KR20000064712A - 히드록시방향족화합물의알킬화및스마일즈전위방법 - Google Patents

히드록시방향족화합물의알킬화및스마일즈전위방법 Download PDF

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노톤 피. 피트
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게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
훽스트 마리온 로우셀, 인크.
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Abstract

본 발명은 (1) 히드록시 방향족 화합물의 염을 포함하는 반응 혼합물을 알킬화제로 처리하고, (2) 반응 혼합물을 스마일즈 용매계로 처리하고, 반응 혼합물의 온도를 높이는 것으로 이루어진, 히드록시 방향족 화합물의 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 전환 방법이다.

Description

히드록시 방향족 화합물의 알킬화 및 스마일즈 전위 방법
스마일즈(Smiles) 전위라는 것은 방향족 고리 상의 한 헤테로원자에서 다른 헤테로원자로의 이동을 일으키는 분자 내 친핵성 방향족의 치환을 포함하는 반응 패턴을 설명하는 것이다. 스마일즈 전위는 산소, 황 및 질소를 비롯한 다양한 헤테로원자를 대상으로 한다. 상응하는 아닐린으로의 융합 고리 헤테로시클릭 페놀을 비롯한 페놀의 스마일즈 전위는 코트(I.G.C. Coutts) 및 사우쓰코트(M.R. Southcott)의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1990:767-771]에 기재되어 있다. 코트 및 사우쓰코트의 문헌에 기재되어 있는 합성은 임의로 보다 큰 고리계에 융합된 방향족 고리 상의 히드록시기를 아미노기로 치환하는 것이다. 문헌에는 각각의 중간체의 정제를 포함하는 독특한 3단계 과정으로서의 합성이 기재되어 있다. 1 단계는 2-아릴옥시아세트아미드로의 알콜의 알킬화이다. 2 단계는 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 아릴옥시아세트아미드의 사실상의 스마일즈 전위이다. 마지막으로, 2-히드록시-N-아릴아세트아미드가 상응하는 방향족 아민으로 가수분해된다. 히드록시 방향족 화합물로부터 방향족 아미드 또는 아민의 공지된 스마일즈 전위 반응에는 2-아릴옥시아세트아미드 중간체의 정제가 포함된다.
아닐린으로의 페놀의 직접 전환 방법은 공지되어 있으나, 대개는 심각한 단점이 있다. 예를 들어, 4-클로로-2-페닐퀴나졸린의 변환은 고온 및 염기성 조건에 내성을 가진 기질에 국한된다. 이와 유사하게, 디에틸 포스페이트 에스테르에 의한 페놀의 전환 방법은 액체 암모니아 중 독성 디에틸 클로로포스페이트 및 칼륨을 사용하는 것을 필요로 한다. 부케러(Bucherer) 반응은 나프탈렌 및 관련 헤테로사이클에 한정된다[I.G.C. Coutts and M.R. Southcott J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1990:767-771]. 따라서, 독성 시약을 사용할 필요가 없고, 몇 단계만을 필요로하고, 양호한 수율을 일으키는, 폭넓은 범위의 페놀에 적용될 수 있는 페놀로부터 아닐린의 일반적 합성에 대한 필요성이 있다.
방향족 아민은 화학 및 제약 산업계 모두에 큰 관심사이다. 예를 들어, 아세틸화된 에톡시아닐린인 페나세틴은 진통제로 알려져 있다. 또한, 방향족 아민은 보다 복잡한 유기 분자를 제조하는데 유용한 중간체이다. 방향족 아민은 아진, 아조 및 아족시 염료 등의 많은 상업적으로 중요한 염료를 제조하는데 사용된다. 상응하는 아민으로의 3-히드록시 에스트로겐의 전환은 코트 및 사우쓰코트의 상기 문헌에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로 히드록시 방향족 화합물의 알킬화 및 스마일즈 전위를 2-아릴옥시아세트아미드 중간체의 정제없이 수행하는 개량 방법에 관한 것이다. 정제 단계를 피하는 것은 방향족 아민을 합성하는 중에 시간, 비용 및 자원 필요성을 최소화하는 견지에 있어서 중요하고, 여전히 양호한 전체 수율을 얻는다.
