JP5802200B2 - シアン化物塩を用いるキレート化剤又はその前駆体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、シアン化物塩を用いる、キレート化剤（アミノ酸ポリカルボキシレート）又はその前駆体の製造方法に関する。シアン化水素を出発原料として、アミノ酸をカルボキシメチル化する多くの合成が知られている。しかし、シアン化水素は、毒性が高い化学物質なので、取り扱い、貯蔵及び輸送が極めて危険であり、好ましくは回避すべきである。

ＵＳ２，８５５，４２８は、酸性条件下でホルムアルデヒド及び液体シアン化水素をアミン化合物と反応させることによってアミンニトリルを製造する方法（いわゆるシンガー（Singer）法）を開示している。

ＤＥ４２１１７１３は、アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸化合物の製造方法を開示している。この方法は、アミノジカルボン酸をホルムアルデヒド及びシアン化水素と反応させ、形成されたアミド及びニトリル基を、反応混合物への酸又は塩基の添加によって加水分解することによって行われる。アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸化合物を、ホルムアルデヒドとアルカリ金属シアン化物との反応によって製造できることも開示されている。シアン化水素との反応及びアルカリ金属シアン化物との反応の両方は、それぞれ０〜１１及び３〜１４のいずれも広範なｐＨ範囲で実施できることが示唆されている。しかし、実施例１において、反応は古典的シンガー法（酸性ｐＨにおいてＨＣＮ及びアスパラギン酸を使用する）であり、実施例４において、アルカリ金属シアン化物との反応は、アルカリ性ｐＨにおいて出発原料としてアスパラギン酸ナトリウムを用いて行われている（即ち、古典的ストレッカー（Strecker）法）。

ＷＯ２００９／１０９５４４は、シアノメチル化反応及び加水分解反応による、高純度のグルタミン酸Ｎ，Ｎ−二酢酸四ナトリウム塩の製造方法を開示している。この方法は、グルタミン酸一ナトリウム塩をホルムアルデヒド、次いでシアン化水素酸と反応させるステップと、更にシアン化水素酸、次いでホルムアルデヒドと反応させるステップと、ＮａＯＨを用いてその生成物を加水分解させて、後処理後にグルタミン酸Ｎ，Ｎ−二酢酸の四ナトリウム塩を生成するステップとを含む。

ＷＯ２００９／０２４５１８は、シアノメチル化反応及び加水分解反応による、グルタミン酸Ｎ，Ｎ−二酢酸のアルカリ金属塩の製造方法を開示している。原料はシアン化水素、ホルムアルデヒド及びグルタミン酸又はその塩であり得ることが一般的に示されているが、この方法の唯一の明確な開示は、グルタミン酸一アルカリ金属塩とホルムアルデヒド及びシアン化水素酸との反応（即ち、古典的シンガー法）並びに塩基性条件下におけるグルタミン酸ナトリウムとシアン化ナトリウムとの反応（即ち、古典的ストレッカー法）に関する。

ＷＯ２００９／０２４５１９は、グルタミン酸ナトリウムとホルムアルデヒド及びシアン化水素とを酸性条件下で反応させる反応を用いて、グルタミン酸酢酸アミドを製造する方法を開示している。この酸性条件下では、最初に形成されるアミノニトリルが直ちに鹸化されてジカルボキシレートが生成されるのではなく、酢酸アミドが単離可能な形態で得られる。鹸化を防ぐようにｐＨが同じ酸性範囲に保たれるならば、シアン化水素の代わりに多数の別の出発原料、特にアルカリ金属シアン化物を用いて、同じ反応を実施できることが示唆されている。

しかし、シンガー様の方法を依然として実施しながら、緩衝量を超える量の酸の添加を必要とせずに、アルカリ金属シアン化物を用いて、２つのカルボン酸官能基を有するアミノ酸からアミノ酸Ｎ，Ｎ−ジカルボキシレートキレート化剤を製造できることは、前記先行技術文献のいずれにも明記されていない。

