CN105884763A - 一种阿哌沙班的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿哌沙班的纯化方法，包括：步骤1：常温脱色用溶剂溶解未经纯化的阿哌沙班，并加入活性炭作为脱色剂，在常温下进行脱色，得到精制的阿哌沙班，其中，为实现常温脱色，溶剂选择C1‑C5醇类或二甲基甲酰胺，步骤2：中速搅拌转晶型将脱色后的精制的阿哌沙班用C1‑C5醇类重结晶，降温析晶时中速搅拌即可得到阿哌沙班的N‑1无溶剂晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种预防血栓的药物的纯化方法，更具体而言，涉及一种阿哌沙班的纯化方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，ELIQUIS)是一种选择性活化X因子抑制剂，能预防血栓，尤其用于接受过髋部或膝部置换手术的患者的血栓预防，且出血的不良反应低于华法林。阿哌沙班的化学式如下。
1)目前关于阿哌沙班的制备方法国内外均有报道，但是均使用了有颜色的碘化物。
WO2010030983公开了如方案1的制备方法：
方案1的路线首先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化、环合一锅法制备化合物2，随后在氯仿中用五氯化磷进行化合物2的α-活泼氢的二氯化，并在过量吗啉的存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。然后，以对甲氧基苯胺为起始原料，将其重氮化后，再与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制得吡唑化合物IV。IV与中间体3经[3+2]环合-消除反应生成化合物4。4与δ-戊内酰胺在类似Ullmann反应的条件下缩合生成化合物II。II在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物I。可见，方案1的路线使用了具有颜色的碘化物。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的WO 2003/049681中披露了两条I的合成路线；其中一条路线如方案2所示：
方案2路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下使α-活泼氢二氯化得到化合物5。5在碳酸锂的作用下消去一分子氯化氢得到化合物6。6与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物7。7与吡唑化合物IV(此处对甲氧基苯胺重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制备IV的总收率为74％)反应得到化合物8。8与2在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂缩合反应得化合物9。9经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到I。该路线同样使用了有颜色的碘化物。
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的WO 2003/049681中披露的另一条路线如方案3所示：
方案3路线中直接将中间体10在过量吗啉中回流得到化合物3。3在CsCO3和Cu(PPh3)3Br的存在下与δ-戊内酰胺反应得到III，III和IV经[3+2]环合-消除反应得到II。II在过量甲醇钠的存在下与10倍当量甲酰胺作用制得I。同样，反应过程中使用了有颜色的碘化物。
另一个已知的方案虽未使用碘化物，但使用了具有颜色的2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，其具体步骤如下：
步骤1：环合反应合成中间体1
5，6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮(化合物A)和2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(化合物B)反应，生成中间体1，
步骤2：胺解反应合成阿哌沙班
使中间体1与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应，生成阿哌沙班。
由此可见，由于制备阿哌沙班的工艺基本使用到碘化物和2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯，使得阿哌沙班含有有颜色的杂质，而且阿哌沙班溶解性差，不易溶于水、醇类或DMF，使得有颜色的杂质不易去除，影响产品质量。
2)晶型研究
