BR112013000897B1 - Processo para a preparação de agentes de constraste - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de agentes de constraste. a presente invenção relata um processo para a preparação de derivados de 5- [ (2-hidroxiacil)-amino]-2,4,6,-triiodo-1,3-benzenodicarboxamoda, compreendendo o rearranjo tipo smiles de um precursor adequado, por contato de uma solução aquosa deste último com um permutador aniônico de fase sólida.
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES DE CONTRASTE CAMPO TÉCNICO [001] A presente invenção relata no geral um processo para a preparação de derivados de 5-[ (2-hidroxiacil)amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxamida, úteis como agentes de contraste nas técnicas de diagnóstico.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [002] Agentes de contraste, ou meios de contraste, são substâncias que podem alterar o modo no qual uma região é analisada em imagem médica. Em particular, eles são capazes de alterar o contraste de um órgão, uma lesão, ou qualquer outra estrutura circundante, para tornar visíveis tais detalhes que de outra forma seriam difíceis de detetar ou apreciar.
[003] Agentes de contraste são usados principalmente nos campos de diagnóstico radiológico ou de ressonância magnética nuclear. Dependendo do campo de aplicação, estes derivados apresentam características estruturais, tais como, no caso de moléculas úteis como agentes de contraste para análise de raios-X, a presença de um ou mais átomos com número atômico elevado {por exemplo, iodo ou bário) . Iopamidol (N,N'-bis[2-hidroxi-l-(hidroximetil)etil]-5[(2 S) (2-hidroxi-l-oxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-l,3benzenodicarboxamida) e Iomeprol(N,Nf-bis(2,3dihidroxipropil)-5-[(hidroxiacetil)metilamida]-2,4,6triiodo-1,3-benzencarboxiamida), cujas fórmulas estruturais são indicadas a seguir, são dois dos numerosos agentes de diagnóstico triiodados disponíveis no mercado e amplamente usado para este propósito:
2/20
Iopamidol
Iomeprol [004] Entre os vários procedimentos sintéticos conhecidos na técnica para a preparação de derivados triiodados aromáticos úteis em aplicações de radiologia, alguns dos ditos procedimentos envolvem o rearranjo de um precursor triiodo éter fenil adequado para originar o produto desejado, em que um novo grupo funcional amida é obtido ao longo de um rearranjo estrutural do grupo éter correspondente (tal rearranjo é conhecido como um rearranjo tipo Smiles, ver como referência geral: S.
Smiles et al
J. Chem Soc, 1931
3264).
[005] Em particular, quanto a isto, W097/05097 descreve a preparação de iopamidol via rearranjo tipo Smiles, partindo de um dado éter intermediário (este último obtido por uma reação SN2 do precursor, em uma forma de sal do mesmo) com um derivado de (R)-2-propanamida em vários solventes orgânicos, de acordo com o esquema seguinte:
3/20 rearranjo
tipo Smiles
[006] O dito rearranjo é realizado em uma mistura de álcool alcalino, tipicamente constituído por metanol, na presença de KOH, a refluxo por 2 horas, fornecendo assim iopamidol com um rendimento total dos dois passos de 56%. Também exemplificado em WO97/05097 são (R)-2-propanamida derivados em que o grupo Z de saída, envolvido no primeiro passo da condensação, é um grupo de saída geralmente escolhido a partir de: tosilato (TsO), mesilato (MsO) e cloro.
[007] Anelli et al. (Tetrahedron, Vol. 53, N°. 34,
1997, pp 11919-11928) descrito a preparação de derivados de 5-[(2-hidroxiacil)amino]-2,3,6,-triiodo-1,3benzenodicarboxamida, também incluindo iomeprol e iopamidol, por rearranjo tipo Smiles de um adequado precursor éter. Em particular, são descritos dois métodos (Método A e B) que compreendem o uso de uma base, respectivamente, na presença de água ou de um solvente orgânico, tal como DMF. Ambos os métodos, contudo, conduzem a co-formação de produtos secundários, em quantidades variáveis, devido às reações da concorrência de ciclização e/ou hidrólise do substrato de partida. Também, o uso de um solvente aquoso na preparação de Iopamidol resulta numa drástica redução da produção, comparada com a mesma reação
4/20 quando realizada com DMF (17,9% vs 99% do método A vs. Método B).
