JP2846459B2 - 黒色腫の診断および治療薬 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、黒色腫の診断および治療薬、並びにそのよ
うな薬剤として有用な、所望により標識された新規芳香
族ハロゲン化誘導体に関する。
うな薬剤として有用な、所望により標識された新規芳香
族ハロゲン化誘導体に関する。
悪性黒色腫は、規則的に増加している発生率を有する
最も危険な皮膚の腫瘍の１種である。５年間の生存率
は、腫瘍の厚さが0.76mm未満である場合を除いて14％を
越えない。病変がこの厚さを越える場合には、腫瘍は静
かで且つ予想不可能な様式で転移を起こす。そのため、
局部の腫張および腫瘍から離れた位置での腫張の早期評
価を可能にする調査方法が現在捜し求められている。
最も危険な皮膚の腫瘍の１種である。５年間の生存率
は、腫瘍の厚さが0.76mm未満である場合を除いて14％を
越えない。病変がこの厚さを越える場合には、腫瘍は静
かで且つ予想不可能な様式で転移を起こす。そのため、
局部の腫張および腫瘍から離れた位置での腫張の早期評
価を可能にする調査方法が現在捜し求められている。
過去10年間に、メラニンに対する潜在的親和性のため
に選ばれた多数の放射性医薬品が試験されているが、充
分な臨床的開発はほとんどなされていない。本発明者ら
は、現在は使用されていないヨードキノリンおよびヨー
ドメチルチロシン、そしてガリウム67のクエン酸塩に限
って言えば、その欠点は周知である。即ち消化管からの
非常に遅い排泄、腫瘍の可視化を困難にし得る肝臓およ
び腎臓における遅く過剰な局在化。更に、標識は感染も
しくは炎症部位または発達中の腫瘍組織において非特異
的に起こる。
に選ばれた多数の放射性医薬品が試験されているが、充
分な臨床的開発はほとんどなされていない。本発明者ら
は、現在は使用されていないヨードキノリンおよびヨー
ドメチルチロシン、そしてガリウム67のクエン酸塩に限
って言えば、その欠点は周知である。即ち消化管からの
非常に遅い排泄、腫瘍の可視化を困難にし得る肝臓およ
び腎臓における遅く過剰な局在化。更に、標識は感染も
しくは炎症部位または発達中の腫瘍組織において非特異
的に起こる。
腫瘍の免疫走査へのモノクローナル抗体の有効性を示
すために多くの試みがなされている。最初の試みは、ヒ
ト黒色腫の細胞の大部分に存在するp97タンパク質に対
して向けられた131I標識モノクローナル抗体を用いて行
われた。動物実験、次いで臨床研究は、免疫走査を行う
上で、完全タンパク質に対して向けられた抗体と比較し
てp97タンパク質の断片に対して向けられた抗体Ｆ（a
b′）２の使用が優れていることを示した。それらの抗
体は1.5cmよりも大きいサイズの黒色腫の検出を可能に
するが、感度は腫瘍の解剖部位およびそれらの抗原含有
量により影響を受ける。免疫走査の主な制限は、骨髄、
脾臓、肝臓および腎臓における放射能の非特異的蓄積に
ある。腎臓または肝臓活性を減少させるために、抗体の
標識および／または精製のいずれかを改善することが必
須であると思われる。
すために多くの試みがなされている。最初の試みは、ヒ
ト黒色腫の細胞の大部分に存在するp97タンパク質に対
して向けられた131I標識モノクローナル抗体を用いて行
われた。動物実験、次いで臨床研究は、免疫走査を行う
上で、完全タンパク質に対して向けられた抗体と比較し
てp97タンパク質の断片に対して向けられた抗体Ｆ（a
b′）２の使用が優れていることを示した。それらの抗
体は1.5cmよりも大きいサイズの黒色腫の検出を可能に
するが、感度は腫瘍の解剖部位およびそれらの抗原含有
量により影響を受ける。免疫走査の主な制限は、骨髄、
脾臓、肝臓および腎臓における放射能の非特異的蓄積に
ある。腎臓または肝臓活性を減少させるために、抗体の
標識および／または精製のいずれかを改善することが必
須であると思われる。
より最近になって、131Iで標識されたヨードチオウラ
シルが、移植腫瘍を有する動物において研究されてい
る。悪性黒色腫の局在化および治療のための有望な薬剤
であるように見えるが、全合成によるこの化合物の標識
は131Iの使用に未だ適さない。更に、生合成過程中のメ
ラニン前駆体としてのそれの取り込みは、それの用途を
制限し得る。111Inで標識したポルフィリンを用いて行
った予備研究は、動物の移植腫瘍を検出することを可能
にした。最後に、ヒトにおける黒色腫の検出のために
123I−IMPを用いた。111Inで標識した抗黒色腫モノクロ
ーナル抗体を用いた比較研究は、免疫走査の一層高い感
度を示した。
シルが、移植腫瘍を有する動物において研究されてい
る。悪性黒色腫の局在化および治療のための有望な薬剤
であるように見えるが、全合成によるこの化合物の標識
は131Iの使用に未だ適さない。更に、生合成過程中のメ
ラニン前駆体としてのそれの取り込みは、それの用途を
制限し得る。111Inで標識したポルフィリンを用いて行
った予備研究は、動物の移植腫瘍を検出することを可能
にした。最後に、ヒトにおける黒色腫の検出のために
123I−IMPを用いた。111Inで標識した抗黒色腫モノクロ
ーナル抗体を用いた比較研究は、免疫走査の一層高い感
度を示した。
別の観点から、本発明者らは中枢神経系の診査のため
の核医学において有用である、125Iで標識したベンゼン
化合物を記載している（Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.198
6,21,No.5,423−31）。
の核医学において有用である、125Iで標識したベンゼン
化合物を記載している（Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.198
6,21,No.5,423−31）。
それらの化合物並びに類似構造の新規化合物が黒色腫
のトレーサーとして使用できることが発見された。
のトレーサーとして使用できることが発見された。
従って、本発明の目的は、悪性黒色腫を診断および治
療するための薬剤であり、該薬剤は次の一般式の化合
