BR112017012926B1

BR112017012926B1 - precursores de ácido n-acético de alanina, processo de preparação de precursores, uso de precursores, e processo de hidrólise dos precursores

Info

Publication number: BR112017012926B1
Application number: BR112017012926-4A
Authority: BR
Inventors: Albertus Jacobus Maria Bouwman; Hubertus Johannes Jongen; Roy Gérard Doppen; Martin Heus; Elwin Schomaker
Original assignee: Akzo Nobel Chemicals International B.V
Priority date: 2014-12-23
Filing date: 2015-12-21
Publication date: 2021-03-09
Also published as: EP3237375B1; WO2016102494A1; US10590064B2; AU2015371069B2; CN107108476A; JP6532948B2; PL3237375T3; AU2015371069A1; CA2970432A1; BR112017012926A2; US20170334833A1; EP3237375A1; JP2018505858A

Abstract

A presente invenção refere-se a precursores de ácido N-acético de alanina da fórmula (i) COOM-CH(CH3)-NH- (CH2CN), em que M é hidrogênio (alanina N-monoacetonitrila) ou (ii) COOM-CH(CH3)-N-(CH2CN)2, 0 a 50% de todo M é sódio ou potássio e 50 a 100% de todo M é hidrogênio (alanina N,N-diacetonitrila e seus sais de sódio ou potássio parciais) que compreende L-alanina e D-alanina em faixa de 75:25 a 50:50 (L:D); ou (iii) COOM-CH(CH3)-N-(CH2CONH2)2, em que M é hidrogênio (alanina N,N-diacetamida) na forma de cristais e refere-se a um processo de preparação desses precursores e seu uso, especialmente para gerar MGMA ou MGDA.

Description

[001] A síntese de aminoacetonitrilas foi descrita em diversas patentes. Várias dessas nitrilas já são disponíveis comercialmente há um longo período. ETDN (etileno diamina tetra-acetonitrila), PDTN (propileno diamina tetra- acetonitrila) e NTAN (nitrilotriacetonitrila) são exemplos conhecidos. Essas nitrilas são disponíveis na forma de sólidos e isoladas por meio de precipitação a partir da mistura de reação de nitrila aquosa.

[002] US 2.511.487 descreve a síntese de IDAN, iminodiacetonitrila, que é isolada da sua mistura de reação. O isolamento de metileno bisiminodiacetonitrila foi descrito utilizando um processo contínuo em US 3.679.729 e US 3.679.728. Uma extensa lista de aminas utilizadas para preparar aminoacetonitrilas é fornecida em US 4.478.759; na lista de aminas fornecidas nesse documento, entretanto, não há nenhum aminoácido. Acetonitrilas especiais, que contêm uma ligação insaturada, foram descritas como sendo isoladas em US 4.510.099. Nenhum dos documentos do estado da técnica acima descreve a preparação de uma acetonitrila que contém funcionalidade carboxilato.

[003] Já há algumas décadas, tem havido interesse maior em um quelato facilmente biodegradável para substituir NTA (ácido nitrilotriacético, quelato facilmente biodegradável) que é suspeito de ser carcinogênico.

[004] Alguns agentes quelantes que foram considerados facilmente biodegradáveis e não perigosos são agentes quelantes baseados em aminoácidos naturais. Esses agentes quelantes contêm inerentemente um grupo de ácido carboxílico que é derivado da parte de aminoácido na sua estrutura. MGDA, ácido metilglicino N,N-diacético, é um exemplo desse agente quelante biodegradável. MGDA pode ser preparado por meio de vários processos. Processos com nitrila como intermediário são descritos em US 8.802.894, US 7.754.911 e US 2012/0184769. O intermediário nos processos descritos nos documentos acima é MGDN (metilglicina nitrila N,N-diacetonitrila) e essa acetonitrila é isolada em forma sólida por meio de cristalização.

[005] US 5.786.313 (Exemplo 2) descreve um processo de preparação de MGDA que começa com D,L-alanina como material de partida. Este processo segue ao longo dos intermediários de alanina N,N-diacetonitrila. No documento, entretanto, o isolamento da acetonitrila não é descrito nem sugerido. Outros exemplos nessa patente resultam em acetonitrilas sem funcionalidade carboxilato, tais como a MGDN acima. US 5.849.950 fornece, no Exemplo 1, a receita de síntese de D,L-alanina diacetonitrila utilizando D,L-alanina. Novamente, esse documento não possui nenhuma descrição do isolamento da acetonitrila obtida, nem reconhece ser possível isolar a acetonitrila em forma sólida. Além disso, US 2012/248370 descreve alanina N,N-diacetonitrila como intermediário na produção de MGDA, mas, também nesse documento, o composto não é descrito como sendo isolado, nem é descrita uma forma cristalina. Além disso, nesse documento, aparentemente só é descrita L-MGDA. WO 96/30335 descreve alanina monoacetonitrila como intermediário na produção de MGMA, mas, novamente, não inclui uma só palavra sobre o seu isolamento em forma sólida. O mesmo pode ser dito para JP s55 122751. WO 2014/135403 alegadamente descreve o emprego de alanina N,N-diacetonitrila na forma de sólido em um exemplo, mas, recalculando-se a massa molar, é mais provável que essa molécula na verdade fosse MGDN, metilglicina nitrila N,N- diacetonitrila, ou seja, a molécula na qual a alanina não está presente na forma de ácido carboxílico, mas também na forma de nitrila. Além disso, esse documento também não descreve nem sugere que o composto é cristalino.

