FI73200C - Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. - Google Patents
Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73200C FI73200C FI802374A FI802374A FI73200C FI 73200 C FI73200 C FI 73200C FI 802374 A FI802374 A FI 802374A FI 802374 A FI802374 A FI 802374A FI 73200 C FI73200 C FI 73200C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bis
- alkylene
- triiodophenyl
- ray contrast
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
rR1 mi KUULUTUSJULKAISU π^λλ 4SlHf B 1 UTLAGGNINGSSKRIFT /OZUU
(51) Kv.ik.Vim.ci.4 C 07 C 103/78, A 61 K 49/04
SUOMI-FIN LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 802374 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 29.07.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 29.07.80
Patent- OCh registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Blivit offentlig 10.02.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- 29 05.87
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 09.08.79 I tai ia-I tai ien (IT) 25027 A/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bracco Industrie Chimica S.p.A., 50, Via E. Fol1i, Milano, I ta 1 ia-I ta 1ien (IT) (72) Ernst Felder, Riva S. Vitale, Sveitsi-Schweiz(CH)
Davide Pitre, Mailand, I tai ia-I tai ien (IT) (71*) Berggren Oy Ab (54) 2,4,6-trijodi-isoftaa 1ihapon uudet johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät röntgenvarjoaineet - Nya derivat av 2,4,6-trijodisofta 1syra, förfarande för framstä11 ning av dessa samt röntgenkontrastmedel innehällande desamma
Esillä oleva keksintö koskee uusia varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettäviä veteen helposti liukoisia bis/N-£3,5-bis-(dihydroksialkyyliaminokarbonyyli)-2,4,6-trijodifenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-amino/-alkaaneja, joilla on yleinen kaava (I) (HO)_alkyyliNHCO CONHalkyyli(OH)2 IQ] J.O\ (HO) 2alkyvliNHOO ^ Nr-alkyleeni-N CONHalkyyli (OH) 2 T CO CO t -*•1 I j-
CH-OH CH-OH
t I
H R
jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli tai 2,3-dihyd- roksipropyyli R on vety tai metyyli, ja alkyleeni on 2-10 C-atomia sisältävä kaksiarvoinen alkyleeni-jäännös /= “(CH2O-10-~ tai 4-12 C-atomia sisältävä mono-, di- tai poly-oksa-alkyleeni- 2 73200 jäännös (= - CmH2n-O-(CnH2n-O)0.3- CpH2p-; m = 2 tai 3, n = 2 tai 3, p = 2 tai 3/, joissa alkyleenijäännöksissä yksi tai useampi vetyatomi voi olla korvattu hydroksilla, menetelmää niiden valmistamiseksi, sekä ei-ionisia röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat erikoisesti vasografiaan, urogra-fiaan, bronkografiaan ja kehon onteloiden ja nestetilojen kuvaamiseen, ja edellä mainitut yhdisteet ovat varjoja aikaansaavia komponentteja.
Esimerkkejä substituoimattomista alkyleenijäännöksistä, jotka sitovat toisiinsa molemmat trijodi-isoftaalihappoamidimole-kyylit, ovat etyleeni, propyleeni, butyleeni, pentyleeni, heksyleeni, oktyleeni, nonyleeni ja dekyleeni. Yleensä pidetään edullisena sellaisia alkyleenijäännöksiä, joissa on 3 tai useampia hiiliatomeja, koska ne voidaan helpommin lisätä.
Näiden yhdisteiden hydrofiilisen luonteen vahvistamiseksi voidaan alkyleenisiltoihin, jotka pitävät yhdessä kumpaakin mole-kyylipuoliskoa, liittää happiatomeja ja tällöin siten, että hiiliketju kulloinkin vähintään 2:n tavallisesti 2-3:n hiili-atomin jälkeen katkaistaan happiatomilla.
Esimerkkejä tällaisista happipitoisista alkyleenisilloista ovat seuraavat: -ch2ch2-o-ch2ch2-, -ch2ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-, -CH2CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2—CH2—(0-CH2-CH2)3-0-CH2-CH2-, -CH2CH2-0-CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2-0-CH2CH2CH2- jne.
Samaan tarkoitukseen käytetään myös alkyleenisillan erillisten H-atomien substituoimista hydroksyylifunktion avulla, jolloin syntyvät esimerkiksi seuraavat alkyleenijäännökset 3 73200 -CH2-CH-CH2-, -CH2-CH-CH-CH2-
OH OH OH
-CH2-CH2-0-CH2-CH-CH2-0-CH2CH2-,
OH OH OH
-CH2-CH-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH-CH2- jne.
5-asyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-diamidit ja niiden käyttö röntgenvarjoaineina on tunnettua CH-patentti-julkaisusta 544 551. Ne sisältävät vain yksinkertaisia, substituoimattomia, alifaattisia asyyliryhmiä, tavallisesti asetyyliryhmiä. Eräät hiilihydraattijäännöksiä sisältävät tähän ryhmään kuuluvat yhdisteet ovat riittävän vesiliukoisia, esimerkiksi tavaramerkillä "METRIZAMIDE" tunnetuksi tullut 3-asetyyliamino-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-tri-jodi-bentsoyyliglykosamiini. Vertaa tähän yhdistettä n:o 11 US-patenttijulkaisussa 3 701 771, GB-patenttijulkaisua 1 321 591, CH-patenttijulkaisua 554 551, AT-patenttijulkaisua 318 134 ja DE-patenttijulkaisua 2 031 724, sekä T. Almen, S. Salvesen ja K. Golman: Acta Radiologia suppl. 335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. Haitallista on tämän yhdisteen vaikea valmistus, sen esiintyminen käytännöllisesti katsoen erottamattomassa isomeeriseoksessa, ja erikoisesti sen suhteellisen huono stabiilisuus vesiliuoksessa, jotka seikat rajoittavat oleellisesti sen käyttöä ja käsittelykelpoisuutta.
DE-hakemusjulkaisusta 2 628 517 tunnetaan oksaalihappo-bis-/3,5-bis(hydroksialkyyli-karbamoyyli)-2,4,6-trijoöi7aniliideja, joita käytetään varjon aikaansaavina aineina röntgenvarjoaineissa. Näiden oksaalihappo-bis-anilidijohdannaisten huono stabiilisuus rajoittaa kuitenkin käytännössä huomattavasti niiden käyttökelpoisuutta.
FR-hakemusjulkaisusta 2 385 698 tunnetaan röntgenvarjoaineina käytettäviä a-oj-bis/5- (dihydroksialkyyli)aminokarbonyyli-3-hydroksiasyyliamino-2,4, 6-trijodi-bentsoyyliamino/oksa-al-kaaneja, mutta niitä on vaikea valmistaa. Niiden valmistamiseksi tarvitaan 3-asyylioksiasyyliamino-5-(dihydroksial-kyyli)aminokarbonyyli-2,4,6-trijodi-bentsoyylikloridiväli- 73200 4 tuote, joka puolestaan valmistetaan saattamalla 3-asyylioksi-asyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappokloridi reagoimaan osittain dihydroksialkyyliamiinin kanssa, jolloin sivutuotteena muodostuu aina reagoimatonta isoftaalihappodikloridi-johdannaista ja vastaavaa isoftaalihappo-diamidijohdannaista ja tämä seikka huonontaa saantoa ja vaikeuttaa lopputuotteen puhdistamista.
Edistystä tällä alalla merkitsi tavaramerkillä "IOPAMIDOL" tunnetuksi tullut L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi). Vertaa DE-patenttijulkaisua 2 547 789, GB-patenttijulkaisua 1 472 050, US-patenttijulkaisua 4 001 323, Felder ym. Il FARMACO, Ed. Se. 32 835-844 (1977). Sillä on suhteellisen yksinkertainen rakenne, suurempi stabiilisuus, helppo erotettavuus ja vähäisemmän viskositeetin johdosta siitä voidaan valmistaa väkeviä vesiliuoksia. Tämän yhdisteen myrkyllisyys on erittäin alhainen.