反応混合物のｐＨを充分に低い値に至らせ且つ保持する方法を用いれば、シアン化水素の代わりにシアン化物のアルカリ金属塩などのシアン化物塩を使用し且つ酸性型のアミノ酸を使用して、アスパラギン酸及びグルタミン酸のような、２つのカルボン酸官能基を有するアミノ酸に基づくキレート化剤又はそれらの前駆体生成物も製造できることが、今回判明した。

したがって、本発明は、シアン化物とアミノ酸及びアルデヒドとの反応を含む方法であって、シアン化物がシアン化物塩であり、アミノ酸が酸性型のアスパラギン酸及び／又はグルタミン酸であり、該方法を、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸の量に基づき、０〜１当量の酸の添加によって酸性ｐＨ下で実施することを特徴とする前記方法を提供する。

本発明の方法を用いる場合、合成のための大量のＨＣＮの使用及び貯蔵を回避できることが実証されている。これは安全性の改善につながる。また、ＨＣＮの（工業的）利用が限られることはもはや問題ではなくなる。因みに、多くの国では、ＨＣＮは好適なパイプライン以外の手段では輸送されない可能性があることに注目すべきである。更なる利点として、本発明の方法によって製造される化合物は、シアン化物塩を使用する類似の方法よりも不純物レベルがはるかに低いことがわかった。その結果、グルタミン酸又はアスパラギン酸出発原料からの収率がより高い。意外なことに、本発明の方法においては、酸の初期量が、反応を高収率で進行させるのに十分に低い値に反応混合物のｐＨを保持するのに十分なものであることが実証されている

因みに、ＤＥ４２１１７１３は、実施例４において、アミノジカルボン酸及びホルムアルデヒドとＮａＣＮとの反応を開示していることに注目すべきである。しかし、この反応中に副生物として水酸化物が形成される結果、反応が直ちに加水分解ステップまで進んでカルボン酸のナトリウム塩を生成し、更に、水酸化物イオンの存在の不所望な副作用として多数の副生物、即ち、不所望な誘導体又は鹸化生成物、例えば、ニトリロトリアセテート（ＮＴＡ）及び多量のグリコレートが形成される。本発明の方法によれば、これらは全て、著しく減少させるか又は回避することができる。

本発明の方法は、シアン化物塩が添加された反応混合物を含む。本発明の方法において、シアン化物塩は、酸性化されながら、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸並びにアルデヒドと反応する。この方法の好ましい一実施形態において、プロセス条件下でシアン化物がアスパラギン酸及び／又はグルタミン酸並びにアルデヒドと瞬時に反応する際、その場のシアン化水素しか存在しない。

別の実施形態において、シアン化物塩（本明細書中では、ＸＣＮとも称する）は、アルカリ金属シアン化物であることができる。アルカリ金属シアン化物は、好ましくはシアン化ナトリウム又はカリウムである。シアン化物塩は、使用反応溶液中に不溶でなければ、アルカリ土類金属シアン化物塩であることもできる。

アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸の利点は、本発明の方法に望ましい酸性ｐＨ域に反応溶液を保持できることにより、反応混合物を酸性にし且つ／又は酸性に保持する必要最低限量以外の酸の添加を不要にできることである。つまり、言い換えれば、酸性型のアスパラギン酸又はグルタミン酸をアルカリ金属シアン化物と反応させる場合、反応混合物が、反応を高収率で進行させるのに必要な酸性ｐＨに確実に到達し且つそのｐＨを確実に保持するには、必要最低限量の酸を添加しさえすればよい。アスパラギン酸及びグルタミン酸のうち、グルタミン酸が好ましいアミノ酸である。

別の好ましい実施形態において、反応生成物は、グルタミン酸又はアスパラギン酸の少なくとも１種のアミノ酸ニトリル生成物、ホルムアルデヒド及びシアン化物である。

本発明の方法に使用する溶液は、好ましくは水溶液である。しかし、例えばメタノールなどのプロトン性溶媒及び２種以上の溶媒の混合物のような、他の（有機）溶媒も同様に使用できる。反応体の１つが水に難溶性又は不溶性である場合には、有機溶媒と水との混合物が有用である。