[008] Deve ser notado, finalmente, que no caso das substâncias destinadas a uso parentérico como agentes de contraste, a química final e pureza óptica são de fundamental importância, como especificamente requerido por autoridades de saúde.
[009] Descobrimos agora um novo processo para a preparação de derivados de 5-[(2-hidroxiacil)amino]-2,4,6triiodo-1,3-benzendicarboxamida, tais como iopamidol e iomeprol, via rearranjo tipos Smiles de um adequado precursor éter triiodeto, por contato de uma solução aquosa do dito precursor com um permutador aniônico de fase sólida. O processo da presente invenção compreende um sistema solvente aquoso que, vantajosamente, permite realizar a reação em condições mais favoráveis mesmo do ponto de vista ambiental, do que o estado da técnica e, ainda mais vantajosamente, permite a obtenção dos produtos finais, úteis como agentes de contraste, por exemplo, em radiologia, com rendimentos elevados, o grau elevado de pureza óptica e substancialmente livre de subprodutos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] A presente invenção relata um processo para a preparação de um derivado de 5-[(2-hidroxiacil)amino]2,4,6-triiodo de fórmula geral (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
5/20 em que:
R é independentemente em cada ocorrência um grupo selecionado a partir de: -COOR' e -CON(R')2;
R' é independentemente em cada ocorrência: hidrogênio ou um grupo aquila linear ou ramificado (C1-C4) , opcionalmente substituído por um ou mais grupos de hidroxila como tal ou numa forma protegida do mesmo; e
X é hidrogênio ou um grupo aquila linear ou ramificado (C1-C4) ; por rearranjo tipo Smiles de um composto de fórmula geral (4) ou um sal do mesmo:
em que:
R, R' e X são definidos como acima;
dito rearranj o obtido por contatação do composto (4) com um permutador aniônico de fase sólida, na presença de um solvente aquoso.
[0011] Em mais detalhe, a fase sólida pode ser uma resina permutadora aniônica apropriadamente selecionada a partir dos conhecidos na técnica, tais como um estireno ou de um núcleo de resina poliamina acrílica, diversamente funcionalizadas, por exemplo, com grupos amônio quaternário, tais como Amberlite® ou equivalente, ou Dowex® ou tipos equivalentes, ou tipo de resina Purolite® ou
6/20 equivalentes, disponíveis em diferentes malhas e porosidades. De preferência, a resina é selecionada a partir de: Amberlite® IRA400 (Chemical Abstract Number (CAS N°.) 9002-24-8), que consiste em uma resina de tipo gel de base forte de estireno-divinilbenzeno (DVB) e Purolite® A830 (Chemical Abstract Number (CAS N°.) 457070-04-1), que consiste em uma resina poliacrílica macroporosa reticulada com divinilbenzeno.
[0012] De preferência, a resina escolhida é adequadamente embalada em uma coluna para permitir que o contato com a solução ou suspensão aquosa contendo o precursor (4), tipicamente por eluição ao longo da coluna.
[0013] Quanto a isto, o solvente aquoso é de preferência água.
[0014] Em um aspecto preferido da invenção, nas fórmulas (4) e (5) acima:
R é um grupo selecionado a partir de:
OH
CH2OH |
-CONH-CH e -CONH-CH2CHCH^OH ;
CH2OH e X é, independentemente, metil ou hidrogênio.
[0015] De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, o presente processo refere-se à preparação de um composto da fórmula (5) em que:
CH,OH
R é -CONH—CH e x é hidrogênio, ch2oh ou em que:
OH
I
R é -CONH-CH£CHCH2-OH e X é metil.
Petição 870180155323, de 26/11/2018, pág. 6/15
7/20 [0016] De acordo ainda com um invento relata um processo para a aspecto, o presente preparação de (5), substancialmente como descrito acima, em que o composto da fórmula (4) é obtido por substituição nucleofilica de um composto da fórmula (2) , ou um sal do mesmo, com um derivado de nitrofenil sulfonil amida da fórmula na agua partir de:
de presença um solvente selecionado a
em que:
é independentemente em cada ocorrência um grupo selecionado a partir de: -COOR’
R' é independentemente em cada ocorrência:
hidrogênio ou grupo alquila linear ou ramificado (C1-C4) r opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila, como tal ou na forma protegida a partir do mesmo; e ramificado [0017] hidrogênio ou um grupo alquila linear ou (C1-C4) De preferência, o composto da fórmula (2) está na forma de um sal, tipicamente um sal alcalino, de preferência sal de sódio.
