CN107108476A - 丙氨酸n‑乙酸前体的晶体、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及呈晶体形式的下式的丙氨酸N‑乙酸前体：(i)COOM‑CH(CH3)‑NH‑(CH2CN)，其中M为氢(丙氨酸N‑单乙腈)，或(ii)COOM‑CH(CH3)‑N‑(CH2CN)2，其中全部M中0‑50％为钠或钾且全部M中50‑100％为氢(丙氨酸N,N‑二乙腈及其部分钠或钾盐)，以75:25‑50:50(L:D)包含L‑丙氨酸/D‑丙氨酸，或(iii)COOM‑CH(CH3)‑N‑(CH2CONH2)2，其中M为氢(丙氨酸N,N‑二乙酰胺)，涉及一种制备这些前体的方法及其用途，尤其是得到MGMA或MGDA。

Description

丙氨酸N-乙酸前体的晶体、其制备方法及其应用
已经在各种专利中描述了氨基乙腈类的合成。这些腈中的几种长久以来已经可以市购。EDTN(乙二胺四乙腈)、PDTN(丙二胺四乙腈)和NTAN(次氮基三乙腈)是已知的实例。这些腈可以作为固体得到且它们通过由含水腈反应混合物沉淀而分离。
US 2,511,487描述了IDAN—亚氨基二乙腈的合成，其由其反应混合物分离。在US3,679,729和US 3,679,728中已经描述了使用连续方法分离亚甲基二亚氨基二乙腈。用于制备氨基乙腈类的胺类的广泛列举给于US 4,478,759中；然而，在该文献中所给胺类的列举中没有氨基酸。含有不饱和键的特殊乙腈类被描述为在US 4,510,099中分离。上面的现有技术文献均未公开含有羧酸根官能团的乙腈类的制备。
现在这几十年人们对于替代怀疑致癌的NTA(次氮基三乙酸，易生物降解的螯合物)的易生物降解的螯合物的兴趣增加。
发现易生物降解且无害的某些螯合剂是基于天然氨基酸的螯合剂。该类螯合剂固有地含有衍生于其结构中的氨基酸部分的羧酸基团。MGDA—甲基甘氨酸N,N-二乙酸—为该类可生物降解螯合剂的实例。MGDA可以通过几种方法制备。以腈作为中间体的方法描述于US 8,802,894、US 7,754,911和US2012/0184769中。上述文献中所公开的方法中的中间体为MGDN(甲基甘氨酸腈N,N-二乙腈)且该乙腈通过结晶以固体形式分离。
US 5,786,313(实施例2)描述了一种MGDA制备方法，其以D,L-丙氨酸作为原料开始。该方法通过丙氨酸N,N-二乙腈中间体进行。然而，在该文献中既没有公开也没有暗示该乙腈的分离。该专利中的其他实施例得到没有任何羧酸根官能团的乙腈类，如上述MGDN。US5,849,950在实施例1中提供了使用D,L-丙氨酸合成D,L-丙氨酸二乙腈的配方。再一次地，该文献既没有任何有关所得乙腈的分离的公开，也没有承认可以以固体形式分离该乙腈。US 2012/248370额外公开了丙氨酸N,N-二乙腈作为MGDA生产中的中间体，但在该文献中也没有公开分离该化合物，更不用说公开了结晶形式。此外，在该文献中似乎仅公开了L-MGDA。WO 96/30335公开了丙氨酸单乙腈作为MGMA生产中的中间体，但是再一次地，关于其以固体形式分离没有只言片语。JP s55 122751可以说同样如此。WO 2014/135403据说在实施例中公开了作为固体使用丙氨酸N,N-二乙腈，但重新计算摩尔质量，更可能的是该分子实际上为MGDN—甲基甘氨酸腈N,N-二乙腈，即其中丙氨酸不是作为羧酸而是也以腈形式存在的分子。此外，该文献也既没有公开也没有暗示该化合物是结晶的。
