CN1222915A

CN1222915A - 羟基芳香化合物的烷基化和史迈斯重排方法

Info

Publication number: CN1222915A
Application number: CN 97193149
Authority: CN
Inventors: N·P·皮特; J·J·威德尔
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-02-25
Publication date: 1999-07-14

Abstract

本发明是将羟基芳香化合物转化为2－羟基－N－芳基乙酰胺的方法,包括如下步骤:(1)用熔基化试剂处理包括羟基芳香化合物的盐的反应混合物;和(2)用Smiles溶剂体系处理反应混合物,并升高反应混合物的温度。

Description

羟基芳香化合物的烷基化和史迈斯重排方法

发明背景

史迈斯(Smiles)重排描述了一类反应，它涉及的是导致芳香环从一个杂原子向另一个迁移的分子内亲核芳香取代反应。Smiles重排作用于许多杂原子，包括氧、硫和氮。酚类、包括稠环杂环酚类经Smiles重排为相应的苯胺类，在I.G.C.Coutts和M.R.Southcott，化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I,1990；767-771中叙述。由Coutts和Southcott描述的合成用氨基置换了在非强制性地与更大的环系稠合的芳香环上的羟基。该论文描述了作为三步法的合成，每个中间体都经过纯化。第一步是将醇烷基化为2-芳氧基乙酰胺。第二步是将芳氧基乙酰胺实际Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺。最后，将2-羟基-N-芳基乙酰胺水解为相应的芳香胺。由羟基芳香化合物转化为芳香酰胺或胺已知Smiles重排包括2-芳氧基乙酰胺中间体的纯化。

酚类直接转化为苯胺类的方法是已知的，但大多数具有严重的缺陷。例如，向4-氯-2-苯基喹唑啉的转化只限于耐高温和碱性条件的底物。类似地，经磷酸二乙酯转化酚类的方法需要使用毒性的氯代磷酸二乙酯和在液氨中的钾。布赫勒(Bucherer)反应只限于萘和相关的杂环。I.G.C.Coutts和M.R.Southeott，化学会志(J.Chem.Soc.)Perkin Trans.I.1990；767-771。因此，需要一种从酚类合成苯胺类的方法，该方法可适用于各种酚类，不需要使用有毒的试剂，只需要很少的步骤并且有良好的产率。

芳香胺在化学和药物工业上都很重要。例如，非那西汀，一种乙酰化的乙氧基苯胺，是一种已知的止痛药。另外，芳香胺是制备更复杂的有机分子的有用的中间体。芳香胺被用于制备许多商业上重要的染料，如连氮、偶氮和氧化偶氮染料。3-羟基雌激素转化为其相应的胺的反应在上述Coutts和M.R.Southcott的文献中描述。

本发明概述

本发明是进行羟基芳香化合物的烷基化和Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺的改进方法，其中烷基化和Smiles重排不需要纯化2-芳氧基乙酰胺中间体而进行。纯化步骤的避免的意义是使在芳香胺的合成期间时间缩短，成本降低和资源需要量减少，并获得良好的总产率。

本发明是将羟基芳香化合物转化为2-羟基-N-芳基乙酰胺的方法，包括如下步骤：

(1)用烷基化试剂处理包括羟基芳香化合物的盐的反应混合物；和

(2)用Smiles溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。

本发明的另一实施方案包括如下步骤：

(1)处理包括烷基化溶剂体系和羟基芳香化合物的反应混合物，形成盐；

(2)用烷基化试剂处理反应混合物；和

(3)用Smiles溶剂体系处理反应混合物，并升高反应混合物的温度。

本发明的详细说明

本发明是将羟基芳香化合物烷基化和Smiles重排为2-羟基-N-芳基乙酰胺的改进方法，其中烷基化和Smiles重排不需要纯化2-芳氧基乙酰胺中间体而进行。首先，在烷基化溶剂体系存在下形成羟基芳香化合物的盐，往其中加入烷基化试剂。最后，往含有2-芳氧基乙酰胺中间体的反应混合物中加入Smiles溶剂体系，将反应混合物加热进行Smiles重排，并形成2-羟基-N-芳基乙酰胺产物。非强制性地，将2-羟基-N-芳基乙酰胺水解形成相应的芳香胺。