본 발명은
(1) 히드록시 방향족 화합물의 염을 포함하는 반응 혼합물을 알킬화제로 처리하는 단계, 및
(2) 반응 혼합물을 스마일즈 용매계로 처리하고, 반응 혼합물의 온도를 높이는 단계로 이루어진, 히드록시 방향족 화합물의 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 전환에 관한 방법이다.
본 방법의 또다른 실시태양은
(1) 알킬화 용매계 및 히드록시 방향족 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 처리하여 염을 형성시키는 단계,
(2) 반응 혼합물을 알킬화제로 처리하는 단계, 및
(3) 반응 혼합물을 스마일즈 용매계로 처리하고, 반응 혼합물의 온도를 높이는단계로 이루어진다.
본 발명은 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 히드록시 방향족 화합물의 알킬화 및 스마일즈 전위를 2-아릴옥시아세트아미드 중간체의 정제없이 수행하는 향상된 방법이다. 첫 째로, 히드록시 방향족 화합물의 염을 알킬화제가 첨가된 알킬화 용매계 존재하에서 형성시킨다. 마지막으로, 스마일즈 용매계를 2-아릴옥시아세트아미드 중간체를 포함하는 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하여 스마일즈 전위를 수행하고, 2-히드록시-N-아릴아세트아미드 생성물을 형성시킨다. 임의로는, 2-히드록시-N-아릴아세트아미드를 가수분해시켜 상응하는 방향족 아민을 형성시킨다.
본 발명의 반응에 적합한 히드록시 방향족 화합물은 당업자들에게 잘 공지되어 있다. 히드록시 방향족 화합물은 오르토, 메타 및 파라 위치에서 임의로 치환된다. 바람직한오르토 치환체로는 니트로와 같은 활성화기와, 알콕시, 메틸 및 에틸기가 있다. 바람직한 메타 및 파라 치환체로는 니트로, 알콕시, 할로겐, C1-20알킬 및 C1-10알콕시가 있다. 바람직한 히드록시 방향족 화합물은 하기 식의 화합물이다.
상기 식 중, R1, R2및 R3각각은 독립적으로 할로겐, C1-20알킬, C1-10알콕시이다. 히드록시 방향족 화합물은 페놀 및 치환된 알콕시페놀 등의 단일 방향족 고리를 갖는 단순 히드록시 방향족 화합물일 수 있다. 바람직한 히드록시 방향족 화합물은 메타 및 파라 위치에서 치환된다. R1및 R2또는 R2및 R3가 합해질수 있어서 다양한 포화도의 다중 탄소 융합된 고리 구조로 형성되거나, 또는 고리 구조가 치환체로서 결합된 복합 히드록시 방향족 화합물도 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 적합한 복합 고리 구조로는 인덴, 나프탈렌, 안트라신, 페난트렌, 벤조푸란 및 디벤조푸란 등의 완전 방향족 복합 고리 구조는 물론, 디히드로인덴, 1,2- 및 2,3-디히드로나프탈렌, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타-히드로안트라신, 디-, 테트라-, 헥사- 및 옥타-히드로페난트렌, 디- 및 테트라-히드로디벤조푸란 등의 부분 포화된 대응물 및 완전 포화된 대응물이 있다. 바람직한 복합 방향족 고리 구조로는 스테로이드가 있다. 본 발명에 사용하는데 적합한 스테로이드의 특정 예로는 천연 스테로이드 및 합성 스테로이드가 있다. 특히 바람직한 것은 에스트로겐이고, 이 중 에스트라디올, 에스트론, 6-, 7-, 8-, 9-, 11-, 14-, 15-데히드로에스트론, 이퀼레닌 및 시클로펜타페난트렌이 특히 바람직하다. 바람직한 합성 스테로이드 모조물은 트리아릴에틸렌이고, 타목시펜 유사체가 특히 바람직하다. 복합 고리구조에서 히드록시 방향족 화합물 고리 이외의 고리에서의 탄소 원자는 NH2, NO2, SH, SO3H, CO2H, CN, 할로겐, 티오에테르, 알킬, 알콕시기와, 카르바메이트, 에테르, 아미드 및 에스테르 등의 다른 관능기를 비롯하여, 당업계에 공지되어 있는 다양한 치환체로 임의로 치환된다.