物： 〔上式中、 Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、 ＹはＺ−CONH,Z−Ｏ−,Z−Ｓ（Ｏ）n1−（n1＝0,1,2ま
たは３）,Z−SO2−NH−またはＺ−NHCO−基を有し、こ
こでＺは結合、−CH2−または ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子、C1−C6アルキル、アリー
ルまたはC6−C12アラルキル基を表し、 それらの化合物は、123I,125I,131I,75Br,77Br,18Fもし
くは11Cから選択された放射性同位体、または13Cもしく
は19Fから選択された安定な同位体により標識されてい
る〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩であ
って、ただしＹがＺ−CONH−を表し、Ｚが結合であり、
そしてＸがオルト、メタもしくはパラ位のF,Cl,Brまた
はオルトもしくはメタ位のＩを表す式Ｉの化合物、Ｙが
Ｚ−SO2−NH−を表し、Ｚが結合であり、そしてＸがパ
ラ位のClを表す式Ｉの化合物、およびＹがＺ−CONH−を
表し、Ｚが結合であり、Ｘがパラ位のヨウ素原子を表
し、そしてR1とR2がエチル基を表す式Ｉの化合物を除
く。
療するための薬剤であり、該薬剤は次の一般式の化合
物： 〔上式中、 Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、 ＹはＺ−CONH,Z−Ｏ−,Z−Ｓ（Ｏ）n1−（n1＝0,1,2ま
たは３）,Z−SO2−NH−またはＺ−NHCO−基を有し、こ
こでＺは結合、−CH2−または ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子、C1−C6アルキル、アリー
ルまたはC6−C12アラルキル基を表し、 それらの化合物は、123I,125I,131I,75Br,77Br,18Fもし
くは11Cから選択された放射性同位体、または13Cもしく
は19Fから選択された安定な同位体により標識されてい
る〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩であ
って、ただしＹがＺ−CONH−を表し、Ｚが結合であり、
そしてＸがオルト、メタもしくはパラ位のF,Cl,Brまた
はオルトもしくはメタ位のＩを表す式Ｉの化合物、Ｙが
Ｚ−SO2−NH−を表し、Ｚが結合であり、そしてＸがパ
ラ位のClを表す式Ｉの化合物、およびＹがＺ−CONH−を
表し、Ｚが結合であり、Ｘがパラ位のヨウ素原子を表
し、そしてR1とR2がエチル基を表す式Ｉの化合物を除
く。
本発明は、更に特定的には、Ｘが123I,125Iまたは131
Iを表し、ＹがＺ−CONH−またはＺ−SO2−NH−を表し、
Ｚが結合、−CH2−または R1およびR2が各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す式Ｉの放射性医薬品に関する。
Iを表し、ＹがＺ−CONH−またはＺ−SO2−NH−を表し、
Ｚが結合、−CH2−または R1およびR2が各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す式Ｉの放射性医薬品に関する。
そられの薬剤（Ｉ）の中で、次の一般式IIの化合物： 〔上式中、 X1はハロゲン原子またはそれの放射性同位体の１つであ
り、 Y1はCOまたはSO2基を表し、 ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩で
あって、Y1がCOを表し、X1がオルト、メタもしくはパラ
位のF,Cl,Brまたはオルトもしくはメタ位のＩを表す式I
Iの化合物、Y1がSO2を表し、X1がパラ位のClを表す式II
の化合物、およびY1がCOを表し、X1がパラ位のヨウ素原
子を表し、そしてR1とR2がエチル基を表す式IIの化合物
を除く一般式IIの化合物は新規である。
り、 Y1はCOまたはSO2基を表し、 ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩で
あって、Y1がCOを表し、X1がオルト、メタもしくはパラ
位のF,Cl,Brまたはオルトもしくはメタ位のＩを表す式I
Iの化合物、Y1がSO2を表し、X1がパラ位のClを表す式II
の化合物、およびY1がCOを表し、X1がパラ位のヨウ素原
子を表し、そしてR1とR2がエチル基を表す式IIの化合物
を除く一般式IIの化合物は新規である。
式IIの化合物は、式IIIのハロゲノ安息香酸クロリド
またはハロゲノベンゼンスルホン酸クロリド： （上式中、X1とY1は式IIのものと同じ意味を有する）
と、式IVのジアミン： NH2−（CH2）ｎ−NR1R2 IV （上式中、n,R1およびR2は式IIのものと同じ意味を有す
る）とを縮合せしめ、次いで所望により、得られた構造
体（II）をハロゲンX1の放射性同位体、特に123I,125I,
131I,75Br,77Brまたは18Fで標識することにより調製す
ることができる。
またはハロゲノベンゼンスルホン酸クロリド： （上式中、X1とY1は式IIのものと同じ意味を有する）
と、式IVのジアミン： NH2−（CH2）ｎ−NR1R2 IV （上式中、n,R1およびR2は式IIのものと同じ意味を有す
る）とを縮合せしめ、次いで所望により、得られた構造
体（II）をハロゲンX1の放射性同位体、特に123I,125I,
131I,75Br,77Brまたは18Fで標識することにより調製す
ることができる。
（III）と（IV）との縮合反応は、中性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン（THF）中で室温において行うこと
ができる。この反応は、好ましくは過剰のジアミン（I
V）、特に１モルの（III）に対して約２モルの（IV）を
用いて行われる。
テトラヒドロフラン（THF）中で室温において行うこと
ができる。この反応は、好ましくは過剰のジアミン（I
V）、特に１モルの（III）に対して約２モルの（IV）を
用いて行われる。