Kehitys on viime vuosina selvästi osoittanut, että on erittäin vaikeata löytää yhdisteitä, joilla on ominaisuuksia, jotka asetetaan nykyään yleisesti käytettäville ei-ionisille röntgenvarjoaineille, ja että tällaisia löydetään vain harvoin. Tällaisia ominaisuuksia ovat hyvä vesiliukoisuus, jonka tulee olla riittävä stabiilien, so. ei ylikyllästettyjen, väkevien liuosten valmistamiseksi, maksimaalinen yleinen ja neurotrooppinen sietokyky, mahdollisinman pieni osmolaliteetti, vähäinen viskositeetti, 73200 suuri stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan ja riit tävän yksinkertainen rakenne taloudellisen synteesin mahdollis tamiseksi sekä erottamisen ja puhdistamisen helpottamiseksi.
5 Tällaisten varjoaineiden ryhmään kuuluvat myös esillä olevat uudet yhdisteet, joilla on kaava (I).
Niille on kaikille ominaista suuri vesiliukoisuus, jolloin eräät näistä yhdisteistä omaavat absoluuttisia huippuarvoja, optimi-siedettävyys ja suhteellisen vähäinen osmolaliteetti, sekä suuri stabiilisuus verrattuna hydrolyyttisiin vaikutuksiin, jolloin ne ylittävät selvästi niiden perustana olevien aromaattiseen N-atomiin ei-alkyloitujen lähtöaineiden hyvän stabiilisuuden. Tämä vahvistunut stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan on tärkeä estämään erittäin pientenkin vapaiden aromaattisten amiinien määrien muodostumisen ottaen huomioon näiden mahdolliset ei-sallitut kytotoksiset vaikutukset röntgensäteiden yhteydessä. Vertaa A. Norman ym. Radiology 129, 199-203 (lokakuu 1978) .
Erittäin yllättävää ja samanaikaisesti arvokasta on se, että liittämällä kaksi trijodi-isoftaalihappoamidimolekyyliä yhteen molempiin aromaattisiin N-atomeihin sitoutuneen alkyleenisillan välityksellä, paranee perustana olevan yhdisteen vesiliukoisuus, esimerkiksi 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi), osaksi erittäin huomattavastikin .
Keksinnön mukaiselle yhdisteelle on ominaista voimakkaasti pienentynyt osmolaliteetti ja tavallisesti kasvanut viskositeetti, jotka ovat erittäin toivottavia useisiin käyttötarkoituksiin, erikoisesti myelografiaan, sekä esimerkiksi määrättyihin sydänläp-pien tutkimuksiin, kehon onteloiden kuvaamiseen, bronkografiaan, hysterosalpingografiaan, artografiaan ja lymfografiaan.
Esillä olevien röntgenkontrastiaineiden pääasiallinen käyttötarkoitus on neuroradiologia, erikoisesti ontelotilojen kuvaaminen, jotka sisältävät kerebrospinaalinestettä. Nämä tilat muodostuvat erilaisista onteloista, jotka ovat yhteydessä keskushermoston kanssa. Ne käsittävät esimerkiksi aivokammion, niska- 6 73200 ontelon, lukinkalvon ontelon ja selkäydinkanavan. Näiden onte-loiden radiologinen tutkiminen jaetaan tavallisesti kolmeen pääryhmään: ventrikulografia, kisternografia ja myelografia.
Myelografia on selkäytimen subaraknoidaalitilan radiologinen tutkiminen.
Näihin tiloihin annettavan varjoaineen sietokyky alenee huomattavasti intravenööttiseen annosteluun verrattuna. Herkkyys kasvaa mitä lähemmäksi aivoja joudutaan. Kehon eri alueet ovat kuitenkin yhteydessä toistensa kanssa, jonka johdosta siirtyminen määrätyltä alueelta viereiselle, mahdollisesti herkemmälle alueelle on mahdollinen.. Röntgenologisen tarkastelun päämääränä on tilaa pienentävien tapahtumien toteaminen selkäydinkanavassa ja toimintahäiriöiden toteaminen puuttuvien tai häiriintyneiden yhteyksien johdosta. Tärkeä mutta vaikea ja potilaalle rasittava tutkimus on itse aivojen ontelojärjestelmän tutkimus.
Varjoaineen fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien vaatimukset, kuten sopiva viskositeetti, annostelun helpoksi mahdollistamiseksi sekä myös liian aikaisen poisvirtauksen estäminen kuvattavista ontelotiloista ja oikea osmolaliteetti osmoottisten tapahtumien mahdollisimman suureksi estämiseksi, on erittäin tärkeätä. Varjoaineet eivät kuitenkaan saa viipyä liian kauan selkä ydinkanavassa kuten tähän asti käytetyt veteen liukenemattomat, hitaasti metabolisoituvat, jodatut öljyt. Lopuksi ovat vaatimukset röntgenvarjoaineiden siedettävyydestä neuroradiologiassa ymmärrettävästi erittäin korkeat. Röntgenvarjoainemäärät ovat tutkittavassa tilassa oleviin nestemääriin verrattuna suuret.
Keksinnön mukaiset yhdisteet täyttävät vaaditut olosuhteet optimaalisella tavalla. Ne ovat niin viskoottisia, että ne viipyvät tarpeeksi kauan tutkittavassa tilassa varman röntgenologisen tutkimuksen mahdollistamiseksi. Johtuen niiden vesiliukoisuudesta ja sekoittuvuudesta aivo-selkäydinnesteen kanssa eivät ne kuitenkaan jää pitkiksi ajoiksi injektiokohtaan. Kiitos niiden kemiallisen stabiilisuuden, eivät ne ota osaa aineenvaihtoon vaan erottuvat oleellisesti muuttumattomina munuaisten lävitse. Ei-ionogeenisina varjoaineina, joiden liuoksilla on sopivan osmoot- 7 73200 tisen paineen johdosta pienempi sähköinen johtokyky, on niiden vaikutus hermoston ärsykkeiden johtojärjestelmään pienentynyt. Niiden käyttö on tämän johdosta vähemmän tuskallinen.
Varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineessa käytettävät kaavan (I) mukaiset bis-/N-{3,5-bis-(dihydroksialkyyli-aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodifenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-amino7~alkaanit valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(di-hydroksialkyyliamidin), jolla on yleinen kaava (III)
(HO)2alkyyliNHCO
ΙΟΓ
(HO) 2alkyyliNHCO N-CO-CH (OH) -R
I H
aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) X - alkyleeni - X (IV) jolloin (HO)2 alkyyli, R ja alkyleeni kaavoissa (III) ja (IV) tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja X on jodi, bromi tai kloori.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavan X-alkyleeni-X mukaisista alky-loimisaineista ovat seuraavat: 1.2- dijodi-etaani, 1,2-dibromi-etaani, 1,2-dikloori-etaani, 1.3- dikloori-propaani, 1,3-dijodi-propaani, 1,4-dibromi-butaani, 1,5-dijodi-pentaani, 1-6-dijodi-heksaani (heksametyleenidijodidi), 1,7-dibromi-heptaani, 1-8-dijodi-oktaani, 1,9-dibromi-nonaani, 1,10-dijodi-dekaani, 1,5-dikloori-3-oksa-pentaani, 1,5-dijodi-3- 73200 8 oksapentaani, 1,8-dibromi-3,6-dioksa-oktaani, 1,11-dijodi- 3,6,9-trioksaundekaani, 1,14-dibromi-3,6,9,12-tetraoksa-tet-radekaani, 1 ,9-dijodi-3,7-dioksa-nonaani, 1,10-dibromi-4,7-dioksadekaani, 1,7-dibromi-4-oksaheptaani, 1,4-dibromi-2,3-bis(asetoksi)-butaani, 1 ,4 -dibromi-2,3-isopropylideenidioksi- butaani, 1,3-dibromi-2-hydroksi-propaani, 1 ,3-dijodi-2-asetok-si-propaani, 1,9-dibromi-3,7-dioksa-5-asetoksinonaani, 1—10— dijodi-4,7-dioksa-2,9-bis-(asetoksi)-dekaani .
Liitettäessä sellaisia alkyleenisiltoja, jotka sisältävät vapaita hydroksifunktioita, on usein tarkoituksenmukaista peittää hydroksifunktio asyloimalla alemman rasvahapon, kuten esimerkiksi etikkahapon kanssa, tai kysymyksen ollessa kahdesta tai useammasta hydroksifunktiosta, asetaalin- tai ketaalin muodostuksen avulla, esimerkiksi käyttäen asetonia, ja vapauttaa tapahtuneen reaktion jälkeen vastaavan 5-asyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodiamidin kanssa hydroksyylifunktio hydro-lyysin avulla, jolloin asyylijohdannaisten kysymyksen ollessa käytetään alkaleita ja asetaali- ja ketaalijohdannaisten kysymyksessä ollessa happoja.