WO 2009/024519描述了GLDN(谷氨酸N,N-二乙腈)的合成，其为可以转化成GLDA(谷氨酸N,N-二羧酸盐)的具有羧酸根基团的腈—基于氨基酸的可生物降解螯合剂的另一实例。WO 2009/024519仅例举了以固体和结晶形式分离谷氨酸N,N-二乙酰胺。二腈中间体GLDN可能太高度可溶且因此不可能以固体形式分离。
尽管申请人不希望被理论束缚，但认为羧酸根基团的存在有助于乙腈类的溶解性提高，尤其是当乙腈水溶液的pH使得可能发生羧酸根官能团的解离时。
本发明涉及下式的丙氨酸N-乙酸前体：(i)COOM-CH(CH3)-NH-(CH2CN)，其中M为氢(丙氨酸N-单乙腈)，或(ii)COOM-CH(CH3)-N-(CH2CN)2，其中全部M的0-50％为钠或钾且全部M原子的50-100％为氢原子(丙氨酸N,N-二乙腈及其部分盐)，以75:25-50:50(L:D)包含L-丙氨酸/D-丙氨酸，或者(iii)COOM-CH(CH3)-N-(CH2CONH2)2，其中M为氢(丙氨酸N,N-二乙酰胺)，其中该前体呈晶体形式。
丙氨酸N-乙酸前体丙氨酸N-单乙腈和丙氨酸N,N-二乙酰胺在优选实施方案中也以75:25-50:50(L:D)包含L-丙氨酸/D-丙氨酸。以75:25-50:50(L:D)含有L-丙氨酸/D-丙氨酸的化合物可以说是部分或完全(当50:50时)外消旋化的。
本发明额外涵盖一种制备该前体的方法，包括：
-提供该丙氨酸N-乙酸前体的水溶液的第一步，
-任选对于丙氨酸N-单乙腈或丙氨酸N,N-二乙酰胺前体，确保该丙氨酸至少部分外消旋化的第二步，以任意顺序一步接一步地或者同时，以及
-允许该水溶液结晶的第三步。
最后，本发明涉及上面的前体在制备MGMA或MGDA中，作为结晶抑制剂，在洗涤剂、农业中，在油田应用、原料应用、药物应用中以及在水处理中的用途。因此，本发明还涉及一种水解本发明前体而得到MGMA或MGDA的方法，包括制备含有该前体和碱金属盐的水溶液并随后加热该溶液的步骤。
在该文献中任何对丙氨酸的提及是指对也已知为甲基甘氨酸的α-丙氨酸的提及。
本发明的丙氨酸N-乙酸前体不仅包括其中该丙氨酸的胺基团已经被一个乙腈基团替代的前体，而且包括丙氨酸N,N-二乙酸前体，即其中该丙氨酸的胺基团已经被两个乙腈或乙酰胺基团替代的前体。
与所想的相反，发现很可能以晶体形式分离含有羧酸根的乙腈化合物，更具体而言，发现N-乙腈和N-乙酰胺取代的氨基酸是结晶的。足够令人感兴趣的是，仅仅丙氨酸N-单乙腈前体的酸性形式，即其中在上式中的M为氢的形式可以结晶且仅仅丙氨酸N,N-二乙酰胺前体的酸性形式，即再次是其中在上式中的M为氢的形式可以结晶。另一方面，在丙氨酸N,N-二乙腈前体中，也是部分盐，即其中全部M的至多50％为钠或钾的上式化合物结晶，但该二乙腈前体需要在变得可以以结晶形式分离之前至少部分外消旋化。
本发明的丙氨酸N-乙酸前体可以通过一种包括如下步骤的方法水解而得到丙氨酸N-乙酸或丙氨酸N,N-二乙酸，也已知为甲基甘氨酸N-乙酸(MGMA)或甲基甘氨酸N,N-二乙酸(MGDA)：将该前体和碱金属盐一起以水溶液加入并将该溶液加热到至少80℃的温度，优选加热至沸点。
在得到MGMA或MGDA的该前体的上述水解方法的实施方案中，首先制备该前体的溶液，然后进行其中在80-98℃或者更优选90-96℃的温度下将该溶解的前体加入浓度为1-50重量％碱金属盐或者更优选5-25重量％碱金属盐的碱金属盐水溶液中的步骤，优选然后进行其中将温度提升至沸腾温度的步骤。该前体还可以在105-45℃的温度下或者更优选在20-30℃下作为固体加入浓度为1-50重量％碱金属盐或者更优选5-25重量％碱金属盐的碱金属盐水溶液中，然后进行其中将温度提升到至少80℃，优选沸腾温度的步骤，或者随后进行如下步骤，其中在溶解氨存在下将冷的水解前体(MGMA/MGDA)加入热水溶液中以便以受控方式除去氨，直到得到足够低而不引起氨气味的氨浓度。