히드록시 방향족 화합물의 염은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다. 바람직하게는, 히드록시 헤테로방향족 화합물의 염은 알킬화제가 첨가된 알킬화 용매계 존재하에서 형성시킨다.
알킬화제는 분자내 친핵성 치환, 또는 스마일즈 전위가 일어날 수 있는 치환체의 공여체로서 작용한다. 본 발명에 유용한 알킬화제는 당업자들에게 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 적합한 알킬화제는 하기 식과 같이 2개의 탄소 원자로 분리된 아미드 및 할로겐 관능기를 포함한다.
(R')(R")(X)-C-C-(O)-NH2
상기 식 중,
X는 이탈기이다. 적합한 이탈기로는 할로겐 및 OR (여기서, R은 p-톨루엔술포닐 또는 메틸술포닐임)이 있다. 바람직한 이탈기는 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택된다. 특히 바람직한 이탈기는 브롬이다.
알킬화제의 R' 및 R"는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이다. R' 또는 R" 중 하나만이 수소일 수 있다. R' 또는 R" 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 이소프로필, sec-부틸 또는 t-부틸, 또는 등가의 펜틸 또는 헥실기 등의 보다 큰 알킬인 것이 바람직하다. R' 또는 R" 중 하나가 수소인 경우, 다른 하나는 t-부틸인 것이 특히 바람직하다. C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 비롯한 직쇄 및 분지쇄의 탄소수 1 내지 6의 기이다.
바람직한 알킬화제는 X가 할로겐이고, R' 및 R"가 C1-4알킬인 것이다. 특히 바람직한 알킬화제는 X가 브롬이고, R' 및 R" 중 적어도 하나가 메틸 또는 에틸인 것이다. 바람직한 알킬화제는 2차 할로알킬아미드이고, 가장 바람직한 것은 3차 할로알킬아미드이고, 이 중 2-브로모-2-메틸프로판아미드 및 2-브로모-2-에틸부탄아미드가 특히 바람직하다.
알킬화 용매계는 일반적으로 강염기, 에테르성 용매 및 큰 알칼리 금속 양이온을 포함한다.
강염기는 히드록시 방향족 화합물의 알콜 부분을 제거할 수 있다. 강염기를 단독 으로 사용할 수 있거나, 또는 2종 이상의 강염기의 배합물을 사용할 수 있다. 적합한 강염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 리튬 비스-트리메틸실릴 아미드, 나트륨 비스-트리메틸실릴 아미드, 칼륨 비스-트리메틸실릴 아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소-부틸리튬, t-부틸리튬 및 그들의 혼합물이 있다. 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 및 그들의 혼합물 등의 수소화물 염기가 바람직하다. 수소화나트륨이 특히 바람직하다.
에테르성 용매는 알킬화제, 및 큰 알칼리 금속 양이온을 비롯한 반응 성분을 용매화하는데 사용된다. 에테르성 용매는 극성 및 비친핵성이어야 한다. 적합한 에테르성 용매로는 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), 디메톡시에탄(DME), 2-메톡시에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, n-부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, n-부틸메틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, n-부틸에틸 에테르, sec-부틸에틸 에테르, t-부틸에틸 에테르, n-부틸프로필 에테르, sec-부틸프로필 에테르, t-부틸프로필 에테르 및 그들의 혼합물이 있다. 바람직한 에테르성 용매는 비교적 비점이 낮다. 1,4-디옥산 및 1,3-디옥산이 바람직하다. 1,4-디옥산이 특히 바람직하다.