[006] WO 2009/024519 descreve a síntese de GLDN (N,N-diacetonitrila de ácido glutâmico), que é uma nitrila que contém um grupo carboxilato que pode ser convertido em GLDA (N,N-dicarboxilato de ácido glutâmico), outro exemplo de agente quelante biodegradável com base em aminoácido. WO 2009/024519 apenas exemplifica o isolamento de amida N,N- diacética de ácido glutâmico em forma sólida e cristalina. O intermediário de dinitrila GLDN provavelmente apresenta solubilidade alta demais e, portanto, seu isolamento em forma sólida é impossível.

[007] Embora o Depositante não deseje restringir-se à teoria, acredita-se que a presença de grupos carboxilato contribua com o aumento da solubilidade de acetonitrilas, especialmente quando o pH de uma solução de acetonitrila aquosa for tal que possa ocorrer dissociação da função carboxilato.

[008] A presente invenção refere-se a precursores de N-ácido acético de alanina da fórmula (i) COOM-CH(CH3)-NH-(CH2CN), em que M é hidrogênio (alanina N- monoacetonitrila) ou (ii) COOM-CH(CH3)-N-(CH2CN)2, em que 0 a 50% de todo M é sódio ou potássio e 50 a 100% de todos os átomos de M são um átomo de hidrogênio (alanina N,N- diacetonitrila e seus sais parciais) que compreende L-alanina e D-alanina em faixa de 75:25 a 50:50 (L:D); ou (iii) COOM- CH(CH3)-N-(CH2CONH2)2, em que M é hidrogênio (alanina N,N- diacetamida) e os precursores encontram-se na forma de cristais.

[009] Os precursores de ácido N-acético de alanina N-monoacetonitrila e amida N,N-diacética de alanina, em uma realização preferida, também compreendem L-alanina e D-alanina em faixa de 75:25 a 50:50 (L:D). Pode-se afirmar que os compostos que contêm L-alanina e D-alanina na faixa de 75:25 a 50:50 (L:D) são total ou parcialmente (quando 50:50) racemizados.

[0010] A presente invenção cobre adicionalmente um processo de preparação desses precursores, que compreende: -uma primeira etapa que fornece uma solução aquosa do precursor de ácido N-acético de alanina; -opcionalmente, para o precursor de alanina N-monoacetonitrila ou alanina N,N-diacetamida, uma segunda etapa que garante que a alanina seja ao menos parcialmente racemizada, com uma etapa após a outra em ordem aleatória ou simultaneamente; e - uma terceira etapa que permite a cristalização da solução aquosa.

[0011] Por fim, a presente invenção refere-se ao uso dos precursores acima na preparação de MGMA ou MGDA, como inibidor da cristalização, em detergentes, agricultura, em aplicações de campos petrolíferos, aplicações de criação de animais, aplicações farmacêuticas e em tratamento de água. A presente invenção também se refere, portanto, a um processo de hidrólise dos precursores de acordo com a presente invenção para gerar MGMA ou MGDA, que contém uma etapa de preparação de uma solução aquosa que contém os precursores e um sal de metal alcalino seguido por aquecimento dessa solução.

[0012] Qualquer referência no presente documento a alanina destina-se a indicar referência a α-alanina, também conhecida como metilglicina.

[0013] Os precursores de ácido N-acético de alanina de acordo com a presente invenção incluem não apenas precursores nos quais o grupo amina da alanina foi substituído por um grupo acetonitrila, mas também precursores de ácido N,N-diacético de alanina, ou seja, precursores em que o grupo amina da alanina foi substituído por dois grupos de amida acética ou acetonitrila.

[0014] De forma contrária ao que se acreditava, descobriu-se que é muito possível isolar compostos de acetonitrila que contêm carboxilato na forma de cristais; mais especificamente, descobriu-se que aminoácidos substituídos por amida N-acética e N-acetonitrila são cristalinos. De forma interessante, apenas a versão ácida, ou seja, aquela em que M nas fórmulas acima é hidrogênio, do precursor de alanina N-monoacetonitrila pode ser cristalizada e apenas a versão ácida, ou seja, novamente aquela em que M nas fórmulas acima é hidrogênio, do precursor alanina N,N- diacetamida pode ser cristalizada. Por outro lado, do precursor de alanina N,N-diacetonitrila, também os sais parciais, ou seja, os compostos das fórmulas acima em que até 50% de todos os Ms são de sódio ou potássio, foram cristalizados, mas esse precursor de diacetonitrila necessita ser ao menos parcialmente racemizado antes de tornar-se isolável em forma cristalina.

[0015] Os precursores de ácido N-acético de alanina de acordo com a presente invenção podem ser hidrolisados para gerar ácido N-acético de alanina ou ácido N,N-diacético de alanina, também conhecidos como ácido N- acético de metilglicina (MGMA) ou ácido N,N-diacético de metilglicina (MGDA), por meio de um processo que contém as etapas de adição dos precursores e um sal de metal alcalino em uma solução aquosa e aquecimento dessa solução a uma temperatura de pelo menos 80 °C, preferencialmente até o ponto de ebulição.

[0016] Em uma realização do processo de hidrólise acima dos precursores para gerar MGMA ou MGDA, em primeiro lugar, é preparada em primeiro lugar uma solução do precursor, seguida por uma etapa na qual o precursor dissolvido é adicionado a uma solução aquosa de um sal de metal alcalino com concentração de 1 a 50% em peso do sal de metal alcalino ou, de maior preferência, de 5 a 25% em peso do sal de metal alcalino, sob temperatura de 80-98 °C ou, de maior preferência, 90-96 °C, preferencialmente seguida por uma etapa na qual a temperatura é elevada à temperatura de ebulição. O precursor pode também ser adicionado na forma de sólido a uma solução aquosa de um sal de metal alcalino em concentração de 1-50% em peso do sal de metal alcalino ou, de maior preferência, de 5 a 25% em peso do sal de metal alcalino, sob temperatura de 105-45 °C ou, de maior preferência, a 20-30 °C, seguida por uma etapa na qual a temperatura é elevada até pelo menos 80 °C, preferencialmente à temperatura de ebulição, ou por meio de uma etapa na qual os precursores hidrolisados frios (MGMA/MGDA) são adicionados na presença de amônia dissolvida a uma solução aquosa quente, a fim de remover a amônia em forma controlada até atingir-se nível de amônia suficientemente baixo para não causar aroma de amônia.