将该前体和该碱金属盐一起加入的替换方式是将该前体投料到水中并且同时以使得在该反应过程中的任何时刻存在稍微过量游离碱的方式投料该碱金属盐溶液。在优选实施方案中，该碱金属盐选自NaOH、KOH或LiOH，更优选NaOH或KOH。
该固体前体的分离具有的优点是储存稳定性提高。它防止了例如在乙腈水溶液中发生的(部分)水解。长距离输送因为储存期限增加且成本更低—不装运水而是可能的。这意味着该固体前体的水解/皂化可以独立于该前体合成的场所发生。因为丙氨酸单-或二腈/丙氨酸二酰胺前体可以作为晶体分离且因此可以非常好地储存和运输，该前体由此可以在一个场所生产并且随后在另一场所进一步水解成甲基甘氨酸N-单羧酸盐或甲基甘氨酸N,N-二羧酸盐。
额外地，该前体固体的纯度提高(与水溶液相比)将提供更少着色且含更少副产物的水解产物。
根据本发明，当固体化合物具有三维周期性周期性结构(晶体)时，它是结晶的(或是晶体)。三维周期性结构与无定形结构的不同在于它在单色X射线衍射中显示出满足Bragg方程式(2d sinθ＝nλ)的干涉，而无定形材料产生宽的背景信号。本发明的结晶颗粒进一步显示出与无定形的颗粒相比降低的吸湿性。
本发明的可生物降解结晶盐优选以75:25-50:50(L:D)包括L-/D-丙氨酸，即发现为了能够得到晶体，若该丙氨酸至少部分外消旋化，则是有利的，并且若希望作为晶体分离丙氨酸N,N-二乙腈，则是必要的。晶体优选以60:40-50:50包含L-丙氨酸:D-丙氨酸，甚至更优选作为等量的两种对映体L-丙氨酸和D-丙氨酸的(约)50:50混合物包含L-丙氨酸/D-丙氨酸，即产物为丙氨酸的(或多或少)等量的两种对映体的外消旋混合物，其中(部分)外消旋化产物根据标准OECD测试正如旋光纯的(L-)产物一样也是易生物降解的。各对映体将平面偏振光的偏振平面旋转特性角，但是因为各组分的旋转效果正好消除了其他组分的，所以该50:50外消旋混合物没有旋光活性。
在优选实施方案中，本发明的前体是丙氨酸N,N-二乙腈或其部分钠或钾盐，因为发现这些含二乙腈基团的前体最易结晶。
在进一步优选实施方案中，本发明的前体是显示出下列主要特征性反射的丙氨酸N-单乙腈晶体：2θ＝13.3；20.3；21.4；21.9；24.0(精度+/-0.1)；显示出下列主要特征性反射的丙氨酸N,N-二乙腈晶体：2θ＝6.9；10.2；13.8；14.1；16.5；17.3；19.3(精度+/-0.1)；或者具有下列主要特征性反射的丙氨酸N,N-二乙腈钠盐(0.5当量)晶体：2θ＝7.1；10.8；14.3；14.8；18.2；20.7；21.0；23.3(精度+/-0.1)。
本发明的晶体在一个实施方案中具有20-2,000微米(μm)，优选50-1,000微米的粒度。
在一个实施方案中，该丙氨酸N-乙酸前体通过已知的Singer途径制备(作为该方法的第一步)。该反应途径包括使丙氨酸或部分中和丙氨酸与0.8-2.4摩尔当量甲醛和0.8-2.4摩尔当量氰化氢反应，首先得到丙氨酸单-或二乙腈(或其单碱金属盐)。这些类型的产物已知为氨基乙腈类或者简称“腈类”。腈类可以部分水解而得到乙酰胺或者简称“酰胺”。该方法可以任选在碱金属氢氧化物存在下进行。
