Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bis-{N-[3.5-bis(hydroksyalkiloaminokar- bonylo)~2,4.6-trijodo-fenylo]-N-(a-hydroksyacylo)- -amino}-alkanów o ogólnym wzorze 1, w którym (HO)2_3Alkil oznacza grupa 1,3-dihydroksyizopro- pylowa, 2,3-dihydroksypropylowa lub 1,3-dihydro- ksy-2-hydroksymetyloizopropyIowa, Ii oznacza atom wodoru albo grupe metylowa a Alkilen oznacza dwuwartosciowa reszte alkilenowa, zawierajaca 2—10 atomów wegla [-(CH2)2_10-], która moze za¬ wierac jako podstawniki grupy wodorotlenowe lub reszte mono-, di- albo polioksalkilenowa, zawie¬ rajaca 4—12 atomów wegla [= -(CnH2nO)1__4-CnH2n-; n = 2 lub 3], która ewentualnie moze zawierac jako podstawniki grupy wodorotlenowe latwo roz¬ puszczalnych w wodzie znajdujacych zastosowanie w niejonowych rentgenowskich srodkach kontra¬ stowych, które moga byc stosowane przede wszyst¬ kim w wazografh, urografii i bronchografii oraz do przeswietlen jam ciala i przestrzeni, zawieraja¬ cych plyn mozgowo-rdzeniowy i które jako sklad¬ niki cieniujace zawieraja wyzej wymienione zwiazki.Nie zawierajacymi podstawników resztami alki- lenowymi, wiazacymi obydwie czasteczki trijodo- izoftalamidu, moga byc np. takie reszty jak reszta etylenowa, propylenowa, butylenowa, pentylenowa, heksylenowa, oktylenowa, nonylenowa, decylenowa.Korzystniejsze sa reszty alkilenowe zawierajace 3 10 15 i wiecej atomów wegla, gdyz daja sie one latwiej wbudowywac w czasteczke.W celu wzmocnienia hydrofilowego charakteru zwiazków mozna wbudowywac w mostek alkile- riowy, laczacy obydwie polowy czasteczki atomy tlenu, wprowadzajac do lancucha weglowego jed¬ nego atomu tlenu co najmniej co 2 a zwykle co 2—3 atomy wegla. _ Przykladowo mozna wymienic nastepujace most¬ ki alkilenowe zawierajace tlen: -CH2CH2-0-CH2- CH ¦ -CH2CHrO-CH2CH2-O^CH2 CH2 -CH^PH,. "0-CH2CHo-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CHr(0- -CH0-CH2)3-0-CH2-CH2-, CHtCH2-0-CH2-CHrCHr -0-CH2-CH2-, CH2CH2CH2-0-€H2CH2-0-CH2-CH2- CH2-, CH2CH2CH2-0-CH2CH2CH2- itp.Do tego samego celu sluzy podstawianie poszcze¬ gólnych atomów wodoru w mostku alkilenowym grupami wodorotlenowymi, wskutek czego tworza sie np. nastepujace reszty alkilenowe: -CH2-CH- 20 (OH)-CHr, -CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH,-CH2-CH2-0- -CH2CH(OH)-CH2-0-CH2GH2-, -CH2-CH(OH)-CH2- "0-CII2-CH2-0-CH2-CH(OH)-CH2- itp. 5-Acyloamino-2,4,6-trijodoizoftaldiamidy i zasto¬ sowania ich w rentgenowskich srodkach kontrasto- 25 wych sa znane ze szwajcarskiego opisu patento¬ wego nr 544 551.Opisane zwiazki zawieraja tylko proste niepod- stawione alifatyczne grupy acylowe, którymi zazwyczaj sa grupy acetylowe. Niektóre zwiazki W z tej grupy, zawierajace reszty weglowodorowe, sa 126 66T3 w wystarczajacym stopniu rozpuszczalne w wodzie, jak np. 3-acetyloamino-5-N-metylo-acetyloamino- -2,4,6-trijodobenzoiloglukozoamina, znana pod naz¬ wa METRIZAMIDE.Wlasciwosci tych zwiazków opisano takze w sze¬ regu publikacji, np. w opisie patentowym St. Zjedn.Amer. nr 3 701771 (zwiazek nr 11), w brytyjskim opisie patentowym nr 1 321 591, szwajcarskim opisie patentowym nr 544 551, austriackim opisie paten¬ towym nr 318134 lub w opisie patentowym RFN nr DOS 2 031724 a takze w publikacji T. Almens, S. Salvesena, K. Golmana; Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1^13, 233—75, 312—38. Wada tego zwiaz¬ ku jest jego trudna dostepnosc a zwlaszcza mala trwalosc co znacznie ogranicza jego zastosowanie i utrudnia poslugiwanie sie nim.Lepszy jest bis[N-(l,3-dihydroksyizopropylo)]-L- -5-a-hydroksypropionyloamino-2,4J6-Jtrijodoizoftala- mid znany pod nazwa IOPAMIDOL, znany z opisu patentowego RFN nr 2 547 789, brytyjskiego opisu patentowego nr 1472 050 i opisu patentowego St.Zjedn. Amer. nr 4 001 323 a takze z publikacji Fel- der i inni, II FARMACO, Ed. SC. 32 835—844 (1977).Zwiazek ten odznacza sie prostsza budowa i wiek¬ sza trwaloscia, daje sie latwiej wyodrebniac a jego stezone roztwory wodne odznaczaja sie mniejsza lepkoscia. Jesion bardzo malo toksyczny.Badania ostatnich lat wykazaly wyraznie, ze wy¬ najdywanie zwiazków o specjalnych wlasnpsciach, wymaganych przy wykonywaniu kontrastowych badan rentgenowskich róznymi technikami, jest bardzo trudne i udaje sie rzadko. Sa to takie wlas¬ nosci jak dobra rozpuszczalnosc w wodzie, wystar¬ czajaca do otrzymywania trwalych, czyli nie prze¬ syconych stezonych roztworów, maksymalna tole- rencja ogólna i neurotropowa, minimalna osmolal- nosc, zwiekszona lepkosc dopasewana do specjal¬ nych zastosowan, maksymalna odpornosc na dzia¬ lanie czynników hydrolizujacych i dostatecznie prosta budowa umozliwiajaca ekonomiczna synteze oraz ulatwiajaca wydzielanie i oczyszczanie.Do tej doborowej grupy srodków kontrastowych naleza takze nowe zwiazki o wzorze 1. Ogólnie odznaczaja sie one dobra rozpuszczalnoscia w wo¬ dzie, która u poszczególnych przedstawicieli osiaga absolutne wartosci maksymalne, optymalna tole¬ rancje a zwlaszcza mala osmolalnoscia oraz bardzo duza trwaloscia, zwlaszcza odpornoscia na dzialanie czynników hydrolizujacych. Pod wzgledem odpor¬ nosci na czynniki hydrolizujace przewyzszaja one wyraznie stosowane do ich wytwarzania substancje wyjsciowe nie zawierajace podstawników przy aromatycznym atomie azotu a odznaczajace sie juz i tak dobra odpornoscia na dzialanie czynników hydrolizujacych. Ta zwiekszona odpornosc na czynniki hydrolizujace jest wazna ze wzgledu na przeciwdzialanie tworzeniu sie sladów wolnych amin aromatycznych, _które w polaczeniu z pro¬ mieniowaniem rentgenowskim moga powodowac niepozadane dzialanie rakotwórcze, [patrz: A. Nor¬ man i inni, Radiology 129, 199—203 (pazdziernik 1978)].Szczególnie niespodziewanie a zarazem korzystne jest stwierdzenie, ze dzieki sprzezeniu dwóch cza¬ steczek trijodoizoftalamidu za pomoca mostka alki- 6 667 4 lenowego, wiazacego sie z obydwoma aromatycz¬ nymi atomami azotu, wzrasta znacznie rozpuszczal¬ nosc podstawowego zwiazku, np. bis [N-(2,3-dihy- droksypropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2.4,6-trijo- i* doizoftalamidu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku odznaczaja sie zmniejszona osmolalnoscia i na ogól zwiekszona' lepkoscia, co jest bardzo pozadane dla wielu zastosowan, zwlaszcza w mielografii jak !