[0017] Uma forma alternativa de adição do precursor e do sal de metal alcalino juntos é a dosagem do precursor à água e dosagem simultânea da solução de sal de metal alcalino, de tal forma que, em qualquer momento durante a reação, é disponível leve excesso de álcali livre. Em realizações preferidas, o sal de metal alcalino é selecionado a partir do grupo de NaOH, KOH ou LiOH e, de maior preferência, são NaOH ou KOH.

[0018] O isolamento dos precursores sólidos possui a vantagem de aumento da estabilidade na armazenagem. Ele evita a hidrólise (parcial) que ocorrerá, por exemplo, em soluções de acetonitrila aquosas. Transporte a longa distância será possível, devido ao aumento da vida útil e custos mais baixos, sem embarque de água. Indica-se que a hidrólise/saponificação do precursor sólido pode ter lugar independentemente do local no qual o precursor é sintetizado. Como os precursores de alanina mono ou dinitrila/alanina diamida podem ser isolados na forma de cristais e, portanto, podem ser armazenados e bem transportados, os precursores podem, portanto, ser produzidos em um local e, posteriormente, ser adicionalmente hidrolisados em N- monocarboxilato de metilglicina ou N,N-dicarboxilato de metilglicina em outro local.

[0019] Além disso, a pureza mais alta dos sólidos precursores (em comparação com a solução aquosa) fornecerá um produto hidrolisado que contém menos subprodutos e menos colorido.

[0020] Segundo a presente invenção, um composto sólido é cristalino (ou cristal) quando possuir estrutura periódica tridimensional (cristal). Uma estrutura periódica tridimensional é diferente de uma estrutura amorfa na qual exibe interferência em difração de raio X monocromático que atende à equação de Bragg (2 d sen θ = n À), em que materiais amorfos produzem um sinal de fundo amplo. A partícula cristalina de acordo com a presente invenção exibe adicionalmente higroscopicidade reduzida em comparação com a forma amorfa.

[0021] Os sais cristalinos biodegradáveis de acordo com a presente invenção compreendem preferencialmente L e D-alanina em faixa de 75:25 a 50:50 (L:D), ou seja, descobriu-se que, a fim de poder obter cristais, é vantajoso se a alanina for ao menos parcialmente racemizada e essencial caso se deseje isolar alanina N,N-diacetonitrila na forma de cristal. Os cristais compreendem preferencialmente L-alanina: D-alanina de 60:40 a 50:50, de preferência ainda maior L- alanina e D-alanina na forma de mistura de (cerca de) 50:50 de quantidades iguais dos dois enantiômeros L-alanina e D- alanina, ou seja, o produto é uma mistura racêmica de quantidades (mais ou menos) iguais dos dois enantiômeros de alanina em que os produtos (parcialmente) racemizados também são facilmente biodegradáveis de acordo com testes OECD padrão apenas como produto opticamente puro (L-). Cada enantiômero gira o plano de polarização de luz polarizada plana ao longo de um ângulo característico, mas, como o efeito giratório de cada componente cancela exatamente o outro, a mistura racêmica 50:50 é opticamente inativa.

[0022] Em uma realização preferida, os precursores de acordo com a presente invenção são alanina N,N-diacetonitrila ou os seus sais de sódio ou potássio parciais, pois esses precursores que contêm grupo diacetonitrila foram considerados mais fáceis de cristalizar- se.

[0023] Em uma realização preferida adicional, os precursores de acordo com a presente invenção são cristais de alanina N-monoacetonitrila que exibem as principais reflexões características a seguir: 2θ = 13,3; 20,3; 21,4; 21,9; 24; 0 (precisão de +/- 0,1); cristais de alanina N,N-diacetonitrila com as reflexões características principais a seguir: 2θ = 6,9; 10,2; 13,8; 14,1; 16,5; 17,3; 19,3 (precisão de +/0,1); ou cristais de sais de sódio de alanina N,N- diacetonitrila (0,5 eq) com as principais reflexões características a seguir: 2θ = 7,1; 10,8; 14,3; 14,8; 18,2; 20,7; 21,0; 23,3 (precisão de +/- 0,1).

[0024] Os cristais de acordo com a presente invenção, em uma realização, possuem tamanho de partícula de 20 a 2000 micra (μm), preferencialmente de 50 a 1000 micra.

[0025] Em uma realização, o precursor de ácido N-acético de alanina é preparado (como primeira etapa do processo) pelo que é conhecido como via de Singer. O processo de reação engloba a reação de alanina ou alanina parcialmente neutralizada com 0,8-2,4 equivalentes molares de formaldeído e 0,8-2,4 equivalentes molares de cianeto de hidrogênio, para gerar alanina mono ou diacetonitrila (ou seu sal de metal monoalcalino). Esses tipos de produtos são conhecidos como aminoacetonitrilas ou, abreviadamente, “nitrilas”. Nitrilas podem ser parcialmente hidrolisadas para gerar amida acética ou, abreviadamente, “amidas”. O processo pode ser opcionalmente realizado na presença de um hidróxido de metal alcalino.