Suoritettaessa alkyloiminen X-alkyleeni-X:n avulla, sidotaan vapautuneet vahvat hapot (2xHX) läsnäolevan emäksen avulla.
Emäksenä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: voimak kaat alkalit, kuten esimerkiksi alkalialkoholaatit (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), alkalihydroksidit (NaOH, KOH, LiOH), alkalikarbonaatit (^200^, ^CO^) , kvaternääriset ammoniumhyd-roksidit (tetrametyyliammoniumhydroksidi). Reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, alemmissa alkoholeissa (MeOH, EtOH, etyleeniglykoli, propyleeniglykoli, glyseriini), alenmissa glykolieettereissä (metoksietano-li, etoksietanoli, butyylioksietanoli), ketoneissa (asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isopropyyliketoni, metyyli-isobutyy-liketoni), tai vastaavissa aproottisissa liuottimissa, kuten 9 73200 esimerkiksi heksametanolissa (MPT), dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyyliasetamidissa (DMAC), dimetyylisulfoksidissa (DMSO) tai liuotinseoksissa. Reaktiota edistetään kuumentamisen avulla.
Reaktiokaavio seuraavalla sivulla.
10 73200 . ...NH-CO , , 1 1 +
Vy Me = kationi
. . .NH-CO^'^yX'svNH ' CO
1 CH-OH
vahva emäs ’
H
i v ----NH-CO CONH____ I or.-) r<*> ko .. . NH-CO N Me + X- alkyleeni-X + Me N ^ CONH . . .
} CO CO I
1 , I 1
CH-OH CH-OH
k R
- (2 MeX) (HO)2alkyyliNHCO CONHalkyyli(OH) i 0\ i i /L i
in ^ "(V
(H0)2alkyyliNHcOOO^N - alkyleeni - N^'O/O CONHalkyyli (OH) 2 CO CO J.
I I I X
CH-OH CH-OH
I 1
R R
11 . · ν·. 73200
Esimerkit Esimerkki 1 1.6- Bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-aminoZ-heksaa-ni
Kaava I: (HO)2 alkyyli = (HOCH2)2CH-,R = -CH3, alkyleeni = -(CH2)g- 58,3 g L-5-a-hydroksipropionyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia) ("IOPAMIDOL") (0,075 moolia) liuotetaan 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään tarkasti stökiometrinen määrä (0,075 moolia) 2N NaOH. Liuoksen pH-arvo on 11,9. Se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös, jonka muodostaa L-5-a~hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) 5 N-natrium-yhdiste (Na-suola), kuivataan tyhjössä lämpötilassa 100°C.
Yhdisteen C^yH^I^N^NaOg ekvivalenttipaino lask. 799,27 tod, 799,08.
Täten saatu Na-suola (60 g = 0,075 moolia) liuotetaan 180 mitään dimetyyliasetamidia (DMAC) ja siihen lisätään lämpötilassa 30°C tipottain 12,8 g heksametyleenijodidia (0,037 moolia) siksi, kunnes täydellinen reaktio on tapahtunut lämpötilassa 45-50°C.
Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä, öljymäiseen jäännökseen lisätään 300 ml metyleenikloridia. Syntynyt sakka erotetaan suodattamalla, pestään toistuvasti absoluuttisella etanolilla, liuotetaan 250 ml:aan vettä ja siitä poistetaan suolat ioninvaih-tohartsien avulla, ja tämän jälkeen puhdistetaan edelleen perko-loimalla absorptiohartsilla (styrolipolymeraattien agglomeraat-teja) täytetyssä patsaassa.
Eluaatti haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytyy käsiteltäessä kiehuvalla etanolilla.
Saanto: 50 g 1,6-Bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamino-karbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino/-heksaania, so. 81 % teor.
Sulamispiste: 285-290°C (pehmeneminen lämpötilassa 195°C) DC: Rf = 0,20; 0,30 ja 0,41.Elutoimisaine CH2Cl2/MeOH = 2:1.
73200 12 C40H54I6N6°16: 1 lask· 46/53 %; tod. 46,35 %.
/ - + 13,93 /°l7426 = + 34,04° (c = 1 % vedessä) .
Vesiliukoisuus: > 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 2 1/7-Bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino7“hep-taani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli = (H0CH2) 2CH-, R = -CH3 , alkyleeni = - (ch2)?- 80 g "IOPAMIDOL'in" Na-suolaa (0,1 moolia) 180 mlrssa DMAC saatetaan reagoimaan 17,6 g:n kanssa 1,7-dijodiheptaania (0,05 moolia) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Ioninvaihtohartsin avulla suolasta vapautetun raakatuotteen edelleen puhdistus tapahtuu vastavirtajakamisen avulla (neste-neste-uuttaminen) veden (10 x 400 ml) ja n-butanolin (10 x 400 ml) välillä.
Sp: noin 220°C.
DC: Rf = 0,14 ja 0,19. Elutoimisaine CH2Cl2/MeOH = 2:1. C41H56I6N6°16: 1 lask· 46,14 %; tod. 46,34 %.
/a_743g = 38° (c = 5 % vedessä) .
Vesiliukoisuus: 20 % (p/t) lämpötilassa 20°C, 100 % (p/t) kiehumislämpötilassa.
Esimerkki 3 1,9-biS“7N-{ 3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-α-hydroksipropionyyli)-amino/-nonaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -CH3, alkyleeni = _~ (CH2^9~_ 90 g "IOPAMIDOL1 in" Na-suolaa (0,112 moolia) 200 ml:ssa DMAC saatetaan reagoimaan 21,4 g:n kanssa 1,9-dijodinonaania (0,0564 moolia) lämpötilassa 20-30°C esimerkin 2 mukaisesti ja käsitellään edelleen edellä esitetyllä tavalla. Saatu otsikossa mainittu yhdiste sulaa lämpötilassa noin 230°C (hajoaa).
73200 1 3 DC: Rf = 0,19 ja 0,26. Elutoimisaine CH-^C^/MeOH = 2:1. C43H60I6N6°165 1 lask· 45,36 %; tod. 45,34 %.
-0-/436 = 44° (° = 2 % vedessä) .
Vesiliukoisuus: 40 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 4 I, 7-bis-/N-{3,5-bi s-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-hydrok siasetyyli-amino/-heptaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH^CH-, R = -H, alkyleeni = — (CH2) 7 — 51 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa (0,065 moolia), joka on valmistettu vapaasta yhdisteestä reaktion avulla ekvivalentti-sen määrän kanssa metanolissa olevaa natriummetylaattia, saatetaan reagoimaan metanolissa tai metoksietanolissa (150-200 ml) II, 5 g:n kanssa, 1,7-dijodiheptaania (0,0325 moolia).
Saanto: 35 g 1,7-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamino-karbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino/-heptaania, so. 66 % teor.
Sulamispiste: 285-290°C, hajoaa.
DC: Rf = 0,05. Elutoimisaine CH2Cl2/MeOH =2:1 = 0,04. Elutoimisaine CHCl^/MeOH/NH^OH (25 %) = 6:3:1.
C41H56I6N6°16: 1 lask· 46'92 %* tod* 46,70 %.
Vesiliukoisuus: 20 % (p/t) lämpötilassa 25°C, 100 % (p/t) kie- humi slämpötilassa.
Esimerkki 5 1,9-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli) - 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7~nonaani Kaava Is (HO) 2alkyyli - =(H0CH2) 2CH-, R = -H, alkyleeni = -(CH2)g- 44 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa, valmistettu vapaasta yhdisteestä reaktion avulla ekvivalenttisen määrän kanssa natriummetylaattia metanolissa, saatetaan reagoimaan metanolissa, metoksietanölissa tai DMAC:ssä (200 ml) 10,6 g:n kanssa 1,9-dijodinonaania (0,028 moolia). Potentiometrinen jodititraus osoittaa, että reaktio on tapahtunut kvantitatiivisesti jo suhteellisen lyhyen ajan kuluessa.