US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂(non-solvate)晶型N-1和二水合物(dihydrate)晶型H2-2，并在专利文献WO2007001385及其中国同族CN101065379B中公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶胞参数、位置坐标参数、X-射线衍射特征峰位置、SSNMR(固体核磁共振)位移等晶体表征参数并；CN101065379B提及的晶型制备极其复杂，需要加入晶种或高速搅拌制备，不易工业化。US20060160841A1也公布一种转晶型方法，它通过特殊的循环装置在醇中搅拌得到N-1晶型，其设备特殊，工序复杂。
发明内容
本发明涉及一种阿哌沙班的纯化方法，包括：
步骤1：常温脱色
用溶剂溶解未经纯化的阿哌沙班，并加入活性炭作为脱色剂，在常温下进行脱色，得到精制的阿哌沙班。
其中，为实现常温脱色，溶剂选择C1-C5醇类或二甲基甲酰胺，优选三氟乙醇。
其中，活性炭的用量为未经纯化的阿哌沙班的质量的0.1-1倍，优选0.4倍。
其中，脱色结束后，减压浓缩析出固体状精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固体状精制的阿哌沙班。
其中，常温脱色不需要热过滤等复杂工序，从而不会导致过滤时析出固体。
步骤2：中速搅拌转晶型
将脱色后的精制的阿哌沙班(二水合物晶型H2-2)用C1-C5醇类重结晶，降温析晶时中速搅拌即可得到阿哌沙班的N-1无溶剂晶型。
其中，所述C1-C5醇类优选高沸点的C1-C5醇类，如乙二醇、丙二醇。
其中，中速搅拌的转速范围为100-300转/分钟。
本发明的有益效果如下：
本发明的阿哌沙班的纯化方法包括常温脱色步骤和中速搅拌转晶型步骤，其中：
1.在脱色步骤中，选择合适的溶剂并采用活性炭进行常温脱色，避免了通过重结晶等方式脱色困难从而需要多次重结晶的问题，也避免了使用在加热下才能溶解阿哌沙班的溶剂，从而解决了脱色时需要热过滤等复杂工序的问题。
而且，本发明特别优选三氟乙醇作为溶解未纯化的阿哌沙班的溶剂用于脱色步骤，从而简化脱色工序，通过一次普通过滤和一次滤膜过滤，就能完全除去活性炭。
2.本发明采用C1-C5醇类重结晶，使得在降温析晶时用中速搅拌即可得到阿哌沙班的N-1无溶剂晶型，不需要高速搅拌和加入晶种便可析晶，使得转晶型过程简单、易操作。
附图说明
图1为未经纯化的阿哌沙班的RE-HPLC色谱图。
图2为精制的阿哌沙班的RE-HPLC色谱图和XRD图。
图3为N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的RE-HPLC色谱图和XDR图。
具体实施方式
实施例1：用三氟乙醇进行室温脱色
将未经纯化的阿哌沙班(202.6g，440.4mmol)加入到反应釜中，加入1200ml的三氟乙醇，搅拌，有部分不溶物。再加入800ml的纯化水，加入81.0g的药用活性炭，在25℃下吸附1小时，随后搅拌结束。过滤除去药用活性炭，得到无色溶液，无色溶液再用0.2μm滤膜过滤，得到无色澄清溶液。再将无色溶液减压浓缩，除去40％～60％的溶剂，析出固体。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，每次洗涤2分钟，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃下鼓风干燥12小时以上，得到182.3g的类白色精制品，收率为90.0％，纯度为99.95％。
未经纯化的阿哌沙班的表征如图1所示，在RE-HPLC色谱图中，9.907分钟的峰为未经纯化的阿哌沙班的特征峰，20分钟后为空白峰。所得精制的阿哌沙班的表征如图2所示，在色谱图中，9.897分钟的峰为精制的阿哌沙班的特征峰，20分钟后为空白峰；在XRD图中，峰(2θ±0.1)5.8°、7.3°、11.6°、13.3°、15.8°、16.1°、16.6°、17.8°、20.1°、22.1°、23.4°、25.1°为精制的阿哌沙班的特征峰。
实施例2：用甲醇进行室温脱色
将未经纯化的阿哌沙班(202.6g，440.4mmol)加入到反应釜中，加入20000ml的甲醇，搅拌，有部分不溶物。加入81.0g的药用活性炭，在25℃下吸附1小时，随后搅拌结束。过滤除去药用活性炭，得到无色溶液，无色溶液再用0.2μm滤膜过滤，得到无色澄清溶液。再将无色溶液减压浓缩，除去40％～60％的溶剂，析出固体。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，每次洗涤2分钟，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃下鼓风干燥12小时以上，得到164.1g的白色精制品，收率为81.0％，纯度为99.91％。所得精制的阿哌沙班的表征与实施例1中的相同。
实施例3：用二甲基甲酰胺进行室温脱色
将未经纯化的阿哌沙班(202.6g，440.4mmol)加入到反应釜中，加入6000ml的二甲基甲酰胺，搅拌，有部分不溶物。加入81.0g的药用活性炭，在25℃下吸附1小时，随后搅拌结束。过滤除去药用活性炭，得到无色溶液，无色溶液再用0.2μm滤膜过滤，得到无色澄清溶液。再滴加12000ml的水，析出固体。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，每次洗涤2分钟，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃下鼓风干燥12小时以上，得到105.4g的白色精制品，收率为82.0％，纯度为99.93％。所得精制的阿哌沙班的表征与实施例1中的相同。