[0026] Em uma realização preferida, a reação para preparar o precursor de ácido N-acético de alanina pode ser realizada por meio de reação de alanina ou alanina parcialmente neutralizada com 0,8-2,4 equivalentes molares de formaldeído e 0,8-2,4 equivalentes molares de cianeto de hidrogênio, em que a reação tem lugar por meio de dosagem simultânea do formaldeído e cianeto de hidrogênio, ou por meio de dosagem de pelo menos 40% da quantidade de formaldeído antes do início da dosagem do cianeto de hidrogênio. A adição de formaldeído e cianeto de hidrogênio tem preferencialmente lugar em temperatura de 0 °C a 40 °C.

[0027] Em uma realização de maior preferência do processo de preparação, principalmente, dos compostos dissubstituídos de acordo com a presente invenção, 1,6 a 2,4 equivalentes de formaldeído são utilizados por equivalente de alanina ou um de seus sais e 1,6 a 2,4 equivalentes de HCN são utilizados por equivalente de alanina ou um de seus sais. Em uma realização de preferência ainda maior, 1,9-2,1 equivalentes de formaldeído e HCN são utilizados por equivalente de alanina ou um de seus sais. De preferência superior, a quantidade de formaldeído e HCN é de cerca de 2,0 equivalentes por equivalente de alanina ou um de seus sais. No processo, a quantidade de HCN pode (mas não necessita) ser a mesma quantidade de formaldeído.

[0028] Em vez de começar com alanina, é possível utilizar seu sal de sódio ou potássio ou um sal de sódio ou potássio parcialmente neutralizado de alanina (ou seja, Nay- alanina ou Ky-alanina, em que y é mais de 0, mas menos de 1). O mesmo vale para cianeto de hidrogênio e hidróxido de sódio; cianeto de sódio, cianeto de potássio e hidróxido de potássio são alternativas, desde que, durante a reação, o pH seja ácido ou neutro ou apenas levemente alcalino e não se torne alcalino demais (preferencialmente, permanece abaixo de 10).

[0029] No processo acima, a baixa solubilidade de alanina pode ser superada por meio da sua dissolução em NaOH ou KOH, resultando na formação de alanina monossódica ou monopotássica, ou uma mistura do ácido e sal (que foram indicados acima como alanina neutralizada ou parcialmente neutralizada).

[0030] Como as nitrilas são relativamente estáveis em condições ácidas, pode ser vantajoso adicionar uma pequena quantidade de ácido bem conhecido, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, para controlar o pH.

[0031] No caso da versão de potássio da nitrila, a concentração final de nitrila pode ser mais alta devido à alta solubilidade de alanina de potássio. Ela permite transporte mais econômico, maior rendimento por volume de reação, custos de energia mais baixos e uma forma fácil de produzir alta quantidade de MGMA ou MGDA na hidrólise das funcionalidades de nitrila.

[0032] Em uma realização do processo de acordo com a presente invenção, uma forma apropriada de garantir que a alanina seja ao menos parcialmente racemizada (como segunda etapa opcional) é o uso de D,L-alanina como material de partida na primeira etapa do processo.

[0033]Em uma realização preferida, o processo de acordo com a presente invenção antes de realizar a terceira etapa inclui uma etapa de concentração que é conduzida até que a solução possua concentração maior ou igual a 15% em peso até 80%empesodoprecursor ácidoN- acético de alanina, com basenopesodasolução aquosa,de maior preferência mais de 20% em peso até 80% em peso de precursor, com base no pesodasoluçãoaquosa. Quandoas soluções mais concentradasforemtãoviscosas quea cristalização eficiente torna-se mais difícil, os técnicos no assunto saberão que pode ser desejável reduzir a sua viscosidade, por exemplo, por meio de aquecimento da solução.

[0034] Em uma realização adicional, a solução aquosa pode ser concentrada na etapa de concentração por meio de evaporação, opcionalmente sob temperatura elevada.

[0035] Também se prefere que, na solução que contém o precursor cuja cristalização é permitida na terceira etapa do processo, pelo menos 75% em peso do total de compostos orgânicos são precursores. Os compostos orgânicos são definidos como compostos com base em hidrocarboneto (compostos que contêm pelo menos uma ligação de hidrogênio e carbono covalente) e incluem compostos que podem ser considerados impurezas formadas durante a preparação do precursor de ácido N-acético de alanina (tal como formaldeído, ácido nitrilotriacético, alanina, ácido glicólico e ácido fórmico). De maior preferência, pelo menos 85% em peso sobre o peso total de compostos orgânicos na solução são um precursor de ácido N-acético e alanina, de preferência superior pelo menos 90% em peso.

[0036] Em ainda outra realização preferida, a quantidade em peso de precursor ácido N-acético de alanina sobre o total de compostos inorgânicos na solução, ou seja, a razão em peso de precursor: compostos inorgânicos na solução mantida em cristalização é de mais de 1:1, de maior preferência mais de 2:1 e, de preferência superior, mais de 3:1, em que os compostos inorgânicos são compostos que não são compostos orgânicos conforme definido acima e não água. Sais inorgânicos são os exemplos mais importantes de compostos inorgânicos.

[0037] Em outra realização preferida, a terceira etapa compreende a cristalização mantendo-se a solução em repouso por extenso período de tempo e/ou resfriamento e/ou semeadura e/ou compreende a pulverização da solução aquosa da segunda etapa sobre cristais de semeadura, tal como é realizado em um processo de granulação por pulverização.

[0038] Quando uma etapa de resfriamento é realizada na terceira etapa, o resfriamento pode ser resfriamento controlado por batelada, utilizando, por exemplo, perfis de temperatura previamente determinados.