• równiez do pewnych badan zastawek serca, do przeswietlania jam ciala, do bronchografii, radio¬ grafii macicy i jajowodów, rentgenografii stawu i limfografii.Glównym obszarem zastosowania niniejszych no- 15 wych rentgenowskich srodków kontrastowych jest neuroradiologia a zwlaszcza przeswietlania jam za¬ wierajacych plyn mozgowo-rdzeniowy. Jamy te skladaja sie z róznych przestrzeni polaczonych z centralnym ukladem nerwowym. Obejmuja one 20 np. komory mózgowia, cisternae, przestrzen pod- pajeczynówkowa wokól mózgu oraz kanal rdze¬ niowy.Badania radiologiczne tych przestrzeni dzieli sie zwykle na trzy glówne grupy: wentrikulografie, 23 cisternografie i mielografie. Mielografia jest to badanie radiologiczne rdzeniowej przestrzeni pod- pajeczynówkowej.Tolerancja srodków kontrastowych jest przy wprowadzaniu ich do tych przestrzeni znacznie ob- 30 nizona w porównaniu do podawania droga dozylna.Wrazliwosc wzrasta w miare zblizania sie do móz¬ gu. Rózne przestrzenie komunikuja sie jednak z soba, wskutek czego mozliwe jest przedostanie sie srodka z jednego obszaru do iimego, ewen- *" tualnie wrazliwszego, Glównym celem badania rentgenologicznego jest stwierdzenie wystepowania przestrzennie ograni¬ czonych procesów, np. w kanale rdzenia krego¬ wego, ustalenie/wystepujacych zaburzen funkcyj- 40 nych przez stwierdzenie braku lub zaklócenia ko¬ munikacji. Wazne, ale szczególnie uciazliwe i ob¬ ciazajace dla pacjenta jest badanie systemu komór samego mózgowia.Szczególnie wazne sa wymagania stawiane srod- 45 kom kontrastujacym w zakresie ich wlasnosci fi¬ zykochemicznych, jak odpowiednio dopasowana lep¬ kosc umozliwiajaca latwe stosowanie srodka lecz zarazem przeszkadzajaca w przedwczesnym sply¬ waniu go z poddawanych przeswietleniu jam ciala 50 oraz wlasciwa osmolalnosc w celu znacznego ograniczenia procesów osmozy. Srodki kontrastowe nie powinny jednak takze zbyt dlugo pozostawac w kanale rdzenia kregowego, jak np. dotychczas stosowane nierozpuszczalne w wodzie jodowane 55 oleje, ulegajace powolnej metabolizacji.Ponadto ze zrozumialych wzgledów szczególnie wysokie wymagania w zakresie toleracji stawiane sa rentgenowskim srodkom kontrastowym stoso¬ wanym w neuroradiologii. Ilosc tych srodków, sto¬ sowanych do badan sa duze w porównaniu z ilos¬ ciami plynów znajdujacych sie w badanych prze¬ strzeniach.Zwiazki bedace przedmiotem wynalazku spel¬ niaja w optymalnym stopniu stawiane im wyma- 65 gania. Posiadaja one taka lepkosc, ze czas ich128« 5 przebywania w badanej przestrzeni jest dostatecz¬ nie dlugi co umozliwia pewne wykonywanie bada¬ nia rentgenowskiego.Ze wzgledu na swoja rozpuszczalnosc w wodzie i zdolnosc mieszania sie z plynem mózgowo-rdze- i niowym zwiazki te nie pozostaja dlugo w miejscu wstrzykniecia , a dzieki trwalosci chemicznej nie ulegaja metabolizacji lecz w prawie niezmienionej postaci wydalane sa poprzez nerki.Ze wzgledu na niejonowy charakter i wlasciwie 10 dopasowana wielkosc cisnienia osmotycznego ich roztworów o malym przewodnictwie elektrycznym, wplyw tych zwiazków na nerwowy uklad bodzco- wo-przewodzacy jest zmniejszony, dzieki czemu ich stosowanie jest mniej bolesne. w Sposób wytwarzania bis {N-[3,5-bis(hydroksyalki- loammokarbonylo)-2,4,6-trijadofenylo]-N-i(a-hydro- ksyacylo)-amino}-alkaliów o wzorze 1, stosowanych jako skladniki cieniujace w rentgenowskich srod¬ kach kontrastowych, polega na tym, ze bis [N-(di- hydroksypropyio)]-5-a-hydroksyacyloamino-2,4,6-tri- jodoizoftalamid o ogólnym , wzorze 3 lub jego sól alkiluje sie przy atomie azotu zwiazanym z pieseie- niem aromatycznym w srodowisku alkalicznym za pomoca srodka alkilujacego o ogólnym wzorze 4, przy czym symbole R i Alkilen we wzorach 3 i 4 maja te same znaczenia co we wzorze 1, a X ozna¬ cza zawsze atom chlorowca, jodu, bromu, lub chlo¬ ru albo rodnik siarczanowy lub sulfonianowy o wzorze -OSC^-ORj wzglednie -OS02- Alkil' albo ,J -OS02-Aryl, w których to wzorach Rx i Alkil' oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla a Aryl oznacza rodnik arylowy o 6—7 atomach wegla.W tym celu odpowiedni bis [N-(dihydroksypro- pylo)]-5-a-hydroksyacyloamino-2,4,6-trijodoizoftala- mid poddaje sie reakcji z disulfonianem alkilowym w srodowisku alkalicznym; np. z bis-(metano-, ben^ zeno- lub tolueno-sulfonyloksyj-alkanem. 43 Typowymi przykladami srodków alkilujacych o wzorze X-Alkilen-X sa: 1,2-dijodoetan, 1,2-dibro- moetan, 1,2-dichloroetan, 1,3-dichloropropan, 1,3- -dijodopropan, 1,4-dibromobutan, 1,5-dijodopentan, 1,6-dijodoheksan (dijodek heksametylenu), 1,7-di- bromoheptan, 1,8-dijodooktan, 1,9-dibromononam, 1,10-dijododekan, l,5-dichloro-3-oksapentan, 1,5-di- jodo-3-oksapentan, l,8-dibromo-3,6-dioksaoktan, l,ll-dijodo-3,6-9- trioksaundekan, 1,14-dibromo- -3,6,9,12-tetraoksatetradekan, l,9-dijodo-3,7-dioksa- nonan, l,10-dibromo-4,7-dioksadekan, 1,7-dibromo- M ^oksaheptan, l,4-dibromo-2,3-bis(acetoksy)- butan, l,4-dibromo-2,3-izopropylidenodioksybutan, 1,3-di- bromo-2-hydroksypropan, 1.3-dijodo-2-acetoksypro^, pan, l,9-dibromo-3,7-dioksa-5-acetoksynonan, 1,10- dijodo-4,7-dioksa-2,9- bis(acetoksy)-dekan, 1,3-bis- 5 (metanosulfonyloksy)-2-acetoksypropan, l,2-bis(4- toluenosulfonyloksy)-etan, l,3-bis(metanosulfonylo- ksy)-propan, l,4-bis(4-toluenosulfonylooksy)-butan, l,5-bis(benzenosulfonyloksy)-butan, l,16-bis(metano- sulfonyloksy)-4,7,10,13rtetraoksaheksadekan, 1,3-bis- 60 (metoksy-sulfonyloksy)-propan, l,4-bis(etoksysulfo- nyloksy)-butan.Gdy wprowadza sie mostki alkilenowe, zawiera¬ jace wolne grupy wodorotlenowe, wówczas czesto korzystne jest maskowranie ich np. przez acylowa- 65 nie nizszym kwasem tluszczowym, jak np» kwasem octowyms lub w przypadku dwóch albo wiecej grup wodorotlenowych przez tworzenie acetali lub ke- tali np. z acetonem a po wykonaniu reakcji z od¬ powiednim 5-acyloamino-2,4,6-trijodoizoftaliamideim przywrócenie wolnych grup wodorotlenowych na drodze hydrolizy. W przypadku pochodnych acylo- wych do hydrolizy stosuje sie alkalia a w przy¬ padku pochodnych acetylowych lub ketalowych — kwasy.Dwie czasteczki mocnego kwasu i wzorze HX, wydzielajacego sie podczas alkilowania zwiazkiem o wzorze X-Alkilen-X, zobojetniane sa ta. pomoca zasady, znajdujacej sie w srodowisku reakcji.Jako zasady stosuje sie:, mocne alkalia, jak np. alkoholany metali alkalicznych (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEtr LiOMe, LiOEt), wodorotlenki metali alkalicznych (NaOH, KOH, LiOH), weglany