50%)に室温で溶解して、L−アラニンジアセトアミドナトリウム塩の溶液を調製した。透明な溶液を、10mbar、45℃のRotavapor内で、溶液が再び濁るまで濃縮した。次いで、混合物を室温まで徐冷し、得られた結晶を遠心分離機で単離した。分析したところ、得られた結晶は、主に酸性型のL−アラニンジアセトアミドであることが示された。
1Lのジャケット付きステンレス鋼反応器に、事前に45gのNaOH−50%+105gの水を入れた。反応器の内容物を91℃まで加熱した(Tbath=96℃)。408.3gの水中の175gのアラニンジアセトニトリルの溶液(9.72g/min)及び227.6gのNaOH−50%溶液を、それぞれ60分及び55分(=9.72及び4.14g/min)で同時に投入した。投入後、反応混合物を沸騰温度まで加熱した。水を補充して沸騰温度を制御し、110℃に保った。2時間後、反応混合物を70℃まで冷却し、脱色(bleaching)が起きた。1時間撹拌した後、生成物を室温まで冷却した。
最終的に、Fe−TSV=43.1重量%のFe−totalイオン封鎖値(sequestering value)で表されるイオン封鎖値を有する645.5gの生成物が回収された。
1Lのジャケット付きステンレス鋼反応器に、事前に約570グラムのKOHを10%溶液として入れた。苛性溶液の温度を25℃に保ちながら、約128.1グラム(1.0モル)の結晶性L−アラニンモノアセトニトリルを分割して、120分、25℃で苛性溶液に加えた。すべての結晶性L−アラニンモノアセトニトリルが溶解した後、溶液が沸騰し始めるまで温度を上げた。水を補充して沸騰温度を制御し、約2時間維持した。室温まで冷却した後、最終生成物を回収した。最終生成物は主にMGMAのカリウム塩からなる。
3リットルのガラス反応器容器に、事前に178.2グラムのD,L−アラニン、例え
ばSigma Aldrich(2モル)及び250gの水を入れ、スラリーを得た。続
いて、278.5g(2.02モル)の43.5% ホルムアルデヒド溶液を、温度を2
0℃に保ちながら投入した。第2の工程において、約667.4g(2.04モル)の3
0% NaCN溶液を、温度を35℃未満に保ちながら、496.6gのHCl 30%(
2.04モル)と同時にアラニン/ホルムアルデヒド混合物に120分で投入した。60
分の後反応時間(post-reaction time)を25℃で適用し、D,L−アラニンジアセトニ
トリル17.8重量%及びNaCl 12.7重量%の理論濃度を有する溶液(溶液A)
を得た。この溶液から、1,288gをRotavaporに移し、D,L−アラニンジ
アセトニトリル23.0重量%の理論濃度まで、35℃、真空で濃縮した。次いで、透明
な溶液を0℃まで冷却し、2時間後、得られた沈殿物を遠心分離機で溶液から分離した。
白色結晶を25℃の真空オーブン内で乾燥し、NMR、誘導結合プラズマ及びキャピラリ
ーゾーン電気泳動により分析した。結晶は、約4重量% 塩化ナトリウムを含有し、残り
は高純度のD,L−アラニンジアセトニトリルであった。
なお、本発明には、以下の実施態様が包含される。
[1]式COOM−CH(CH3)−NH−(CH2CN)(式中、Mは水素である(アラニンN−モノアセトニトリル)。)、又は75:25〜50:50(L:D)の範囲のL−アラニン対D−アラニンを有するCOOM−CH(CH3)−N−(CH2CN)2(式中、すべてのMの0〜50%は、ナトリウム又はカリウムであり、すべてのMの50〜100%は水素である(アラニンN,N−ジアセトニトリル及びその一部のナトリウム塩又はカリウム塩)。)、又はCOOM−CH(CH3)−N−(CH2CONH2)2(式中、Mは水素である(アラニンN,N−ジアセトアミド)。)のアラニンN−酢酸前駆体であって、結晶の形態である、アラニンN−酢酸前駆体。
[2]75:25〜50:50(L:D)の範囲のL−アラニン対D−アラニンを有する、[1]に記載のアラニンNモノアセトニトリル前駆体又はアラニンN,N−ジアセトアミド前駆体。
[3][1]又は[2]に記載の前駆体を調製するプロセスであって:
−前記アラニンN−酢酸前駆体の水溶液を提供する第1の工程;
−任意選択で、前記アラニンNモノアセトニトリル前駆体又はアラニンN,Nジアセトアミド前駆体のために、前記アラニンが、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第2の工程、及び
−前記水溶液を結晶化させる第3の工程
を含む、プロセス。
[4]前記第1の工程において、前記アラニンN−酢酸前駆体は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、0.8〜2.4モル当量のホルムアルデヒド及び0.8〜2.4モル当量のシアン化水素とを反応させることにより調製され、前記反応は、前記ホルムアルデヒド及び前記シアン化水素の両方を同時に投入することによって、又は前記シアン化水素の投入が開始される前に少なくとも40%の量のホルムアルデヒドを投入することによって起こる、[3]に記載のプロセス。
[5]前記溶液が、前記水溶液の重量に基づいて、前記前駆体の15重量%と等しいか、又はそれ以上から、80重量%と等しいか、又はそれ以下の濃度を有するまで行われる濃縮工程を前記第2の工程が含む、[3]又は[4]に記載のプロセス。