[0039] Quando a semeadura é realizada na terceira etapa para permitir a cristalização do produto, a semeadura pode, por exemplo, compreender a adição de pó e/ou partículas de vidro, cristais do composto cristalino correspondente. A semeadura pode ser conduzida por meio de macro ou microssemeadura, choques de temperatura, vibração e/ou fornecimento de superfície adequada para adesão. A semeadura pode ser conduzida sob temperaturas elevadas e/ou em etapas.

[0040] De preferência ainda maior no processo de acordo com a presente invenção, a terceira etapa é realizada sob temperatura de menos de 40 °C.

[0041] Em uma realização adicional, o processo de acordo com a presente invenção pode compreender adicionalmente uma etapa de separação opcional, em que o produto cristalino da terceira etapa é separado do líquido original (a parte da solução aquosa que é mantida após a cristalização).

[0042] O processo de acordo com a presente invenção pode compreender opcionalmente uma etapa de secagem na qual a partícula cristalina do precursor é seca. A secagem pode ser conduzida sob temperaturas elevadas e/ou sob pressão reduzida, preferencialmente vácuo.

[0043] O processo de acordo com a presente invenção pode ser realizado na forma de processo em bateladas, de forma contínua ou semicontínua. Preferencialmente, o processo é um processo contínuo. O processo de acordo com a presente invenção pode ser conduzido na forma de processo contínuo, utilizando, por exemplo, produtos resultantes na forma de sementes na terceira etapa. A cristalização pode também ser induzida repetidamente no líquido original separado.

Exemplos

[0044] Em todos os Exemplos em que se faz referência a difratogramas, estes foram realizados utilizando o procedimento a seguir: As amostras foram moídas em um pó em um almofariz e colocadas em um suporte de amostras padrão de um difratômetro de reflexão Bruker-AXS D8. As amostras foram medidas com radiação de Cu-Kα filtrada com níquel e configurações de gerador de 40 kV, 35 mA. As fendas utilizadas foram: filtro antidifusão e divergência V20, fenda do detector 0,2 mm. A faixa de medição foi: 2θ = 0,50 - 80,0°, com tamanho de etapa de 0,02° e tempo por etapa de 1,4 segundos.

Exemplo 1

[0045] Síntese e cristalização de D,L-alanina diacetonitrila:

[0046] Um reator de 3 l foi carregado com 545 g de D,L-alanina e 330 g de água. Mediante agitação, 851 g de formaldeído-43,8% (2 eq molar) foram dosados em quinze minutos à temperatura ambiente. Após o término da dosagem de formaldeído, foram dosados 338 gramas de HCN. A reação foi exotérmica e foi necessário aplicar resfriamento; a temperatura da mistura de reação durante dosagem de HCN foi controlada e mantida a 30 °C. Ao término da dosagem de HCN, a mistura foi agitada por mais uma hora a 30 °C antes do resfriamento.

[0047] A cerca de 20 °C, iniciou-se a cristalização e a mistura foi mantida a 20 °C por uma noite para possibilitar o crescimento de cristais e a cristalização adicional. No dia seguinte, a maior parte dos cristais foi removida antes do resfriamento adicional da mistura de reação a 0 °C. Após agitação da mistura por várias horas a 0 °C, ela foi centrifugada para remover todos os sólidos.

[0048] Os sólidos após secagem, que são 850 gramas, foram analisados por meio de NMR e espectrometria de massa. Fotografias de microscópio e o difratograma registrado demonstraram que os sólidos eram cristalinos. Os cristais foram identificados como D,L-alanina diacetonitrila com alta pureza. Por meio de análise de difração de raio X (utilizando radiação Cu Kα), o pó cristalino obtido aparentemente consistiu de uma mistura de variedades cristalinas que relembram de perto os parâmetros celulares unitários na faixa de: a = 26,3 +/- 0,1; b = 9,2 +/- 0,05; c = 7,4 +/0,05; Y = 102 +/- 0,5 e grupo espacial C 2/c; gerando a lista de reflexões de características principais a seguir (utilizando radiação Cu Kα): 2θ = 6,9;10,2;13,8;14,1;16,5;17,3;19,3 (precisão de +/- 0,1); conforme também demonstrado no difratograma de pó fornecido na Figura 1.

Exemplo Comparativo 2

[0049] Síntese de L-alanina diacetonitrila:

[0050] Seguiu-se exatamente o mesmo procedimento, mas utilizando, em vez de D,L-alanina, a L- alanina opticamente pura.

[0051] Após o término da dosagem de HCN e lento resfriamento da mistura de reação, não se observou cristalização. A mistura de reação foi analisada por meio de NMR 1H e 13C e consistiu de alanina diacetonitrila. Esta solução foi armazenada a 5 °C por mais de duas semanas, mas a cristalização não pôde ser induzida. Comprovou-se ser impossível isolar cristais de L-alanina diacetonitrila utilizando o mesmo procedimento do Exemplo 1.

Exemplo 3

[0052] Solubilidade e estabilidade de cristais de D,L-alanina diacetonitrila:

[0053] A solubilidade de D,L-alanina diacetonitrila foi determinada sob várias temperaturas para obter compreensão clara da solubilidade e da estabilidade de D,L-alanina diacetonitrila. Os cristais de D,L-alanina diacetonitrila obtidos no Exemplo 1 foram adicionados a água desmineralizada e as amostras em garrafas bem fechadas foram colocadas em fornos/refrigeradores sob várias temperaturas por uma noite. No dia seguinte, as amostras foram inspecionadas visualmente para determinar o teor de sólidos e as camadas aquosas foram analisadas por meio de NMR para determinar a composição e verificar se a D,L-alanina diacetonitrila havia sido hidrolisada; nenhuma ou muito pouca hidrólise ocorreu.