在优选实施方案中，制备该丙氨酸N-乙酸前体的反应可以通过使丙氨酸或部分中和丙氨酸与0.8-2.4摩尔当量甲醛和0.8-2.4摩尔当量氰化氢反应而进行，其中该反应通过同时投料甲醛和氰化氢二者，或者通过在投料氰化氢开始之前投料甲醛量的至少40％而进行。甲醛和氰化氢的加料优选在0-40℃的温度下进行。
在主要制备本发明二取代化合物的方法的更优选实施方案中，每当量丙氨酸或其盐使用1.6-2.4当量甲醛且每当量丙氨酸或其盐使用1.6-2.4当量HCN。在甚至更优选的实施方案中，每当量丙氨酸或其盐使用1.9-2.1当量甲醛和HCN。最优选甲醛和HCN的量为约2.0当量/当量丙氨酸或其盐。在该方法中，HCN的量可以(但不必)与甲醛的量相同。
代替用丙氨酸开始，可以使用其钠或钾盐或丙氨酸的部分中和钠或钾盐(即Nay-丙氨酸或Ky-丙氨酸，其中y大于0但小于1)。对于氰化氢和氢氧化钠同样如此；氰化钠、氰化钾和氢氧化钾是替代品，只要在反应过程中pH为酸性或中性或仅稍呈碱性且不变得太过碱性(优选低于10)。
在上述方法中，丙氨酸的低溶解性可以通过将其溶于NaOH或KOH中克服，这导致形成丙氨酸单钠或单钾或该酸和该盐的混合物(上文已经称为中和或部分中和丙氨酸)。
因为腈类在酸性条件下相对稳定，可能有利的是加入少量众所周知的酸如盐酸或硫酸以控制pH。
在该腈的钾形式的情况下，最终腈浓度由于丙氨酸钾的高溶解性而可能更高。它允许更经济的运输，每反应器体积的更多输出，更低的能量成本并且是在腈官能团的水解中产生大量MGMA或MGDA的简单方式。
在本发明方法的一个实施方案中，确保该丙氨酸至少部分外消旋化(作为任选的第二步骤)的合适方式是在该方法的第一步中使用D,L-丙氨酸作为原料。
在优选实施方案中，本发明方法在进行第三步之前包括浓缩步骤，进行该步骤直到该溶液基于该水溶液的重量具有等于或大于15重量％直到多达或等于80重量％丙氨酸N-乙酸前体，更优选基于该水溶液的重量大于20重量％直到多达或等于80重量％前体的浓度。当更浓溶液如此粘稠以至于有效结晶变得更困难时，熟练技术人员知道降低其粘度(例如通过加热该溶液)可能是理想的。
在另一实施方案中，该水溶液可以在浓缩步骤中借助蒸发(任选在升高温度下)而浓缩。
还优选在含有允许在该方法的第三步中结晶的该前体的溶液中，全部有机化合物的至少75重量％为前体。有机化合物定义为烃基化合物(含有至少一个共价氢-碳键的化合物)并且包括在制备该丙氨酸N-乙酸前体过程中形成的可以被认为是杂质的化合物(如甲醛、次氮基三乙酸、丙氨酸、乙醇酸、甲酸)。基于该溶液中有机化合物的总重量，更优选至少85重量％，最优选至少90重量％为丙氨酸N-乙酸前体。
在再一优选实施方案中，在允许结晶的溶液中丙氨酸N-乙酸前体的重量基于该溶液中的全部无机化合物，即前体:无机化合物重量比，大于1:1，更优选大于2:1，最优选大于3:1，其中无机化合物是不为如上所定义的有机化合物且不是水的化合物。无机盐是无机化合物的最重要实例。
在另一优选实施方案中，第三步包括通过允许该溶液静置延长的时间期限和/或冷却和/或加晶种而结晶，和/或包括将第二步的水溶液喷雾于晶种晶体上，正如在喷雾造粒方法中进行的那样。
当在第三步中进行冷却步骤时，冷却可以是分批控制冷却，例如使用预定的温度曲线。
当在第三步中进行加晶种以允许产物结晶时，该加晶种例如可以包括加入粉尘和/或玻璃颗粒，相应结晶化合物的晶体。加晶种可以通过宏观-或微观加晶种、温度骤变、震动和/或提供适合粘附的表面进行。加晶种可以在升高温度下和/或逐步进行。