metali alkalicznych (Na2CG3, ¦ K2C03), czwartorzedowe wo¬ dorotlenki amoniowe, jak wodorotlenek tetramety- loamoniowy.Reakcje wykonuje sie zwykle w polarnym roz¬ puszczalniku, np. w wodzie, nizszym alkoholu, ta¬ kim jak alkohol metylowy, alkohol etylowy, glikol etylenowy, glikol propylenowy, gliceryna, w niz¬ szym eterze glikolowym, jak metoksyetanol,,etOksy- etanol,/butoksyetanol, w ketonie, jak aceton, me- tyloetyloketon, metyloizopropyloketon, metyloizo- butyloketon, w bezprotonowym rozpuszczalniku, jak szesciometylotrójamid kwasu fosforowego (MPT), dimetyloformamid (DMF), dimetyloacetamid (DMAC), sulfatlemek dimetylowy (DMSO) lub w mieszaninie rozpuszczalników. Ogrzewanie zwiek¬ sza szybkosc reakcji. Przebieg reakcji przedstawia schemat reakcji pokazany na rysunku.Sposród zwiazków opisanych w ponizszych przy¬ kladach na ogól korzystniejsze sa bis {N-Ó,"5-bis- (2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijo- dofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-alkany.W porównaniu ^z pochodnymi 1,3-dihydroksyizo- propylowymi sa one prostsze i tansze, zwlaszcza wówczas, gdy zawieraja dodatkowo reszty a-hy- droksypropionyldwe jako podstawniki przy aroma¬ tycznym atomie azotu.Korzystne zwiazki, zawierajace reszty 2,3-dihy- droksypropylowe i hydroksyacetylowe, sa prak¬ tycznie nieograniczenie rozpuszczalne w wodzie i odznaczaja sie trwaloscia. Zwiazki te spelniaja szczególnie dobrze wszystkie stawiane im warunki w zakresie wlasnosci fizycznych, chemicznych i far¬ makologicznych, wymaganychrprzy stosowaniu ich jako rentgenowskich srodków kontrastowych w neuroradiologii a zwlaszcza przy przeswietlaniu jam ciala, zawierajacych plyn mózgowo-rdzeniowy.Przede wszystkim nalezy podkreslic niska osmo- lalnosc zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, która jest u nich znacznie nizsza niz u dotychczas w praktyce stosowanych niejonowych rentgenowskich srodków kontrastowych METRIZA- MID'U i IOPAMIDOI/U, jak równiez wieksza lep¬ kosc nowych srodków kontrastowych, która zwlasz¬ cza w neuroradiologii zapobiega przedwczesnemu odplywaniu srodka kontrastowego z badanej prze¬ strzeni i umozliwia wykonywanie zdjec o lepszej kontrastowosci./^» T W tablicach porównano osmolalnosc, cisnienie osmotyczne i lepkosc trzech zwiazków A, B i^jC otrzymanych sposobem wedlug wynalazku z dwo¬ ma znanymi, najwazniejszymi, niejonowymi rent¬ genowskimi srodkami kontrastowymi. Symbole li¬ terowe oznaczaja: A — l,3-bis{N-[3,5-bis(2,3-dihydroksypropyloami- nokarbonylo)-2^4,6-trijodofenylo]-N-hydroksyacety- loamino}-propan (zwiazek otrzymany jak opisano w przykladzie XV), B — l,5-bis{NH[3,5-bis(2,3-dihydiroksypropyloami- nokarfoonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N-hydroksyacety- loamino}-3-oksapentan (zwiazek otrzymany jak opi¬ sano w przykladzie XIII), C — l,16-bis(N-{35-bis(23-dihydroksypropyloami- h©katbonylo)-2,4,6-trijQdofenylo}-N-hydroksyacety- loamino]-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan, 1 — bis(N-(l,3-dihydroksyizopropylo)]-L-5Ha-hy- droksypropionyloamino-2,4,6-trijodoizoftalamid [naz¬ wa potoczna (interfiational non-proprietery name I.N.N.) = IOPAMIDOL], ' E — 3-acetyloamino-5-N-metyloacetyloamino-2,4,- 6-trijodobenzoUoglukozoamina [nazwa potoczna (I.N.N.) = METRIZAMIDE].Cisnienie osmotyczne zwiazków A i B jest na¬ wet przy najwiekszym stezeniu nizsze od cisnienia osmotycznego plynów ustrojowych (krew = 7,7).Mieszaniny A i:"B i/lub C mozna tak dobrac, aby ich cisnienie osmotyczne bylo\ dokladnie dopaso¬ wane da cisnienia osmotycznego plynów ustrojo¬ wych i dzieki temu zapewnic jak najmniejsze ob¬ ciazenie organizmu przy ich podawaniu.Tablica 1 1 Zwiazek A B C D E. ^ mg J/ml 250 300 350 250 300 350 ' 250 -300 350 250 300 350 300 Osmolalnosc mOsm/kg (37?C) ,: 160 184 219^ - 199 240 283 204 269 364 514 619 737 485 Cisnienie osmotyczne MPa (37°C) 0,398 | 0,473 | 0,564 0,512 0,619 | 0,731 | 0,528 | 0,693 | 0,938 1,326 1,597 | 1,902 | Umozliwia to bezpieczne stosowanie najwyzszych dawek rentgenowskich srodków kontrastowych, co jest tak bardzo pozadane przez rentgenologów w S667 « celu uzyskania wiekszej gestosci cieni a tym sa¬ mym lepszej czytelnosci^djec rentgenowskich." Duza lepkosc nowych rentgenowskich srodków kontrastowych w porównaniu ze znanymi srodkami i zapobiega ich niepozadanemu, zbyt szybkiemu dy- fundowaniu a tym samym ich rozcienczeniu.Tablica 2 Zwiazek A B C D E Tempera¬ tura °C / 20 37 20 37 20 37 20 37 20 37 Lepkosc w milipaska- losekundach (mPa*s) roztworów wodnych zawierajacych 300 mg J/ml 20,7 7,4 19,5 7,6 31,1 16,5 8,95 4,70 11,7 5,98 350 mg J/ml 47,8 17,3 38,5 18,9 113,7 34,9 Nowe bis(N-{3J5Hbi5(hydroksyalkiloaminokarbony- lo)-2,4,6-trij0dofenylo}-N-(a-hydraksyacylo)-aimino]- -alkany o ogólnym wzorze 1 stosuje sie przewaznie w postaci roztworów wodnych.Zaleznie od przeznaczenia stosuje/sie roztwory o stezeniu od okolo 15 do okolo 70% (g/100 ml), przy czym stezenie 100% = 100 g srodka kontrastowego na 100 ml roztworu, o zawartosci od okolo 60 do okolo 350 mg J/ml. Stezone roztwory sa korzyst¬ niejsze. Sposób uzycia-nalezy od rodzaju naczynia, które ma zostac uwidocznione.W mielografii i radikulografii wkrapla sie roz¬ twory na drodze punkcji ledzwiowej lub podpoty- licznej.W wentrikulografii wykonuje sie bezposrednio punkcje roztworu do badanej komory.Dawkowanie: mielografia — okolo 5 -i-15 ml, radikulografia — okolo 3 -i-5 ml, wentrikulogra- fia — okolo 1 -r- 2 ml.Wytwarzanie roztworów rentgenowskich srodków kontrastowych jest proste, gdyz nie ma potrzeby sporzadzania roztworów soli.W celu otrzymania roztworów postepuje sie np. nastepujaco. Zadane ilosci czystych 2,4,6-trijodo- izoftalamidów, otrzymanych jak opisano w naste¬ pujacych przykladach, rozpuszcza sie w sterylnych warunkach w podwójnie destylowanej wodzie, otrzymany roztwór saczy, napelnia nim butelki do surowicy lub ampulki i sterylizuje. Omawiane tri- jodoizoftalamidy nie ulegaja rozkladowi podczas 65 sterylizacji na goraco.126 66T 9 10 Ponizej podano przyklady otrzymywania korzyst- nych zwiazków sposobem wedlug wynalazku.Przyklad L Wytwarzanie l,6-bis{N-[3,o-bis(- -l,3-diliydroksypropylo-aminokarbonylo)-2,4C"trijo- dofenylo]-N-(L-a-hydroksypropionylo)-amino} heksa¬ nu (zwiazek o wzorze 2, w którym grupa (HO)2C3H5 oznacza grupa o wzorze (HOCH2)2CH-, R oznacza grupe -CII3, Alkilen oznacza grupe ~(CH2V-. 