CN105461581A - 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 - Google Patents

碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及非离子型X射线照相造影剂碘帕醇杂质A和B的合成方法，以5-氨基-1，3-苯二甲酰氯为起始原料，该碘帕醇杂质A和B可为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。

Description

碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及到碘帕醇中的杂质A和杂质B的合成方法。
背景技术
碘帕醇是目前广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质A和杂质B在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其各自结构分别如下：
杂质A和杂质B两个杂质的酯溶性均比较差，具有与碘帕醇相近的化学性质，与碘帕醇产品分离纯化时难以完全除去，且在反应过程中难以控制，最终会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。有关碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法未见有文献报道，因此，提供一种碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法，对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供了一种碘帕醇杂质A和杂质B的合成方法，为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。
本发明关于碘帕醇杂质A的合成方法，采取如下技术方案：
碘帕醇杂质A的合成方法，以式(I)化合物为起始原料与式(Ⅱ)化合物丝氨醇反应，反应结束后用无水乙醇或异丙醇进行重结晶或打浆即可获得高纯度杂质A，
合成路线为：
更具体的，所述的碘帕醇杂质A的合成方法，包括：将式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中，搅拌完全溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入无水乙醇或异丙醇，加热回流1～2小时，降至室温，过滤，干燥，得杂质A。
作为优选，所述的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2～5mL。
作为优选，所述式(II)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(II)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。
作为优选，所述式(I)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、式(II)化合物丝氨醇的摩尔比为1:2.1～3：2.2～3。
作为优选，所述式(I)化合物与无水乙醇或异丙醇的质量体积比为1g：3～6mL。
本发明的另一目的在于提供一种碘帕醇杂质B的合成方法。
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
碘帕醇杂质B的合成方法，包括由上所述的方法制备得到碘帕醇杂质A为起始原料合成碘帕醇杂质B。
更具体的，包括碘帕醇杂质A与式(Ⅳ)化合物氯乙酰氯反应，通过一锅法加入纯水进行水解，可得到高纯度的式(Ⅲ)化合物，最后在水中用乙酸钠水解即可得到高纯度的杂质B；
合成路线为：
本发明关于碘帕醇杂质B的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅲ)化合物
将碘帕醇杂质A的合成方法得到碘帕醇杂质A、N,N-二甲基乙酰胺和有机溶剂置于反应瓶中，冰浴降温至0～10℃，缓慢滴加式(IV)化合物氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，滴完后，自然升温至室温后加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，向剩余反应液中加入纯水，加热进行回流反应，反应结束后降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅲ)化合物；
(2)合成杂质B
将步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物、纯水置于反应瓶中混合均匀，加入粉末状乙酸钠，加热回流反应，在反应过程中，用质量分数为5～20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为6.5～6.8，反应结束后，自然降至室温后继续搅拌5～10小时，过滤、干燥，得杂质B；
合成路线为：
作为优选，所述步骤(1)中的杂质A、N,N-二甲基乙酰胺与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8～1.5mL：2.5～3.5mL，更为优选为三者的质量体积比为1g：1mL：3mL。
作为优选，所述步骤(1)中的所述杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:5.5～7.0，更为优选摩尔比为1:6.5。
作为优选，所述步骤(1)中的所述杂质A与纯水的质量体积比为1g：3～6mL，更为优选质量体积比为1g：5mL。
作为优选，所述步骤(1)中的有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。
作为优选，所述步骤(2)中所述的式(Ⅲ)化合物与纯水的质量体积比为1g：2～5ml。作为优选，所述式(Ⅲ)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:5～9，更为优选摩尔比为1:7。
本发明的有益效果是为碘帕醇的质量控制提供了符合要求的对照品，且在合成过程中使用的溶剂类别简单，后续分离纯化简便，各步中间体均仅需简单的重结晶即可得到高纯度的目标物，因此，对于制备高纯度的杂质标准品具有很好的价值。
附图说明
图1是本发明实施例1所得的碘帕醇杂质A的质谱图；
图2是本发明实施例4所得的碘帕醇杂质B的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：碘帕醇杂质A的合成
按照5-氨基-1，3-苯二甲酰氯与N，N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：2mL，将59.6g5-氨基-1，3-苯二甲酰氯置于反应瓶中，加入119mLN,N-二甲基乙酰胺，室温搅拌完全溶解，加入32mL三乙胺，冰浴降温至0～5℃，将21g丝氨醇溶解于168mLN,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴入至溶液中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃反应，TLC跟踪检测(四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，反应27小时，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入298mL无水乙醇，加热回流2小时，降至室温搅拌30分钟，过滤，固体用无水乙醇淋洗3次，每次15mL，得60.6g淡黄色固体碘帕醇杂质A，收率86％，HPLC测定纯度高于95％，MS(m/z)：ES+727.9[M+Na]+(见图1)。
实施例2：碘帕醇杂质A的合成