实施例4：用乙二醇进行中速搅拌转晶型
将精制的阿哌沙班(182.3g，396.4mmol)加入到反应釜中，加入2000ml的乙二醇，以250转/分钟的转速搅拌。加热升温至100℃，待固体完全溶解后，开始搅拌降温，并在4小时内降温至20℃。在20℃搅拌2小时，随后停止搅拌。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃鼓风干燥12小时以上，得到白色成品154.9g。收率为84.9％，纯度为99.95％。所得N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的表征如图3所示，在RE-HPLC色谱图中，9.883分钟的峰为N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的特征峰，20分钟后为空白峰；在XRD图中，峰(2θ±0.1)8.4°、10.0°、10.5°、11.1°、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、21.1°、21.5°、22.0°、22.3°为N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的特征峰。
实施例5：用丙二醇进行中速搅拌转晶型
将精制的阿哌沙班(182.3g，396.4mmol)加入到反应釜中，加入1500ml的丙二醇，以250转/分钟的转速搅拌。加热升温至120℃，待固体完全溶解后，开始搅拌降温，并在4小时内降温至20℃。在20℃搅拌2小时，随后停止搅拌。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃鼓风干燥12小时以上，得到白色成品164.1g。收率为90.0％，纯度为99.97％。所得N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的表征如图3所示，在RE-HPLC色谱图中，9.883分钟的峰为N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的特征峰，20分钟后为空白峰；在XRD图中，峰(2θ±0.1)8.4°、10.0°、10.5°、11.1°、12.8°、13.9°、17.0°、18.4°、21.1°、21.5°、22.0°、22.3°为N-1无溶剂晶型的阿哌沙班的特征峰。
对比例1：用甲醇和水进行高温脱色
将未经纯化的阿哌沙班(10g，21.7mmol)加入到反应釜中，加入220ml的甲醇和80ml的水，搅拌。升温至70℃，粗品完全溶解，加入4g的药用活性炭，在70℃的条件下反应1小时。热过滤，过滤液冷却析晶。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃下鼓风干燥12小时以上，得到182.3g的白色精制品，收率为90.0％，纯度为99.9％。
对比例2：用DMF和水进行高速搅拌转晶型
将精制的阿哌沙班(10g，21.7mmol)加入反应釜中，加入40ml的DMF和40ml的水，以1000转/分钟的速率搅拌。加热升温至55℃，搅拌24小时，冷却后，停止搅拌。过滤，取出滤饼，用适量的纯化水搅拌洗涤3次，得到湿的白色固体。
湿的白色固体在85℃下鼓风干燥12小时以上，得到白色成品8.5g。收率为85％。
Claims (7)
1.一种阿哌沙班的纯化方法，包括：
步骤1：常温脱色
用溶剂溶解未经纯化的阿哌沙班，并加入活性炭作为脱色剂，在常温下进行脱色，得到精制的阿哌沙班，
其中，为实现常温脱色，溶剂选择C1-C5醇类或二甲基甲酰胺，
步骤2：中速搅拌转晶型
将脱色后的精制的阿哌沙班用C1-C5醇类重结晶，降温析晶时中速搅拌即可得到阿哌沙班的N-1无溶剂晶型。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤1中，所述C1-C5醇类为甲醇。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤1中，所述C1-C5醇类为三氟乙醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤1中，活性炭的用量为未经纯化的阿哌沙班的质量的0.1-1倍，优选0.4倍。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤1中，脱色结束后，减压浓缩析出固体状精制的阿哌沙班，或者滴加水，析出固体状精制的阿哌沙班。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤2中，所述C1-C5醇类为乙二醇、丙二醇。
7.根据权利要求1或7所述的阿哌沙班的纯化方法，其特征在于，在步骤2中，中速搅拌的转速范围为100-300转/分钟。
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