큰 알칼리 금속 양이온은 전자 전달 촉진제로서 기능을 하는 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로, 큰 금속 양이온은 라디칼 알킬화 반응을 촉진시키는 것으로 생각된다. 무기 세슘 화합물이 바람직하다. 큰 알칼리 금속 양이온 공급원의 적합한 예로는 탄산세슘(Cs2CO3), 아세트산세슘(CsCO2CH3), 중탄산세슘(CsHCO3), 브롬화세슘(CsBr), 염화세슘(CsCl), 플루오루화세슘(CsF), 요오드화세슘(CsI)가 있다. 탄산세슘이 바람직하다.
스마일즈 전위를 촉진시키기 위해 스마일즈 용매계를 반응 혼합물에 첨가한다. 스마일즈 용매계는 시약을 용매화하고, 2-아릴옥시아세트아미드 중간체의 음이온 형태를 촉진시키고(시키거나) 안정화시킴으로써 음이온 배위제로 작용하고, 음이온으로의 전환을 통해 2-아릴옥시아세트아미드 중간체를 보다 강한 친핵체로 배위시키거나, 또는 보다 강한 친핵체로 만드므로 스마일즈 전위를 촉진시키도록 되어 있다.
스마일즈 용매계는 아미드 용매, 음이온 배위제 및 강염기를 포함한다. 바람직하게는, 음이온 배위제는 알칼리 금속 양이온에 대해 몰당량 이상으로 존재한다.
스마일즈 용매계를 미리 혼합시킬 수 있거나, 또는 각 성분을 임의의 순서로 반응 혼합물에 연속으로 첨가시킬 수 있다.
강염기는 2-아릴옥시아세트아미드 중간체의 아미드 프로톤을 제거할 수 있다. 강염기 단독, 또는 2종 이상의 강염기 배합물을 본 발명에 사용할 수 있다. 적합한 강염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 리튬 비스-트리메틸실릴 아미드, 나트륨 비스-트리메틸실릴 아미드, 칼륨 비스-트리메틸실릴 아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소-부틸리튬, t-부틸리튬 및 그들의 혼합물이 있다. 수소화나트륨, 수소화리튬 및 수소화칼륨 등의 수소화물 염기가 바람직하다. 수소화나트륨이 특히 바람직하다. 강염기는 알킬화를 위한 강염기로서 사용된 강염기와 동일할 수 있다.
아미드 용매는 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA) 또는 그들의 혼합물이다. NMP는 바람직한 아미드 용매이다.
음이온 배위제는 N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(또한 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온으로도 알려짐)(DMPU) 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA), 또는 그들의 배합물이다. DMPU는 바람직한 음이온 배위제이다.
아미드 용매 대 음이온 배위제의 부피비는 임의로는 약 1:1 내지 약 40:1이다. 바람직하게는, 아미드 용매 대 음이온 배위제의 비는 약 5:1 내지 약 15:1이다. 특히 바람직하게는, 아미드 용매 대 음이온 배위제의 비는 약 7:1 내지 약 12:1이다. 아미드 용매 대 음이온 배위제의 가장 바람직한 비는 약 10:1이다.
히드록시 방향족 화합물의 염은 알킬화 용매계 존재하에서 히드록시 방향족 화합물을 반응시킴으로써 형성된다. 반응 혼합물을 임의로는 히드록시 방형족염을 형성시키기에 충분한 기간 동안 교반시킨다. 바람직하게는, 수소화나트륨을 알킬화 용매계에 사용하는 경우 히드록시 방향족 화합물의 염의 형성이 실질적으로 종결될 때까지 수소 가스가 계속 발생한다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 염이 형성되는 동안 가열시킨다. 일반적으로 보다 고온은 염을 형성하는데 있어서 보다 짧은 반응 시간을 필요로 하고, 보다 저온은 보다 긴 반응 시간을 필요로 한다.