用于本发明反应中的合适的羟基芳香化合物是本领域技术人员公知的。羟基芳香化合物非强制性地在邻位、间位和对位被取代。优选的邻位取代基包括活化的基团如硝基，以及烷氧基、甲基和乙基。优选的间位和对位取代基包括硝基、烷氧基、卤素、C_1-20烷基和C_1-10烷氧基。优选的羟基芳香化合物是下式的化合物：

其中R¹、R²和R³互相独立地是卤素、C_1-20烷基、C_1-10烷氧基。羟基芳香化合物可以是具有单个芳香环的简单的羟基芳香化合物，如酚类和取代的烷氧基酚类。优选的羟基芳香化合物在间位和对位被取代。复杂的羟基芳香化合物也可以用于本发明中，其中R¹和R²或R²和R³可以结合形成不同饱和程度的多碳稠合环结构，或其中环结构是作为取代基连接的。合适的复杂环结构包括全芳香的复杂环结构如茚、萘、蒽、菲、苯并呋喃和二苯并呋喃，以及其部分和完全饱和的对应物，如二氢茚，1,2-和2,3-二氢萘，二-、四-、六-和八-氢蒽，二-、四-、六-和八-氢菲，二-和四-氢二苯并呋喃。优选的复杂芳香环结构包括甾族化合物。用于本发明的合适的甾族化合物的具体例子包括天然存在和合成的甾族化合物。特别优选的是雌性激素，其中雌二醇，雌甾酮，6-、7-、8-、9-、11-、14-、15-脱氢雌甾酮，马萘雌甾酮和环戊环菲是特别优选的。优选的合成甾族仿制品有三芳基乙烯，而他莫昔芬同系物是特别优选的。在复杂的环结构中，在不是羟基芳香环中的环碳原子上可非强制性地被许多本专业已知的取代基取代，包括NH₂,NO₂,SH,SO₃H,CO₂H,CN，卤素，硫醚，烷基，烷氧基，以及其它官能团如氨基甲酸酯、醚、酰胺和酯基。

羟基芳香化合物的盐可以根据本专业已知的方法形成。优选地，羟基杂芳香化合物的盐在烷基化溶剂体系存在下形成，往其中加入烷基化试剂。

烷基化试剂作为取代基的供体可以进行分子内亲核取代或Smiles重排。用于本发明的烷基化试剂对于本领域熟练的技术人员是公知的。一般情况下，合适的烷基化试剂包含如下通式的由两个碳原子隔开的酰胺和卤素官能团：

(R’)(R”)(X)-C-C-(O)-NH₂其中X是离去基团。合适的离去基团包括卤素和OR，其中R是对甲苯磺酰基或甲磺酰基。优选的离去基团选自溴、氯和碘。特别优选的离去基团是溴。

烷基化试剂的R’和R”独立地是H或直链或支链C_1-6烷基。只有R’或R”之一是氢。当R＇或R″中的一个是氢时，优选另一个是较大的烷基如异丙基，仲丁基或叔丁基或相应的戊基或己基。当R’或R”之一是氢时，另一个是叔丁基是特别优选的。C_1-6烷基是1至6个碳原子的直链和支链烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。

优选的烷基化试剂中X是卤素而R’和R”是C_1-4烷基。特别优选的烷基化试剂中X是溴，R’和R”中至少一个是甲基或乙基。优选的烷基化试剂是二级卤代烷基酰胺，最优选的是三级卤代烷基酰胺，而2-溴-2-甲基丙酰胺和2-溴-2-乙基丁酰胺是特别优选的。

烷基化溶剂体系一般包含强碱，醚类溶剂和大碱金属阳离子。

强碱可以夺取羟基芳香化合物中羟基上的氢。可以使用单个强碱，或两种或多种强碱的组合。合适的强碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，正丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂和其混合物。氢化物碱是优选的，如氢化钠，氢化锂，氢化钾和其混合物。特别优选氢化钠。