73200 14
Saanto: 38 g l,9-bis-/N-{3,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyyli-aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7-*nonaania, so. 82 % teor.
Sulamispiste: 180-182°C.
DC: Rf = 0,1. Elutoimisaine CH2Cl2/MeOH =2:1 = 0,06. Elutoimisaine CHCl3/MeOH/NH4OH (25 %) = 6:3:1.
C41H56I6N6°16: 1 lask* 46Ί4 tod. 46,58 %.
Vesiliukoisuus: > 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 6 1,9-bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- tri jodi-fenyyli}-N- (L-a-hydroksipropionyyli) -amino7~ nonaani
Kaava l:(H0)2 alkyyli - = HOO^CH (OH)-CH2-, R = -CH3, alkyleeni = _-<CH2»9-_ 51 g L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) K-suolaa (0,0625 moolia), valmistettu saattamalla 48,6 g vapaata yhdistettä reagoimaan 31,25 ml:n kanssa 2N KOH ja haihduttamalla muodostunut liuos ja kuivaamalla jäännös, saatetaan reagoimaan 14,4 g:n kanssa 1,9-dijodi-nonaania 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia.
Saanto: 47 g 1,9-bis-/N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamino-karbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino7-nonaania, so. 90 % teor.
Sulamispiste: 187°C.
DC: Rf = 0,08 ja 0,10. Elutoimisaine CH2Cl2/MeOH = 2:1. C43H60I6N6°16: 1 lask* 45'36 tod. 44,99 %.
/ aV 43 g = + 38,3° (c = 1 % vedessä) .
Vesiliukoisuus: > 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 7 1,8-bis-/N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli }-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino7~3,6-dioks a-ioktaani
Kaava l:(H0)2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -CH3, alkyleeni = -ch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2- 80 g "IOPAMIDOL’in" Na-suolaa (0,1 moolia) saatetaan reagoimaan 200 ml:ssa DMAC 1,8-dijodi-3,6-dioksa-oktaanin (0,051 moolia) 15 73200 kanssa, käsitellään edelleen edellä olevissa esimerkeissä kuvatulla tavalla, puhdistetaan edelleen vastavirtajakamisen (vesi/ butanoli) avulla ja saatetaan lopuksi kiteytymään liuottamalla kiehuvaan etanoliin.
Saanto: 54,3 g 1,8-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodifenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino/-3,6-dioksa-oktaania, sp. 65 % teoreettisesta määrästä. Sulamispiste: 127-128°C.
DC: Rf = 0,16; 0,23 ja 0,30. Elutoimisaine: CH2Cl2/MeOH = 2:1. C40H54I6N6°18: 1 lask· 45,63 %; tod. 45,44 %.
/a_743g = + 50,0° (c = 1 % vedessä).
Vesiliukoisuus: 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 8 1,ll-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino7~3,6,9-trioksa-undekaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -CH3, alkyleeni = -ch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2- 80 g "Ι0ΡAMIDOL'in" Na-suolaa (0,1 moolia) saatetaan reagoimaan 22 g:n kanssa 1,11-dijodi-3,6,9-trioksa-undekaania (0,053 moolia). Saanto: 59,7 g 1,ll-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli- aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli) -amino/-3 , 6 , 9-trioksa-undekaania, so. 70 % teor.
Sulamispiste: 185°C.
DC: Rf = 0,21; 0,29 ja 0,34. Elutoimisaine: CH2Cl/MeOH = 2:1.
C42H58I6N6°19: 1 lask> 44,46 %i tod* 44'58 %· /q_743g = + 43,78° (c = 1 % vedessä) .
Vesiliukoisuus: > 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 9 1,5-bis-/N-{ 3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino/-3-oksa-pentaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli = (HOCH^CH-, R = -CH3, alkyleeni = -ch2 ch2-o-ch2ch2- 119,9 g "IOPAMIDOL1in" Na-suolaa (0,15 moolia) 210 ml:ssa dime-tyylisu1foksidia lisätään lämpötilassa 20-25°C 28,6 g 1,5- 73200 16 dijodi-3-oksa-pentaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 4-5 vuorokautta. Muodostunut uusi yhdiste saostetaan lisäämällä reaktioliuokseen metyleenikloridia ja suolat poistetaan perkoloimalla ioninvaihtohartseilla täytettyjen patsaiden avulla. Saadaan 79,8 g 1,5-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyy-li)-amino7~3-oksa-pentaania, so. 65,5 % teor.
Sulamispiste: 265°C hajoaa.
DC: Rf = 0,34. Elutoimisaine CH2Cl-/MeOH = 2:1.
Lojl° = + 19,67°, / "ö_7 4 3 g = 43,84°, /3J = + 81,12°; c= 1 % Vedessä.
Liukoisuus: liukenee erittäin helposti veteen, metanoliin ja etanoliin.
Esimerkki 10 1,8-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyliamino7_3,6-dioksa-oktaani Kaava I: (H0)2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2-o-ch2ch2-o-ch2ch2- 117,6 g:aan 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa (0,15 moolia) 200 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisätään 28,6 g l,8-dijodi-3,6-dioksaoktaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 3 vuorokautta siksi, kunnes täydelliseen reaktioon laskettu määrä nat-riumjodidia on muodostunut. Tämä uusi yhdiste erotetaan esimerkin 9 mukaisella menetelmällä ja puhdistetaan.
Saanto: 92,3 g l,8-bis-/N-{3,5-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyyli-aminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyliamino7- 3.6- dioksa-oktaania, so. 75 % teor.
Sulamispiste: 240°C hajoaa.
DC: 0,24 ja 0,44. Elutoimisaine CHCl^/MeOH = 1:1.
Liukoisuus: Liukenee erittäin helposti veteen, liukenee kiehuvaan metanoliin ja etanoliin huoneen lämpötilassa, vähemmän liukoinen metanoliin ja etanoliin.
Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isof taalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) saadaan DE-patenttijulkaisussa 2 547 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti : 73200 17 A) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridin (59,6 g) DMAC:ssä annetaan reagoida 34 g:n kanssa asetoksiasetyyliklo-ridia (0,25 moolia), jolloin saadaan 67,5 g 5-asetoksiasetyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp. 234-235°C.
B) 150 g:aan 4-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-podikloridia 810 ml:ssa DMAC lisätään 80 g tributyyliamiinia, ja tämän jälkeen tipottain 49,2 g serinolia (= 1,3-dihydroksi-isopropyyliamiini) 540 ml:ssa DMAC. Saadaan 172 g 5-asetoksi-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), joka sulaa lämpötilassa 190-192°C hajoten. Tämä yhdiste suspendoidaan veteen ja käsitellään lämpötilassa 45°C varovaisesti IN NaOH:lla pH-arvossa 11 siksi, kunnes asetok-siryhmä on täydellisesti hydrolysoitunut.
Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationin-vaihtohartsilla ("Amberlite IR 120") ja anioninvaihtohartsilla ("Amberlite IR 45") täytetyn patsaan lävitse. Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan 90 %:seen etanoliin, jolloin saadaan haluttua välituotetta, 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), (73 g) kiteisessä muodossa.
Sp. 300°C (hajoaa).
Esimerkki 11 1,5-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2,4,6-trijodi-fenyyli)-N-hydroksiasetyyli-amino/-3-oksa-pentaani Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (H0CH)2CH-, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2-o-ch2ch2- 117,6 g:aan 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1 , 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa, joka on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä 200 g;ssa dimetyyli-sulfoksidia (DMS0), lisätään 24,5 g 1,5-dijodi-3-oksa-pentaania ja sekoitetaan 3 vuorokautta huoneen lämpötilassa.
Käsittelyn jälkeen saadaan 75,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 63 % teoreettisesta määrästä.
Sp. 245°C.
DC: Rf = 0,27. Elutoimisaine CHC^/MeOH = 1:1.
73200 18
CoCH.,IcN,0,,. I lask. 47,70 %? tod. 48,00 %.
36 46 6 6 17 '
Liukoisuus: Tämä yhdiste liuekenee erittäin helposti veteen, mutta on sitä vastoin rajoitetusti liukoinen metanoliin ja etanoliin.