Y1＝COである式IIの化合物は、式Ｖのエステル： を得るためのハロゲノ安息香酸クロリド（III）とパラ
ニトロフェノールとの縮合、次いで化合物（Ｖ）とジア
ミン（IV）との反応、そして最後に、ハロゲンX1の放射
性同位体による得られた構造体（II）の任意の標識によ
り調製することもできる。
ニトロフェノールとの縮合、次いで化合物（Ｖ）とジア
ミン（IV）との反応、そして最後に、ハロゲンX1の放射
性同位体による得られた構造体（II）の任意の標識によ
り調製することもできる。
酸（III）とパラニトロフェノールとの縮合反応は、3
0〜50℃の温度において、中性溶媒、例えばTHF中で、酸
受容体（炭酸塩、アミン）の存在下で行うことができ
る。
0〜50℃の温度において、中性溶媒、例えばTHF中で、酸
受容体（炭酸塩、アミン）の存在下で行うことができ
る。
化合物（Ｖ）と（IV）との反応は、室温において、中
性溶媒、例えばTHF中で、好ましくは過剰のジアミン（I
V）、特に１モルの（Ｖ）に対して約２モルの（IV）を
用いて実施することができる。
性溶媒、例えばTHF中で、好ましくは過剰のジアミン（I
V）、特に１モルの（Ｖ）に対して約２モルの（IV）を
用いて実施することができる。
構造体（II）の標識は、酸性媒質中での非放射性ヨウ
素化分子と放射性アルカリ金属ハロゲン化物、例えばNa
125Iとの間での交換反応により行われる。この交換反応
は、例えば硫酸銅の存在下で酢酸により酸性化された、
化合物（II）と放射性ハロゲン化物の水溶液を還流させ
ることにより行うことができる。
素化分子と放射性アルカリ金属ハロゲン化物、例えばNa
125Iとの間での交換反応により行われる。この交換反応
は、例えば硫酸銅の存在下で酢酸により酸性化された、
化合物（II）と放射性ハロゲン化物の水溶液を還流させ
ることにより行うことができる。
次の実施例により本発明を説明する。
実施例1: Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）４−ヨードベンズア
ミドおよびその塩酸塩（化合物Ａ） ａ）20mMの市販のN,N−ジエチルエチレンジアミン溶液
を、50mlのTHF中で10mMのパラヨード安息香酸クロリド
（10mMのパラヨード安息香酸と10mMの塩化チオニルから
調製）と一晩反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水に
取り出し、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム溶液をMgSO4上で乾燥し、次いでクロマトグラフィー
カラム（シリカ；溶離液:CHCl3− ５％〜20％EtOH勾配
またはCHCl3−EtOH−Et2NH 92％−６％−２％ v/v）
上で精製した。収率：約80％。
ミドおよびその塩酸塩（化合物Ａ） ａ）20mMの市販のN,N−ジエチルエチレンジアミン溶液
を、50mlのTHF中で10mMのパラヨード安息香酸クロリド
（10mMのパラヨード安息香酸と10mMの塩化チオニルから
調製）と一晩反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水に
取り出し、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム溶液をMgSO4上で乾燥し、次いでクロマトグラフィー
カラム（シリカ；溶離液:CHCl3− ５％〜20％EtOH勾配
またはCHCl3−EtOH−Et2NH 92％−６％−２％ v/v）
上で精製した。収率：約80％。
塩酸塩の調製 塩基の形で単離された化合物Ａを、最小量のクロロホ
ルムに溶かし、そして沈澱が完了するまでHCl/エーテル
（約2N）で処理した。混合物を真空中で蒸発せしめ、塩
酸塩の形態を無水エーテルで洗浄しそして濾過した。m.
p.184−185℃。
ルムに溶かし、そして沈澱が完了するまでHCl/エーテル
（約2N）で処理した。混合物を真空中で蒸発せしめ、塩
酸塩の形態を無水エーテルで洗浄しそして濾過した。m.
p.184−185℃。
IR（KBrディスク，νcm-1）:3220（NH）;3030（芳香
族CH）;1970（CH3）;2930（CH2）;1635（CO）;1575,152
0（Ｃ−NH）。
族CH）;1970（CH3）;2930（CH2）;1635（CO）;1575,152
0（Ｃ−NH）。
1H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.35（t,6H,C
Ｈ ３）;3.10−3.53（m,6H,CＨ ２−Ｎ−（ＣＨ 2CH3）２
−）;3.65−3.90（m,2H,CONH−ＣＨ ２）;7.46−7.93
（m,4H,芳香族）。
Ｈ ３）;3.10−3.53（m,6H,CＨ ２−Ｎ−（ＣＨ 2CH3）２
−）;3.65−3.90（m,2H,CONH−ＣＨ ２）;7.46−7.93
（m,4H,芳香族）。
ｂ）125Iでの標識 方法1:1mlの水中の化合物Ａの溶液（52μＭ）。酢酸:25
0μ。硫酸銅:80μＭ。Na125I。170℃で45分間。加水
分解（1N NaOH）。“Extrelut"への通過（クロロホルム
溶出）。蒸発。残渣のHCl,エーテル処理。生成物Ａは塩
酸塩の形で単離。放射化学収率:95％。放射化学純度：
＞98％（TLC,HPLC）。
0μ。硫酸銅:80μＭ。Na125I。170℃で45分間。加水
分解（1N NaOH）。“Extrelut"への通過（クロロホルム
溶出）。蒸発。残渣のHCl,エーテル処理。生成物Ａは塩
酸塩の形で単離。放射化学収率:95％。放射化学純度：
＞98％（TLC,HPLC）。
方法2:500μの0.1M酢酸緩衝液,pH4.62中の化合物Ａの
溶液（26μＭ）。硫酸銅:1.26μＭ。Na125I。120℃で45
分間。混合物のTLC,HPLC−−−放射化学純度：＞97.5％
（観察された放射能の損失＜７％）。
溶液（26μＭ）。硫酸銅:1.26μＭ。Na125I。120℃で45
分間。混合物のTLC,HPLC−−−放射化学純度：＞97.5％
（観察された放射能の損失＜７％）。