58,3 g (0,075 mola) bis[N-(l,3-dihydroksyizopropy~ lo)]-L-5--ci-hydroksypropionyloamino-2/l,6-trijodoizo- ftalamidu [lOPAMIDOL] rozpuszcza sie w 200 ml wody i dodaje dokladnie stechiometryczna ilosc 2N NaOH (0,075 mola). Roztwór ma wówczas pH 11,9. Odparowuje sie go do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc, skladajaca sie z soli sodowej bis[N-(l,3-dihydroksyizopropylo)]-L~ -5-tt-hydrrksypropionyloamino-2,4,6-trijodoizoftala- midu, w której atom sodu zwiazany jest z atomem azotu w polozeniu 5, suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C.Ciezar równowaznikowy dla CJ7H21J3N5Na08: obliczony: 799,27 znaleziony: 799,08r Otrzymana w ten sposób sól sodowa (60 g — 0075 mola) rozpuszcza sie w 180 ml dimetyloacetamidu (DMAC), do otrzymanego roztworu wkrapla w tem¬ peraturze 30°C 12,8 g (0,037 mola) 1,6-dijodohek- sanu i miesza w temperaturze 45—50°C az do cal¬ kowitego przereagowania reagentów.Roztwór poreakcyjny odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Oleista pozostalosc zadaje sie chlorkiem metylenu w ilosci 300 ml. Wytracony osad odsacza sie przemywa kilkakrotnie bezwod¬ nym etanolem, rozpuszcza w 250 ml wody, odsala za pomoca zywic jonitowych a nastepnie oczyszcza dalej wykonujac perkolacje roztworu poprzez ko¬ lumne wypelniona zywica adsorpcyjna, bedaca aglomeratem polimerów styrenu.Otrzymany eluat odparowuje sie. Oleista pozo¬ stalosc krystalizuje pod dzialaniem etanolu w tem¬ peraturze wrzenia. Wydajnosc: 50 g l,6-bis{N-[3,5- -bis(l,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,6- -trijodometylo]-N-(L-a-hydroksypropionylo)-ami- no)-heksanu, co stanowi 81% wydajnosci teoretycz¬ nej.Temperatura topnienia: 285—290°C (miekniecie w temperaturze 195°C). Chromatografia cienkowar¬ stwowa DC: Rf = 0,20, 0,30 i 0,41. Faza ruchoma CH2CyMeOH = 2 : 1.C^H^JgNgOjg: zawartosc J obliczona: 46,53% znaleziona: 46,35%. 20 [a]Du = + 13,93° [a]^6 = + 3404° (c = 1% w wo¬ dzie). Rozpuszczalnosc w wodzie: 100% (g/100 ml) w temperaturze 25°C.Przyklad II. Wytwarzanie l,7-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropylo-aminokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-lN-(L~a-hydroksypropionylo)-amino} heptanu (zwiazek o wzorze 2, w którym '(HO)2C3'H5 oznacza grupe o wzorze (HOCH2)2CH, R oznacza grupe -CH3, Alkilen oznacza grupe -(CH2)7-.Roztwór 80 g (0,1 mola) soli sodowej IOPAMI- DOL-u w 180 ml dimetyloacetamidu poddaje sie reakcji z 17,6 g (0,05 mola) 1,7-dijodoheptanu w spo¬ sób opisany w przykladzie I i przerabia dalej.Otrzymany surowy produkt odsala sie za pomoca zywicy jonitowej a nastepnie oczyszcza dalej przez rozdzielenie przeciwpradowe (ekstrakcje ciecz-ciecz) * miedzy wode (10X400 ml) i n-butanol (10X400 ml).Temperatura topnienia: okolo 220°C. DC: Rf = 0,14 i 0,10. Faza ruchoma CH2Cl2MeOH = 2:1.C41Hg6.JGN6O10: zawartosc J obliczona: 46,14% 13 znaleziona: 46,34%. [al4°6 =38° (c = 5% w wodzie). Rozpuszczalnosc w w'odzie: 20% (g/100 ml) w temperaturze 20°C 100% (g/100 mi) w temperaturze wrzenia.Przyklad UJ. Wytwarzanie 1,9-Bis {N-[3,5-bis- u (l,3-dihydroksyizopropylo-aminokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-(L-«-hydroksypropidnylo)-amino}-no- nanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H- o/.nncza grupe o wzorze (HOCH2)2CH-, R oznacza grupe CH.V Alkilen oznacza grupe -(CH2)9-. 20 Roztwór 90 g (0,112 mola) soli sodowej IOPAMI- DOL-u w 200 ml dimetyloacetamidu poddaje sie reakcji z 21,4 g (0,0564 mola) 1,9-dijodononanu w temperaturze 20 -30°C w sposób opisany w przy¬ kladzie II i przerabia dalej.%% Otrzymany tytulowy zwiazek topnieje w tempe¬ raturze okolo 230°C (rozklad), DC: Rf = 0,19 i 0,26. Faza ruchoma CH2Cl2/MeOH — 2:1.C43Hgo'^6Ó16: zawartosc J obliczona: 45,36% - 30 znaleziona: 45,34% '[allSi =44° (c = 2% w wodzie). Rozpuszczalnosc w wodzie: 40% (g/100 ml) w temperaturze 25°C.Przyklad IV. Wytwarzanie l,7-Bis{N-[3,5-bis- ^ (l,3-diliydroksyizopropylo-aminokarbónylo)-2,4?6-tri- jodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino} hcptanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5 oznacza grupe o wzorze (HOCH2)2CH-, R oznacza* H, Alki¬ len oznacza grupe -(CH2)?-. 51 g (0,065 mola) soli sodowej bis[N-(l,3-dihydro- ksyizopropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftalamidu otrzymanej w wyniku reakcji wol¬ nego zwiazku z równowagowa iloscia metanolanu sodowego w metanolu, poddaje sie reakcji z 11,5 g (0,0325 mola) 1.7-dijodoheptanu w metanolu lub metoksyetanolu w ilosci 150—200 ml.Wydajnosc: 35 g l,7-bis{N-[3,5-bis(l,3-dihydroksy- izopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N- -hydroksyacetyloamirio}-heptanu, co stanowi 66% wydajnosci teoretycznej. ^ Temperatura topnienia: 285—290°C z rozkladem.DC: Rf = 0,05. Faza ruchoma CH2Cl2/MeOH — 2:1.DC: Rf = 0,04. Faza ruchoma CHCl3(MeOH)NH4OH (25%) — 6:3:1, 55 C41H56J6N6016: zawartosc J obliczona: 46.92% znaleziona: 46,70% ^ Rozpuszczalnosc w wodzie: 20% (g/100 ml) w tem¬ peraturze 25°C, 100% (g/100 ml) w temperaturze wrzenia. , Przyklad V. Wytwarzanie 1,9-Bis {N-L3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4J6-tri- jodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-nonanu (zwia¬ zek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza gru¬ pe o wzorze (HOCKACH-, R oznacza H, Alkilen 65 oznacza grupe (CH2)9-. 40 mII 44 g soli sodowej bis[N-(l,3-dihydroksyizopropy- lo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijodoizoftalami- du, otrzymanej w wyniku reakcji wolnego zwiazku z równowagowa iloscia metanolanu sodowego w metanolu, poddaje sie reakcji z 10,6 g (0,028 mola) 1,9-dijodononanu w srodowisku metanolu, metoksy- etanolu lub dimetyloacetamidu w ilosci 200 ml.Miareczkowanie potencjometryczne jodku wykazu¬ je, ze reakcja przebiega ilosciowo juz po uplywie dosyc krótkiego czasu.Wydajnosc: 38 g l,9-bis{N-3,5-bis(l,3-dihydroksy- izopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N- -UydroksyaeetyloaminoJ-nonanu, co stanowi 82% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 180—182°C. DC: Rf - 0,1. Faza ruchoma CH2Cl2/MeOH = 2:1.DC: Rf = 0,06. Faza ruchoma CHCl3(MeOH)NH4OH — 6:3:1.C41H56JgN6Qi6: zawartosc J obliczona: ,46,14% _, znalfezifona: 46,58% : Rozpuszczalnosc w wodzie: 100% (g/100 ml) w temperaturze 25°C.Przyklad VI. Wytwarzanie l,9-Bis{N-[3,5-bis- (2,3-dihydraksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijo- dofenylo]-N-(L^a-hydroksypropionylo)-amino}-no- nanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze HOCH2CH(OH)-CH2, R oznacza grupe -CH3, Alkilen oznacza grupe -(CH2)9-. 