알킬화제를 바람직하게는 히드록시 방향족 화합물의 염이 형성된 후 반응 혼합물에 첨가한다. 더욱 바람직한 실시태양에 있어서, 알킬화의 실질적인 종결이 일어날 때까지 반응 혼합물을 환류에서 교반시킨다. 알킬화의 반응 과정을 얇은층 크로마토그래피(TLC), 가스 크로마토그래피(GC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 비롯한 공지된 기술로 모니터할 수 있다. TLC가 바람직하다. 알킬화 후, 스마일즈 용매계, 바람직하게는 아미드 용매, 음이온 배위제 및 강염기의 배합물을 반응 혼합물에 첨가한다.
반응 혼합물의 온도를 스마일즈 전위를 수행하기에 충분한 온도까지 높인다. 보다 빠른 반응 시간에는 보다 고온이 요구되며, 보다 긴 반응 시간에는 보다 낮은온도가 요구된다. 바람직한 반응 온도는 약 65℃ 내지 약 250℃, 바람직하게는 약 125℃ 내지 200℃이다. 더욱 바람직한 반응 온도는 약 125℃ 내지 약 175℃이다. 가장 바람직한 반응 온도는 약 150℃이다. 반응 혼합물을 스마일즈 전위 반응 동안 임의로 교반시킨다.
스마일즈 전위 반응 과정을 임의의 공지된 기술, 예를 들어 얇은층 크로마토그래피(TLC), 가스 크로마토그래피(GC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 임의로 모니터할 수 있다. TLC가 바람직하다. 스마일즈 전위가 종결되면, 2-히드록시-N-아릴아세트아미드 생성물을 공지된 방법으로 정제한다.
임의로는, 상응하는 방향족 아민을 생성시키도록 아실화된 방향족을 공지된 조건하에서 가수분해시킬 수 있다.
실시예 1
2-브로모-2-메틸 프로판아미드의 제조
1 L 에를렌마이어 플라스크에 브로모이소부티릴 브로마이드(Aldrich 제품, 23.0 mL, 42.0 g, 0.18 몰) 및 헥산(500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 세게 교반시키고, 진한 수성 NH4OH(EM Scientific 제품, 80 mL)를 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반시킨 후 이어서 백색 침전물을 흡입 여과시키고, 수 차례 빙수로 세척하였다. 깔대기에서 약 1 시간 동안 건조시킨 후 조생성물(41.7 g, 0.25 몰, 조생성물 수율 140%)을 CHCl3200 mL 및 헥산 20 mL로부터 재결정화시켰다. 생성물을 밝은 백색판 (31.2 g, 0.18 몰, 100%)으로서 수득하였다: 융점 146 내지 148℃.
실시예 2
N-(3-아미노-1,3,5,(10)-에스트라트리엔-17-온-일)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드의 제조
디옥산(20 mL) 중 에스트론(1.00 g, 3.70 mmol)의 용액에 NaH(Aldrich 제품, 무수, 300 ㎎, 12.2 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후 이어서 2-브로모-2-메틸-프로판아미드(2.03 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반시켰다. 환류 기간 후 NMP(20 mL), DMPU(2 mL) 및 NaH(Aldrich 제품, 무수, 100 ㎎, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 약 3 g의 물질로 농축하였다. 갈색 오일을 실리카상 크로마토그래피(200 mL, 직경 4 cm 컬럼)시켜 회백색 고체로서 N-(3-아미노-1,3,5,(10)-에스트라트리엔-17-온-일)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(770 ㎎, 2.17 mmol, 수율 58.6%)를 수득하였다: 융점 159 내지 160℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (br s, 1H, N-H), 7.44 (d, 1H, C4-H, J=1.99Hz), 7.27-7.21 (om's, 2H, C1-H 및 C2-H), 2.90 (dd, 2H, C6-H, J=9.11, 4.27 Hz), 2.56-1.93 (om's, 8H), 1.70-1.40 (om's, 6H), 1.54 (s, 6H, C(CH3)2), 0.90 (s, 3H, C18-CH3);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 221.0, 174.1, 137.3, 135.9, 135.3, 125.8, 199.9, 117.1, 74.2, 50.4, 48.0, 44.1, 38.2, 35.8, 31.5, 29.5, 27.9, 26.4, 25.7, 21.6, 13.8; IR (KBr 펠릿) 1686 (C=O 스트레치), 1724 (C=O 스트레치), 3387 (NH 스트레치), 3430 (OH 스트레치); MS (CI/NH3)373.