Esimerkki 12 1.4- bis-/^N-{ 3,5-bis- (1,3-dihydroksi-i sopropyyliaminokarbonyyli) - 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-α-hydroksipropionyyli)-amino7-2,3-dihydroksibutaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-' R = "CH^, alkyleeni = -ch2-choh-choh-ch2- 78,5 g:aan "I0PAMID0L'in" Na-suolaa (noin 0,1 moolia), liuotettuna 150 ml:aan dimetyylisulfoksidia, lisätään lämpötilassa 20-25°C 16,6 g 1,4-dibromi-2,3-bis(asetoksi)-butaania ja sekoitetaan 90-100 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio voi tapahtua muodostuneen natriumbromidin argentometrisen titrauksen avulla.
Reaktion päättymisen jälkeen saostetaan muodostunut tuote lisäämällä 250 ml metyleenikloridia. Sakka liuotetaan 500 ml:aan vettä ja käsitellään lämpötilassa 50°C varovaisesti 2N natron-lipeällä pH-arvossa 10 siksi, kunnes asetoksifunktio on täysin hydrolysoitunut alkyleenisillan 2,3-asemassa.
Saadusta liuoksesta poistetaan suolat ioninvaihtohartsin avulla. Suoloista vapautettu eluaatti haihdutetaan. Jäännös liuotetaan veteen ja liuos puristetaan "Millipore"-suodattimen lävitse (huokosten suuruus 0,45 m^u). Suodos haihdutetaan uudelleen kuiviin. Saadaan 53 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 65 % teor.
Sp. 210-225°C, hajoaa.
C38H50I6N6°18: 1 lask* 46>42 tod. 46,25 %.
Vesiliukoisuus: > 100 % (p/t) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 13 1.5- Bis~7N-{ 3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7-3-oksapentaani Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = HOC^-CHOH-C^-, R = -H, alkyleeni = -CH2CH2-0-CH2CH2 117,6 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- 73200 19 bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) Na-suolaa, valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatetaan reagoimaan 200 g:ssa DMSO 24,5 g:n kanssa 1,5-dijodi-3-oksa-pentaania esimerkin 11 mukaisesti. Edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan 82,0 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 68 % teoreettisesta määrästä.
Sulamispiste: > 200°C (hajoaa).
DC: Rf = 0,15. Elutoimisaine CHCl3/Me0H = 1:1.
C. ,H I,N _ O. -f: I lask. 47,70 %; tod . 47,4 8 %.
36 46 6 6 17 Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti kylmään veteen, liukenee kiehuvaan metanoliin, mutta tätä vastoin vain ainoastaan vähän kylmään metanoliin ja etanoliin.
Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) saadaan DE-patenttijulkaisussa 2 457 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti: 24,4 g 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,035 moolia) liuotettuna 60 ml:aan DMAC, lisätään tipottain samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 15,9 g 2,3-dihydroksipropyyliamiinia (= l-amino-2,3-dihydroksi-propaani) (0,175 moolia) 100 ml:ssa DMAC.
Saadaan öljymäistä 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-iso-ftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia). Tämä yhdiste liuotetaan 250 ml saan vettä ja sitä käsitellään varovaisesti lämpötilassa 40°C IN NaOH:lla siksi, kunnes asetoksiryhmä on täysin hydrolysoitunut.
Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationin-vaihtohartsilla ("Amberlite IR 120") ja anioninvaihtohartsilla ("Amberlite IR 45") täytettyä patsasta käyttäen. Eluaatti haihdutetaan. Jonkin ajan kuluttua tapahtuu kiteytyminen. Kiteyttämällä uudelleen vähäisestä vesimäärästä saadaan haluttu välituote, 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) (19,4 g),puhtaassa muodossa.
Sp. 290°C.
DC: Rf = 0,24. Elutoimisaine: etyyliasetaatti/etanoli/ammoniak-ki (25 %:nen) = 15:7:6.
73200 20 c16H2oI3N3°8: C lask· 25'18 tod. 25,01 % 1 lask. 49,89 %; tod. 49,75 %.
Esimerkki 14 1,8-Bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli) - 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyliamino/-3,6-dioksa-oktaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = H0CH2~CH (OH)-CH2-, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2och2ch2och2ch2- 117,5 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) Na-suolaa (0,15 moolia) saatetaan reagoimaan esimerkin 11 mukaisesti 28,6 g:n (0,075 moolia) kanssa 1,8-dijodi-3,6-dioksa-oktaania.
Saadaan 73,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 60 % teor.
Sp.: > 200°C (hajoaa).
DC: Rf = 0,14. Elutoimisaine kloroformi/MeOH =1:1.
C38H50I6N6°18: 1 lask* 46,42 %, tod. 46,65 %.
Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti kylmään veteen, helposti kiehuvaan metanoliin, mutta tätä vastoin ainoastaan rajoitetusti kylmään metanoliin ja kiehuvaan etanoliin.
Esimerkki 15 1,3-Bis-^/N-{ 3,5-bis- (2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli) - 2.4.6- trijodifenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino/-propaani Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = HOCH2-CHOH-CH2-, R = -H, alkyleeni = -CH0-CH„-CH - _2 2 2_ 52,3 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) Na-suolaa (0,067 moolia) liuotetaan lämpötilassa 45°C 150 ml:aan DMAC, siihen lisätään huoneen lämpötilassa 6,75 g 1,3-dibromipropaania (0,034 moolia) ja sekoitetaan muutamia tunteja täydelliseen reaktioon saakka. Edelleen-käsittely tapahtuu esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.
Saadaan 37,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 71,2 % teor. Sulamisalue: 234-236°C (hajoaa).
DC: Rf = 0,27. Elutoimisaine 2-butanoni/Ac0H/H20 = 15:3:5.
73200 21 C-3 rH . * IcN,0, , : I lask. 48,61 %; tod. 48,26 %.
35 44 6 6 16 _ Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti veteen /100 % (p/t) lämpötilassa 25°C/ ja liukenee rajoitetusti metanoliin (3,3 %) ja huonosti etanoliin ja kloroformiin.
Esimerkki 16 l,3-Bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino/-propaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH^CH-, R = -CH3 , alkyleeni = _-ch2-ch2-ch2-____ 59,9 g "IOPAMIDOL'in" Na-suolaa (0,075 moolia) saatetaan reagoimaan 105 gsssa DMSO huoneen lämpötilassa 11,5 g:n kanssa 1,3-di-jodipropaania (0,0375 moolia).
Saadaan 31 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 52 % teor. Sulamisalue: 280°C
DC: Rf = 0,29. Elutoimisaine metyleenikloridi/metanoli = 2:1. C37H48I6N6°i6: 1 ·*·Η|3^· 47,76 %, tod. 47,54 %.
Yhdiste liukenee erittäin helposti veteen /Ϊ00 % (p/t) 25°c7/ liukenee helposti metanoliin /25 % (p/t) lämpötilassa 25°C ja 100 % (p/t) kiehumislämpötilassa/, mutta liukenee sitä vastoin erittäin rajoitetusti etanoliin /1 % lämpötilassa 25°c7 ja on käytännöllisesti katsoen liukenematonta kloroformiin.
Esimerkki 17 1,7-Bis-/N-( 3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodifenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7“4-oksaheptaani Kaava I: (H0)2 alkyyli - = HOCH2-CHOH-CH2-, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2ch2och2ch2ch2- 125,5 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) Na-suolaa (0,16 moolia) 210 g:ssa DMSO saatetaan reagoimaan samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 28,4 g:n kanssa 1,7-dijodi-4-oksaheptaania.
Saadaan 104 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 80 % teor. Sulamisalue: 225°, sintraantuu 250°C (hajoaa).
DC: Rf = 0,15. Elutoimisaine kloroformi/metanoli = 1:1, C38H50I6°17: 1 lask· 46,88 tod. 46,55 %.
73200 22
Yhdiste liukenee erittäin helposti veteen, liukenee huonosti kylmään metanoliin ja liukenee erittäin huonosti etanoliin.