方法3:500μの0.05Mクエン酸緩衝液,pH4中の化合物Ａ
の溶液（26μＭ）。硫酸銅:3μＭ。Na125I。150℃で35
分間。混合物のTLC,HPLC−−−放射化学純度：＞98％
（観察された放射能の損失＜３％）。
の溶液（26μＭ）。硫酸銅:3μＭ。Na125I。150℃で35
分間。混合物のTLC,HPLC−−−放射化学純度：＞98％
（観察された放射能の損失＜３％）。
実施例2: Ｎ−（２−エチルアミノエチル）４−ヨードベンズアミ
ドおよびその塩酸塩（化合物Ｂ） ａ）ｐ−ヨード安息香酸ｐ−ニトロフェニルエステル 20mlのTHF中で2mMのトリエチルアミンの存在下で2mM
のｐ−ニトロフェノールを2mMのｐ−ヨード安息香酸ク
ロリドと一晩反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロ
ロホルム中に取り出し、そして1N HCl、次に水で洗浄し
た。この溶液をMgSO4中で乾燥した。それをクロマトグ
ラフィーカラム（シリカ；溶離液:CHCl3−ヘキサン 85
/15 v/v）上で精製した。収率:90％。
ドおよびその塩酸塩（化合物Ｂ） ａ）ｐ−ヨード安息香酸ｐ−ニトロフェニルエステル 20mlのTHF中で2mMのトリエチルアミンの存在下で2mM
のｐ−ニトロフェノールを2mMのｐ−ヨード安息香酸ク
ロリドと一晩反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をクロ
ロホルム中に取り出し、そして1N HCl、次に水で洗浄し
た。この溶液をMgSO4中で乾燥した。それをクロマトグ
ラフィーカラム（シリカ；溶離液:CHCl3−ヘキサン 85
/15 v/v）上で精製した。収率:90％。
ｂ）得られたエステル（1mM）を20mlのTHF中で市販のＮ
−エチルエチレンジアミン（2mM）と室温で24時間反応
させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出し、そし
てクロロホルムで抽出した。有機相を1N NaOH、次にH2O
で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥した。クロマトグラ
フィーカラム（シリカ；溶離液:CHCl3−EtOH−Et2NH 9
2％/6％/2％ v/v）上で精製した。目的化合物の塩酸塩
を実施例１と同様にして調製した。m.p.＝242−243℃。
−エチルエチレンジアミン（2mM）と室温で24時間反応
させた。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り出し、そし
てクロロホルムで抽出した。有機相を1N NaOH、次にH2O
で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥した。クロマトグラ
フィーカラム（シリカ；溶離液:CHCl3−EtOH−Et2NH 9
2％/6％/2％ v/v）上で精製した。目的化合物の塩酸塩
を実施例１と同様にして調製した。m.p.＝242−243℃。
IR（KBrディスク，νcm-1）:3280（NH）;1635（CO）;15
75（Ｃ−NH）;1540（NH）。1 H−NMR（溶媒:DMSO D6＋D2O＋CF3COOH）:1.20（t,3H,C
Ｈ ３）;2.83−3.27（m,4H,CＨ ２−NH−ＣＨ ２−CH3）;
3.43−3.70（m,2H,CONH−ＣＨ ２）;7.50−7.93（m,4H,
芳香族）。
75（Ｃ−NH）;1540（NH）。1 H−NMR（溶媒:DMSO D6＋D2O＋CF3COOH）:1.20（t,3H,C
Ｈ ３）;2.83−3.27（m,4H,CＨ ２−NH−ＣＨ ２−CH3）;
3.43−3.70（m,2H,CONH−ＣＨ ２）;7.50−7.93（m,4H,
芳香族）。
ｃ）125Iでの標識 方法1:化合物Ａについて実施例１に記載したものと同じ
プロトコルを使用した。放射化学収率:90％。放射化学
純度：＞98％（TLC,HPLC）。
プロトコルを使用した。放射化学収率:90％。放射化学
純度：＞98％（TLC,HPLC）。
方法2:実施例１に記載したものと同じプロトコル。放射
化学純度:97％（TLC）。
化学純度:97％（TLC）。
それらの化合物および同様な方法で調製した式IIの他
の誘導体を下表に与える。
の誘導体を下表に与える。
融点はKoflerブロック上で測定した。
1H−NMRスペクトルはJEOL C60 HL装置上で記録し、内
部標準として用いたTMSに関するppmで化学シフトを表示
した。
部標準として用いたTMSに関するppmで化学シフトを表示
した。
化合物Ｃ： m.p.（℃）＝169−1701 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.40（t,6H,CＨ ３）;
3.40−4.0（m,8H,CONHCＨ 2CＨ ２−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２）;
7.07−7.63（m,3H,芳香族）;7.87−8.10（m,1H,芳香
族）。
3.40−4.0（m,8H,CONHCＨ 2CＨ ２−Ｎ（ＣＨ 2CH3）２）;
7.07−7.63（m,3H,芳香族）;7.87−8.10（m,1H,芳香
族）。
化合物Ｄ： m.p.（℃）＞2501 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:3.03−3.43（m,2H,CＨ
2NH2）;3.53−3.83（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−7.93（m,
4H,芳香族）。
2NH2）;3.53−3.83（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−7.93（m,
4H,芳香族）。
化合物Ｅ： m.p.（℃）＝240−2411 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:3.0（s,6H,CＨ ３）;3.