51 g (0,525 mola) soli potasowej bis[N-2,3-dihy- droksypropylo)]-L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,- 4,6-trijodoizoftalamidu, otrzymanej w wyniku reak¬ cji 48,6 g wolnego zwiazku z 31,25 ml 2N KOH i odparowanie otrzymanego roztworu oraz wysu¬ szenie pozostalosci, poddaje sie reakcji z 14,4 g 1,9-dUodonpnanu w 150 ml sulfotlenku dimetylo- wego* Wydajnosc: 47 g l,9-bis{N^3,5-bis(2,3-dihydrpksy- propyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N-(L-a- -dyroksypropionylo)-amino}-nonanu, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 187°C. DC: Rf = 0,08 oraz 0,10. Faza ruchoma: CH^^/MeOH —% 2:1.C4jHfl0JtfN6O16: zawartosc J obliczona: 45,36% znaleziona: 44,99% [« fas = + 38,3° (c = 1% w wodzie). Rozpuszczal¬ nosc w wodzie: 100% (g/100 ml) w temperaturze 25°C.Przyklad VII. Wytwarzanie l,8-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonyIo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-(L-a-hydroksyprdpionylo)-amino}-3,6- -dioksaoktanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze -(HOCH2)2CH-, R oznacza grupe -CHS, Alkilen oznacza grupe -CH2CHrO-CH2-CH2-0-CH2-CH2-). 80 g (0,1 mola) soli sodowej lOPAMIDOL-u w 200 ml dimetyloacetamidu poddaje sie reakcji z 0,051 mola l,8-dijodo-3,6-dioksaoktanu, przerabia dalej w sposób opisany ^w poprzednich przykla¬ dach, oczyszcza przez rozdzielanie przeciwpradowe "miedzy wode i butanol i na koniec przekrystalizo- wuje z etanolu w temperaturze wrzenia.Wydajnosc: 54,3 g l,8-bis{N-[3,5-bis(dihydroksy- - izopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N- £6 667 12 -(L-a-hydroksypropionylo)-amino}-3,6-dioksoktanu, co stanowi 65% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 127—128°C. DC: Rf = 0,16, 0,23 oraz 0,30. Faza ruchoma CH2Cl2/MeOH — 2:1. 5 C40H54J6N6°i8: zawartosc J obliczona: 45,63% znaleziona: 45,44% W 43. = + 50°° (c = 1% w wodzie). Rozpuszczal¬ nosc w wodzie: 100% (g/100 ml) w temperaturze 10 25°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie l,ll-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyJzopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-(u-hydn)ksypropionylo)-amino}-3,6,9- -trioksaundekanu (zwiazek o wzorze 2, w którym 15 (HO)2C3H5- oznacza grupe (HOCH2)2CH-, R ozna¬ cza grupe CH3, Alkilen oznacza grupe -CH2CH2-0- -CH2CH2-0-CH2CH2-O-CH2-CH2-). 80 g (0,1 mola) soli sodowej IOPAMlDOL-u pod¬ daje sie reakcji z 22 g (0,053 mola) dijodo-3,6,9- 2* -trioksaundekanu.Wydajnosc: 59,7 g l,l-Bis{N-[3,5-bis(l,3-dihydro- ksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]- -N-(L-a-hydroksypropionylo)-amino}-3,6,9-trioksa- undekanu, co stanowi 70% wydajnosci.teoretycznej, 23 DC: Rf = 0,21, 0,29 i 0,34. Faza ruchoma CH2Cl2/MeOH — 2:1.C^H^JgNgOjg: zawartosc J obliczona: 44,46% znaleziona: 44,58% -~ 30 W 436 = + 43,78° (c = l% w wodzie). Rozpuszczal¬ nosc w wodzie: 100% (g/100 ml) w temperaturze 25°C. J Przyklad IX. Wytwarzanie l,5-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-tri- i0 jodofenylo]-N-(L-a-hydroksypropionylo)-amino}-3- -oksapentanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (H02C3H5- oznacza grupe (HOCH2)2CH-, R oznacza grupe -CH3, Alkilen oznacza grupe -CH2CH2-0- -CILjCHjj-). 40 119,9 g (0,15 mola) soli sodowej IOPAMIDOL-u w 210 ml sulfotlenku dimetylowego poddaje sie -¦ w temperaturze 20—25°C reakcji z 28,6 g l,5-dijq- do-3-oksapentanu i miesza w temperaturze poko¬ jowej okolo 4—5 dni. Otrzymany nowy zwiazek wy- 45 traca sie z roztworu poreakcyjnego chlorkiem me¬ tylenu i odsala na drodze perkolacji przez kolum¬ ne wypelniona zywica jonitowa. , Otrzymuje sie 79,8 g l,5-bis{N-[3,5-bis(l,3-dihy- droksy-izopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofeny- 59 lo]-N-(a-hydroksypropionylo)-amino}-3-oksapenta- nu, co stanowi 65,5% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 265°C z rozkladem. DC: Rf = 0,34. Faza ruchoma CH^CyMeOH — 2:1. 55 M d = + 19,67°, [«] 423°6 = 43,84°, [«x] 23°5 = + 81,12°, c = 1% w wodzie. Rozpuszczalnosc: latwo rozpusz¬ czalny w wodzie, metanolu i etanolu.Przyklad X. Wytwarzanie l,8-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropylo-aminokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-3,6-dioksaok- 60 tanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe d wzorze (HOCHJ^CH-, R oznacza -H, Alkilen oznacza grupe -CH2CH2-0-CH2CH2-0- -CH2CH2-). 117,6 g (0,15 mola) soli sodowej bis[N-(l,3Klihy- 65 droksyizopropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-tri-126 667 U 14 jodoizoftalamidu- w 200 ml sulfotlenku dimetylowe- go zadaje sie 28,6 g l,6-dijodo-3,6-dioksaoktanu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 3 dni do momentu wytworzenia sie obliczonej ilosci jodku sodowego, co swiadczy o zakonczeniu reeik- cji. Nowy zwiazek wyodrebnia sie metoda opisana w przykladzie IX i oczyszcza.Wydajnosc: 92,3 g l,8-bis{N-[3,5-bis(l,3-dihydro- ksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]- -N-hydroksyacctyloamino}-3,6-dioksaoktanu, co sta¬ nowi 75% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 240°C z rozkladem. DC: Rf = 0,24 i 0,44. Faza ruchoma CHCyMeOH = 1:1.Rozpuszczalnosc: latwo rozpuszczalny w wodzie: rozpuszczalny w metanolu i etanolu .w tempera¬ turze wrzenia, slabo rozpuszczalny w metanolu i etanolu w temperaturze pokojowej, Bis [N-0 -3-dihydroksy izopropylo)]-5-hydroksyace- tyloamino-2,4,6-trijodoizoftalamid stosowany jako pólprodukt, otrzymuje sie metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 2 547 789 nastepujaco: A) 59,6 g dichlorku 5-amino*-2,4,6-trijpdoizqftaloilu w dimetyloacetamidzie podaje sie reakcji z 34 g (0,25 mola) chlorku acetoksyacetylu i otrzymuje 67,5 g dichlorku 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftaloilu w_ temperaturze topnienia 234—235°C.B) 150 g dichlorku 4-acetoksyacetyloamino-2,4,6- -trijodoizoftaloilu w 810 ml dimetyloacetamidu za¬ daje sie sie 80 g tributyloaminy a nastepnie wkrap- la 49,2 g Serinolu -1,3-dihydroksyizopropyloaminy w 540 ml dimetyloacetamidu. Otrzymuje sie 172 g