Esimerkki 18 1,7-Bis-^T-{ 3,5 -bi s - (1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli) - 2.4.6- trijodifenyyli}-N-(L-α-hydroksipropionyyli)-amino/-4-oksaheptaani
Kaava I: (HO) 2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -CH3, alkyleeni = -ch2ch2ch2-o-ch2ch2ch2- 56 g "IOPAMIDOL'in" Na-suolaa (0,07 moolia) 100 g:ssa DMSO saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 12,4 g:n kanssa 1,7-di-jodi-4-oksaheptaania (0,035 moolia) siksi, kunnes >90 tunnin kuluttua on muodostunut teoreettisesti tarpeellinen natrium-jodidimäärä. Reaktion kulkua voidaan seurata titraamalla näytteitä hopeanitraatilla. Saadaan 36,7 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 63,5 % teor.
Sulamisalue: 228° (sintraantuu), 255°C (hajoaa).
DC: Rf = 0,16 ja 0,24. Elutoimisaine metyleenikloridi/metanoli = 2:1.
C40H54I6N6°17: 1 lask* 46'08 %, tod. 45,74 %.
= + 17,9° /ä_743° = + 41,4° (c = 1,021 % vedessä) .
Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti veteen, liukenee helposti metanoliin, mutta sitä vastoin huonosti etanoliin.
Esimerkki 19 1,16-Bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodifenyyli }-N-hydroksiasetyyli-amino/-4,7,10,13-tetraoksaheksadekaani
Kaava I: (H0)2 alkyyli - = H0CH2-CH0H-CH2~, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2ch2-(och2ch2)3-o-ch2ch2ch2- 39,25 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) Na-suolaa (0,05 moolia) 60 g:ssa DMSO saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 12,16 g:n kanssa 1,16-dijodi-4,7,10,13-tetraoksaheksadekaania (0,025 moolia) samalla sekoittaen siksi, kunnes on muodostunut teoreettisesti vaadittu natriumjodidin määrä.
73200 23
Saadaan 35 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 79 % teor.
Sp. 176-180°C.
DC: Rf = 0,18. Elutoimisaine kloroformi/metanoli = 1:1. C44H62I6N6°20: 1 lask* 43'35 tod. 43,65 %.
Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti veteen /5 100 % (p/t) lämpötilassa 20°c7/ liukenee helposti metanoliin /12 % (p/t)7, liukenee vähän etanoliin ja erittäin vähän kloroformiin.
Esimerkki 20 1,16-bis-/N-{3,5-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyii)- 2.4.6- trijodi-fenyyli}-N-(L-a-hydroksipropionyyli)-amino7-4,7,10,13-tetraoksaheksadekaani
Kaava I: (H0)2 alkyyli - = (HOCH2)2CH-, R = -CH3, alkyleeni = -ch2ch2ch2-(och2ch2)3-o-ch2ch2ch2- 40 g "I0PAMID0L'in" Na-suolaa (0,05 moolia) 60 g:ssa DMS0 saatetaan reagoimaan lämpötilassa 20-25°C samalla sekoittaen 12,16 g:n kanssa 1,16-dijodi-4,7,10,13-tetraoksaheksadekaania (0,025 moolia) siksi, kunnes teoreettisesti vaadittu määrä (0,05 moolia) natriumjodidia on muodostunut.
Saadaan 33,7 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 75 % teor.
Sp. 196-19 9°C.
DC: 0,28-0,35. Elutoimisaine kloroformi/metanoli = 2:1. C44H66I6N6°20: 1 lask· 42/67 tod. 42,12 %.
/"α_7ο° = + 15,6° /"ä_743° = + 37,5° (c = 1,023 % vedessä) .
Tämä yhdiste liukenee erittäin helposti veteen /^ 100 % (p/t) lämpötilassa 20°C/, liukenee helposti metanoliin, liukenee etanoliin, mutta sitä vastoin huonosti kloroformiin.
Esimerkki 21 l,3-Bis-/N-{3,5-bis-(R(+)2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- tri jodi-fenyylii}-N-hydroksiasetyyli-amino7~propaani Kaava I: (H0)2 alkyyli - =R(+)HOCH2-CHOH-CH2-, R = -H, alkyleeni = -ch2ch2ch2- Tämä yhdiste valmistetaan tarkoin samalla tavoin kuin esimerkissä 15 on kuvattu raseeminen yhdiste. Sulamisalue 224° (sintraantuu) 240°C (hajoaa).
73200 24 = + 3,8°, /α_/436 = + 9,2° (c = 5 % vedessä)
Muut ominaisuudet ovat identtisiä raseeraisen yhdisteen vastaavien ominaisuuksien kanssa.
Tarvittavat lähtöaineet: 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-tri jodi-isoftaalihappo-bis-(R( + )2,3-dihydroksipropyyliamidi) saadaan vastaavalla menetelmällä kuin esimerkissä 13 kuvattu raseeminen yhdiste.
63,5 g 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodi-kloridia, liuotettuna 90 ml:aan DMAC, lisätään tipottain liuokseen, jossa on 22 g R(+)2,3-dihydroksipropyyliamiinia (0,242 moolia) 45 ml:ssa DMAC, johon on lisäksi suspendoitu 30,6 g kalium-karbonaattia (0,219 moolia). Sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittely halutuksi yhdisteeksi, 5-hydroksiase-tyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(R(+)2,3-dihydroksi-propyyliamidiksi), tapahtuu esimerkin 13 mukaisesti. Saanto 51,84 g, so. 75 % teor.
DC: Rf = 0,22. Elutoimisaine etyyliasetaatti/jääetikka/vesi = 20:10:6.
C'16H30I3N3°8: 1 -*-as^· 49,89 %; tod. 50,04 %.
Käyttö:
Edellä olevissa esimerkeissä kuvatuista yhdisteistä pidetään parhaimpana yleisesti bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamino-karbonyyli) -2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7_ alkaaneja.
Ne ovat suhteellisesti yksinkertaisemmin ja halvemmin saatavissa kuin 1,3-dihydroksi-isopropyylijohdannaiset ennen kaikkea silloin, kun niissä on lisäksi a_hydroksipropionyylijäännöksiä aromaattisessa typpiatomissa.
Edullisimpien yhdisteiden, 2,3-dihydroksipropyyli- ja hydroksi-asetyylijäännösten, vesiliukoisuus on käytännöllisesti katsoen rajoittamaton. Ne ovat stabiileja. Kaikki fysikaaliskemialliset ja farmakologiset edellytykset röntgenvarjoaineiden käyttämiseksi neuroradiologiassa, erikoisesti ontelotilojen esittämiseksi, jotka sisältävät aivo-selkäydinnestettä, aikaansaadaan erittäin 73200 25 hyvin näiden yhdisteiden avulla.
Erikoisesti on huomattava keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden alhainen osmolaliteetti, joka on huomattavasti alhaisempi kuin tähän asti käytännössä käytetyillä, ei-iogeenisillä röntgenvarjoaineilla "METRIZAMID" ja "IOPAMIDOL", sekä näiden uusien varjoaineiden suurempi viskositeetti, joka erikoisesti neuro-radiologiassa estää varjoaineiden liian aikaisen poistumisen tarkasteltavasta tilasta ja mahdollistaa paremman kontrastin.
Seuraavassa taulukossa on vertailtu keskenään kolmen keksinnön mukaisesti saadun yhdisteen A,B ja C osmolaliteettia ja osmoottista painetta ja viskositeettiä kahden tärkeimmän vertailtavan ennestään tunnetun, ei-iogeenisen röntgenvarjoaineen D ja E kanssa. Tällöin tarkoittavat: A = 1,3-Bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodifenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7-propaani (esimer- ki 15) B = l,5-Bis-/N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliarainokarbonyyli)- 2.4.6- trijodifenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7~3-oksapentaani (esimerkki 13) C = 1,16-Bis-/N-{3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)- 2.4.6- trijodifenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino7~4,7,10,13-tetraoksaheksadekaani (esimerkki 19) D = L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) (tavaramerkki = "IOPAMIDOL") E = 3-asetyyliamio-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-bentsoyyli-glukoosiamiini (tavaramerkki = "METRIZAMIDE")
Taulukko 1, katso sivua 25.
Yhdisteiden A ja B osmoottinen paine on vieläpä korkeimmissa väkevyyksissä alhaisempi kuin kehon nesteiden osmoottinen paine (veri = 7,7) . Yhdisteiden A, B ja/tai C seokset voidaan niiden osmoottisista paineista johtuen säätää tarkasti kehonnesteiden osmoottisia paineita vastaaviksi ja tämän johdosta niitä voidaan annostella siten, että elimien rasitus on mahdollisimman pieni.