Tabela 1

[0054] SolubilidadedeD,L-alaninadiacetonitrila sob várias temperaturas:

Exemplo 4

[0055] Síntese e isolamento de D,L-alaninamonoacetonitrila cristalina:

[0056] Um reator de vidro encamisado de 3 l foi carregado com 545,3 g (5,92 mol) de D,L-alanina (Sigma Aldrich) e 327 g de água (62,5% em peso de solução de alanina aquosa). Sob temperatura de 20 °C, mediante agitação, cerca de um equivalente de formaldeído a 44% em peso (= 419,2 g/6,15 mol) foi dosado na calda em cerca de quinze minutos. Nenhum efeito exotérmico claro foi observado durante a dosagem. 166 gramas de HCN (cerca de 6,15 mol) foram lentamente dosados na calda. Durante a dosagem do HCN, ocorreu cristalização e não se obteve solução transparente. A calda começou a solidificar-se com muita rapidez. Agregou-se água adicional, 916 gramas, e a temperatura de reação aumentou gradualmente para 60 °C. Obteve-se uma solução amarela clara transparente. Foram formados sólidos após resfriamento da mistura de reação e a calda foi centrifugada. Os 250 gramas de aglomerado úmido consistiram de pequenos cristais.

[0057] O aglomerado úmido obtido foi cristalizado por meio dos procedimentos a seguir:

[0058] Procedimento A:

[0059] 110 gramas de aglomerado úmido de alanina mononitrila foram carregados a 500 g de água e a temperatura foi elevada para 75 °C, quando a mistura de reação tornou-se transparente, resultando em solução saturada. A solução foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente. A cristalização iniciou-se durante o resfriamento. Os cristais foram separados do líquido original por meio de centrifugação. Os cristais foram secos a vácuo a 25 °C.

[0060] Procedimento B:

[0061] 110 gramas de aglomerado úmido de alanina mononitrila foram carregados a 500 g de água e a temperatura foi elevada para 75 °C, quando a mistura de reação tornou-se transparente, resultando em solução saturada. Cerca de 500 ml de etanol foram adicionados e a batelada foi semeada com cristais da recristalização anterior. O conteúdo do reator foi lentamente resfriado a 0 °C. A calda foi centrifugada e o aglomerado úmido foi lavado com água com gelo durante a centrifugação. Os cristais finos foram secos a vácuo a 25 °C.

[0062] Resultados de NMR 1H a 600 MHz exibiram pureza de mais de 99% em peso de D,L-alanina monoacetonitrila pura contendo apenas traços de impurezas; análise de difração de raio X (utilizando radiação de Cu Kα) do pó cristalino geraram o difratograma da Figura 2, que exibe as reflexões características principais a seguir:2θ = 13,3; 20,3; 21,4; 21,9; 24,0 (precisão de +/-0,1).

[0063] Análise adicional demonstrou que o padrão de difração poderá ser descrito utilizando os parâmetros de células unitárias a seguir:a = 7,4 +/- 0,05; b = 5,75 +/- 0,05; c = 8,15 +/-0,05; β = 115,5 +/- 0,5 e grupo espacial P 21.

Exemplo 5

[0064] Síntese e isolamento de D-alanina monoacetonitrila cristalina:

[0065] D-alanina (177,4 gramas, cerca de 2 moles) foi previamente carregada em um reator de vidro de três litros em conjunto com 365 gramas de água e agitada. O primeiro equivalente de formaldeído a 44% em peso foi dosado sob temperatura de 25 °C. Em seguida, o segundo equivalente de formaldeído foi dosado simultaneamente com os dois equivalentes de HCN em 60 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C.

[0066] Durante a síntese de D-alanina diacetonitrila, formou-se um precipitado (mistura de reação com pH 3,3). O precipitado consistiu de pequenas partículas com tamanho desigual que flutuaram principalmente sobre o fluido durante a dosagem de HCN.

[0067] Uma amostra desse precipitado macio foi retirada e analisada por meio de NMR.

[0068] Análise do precipitado demonstrou que ele consistia principalmente de D-alanina mononitrila, além de D- alanina não convertida e D-alanina dinitrila. Para purificar adicionalmente o precipitado, ele foi dissolvido em água, concentrado a 20 mbar e 40 °C e resfriado. A D-alanina monoacetonitrila recristalizada apresentou pureza de mais de 92% em peso e continha pequenas quantidades de D-alanina e D- alanina nitrila.

Exemplo 6

[0069] Síntese e isolamento de L-alanina monoacetonitrila cristalina:

[0070] L-alanina (177,4 gramas, cerca de 2 moles) foi previamente carregada em um reator de vidro de três litros em conjunto com 365 gramas de água e agitada. O primeiro equivalente de formaldeído a 44% em peso foi dosado sob temperatura de 25 °C. Em seguida, o segundo equivalente de formaldeído foi dosado simultaneamente com os dois equivalentes de HCN em 60 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 30 °C.

[0071] Durante a síntese de L-alanina diacetonitrila, formou-se um precipitado (mistura de reação com pH 3,3). O precipitado consistiu de pequenas partículas com tamanho desigual que flutuaram principalmente sobre o fluido durante a dosagem de HCN.

[0072] Uma amostra desse precipitado macio foi retirada e analisada por meio de NMR.