アスパラギン酸又はグルタミン酸、アルデヒド、シアン化物及び場合によっては更なる原料並びに反応条件の選択によって、本発明のいくつかの実施形態が考えられ、これらの実施形態を以下に更に詳述する。

前述の通り、好ましい一実施形態において、本発明の方法は下記式（反応式は、本発明を説明するために示すのであって、十分には正確でなく完全でもない）に従ってアミノ酸ニトリルを生成する「シンガー様」の方法である：
ＣＯＯＨ−ＣＲ−ＮＨ_２＋Ｒ’−ＣＨＯ＋ＸＣＮ
→ ＣＯＯＨ−ＣＲ−Ｎ（Ｈ）_２−ｎ（−ＣＨＲ’−ＣＮ）_ｎ
［式中、ｎは１又は２、好ましくは２であり、Ｒは、アスパラギン酸又はグルタミン酸を形成するカルボン酸基を含むアルキル基であり、Ｒ’はカルボキシレート基、アルキル基又は水素原子、好ましくは水素原子である］。

この実施形態によって形成されるアミノ酸ニトリルは、キレート化剤の製造に好適な前駆体である。

これらのニトリル化合物を加水分解させることにより、キレート化剤として役立つ、対応するアミド若しくはカルボン酸又はそれらの塩を生成できる。加水分解は、好ましくはアルカリ加水分解である。

本発明の方法におけるｐＨは、酸性（即ち、１〜７）であり、好ましい一実施形態では３〜６である。これより高いｐＨ範囲においても、他の反応条件を制御することよって重合及び鹸化を抑制することは可能であるが、このようなより高いｐＨは、シアン化物化合物の不所望な重合反応又は鹸化反応が起こり始めるリスクを少なくとも増大させる。

本発明の方法におけるｐＨは、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸の量に基づき、０当量超で且つ１当量未満の量の有機酸若しくは無機酸の添加又は酸性イオン交換樹脂の使用によって、前記の（好ましい）範囲に至らせ且つ／又はその範囲に保持する。

酸の量は、好ましくは０．１〜０．８当量、より好ましくは０．１〜０．６当量である。

好適な有機酸及び無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸又はこれらの酸の２種以上の混合物から選択される。酸はまた、前記酸の１種と、例えばグルタミン酸塩酸塩のようなアミノ酸物質との反応生成物中に元々添加されていてもよいし、或いはアミノ酸若しくはアミノポリカルボン酸であってもよい。

有機又は無機酸の添加によるｐＨ制御は、使用シアン化物塩に由来する陽イオン及び使用酸の陰イオンを含む無機又は有機塩の形成を引き起こすおそれがある。好ましい一実施形態において、この欠点は、シアン化物塩とアスパラギン酸及び／又はグルタミン酸との反応のｐＨを反応間じゅう制御するための酸として、酸性化プロセスの生成物の１つを用いることによって回避できる。このような生成物は、例えば、アミノ酸ニトリル生成物から、対応するカルボキシレートに転化され且つ部分的にカルボン酸の形態であるように充分に低いｐＨまで酸性化された後に得られる有機酸（例えば、このプロセスの目的最終生成物であることができる酸性型のキレート化剤、例えば、グルタミン酸Ｎ，Ｎ−二酢酸（ＧＬＤＡ）、アスパラギン酸Ｎ，Ｎ−二酢酸（ＡＳＤＡ）又は式ＧＬＤＡ−ＮａｘＨｙ若しくはＡＳＤＡ−ＮａｘＨｙ［式中、ｘ＋ｙは４であり、ｙは２以上である］を有するそれらの部分塩）などである。

別の酸を適用する場合には、形成された無機又は有機塩の分離が必要な場合があり、これは、結晶化、電気透析、イオン交換樹脂及び膜濾過（例えば、ナノ濾過）などの常法を用いて実施できる。

本発明の方法は、一般に半回分系で実施する。半回分系では、ｐＨを所定範囲に至らせながら、シアン化物塩溶液をアスパラギン酸及び／又はグルタミン酸並びにアルデヒドに添加し、各操作の完了後にサンプル溶液を交換する。この方法はまた、連続操作で、例えば、シアン化物塩、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸、アルデヒド並びに酸の連続添加と、反応混合物又は反応混合物の一部の除去を含むフィードアンドブリード（feed and bleed）操作によっても実施できる。