醚类溶剂用于将反应成分、包括烷基化试剂和大碱金属阳离子溶剂化。醚类溶剂应当是极性和非亲核性的。合适的醚类溶剂包括1,4-二氧六环，1,3-二氧六环，四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷(DME),2-甲氧基乙基醚，丙醚，异丙醚，正丁醚，仲丁醚，叔丁醚，正丁基甲基醚，叔丁基甲基醚，正丁基乙基醚，仲丁基乙基醚，叔丁基乙基醚，正丁基丙基醚，仲丁基丙基醚，叔丁基丙基醚和其混合物。优选的醚类溶剂具有相对低的沸点。1,4-二氧六环和1,3-二氧六环是优选的。1,4-二氧六环特别优选。

大碱金属阳离子被认为具有电子转移促进剂的功能。更具体地说，大碱金属阳离子被认为促进自由基烷基化反应。无机铯化合物是优选的。大碱金属阳离子来源的合适的例子包括碳酸铯(Cs₂CO₃)，醋酸铯(CsCO₂CH₃)，碳酸氢铯(CsHCO₃)，溴化铯(CsBr)，氯化铯(CsCl)，氟化铯(CsF)，碘化铯(CsI)。碳酸铯是优选的。

Smiles溶剂体系被加入反应混合物中以促进Smiles重排。Smiles溶剂体系被设计用于使试剂溶剂化，通过促进和/或稳定2-芳氧基乙酰胺的阴离子形式作为阴离子-配位剂，并通过转化成阴离子配位或使2-芳氧基乙酰胺中间体成为更强的亲核试剂，从而促进Smiles重排。

Smiles溶剂体系包含酰胺溶剂、阴离子-配位剂和强碱。优选地，基于碱金属阳离子的量，具有至少摩尔当量的阴离子-配位剂。

Smiles溶剂体系可以预先混合，或各个成分以任何顺序加入反应混合物中。

强碱可以夺取2-芳氧基乙酰胺中间体的酰胺中的质子。单个强碱或两种或多种强碱的组合可以用于本发明。合适的强碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，正丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂和其混合物。氢化物碱是优选的，如氢化钠，氢化锂和氢化钾。氢化钠是特别优选的。强碱可以是与用于烷基化的强碱相同的强碱。

酰胺溶剂优选地是1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)或其混合物。NMP是优选的酰胺溶剂。

阴离子-配位剂可以是N,N’-二甲基-N,N’-亚丙基脲(也称作1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮)(DMPU)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)或其结合。DMPU是优选的阴离子-配位剂。

酰胺溶剂与阴离子-配位剂的体积比非强制性地为约1∶1至约40∶1。优选地，酰胺溶剂与阴离子-配位剂的比例为约5∶1至15∶1。酰胺溶剂与阴离子-配位剂的比例特别优选为约7∶1至约12∶1。最优选的酰胺溶剂与阴离子-配位剂的比例是约10∶1。

羟基芳香化合物的盐通过羟基芳香化合物在烷基化溶剂体系存在下反应形成。反应混合物非强制性地搅拌足够的时间形成羟基芳香化合物的盐。优选地，当氢化钠被用于烷基化溶剂体系中时，连续产生氢气，直至羟基芳香化合物盐的形成基本上完成。优选地，反应混合物在盐的形成期间加热。较高的温度一般需要较短的反应时间用于形成盐，而较低的温度一般需要较长的反应时间。

烷基化试剂优选地在羟基芳香化合物盐形成之后加入到反应混合物中。在更优选的实施方案中，反应混合物在回流下搅拌直至烷基化基本上完成。烷基化的反应进程可以通过已知技术，包括薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)或高效液相色谱(HPLC)监测。TLC是优选的。烷基化后，Smiles溶剂体系，优选地为酰胺溶剂、阴离子-配位剂和强碱的组合，被加入反应混合物中。

反应混合物的温度被升高到足以进行Smiles重排的温度。用较高的温度预期会有较快的反应时间，而用较低的温度预期会有较长的反应时间。优选的反应温度在约65℃至约250℃，优选地在约125℃至200℃之间。更优选的反应温度在约125℃至约175℃之间。最优选的反应温度为约150℃。在Smiles重排期间，可以搅拌反应混合物。