甚至更优选在本发明方法中在低于40℃的温度下进行第三步。
在另一实施方案中，本发明方法可以进一步包括任选的分离步骤，其中将第三步的结晶产物与母液(结晶之后留下的那部分水溶液)分离。
本发明方法可以任选包括干燥步骤，其中干燥该前体的结晶颗粒。干燥可以在升高温度和/或减压，优选真空下进行。
本发明方法可以作为分批方法、半连续或连续进行。优选该方法为连续方法。本发明方法可以作为连续方法进行，例如通过使用所得产物作为第三步中的晶种。结晶也可以在分离的母液中反复引发。
实施例
在所有其中提到衍射图的实施例中，这些使用下列程序制得：在研钵中将样品研磨成粉末并放入Bruker-AXS D8反射-衍射仪的标准样品夹持器中。样品用镍过滤的Cu-Kα辐射和发生器设置40kV，35mA测量。所用狭缝为发散和抗散射狭缝V20，检测器狭缝0.2mm。测量范围为2θ＝0.50-80.0°，步进尺寸为0.02°且每步进的时间为1.4秒。
实施例1：D,L-丙氨酸二乙腈的合成和结晶
向3L反应器中加入545g D,L-丙氨酸和330g水。在搅拌的同时在室温下于15分钟内投料851g 43.8％甲醛(2摩尔当量)。在甲醛投料完成之后投料338g HCN。该反应是放热的且需要施加冷却；控制反应混合物在HCN投料过程中的温度并保持为30℃。当HCN投料完成时，将该混合物在30℃下再搅拌1小时，然后将其冷却。
在大约20℃下开始结晶并将该混合物保持在20℃下过夜以促进晶体生长和进一步结晶。第二天取出大部分晶体，然后将反应混合物进一步冷却至0℃。当已经将该混合物在0℃下搅拌数小时时，将其离心以取出所有固体。
在干燥后为850g的固体通过NMR和质谱分析。显微照片和记录的衍射图表明固体是结晶的。晶体被确认为高度纯的D,L-丙氨酸二乙腈。由X射线衍射分析(使用Cu Kα辐射)看出得到的结晶粉末由紧密类似下面范围的晶胞参数的结晶品种的混合物构成：a＝26.3+/-0.1；b＝9.2+/-0.05；c＝7.4+/-0.05；γ＝102+/-0.5，以及空间群C 2/c；得到下面列举的主要特征性反射(使用Cu Kα辐射)：2θ＝6.9；10.2；13.8；14.1；16.5；17.3；19.3(精度+/-0.1)，正如也在图1中所给粉末衍射图所显示的那样。
对比例2：L-丙氨酸二乙腈的合成
准确遵循相同程序，但代替使用D,L-丙氨酸，使用旋光纯的L-丙氨酸。
当HCN投料完成且反应混合物缓慢冷却时，没有观察到结晶。反应混合物由1H和13CNMR分析并由丙氨酸二乙腈构成。将该溶液在5℃下储存2周以上，但不能诱发结晶。证明不可能使用与实施例1相同的程序分离L-丙氨酸二乙腈晶体。
实施例3：D,L-丙氨酸二乙腈晶体的溶解性和稳定性
在各种温度下测定D,L-丙氨酸二乙腈的溶解性以清楚地了解D,L-丙氨酸二乙腈的溶解性和稳定性。将在实施例1中得到的D,L-丙氨酸二乙腈晶体加入软化水中并将在良好密闭瓶中的样品在各种温度下放入烘箱/冰箱中过夜。第二天肉眼检查样品的固体并通过NMR分析水层的组成以检查D,L-丙氨酸二乙腈是否已经水解；没有发生或者非常少地发生水解。
表1：D,L-丙氨酸二乙腈在各种温度下的溶解性
实施例4：结晶D,L-丙氨酸单乙腈的合成和分离