[0018] De acordo assim com uma modalidade preferida, o composto da fórmula (3) é selecionado a partir de:
(R)-2-[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propilamida; e
2-[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]etilamida,
8/20 enquanto que o composto da fórmula (5) é, preferivelmente, iopamidol ou iomeprol.
[0019] Vantajosamente, o processo do presente invento permite isolar o produto final (5) iopamidol, com produção e pureza óptica maior do que o da técnica anterior (como descrito, por exemplo, em W097/05097).
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO [0020] O presente invento relata, em geral, a um processo para a preparação de derivados de 5-[(2hidroxiacil)amino]-2,4,6-triiodo por meio de uma reação de rearranjo tipo Smiles, por contatação de um precursor da fórmula (4), ou um sal do mesmo, com um permutador aniônico de fase sólida adequado.
[0021] A menos que especificado de outra forma, o termo grupo alquila linear ou ramificado (C1-C4) significa um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo: metil, etil, propil, iso-propil, butil, isobutil e semelhantes, de preferência metil.
[0022] O termo permutador aniônico de fase sólida ou permutador aniônico ou fase sólida significa um suporte sólido capaz de executar uma permuta de aniôns com a solução ou suspensão em respectivo contato.
[0023] De acordo com a modalidade geral e como descrita, em mais detalhe, na parte experimental, o composto da fórmula (4), opcionalmente, obtido por reação do composto da fórmula (2) com o derivado de amida adequado da fórmula (3) , é contatado com uma fase sólida adequada, conduzindo à formação seletiva do composto final (5) com elevado rendimento e substancialmente isento de produtos
9/20 secundários .
[0024] Dito contato pode ser obtido por eluição através de uma coluna repleta com a fase sólida adequada, ou, alternativamente, por um método batch assim chamado. Este último é destinado como um método que inclui um reator adequado no qual os reagentes envolvidos no processo são colocados em contato e reagir uns com os outros, tipicamente, sob agitação.
[0025] De acordo com uma modalidade preferida, o contato entre o composto (4) e a fase sólida é alcançado ao longo da coluna, e quanto a isto, a fase sólida pode ser usada como tal e embalada numa coluna no momento de necessidade ou, alternativamente, a fase sólida pode estar presente em uma coluna já pré-embalada, prontamente disponível no mercado. Como acima mencionado, o precursor (4), presente em um meio aquoso, é contatado com a fase sólida por eluição ao longo da coluna, ou por agitação vigorosa, no caso do método batch, a uma dada taxa de eluição ou de agitação, respectivamente, e por um período de tempo apropriado, variando geralmente de algumas horas a vários dias, dependendo principalmente da quantidade de material de partida. No caso de um processo em coluna, o composto (4), é usualmente eluído em um meio aquoso diversas vezes ao longo da coluna, de acordo com métodos conhecidos, tais como, por exemplo, o método da gravidade ou o método de alta pressão a uma taxa de fluxo constante, por exemplo, cerca de 600-800 ml/seg.
[0026] De acordo com um aspeto preferido, o composto (4) é dissolvido ou suspendido num meio aquoso selecionado a partir de: água e misturas aquosas de um solvente
10/20 orgânico polar, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol ou outros semelhantes, ou um éter polar, tal como dioxano, tetrahidrofurano ou similar. De preferência, o composto (4) é dissolvido ou suspenso em água.
[0027] Tipicamente, e de acordo com uma modalidade preferida, a fase sólida é uma forte resina permutadora de aniôns ou uma fraca resina permutadora de aniôns, ambas disponíveis comercialmente e, de preferência, tendo um núcleo de estireno-divinilbenzeno. Exemplos de tais resinas adequadas são: Amberlite® (disponível a partir de Rohm and Haas Company, Filadélfia, USA), Dowex® ou Purolite® (disponível a partir de The Purolite Company, Bala Cynwyd, PA, USA). Em mais detalhe, as resinas preferidas são: Purolite® A-830 (CAS N°.457070-04-1) e Amberlite® IRA 400 (CAS N°.9002-24-8), sendo este último mais preferido.