bis[N-(l,3-dihydroksyizopropylo)]-5-acetoksyacetylo- amino-2,4.6-trijodoizoftalsmidu, który topnieje z rozkladem w temperaturze 190—192°C. Zwiazek ten przeprowadza sie w stan zawiesiny w wodzkr i w temperaturze 45°C dodaje sie ostroznie IN NaOH przy pil 11, az do calkowitego zhydrolizowania grupy aceloksylowej.Otrzymany roztwór odsala sie na drodze perko¬ lacji przez kolumne wypelniona zywica kationitowa (Amberlite (R) IR 120) a nastepnie przez kolumne wypelniona zywica amonitowa (Amberlite (R) IR 45).Eluat odparowuje sie do suchosci a pozostalosc miesza z 90% etanolem. Z etanolu wytraca sie w po¬ staci krystalicznej zadany pólprodukt bis(N-(l,3- -dihydroksyizopropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,- -4,6-trijodoizoftalamid w ilosci 73 g w temperaturze topnienia 300°C z rozkladem.Przyklad XI. Wytwarzanie l,5-Bis{N-[3,5-bis- (l,3-dihydroksyizopropyloamino(kar;bonylo)-2,436-tLri- jodofenylo] N-hydroksyacetyloamino} -3-oksapenta- nu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze (HOCH)2CH-, R oznacza grupe H, Alkilen oznacza grupe -CH2CH2-0-CH2~ -CH2-). 117,6 g soli sodowej bis[N-l,3-dihydroksyizopro- pylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijodoizoftala- midu otrzymanego jak opisano w przykladzie I, w T0O g sulfotlenku dwumetylowego (DMSO) za¬ daje sie 24,5 g l,5-dijodo-3-oksapentanu i miesza W temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni. Po dal¬ szej przeróbce otrzymuje sie 75,2 g zwiazku tytulo¬ wego, co stanowi 63% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 245°C. DC: Rf = 0,27.Faza ruchoma CHCL/MeCH — 1:1. c;'6H46J6N6°i7 zawartosc J obliczona: 47,70% znaleziona: 48,00% Rozpuszczalnosc: zwiazek ten jest latwo rozpusz- * czainy w wodzie, natomiast rozpuszczalnosc jego w metanolu i etanolu jest ograniczona.Przyklad XII. Wytwarzanie l,4-Bis{N-[3,5-bis- (1,3-dihydrolreyizopropyloamiiiokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-(L-a-hydroksypropionylo)-amino}-2,3- 10 -dihydroksybutanu (zwiazek o wzorze 2, w*którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze (HOCH2)2CH-, R oznacza CH3, Alkilen oznacza grupe -CH2-CHOH- -CHOH-CH2-).Roztwór 78,5 g (okolo 0,1 mola) soli sodowej 13 IOPAMIDOL-u w 150 ml sulfotlenku dimetylowego zadaje sie w temperaturze 20—25 °C 16,6 g 1,4-di- bromo-2,3-bis(acetoksy)-butanu i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 90—100 godzin. Stopien przereagowania mozna badac rja drodze miarecz- 29 kowania argentometrycznego tworzacego sie brom¬ ku sodowego.Po zakonczeniu reakcji otrzymany produkt wy¬ traca sie chlorkiem metylenu, dodanym w ilosci 250 ml. Wytracony osad rozpuszcza sie sie w 500 ml * wody i ostroznie dodaje 2N lug sodowy przy pH 10, az do calkowitego zhydrolizowania grup acetoksy- lowych i w pozycjach 2 i 3 mostka alkilenowego.Otrzymany roztwór odsala sie za pomoca zywic jonitowych. Odsolony eluat odparowuje sie. Pozo- ,a "stalosc rozpuszcza sie w wodzie a roztwór przetla¬ cza przez filtr Milipore (R), posiadajacy pory o wiel¬ kosci 0,45 mu. Przesacz odparowuje sie pobownie do suchosci. Otrzymuje sie 53 g tytulowego zwiaz¬ ku, co. stanowi 65% wydajnosci teoretycznej. 35 Temperatura topnienia: 210—235°C z rozkladem..C38H50J6N6°nr: zawartosc J obliczojia: 46,42% znaleziona: 46,25%, Rozpuszczalnosc w wodzie: .- 100% (g/100 mb 45 w temperaturze 259C.Przyklad XIII. Wytwarzanie l,5-Bis{N^3,5-bis- (2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijo- dofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-3-oksapeuta- nu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze HOCH2-CHOH-CH2-, R oznacza H, Alkilen oznacza grupe -CH„CH2-0- -CH2CH2-). 117,6 g soli sodowej bis[-N-(2,3-dihydroksypropy- lo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijodoizo£talami- du, otrzymanego jak opisano w przykladzie I, w 200 g sulfotlenku dimetylowego poddaje sie reak¬ cji z 24,5 g l,5-dijodo-3-oksapentanu jak opisano w przykladzie XI. Po przerobieniu otrzymuje sie 82,0 g zwiazku tytulowego, co stanowi 68% wydaj¬ nosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 200°C z rozkladem. DC: Rf = 0,15. Faza ruchoma CHCyMeOH — 1:1.C16H46J6Ng017: zawartosc J obliczona: 47.70% 63 znaleziona: 47,48% Zwiazek ten rozpuszcza sie bardzo latwo w zim¬ nej wodzie, latwo w metanolu w temperaturze wrzenia, a slabo w zimnym metanolu i etanolu.Bis[N-(2,3-dihydroksypropylo)]-5-hydroksyacetylo- 65 amino-2,4,6-trijodoizoftalamid, stosowany jako pól- 19 58 9S126 667 U 16 produkt otrzymuje sie; jak opisano w opisie paten¬ towym RFN nr DE-PS 2 457 789 nastepujaco: Roztwór 24,4 g (0,035 mola) dichlorku kwasu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6-trij odoizoftalowego w 60 ml dimetyloacetamidu wkrapla sie, mieszajac do roztworu 15,9 g 1(0,175 mola) 2,3-dihydroksypro- pyloaminy [l-amino-2,3-dihydroksypropanu] w 100 ml dimetyloacetamidu.Otrzymuje sie oleisty bis[N-(2,3-dihydroksypropy- M]^-acetoksyacetyloammo-2,4,6-trijodoizoftalamid.Oleisty produkt wlewa sie do 250 ml wody i dodaje ostroznie w temperaturze 40°C IN NaOH az do calkowitego zhydrolizowania grupy acetoksylowej.Otrzymany roztwór odsala sie na drodze perkola- cji przez kolumne wypelniona zywica kationitrowa (Amberlite (R) IR 120) a nastepnie przez kolumne wypelniona zywica anionitowa (Amberlite (**) IR ,45). Eluat odparowuje siej. Po pewnym czasie na¬ stepuje krystalizacja. Po przekrystalizowaniu z ma¬ lej ilosci wody otrzymuje sie 19,4 g zadanego pól¬ produktu: [bis N-(2,3-dihydroksypropyló)]-5-hydrok- syacetyloamino-2,4,6-trijodoizoftalamidu w czystej postaci.Temperatura topnienia: 290°C. DC: Rf = 0,24.Faza ruchoma: octan etylu/etanol/amoniak 25% = =* 15:7:6, C16H20J3NsO8: zawartosc C obliczona: 25,18% znaleziona: 25,01% zawartosc J obliczona: 49,89% znaleziona: 49,75% -Przyklad XIV. Wytwarzanie l,8-Bis{N-[3,5-bis- (2,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonyló)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-3,6-dioksa- oktanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze HOCH2-CH(OH)-CH2-, R oznacza H, Alkilen oznacza grupe -CH2CH2-0- CH8CH2-0-CH2CH-). 