73200 26
Taulukko 1
Yhdiste mg Ι/ml Osmolaliteetti Osmoottinen paine
(mOsm/kg) 37°C ik. 37°C
A 250 160 3,93 300 184 4,67 350 219 5,57 B 250 199 5,06 300 240 6,11 350 283 7,21 C 250 204 5,21 300 269 6,84 350 364 9,26 D 250 514 13,09 300 619 15,76 350 737 18,77 E 300 485 Tämä mahdollistaa mitä suurempien röntgenvarjoainemäärien käytön, jotka ovat röntgenologiassa erittäin toivottavia varjon tiheyden parantamiseksi ja täten röntgenkuvien selventämiseksi.
Taulukko 2 katso sivua 26.
Näiden uusien röntgenvarjoaineiden suhteellisen suuri viskositeetti estää niiden haitallisen nopeata diffuusiota ja täten kontrastin laimenemista.
73200 27
Taulukko 2
Yhdiste Viskositeetti centipoisea (cP) vesiliuoksissa, jotka sisältävät °C 300 mg 350 mg I/ml I /ml A 20 20,7 47,8 37 7,4 17,3 B 20 19,5 38,5 37 7,6 18,9 C 20 31,1 113,7 37 16,5 34,9 D 20 8,95 37 4,70 E 20 11,7 37 5,98
Uusia bis-/N-{3,5-bis-(hydroksialkyyliaminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-aminoZ-alkaaneja, joilla on yleinen kaava (I), käytetään pääasiallisesti niiden vesi-liuosten muodossa.
Tällöin käytetään käyttötarkoituksista riippuen noin 15-70 %:sia liuoksia p/t, so. 100 %:nen = 100 g varjoainetta/100 ml liuosta sen sisältäessä noin 60-350 mg I/ml. Väkevät liuokset ovat edullisimpia. Käyttötarkoitus riippuu näkyväksi halutuista verisuonista.
Mylografiassa ja radiculografiassa annetaan liuoksia lumbaali-sen tai suboksipitaalisen punktion avulla. Ventriculografiassa suoritetaan punktio suoraan ventrikkeliin.
Annostus:
Myelografia n. 5-15 ml
Radiculografia n. 3-5 ml
Ventriculografia n. 1-2 ml Röntgenvarjoaineliuosten valmistelu on yksinkertaista koska mitään suolaliuoksia ei tarvitse valmistaa.
Esimerkiksi edellä esitettyjen esimerkkien mukaisia puhtaita 2,4,6-trijodi-isoftaalihappoamideja liuotetaan steriileissä olosuhteissa 73200 28 halutussa määrin kahteen kertaan tislattuun veteen, suodatetaan, täytetään seerumipulloihin tai ampulleihin ja steriloidaan tämän jälkeen. Esillä olevat trijodi-isoftaalihappoamidit eivät hajoa niitä lämmön avulla steriloitaessa.
Esimerkki A
Injektioliuokset, jotka sisältävät
1,3-Bis-/N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksipropyyliaminokarbonyyli)-2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino/-propaania = yhdiste A
Taulukko katso sivua 28.
Toteuttaminen: Etyleenidiamiinitetraetikkahapon Na-Ca-suola, trometamiini ja varjoaine liuotetaan kahteen kertaan tislattuun veteen. Liuoksen pH säädetään tarvittaessa lisäämällä IN suolahappoa arvoon noin 7. Tilavuus täytetään 20 ml:ksi. Liuos suodatetaan käyttäen 0,45 m^,u kalvoa. Suodos täytetään ampulleihin ja steriloidaan 30 minuutin kuluessa lämpötilassa 120°C.
Kulloinkin 20 ml liuostila- Injektioliuosten pitoisuus yksi-vuuden koostumus kössä mgl/ml 200 300 350
Yhdiste A g 8,23 12,34 14,40
Etyleenidiamiini-tetra- etikkahappo-heksahydraa- tin Di-Na-Ca-suolaa mg 5,2 7,8 9,0
Trometamiinia /tris-(hydroksimetyy- li)-aminometaani/ mg 11,4 17,1
Kahteen kertaan tislattua vettä ml 20 20 20
Tiheys lämpötilassa 37°C d 1,208 1,319 1,371
Viskositeetti lämpötilassa 37°C cP 2,5 7,4 47,8 (cP = centipoisea)
Esimerkki b
Injektioliuos, joka sisältää yhdisteitä A ja C: 73200 29
Yhdistettä A (katso esimerkkiä 15) 50 g
Yhdistettä C (katso esimerkkiä 19) 26,7 g
Natriumkarbonaattia 0,4 g
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa 0,02 g
Kahteen kertaan tislattua vettä tilavuuteen 100 ml
Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään toisiinsa, lisätään kahteen kertaan tislattua vettä 125 ml:aan saakka, suodatetaan hygieenisesti moitteettomissa olosuhteissa, täytetään typpikehässä ampulleihin ja lopuksi steriloidaan. Jodipitoisuus: 350 mg/ml.
Esimerkki C Infuusioliuos
Yhdistettä A (katso esimerkki 15) 205,72 g
Natriumkarbonaattia 0,5 g
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa 0,03 g
Kahteen kertaan tislattua vettä tilavuuteen 500 ml
Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään, täytetään 500 ml:aan saakka, suodatetaan, täytetään typpikehässä kahteen infuusiopulloon ja steriloidaan.
Jodipitoisuus: 200 mg/ml, viskositeetti 20°C = 4,1 cP.
Esimerkki D Injektioliuos 1,5-Bis-/N- {3,5-(1,3-dihydroksi-isopropyyliaminokarbonyyli)- 2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-hydroksiasetyyli-amino/-3-oksapentääniä (katso esimerkki 13) 60,13 g
Etyleenidiamiinitetraetikkahappo·61^0:n
Di-Na-Ca-suolaa 40 mg
Trometamiinia 47 mg
Kahteen kertaan tislattua vettä 100 ml
Toteuttaminen: samalla tavoin kuin esimerkissä 22; jodipitoisuus: 300 mg/ml.
Claims (3)
1. Som skuggivande komponenter i röntgenkontrastmedel använd-bara bis-/N-{3,5-bis-(dihydroxialkylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl}-N-(α-hydroxiacyl)-amino7~alkaner med den allmänna for-meln (I) (HO)2alkylNHCO CONHalkyl(OH)2 I .A^/I Iv^>SXl JöT Ϊ3Γ (HO) »alkylNHOO
1. Varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävät bis-/N-{3,5-bis-(dihydroksialkyyliaminokarbonyyli)- 2,4,6-trijodi-fenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-amino7~alkaanit, joilla on yleinen kaava (I) (HO)2alkyyliNHCO CONHalkyyli(OH)2 ΙΊ^ΓΙ m' (HO) 2alkyyliNHCO N-alkyleeni-N CONHalkyyli (OH) 2 j CO CO j CH-OH CH-OH f V R R jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli tai 2,3-dihydroksi-propyyli R on vety tai metyyli, ja alkyleeni on 2-10 C-atomia sisältävä kaksiarvoinen alkyleeni-jäännös /= - (CH2)2_10=7 tai 4-12 C-atomia sisältävä mono-, di- tai poly-oksa-alkyleeni- jäännös f= - cmH2m-0-^CnH2n^ 0-3~CpH2p- ' m=2 3' n=2 3' P=2 tai 3/ joissa alkyleenijäännöksissä yksi tai useampi vetyatomi voi olla korvattu hydroksilla.
2. Menetelmä varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävien patenttivaatimuksen 1 mukaisten, bis-/N-{3,5-bis-(dihydroksialkyyliaminokarbonyyli)-2,4,6-tri jodifenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-amino7-alkaanien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-a-hydroksiasyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyli-amidin), jolla on yleinen kaava (III) (HO)2alkyyliNHCO räc1 (HO) 2a lkyy 1 ΐΝΗΟΟ^^γ^^ N-CO-CH (OH) -R » H I 73200 31 aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan (III) mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) X - alkyleeni - X (IV) jolloin (HO)2 alkyyli, R ja alkyleeni kaavoissa (III) ja (IV) tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja X on jodi, bromi tai kloori.