[6]前記第3の工程が、前記溶液を長時間静置し、且つ/又は冷却し、且つ/又は種晶添加することによる結晶化を含む、[3]から[5]のいずれか一項に記載のプロセス。
[7]前記第3の工程が、前記第2の工程の水溶液を種晶に噴霧することによる結晶化を含む、[3]から[6]のいずれか一項に記載のプロセス。
[8]前記第3の工程が、40℃未満の温度で実施される、[3]から[7]のいずれか一項に記載のプロセス。
[9]連続プロセスである、[3]から[8]のいずれか一項に記載のプロセス。
[10]洗浄剤、農業における、油田用途、原料用途、医薬品用途における、及び水処理における結晶化阻害剤としてのMGMA又はMGDAの調製における、[1]又は[2]に記載の前駆体の使用。
[11]前記前駆体及びアルカリ金属塩を水溶液中に一緒に添加する工程と、この溶液を、80℃以上、好ましくは沸点の温度まで加熱する工程とを含む、[1]又は[2]に記載の前駆体を加水分解してMGMA又はMGDAを与えるプロセス。
Claims (14)
- 式COOM−CH(CH3)−NH−(CH2CN)(式中、Mは水素である(アラニンN−モノアセトニトリル)。)で示されるアラニンN−酢酸前駆体の結晶。
- 75:25〜50:50(L:D)の範囲のL−アラニン対D−アラニンを有する式COOM−CH(CH3)−N−(CH2CN)2(式中、すべてのMの0〜50%は、ナトリウム又はカリウムであり、すべてのMの50〜100%は水素である(アラニンN,N−ジアセトニトリル及びその一部のナトリウム塩又はカリウム塩)。)で示されるアラニンN−酢酸前駆体の結晶。
- 式COOM−CH(CH3)−N−(CH2CONH2)2(式中、Mは水素である(アラニンN,N−ジアセトアミド)。)で示されるアラニンN−酢酸前駆体の結晶。
- 75:25〜50:50(L:D)の範囲のL−アラニン対D−アラニンを有する、請求項1に記載のアラニンNモノアセトニトリル前駆体の結晶。
- 75:25〜50:50(L:D)の範囲のL−アラニン対D−アラニンを有する、請求項3に記載のアラニンN,N−ジアセトアミド前駆体の結晶。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶を調製するプロセスであって:
−前記アラニンN−酢酸前駆体の水溶液を提供する第1の工程;
−任意選択で、前記アラニンNモノアセトニトリル前駆体又はアラニンN,Nジアセトアミド前駆体のために、前記アラニンNモノアセトニトリル前駆体又はアラニンN,Nジアセトアミド前駆体のアラニン部分が、次々と順不同に、又は同時に、少なくとも部分的にラセミ化されるようにする第2の工程、及び
−前記水溶液を結晶化させる第3の工程
を含む、プロセス。 - 前記第1の工程において、前記アラニンN−酢酸前駆体は、アラニン又は部分的に中和されたアラニンと、0.8〜2.4モル当量のホルムアルデヒド及び0.8〜2.4モル当量のシアン化水素とを反応させることにより調製され、前記反応は、前記ホルムアルデヒド及び前記シアン化水素の両方を同時に投入することによって、又は前記シアン化水素の投入が開始される前に少なくとも40%の量のホルムアルデヒドを投入することによって起こる、請求項6に記載のプロセス。
- 前記水溶液が、前記水溶液の重量に基づいて、前記前駆体の15重量%と等しいか、又はそれ以上から、80重量%と等しいか、又はそれ以下の濃度を有するまで行われる濃縮工程を前記第2の工程が含む、請求項6又は7に記載のプロセス。
- 前記第3の工程が、前記溶液を長時間静置し、且つ/又は冷却し、且つ/又は種晶添加することによる結晶化を含む、請求項6から8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第3の工程が、前記第2の工程の水溶液を種晶に噴霧することによる結晶化を含む、請求項6から9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記第3の工程が、40℃未満の温度で実施される、請求項6から10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 連続プロセスである、請求項6から11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 洗浄剤、農業における、油田用途、原料用途、医薬品用途における、及び水処理における結晶化阻害剤としてのメチルグリシンN−酢酸(MGMA)又はメチルグリシンN,N−二酢酸(MGDA)の調製における、請求項1から5のいずれか一項に記載の結晶の使用。
- 前記結晶及びアルカリ金属塩を水溶液中に一緒に添加する工程と、この溶液を、80℃以上の温度まで加熱する工程とを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の前駆体を加水分解してメチルグリシンN−酢酸(MGMA)又はメチルグリシンN,N−二酢酸(MGDA)を与えるプロセス。
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