[0073] Análise do precipitado demonstrou que ele consistia principalmente de L-alanina mononitrila, além de L- alanina não convertida e L-alanina dinitrila. Para purificar adicionalmente o precipitado, ele foi dissolvido em água, concentrado a 20 mbar e 40 °C e resfriado. A L-alanina monoacetonitrila recristalizada apresentou pureza de mais de 92% em peso e continha pequenas quantidades de L-alanina e L- alanina dinitrila.

Exemplo 7

[0074] Síntese e isolamento de sal de sódio cristalino de D,L-alanina diacetonitrila:

[0075] Um reator de 1 l foi carregado com 178,2 g de D,L-alanina (1,93 mol) e 120,0 g de NaOH-50 (1,5 mol).

[0076] A temperatura de reação foi definida em 10 °C. Formaldeído a 44% em peso (276 gramas/4,05 mol) foi dosado em taxa que permitiu que a temperatura da mistura de reação seja mantida abaixo de 30 °C.

[0077] O pH da mistura de reação tornou-se pH = 8,4. A solução amarela foi levemente viscosa. O conteúdo do reator foi adicionalmente resfriado a 15 °C e iniciou-se dosagem de HCN (110 gramas/4,07 mol), que foi encerrada em uma hora. A mistura foi agitada por 45 minutos a 30 °C, semeada com cristais de D,L-alanina diacetonitrila e resfriada a 15 °C. Abaixo de 25 °C, a mistura tornou-se turva devido à nucleação. Após agitação do conteúdo do reator por cerca de duas horas, a calda foi centrifugada e foram isolados 102 g de aglomerado úmido cristalino branco.

[0078] O aglomerado úmido foi seco e analisado por meio de NMR, XRD, DSC, TGA e ICP.

[0079] Além disso, o pH foi medido como 1% em peso de D,L-alanina diacetonitrila em água e esse pH foicomparado com opHde1% em pesodeD,L-alaninadiacetonitrila.

[0080]pH(1%em água)deD,L-alaninadiacetonitrila-Na

[0081]pH =pH3,3.(1%em água)deD,L-alaninadiacetonitrila-H

[0082]pH = 2,2.Análisede difração deraio X do pócristalino (utilizando radiação de Cu Kα) gerou o difratograma da Figura 3, que exibe as reflexões características principais a seguir:2θ = 7,1; 10,8; 14,3; 14,8; 18,2; 20,7; 21,0; 23,3 (precisão de +/- 0,1).

[0083] Análise adicional demonstrou que o padrão de difração poderá ser descrito utilizando os parâmetros de células unitárias a seguir: a = 24,75 +/- 0,1; b = 8,65 +/- 0,05; c = 8,45 +/-0,05 e grupo espacial Pbcn.

[0084] Os cristais isolados foram analisados por meio de plasma acoplado indutivo sobre sódio. O percentual em peso de sódio nos cristais é de cerca de 6,2% em peso, o que indica que, para cada alanina diacetonitrila, cerca de 0,5 equivalentes de sódio estão presentes, pois alanina diacetonitrila sódio pura contém 12,15% em peso de sódio. Análise de difração de raio X de cristais isolados comprovou que a célula unitária descrita acima continha oito unidades de alanina diacetonitrila e quatro íons de sódio.

Exemplo 8

[0085] Síntese de sal de sódio de D,L-alanina monoacetonitrila, mas com cristalização da D,L-alanina monoacetonitrila ácida:

[0086] Um reator de vidro de um litro foi carregado com 64 gramas de D,L-alanina monoacetonitrila cristalina, 556 gramas de água e 20,1 gramas de NaOH (50%). Logo após a dissolução de todos os sólidos, a mistura foi concentrada por meio de evaporação de água a 10 mbar e 45 °C, até que a solução se tornasse turva. A mistura foi mantida em seguida em resfriamento à temperatura ambiente e os cristais obtidos foram separados do fluido com centrífuga. O material sólido foi recolhido e analisado. Análise demonstrou que o material cristalino era, na verdade, D,L-alanina monoacetonitrila em forma ácida.

Exemplo 9

[0087] Síntese de sal de sódio de L-alanina diacetamida, mas com cristalização da amida N,N-diacética de L-alanina ácida:

[0088] Uma solução de sal de sódio de L-alanina diacetamida foi preparada por meio de dissolução de 50 gramas de L-alanina diacetamida em 445 gramas de água e 10,1 gramas de NaOH (50%) à temperatura ambiente. A solução transparente foi concentrada em Rotavapor a 10 mbar e 45 °C até que a solução se tornasse novamente turva. A mistura foi mantida em seguida em resfriamento à temperatura ambiente e os cristais obtidos foram isolados com centrífuga. Análise demonstrou que os cristais obtidos foram principalmente L-alanina diacetamida em forma ácida.

Exemplo 10

[0089] Síntese de MGDA por meio de hidrólise de alanina diacetonitrila cristalina:

[0090] Um reator de aço inoxidável de um litro revestido foi previamente carregado com 45 g de NaOH a 50% + 105 g de água. O conteúdo do reator foi aquecido a 91 °C (Tbanho = 96 °C) . Uma solução de 175 g de alanina diacetonitrila em 408,3 g de água (9,72 g/min) e 227,6 g de solução de NaOH a 50% foram dosados simultaneamente em 60 e 55 minutos, respectivamente ( = 9,72 e 4,14 g/min). Após a dosagem, a mistura de reação foi aquecida à temperatura de ebulição. A temperatura de ebulição foi controlada por meio de substituição de água, mantida a 110 °C. Após duas horas, a mistura de reação foi resfriada a 70 °C e ocorreu branqueamento. Após agitação por uma hora, o produto foi resfriado à temperatura ambiente.

[0091] Por fim, 645,5 g de produto foram recuperados, com valor sequestrante expresso na forma de valor sequestrante total de Fe de Fe-TSV = 43,1% em peso.