[0028] A resina selecionada pode ser de várias funcionalidades ou usada como tal, ou ainda mais, a resina pode ser previamente ativada por métodos conhecidos por peritos na técnica, tais como, a ativação do ácido de lavagem, por exemplo, com ácido clorídrico.
[0029] Tem de ser notado que a força do permutador aniônico, os tempos de contato e a temperatura devem ser selecionados de modo a maximizar o rendimento do produto final desejado, nomeadamente em relação a uma aplicação em larga escala industrial do processo presente. Foi notado, de fato que, sob as condições de reação do processo, o uso de uma fraca resina aniônica pode conduzir ao produto final
| com predileção | particular | com o | grau de | pureza | elevado | |
| obtenível. | Por | outro lado, | o uso | de uma | resina | aniônica |
| forte pode | ser | conveniente | nos casos em que a eficácia o |
11/20 rearranjo tipo Smiles, em termos de rendimento, é o preferido.
[0030] De acordo com a presente invenção, o rearranjo tipo Smiles para dar os derivados da fórmula (5) é realizada escolhendo uma adequada resina permutadora de aniôns, a um pH de reação compreendida entre cerca de 6 a cerca de 9, de preferência de cerca de 6 a cerca de 7, para um tempo de reação variando a partir de 24 a 40 horas e, tipicamente, operando à temperatura ambiente, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 15 a 30 °C. Ainda mais preferencialmente, o presente processo descreve a preparação de (5) por contatação de uma solução do precursor correspondente (4), em água, a uma concentração molar a partir de cerca de 0,05 a 0,07 M, por eluição ao longo de uma coluna carregada com resina Amberlite® IRA400, e funcionando com um pH a partir de cerca de 6 a cerca de 7 (concentrações molares de uma dada substância é aqui entendido como a quantidade molar de tais substâncias, divididas pelo volume da mistura total). Durante o processo de coluna, de modo a manter o pH o mais constantes possível, é recomendado para evaporar os resíduos potenciais de amina (como geralmente liberadas pela resina) a partir da solução eluída. Este expediente permite, de forma conveniente, para obter um produto final com produção muito elevada, mesmo até cerca de 90%. Neste caso, a solução mantendo assim, após tal evaporação parcial, e no caso, contendo parte do composto de partida (4) que ainda não reagiu, é diluído com água, ou com o solvente aquoso usado para a eluição ao longo da coluna, e reeluição através da coluna. Estes últimos passos {isto é, evaporação
12/20 e re-eluição da coluna) são, preferencialmente, repetidos uma ou mais vezes, por exemplo, em intervalos regulares de 6 e 24 horas, durante todo o processo, a fim de obter o produto final com rendimento elevado, tal como descrito no anexo da parte experimental.
[0031] A deteção do composto final (5) na solução
| eluída, pode | ser feita | por | quaisquer | técnicas | analíticas | ||
| conhecidas na | técnica, | tais | como, | por | exemplo, | deteção | de |
| UV ou semelhantes. | |||||||
| [0032] A | resina, | no | final | do | processo | pode | ser |
convenientemente regenerada de acordo com técnicas conhecidas, tais como, por exemplo, lavando com um álcool de baixo teor, por exemplo, metanol, assim, convenientemente, permitindo o reuso da mesma resina em aplicações subsequentes.
[0033] Como extensamente relatado aqui, o processo da presente invenção permite, vantajosamente, a preparação e isolamento dos compostos da fórmula (5) , tais como iopamidol e iomeprol, com elevado rendimento da reação (mais de 90%) e pureza óptica final (excesso enantiomérico ee 99%), operando em presença de um solvente aquoso.
[0034] Será reconhecido que, uma vez que o rearranjo tipo Smiles, de acordo com a presente invenção, ocorre com retenção da configuração, quando X é diferente de hidrogênio, a configuração deste estereocentro em (4) ficará retido no produto final (5). Assim, em apoio do que, e a título de exemplo, pelo processo da presente invenção, é possível preparar o iopamidol, isto é, (N,N'-bis[2hidroxi-1- (hidroximetil) -etil] -5- [ (2S) - (2-hidroxi-loxopropil)amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarboxamida),
13/20 bem como o isômero (2R) correspondente, iniciando a partir do precursor correspondente (4) , em configuração (S) ou (R) , respectivamente. De acordo com uma modalidade preferida, a invenção relata a reação de Smiles, levando à formação de iopamidol.