3. Röntgenvarjoaine, tunnettu siitä, että se varjon aikaansaavana komponenttina sisältää vähintään yhtä patenttivaatimuksen 1 mukaista bis-/N-{3,5-bis-(dihydroksialkyyliamino-karbonyyli)-2,4,6-trijodifenyyli}-N-(α-hydroksiasyyli)-amino?-alkaania.
2. CO CO I . « I CH-OH CH-OH i i R R väri (HO)2alkyl-betecknar 1,3-dihydroxiisopropyl eller 2,3-dihydr-oxipropyl R betecknar väte eller metyl, och alkylen betecknar en tvävärd alkylenrest med 2-10 C-atomer /= - (ch2)2_iq“7 eller en mono-, di- eller poly-oxa-alkylenrest med 4-12 c- atomer /= - cmH2m“o“(cnH2n"0) 0-3^¾- ; m=2 eller 3,n=2 eller
3,P=2 eller i vilka alkylenrester en eller flera väteatomer kan vara substi- tuerade med hydroxi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT7925027A IT1207226B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| IT2502779 | 1979-08-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802374A FI802374A (fi) | 1981-02-10 |
| FI73200B FI73200B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73200C true FI73200C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=11215467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802374A FI73200C (fi) | 1979-08-09 | 1980-07-29 | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348377A (fi) |
| EP (1) | EP0023992B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5935913B2 (fi) |
| AR (1) | AR223890A1 (fi) |
| AT (1) | ATE1234T1 (fi) |
| AU (1) | AU537446B2 (fi) |
| CA (1) | CA1123009A (fi) |
| DE (1) | DE3060592D1 (fi) |
| DK (1) | DK157190C (fi) |
| ES (1) | ES8106136A1 (fi) |
| FI (1) | FI73200C (fi) |
| IE (1) | IE50148B1 (fi) |
| IT (1) | IT1207226B (fi) |
| NO (1) | NO149171C (fi) |
| PL (1) | PL126667B1 (fi) |
| PT (1) | PT71683B (fi) |
| SU (2) | SU1087052A3 (fi) |
| YU (1) | YU42977B (fi) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| JPH0662472B2 (ja) * | 1984-01-31 | 1994-08-17 | 三井東圧化学株式会社 | ポリオキシアルキレン化合物及びその製造方法 |
| KR960016747B1 (ko) * | 1987-05-22 | 1996-12-20 | 브라코 인터내셔날 비. 브이 | 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법 |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| JPH02126118U (fi) * | 1989-03-28 | 1990-10-17 | ||
| JPH036623U (fi) * | 1989-06-05 | 1991-01-23 | ||
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| ATE176663T1 (de) * | 1995-05-23 | 1999-02-15 | Fructamine Spa | Verfahren zur herstellung von dicarbonsäurechlorid |
| US5575905A (en) * | 1995-05-24 | 1996-11-19 | Nycomed Imaging As | Iodination process |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US5847212A (en) * | 1997-04-21 | 1998-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| SE520688C2 (sv) | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| SE522098C2 (sv) | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| ES2341296T3 (es) | 2001-12-20 | 2010-06-17 | Bone Support Ab | Un nuevo sustituto mineral de hueso. |
| SE0300620D0 (sv) | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| SE0302983D0 (sv) | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| US8920780B2 (en) | 2007-07-12 | 2014-12-30 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN101820922A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| CN101821231A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| WO2009047315A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102887833B (zh) * | 2011-07-21 | 2014-10-22 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种含碘双聚体造影剂 |
| US10294107B2 (en) | 2013-02-20 | 2019-05-21 | Bone Support Ab | Setting of hardenable bone substitute |
| CN107249570B (zh) | 2014-11-21 | 2022-08-09 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
| US10610366B2 (en) | 2015-01-29 | 2020-04-07 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| SG11201809729XA (en) | 2016-05-20 | 2018-12-28 | Univ Denmark Tech Dtu | Palpable marker composition |
| US10639157B2 (en) | 2017-03-14 | 2020-05-05 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| EP3982922A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Technical University of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (fi) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (fi) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH608189A5 (fi) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| FI760068A (fi) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| CH626873A5 (fi) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT7925027A patent/IT1207226B/it active
-
1980
- 1980-07-18 AT AT80104242T patent/ATE1234T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 DE DE8080104242T patent/DE3060592D1/de not_active Expired
- 1980-07-18 EP EP80104242A patent/EP0023992B1/de not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,891A patent/CA1123009A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802374A patent/FI73200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,765 patent/US4348377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-04 AU AU61038/80A patent/AU537446B2/en not_active Ceased
- 1980-08-08 JP JP55108378A patent/JPS5935913B2/ja not_active Expired
- 1980-08-08 SU SU802953751A patent/SU1087052A3/ru active
- 1980-08-08 IE IE1683/80A patent/IE50148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 AR AR282096A patent/AR223890A1/es active
- 1980-08-08 YU YU2012/80A patent/YU42977B/xx unknown
- 1980-08-08 NO NO802374A patent/NO149171C/no unknown
- 1980-08-08 SU SU802953752A patent/SU1116975A3/ru active
- 1980-08-08 PL PL1980226144A patent/PL126667B1/pl unknown
- 1980-08-08 DK DK343880A patent/DK157190C/da active
- 1980-08-08 PT PT71683A patent/PT71683B/pt unknown
- 1980-08-08 ES ES494077A patent/ES8106136A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5935913B2 (ja) | 1984-08-31 |
| NO149171C (no) | 1984-02-29 |
| DK157190B (da) | 1989-11-20 |
| NO149171B (no) | 1983-11-21 |
| SU1087052A3 (ru) | 1984-04-15 |
| YU42977B (en) | 1989-02-28 |
| SU1116975A3 (ru) | 1984-09-30 |
| DK343880A (da) | 1981-02-10 |
| EP0023992A1 (de) | 1981-02-18 |
| IE801683L (en) | 1981-02-09 |
| NO802374L (no) | 1981-03-26 |
| PT71683A (en) | 1980-09-01 |
| ES494077A0 (es) | 1981-08-01 |
| PT71683B (en) | 1981-06-11 |
| AU6103880A (en) | 1981-02-12 |
| FI802374A (fi) | 1981-02-10 |
| CA1123009A (en) | 1982-05-04 |
| ATE1234T1 (de) | 1982-07-15 |
| US4348377A (en) | 1982-09-07 |
| FI73200B (fi) | 1987-05-29 |
| DE3060592D1 (en) | 1982-08-12 |
| AR223890A1 (es) | 1981-09-30 |
| IT7925027A0 (it) | 1979-08-09 |
| DK157190C (da) | 1990-04-23 |
| PL226144A1 (fi) | 1981-10-16 |
| IT1207226B (it) | 1989-05-17 |
| YU201280A (en) | 1983-02-28 |
| AU537446B2 (en) | 1984-06-21 |
| JPS5629554A (en) | 1981-03-24 |
| IE50148B1 (en) | 1986-02-19 |
| PL126667B1 (en) | 1983-08-31 |
| ES8106136A1 (es) | 1981-08-01 |
| EP0023992B1 (de) | 1982-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73200C (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. | |
| FI71124B (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| US8920780B2 (en) | Contrast agents | |
| US5232685A (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| EP0557345B1 (en) | 1,3-bis- 3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and x-ray contrast media containing them | |
| JP2807075B2 (ja) | ５―ヒドロキシアセトアミド―２，４，６―トリヨード―イソフタル酸―（２，３―ジヒドロキシ―ｎ―メチル―プロピル）―（２―ヒドロキシ―エチル）―ジアミド、その製造方法、およびそれを含有するレントゲン造影剤 | |
| CA2229664A1 (en) | Formyl derivatives as nonionic contrast media | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| US3574718A (en) | Method for producing x-ray contrast agents | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| JP5248329B2 (ja) | 造影剤 | |
| ES2398291T3 (es) | Agentes de contraste | |
| US20110008263A1 (en) | Contrast agents | |
| CA1339666C (en) | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media | |
| US8066970B2 (en) | Contrast agents | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| US7662859B2 (en) | Contrast agents | |
| US3632737A (en) | Method for the x-ray visualization of body cavities and a preparation for carrying out the method | |
| ITMI942433A1 (it) | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRACCO INDUSTRIA CHIMICA S.P.A. |