向3L夹套玻璃反应器中加入545.3g(5.92mol)D,L-丙氨酸(Sigma Aldrich)和327g水(62.5重量％丙氨酸水溶液)。在20℃的温度下在搅拌的同时在约15分钟内将～1当量44重量％甲醛(＝419.2g/6.15mol)投料到该淤浆中。在投料过程中没有观察到明显的放热效应。将166g HCN(～6.15mol)缓慢投料到该淤浆中。在HCN的投料过程中发生结晶，没有得到清澈溶液。该淤浆开始非常快速地固化。加入916g额外的水，并将反应温度逐步提高到60℃。得到清澈的浅黄色溶液。在冷却反应混合物之后形成固体并将该淤浆离心。250g湿滤饼由小晶体构成。
所得湿滤饼通过下列程序结晶：
程序A
将110g丙氨酸单腈湿滤饼加入500g水中并升温至75℃，反应混合物在该温度下变得清澈，得到饱和溶液。允许将该溶液冷却至室温。在冷却过程中结晶开始。通过离心将晶体与母液分离。将晶体在25℃下真空干燥。
程序B
将110g丙氨酸单腈湿滤饼加入500g水中并升温至75℃，反应混合物在该温度下变得清澈，得到饱和溶液。加入约500ml乙醇并用前面重结晶的晶体对该批料加晶种。将反应器内容物缓慢冷却至0℃。将该淤浆离心并在离心过程中将湿滤饼用冰水洗涤。将细晶体在25℃下真空干燥。
600MHz 1H NMR的结果显示纯度>99重量％的纯D,L-丙氨酸单乙腈仅含痕量杂质；该结晶粉末的X射线衍射分析(使用Cu Kα辐射)得到图2的衍射图，显示下列主要特征性反射：2θ＝13.3；20.3；21.4；21.9；24.0(精度+/-0.1)。
进一步分析表明可以使用下列晶胞参数描述衍射图案：a＝7.4+/-0.05；b＝5.75+/-0.05；c＝8.15+/-0.05；β＝115.5+/-0.5，以及空间群P21。
实施例5：结晶D-丙氨酸单乙腈的合成和分离
将D-丙氨酸(177.4g，～2mol)与365g水一起预加入3升玻璃反应器中并搅拌。在25℃的温度下投料第一当量的44重量％甲醛。然后在60分钟内与两个当量HCN同时投料第二当量的甲醛，保持温度低于30℃。
在D-丙氨酸二乙腈的合成过程中形成沉淀(反应混合物的pH：3.3)。该沉淀由在HCN投料过程中主要漂浮在液体顶部的具有不均匀尺寸的小颗粒构成。
从该松软沉淀取样并通过NMR分析。
沉淀的分析表明除了未转化的D-丙氨酸和D-丙氨酸二腈外这主要由D-丙氨酸单腈构成。为了进一步提纯该沉淀，将其溶于水中，在20毫巴和40℃下浓缩并冷却。重结晶的D-丙氨酸单乙腈纯度>92重量％且含有少量D-丙氨酸和D-丙氨酸二腈。
实施例6：结晶L-丙氨酸单乙腈的合成和分离
将L-丙氨酸(177.4g，～2mol)与365g水一起预加入3升玻璃反应器中并搅拌。在25℃的温度下投料第一当量的44重量％甲醛。然后在60分钟内与两个当量HCN同时投料第二当量的甲醛，保持温度低于30℃。
在L-丙氨酸二乙腈的合成过程中形成沉淀(反应混合物的pH：3.3)。该沉淀由在HCN投料过程中主要漂浮在液体顶部的具有不均匀尺寸的小颗粒构成。
从该松软沉淀取样并通过NMR分析。
沉淀的分析表明除了未转化的L-丙氨酸和L-丙氨酸二腈外这主要由L-丙氨酸单腈构成。为了进一步提纯该沉淀，将其溶于水中，在20毫巴和40℃下浓缩并冷却。重结晶的L-丙氨酸单乙腈纯度>92重量％且含有少量L-丙氨酸和L-丙氨酸二腈。
实施例7：D,L-丙氨酸二乙腈的结晶钠盐的合成和分离
向1L反应器中加入178.2g D,L-丙氨酸(1.93mol)和120.0g NaOH-50(1.5mol)。将反应温度设定为10℃。在允许将反应混合物的温度保持低于30℃的速率下投料44重量％甲醛(276g/4.05mol)。