[0035] Em outro aspecto, a presente invenção relata um processo para a preparação de (5) como anteriormente descrito, caracterizado pelo fato do composto da fórmula (4) ser obtido pela reação de um composto de fórmula (2) , ou sal do me smo, com um derivado de nitrofenil sulfonil amida da fórmula (3):
em que:
R é independentemente em cada ocorrência selecionado a partir do grupo que consiste em: -COOR'e -CON(R') 2;
R' é independentemente em cada ocorrência: hidrogênio ou um grupo aquila linear ou ramificado (C1-C4) t opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila, como tal ou na forma protegida; e
X é hidrogênio ou um grupo aquila linear ou ramificada (C1-C4), na presença de um solvente selecionado a partir de: água e mistura aquosa com um ou mais solvente orgânico polar.
[0036] De preferência, o composto a partir da fórmula
14/20 (2), é na forma de um sal do mesmo, tipicamente um sal alcalino, de preferência um sal de sódio.
[0037] De acordo com as modalidades preferidas, como descritas acima, o composto da fórmula (3) é de preferência selecionado a partir de:
(R)-2-[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propilamida e 2[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]etilamida.
[0038] De acordo com o processo para a preparação de (4) a partir de (2) como descrito acima, o produto final (5) , é vantajosamente obtido com rendimentos mais elevados do que os da técnica anterior (82% vs. 56%, como descrito, por exemplo, em WO97/05097) e pureza óptica (ee) de mais de 99%.
[0039] O derivado de nitrofenil sulfonil amida da fórmula (3) pode ser convenientemente preparado por métodos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Markert et al., Chem. Ber., 1927, 60, 2456) ou, em alternativa, tal como adquirido. Geralmente, o composto de partida da fórmula (2) está presente na forma de um sal do mesmo, de preferência como um sal de sódio, enquanto que o pH da reação é mantido de 6 a 9. De preferência, o dito pH é de cerca de 7 e cerca de 8.
[0040] Para a medição do pH é tipicamente usado um eletrodo de vidro, enquanto que os valores de pH podem ser mudados, usando uma base, tal como uma base inorgânica, por exemplo, NaOH.
[0041] De acordo com uma modalidade ilustrativa da presente invenção, e de acordo com a seguinte parte experimental, o composto (3) é adicionado ao sal de sódio do composto (2), num solvente aquoso selecionado a partir
15/20 de água ou água misturada com um solvente polar orgânico, por exemplo, dioxano, tetrahidrofurano e semelhantes, em uma proporção de 1:1, ou de preferência na presença de um excesso de água. Quanto a isto, o solvente polar orgânico selecionado é dioxano e proporção do peso do água/solvente orgânico é de 2:1, ou, mais preferivelmente, de 3:1. De acordo com assim a preferida modalidade, o solvente aquoso é uma mistura de água/dioxano, 3:1 em peso.
[0042] A mistura da reação é agitada à temperatura ambiente ou, mais preferivelmente, aquecida, por exemplo, a uma temperatura a partir de cerca de 50 °C a cerca de 90 °C, mais preferivelmente, entre 70 °C e 80 °C. O pH do meio da reação é monitorizado e possivelmente ajustado para ter valores a partir de cerca de 7 a cerca de 8, como descrito anteriormente. Por monitorização do progresso da reação, por exemplo, por análise de TLC, quando a percentagem de resíduos (2) torna-se insignificante (geralmente menos do que cerca de 10%), a solução é assim processada por purificação e evaporação do solvente, a fim de obter o derivado desejado (4).
[0043] O composto de fórmula (4), assim obtido, é então submetido a rearranjo tipo Smiles por contato com um permutador aniônico de fase sólida na presença de um solvente aquoso, como amplamente ilustrado acima.
[0044] O produto final (5) é, portanto, obtido a partir de (2) com rendimentos mais elevados do que 70% (rendimento global de dois passos: 82%) e elevada pureza óptica (ee 99,5%), usando um processo de confiança que permite trabalhar na presença de solventes aquosos de reação.