按照5-氨基-1,3-二苯甲酰氯与N,N-二甲基乙酰胺按质量体积比为1g：2mL，将90g5-氨基-1,3-二苯甲酰氯置于1000mL三口反应瓶中，加入180mLN,N-二甲基乙酰胺，室温搅拌完全溶解，加入48.3mL三乙胺，冰浴降温至0～5℃，将31.5g丝氨醇溶解于252mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴加，保持溶液温度小于5℃，滴完后，升温至20～30℃反应，TLC跟踪检测(展开剂为四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，反应26小时，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入450mL异丙醇，加热回流3小时，降至室温搅拌30分钟，过滤，固体用无水乙醇淋洗3次，每次40mL，得85.2g淡黄色固体碘帕醇杂质A，收率80.2％；HPLC测定纯度高于95％。
实施例3：碘帕醇杂质A的合成
本实施例中的合成杂质A的步骤，将三乙胺替换为二异丙基乙胺，其他步骤与实施例1相同，得58.5g杂质A，HPLC测定杂质A高于95％。
实施例4：碘帕醇杂质B的合成
(1)合成式Ⅲ化合物5-(氯乙酰)氨基-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
取实施例1的方法得到的碘帕醇杂质A，碘帕醇杂质A与N,N-二甲基乙酰胺、氯仿按照质量体积比为1g：1mL：3mL，将70.5g碘帕醇杂质A置于500mL三口反应瓶中，依次加入70.5mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺和211.5mL氯仿，搅拌，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加73.5g氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，碘帕醇杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1：6.5，滴完后，自然升至室温，加热回流反应26小时，减压蒸馏除去氯仿，向溶液中加入350mL纯水，加热回流反应20小时，TLC检测跟踪(异丙醇：四氢呋喃＝1:3)，反应液降至室温，过滤、干燥，得白色固67.3g式Ⅲ化合物5-(氯乙酰)氨基-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，收率86.1％。
(2)合成杂质B
按照式(Ⅲ)化合物5-[((氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与纯水质量体积比为1g：3mL，将31.2g5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺置于250mL三口反应瓶中，加入93.6mL纯水，搅拌，混合均匀，按照5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与乙酸钠的摩尔比为1:7，向溶液中加入22.9g粉末状乙酸钠固体，加热回流反应，每隔2～3小时测定溶液pH值，并通过滴加10％的氢氧化钠溶液保持溶液pH为6.5～6.8，反应过程用TLC检测跟踪(异丙醇：四氢呋喃＝1:3)，反应进行26小时，自然降至室温后继续搅拌6小时，过滤，干燥，得23.8g杂质B，收率为78％，HPLC测定纯度高于98％，MS(m/z)：ES+785.9[M+Na]+(见图2)。
实施例5：碘帕醇杂质B的合成
(1)合成式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺
取实施例2的方法得到的碘帕醇杂质A，碘帕醇杂质A与N,N-二甲基乙酰胺、氯仿按质量体积比为1g：0.95mL：3mL，将40g碘帕醇杂质A置于500mL三口反应瓶中，依次向反应瓶中加入38mLN,N-二甲基乙酰胺和120mL氯仿，搅拌，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加41.7g氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，碘帕醇杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1：6.5，滴完后，自然升至室温，加热回流反应22小时，减压蒸馏除去氯仿，向溶液中加入纯水200mL，加热回流反应20小时，TLC检测跟踪(异丙醇：四氢呋喃＝1：3)，反应液降至室温，过滤、干燥，得38.9g式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，收率87.8％。
(2)合成杂质B
按照式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺与纯水质量体积比为1g：3mL，将23.4g5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺置于250mL三口反应瓶中，加入70mL纯水，搅拌，混合均匀，加入17.2g粉末状乙酸钠固体，加热回流反应，每隔2～3小时测定溶液pH值，用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节反应液溶液pH为6.5～6.8，反应过程用TLC检测跟踪((异丙醇：四氢呋喃＝1:3)，反应进行24小时，自然降至室温后继续搅拌6小时，过滤，干燥，得17.8g杂质B，收率为77.7％，HPLC测定纯度为97.5％。
实施例6：碘帕醇杂质B的合成
本实施例中的合成式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺的合成，将氯仿替换为二氯甲烷，其他步骤与实施例4相同，得到21.5g杂质B，收率为70.6％，HPLC测定纯度高于97％。
实施例7：碘帕醇杂质B的合成
本实施例中的合成式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺中，按碘帕醇杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:5.5，向反应液中缓慢滴加62.2g氯乙酰氯，其他步骤与实施例4相同，得18.6g杂质B，收率为60.9％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例8：碘帕醇杂质B的合成
本实施例中的合成式(Ⅲ)化合物5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺中，按碘帕醇杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:7.5，缓慢滴加90.3g氯乙酰氯，其他步骤与实施例4相同，得23g杂质B，收率为75.6％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例9：碘帕醇杂质B的合成
本实施例中的合成杂质B步骤中的，按照式(Ⅲ)化合物式5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺与乙酸钠的摩尔比为1:8，向溶液中加入26.2g粉末状乙酸钠固体，加热回流反应，其他步骤与实施例4相同，得到22.8g杂质B，收率为74.7％，HPLC测定纯度高于98％。
实施例10：碘帕醇杂质B的合成
本实施例中的合成杂质B的步骤中，按照式(Ⅲ)化合物式5-[(氯乙酰)氨基]-N,N'-双-[2-羟基-1-(羟甲基)-乙基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺与乙酸钠的摩尔比为1:5，向溶液中加入16.4g粉末状乙酸钠固体，加热回流反应，其他步骤与实施例4相同，得到19.1g杂质B，收率为62.6％，HPLC测定纯度高于95％。