실시예 3
N-(2-나프틸)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드의 제조
디옥산(20 mL) 중 2-나프톨(533 ㎎, 3.70 mmol)의 용액에 NaH(Aldrich 제품, 무수, 300 ㎎, 12.2 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후 이어서 2-브로모-2-메틸-프로판아미드(2.03 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반시켰다. 환류 기간 후 NMP(20 mL), DMPU(2 mL) 및 NaH(Aldrich 제품, 무수, 100 ㎎, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 약 3 g의 물질로 농축하였다. 갈색 오일을 3:7 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피(200 mL, 직경 4 cm 컬럼)시켜 백색 고체로서 N-(2-나프틸)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(607 ㎎, 2.65 mmol, 수율 71.6%)를 수득하였다.: 융점 155 내지 157℃.1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.74 (br s, 1H, N-H), 8.41 (d, 1H, C1-H, J=2.20 Hz), 7.86-7.76 (om's, 4H), 7.49-7.37 (om's, 2H), 5.80 (br s, 1H, O-H), 1.40 (s, 6H, C(CH3)2);13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.7, 136.2, 133.3, 129.8, 128.1, 127.4, 127.3, 126.3, 124.6, 120.6, 115.6, 72.5, 27.7; IR (KBr 펠릿) 1607, 1634, 1655 (아미드 C=O 스트레치), 3289 (NH/OH 스트레치); MS (CI/NH3)247; 분석: 이론치 C 73.34 H 6.59 N 6.11 실측치 C 72.97 H 6.57 N 5.89.
실시예 4
N-(2-디벤조푸라닐)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드의 제조
디옥산(20 mL) 중 2-히드록시벤조푸란(682 ㎎, 3.70 mmol)의 용액에 NaH(Aldrich 제품, 무수, 300 ㎎, 12.2 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후 이어서 2-브로모-2-메틸-프로판아미드(2.03 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 교반시켰다. 환류 기간 후 NMP(20 mL), DMPU(2 mL) 및 NaH(Aldrich 제품, 무수, 100 ㎎, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 약 3 g의 물질로 농축하였다. 갈색 오일을 3:7 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피(200 mL, 직경 4 cm 컬럼)시켜 회백색 고체로서 N-(2-디벤조푸라닐)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(580 ㎎, 2.15 mmol, 수율 58.1%)를 수득하였다. 이것을 분석 시료를 위해 톨루엔으로부터 재결정화시켰다.: 융점 134 내지 137℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.83 (br s, 1H, N-H), 8.41 (d, 1H, C1-H, J=2.34 Hz), 7.92 (m, 1H, Ar-H), 7.56-7.29 (om's, 5H, Ar-H), 2.46 (br s, 1H, O-H), 1.60 (s, 6H, C(CH3)2);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.2, 156.8, 152.9, 132.8, 127.3, 124.6, 124.2, 122.7, 120.8, 119.5, 112.0, 111.7, 74.3, 28.0; IR (KBr 펠릿) 1651, 1668 (아미드 C=O 스트레치), 3364 (NH 스트레치), 3383 (OH 스트레치); MS (EI) 269; 분석: 이론치 C 71.36 H 5.61 N 5.20 실측치 C 71.43 H 5.58 N 5.06.