[0045] Será reconhecido na presente invenção que,
16/20 quando X é diferente de hidrogênio, o composto (3) , e, consequentemente, os compostos (4) e (5) , têm um centro quiral e, por conseguinte, podem estar presentes em duas configurações (R) ou (S), também chamadas (D) ou (L), assim como de uma forma racêmica. Relatamos o processo que envolve o rearranjo tipo Smiles de um composto de fórmula n (4) obtido através da reação do precursor apropriado com (3) , sendo esta última numa configuração destina-se a (R) ou (S) , que leva à formação do final (5) de uma maneira estereoespecifica. Assim, por exemplo, o presente processo pode levar à formação do composto (N,N'-bis-5 ter (2S) de configuração (isto é iopamidol) ou o isômero (2R) correspondente, a partir do precursor (2—[[(4— nitrofenil)sulfonil)]oxi]propilamida (3), com, a configuração (R) ou (S) em conformidade. De fato, uma vez que a reação do tipo SN2 entre (3) e (2), o composto (4) é obtido pela inversão de configuração. Convenientemente, a reação subsequente Smiles, ocorrendo com retenção da configuração, torna todo o processo muito estereoespecifico.
[0046] Assim, tal como amplamente relatado acima, a presente invenção permite os derivados de 5- [ (2hidroxiacil)amino]-2,4,6-triiodo da fórmula geral (5), como agentes de contraste útil em métodos de diagnóstico por imagem, com rendimentos elevados e do grau de pureza óptica, usando um processo confiável e reprodutivel, também aplicável a uma escala industrial, que compreende a rearranjo do tipo Smiles de um permutador de aniônico de fase sólida na presença de um meio aquoso. Este invento pode ser convenientemente destinado à preparação de
17/20 iopamidol ou iomeprol, substancialmente livre de subprodutos, e em conformidade com as especificações de pureza exigidas para a sua utilização como agentes de contraste, tipicamente em radiologia.
[0047] A presente invenção será agora ilustrada com exemplos que não se destinam a representar qualquer limitação ao seu escopo.
PARTE EXPERIMENTAL
Exemplo 1: Preparação de (5), via rearranjo do tipo Smiles na presença de um permutador de aniônico de fase sólida, num meio aquoso (procedimento geral).
[0048] A solução tendo um pH de 6 a 7 do composto (4) em um solvente aquoso apropriado foi carregado para uma coluna repleta com um de permutador aniônico de fase sólida, e eluida através da coluna a um constante fluxo. Em intervalos de 6 e 24 horas, a eluição foi interrompida e a solução assim eluida, que apresentou um pH a partir de cerca de 9 a cerca de 11, foi parcialmente evaporada e diluída com o solvente de reação aquoso, estabelecendo o pH para o seu valor inicial, por adição de uma base. A reação foi monitorizada continuamente, e a análise por HPLC mostrou uma diminuição progressiva do composto (4) a favor de (5) .
Exemplo la: Preparação de iopamidol via rearranjo tipo Smiles na presença de Amberlite® IRA400.
18/20 [0049] O procedimento geral do Exemplo 1 foi repetido, usando o composto da fórmula (4a) (7,5 g, 9,6 mmol) em H2O (150 ml), na presença de Amberlite® IRA-400, sendo este último repleto numa coluna.
[0050] 0 tempo de eluição foi de 32 horas a uma taxa de fluxo constante de 600 ml/hora. A análise por HPLC da reação mostrou que a concentração de (4a) diminui com o tempo, em favor de iopamidol (rendimento de 93%, ee> 99%) substancialmente sem a concomitante formação de subprodutos indesejados.
Exemplo 2: Preparação de (4-A) , por reação de (2a) com (R)-2-[[4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propanamida.
[0051] (R)-2-[[4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propanamida (26,7 g, 97,2 mmol) foi adicionada por porção sobre cerca de 1,5 horas a uma solução de 5-hidroxi-N,N1-bis[2-hidroxi1-(hidroximetil)etil]-2,4,6-triiodo-l, 3benzenodicarboxamida (2a) sob a forma de sal de sódio (44,2, 60,8 mmol) em uma solução de H20/1,4-dioxano 75:25 (cerca de 300 mL), e a mistura reacional foi agitada a 7080 °C, na presença de um eletrodo de vidro para a medição do pH.
[0052] 0 pH da reação foi mantido a cerca de 7 a 8 por
19/20 adição de NaOH 1M, até que a percentagem residual de (2) foi menor do que cerca de 10%, tal como medido por análise de TLC.