Smiles重排的反应进程非强制性地通过任何已知技术，例如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)或高效液相色谱(HPLC)监测。TLC是优选的。Smiles重排完成后，2-羟基-N-芳基乙酰胺产物通过已知方法纯化。

非强制性地，酰化的芳香化合物可在已知条件下水解给出相应的芳香胺。

实施例12-溴-2-甲基丙酰胺的制备

往1L的锥形烧瓶中加入溴代异丁酰溴(Aldrich,23.0mL,42.0g,0.18mol)和己烷(500mL)。混合物在0℃剧烈搅拌，并在30分钟内分批加入浓氨水(EM Scientific,80mL)。产生的混合物在0℃再搅拌30分钟，然后通过抽滤过滤出白色沉淀，用冰水洗涤几次。在漏斗中干燥约1小时后，粗产物(41.7g,0.25mol,140％粗产率)用200mL氯仿和20mL己烷重结晶。产物为发亮的白色片状物(31.2g,0.18mol,100％):mp 146-148℃。实施例2N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-酮-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

往雌甾酮(1.00g,3.70mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs₂CO₃(4.00g,12.2mmol)。产生的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，产生的混合物在回流下搅拌16小时。回流之后，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。产生的混合物在150℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至约3g物质。棕色油状物用硅胶(200mL,4cm直径柱)层析，得到N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-酮-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺米色固体(770mg,2.17mmol,58.6％产率)。mp159-160℃.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.60(br s,1H,N-H),7.44(d,1H,C₄-H,J=1.99Hz),7.27-7.21(om’s,2H,C₁-H和C₂-H),2.90(dd,2H,C₆-H,J=9.11,4.27Hz),2.56-1.93(om’s,8H),1.70-1.40(om’s,6H),1.54(s,6H,C(CH₃)₂),0.90(s,3H,C₁₈-CH₃)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ221.0,174.1,137.3,135.9,135.3,125.8,199.9,117.1,74.2,50.4,48.0,44.1,38.2,35.8,31.5,29.5,27.9,26.4,25.7,21.6,13.8；IR(KBr片)1686(C=O拉伸),1724(C=O拉伸),3387(NH拉伸),3430(OH拉伸)；MS(CI/NH3)373.实施例3N-(2-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

往2-萘酚(533mg,3.70mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs₂CO₃(4.00g,12.2mmol)。产生的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，产生的混合物在回流下搅拌16小时。回流之后，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmoL)。产生的混合物在150℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至约3g物质。棕色油状物用硅胶(200mL,4cm直径柱)层析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-(2-萘基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺白色固体(607mg,2.65mmol,71.6％产率)。mp155-157℃.¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.74(br s,1H,N-H),8.41(d,1H,C₁-H,J=2.20 Hz),7.86-7.76(om’s,4H),7.49-7.37(om’s,2H),5.80(br s,1 H,O-H),1.40(s,6H,C(CH₃)₂)；¹³C NMR(75 MHz,DMSO)δ175.7,136.2,133.3,129.8,128.1,127.4,127.3,126.3,124.6,120.6,115.6,72.5,27.7；IR(KBr片)1607,1634,1655(酰胺C=O拉伸),3289(NH/OH拉伸)；MS(CI/NH3)247；分析：计算值C 73.34H 6.59 N 6.11实测值C 72.97 H 6.57 N 5.89.实施例4N-(2-二苯并呋喃基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

往2-羟基二苯并呋喃(682mg,3.70mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich,干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs₂CO₃(4.00g,12.2mmol)。产生的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，产生的混合物在回流下搅拌18小时。回流之后，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。产生的混合物在150℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至约3g物质。棕色油状物用硅胶(200mL,4cm直径柱)层析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-(2-二苯并呋喃基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺米色固体(580mg,2.15mmol,58.1％产率)。用甲苯重结晶制备分析样品：

mp 134-137℃.¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)δ8.83(br s,1H,N-H),8.41(d,1H,C₁-H,J=2.34 Hz),7.92(m,1H,Ar-H),7.56-7.29(om’s,5H,Ar-H),2.46(br s,1H,O-H),1.60(s,6H,C(CH₃)₂)；¹³C NMR(75 MHz,CDCl₃)δ174.2,156.8,152.9,132.8,127.3,124.6,124.2,122.7,120.8,119.5,112.0,111.7,74.3,28.0；IR(KBr片)1651,1668(酰胺C=O拉伸)，3364(NH拉伸)，3383(OH拉伸)；MS(EI)269；分析：计算值C 71.36 H 5.61 N 5.20实测值C 71.43 H 5.58 N 5.06.实施例53-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇和N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