실시예 5
3-아미노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-17-올, 및 N-(3-아미노-1,3,5,(10)-에스트라트리엔-17-올-일)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드의 제조
디옥산(20 mL) 중 b-에스트라디올(1.00 g, 3.67 mmol)의 용액에 NaH(Aldrich 제품, 무수, 400 ㎎, 16.7 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후 이어서 2-브로모-2-메틸-프로판아미드(2.03 g, 12.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반시켰다. 환류 기간 후 NMP(20 mL), DMPU(2 mL) 및 NaH(Aldrich 제품, 무수, 100 ㎎, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 약 3 g의 물질로 농축하였다. 갈색 오일을 3:7 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피(200 mL, 직경 4 cm 컬럼)시켜, 첫 번째로 출발 에스트라디올(120 ㎎, 회수 12%)에 이어서 회백색 고체로서 3-아미노-1,3,5(10)-에스트라트리엔-17-올(100 ㎎, 0.368 mmol, 수율 10%)을 수득하였다.: 융점 75 내지 77℃;1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.90 (d, 1H, C1-H, J=8.2 Hz), 6.33 (dd, 1H, C2-H, J=8.2, 2.5 Hz), 6.25 (d, C4-H, J=2.5 Hz), 4.70 (br s, 2H, NH2), 4.47 (d, 1H, C17-H, J=4.9 Hz), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H, C6-H), 2.23-1.72 (om's, 5H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.42-1.03 (om's, 7H), 0.66 (s, 3H, C18-CH3);13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 145.9, 136.2, 127.6, 125.5, 113.9, 111.9, 80.0, 49.5, 43.6, 42.8, 36.6, 29.9, 29.2, 27.1, 26.1, 22.8, 11.3; IR (KBr 펠릿) 3430 (NH/OH 스트레치); MS (EI) 271.
EtOAc(700 mL)에 의한 컬럼 플러쉬로 갈색 반고체로서 N-(3-아미노-1,3,5,(10)-에스트라트리엔-17-올-일)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(300 ㎎, 0.839 mmol, 수율 22.8%)을 수득하였다. 이것을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 회백색 분말을 수득하였다: 융점 175 내지 177℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3+ 몇 드롭 DMSO) δ 8.73 (br s, 1H, N-H), 7.35-7.15 (om's, 3H, Ar-H), 4.49 (br s, 1H, O-H), 3.65 (t, 1H, C17-H, J=8.9 Hz), 2.81-2.76 (m, 2H, C6-H), 2.34-1.78 (om's, 6H), 1.66-1.08 (om's, 8H), 1.44 (s, 6H, C(CH3)2), 0.71 (s, 3H, C18-CH3);13C NMR (100 MHz, CDCl3+ 몇 드롭 DMSO) δ 174.9, 137.2, 136.1, 135.2, 125.6, 119.6, 116.8, 81.4, 73.4, 49.9, 44.0, 43.0, 38.5, 36.6, 30.2, 29.5, 27.0, 26.0, 22.9, 11.0; IR (KBr 펠릿) 1665 (C=O 스트레치), 3322 (NH 스트레치), 3376 (OH 스트레치); MS (EI) 357.
실시예 6
N-(4-에톡시페닐)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드의 제조
디옥산(20 mL) 중 4-에톡시페놀(511 ㎎, 3.70 mmol)의 용액에 NaH(Aldrich 제품, 무수, 300 ㎎, 12.2 mmol) 및 Cs2CO3(4.00 g, 12.2 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후 이어서 2-브로모-2-메틸-프로판아미드(2.03 g, 12.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반시켰다. 환류 기간 후 NMP(20 mL), DMPU(2 mL) 및 NaH(Aldrich 제품, 무수, 100 ㎎, 4.07 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 생성된 혼합물을 150℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(50 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 합해진 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 약 2 g의 물질로 농축하였다. 갈색 오일을 3:7 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카상 크로마토그래피(200 mL, 직경 4 cm 컬럼)시켜 회백색 고체로서 N-(4-에톡시페닐)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드(536 ㎎, 2.40 mmol, 수율 64.8%)를 수득하였다.: 융점 146 내지 148℃.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (br s, 1H, N-H), 7.45 (dd, 2H, Ar-H, J=9.0, 2.2 Hz), 6.84 (dd, 2H, Ar-H, J=9.0, 2.2 Hz), 4.00 (q, 2H, CH2-CH3, J=7.1 Hz), 2.73 (br s, 1H, O-H), 1.53 (s, 6H, C(CH3)2), 1.39 (t, 3H, CH2-CH3, J=7.1 Hz);13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 174.0, 155.7, 130.6, 74.0, 63.7, 27.9, 14.8; IR (KBr 펠릿) 1604, 1647 (아미드 C=O 스트레치), 3256 (NH 스트레치), 3281 (OH 스트레치); MS (CI/CH4) 224; 분석: 이론치 C 64.55 H 7.67 N 6.27 실측치 C 64.16 H 7.47 N 6.07.