[0053] A solução foi concentrada e eluida através de uma coluna de Amberlite® IR-120, o eluato foi neutralizado com NaOH 2M (30 mL), concentrado sob vácuo, e mantido a uma temperatura baixa (cerca de 5o C) durante 15 horas. Após filtração e secagem, um primeiro lote do composto (4a) (33,3 g, 42,8 mmol, rendimento = 71%) foi obtido como um sólido branco.
[0054] O filtrado foi ainda evaporado, o resíduo sólido assim obtido foi aquecido em etanol, e a suspensão resultante foi filtrada para remover os sais de sódio insolúveis 4 nitrobenzeno sulfonato. Depois de 15 horas a cerca de 5 °C, o segundo lote do composto (4a) assim obtido na forma bruta foi dissolvido em água e purificada por eluição através de uma coluna de Amberlite® IR-120, eluindo com água. O eluato neutralizado foi evaporado, e o resíduo sólido foi cristalizado a partir de etanol para dar o segundo lote do composto (4a) como um sólido puro (6,9 g, 8,8 mmol, rendimento = 15%) que foi combinado com o primeiro lote, dando o composto (4a) com um rendimento total de 86%.
Exemplo 3: preparação de iopamidol, a partir de (4a), preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 2.
[0055] O composto de fórmula (4a), obtido com o procedimento do Exemplo 2, foi submetido a um rearranjo tipo Smiles, de acordo com o procedimento geral do Exemplo 1.
[0056] O produto final foi cristalizado a partir de
20/20 etanol para dar o composto do titulo com um rendimento de 95%.
[0057] O rendimento global a partir de (2) (Exemplo 2 + Exemplo 3) = 82%, HPLC 99,9%, [OC]20 436 = +144,3 (c 2,5 Cu (II), L2, H20) = 99,5% em relação ao valor teórico de 145.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo para a preparação de um derivado de 5—[ (2— hidroxiacil)amino]-2,4,β-triiodo da fórmula geral (5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:em que:R é independentemente em cada ocorrência um grupo selecionado a partir de: -COOR1 e -CON(R’)2;R' é independentemente em cada ocorrência: hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado (C1-C4) r opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila como tal ou em uma forma protegida do mesmo, eX é hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado (C1-C4) ;caracterizado pelo fato de ser pelo rearranjo tipo Smiles de um composto da fórmula geral (4) ou um sal do
mesmo: XHNOC R JL j l H R X 1 em que: ¢4) R, R* e X são como definidos acima;o dito rearranjo obtido pelo contato do composto (4) com um permutador aniônico de fase sólida, na presença dePetição 870180155323, de 26/11/2018, pág. 7/15 - 2/3 um solvente aquoso.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que: R é CKOH -CONH-CH CHUOH ; e X é hidrgênio. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que:-conh-ch2chch2-oh ; eX é um grupo metila.4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o permutador aniônico de fase sólida é uma resina fraca permutadora de aniôns, ou uma resina forte permutadora de aniôns.5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o permutador de aniôns de fase sólida é selecionado a partir de: uma resina de tipo gel de base forte de estireno-divinilbenzeno (DVB) e umaresina poliacrilica macroporosa reticulada com divinilbenzeno. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente aquoso é água. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito rearranjo é realizado em um pH compreendido de 6 a 9.8. Processo, de acordo com a reivindicação 1,Petição 870180155323, de 26/11/2018, pág. 8/15 - 3/3 caracterizado pelo fato de que a preparação do composto da fórmula (4) é realizada por substituição nucleofilica de um composto da fórmula (2), ou um sal do mesmor com um derivado amidico de nitro fenil sulfonil da fórmula (3),XHNOC emR é, independentemente, um grupo selecionado a partir de: -COOR’R’ é linear ou independentemente hidrogênio ou um grupo alquila ramificado (C1-C4) r opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila, opcionalmente em uma forma protegida, eX é hidrogênio ou um grupo alquila linear ou ramificado (C1-C4) ;na presença de um solvente selecionado a partir de: água e uma mistura de água com um ou mais solventes polares orgânicos.9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (3) é:(R)-2-[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]propanamida, ou 2[[(4-nitrofenil)sulfonil)]oxi]etanamida.10. Processo, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de água/dioxano em uma proporção de 3:1 em peso.
Applications Claiming Priority (3)
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