27−3.60（m,2H,CＨ 2N（CH3）２）;3.67−4.0（m,2H,CO
NHCＨ ２）;7.53−8.07（m,4H,芳香族）。
27−3.60（m,2H,CＨ 2N（CH3）２）;3.67−4.0（m,2H,CO
NHCＨ ２）;7.53−8.07（m,4H,芳香族）。
化合物Ｆ： m.p.（℃）＞2501 H−NMR（溶媒:DMSO＋D2O）:2.67（s,3H,CＨ ３）;3.03
−3.33（m,2H,CＨ ２−NH−CH3）;3.50−3.77（m,2H,CON
HCＨ ２）;7.53−8.0（m,4H,芳香族）。
−3.33（m,2H,CＨ ２−NH−CH3）;3.50−3.77（m,2H,CON
HCＨ ２）;7.53−8.0（m,4H,芳香族）。
化合物Ｇ： m.p.（℃）＝185−1861 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.37および1.47（2s,1
2H,CＨ ３）;3.23−4.0（m,6H,CＨ ２およびＣＨ）;7.57
−8.0（m,4H,芳香族）。
2H,CＨ ３）;3.23−4.0（m,6H,CＨ ２およびＣＨ）;7.57
−8.0（m,4H,芳香族）。
化合物Ｈ： m.p.（℃）＝219−2201 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.30および1.43（2s,6
H,CＨ ３）;3.13−3.50（m,3H,CＨ 2NH−ＣＨ（C
H3）２）;3.57−3.90（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−7.93
（m,4H,芳香族）。
H,CＨ ３）;3.13−3.50（m,3H,CＨ 2NH−ＣＨ（C
H3）２）;3.57−3.90（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−7.93
（m,4H,芳香族）。
化合物Ｊ： m.p.（℃）＝165−1661 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.77−2.33（m,2H,CH2
−ＣＨ ２−CH2）;2.93（s,6H,CＨ ３）;3.0−3.67（m,4
H,CONH,CＨ 2CＨ 2CＨ ２）;7.47−7.97（m,4H,芳香族）。
−ＣＨ ２−CH2）;2.93（s,6H,CＨ ３）;3.0−3.67（m,4
H,CONH,CＨ 2CＨ 2CＨ ２）;7.47−7.97（m,4H,芳香族）。
化合物Ｋ： m.p.（℃）＝243−2441 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.87−2.30（m,2H,CH2
CＨ 2CH2）;2.73（s,3H,CＨ ３）;2.93−3.23（m,2H,CＨ 2
NHCH3）;3.33−3.70（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−8.0（m,
4H,芳香族）。
CＨ 2CH2）;2.73（s,3H,CＨ ３）;2.93−3.23（m,2H,CＨ 2
NHCH3）;3.33−3.70（m,2H,CONHCＨ ２）;7.50−8.0（m,
4H,芳香族）。
化合物Ｌ： m.p.（℃）＝88−901 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.33（t,6H,CＨ ３）;
1.93−2.40（m,2H,CONHCH2CＨ 2CH2）;3.03−3.70（m,8
H,CONHCＨ 2CH2CＨ 2N（ＣＨ 2CH3）２）;7.53−7.97（m,4
H,芳香族）。
1.93−2.40（m,2H,CONHCH2CＨ 2CH2）;3.03−3.70（m,8
H,CONHCＨ 2CH2CＨ 2N（ＣＨ 2CH3）２）;7.53−7.97（m,4
H,芳香族）。
化合物Ｍ： m.p.（℃）＝154−1551 H−NMR（溶媒：メタノールD4）:1.33（t,6H,CＨ ３）;
3.0−3.53（m,8H,CＨ ２）;7.50−8.13（m,4H,芳香
族）。
3.0−3.53（m,8H,CＨ ２）;7.50−8.13（m,4H,芳香
族）。
本発明の化合物を薬理学的および生物学的アッセイに
かけた。
かけた。
1.毒性研究 KarberおよびBehrensにより記載された方法論に従っ
て、分子の静内（i.v.）注射の後にマウスにおいてLD50
の測定を行った。
て、分子の静内（i.v.）注射の後にマウスにおいてLD50
の測定を行った。
−６週齢のOF1雄マウス −６週齢の雄nu/nu SSCUPヌードマウス −ヒト黒色腫の異種移植片を有する雄nu/nu SSCUPヌー
ドマウス において実験を行った。
ドマウス において実験を行った。
a.誘導体Ａのi.v.注射後。
６週齢のOF1雄マウス LD0 : 75mg/kg LD50 :125mg/kg LD100:150mg/kg ６週齢の雄nu/nu SSCUPヌードマウス LD0 : 60mg/kg LD50 : 90mg/kg LD100:150mg/kg 異種移植片（Beu黒色腫）を有する雄nu/nu SSCUPヌー
ドマウス LD0 : 60mg/kg LD50 : 90mg/kg LD100:150mg/kg b.誘導体Ｂのi.v.注射後。
ドマウス LD0 : 60mg/kg LD50 : 90mg/kg LD100:150mg/kg b.誘導体Ｂのi.v.注射後。
６週齢のOF1雄マウス LD0 :150mg/kg LD50 :175mg/kg LD100:200mg/kg 2.オートラジオグラム 次の移植黒色腫を有するマウスにおいてオートラジオ
グラムを行った： a.B16マウス黒色腫を有するC57 BL6 b.メラニン性（Beu）またはメラニン欠乏性（Dau）ヒト
黒色腫の異種移植片を有するnu/nu SSCUPヌードマウ
ス。このモデルの価値は、それらのヒト腫瘍が生化学的
および組織学的性質を維持するという事実にある。
グラムを行った： a.B16マウス黒色腫を有するC57 BL6 b.メラニン性（Beu）またはメラニン欠乏性（Dau）ヒト
黒色腫の異種移植片を有するnu/nu SSCUPヌードマウ
ス。このモデルの価値は、それらのヒト腫瘍が生化学的
および組織学的性質を維持するという事実にある。
移植腫瘍を有する動物の尾静脈に、塩溶液中の塩酸塩
の形の標識化合物（3.7〜５×105Bq/動物）を投与し
た。化合物の投与後の種々の時間間隔において（15分〜
24時間）マウスをエーテルで麻酔し、液体窒素中に沈め
た。
の形の標識化合物（3.7〜５×105Bq/動物）を投与し