反应混合物的pH变为pH＝8.4。该黄色溶液稍显粘稠。将反应器内容物进一步冷却至15℃并开始HCN投料(110g/4.07mol)，这在1小时内完成。将混合物在30℃下搅拌45分钟，用D,L-丙氨酸二乙腈晶体加晶种并冷却至15℃。在25℃以下该混合物由于成核而变混浊。在搅拌反应器内容物约2小时后将该淤浆离心并分离102g白色结晶湿滤饼。
将该湿滤饼干燥并通过NMR、XRD、DSC、TGA、ICP分析。
额外地，以在水中的1重量％D,L-丙氨酸二乙腈测量pH并将该pH与1重量％D,L-丙氨酸二乙腈的pH相比较。
D,L-丙氨酸二乙腈-Na的pH(1％，在水中)：pH＝3.3，
D,L-丙氨酸二乙腈-H的pH(1％，在水中)：pH＝2.2。
结晶粉末的X射线衍射分析(使用Cu Kα辐射)得到图3的衍射图，其显示下列主要特征性反射：2θ＝7.1；10.8；14.3；14.8；18.2；20.7；21.0；23.3(精度+/-0.1)。
进一步分析表明衍射图案可以使用下列晶胞参数描述：a＝24.75+/-0.1；b＝8.65+/-0.05；c＝8.45+/-0.05，以及空间群Pbcn。
对分离的晶体通过电感耦合等离子体分析钠。晶体中的重量％钠为～6.2重量％，表明对于每一丙氨酸二乙腈存在约0.5当量钠，因为纯丙氨酸二乙腈钠含有12.15重量％钠。单晶的X射线衍射分析证明上述晶胞含有8个丙氨酸二乙腈单元和4个钠离子。
实施例8：D,L-丙氨酸单乙腈钠盐的合成，但结晶酸性D,L-丙氨酸单乙腈
向1L玻璃反应器中加入64g结晶D,L-丙氨酸单乙腈、556g水和20.1gNaOH(50％)。一旦所有固体溶解，就通过在10毫巴和45℃下蒸发水而浓缩该混合物，直到该溶液变混浊。然后将该混合物冷却至室温并使用离心机将所得晶体与液体分离。收集固体材料并分析。分析表明结晶材料实际上是酸形式的D,L-丙氨酸单乙腈。
实施例9：L-丙氨酸二乙酰胺钠盐的合成，但结晶酸性L-丙氨酸N,N-二乙酰胺
L-丙氨酸二乙酰胺钠盐的溶液通过在室温下将50g L-丙氨酸二乙酰胺溶于445g水和10.1g NaOH(50％)中而制备。将该清澈溶液在旋转蒸发器中在10毫巴和45℃下浓缩，直到该溶液再次变混浊。然后将该混合物冷却至室温并使用离心机分离所得晶体。分析表明所得晶体主要是呈酸形式的L-丙氨酸二乙酰胺。
实施例10：通过结晶丙氨酸二乙腈的水解合成MGDA
向1L夹套不锈钢反应器中预加入45g NaOH-50％+105g水。将反应器内容物加热至91℃(T浴＝96℃)。分别在60分钟和55分钟内(＝9.72和4.14g/min)同时投料175g丙氨酸二乙腈在408.3g水中的溶液(9.72g/min)和227.6g NaOH-50％溶液。在投料之后将反应混合物加热至沸腾温度。沸腾温度通过补充水控制，保持为110℃。2小时后将反应混合物冷却至70℃并发生漂白。在搅拌1小时后将产物冷却至室温。
最后取回645.5g产物，其具有的螯合值以Fe-总螯合值表示为Fe-TSV＝43.1重量％。
实施例11：通过结晶L-丙氨酸单乙腈的水解合成MGMA
向1L夹套不锈钢反应器中作为10％溶液预加入约570g KOH。将苛性碱溶液的温度保持为25℃，同时在120分钟内于25℃下将约128.1g(1.0mol)结晶L-丙氨酸单乙腈分批加入该苛性碱溶液中。在全部结晶L-丙氨酸单乙腈溶解之后提升温度直到该溶液开始沸腾。沸腾温度通过补充水控制并维持约2小时。在冷却至室温后收集最终产物。最终产物主要由MGMA的钾盐构成。
实施例12：使用NaCN合成D,L-丙氨酸二乙腈