Claims (26)

  1. (1) 히드록시 방향족 화합물의 염을 포함하는 반응 혼합물을 알킬화제로 처리하고,
    (2) 반응 혼합물을 스마일즈 용매계로 처리하고, 반응 혼합물의 온도를 높이는 것으로 이루어진, 히드록시 방향족 화합물의 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 전환 방법.
  2. (1) 알킬화 용매계 및 히드록시 방향족 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 처리하여 염을 형성시키고,
    (2) 반응 혼합물을 알킬화제로 처리하고,
    (3) 반응 혼합물을 스마일즈 용매계로 처리하고, 반응 혼합물의 온도를 높이는 것으로 이루어진, 히드록시 방향족 화합물의 2-히드록시-N-아릴아세트아미드로의 전환 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알킬화 용매계가 강염기, 에테르성 용매 및 큰 알칼리 금속 양이온을 포함하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 강염기가 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬, 리튬 비스-트리메틸실릴 아미드, 나트륨 비스-트리메틸실릴 아미드, 칼륨 비스-트리메틸실릴 아미드, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 이소-부틸리튬, t-부틸리튬, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 강염기가 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 강염기가 수소화나트륨을 포함하는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 에테르성 용매가 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, n-부틸 에테르, sec-부틸 에테르, t-부틸 에테르, n-부틸메틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, n-부틸에틸 에테르, sec-부틸에틸 에테르, t-부틸에틸 에테르, n-부틸프로필 에테르, sec-부틸프로필 에테르, t-부틸프로필 에테르, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 에테르성 용매가 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 에테르성 용매가 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 큰 알칼리 금속 양이온이 무기 세슘 화합물을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 무기 세슘 화합물이 탄산세슘, 아세트산세슘, 중탄산세슘, 브롬화세슘, 염화세슘, 플루오루화세슘, 요오드화세슘, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 무기 세슘 화합물이 탄산세슘을 포함하는 것인 방법.
  13. 제2항에 있어서, 알킬화제가 2차 할로알킬아미드, 3차 할로알킬아미드, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 알킬화제가 3차 할로알킬아미드를 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 3차 할로알킬아미드가 2-브로모-2-메틸프로판아미드, 2-브로모-2-에틸부탄아미드, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 알킬화제가 2-브로모-2-메틸프로판아미드를 포함하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 스마일즈 용매계가 아미드 용매, 음이온 배위제 및 강염기를 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 아미드 용매가 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 아미드 용매가 1-메틸-2-피롤리디논을 포함하는 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 음이온 배위제가 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 음이온 배위제가 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 약 65℃ 내지 약 250℃인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 반응 혼합물의 온도가 약 125℃ 내지 약 175℃인 방법.
  24. 제1항에 있어서, (a) 히드록시 방향족 화합물의 염이 무기 세슘 화합물을 포함하고, (b) 스마일즈 용매계가 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 및 1-메틸-2-피롤리디논을 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, (a) 알킬화제가 2-브로모-2-메틸프로판아미드를 포함하고, (b) 스마일즈 용매계가 1-메틸-2-피롤리디논 및 1,3-디메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온을 포함하는 것인 방법.
  26. 제3항에 있어서, 알킬화 용매계가 (a) 수소화나트륨, (b) 1,4-디옥산, 1,3-디옥산 또는 그들의 혼합물을 포함하는 에테르성 용매와, (c) 무기 세슘 화합물을 포함하는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them

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