往b-雌甾二醇(1.00g,3.67mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，400mg,16.7mmol)和Cs₂CO₃(4.00g,12.2mmol)。产生的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，产生的混合物在回流下搅拌16小时。回流之后，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。产生的混合物在150℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至约3g物质。棕色油状物用硅胶(200mL,4cm直径柱)层析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，首先得到原料雌二醇(120mg,12％回收)，然后得到3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇米色固体(100mg,0.368mmol,10％产率)。mp 75-77℃；¹H NMR(300 MHz,DMSO)δ6.90(d,1H,C₁-H,J=8.2 Hz),b.33(dd,1H,C₂-H,J=8.2,2.5 Hz),6.25(d,C₄-H,J=2.5 Hz),4.70(br s,2H,NH₂),4.47(d,1H,C₁₇-H,J=4.9 Hz),3.55-3.47(m,1H),2.68-2.62(m,2H,C₆-H),2.23-1.72(om’s,5H),1.62-1.52(m,1H),1.42-1.03(om’s,7H),0.66(s,3H,C₁₈-CH₃)；¹³C NMR(75 MHz,DMSO)δ145.9,136.2,127.6,125.5,113.9,111.9,80.0,49.5,43.6,42.8,36.6,29.9,29.2,27.1,26.1,22.8,11.3；IR(KBr片)3430(NH/OH拉伸)；MS(EI)271.

层析用乙酸乙酯(700mL)洗脱，给出N-(3-氨基-1,3,5,(10)-雌三烯-17-醇-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺棕色半固体(300mg,0.839mmol,22.8％产率)。将其用甲苯重结晶得到米色粉末：mp175-177℃.¹H NMR(400 MHz,CDCl₃+几滴DMSO)δ8.73(br s,1H,N-H),7.35-7.15(om’s,3H,Ar-H),4.49(br s,1H,O-H),3.65(t,1H,C₁₇-H,J=8.9 Hz),2.81-2.76(m,2H,C₆-H),2.34-1.78(om’s,6H),1.66-1.08(om’s,8H),1.44(s,6H,C(CH₃)₂),0.71(s,3H,C₁₈-CH₃)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃+几滴DMSO)δ174.9,137.2,136.1,135.2,125.6,119.6,116.8,81.4,73.4,49.9,44.0,43.0,38.5,36.6,30.2,29.5,27.6,27.0,26.0,22.9,11.0；IR(KBr片)1665(C=O拉伸),3322(NH拉伸),3376(OH拉伸):MS(EI)357.实施例6N-(4-乙氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备

往4-乙氧基苯酚(511mg,3.70mmol)的二氧六环(20mL)溶液中加入NaH(Aldrich，干燥的，300mg,12.2mmol)和Cs₂CO₃(4.00g,12.2mmol)。产生的混合物在室温下搅拌约30分钟，然后加入2-溴-2-甲基丙酰胺(2.03g,12.2mmol)，产生的混合物在回流下搅拌16小时。回流之后，加入NMP(20mL)、DMPU(2mL)和NaH(Aldrich，干燥的，100mg,4.07mmol)。产生的混合物在150℃搅拌72小时。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)萃取，合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩至约2g物质。棕色油状物用硅胶(200mL,4cm直径柱)层析，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-(4-乙氧基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺米色固体(536mg,2.40mmol,64.8％产率)：

mp 146-148℃.¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ8.59(br s,1H,N-H),7.45(dd,2H,Ar-H,J=9.0,2.2 Hz),6.84(dd,2H,Ar-H,J=9.0,2.2 Hz),4.00(q,2H,CH₂-CH₃,J=7.1 Hz),2.73(br s,1H,O-H),1.53(s,6H,C(CH₃)₂),1.39(t,3H,CH₂-CH₃,J=7.1 Hz)；¹³C NMR(75 MHz,CDCl₃)δ174.0,155.7,130.6,74.0,63.7,27.9,14.8；IR(KBr片)1604,1647(酰胺C=O拉伸),3256(NH拉伸),3281(OH拉伸)；MS(CI/CH4)224；分析：计算值C 64.55 H 7.67 N 6.27实测值C 64.16H 7.47 N 6.07