た。化合物の投与後の種々の時間間隔において（15分〜
24時間）マウスをエーテルで麻酔し、液体窒素中に沈め
た。
Ullbergにより記載されたプロトコルに従って、凍結
ミクロトーム（TS 260,SLEE）中で矢状面に平行な30μ
ｍ切片を調製した。冷凍中で脱水した切片を感作フィル
ムUltrofilm 3H（LKB,2208−190）またはHyperfilm 3H
（Amersham,RPN 535）に適用した。露出の３週間後、標
準現像法に従ってフィルムを暴露した。
ミクロトーム（TS 260,SLEE）中で矢状面に平行な30μ
ｍ切片を調製した。冷凍中で脱水した切片を感作フィル
ムUltrofilm 3H（LKB,2208−190）またはHyperfilm 3H
（Amersham,RPN 535）に適用した。露出の３週間後、標
準現像法に従ってフィルムを暴露した。
c.結果 B16黒色腫を有するC57 BL6マウスにおいて125I−Ａの
i.v.注射後１〜４時間目に腫瘍のレベルの所でフィルム
の相当な且つ不均質な暗色化を検出することができた。
この不均質性は腫瘍の壊死領域に相当した。
i.v.注射後１〜４時間目に腫瘍のレベルの所でフィルム
の相当な且つ不均質な暗色化を検出することができた。
この不均質性は腫瘍の壊死領域に相当した。
メラニン性ヒト黒色腫の異種移植片（Beu）を有するn
u/nu SSCUPヌードマウスにおいて同時期に同等な像が得
られた。注射24時間後にB16黒色腫はまだ目に見える
が、もはやBeu腫瘍の部位においてフィルムの暗色化を
認めることができなかった。
u/nu SSCUPヌードマウスにおいて同時期に同等な像が得
られた。注射24時間後にB16黒色腫はまだ目に見える
が、もはやBeu腫瘍の部位においてフィルムの暗色化を
認めることができなかった。
B16黒色腫を有するマウスへの125I−Ｂの注射の１時
間後、腫瘍部位におけるフィルムの暗色化はＡの注射後
のものと量的に同じくらいの大きさであった。より強い
腫瘍放射能濃度では、４時間および特に６時間目におい
て速度論はわずかに異なった。注射の24時間後に腫瘍は
まだ目に見えるが、放射能は全く生体内に残っていなか
った。
間後、腫瘍部位におけるフィルムの暗色化はＡの注射後
のものと量的に同じくらいの大きさであった。より強い
腫瘍放射能濃度では、４時間および特に６時間目におい
て速度論はわずかに異なった。注射の24時間後に腫瘍は
まだ目に見えるが、放射能は全く生体内に残っていなか
った。
異種移植片Beuは注射後６時間目まで可視でき、この
時点では腫瘍の周辺に沿って一層顕著な暗色化を示し
た。
時点では腫瘍の周辺に沿って一層顕著な暗色化を示し
た。
B16黒色腫細胞のi.v.注射後、卓越的に肺に転移して
いるコロニーの出現が認められた。それらの肺コロニー
は、Ｂの注射後１〜７時間目のオートラジオグラムにお
いて容易に可視できる。
いるコロニーの出現が認められた。それらの肺コロニー
は、Ｂの注射後１〜７時間目のオートラジオグラムにお
いて容易に可視できる。
3.動物における組織分布 移植黒色腫を有するマウスにおいて125I標識化合物の
組織分布の研究を実施した（上記のオートラジオグラム
を参照のこと）。
組織分布の研究を実施した（上記のオートラジオグラム
を参照のこと）。
それらの動物の尾静脈に、塩酸塩の形の標識化合物３
マイクロモル（13.5〜29.6×104Bq）を注射した。注射
後１〜24時間の様々な時間間隔で動物を犠牲にした。血
液を採血し、主要な器官を切除した。アリコートを量
り、該試料の放射能をGammatrac 1191カウンター（分析
用トレーサー）で測定した。ヨウ素125についての計数
収量は60％であった。
マイクロモル（13.5〜29.6×104Bq）を注射した。注射
後１〜24時間の様々な時間間隔で動物を犠牲にした。血
液を採血し、主要な器官を切除した。アリコートを量
り、該試料の放射能をGammatrac 1191カウンター（分析
用トレーサー）で測定した。ヨウ素125についての計数
収量は60％であった。
黒色腫を有するマウス。
結果を次のように表示した： −組織1gあたりに結合した注射線量の％としては（％ I
D/g）； この比は、器官に対する分子の選択性を正確に反映す
る（表2,4,6,8,10および12）。
D/g）； この比は、器官に対する分子の選択性を正確に反映す
る（表2,4,6,8,10および12）。
誘導体Ａ メラニン性黒色腫B16およびBeuを有するマウスへのＡ
の注射後８時間目まで、１％ ID/gより大きい腫瘍内濃
度が観察され、B16についての数値が常に高かった。６
〜12時間の腫瘍／血液比は２種の腫瘍について20のオー
ダーであった。注射後24時間目のB16についての比は30
よりも高かったけれども、Beuについての比はたった６
であった（表１〜４を参照のこと）。
の注射後８時間目まで、１％ ID/gより大きい腫瘍内濃
度が観察され、B16についての数値が常に高かった。６
〜12時間の腫瘍／血液比は２種の腫瘍について20のオー
ダーであった。注射後24時間目のB16についての比は30
よりも高かったけれども、Beuについての比はたった６
であった（表１〜４を参照のこと）。
最初の４時間の間の比較的顕著な肺結合は、６時間目
からは１％ ID/g未満になった。
からは１％ ID/g未満になった。
この研究はまた、注射後６時間目にメラニン性黒色腫
が最高の結合率および最高の組織／血液比を示す組織に
あることを観察することを可能にする。腫瘍／筋肉、
肺、脳および肝臓比（これらは全て、B16またはBeuを有
するマウスへの注射後６〜24時間目には１よりかなり大
きい）は、転移の検査における走査研究のために役立つ
要素である。
が最高の結合率および最高の組織／血液比を示す組織に
あることを観察することを可能にする。腫瘍／筋肉、
肺、脳および肝臓比（これらは全て、B16またはBeuを有
するマウスへの注射後６〜24時間目には１よりかなり大
きい）は、転移の検査における走査研究のために役立つ
要素である。
メラニン欠乏性黒色腫（Dau）の場合、Ａの腫瘍内濃
度は注射後２時間の間だけ１％ ID/gより大きい。しか
しながら、１〜24時間に１〜２の間で異なる腫瘍／血液
比は、画像を得ることを可能にした（下表５〜６を参照
のこと）。
度は注射後２時間の間だけ１％ ID/gより大きい。しか
しながら、１〜24時間に１〜２の間で異なる腫瘍／血液
比は、画像を得ることを可能にした（下表５〜６を参照
のこと）。
誘導体Ｂ メラニン性黒色腫の場合、予備結果は、注射後４〜８
時間目に、Ａを用いて観察されたものより顕著に高い腫
瘍内濃度および比を示す。他方で、24時間後の濃度およ
び比はＡのものより低い（表７と８を参照のこと）。