向3升玻璃反应器中预加入178.2g购自Sigma Aldrich的D,L-丙氨酸(2mol)和250g水而得到淤浆。然后在保持温度为20℃的同时投料278.5g(2.02mol)43.5％甲醛溶液。在第二步中在保持温度低于35℃的同时在120分钟内与496.6g HCl 30％(2.04mol)同时将约667.4g(2.04mol)30％NaCN溶液投料到该丙氨酸/甲醛混合物中。在25℃下使用60分钟的后反应时间，得到理论浓度为17.8重量％D,L-丙氨酸二乙腈和12.7重量％NaCl的溶液(溶液A)。由该溶液转移1,288g到旋转蒸发器中并在35℃和真空下浓缩到理论浓度为23.0重量％D,L-丙氨酸二乙腈。然后将该清澈溶液冷却至0℃并在2小时后使用离心将所得沉淀与该溶液分离。将白色晶体在25℃下真空干燥并通过NMR、电感耦合等离子体和毛细管区带电泳分析。晶体含有约4重量％氯化钠且其余部分为高度纯净的D,L-丙氨酸二乙腈。
附图
使用X-射线衍射分析(使用Cu Kα辐射)获得的几种丙氨酸乙腈的衍射图

Claims (11)

1.下式的丙氨酸N-乙酸前体：COOM-CH(CH3)-NH-(CH2CN)，其中M为氢(丙氨酸N-单乙腈)，或COOM-CH(CH3)-N-(CH2CN)2，其中全部M的0-50％为钠或钾且全部M的50-100％为氢(丙氨酸N,N-二乙腈及其部分钠或钾盐)，以75:25-50:50(L:D)包含L-丙氨酸/D-丙氨酸，或COOM-CH(CH3)-N-(CH2CONH2)2，其中M为氢(丙氨酸N,N-二乙酰胺)，其中所述前体呈晶体形式。
2.根据权利要求1的丙氨酸N-单乙腈或丙氨酸N,N-二乙酰胺前体，以75:25-50:50(L:D)包含L-丙氨酸/D-丙氨酸。
3.制备根据权利要求1或2的前体的方法，包括：
-提供所述丙氨酸N-乙酸前体的水溶液的第一步，
-任选对于所述丙氨酸N-单乙腈或丙氨酸N,N-二乙酰胺前体，确保所述丙氨酸至少部分外消旋化的第二步，以任意顺序一步接一步地或者同时，以及
-允许所述水溶液结晶的第三步。
4.根据权利要求3的方法，其中在第一步中所述丙氨酸N-乙酸前体通过使丙氨酸或部分中和丙氨酸与0.8-2.4摩尔当量甲醛和0.8-2.4摩尔当量氰化氢反应而制备，其中所述反应通过同时投料甲醛和氰化氢二者，或者通过在投料氰化氢开始之前投料甲醛量的至少40％而进行。
5.根据权利要求3或4的方法，其中所述第二步包括浓缩步骤，进行所述步骤直到所述溶液基于所述水溶液的重量具有等于或大于15重量％直到多达或等于80重量％所述前体的浓度。
6.根据权利要求3-5中任一项的方法，其中所述第三步包括通过允许所述溶液静置延长的时间期限和/或冷却和/或加晶种而结晶。
7.根据权利要求3-6中任一项的方法，其中所述第三步包括通过将第二步的水溶液喷雾于晶种晶体上而结晶。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中所述第三步在低于40℃的温度下进行。
9.根据权利要求3-8中任一项的方法，其中所述方法为连续方法。
10.根据权利要求1或2的前体在制备MGMA或MGDA中，作为结晶抑制剂，在洗涤剂、农业中，在油田应用、原料应用、药物应用中以及在水处理中的用途。
11.水解根据权利要求1或2的前体而得到MGMA或MGDA的方法，包括将所述前体和碱金属盐一起以水溶液加入并将该溶液加热到至少80℃的温度，优选加热至沸点的步骤。
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