Claims (10)

1.碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于以式(I)化合物为起始原料与式(Ⅱ)化合物丝氨醇反应，反应结束后用无水乙醇或异丙醇进行重结晶或打浆即可获得高纯度杂质A，
合成路线为：
2.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于包括：
将式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中，搅拌完全溶解，加入三乙胺或二异丙基乙胺，冰浴降温至0～10℃，将式(Ⅱ)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，缓慢滴入反应瓶中，保持溶液温度小于10℃，滴完后，升温至20～30℃进行反应，反应结束后，减压浓缩，降至室温，向残留物中加入无水乙醇或异丙醇，加热回流1～2小时，降至室温，过滤，干燥，得杂质A。
3.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于所述的式(I)化合物与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2～5mL；所述式(Ⅱ)化合物丝氨醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液中的式(Ⅱ)化合物丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：5～10mL。
4.根据权利要求1所述的碘帕醇杂质A的合成方法，其特征在于所述式(I)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、式(Ⅱ)化合物丝氨醇的摩尔比为1:2.1～3：2.2～3；所述式(I)化合物与无水乙醇或异丙醇的质量体积比为1g：3～6mL。
5.碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于以权利要求1至6任一所述的碘帕醇杂质A的合成方法得到的碘帕醇杂质A为起始原料合成碘帕醇杂质B。
6.根据权利要求5所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于将碘帕醇杂质A与式(Ⅳ)化合物氯乙酰氯反应，通过一锅法加入纯水进行水解，可得到高纯度的式(Ⅲ)化合物，最后在水中用乙酸钠水解即可得到高纯度的杂质B；
合成路线为：
7.根据权利要求6所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅲ)化合物
将权利要求1至6任一所述的碘帕醇杂质A的合成方法得到碘帕醇杂质A、N,N-二甲基乙酰胺和有机溶剂置于反应瓶中，冰浴降温至0～10℃，缓慢滴加式(IV)化合物氯乙酰氯，控制溶液温度小于10℃，滴完后，自然升温至室温后加热进行回流反应，反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，向剩余反应液中加入纯水，加热进行回流反应，反应结束后降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅲ)化合物；
(2)合成杂质B
将步骤(1)所得式(Ⅲ)化合物、纯水置于反应瓶中混合均匀，加入粉末状乙酸钠，加热回流反应，在反应过程中，用质量分数为5～20％的氢氧化钠溶液调节反应液pH为6.5～6.8，反应结束后，自然降至室温后继续搅拌5～10小时，过滤、干燥，得杂质B；
合成路线为：
8.根据权利要求7所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(1)所述杂质A、N,N-二甲基乙酰胺与有机溶剂的质量体积比为1g：0.8～1.5mL：2.5～3.5mL；所述杂质A与氯乙酰氯的摩尔比为1:5.5～7.0；所述杂质A与纯水的质量体积比为1g：3～6mL。
9.根据权利要求8所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(1)中的有机溶剂为氯仿或二氯甲烷。
10.根据权利要求7所述的碘帕醇杂质B的合成方法，其特征在于步骤(2)中所述的式(Ⅲ)化合物与纯水的质量体积比为1g：2～5ml；所述式(Ⅲ)化合物与乙酸钠的摩尔比为1:5～9。
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