117,5 g (0,15 mola) soli sodowej bis[N-(2,3-dihy- droksypropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftalamidu poddaje sie reakcji z 28,6 g (0,075 mola) l,8-dijodo-3,5-dioksaoktanu analogicznie jak w przykladzie XI. Otrzymuje sie 73,5 g tytulowego zwiazku, co stanowi 60%. wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 200°C z rozkladem.DC: Rf — 0,14. Faza ruchoma'chloroform (MeOH = = 1:1.C38H50J6H6°ia: zawartosc J obliczona: 46,42% znaleziona: 46,65% Zwiazek ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w zimnej wodzi-, latwo rozpuszczalny w metanolu w temperaturze wrzenia, natomiast rozpuszcza sie slabo w zimnym metanolu i w etanolu w tempe¬ raturze wrzenia.Przyklad XV. Wytwarzanie l,3-Bis{N-[3,5-bis- (2,37dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijo- dofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-propanu zwia¬ zek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza gru¬ pe o wzorze HOCH2-CHOH-CH2-, R oznacza H, Alkilen oznacza grupe -CH2-CHg-CH2-). 52,3 g (0,065 mola) soli sodowej bis-[N-(2,3-dihy- droksypropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftalamidu rozpuszcza sie w temperaturze 45°C w 150 ml dimetyloacetamidu, dodaje w temperatu¬ rze pokojowej 6,75 g (0,034 mola) 1,3-dibromopro- panu i miesza kilka godzin w celu przeprowadze¬ nia reakcji do konca. Dalsza przeróbke wykonuje 5 sie jak opisano w przykladzie I.Otrzymuje sie 37,2; g tytulowego zwiazku, co sta¬ nowi 71,2% wydajnosci teoretycznej.Zakres temperatury topnienia: 234—236°C z roz¬ kladem. DC: Rf ¦¦=, 0,27. Faza ruchoma 2-butanon 10 (AcOH)H20 — 15:3:5.C35H44J6N6016; zawartosc J obliczona: 48,61% ' znaleziona: 48,26% Zwiazek/ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w 15 wodzie [100% (g/100 ml)w temperaturze 25°C], w organicznym stopniu rozpuszczalny w metanolu [3,3%], slabo rozpuszczalny w etanolu i chlorofor¬ mie.Przyklad XVI. Wytwarzanie l,3~Bis{N-[3,5-bis- ao (-1^3-dihydroksyizopropyloamiriokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-i(L-a-hydroksypropionylo)-amino}- propanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze (HOCH2)2CH-, R oznacza grupe -CH3, Alkilen oznacza grupe -CH2-CH2-CH2-. 25 59,9 g (0,075 mola) soli sodowej IOPAMIDOL-u w 105 g sulfotlenku dimetylowym poddaje sie reak¬ cji z 11,5 g (0,Q375 mola) 1,3-dijodopropanu. Otrzy¬ muje sie 31 g tytulowego zwiazku, co stanowi 52% wydajnosci teoretycznej. 30 Temperatura topnienia: 280°C. DC: Rf ^ 0,29.Faza ruchoma chlorek metylenu/metanol = 2:1.C37H48JflN6016: zawartosc J obliczona: 47,76% znaleziona: 47,54% 3,5 Otrzymany zwiazek jest bardzo latwo rozpusz¬ czalny w wodzie^ <[100%( (g/100 ml) w temperaturze 25°C], latwo rozpuszczalny w metanolu [25% (g/100 ml] w temperaturze 25°C i 100% (g/100 ml) w temperaturze wrzenia, natomiast ma bardzo *° ograniczona rozpuszczalnosc w etanolu j[l%l w; tem¬ peraturze 25°C] oraz jest praktycznie nierozpusz¬ czalny w chloroformie.Przyklad XVII. Wytwarzanie l,7-Bis{N43,5- -bis(-2,3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6- -trijodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino}-4-oksahep- tanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3P5- oznacza grupe o wzorze HOCH2-CHOH-CH2-, R oznacza H, Alkilen oznacza grupe CH2CH2CH2OCH2- -CH2CH2-. 125,5 g (0,16 mola) soli sodowej bis[N-(2,3-dihy- droksypropylo)]-5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftalamidu w 210 g sulfotlenku dimetylowego poddaje sie, mieszajac, reakcji z 28,4 g 1,7-dijodó- -4-oksaheptanu w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ muje sie 104 g tytulowego zwiazku, co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Zakres temperatury topnienia: 225°C spiekanie, 250°C rozklad. DC: Rf = 0,15. Faza ruchoma chlo¬ roform/metanol = 1:1. " 038H5^J6O17: zawartosc J obliczona: 46,88% znaleziona:46,55% x Zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w wo¬ dzie, slabo rozpuszczalny w zimnym metanolu, 65 bardzo slabo rozpuszczalny w etanolu. 45 60 Si 601T Przyklad XVIII. Wytwarzanie l,7-Bis{N^3,5- -bis(-l;3-dihydvoksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,- -6-trijodofenyloj -N-(L -a-hydrok^ypropionylo)-ami¬ no}-4.-oksaheptanu (zwiazek o wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze (HOCH2)2CH- R oznacza grupe CHr Alkilen oznacza grupe -CH^- CH2CIIrO-CIl2CH2CH2-). 56 jg (0,07 mola) soli sodowej IPAMIDOL-u w 100 g sulfotlenku dimetylowego poddaje sie w tem¬ peraturze pokojowej reakcji z 12,4 g (0,035 mola) l,7-dijodo-4»oksaheptanu. Reakcje prowadzi sie w ciagu ponad 90 godzin az do wytworzenia sie wy¬ maganej teoretycznej ilosci jodku sodowego. Prze¬ bieg reakcji mozna sledzic za pomoca miareczko¬ wania próbek cieczy reakcyjnej azotanem srebra.Otrzymuje sie 36,7 g tytulowego zwiazku, co sta¬ nowi 63.5% wydajnosci teoretycznej.Zakres temperatury lojmienia: 228°C spiekanie, 255°C rozkUcl. DC: Rf - 0,10 i 0,21. Faza rucho¬ ma chlorek metylenu/metanol = 2:1.C4^l54Je^6°iT zawartosc J obliczona: 46.08% - znaleziona: 45,74% < [a] o° ~ + 17,9°, M.^e = + 41,4°, (c = 1,021% w wodzie).Zwiazek ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie, latwo rozpuszczalny w metanolu: nato¬ miast srabo rozpuszczalny w etanolu.Przyklad XIX. Wytwarzanie 1,16-Bis N-[3,5- bis(2,3-dihydropsypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-tri- jodofenylo]-N-hydroksyacetyloamino-4,7,10,13-tetra- oksaheksadekanu izwiazek o wzorze 2 w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe o wzorze HOCH2-CHOH- -CH2-, R oznacza II, Alkilen oznacza grupe o wzo¬ rze -CII2CH2CH2(OCH2)3-0-CH2CH2CIT2-). 39,25 g (0,05 mola) "soli sodowej bis[N-(2,3-dihy- droksypropylo)]T5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trijo- doizoftalamidu w 60 g sulfotlenku dimetylowego poddaje sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej reakcji z 12.16 g (0,025 mola) l,16-dijodo-4,7,10,13- -tetraoksaheksadekanu az do momentu wytworze¬ nia sie teoretycznie wymaganej ilosci jodku sodo¬ wego. Otrzymuje sie 35 g tytulowego zwiazku co stanowi 79% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 176—180°C. DC: Rf = = 0,18. Faza ruchoma chloroform'metanol .= 1:1.C44H62J6N6°20: ^awaitOSC J obliczona: 43,35% znaleziona: 43,65% Zwiazek ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie [100% (g/100 ml) w temperaturze 20°C], lat¬ wo rozpuszczalny w metanolu i bardzo slabo roz¬ puszczalny w chloroformie.Przyklad XX. Wytwarzanie l,16-Bis-{N-[3,5- -bis(-l,3-dihydroksyizopropyloaminokarbonylo)-2,4,~ 6-trijodofenylo]-N-(L-a-hydroksypropionylo)-ami- no}-4,7,10,13-tetraoksaheksadekanu (zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym (HO)2C3H5* oznacza grupe o wzo¬ rze (HOCH2)2CH-} R oznacza CH3, Alkilen oznacza grupe o wzorze -CH2CH2CH2-(OCH2CH2)3-0-CH2- CH2CH2-). 