時間目に、Ａを用いて観察されたものより顕著に高い腫
瘍内濃度および比を示す。他方で、24時間後の濃度およ
び比はＡのものより低い（表７と８を参照のこと）。
更に、転移の部位になりそうな近隣の筋肉または器官
に関するメラニン性腫瘍の対比「指数」を測定しようと
試みるならば、６時間目にそれらの指数の大部分がＡに
ついてのものよりＢについてのものが高いことが観察で
きることから、結果としてこの時点で画像診断するため
にはＢの使用が好ましい。
に関するメラニン性腫瘍の対比「指数」を測定しようと
試みるならば、６時間目にそれらの指数の大部分がＡに
ついてのものよりＢについてのものが高いことが観察で
きることから、結果としてこの時点で画像診断するため
にはＢの使用が好ましい。
メラニン欠乏性黒色腫を有する動物における結果の分
析に関係する限り、４〜６時間目の腫瘍内濃度はわずか
に高いが、腫瘍／血液比は有意な差がない（下表９およ
び10）。
析に関係する限り、４〜６時間目の腫瘍内濃度はわずか
に高いが、腫瘍／血液比は有意な差がない（下表９およ
び10）。
誘導体E,G,JおよびＬも研究した。誘導体ＡおよびＢ
と同様に、それらは全てB16マウス黒色腫のマーカーで
ある。
と同様に、それらは全てB16マウス黒色腫のマーカーで
ある。
誘導体Ｇは誘導体Ａのものと同様な排除速度論を示
し、一方誘導体E,JおよびＬは一層迅速な排除を示す。
誘導体Ｅは、投与後３〜６時間目の走査における利用可
能性を示す。
し、一方誘導体E,JおよびＬは一層迅速な排除を示す。
誘導体Ｅは、投与後３〜６時間目の走査における利用可
能性を示す。
4.画像診断 移植腫瘍を有するマウスをペントバルビタールナトリ
ウム1/5のi.p.注射により麻酔し、そしてピンホール３
−360照準器（感度3.2×10-4）が取り付けられたシンチ
レーションカメラ（Gammatome II.CGR）の下に固定し
た。下記マウスへの60〜100μCiの125Iおよび123I−Ａ
のi.v.注射後に画像を得た： −種々の発達段階のB16黒色腫を有するC57 BL6マウス。
ウム1/5のi.p.注射により麻酔し、そしてピンホール３
−360照準器（感度3.2×10-4）が取り付けられたシンチ
レーションカメラ（Gammatome II.CGR）の下に固定し
た。下記マウスへの60〜100μCiの125Iおよび123I−Ａ
のi.v.注射後に画像を得た： −種々の発達段階のB16黒色腫を有するC57 BL6マウス。
−B16黒色腫の肺転移を有するC57 BL6マウス。実際、B1
6細胞のi.v.注射後、動物は転移に似たメラニン性肺
「コロニー」を発生する。
6細胞のi.v.注射後、動物は転移に似たメラニン性肺
「コロニー」を発生する。
−ヒト黒色腫BeuおよびDauを有するnu/nu SSCUPヌード
マウス。
マウス。
−FOSS（ORIS）メラニン性ヒト黒色腫を有するnu/nu SS
CUPヌードマウス。
CUPヌードマウス。
それらのヒトおよびマウスモデルの全てにおいて、良
好な腫瘍の鮮明度が観察された。初期の像は、相当な腹
腔内（消化管、腎臓および尿）および肺の放射能の理由
で判断することが一層困難である。他方、４時間の時点
から、腫瘍像は良質である。腫瘍内壊死領域は可視化さ
れないことに注目すべきである。本発明者らは5mm未満
のヒト黒色腫の像を得ることができた。
好な腫瘍の鮮明度が観察された。初期の像は、相当な腹
腔内（消化管、腎臓および尿）および肺の放射能の理由
で判断することが一層困難である。他方、４時間の時点
から、腫瘍像は良質である。腫瘍内壊死領域は可視化さ
れないことに注目すべきである。本発明者らは5mm未満
のヒト黒色腫の像を得ることができた。
特異性の研究に関する限りでは、次のマウスへのＡの
注射後に全く像が得られなかった： −EMT6腫瘍（マウスの自発性乳癌）を有するBALBマウ
ス。
注射後に全く像が得られなかった： −EMT6腫瘍（マウスの自発性乳癌）を有するBALBマウ
ス。
−異種移植片SW 948（結腸の腺癌）およびA 431（外陰
の腫瘍）を有するnu/nu SSCUPヌードマウス。
の腫瘍）を有するnu/nu SSCUPヌードマウス。
123I−Ａを用いて行った研究は、125I/Aの注射後に画
像診断することにより得られたデータを確証することを
可能にした。実際に、本発明者らは、B16黒色腫を有す
るマウスおよびBeuメラニン性異種移植片を有するマウ
スにおける同一の像並びにEMT6腫瘍を有する動物におけ
る像の不在を観察することができた。
像診断することにより得られたデータを確証することを
可能にした。実際に、本発明者らは、B16黒色腫を有す
るマウスおよびBeuメラニン性異種移植片を有するマウ
スにおける同一の像並びにEMT6腫瘍を有する動物におけ
る像の不在を観察することができた。
下記のマウス中へのＢの注入後の走査観察も実施し
た： −B16黒色腫を有するC57 BL6マウス。
た： −B16黒色腫を有するC57 BL6マウス。
−Beu異種移植片を有するnu/nu SSCUPヌードマウス。
それらの２種の腫瘍モデルを有する動物中への注射後
３〜17時間目に非常に良好な腫瘍鮮明度を観察すること
ができた。
３〜17時間目に非常に良好な腫瘍鮮明度を観察すること
ができた。
この生物学的研究は、次の点で本発明の誘導体が黒色
腫の有用なマーカーであることを証明する。
腫の有用なマーカーであることを証明する。
−それらの毒性が比較的低いこと。
−オートラジオグラムが永続する対比画像を与えるこ
と。
と。
−B16黒色腫を有するC57 BL6マウスにおける体内分布の
比較が、画像診断のためのそれらの使用を支持するこ
と。実際、腫瘍の部位において、結合した割合および組
織／血液比は注射後８時間まで高い。
比較が、画像診断のためのそれらの使用を支持するこ
と。実際、腫瘍の部位において、結合した割合および組
織／血液比は注射後８時間まで高い。
従って、本発明の標識化合物は、特に悪性黒色腫を診
断するための放射性医薬品として有用であるが、131Iで
の標識後にそれらの黒色腫の治療薬として使用すること
も可能である。
断するための放射性医薬品として有用であるが、131Iで
の標識後にそれらの黒色腫の治療薬として使用すること
も可能である。
更に、安定な同位体、例えば19Fまたは13Cを有する式
Ｉの誘導体は、核磁気共鳴（M.R.I.）において画像診断
するために使用することができる。
Ｉの誘導体は、核磁気共鳴（M.R.I.）において画像診断