本発明の方法は追加的に更なる精製ステップを含むことができる。このような精製ステップは当業者に知られており、漂白ステップ、ストリッピングステップ、吸着及び吸収処理ステップ並びに濾過ステップのようなステップを包含する。

実施例１
１リットルの二重壁反応器（double walled reactor）に、グルタミン酸１４７．１ｇ（１．００モル）及び水４５０ｇを装入した。このスラリーに、３０％ＮａＣＮ溶液３２６．７g（２．００モル）及び４４％ホルムアルデヒド溶液１３６．４ｇを４時間にわたって添加した。溶液が透明になった、計量供給（dosing）開始から３時間後に、酢酸２６ｇを添加した。反応温度は２２℃とした。ｐＨは、５．２から４．７に低下した。計量供給完了後、反応混合物を３０分間撹拌した。

グルタミン酸Ｎ，Ｎ−ジアセトニトリルを含む得られた反応混合物を、約２時間にわたって３０％ＮａＯＨ ３７５ｇの沸騰溶液に添加することによって鹸化した。

鹸化中に、アンモニア／水蒸気混合物を除去した。反応温度は、水を添加することによって、最大１１０℃に保持した。計量供給終了後、混合物を更に１時間沸騰させた。冷却後、グルタミン酸Ｎ，Ｎ−ジカルボキシレート生成物８８６．４ｇを収集した。Ｆｅ−ＴＳＶ分析によって測定されたＧＬＤＡ−Ｎａ４含量は３５．９％（収率９０．６％）であった。ＮＴＡ含量は、総反応生成物に基づき、０．１重量％をはるかに下回っていた。

比較例２
古典的ストレッカー合成（即ち、塩基性条件下におけるＮａＣＮとの反応）を用いるＧＬＤＡ−Ｎａ４の製造
撹拌しながら、３リットルの反応器にグルタミン酸ナトリウム６５５ｇ（３．５モル）及び水１，８２４ｇを装入した。続いて、５０重量％水酸化ナトリウム２３８．８ｇ（３．０モル）を添加し、次いで３４．４重量％シアン化ナトリウム４９８．５ｇ（３．５モル）を１０分間にわたって計量供給した。温度を９７℃まで上昇させ、３５重量％ホルムアルデヒド３００ｇ（３．５モル）を３０分間にわたって計量供給した。続いて、３４．４重量％シアン化ナトリウムを更に４９８．５ｇ及びホルムアルデヒドを更に３００ｇを約３０分間にわたって添加した。計量供給終了後、温度を９０分間にわたって１１０℃まで上昇させた。冷却後、生成物３１８５ｇを収集した。得られた生成物を、ＣＺＥ及び^１Ｈ ＮＭＲ分析によって分析した。ＧＬＤＡ四ナトリウム含量は約８．５％（収率２２％）であることがわかった。生成物は、かなりの量のＮＴＡ（総反応混合物に対して約３．５％であり、目的ＧＬＤＡ反応生成物の約４０％に相当する）及びグリコレート（総反応混合物に対して約１．５％であり、目的ＧＬＤＡ反応生成物の約１５％に相当する）を含むことがわかった。

Claims (5)

1. シアン化物とアミノ酸及びアルデヒドとの反応を含む方法であって、
   前記シアン化物がシアン化物塩であり、前記アミノ酸が酸性型のアスパラギン酸及び／又はグルタミン酸であり、前記方法を、アスパラギン酸及び／又はグルタミン酸の量に基づき、０．１当量を超え１当量未満の酸の添加によって酸性ｐＨ下で実施し、生成物がアミノ酸ニトリルであることを特徴とする、前記方法。
2. 前記アルデヒドがホルムアルデヒドである、請求項１に記載の方法。
3. 前記アミノ酸がグルタミン酸である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記ニトリルが、付加反応によりアミドになるか、あるいは、アミドを経由してカルボン酸又はカルボン酸塩に加水分解される追加ステップを含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記ｐＨが３〜６である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。