Claims

1．将羟基芳香化合物转化为2-羟基-N-芳基乙酰胺的方法，包括：

(1)用烷基化试剂处理包含羟基芳香化合物的盐的反应混合物；和

2．将羟基芳香化合物转化为2-羟基-N-芳基乙酰胺的方法，包括：

(1)处理包含烷基化溶剂体系和羟基芳香化合物的反应混合物，形成盐；

(2)用烷基化试剂处理反应混合物；和

3．根据权利要求2的方法，其中，所述烷基化溶剂体系包括强碱、醚类溶剂和大碱金属阳离子。

4．根据权利要求3的方法，其中，所述强碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化钾，正丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，叔丁基锂或其混合物。

5．根据权利要求4的方法，其中，所述强碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂或其混合物。

6．根据权利要求5的方法，其中，所述强碱包括氢化钠。

7．根据权利要求3的方法，其中，所述醚类溶剂包括1,4-二氧六环，1,3-二氧六环，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，丙醚，异丙醚，正丁醚，仲丁醚，叔丁醚，正丁基甲基醚，叔丁基甲基醚，正丁基乙基醚，仲丁基乙基醚，叔丁基乙基醚，正丁基丙基醚，仲丁基丙基醚，叔丁基丙基醚或其混合物。

8．根据权利要求7的方法，其中，所述醚类溶剂包括1,4-二氧六环，1,3-二氧六环，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或其混合物。

9．根据权利要求8的方法，其中，所述醚类溶剂包括1,4-二氧六环，1,3-二氧六环或其混合物。

10．根据权利要求3的方法，其中，所述大碱金属阳离子包括无机铯化合物。

11．根据权利要求10的方法，其中，所述无机铯化合物包括碳酸铯，醋酸铯，碳酸氢铯，溴化铯，氯化铯，氟化铯，碘化铯或其混合物。

12．根据权利要求11的方法，其中，所述无机铯化合物包括碳酸铯。

13．根据权利要求2的方法，其中，所述烷基化试剂包括二级卤代烷基酰胺，三级卤代烷基酰胺或其混合物。

14．根据权利要求12的方法，其中，所述烷基化试剂包括三级卤代烷基酰胺。

15．根据权利要求14的方法，其中，所述三级卤代烷基酰胺包括2-溴-2-甲基丙酰胺，2-溴-2-乙基丁酰胺或其混合物。

16．根据权利要求15的方法，其中，所述烷基化试剂包括2-溴-2-甲基丙酰胺。

17．根据权利要求1的方法，其中，所述Smiles溶剂体系包括酰胺溶剂，阴离子-配位剂和强碱。

18．根据权利要求17的方法，其中，所述酰胺溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或其混合物。

19．根据权利要求18的方法，其中，所述酰胺溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮。

20．根据权利要求17的方法，其中，所述阴离子-配位剂包括1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮，六甲基磷酸三酰胺或其混合物。

21．根据权利要求20的方法，其中，所述阴离子-配位剂包括1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。

22．根据权利要求1的方法，其中，所述反应混合物的温度在约65℃至约250℃之间。

23．根据权利要求22的方法，其中，所述反应温度在约125℃至约175℃之间。

24．根据权利要求1的方法，其中(a)羟基芳香化合物的盐采用无机铯化合物；和(b)Smiles溶剂体系包括1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮和1-甲基-2-吡咯烷酮。

25．根据权利要求1的方法，其中(a)烷基化试剂包括2-溴-2-甲基丙酰胺；和(b)Smiles溶剂体系包括1-甲基-2-吡咯烷酮和1,3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮。

26．根据权利要求3的方法，其中烷基化溶剂体系包括(a)氢化钠，(b)包括1,4-二氧六环、1,3-二氧六环或其混合物的醚类溶剂和(c)无机铯化合物。