するために使用することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 309/69 309/69 309/73 309/73 311/13 311/13 311/18 311/18 317/28 317/28 323/25 323/25 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (72)発明者 ミシェロ，ジョセット フランス国，63670 ル センドル，ラ ロシュ―ブランシュ，ルート ドゥ シャノナ 17 ビス (72)発明者 ベイル，アニー フランス国，63000 クレルモン―フェ ルラン，アブニュ ジュリアン 50 (72)発明者 マドゥルモン，ジャン―クロード フランス国，63540 ロマニャ，ブール バール デュ ショフール 32 (72)発明者 ゴドゥヌシュ，ドゥニス フランス国，63400 シャマリエール, ブールバール テルマル 84 (72)発明者 ラバール，ピエール フランス国，63000 クレルモン―フェ ルラン，アブニュ レオン―ブルム 142 (72)発明者 パリー，ダニエル フランス国，63110 ボモン，リュ ド ゥ セイラ 11ビス (72)発明者 メイニエル，ガストン フランス国，63000 クレルモン―フェ ルモン，アブニュ レイモン―ベルグニ ャン 77 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 43/00 A61K 49/00 A61K 49/02 C07C 233/40 C07C 233/78 C07C 309/69 C07C 237/06 C07C 309/73 C07C 311/13 C07C 311/18 C07C 317/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】悪性黒色腫を診断および治療するための薬
剤であって、次の一般式Ｉの化合物： 〔上式中、 Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、 ＹはＺ−CONH,Z−Ｏ−,Z−Ｓ（Ｏ）n1−（n1＝0,1,2ま
たは３）,Z−SO2−NH−またはＺ−NHCO−基を有し、こ
こでＺは結合、−CH2−または ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子、C1−C6アルキル、アリー
ルまたはC6−C12アラルキル基を表し、 それらの化合物は、123I,125I,131I,75Br,77Br,18Fもし
くは11Cから選択された放射性同位体、または13Cもしく
は19Fから選択された安定な同位体により標識されてい
る〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩であ
り、ただしＹがＺ−CONH−を表し、Ｚが結合であり、そ
してＸがオルト、メタもしくはパラ位のF,Cl,Brまたは
オルトもしくはメタ位のＩを表す式Ｉの化合物、ＹがＺ
−SO2−NH−を表し、Ｚが結合であり、そしてＸがパラ
位のClを表す式Ｉの化合物、およびＹがＺ−CONH−を表
し、Ｚが結合であり、Ｘがパラ位のヨウ素原子を表し、
そしてR1とR2がエチル基を表す式Ｉの化合物を除く、前
記薬剤。 - 【請求項２】Ｘが123I,125Iまたは131Iを表し、ＹがＺ
−CONH−またはＺ−SO2−NH−を表し、Ｚが結合、−CH2
−または R1およびR2が各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す式Ｉに相当する、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】次の一般式IIの化合物： 〔上式中、 X1はハロゲン原子またはそれの放射性同位体の１つを表
し、 Y1はCOまたはSO2基を表し、 ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子またはC1−C6アルキル基を
表す〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩で
あり、ただしY1がCOを表し、X1がオルト、メタもしくは
パラ位のF,Cl,Brまたはオルトもしくはメタ位のＩを表
す式IIの化合物、Y1がSO2を表し、X1がパラ位のClを表
す式IIの化合物、およびY1がCOを表し、X1がパラ位のヨ
ウ素原子を表し、そしてR1およびR2がエチル基を表す式
IIの化合物を除く、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項４】次の式： （上式中、＊Ｉは125I,123I,131Iである）に相当する、
請求項３に記載の薬剤。 - 【請求項５】核磁気共鳴画像診断において使用される、
13Cまたは19Fから選択された安定な同位体で標識された
請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項６】悪性黒色腫の診断および／または治療のた
めの医薬組成物であって、次の一般式I: 〔上式中、 Ｘは水素またはハロゲン原子を表し、 ＹはＺ−CONH,Z−Ｏ−,Z−Ｓ（Ｏ）n1−（n1＝0,1,2ま
たは３）,Z−SO2−NH−またはＺ−NHCO−基を有し、こ
こでＺは結合、−CH2−または ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子、C1−C6アルキル、アリー
ルまたはC6−C12アラルキル基を表し、 それらの化合物は、123I,125I,131I,75Br,77Br,18Fもし
くは11Cから選択された放射性同位体、または13Cもしく
は19Fから選択された安定な同位体により標識されてい
る〕またはそれらと医薬上許容される酸との付加塩を含
む、前記医薬組成物。 - 【請求項７】Ｘが123I,125Iまたは131Iを表し、ＹがＺ
−CONH−またはＺ−SO2−NH−を表し、Ｚが結合、−CH2
−または そしてR1およびR2が各々、水素原子またはC1−C6アルキ
ル基を表す式Ｉに相当する化合物を含む、請求項６に記
載の医薬組成物。 - 【請求項８】悪性黒色腫を診断および治療するための放
射性医薬組成物であって、次の式： （上式中、＊Ｉは125I,123I,131Iである）に相当する化
合物を含む、前記医薬組成物。 - 【請求項９】悪性黒色腫の診断および／または治療のた
めの医薬組成物であって、一般式II: 〔上式中、 X1はハロゲン原子またはそれの放射性同位体の１つを表
し、 Y1はCOまたはSO2基を表し、 ｎは２〜４の整数であり、そして R1およびR2は各々、水素原子または１−C6アルキル基を
表す〕に相当する化合物またはそれらと医薬上許容され
る酸との付加塩を含む、前記医薬組成物。
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