Exemplo 11

[0092] Síntese de MGMA por meio de hidrólise de L-alanina monoacetonitrila cristalina:

[0093] Um reator de aço inoxidável revestido de um litro foi previamente carregado com cerca de 570 gramas de KOH na forma de solução a 10%. A temperatura da solução cáustica foi mantida a 25 °C, enquanto cerca de 128,1 gramas (1,0 mol) de L-alanina monoacetonitrila cristalina foram adicionados parceladamente à solução cáustica em 120 minutos a 25 °C. Após a dissolução de toda a L-alanina monoacetonitrila cristalina, a temperatura foi elevada até que a solução começasse a ferver. A temperatura de ebulição foi controlada por meio de substituição de água e mantida por cerca de duas horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, o produto final foi recolhido. O produto final consiste principalmente do sal de potássio de MGMA.

Exemplo 12

[0094] Síntese de D,L-alanina diacetonitrila utilizando NaCN:

[0095] Um recipiente de reator de vidro de três litros foi previamente carregado com 178,2 gramas de D,L- alanina da Sigma Aldrich (2 mol) e 250 g de água para obter calda. Em seguida, foram dosados 278,5 g (2,02 mol) de uma solução de formaldeído a 43,5%, mantendo-se a temperatura em 2 0 °C. Na segunda etapa (c), 667,4 g (2,04 mol) de uma solução de NaCN a 30% foram dosados simultaneamente com 496,6 g de HCl a 30% (2,04 mol) à mistura de alanina e formaldeído em 120 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 35 °C. Aplicou-se tempo pós-reação de 60 minutos a 25 °C, resultando em solução (solução A) com concentração teórica de 17,8% em peso de D,L-alanina diacetonitrila e 12,7% em peso de NaCl. Dessa solução, 1288 g foram transferidos para um Rotavapor e concentrados até concentração teórica de 23,0% em peso de D,L-alanina diacetonitrila a 35 °C sob vácuo. A solução transparente foi resfriada em seguida a 0 °C e, após duas horas, o precipitado obtido foi separado da solução com centrífuga. Os cristais brancos foram secos em forno a vácuo a 25 °C e analisados por meio de NMR, plasma acoplado indutivo e eletroforese de zona capilar. Os cristais continham cerca de 4% em peso de cloreto de sódio e o restante foi D,L-alanina diacetonitrila com alta pureza.

Claims

1.PRECURSORES DE ÁCIDO N-ACÉTICO DE ALANINA, caracterizados por serem da fórmula COOM-CH(CH3)-NH-(CH2CN), em que M é hidrogênio (alanina N-monoacetonitrila) ou COOM- CH(CH3)-N-(CH2CN)2, em que 0 a 50% de todo M é sódio ou potássio e 50 a 100% de todo M é hidrogênio (alanina N,N- diacetonitrila e seus sais de sódio ou potássio parciais) que compreende L-alanina a D-alanina na faixa de 75:25 a 50:50 (L:D) ou COOM-CH(CH3)-N-(CH2CONH2)2, em que M é hidrogênio (alanina N,N-diacetamida) e os precursores encontram-se na forma de cristais.

2.PRECURSORES, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por compreenderem L-alanina e D-alanina na faixa de 75:25 a 50:50 (L:D).

3.PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE PRECURSORES, sendo os precursores conforme definidos em uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender: -uma primeira etapa que fornece uma solução aquosa do precursor de ácido N-acético de alanina; -opcionalmente, para o precursor de alanina N- monoacetonitrila ou alanina N,N-diacetamida, uma segunda etapa que garante que a alanina seja ao menos parcialmente racemizada, com uma etapa após a outra em ordem aleatória ou simultaneamente; e -uma terceira etapa que permite a cristalização da solução aquosa.

4.PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por, na primeira etapa, o precursor de ácido N- acético de alanina ser elaborado por meio de reação de alanina ou alanina parcialmente neutralizada com 0,8-2,4 equivalentes molares de formaldeído e 0,8-2,4 equivalentes molares de cianeto de hidrogênio, em que a reação tem lugar por meio de dosagem simultânea do formaldeído e cianeto de hidrogênio, ou por meio de dosagem de pelo menos 40% da quantidade de formaldeído antes do início da dosagem do cianeto de hidrogênio.

5.PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pela segunda etapa incluir uma etapa de concentração que é conduzida até que a solução possua concentração maior ou igual a 15% em peso até 80% em peso do precursor, inclusive, com base no peso da solução aquosa.

6.PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pela terceira etapa compreender cristalização por meio de repouso da solução por extenso período de tempo e/ou resfriamento e/ou semeadura.

7.PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizado pela terceira etapa compreender cristalização por meio de pulverização da solução aquosa da segunda etapa sobre os cristais em semeadura.

8.PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizado pela terceira etapa ser realizada sob temperatura de menos de 40 °C.

9.PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 8, caracterizado pelo processo ser processo contínuo.

10.USO DE PRECURSORES, sendo os precursores conforme definidos em uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por destinar-se à preparação de MGMA ou MGDA, como inibidor da cristalização, em detergentes, agricultura, em aplicações de campos petrolíferos, aplicações de criação de animais, aplicações farmacêuticas e em tratamento de água.

11.PROCESSO DE HIDRÓLISE DOS PRECURSORES, sendo os precursores conforme definidos em uma das reivindicações 1 ou 2 para gerar MGMA ou MGDA, caracterizado por conter as etapas de adição em conjunto dos precursores e de um sal de metal alcalino em solução aquosa e aquecimento dessa solução à temperatura de pelo menos 80 °C, preferencialmente ao ponto de ebulição.