40 g (0,05 mola) IOPAMIDOL-u w 60 g sulfotlen¬ ku dimetylowego poddaje sie, mieszajac, w tem¬ peraturze 20—25°C reakcji z 12,16 g (0,025 mola) l,16~dijodo-437;10}13-tetraoksaheksadekanu az do 6 667 m momentu wytworzenia sie teoretycznie wymaganej ilosci (0,05 mola) jodku sodowego. Otrzymuje sie 33,7 g tytulowego zwiazku, co stanowi 75% wydaj¬ nosci teoretycznej, 5 Temperatura topnienia: 106—199°C. DC: = 0,28 i 0,35. Faza ruchoma chloroform/metanol = 2:1.C44H66J6N6O20: zawartosc J obliczona: 42.67% znaleziona: 42,12% 10 [«J u = + 15.6°, [a] Im = + 37»5°» dzie). ' -' - ¦¦:"'*' Zwiazek teit jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie [ 100% (g/100 ml) w temperaturze 20°Cj, latwo rozpuszczalny w metanolu, rozpuszczalny 15 w etanolu, natomiast slabo rozpuszczalny w chlo¬ roformie. - Przyklad XXI. Wytwarzanie l,3-Bis{N-[3,5-' -bis(R(4-)-2.3-dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,- -4;6-trijodofenylo]-N-hydroksyacetyloammo}-propa- 2f) nu (zwiazek ó wzorze 2, w którym (HO)2C3H5- oznacza grupe R(f)HOCH2-HOH-CH2-r R oznacza H, Alkilen oznacza grupe o wzorze -CH2CH2CH2-).Zwiazek ten wytwarza sie dokladnie tym samym sposobem, co zwiazek racemiczny opisany" w przy- 25 kladzie XV. • Zakres temperatur topnienia: 224°C opiekanie, 240°C rozklad [a]£° = +3,8°, [a] J3°6 = +9,2° (c '* = 5% w wodzie).Inne wlasnosci sa identyczne z wlasnosciami 30 zwiazku racemicznego.Surowiec wyjsciowy, którym jest bis[N-(R(+)2,3- HdihydroiksypropylÓ)l-5-hydroksyacetyk)amino-2,4,6- -trijodoizoftalamid, otrzymuje sie analogiczna me¬ toda jak zwiazek racemiczny opisany w przykla- M dzie XIII. ..fa 63,5 g dichloclfu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6-tri- jodoizoftalpilu, rozpuszczone w 90 ml dimetyloace- tamidu wkrapla sie do roztworu 22 g (0,242 mola) R(-h)2,3-dihydroksypropyloaminy w 45 ml dimety- 40* loacetamidu, zawierajacego ponadto 30,6 g (0,219 mola) zawiesiny weglanu potasowego. Calosc mie¬ sza sfe w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Dalszy sposób postepowania i przeróbka na zadany bis[N-(R(+)2,3-dihydroksypropylo)]-5-hydro- 43 ksyacetyloamino2,4,6-trijodoizoftalamid odbywa sie jak w przykladzie ^III.Wydajnosc wynosi 51,84 g, co stanowi 75% wy¬ dajnosci teoretycznej. DC: Rf = 0,22. Faza rucho¬ ma octan etylu/lodowaty kwas octowy/woda = 50 = 20:10:6.ClcH30J3N3O8: zawartosc J obliczona: 4D,89% znaleziona: 50,04% Zastosowanie: 51 Przyklad XXII. Wytwarzanie l,3-bis{N-{3,5- -bis-(l,3-dihydroksy-2-hydroksymetyloizopropylo- aminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N-hydroksy- acetyloamino}-propanu (zwiazek o wzorze 1 w któ¬ rym- Alkyl(OH)2k_3 oznacza grupe o wzorze (HO- 6J CH2)3C, R oznacza atom wodoru a Alkilen oznacza grupe o wzorze -CH2CH2CH2-.W 150 ml DMAC w temperaturze 45°C rozpusz¬ cza sie 56,32 g (0,067 mola) soli sodowej bis-(l,3- -dihydroksy-2-hydroksymetyloizopropyloamidu) 65. kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,l;6=trijodoizofta-I* 126 66? lowego, traktuje w temperaturze pokojowej 6,8 g (0,034 mola) 1,3-dwubromopropanu i miesza w cia¬ gu kilku godzin az do zakonczenia reakcji. Produkt odzyskuje sie i poddaje obróbce opisanej w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie lacznie 39 g tytulowego "zwiazku (co odpowiada 60% wydajnosci teoretycz¬ nej) o temperaturze topnienia 240°C z rozkladem.Dla C39^WV obliczono: J 45,16% znaleziono: J 45,05% Otrzymany zwiazek jest bardzo dobrze rozpusz¬ czalny w wodzie (100% wagowo/objetosciowych w temperaturze 25°C) a tylko nieznacznie rozpusz¬ czalny w chloroformie.Zastrzezenia patentowa 1. Sposób wytwarzania nowych bis{N43,5-bis(hy- drpksyalkiloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofenylo]-N- -(a-hydroksyacetylo)-amino}-alkanów o ogólnym wzorze 1, w którym (HO^^Alkil oznacza grupe 1,3*-dilrydroksyizopropylowa, 2,3-dihydroksypropyIo¬ wa, lub ll(3-dihydjfpksy-2-hy^roksymetyloizopropyIo¬ wa, R oznacza atom wodoru alba grupe metylowa, a Alkilen oznacza dwuwartosciowa reszte alkileno- wa, zawierajaca 2—10 atomów wegla [-(CHj)^^-], która moze zawierac jako podstawniki grupy wo¬ lt 15 20 25 H dorotlenowe, lub reszte mono-, di- albo polioksa- alkilenowa, zawierajaca 4—12 atomów wegla I-(CnH2n0)l-rCnH2n- n = 2 lub 3] ktora ewen" tualnie moze takze zawierac jako podstawniki gru¬ py wodorotlenowe, znamienny tym, ze bis [N-(di- hydroksypropylo)]-5^a-hydroksyacyloamino-2,4,6- -trijodoizoftalamid o ogólnym wzorze 3 lub jego sól alkiluje sie przy atomie azotu zwiazanym z pierscieniem aromatycznym w srodowisku alka¬ licznym za pomoca srodka alkilujacego o ogólnym wzorze 4, przy czym symbole R i Alkilen we wzo¬ rach 3 i 4 maja wyzej podane znaczenia, a X ozna¬ cza zawsze atom chlorowca: jodu, bromu lub chlo¬ ru albo rodnik siarczanowy lub sulfonianowy o wzorze -OSO^ORj wzglednie -OSO^ORj wzglednie -OS02-Alkil' albo -OS02-Aryl, w których to wzo¬ rach Rx i Alkil' oznaczaja rodniki alkilowe-o 1—5 atomach^ wegla a Aryl oznacza rodnik arylowy o 6—7 atomach wegla. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,» znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3-bis{N-(3l5-bis-(2,3- -dihydroksypropyloaminokarbonylo)-2,4,6-trijodofe- nylo]-N-hydroksyacetyloamino} -propanu, sól sodo¬ wa bis-[N-(2,3-dihydroksypropylo)]-5-hydroksyace-, tyloamino-2,4,6-trijodoizoftalamidu poddaje sie reak¬ cji w aprotycznym rozpuszczalniku z 1,3-dwuchlo- rowcopropanem.(HO^Alkil—NHC0 CONH-Alkil (0H)2 3 (H0^_3Alkil- NHCO J N - Alkilen- N^X0NH -Alkil (OH)2_3 CO CH-OH i R -Hi:? Wzór 1 CO CH-OH i (HO)2C3H5-NH-C0 CONH-C3H5(OH)2 (HO)2C3H5^NH-CO j N-Alkilen-N J CO-NH-C3H5(OH)2 I CO CO I I CH-OH CH-OH I I R R Wzór 2126 667 (H0),C3Hs-NH (HO)2C3Hs-NH-CO jj N-CO-CH(OH)--R H Wzór 3 Alkilen - X Wzór '* -NH-CO NH-CO V NH J CO CH OH silno zasada {¦*¦) Me - Kation CONH w.,-)sr5 NH CO NH-CO y^N I Me + X-Alkilen- X+Me 1 (N^ "] l-J L_| t ? j-(2MeX) ? CH-OH \ CH-OH CONH Scherriat c d. c,d. schematu (HO) AlkilNHCO r A n 3 , (HO)23 AlkilNHCO CONHAlkil(OH)2_3 l 3JPX5 '' ¦< N-Alkilen-N J' CONHA!kil(OH)2„3 CO u OH U CO I CH-OH R i -hemat PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL