JPH07501807A

JPH07501807A - 阿片剤受容体模擬薬としての新規な窒素−硫黄リガンド

Info

Publication number: JPH07501807A
Application number: JP5510322A
Authority: JP
Inventors: ラジャゴパラン，ラガーヴァン
Original assignee: マリンクロッド・インコーポレイテッド
Priority date: 1991-12-06
Filing date: 1992-12-02
Publication date: 1995-02-23
Also published as: CA2124560A1; US5330737A; WO1993010823A1; EP0623028A4; EP0623028A1; AU3234093A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

阿片剤受容体模擬薬としての新規な窒素−硫黄リガント本発明は放射性核種錯体を生成するための新規なリガンド、このようなりガントを含む新規な錯体、このような錯体の製造法、このような錯体を含有するイメージング剤（ｉｍａｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、およびこのようなイメージング剤を使用する映像化法に関する。骨格構造、器官または組織を可視化するため放射線写真イメージング剤を使用することは、生物学的および医学的研究、並びに診断法の分野においてよく知られている。このような映像化か達成される方法は一般に、生物被検体に導入されると調査対象の特定の骨格構造、器官または組織中に局在する放射性剤の製造を包含する。局在した放射性剤は放射線検出器、例えば横行スキャナーまたはシンチレーションカメラにより追跡、プロットまたはシンチレーション写真撮影することができる。検出された放射性剤の分布および相対強度は、その中に薬剤が局在する組織部分を表示し、さらに異常、病的症状などの存在を示す。一般に、放射線写真イメージング剤は放射性核種で標識された化合物、例えばテクネチウム９９ｍ、レニウムＩ８６、レニウム１８８または他の適当な放射性核種を適当な担体、補助剤、例えば患者への注入または患者による吸引に適したデリバリ−賦形剤、生理的緩衝剤および塩などと一緒に含有する。新規なアミノチオールリガンド、放射線写真イメージング剤、その製造法および使用が共同出願の米国特許出願番号０７１５８４，３１４　（参考文献として本明細書に組込まれる）に開示されている。本発明は特に、放射性核種と錯体を生成するのに適しており、診断目的のための一般的イメージング剤として有用である新規なアミノチオールリガンドに関する。特に、本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルカラなる群より選択され、Ａは−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−Ｃ：：：：−Ｃ−Ｒ２およびＲ３は上記Ｒ’と同様に定義され、そしてＸは−（ＣＨｔ　）、、−ＮＲ４−（ＣＨ２）　、　−３−Ｒ’　（ここでｎおよびｍは１〜３であり、Ｒ４は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＲ５はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基である）であり；そしてＢは−Ｃｏ−ＣＩ（Ｒ６）−ＣＨ（Ｒ’）−３−Ｒ’　、−Ｃ）Ｉ（Ｒ’） −ＣＩ（Ｒ”）−Ｃｏ−ＮＨ−Ｒ”または−Ｃｏ−ＣＩ（Ｒ１２）−ＣＩｌ（Ｒ ”）−ＮＨ−Ｒ１４（ここでＲ６、Ｒ？およびＲ９−Ｒ１４は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＲ１１は上記Ｒ５と同様に定義される適当な保護基である）からなる群より選択される〕を有する新規なリガンドに関する。好ましい態様において、本発明のリガンドは上記一般式（■）〔式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシルテあり；　ＡバーＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（、：、　、−でＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、モしてＸは−（ＣＨｚ）、、−ＮＲ’−（ＣＨｚ）−−３−Ｒ’　（、ここでＲ４はメチルであり、Ｒ５はベンゾイルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２である）であり；そしてＢは −Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ’）−３−Ｒ’　（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、そしてＲ８はベンゾイルである）である〕を有する。本発明はまた、一般式（Ｉｔ）（ｎ）〔式中、Ｒ”およびＲ”は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；ＤおよびＥは同一または異なって、 −Ｃ＝０または−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、Ｒ１７はＲ′５と同様に定義される）からなる群より選択され；そしてＦは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ”−（ＣＨ２）、− ３−Ｒ”　マｆ、−ｉ；！−ＣＨ（ＮＲ２０Ｒ２’　）−（ＣＨ２）ｌ−３−Ｒ ”（、：　、ニー@テ、Ｒ”、Ｒ”およびＲ”はＲ”と同様に定義され、Ｒ”およびＲ”はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基であり、そしてｄ、ｅおよびｆは１〜３である）からなる群より選択される〕を有する新規なりカントに関する。他の好ましい態様において、本発明のりカントは上記一般式（■）〔式中、Ｒ” は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ”は水素であり、Ｆバー（ＣＨ２）、−ＮＲ”−（ＣＨ２）、−３−Ｒ”　（Ｒ”はメチルテあり、Ｒ”はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−Ｃ＝Ｏであり；そしてＥは−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、Ｒ１７は水素である）である〕を有する。さらに好ましい態様において、本発明のリガンドは上記一般式（ｎ）〔式中、Ｒ ”は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ１６は水素であり；Ｆは− （ＣＨ２）ｄ　−ＮＲ’　”−（Ｃ１，）、−３−Ｒ”　（コこで、Ｒ”はメチルであり、Ｒ１″はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、Ｒ１７は水素である）であり：そしてＥは −Ｃ・０である〕を有する。他の好ましい態様において、本発明のリガンドは上記一般式（■）〔式中、Ｒ′ ５は水素であり：Ｒ１６は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｆは− ＣＨ（ＮＲ”Ｒ”　）−（ＣＨ２）Ｉ−３−Ｒ”（ここで、Ｒ２０およびＲ”はメチルであり、Ｒ”はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−Ｃ＝Ｏであり；そしてＥは−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、ＲＩ７は水素である）である〕を有する。さらに好ましい態様において、本発明のりガントは上記一般式（ＩＩ）〔式、Ｒ ′５は水素であり；Ｒ１６は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｆは −ＣＨ（ＮＲ”Ｒ”）−（ＣＨ２）、−３−Ｒ２２（、ここで、Ｒ２°およびＲ ”はメチルであり、Ｒ”はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−ＣＨ−Ｒ”　（ここで、Ｒ”は水素である）であり；そしてＥは−Ｃ・０である〕を有する。上記の新規なリガンドは放射線写真イメージング剤として使用される放射性核種錯体に組込ませることができる。本発明の錯体は上記リガントの１種を放射性核種を含有する溶液と放射性核種錯体を生成する条件下で反応させることにより製造される。特に、テクネチウム剤が所望ならば、反応はテクネチウム−９９ｍ錯体を生成する反応条件下でペルテクネテート溶液を用いて行なわれる。溶媒はその後、適当な手段、例えば蒸発により除去されうる。錯体は患者に投与するため薬学的に許容しうる賦形剤中に溶解または懸濁される。本発明のりガントは２−メチルピリジン、２−（２−アミノエチル）ピリジン、２−アミノメチルピリジン、ホモシスティンチオラクトン、メルカプトエチルアミンなどのような商業的に入手できる出発物質から、次のスキームｌ−３および実施例１に記載されているような標準的な合成法により製造することができる。スキーム　３本発明の放射性核種錯体は一般式（ＩＩＩ）（ＤＩ）〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムのような適当な放射性核種であり；そしてＲ１およびＲ４は上記式（Ｉ）で定義された通りである〕を有する。好ましい態様において、本発明の放射性核種錯体は上記一般式（■）〔式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり、そしてＲ４はメチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである〕を有する。このようなテクネチウム放射性核種錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（ ■）〔式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり；Ａは−ＣＨ（Ｒ’）　−ＣＩ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしテＸバー（ＣＨ２）−−ＮＲ’−（ＣＨｔ）、　−３−Ｒ’　（ココテＲ’　ｌ１１４ −ル、ヘンシルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ５はベンゾイルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２であル）テあり、そしテＢバーＣ０−ＣＩ（Ｒ’）− ＣＨ（Ｒ’）−Ｓ−Ｒ’　（、ここでＲ８およびＲ７はそれぞれ水素であり、そしてＲ８はベンゾイルである）である〕を有するリガンドから生成することができる。また、本発明の放射性核種錯体は一般式（ＩＶ）（ＩＶ）〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムのような適当な放射性核種であり；そしてＲ１、Ｒ４およびＲ”は上記式（Ｉ）で定義された通りである〕を有する。好ましい態様において、本発明の放射性核種錯体は上記一般式（■）〔式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり；そしてＲ４およびＲ１は同一または異なって、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルからなる群より選択される〕を有する。このようなテクネチウム放射性核種錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ＋は水素またはヒドロキシルであり；Ａは−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＩ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは− （ＣＨ２）、−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｆｆｉ−３−Ｒ’　（ここでＲ４はメチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ５はベンゾイルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２である）であり、そしてＢはＣＨ（Ｒ１＋）−ＣＩ（Ｒ”　）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ９およびＲ”はそれぞれ水素であり、そしてＲ１１はメチルである）である〕を有するリガントから生成することができる。また、本発明の放射性核種錯体は一般式（Ｖ）（Ｖ）〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムのような適当な放射性核種であり：そしてり、Ｅ、Ｆ、Ｒ”およびＲ”は上記式（ＩＩ）で定義された通りである〕を有する。好ましい態様において、一般式（Ｖ）を有するテクネチウム放射性核種錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（■）〔式中、Ｒ”およびＲ′６は水素であり；Ｄは−Ｃ＝Ｏであり、Ｅは−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素である）であり；そしてＦは−（ＣＨｔ　Ｌ−ＮＲ”−（ＣＨｔ）、− ３−Ｒ”　（：コテ、Ｒ”ハ上記Ｒ”ト同様ｉ、：定義すｔＬ、Ｒ”はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）である〕を有するリガンドから生成することができる。放射性核種を含有する溶液は放射性核種発生器から公知の方法により得られる。例えば、テクネチウム錯体を生成する場合、ペルテクネテート溶液はテクネチウム発生器から公知の方法により得られる。次に、放射性核種錯体生成反応は適当な反応条件下で行なわれる。例えば、テクネチウム−９９ｍ錯体生成反応はテクネチウム錯体生成温度、例えば２０℃〜１００°ＣでＩＯ分〜数時間行なわれる。放射性核種錯体生成量より大過剰の適当なりガントが好ましく使用される。例えば、テクネチウム錯体を生成する場合、ペルテクネテート溶液の少なくとも１０倍過剰のりガントが使用される。ペルテクネテートはテクネチウム錯体生成量、例えば約１０’〜１０１２モル量で使用される。本発明のりガントを含む本発明の特定の放射性核種錯体は脳のイメージング剤として特定の機能的な用途を有すると考えられている。特に、これらの薬剤は選択的に脳受容体中に局在し、それによりアルツノ１イマー病、パーキンソン病、麻薬中毒などのような脳疾患の検出のための診断剤として機能する最適の特性を有する阿片アルカロイド（例えばモルヒネ）模擬薬（ｍｉｍｉｃｓ）として作用すると考えられている。本発明の脳イメージング剤に使用される好ましい錯体は式（ＶＩ）（■）〔式中、Ｒ’は上記式（Ｉ）で定義された通りである〕を有する。この錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（■）〔式中、Ｒ１は特に水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ａは−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは−（ＣＨ２）、、−ＮＲ’− （ＣＨ２）＝−３−Ｒ’　（ここでＲ４は水素、メチル、ペンシルまたはシクロブチルメチルてあり、Ｒ５は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｎ −１であり、そしてｍ−２である）であり、そしてＢは−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）− ＣＨ（Ｒ’）−３−Ｒ’　（ここてＲ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、そしてＲ８はベンゾイルである）である〕を有する本発明のりカントとの反応により生成することができる。本発明の脳イメージング剤に使用されるさらに好ましい錯体は式（■）（■）〔式中、Ｒ１は上記式（Ｉ）で定義された通りである〕を有する。この錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（■）〔式中、Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルテあり：Ａは−ＣＨ（Ｒ’）−ＣＨ（Ｒ”）（Ｘ）−（コ、：。でＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは−（ＣＨ２）、−ＮＲ’− （ＣＨＩ）。 −３−Ｒ’　（ここでＲ４は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ５は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｎ−１であり、そしてｍ−２である）であり、そしてＢは−ＣＨ（Ｒ＠）−ＣＩ（Ｒ”）−ＣＯ −ＮＨ−Ｒ”　（ここでＲ”およびＲ１０はそれぞれ水素であり、そしてＲ”はメチルである）である〕を有するリカンドとの反応により生成することができる。本発明の脳イメージング剤に使用されるさらに好ましい錯体は式（■）（■）〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムのような適当な放射性核種であり；そしてＲ”およびＲ”は上記式（ＩＩ）で定義された通りである〕を有する。好ましい態様において、本発明の脳イメージング剤は上記一般式（■）〔式中、Ｒ”は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ”は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである〕を有する。この錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（Ｉ［）〔式中、Ｒ”は特に水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり：ＲＩｌｌは水素であり；Ｅは−Ｃ＝Ｏであり；Ｄは−ＣＨ− Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素でアル）テアリ；　Ｆｌｔ−（ＣＩりｄ−ＮＲＩ ’−（ＣＨ２）、−５−Ｒ”（、：コテ、Ｒ”ｉ；を特に水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ”は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｄ＝１であり、モしてｅ＝２である）である〕を有する。本発明の脳イメージング剤に使用されるさらに好ましい錯体は式（ＩＸ）（ＩＸ）〔式中、Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムのような適当な放射性核種であり；そしてＲ”およびＲ”は上記式（ＩＩ）で定義された通りである〕を有する。さらに好ましい態様において、本発明の脳イメージング剤は上記一般式（ ■）〔式中、ＲＩ５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ”は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである〕を有する。この錯体はペルテクネテート溶液と上記一般式（■）〔式中、Ｒ＋５は特に水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ１６は水素であり；Ｄは−Ｃ・０であり、Ｅは− ＣＨ−Ｒ”　（ここで、Ｒ１７は水素−Ｃ−ア；６’）　テアリ；　Ｆバー（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ”−（ＣＨ２）、−３−Ｒ”（コ、ニー？−１Ｒ”は特に水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ”は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）である〕を有する。本発明はまた、映像化するのに十分な量の上記放射性核種錯体を薬学的に許容しつる放射線学的賦形剤と一緒に含有するイメージング剤に関する。放射線学的賦形剤は注入に適しており、例えばヒト血清アルブミン：緩衝剤水溶液、例えばトリス（ヒドロメチル）アミノメタン（およびその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩など；滅菌水：生理的食塩水；および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオン例えばＣａ”、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＭ　ｇ　２＋を含有する平衡イオン溶液である。放射線学的賦形剤中における本発明のイメージング剤の濃度は満足ゆく映像化を行なうのに十分なものであり、例えば水溶液を使用する場合、その用量は約１．０〜５０ミリキユリーである。イメージング剤は患者の体内に約１〜３時間留るように投与されるが、その時間はより長くても、より短くてもよい。したがって、１〜１０ｍ１の水溶液を含有する便利なアンプルを製造することができる。映像化は通常の方法、例えば満足ゆく映像化を行なうのに十分な量のイメージング剤組成物を注入し、次いでガンマ線カメラのような適当な装置で走査することにより行なうことができる。本発明の錯体は上記のスキーム３に関する以下の実施例に従って製造することができる。

【実施例】

【実施例１１１．９−ビス（Ｓ−ベンゾイル）メルカプト−４，７−シアザー７ −メチルー３−オキソ−５−（２−ピリジル）メチルノナン（８）の製造ｆａｔ　１−アミノ−５−オキサ−３−チアヘキサン（１）ジメトキシメタン（４５０ｍｌ）中におけるメルカプトエチルアミン塩酸塩（１１３，５ｇ、１．０モル）の懸濁液を三フッ化ホウ素エチラート（２５ｍｌ、　０．２モル）で処理し、そして周囲温度で４時間攪拌した。ふわふわした白色の固体状の塊を０℃まで冷却（氷−塩浴）し、そして注意深く氷冷水酸化カリウム水溶液（２００ｍｌの水中１００ｇ）で処理した。有機相（上層）を分離し、下層を水（１１）で希釈し、塩化メチレン（４ｘ　２００ｍ１　）で抽出した。有機フラクションを合一し、乾燥（Ｎａ２ＳＱ、）Ｌ、ろ過し、モしてろ液から溶媒を減圧上除去した。真空蒸留（０，２１−ル、６７〜７０℃）により６４ｇ（６０％）のアミン（１）を無色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。ＣＤＣｌ５）６４．５６（ｓ、　２８）、　３．３０（ｓ、　３Ｈ）、　２．８３（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　２．６２（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、　１．４５（ｓ、　２Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（７５ＭＨ７，ＣＤＣ１３）δ７５．５゜５５．６．　４１．６．３５．４；　ＣＩＭＳ　［［ｌ／Ｚ　１２２（Ｍ＋１）。（ｂ）１−（Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−５−オキサ−３−チアヘキサン（２）メチルクロロホルメー）　（５６，７ｇ、０．６モル）を１０分間にわたって塩化メチレン（４００ｍｌ）および水（６００ｍｌ）中におけるアミン（１）　（６５，５ｇ。０．５モル）および炭酸ナトリウム（１５９，０ｇ、１．５モル）の激しく攪拌された混合物に加えた。添加後、溶液を周囲温度で４時間攪拌した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＣＬ　）　シ、ろ過し、そしてろ液から溶媒を減圧上除去した。真空蒸留（０，２トル、　１２６〜１２８°Ｃ）により７８ｇ　（８７％）のウレタン（２）を無色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ４．５４（Ｓ、　２Ｈ）、　３．５８（ｓ、　３Ｈ）、　３．３１（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、　３．２８（ｓ、　３８）、　２．６６（ｔ。２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ２）；　”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌりδ１５７．２．７５．７．５５．７．５１．８゜４０．８．３１．８；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　１８０（Ｍ＋１）。ＦＣｌｌ−（Ｎ−メチル）アミノ−５−オキサ−３−チアヘキサン（３）無水Ｔ　ＨＦ　（５０ｍｌ　）中におけるウレタン（２）　（５３，７ｇ、　０．３０モル）の溶液は２０分間にわたって無水Ｔ　ＨＦ　（２００ｍｌ　）中における水素化アルミニウムリチウム（１２，８ｇ、　０．３３モル）の冷却（氷−塩浴）攪拌懸濁液に滴加した。添加後５分以内に激しい発熱反応が起きた。発熱がおさまった（約１５分）後、反応混合物をアルゴン雰囲気下２時間加熱還流し、そして周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水浴中で冷却し、そして注意深く氷冷水（２５ｍｌ　）を滴加して急冷した。次に、灰色の懸濁液を無水硫酸ナトリウム（１００ｇ　）で処理し、ろ過し、そしてろ液から溶媒を減圧上除去した。真空蒸留（０，２ｈル、６２〜６５°Ｃ）により３８ｇ　（９４％）のアミン（３）を無色の油状物とした得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ４．５７（ｓ、　２Ｈ）、　３．２８（ｓ、　３Ｈ）、　２．７３（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、　２．７１（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈ２）。２．３８（ｓ、　３Ｈ）、　１．４８（ｂｓ、ＩＨ）；　”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ａ）δ７５．５．５５．６゜５１．０．３５．８．　３１．０；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　１３６（Ｍ＋１）。（ｄ）　メチル−３−アザ−３−メチル−７−オキサ−５−チアオクタノエート（４）メチルブロモアセテート（３２，１ｇ、　０．２１モル）をジメトキシエタン（１５０ｍｌ）中におけるアミン（３）　（２７，０ｇ、　０．２０モル）、微粉砕した無水炭酸カリウム（５５，２ｇ、　０．４０モル）およびＥ’）化ナトリウム（３，０ｇ、　０．０２モル）の激しく攪拌された懸濁液に加えた。次に、反応混合物を２時間加熱還流した。無機塩をろ去し、そしてジメトキシエタン（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下乾燥して赤褐色の油状物を得た。クーゲルロア蒸留（０，２トル、ポット温度１０２〜１０５°Ｃ）ニより３３．２ｇ　（８０％）ジエステル（４）を薄縁色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｇ）６４．０５（ｓ、　２Ｈ）、　３．６８（ｓ、　３Ｈ）、　３．２８（ｓ、　２Ｈ）、　２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　２．７５（ｍ、　２８）B ２．３７（ｓ、　３Ｈ）；　′３ＣＮＭＲ（７５Ｍｔ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）δ１７＋、５．７５．６．５７．９．５６．７゜５５．５．５１．４．４１．８．２８．３；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　２０８（Ｍ＋１）。（ｅ）４−アサ−８−メトキシ−４−メチル−２−オキソ−７−チア−１−（２ −ピリジル）−オクタン（５）無水エーテル（１０ｍｌ）中における２−メチルピリジン（６，１４ｇ、　０．０６６モル）の溶液をアルゴン雰囲気下−７８° Ｃ（トライアイス−アセトン浴）まで冷却し、そして４４ｍ１（０，０６６モル）のリチウムジイソプロピルアミドモノーテトラヒトロフラン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘプタン中１．５Ｍ溶液）で処理した。得られた明光色の溶液を一７８℃ で約５分間攪拌し、そしてカニユーレを用いて無水エーテル（５０ｍｌ）中におけるエステル（４）（１２，４２ｇ、０．０６モル）の冷却（−３０℃）攪拌溶液に移した。添加後、黄色の溶液を０℃まで加温し、この温度で４５分間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＩＮ　ＨＣＩ（８０ｍｌ）で急冷した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＮａｘＳＯ４）Ｌ、ろ過し、モしてろ液を減圧下乾燥した。褐色の残留物をシリカゲル（１ｋｇ）上においてクロマトグラフィー処理した。クロロホルム／メタノール（９５：５）で溶離してｌ１ｇ　（６８％）の感光性ケトン（５）を褐色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．４７（ｄ、　ＩＨ）、　７．５７（ｍ、　１ｔ（）、　７．１８（ｄ、　ＩＨ）、　７．１０（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．５５（ｓ、　２g）。３．９０（ｓ、　２Ｈ）、　３．３２（ｓ、　２Ｈ）、　３．２５（ｓ、　３Ｈ）、　２．６３（ｍ、　４Ｈ）、　２．２６（ｓ、　３Ｈ）G １３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３）δ２０６．５．１５５．０．１４９．７．１３６．７．１２４．４．１２２．０゜７５．６．６６．５．５７．４．５５．５．４９．５．４２．２．２８．３．　ＣＩＭＳ　０１／Ｚ　２６９（Ｍ＋１）。げ）　２−アミノ−４−アサ−８−メトキシ−４−メチル−１−（２−ピリジル）メチル−７−チアオクタン（６）メタノール（８０ｍｌ）中におけるケトン（５）　（５，４ｇ、　０．０２モル）、酢酸アンモニウム（１５，４ｇ　、０．２モル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（１，１４ｇ、　０．０２モル）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液を減圧上蒸発により除去し、暗褐色の残留物を塩化メチレン（ｌｏＯｍｌ）に溶解し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＮａｔＳＯ４）　シ、ろ過し、モしてろ液を減圧下乾燥した。クーゲルロア蒸留（０，ｌ　）ル、ポット温度１４０〜１４５℃）により２．７ｇ　（５０％）の精製アミン（６）を粘稠な黄色の油状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）６８．４２（ｄ、　ＩＨ）、　７．５０（ｍ、　ＩＨ）、　７．１２（ｄ、　ＩＨ）、　７．０５（ｄｄ、　ＩＨ）、　４．５２（ｄｄ、　２Ｈ）、　３．３５（ｍ、　ＩＨ）、　３．２２（ｓ、　３Ｈ）。３．０５（ｂｓ、　２Ｈ）、　２．８１（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．６０（ｍ、　４１１）、　２．２７（ｍ、　２Ｈ）、　２．１７（ｓ、　RＨ）； ”ＣＮＭＲ（７５ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ１５９．５．１４９．４．１３６．６．１２４．１．１２１．５．７５．６゜６３．３．５７．７．５５．５．４８．７．４２．９．４２．１．２８．６；　ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　２７０（Ｍ＋１）。を趙　２−　［Ｎ−（Ｓ−ベンゾイルメルカプト）プロピオニルコアミノ−４− アサ−８−メトキシ−４−メチル−１−（２−ピリジル）メチル−７−チアオクタン（７）アセトニトリル（１００ｍｌ）中におけるアミン（６）　（１，３５ｇ、５ミリモル）およびＮ−スクシンイミド　３−（Ｓ−ベンゾイル）メルカプトプロピオネート（１，５３ｇ、５　ミリモル）を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を減圧上除去し、そして残留物を塩化メチレンに再溶解した。溶液を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、、ろ過し、そしてろ液を減圧下乾燥した。溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９：　１）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上においてクロマトグラフィー処理して１．５ｇの（７）を黄色のゴム状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ８．４２（ｄ、　ＩＨ）。７．８８（ｄ、　２Ｈ）、　７．５１（ｍ、　２Ｈ）、　７．４８（ｍ、　２Ｈ）、　７．２１（ｍ、　ＩＨ）、　７．０５（ｍ、　２１１j。４．５５（ｄｄ、　２Ｈ）、　４．２８（ｍ、ＩＨ）、　３．３０（ｍ、　２Ｈ）、　３．２５（ｓ、　３Ｈ）、　３．０５（ｍ、　２Ｈ）B ２．４１−２．６５（ｍ、　６Ｈ）、　２．２０（ｓ、　３Ｈ）；　Ｉ３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ１９２．３゜１７０．８．１５９．２．１４９．０．１３７．１．１３６．６．１３３．５．１２ｓニア、　１２７．３．１２４．６゜７５．５．５９．０．５７．７．５５．５．４７．８．■、９．３９．１．３６．１．２８．５．２４．６．　ＣＩＭＳｍ／ｚ　４６２（Ｍ＋１）。（ｈｌｌ、９−ビス（Ｓ−ベンゾイル）メルカプト）−４，７−ジアザ−ツーメチル−３−オキソ−５−（２−ピリジル）メチルノナン（８）メタノール（１５ｍｌ）中における完全に保護されたリガンドＣ７）（１，３８ｇ、３ミリモル）の溶液を水性メタノール（１：　４．　］００ｍ１中における硝酸銀（１，０２ｇ、６ミリモル）の溶液で処理し、そして全混合物を周囲温度で４時間攪拌した。この手順はへミチオアセクール保護基を選択的に除去し、そしてチオエステルをそのまま残した。オフホワイト色の固体をろ過し、メタノールで洗浄し、そして乾燥した。それをメタノール（２０ｍｌ）に再懸濁し、攪拌し、そしてＨ，Ｓガスで約１５分間処理した。暗色の溶液をセライトを通してろ過し、そしてろ液を減圧下乾燥した。残留物をすぐにアセトニトリル／水（１：　Ｉ、　２０ｍ１）に溶解し、トリエチルアミン（５００ｏ＋ｇ、５　ミリモル）で処理し、そして水浴中で０℃まで冷却した。次に、混合物を塩化ベンゾイル（７００ｍｇ、５　ミリモル）で処理し、そして周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液（２５［０１）上に注ぎ込み、塩化メチレン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、ろ過し、そしてろ液を蒸発させた。残留物を溶離剤としてクロロホルム／メタノール（９７：３）を使用してシリカゲル（５０ｇ）上においてクロマトグラフィー処理して５４０ｍｇの所望のリガンド（８）を感光性の黄色のゴム状物として得た。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ７，ＣＤＣｌ　３　）δ８．３９（ｍ、　ＩＨ）、　７．８５（ｍ、　４Ｈ）、　７．４９（ｍ、　３Ｈ）、　７．３５（ｍ、　４Ｈ）B ７．１８（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５（ｍ、　２Ｈ）、　４．３０（ｍ、　ＩＨ）、　３．２５（ｔ、　２）１）、　３．０５　（ｍ、　４g）。２．５１（ｔ、　２Ｈ）、　２．４５−２．７０（ｍ、　４Ｈ）、　２．２７（ｓ、　３Ｈ）；　”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ１９２．２．１７０．７．１５９．１．１４９．０．１３７．１．１３６．６．１３３．５．１２８．７．１２７゜３゜１２４．５．１２１．６．５９．２．５６．８．４７．６．４２．０．３８．９．３６．１．２６．９．２４．５゜ＣＩＭＳ　ｍ／ｚ　５２２（Ｍ＋１．）。以上のように本発明の好ましい態様について記載したが、これらは決して本発明を限定するものではない。従って、詳細における多（の変形、変更および変化は本発明の範囲内である。フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｆ　５１００　Ｈ７４５７−４Ｈ１３１００Ｚ　９１５５−４Ｈ／／　Ｃ０７Ｂ　５９１００　７４１９−４Ｈ９０５１−４ＣＩＡ６１Ｋ　４９１０２　Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリアルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；Ａは−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＸは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｍ −Ｓ−Ｒ５（ここでｎおよびｍは１〜３であり、Ｒ４は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＲ５はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基である）であり；そしてＢは−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ（Ｒ７）−Ｓ− Ｒ８、−ＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ１０）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１または−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｒ１４（ここでＲ６、Ｒ７およびＲ８〜Ｒ１４は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＲ８は上記Ｒ５と同様に定義される適当な保護基である）からなる群より選択される〕を有する、放射性核種錯体を生成するのに有用なリガンド。２．Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり；Ａは−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは−（ＣＩＩ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５（ここでＲはメチルであり、Ｒ５はベンゾイルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２である）であり；そしてＢは−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ（Ｒ７）−Ｓ−Ｒ８（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、そしてＲ５はベンゾイルである）である請求の範囲第１項記載のリガンド。３．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１５およびＲ１６は同−または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；ＤおよびＥは同一または異なって、−Ｃ＝０または−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７はＲ１５と同様に定義される）からなる群より選択され；そしてＦは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ１８−（ＣＨ■ ）ｅ−Ｓ−Ｒ１９または−ＣＨ（ＮＲ２０Ｒ２１）−（ＣＨ■）■−Ｓ−Ｒ２２（ここで、Ｒｌ８、Ｒ２０およびＲ２１はＲ１５と同様に定義され、Ｒ１９およびＲ２２はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基であり、そしてｄ、ｅおよびｆは１〜３である）からなる群より選択される〕を有する、放射性核種錯体を生成するのに有用なリガンド。４．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒｌ６は水素で８．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１およびＲ４は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体。９．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第８項記載の錯体。１０．Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり；そしてＲ４はメチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第８項記載の錯体。１１．Ｒ４はメチルである請求の範囲第１０項記載の錯体。１２．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１、Ｒ４およびＲ１１は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ −もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体。１３．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第１２項記載の錯体。１４．Ｒ１は水素またはヒドロキシルであり；そしてＲ４およびＲ１１は同一または異なって、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルからなる群より選択される請求の範囲第１２項記載の錯体。１５．Ｒ４およびＲ１１はそれぞれメチルである請求の範囲第１４項記載の錯体。１６．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１８は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体。１７．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第１６項記載の錯体。１８．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲｌ８は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第１６項記載の錯体。１９．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１８は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体。２０．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第１９項記載の錯体。２１．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲ１８は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第１９項記載の錯体。２２．放射性核種を含有する溶液と一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；Ａは−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＸは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５（ここでｎおよびｍは１〜３であり、Ｒ４は上記Ｒｌと同様に定義され、そしてＲ５はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基である）であり；そしてＢは−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ（Ｒ７）−Ｓ −Ｒ８、−ＣＨ（Ｒ■）−ＣＨ（Ｒ１０）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１または−ＣＯ− ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨ−Ｒ１４（ここでＲ６、Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１４は上記Ｒ１と同様に定義され、そしてＲ６は上記Ｒ５と同様に定義される適当な保護基である）からなる群より選択される〕を有するリガンドを反応させることを包含する、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１およびＲ４は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体の製造法。２３．Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ａは−ＣＨ（Ｒ２） −ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５（ここでＲ４は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ５は水素、ベンゾイルまためメトキシメチルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２である）であり；そしてＢは−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ６）−ＣＨ（Ｒ７）−Ｓ−Ｒ８（ここでＲ６およびＲ７はそれぞれ水素であり、そしてＲ８は水素またはベンゾイルである）である請求の範囲第２２項記載の方法。２４．Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）（Ｘ）−（ここでＲ２およびＲ３はそれぞれ水素であり、そしてＸは −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒ５（ここでＲ４は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ５は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｎ＝１であり、そしてｍ＝２である）であり；そしてＢはＣＨ（Ｒ９）−ＣＨ（Ｒ１０）−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１１（ここでＲ９およびＲ１０はそれぞれ水素であり、そしてＲ１１はメチルである）である請求の範囲第２２項記載の方法。２５．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムであり、そして前記放射性核種を含有する溶液はそれぞれペルテクネテート、ペルレネートまたは塩化ガリウム溶液である請求の範囲第２２項記載の錯体。２６．放射性核種溶液と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；ＤおよびＥは同一または異なって、−Ｃ＝０または−ＣＨ−Ｒｌ７（ここで、Ｒ１７はＲ１５と同様に定義される）であり；そしてＦは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ１９または−ＣＨ（ＮＲ２０Ｒ２１）−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ２２（ここで、Ｒ１５、Ｒ２０およびＲ２１はＲ１５と同様に定義され、Ｒ１９およびＲ２２はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基であり、そしてｄ、ｅおよびｆは１〜３である）からなる群より選択される〕を有するリガンドを反応させることを包含する、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１■は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体の製造法。２７．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；ＲＩ６は水素であり；Ｆは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒｌ９（ここで、Ｒｌ９は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ１８は水素、ベンゾイルまたはメトキシメチルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり、Ｄは−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素である）であり；そしてＥは−Ｃ＝０である請求の範囲第２６項記載の方法。２８．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムであり、そして前記放射性核種を含有する溶液はそれぞれペルテクネテート、ペルレネートまたは塩化ガリウム溶液である請求の範囲第２６項記載の方法。２９．Ｒ１５およびＲ１６は水素であり；Ｆは−（ＣＨ２）ｄＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ１９（ここで、Ｒ１８はメチルであり、Ｒ１９はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素である）であり；そしてＥは−Ｃ＝０である請求の範囲第２６項記載の方法。３０．放射性核種溶液と一段式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択され；ＤおよびＥは同一または異なって、−Ｃ＝０または−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７はＲ１５と同様に定義される）であり；そしてＦは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ１９または−ＣＨ（ＮＲ２０Ｒ２１）−（ＣＨ２）ｆ−Ｓ−Ｒ２２（ここで、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１はＲ１５と同様に定義され、Ｒ１９およびＲ２２はアセチル、ベンゾイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、メトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルからなる群より選択される適当な保護基であり、そしてｄ、ｅおよびｆは１〜３である）からなる群より選択される〕を有するリガンドを反応させることを包含する、次式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１８は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する放射性核種錯体の製造法。３１．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；Ｒ１６は水素であり；Ｆは−（ＣＨ２）■ーＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ１９（ここで、Ｒｌ ■は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルであり、Ｒ１９は水素、ベンゾイルまたはメトキシルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−Ｃ＝０であり；そしてＥは−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素である）である請求の範囲第３０項記載の方法。３２．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムであり、そして前記放射性核種を含有する溶液はそれぞれペルテクネテート、ペルレネートまたは塩化ガリウム溶液である請求の範囲第３０項記載の方法。３３．Ｒ１５およびＲ１６は水素であり；Ｆは−（ＣＨ２）ｄ−ＮＲ１８−（ＣＨ２）■−Ｓ−Ｒ１９（ここで、Ｒ１８はメチルであり、Ｒ１９はベンゾイルであり、ｄ＝１であり、そしてｅ＝２である）であり；Ｄは−Ｃ＝０であり；そしてＥは−ＣＨ−Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は水素である〕である請求の範囲第３０項記載の方法。３４．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１およびＲ４は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する錯体および薬学的に許容しうる放射線学的賦形剤を含有する放射線写真イメージング剤。３５．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第３４項記載のイメージング剤３６．Ｒｌは水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲ４はメチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第３５項記載のイメージング剤。３７．前記賦形剤は注入または吸引に適しており、そしてヒト血清アルブミン、緩衝剤水溶液、滅菌水、生理的食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有する平衡イオン溶液からなる群より選択される請求の範囲第３４項記載のイメージング剤。３８．前記賦形剤中における前記錯体の濃度は約１．０〜５０ミリキュリーである請求の範囲第３４項記載のイメージング剤。３９．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１、Ｒ４およびＲ１１は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ −もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する錯体および薬学的に許容しうる放射線学的賦形剤を含有する放射線写真イメージング剤。４０．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第３９項記載のイメージング剤。４１．Ｒ１は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲ４およびＲ１１は同一または異なって、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルからなる群より選択される請求の範囲第４０項記載のイメージング剤。４２．前記賦形剤は注入または吸引に適しており、そしてヒト血清アルブミン、緩衝剤水溶液、滅菌水、生理的食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有する平衡イオン溶液からなる群より選択される請求の範囲第３９項記載のイメージング剤。４３．前記賦形剤中における前記錯体の濃度は約１．０〜５０ミリキュリーである請求の範囲第３９項記載のイメージング剤。４４．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１８は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する錯体および薬学的に許容しうる放射線学的賦形剤を含有する放射線写真イメージング剤。４５．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第４４項記載のイメージング剤。４６．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲ１８は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第４５項記載のイメージング剤。４７．前記賦形剤は注入または吸引に適しており、そしてヒト血清アルブミン、緩衝剤水溶液、滅菌水、生理的食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有する平衡イオン溶液からなる群より選択される請求の範囲第４４項記載のイメージング剤。４８．前記賦形剤中における前記錯体の濃度は約１．０〜５０ミリキュリーである請求の範囲第４４項記載のイメージング剤。４９．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｍは放射性核種であり；そしてＲ１５およびＲ１８は同一または異なって、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、モノ−もしくはポリ−ヒドロキシアルキル、モノ−もしくはポリ−アルコキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、またはカルバモイルからなる群より選択される〕を有する錯体および薬学的に許容しうる放射線学的賦形剤を含有する放射線写真イメージング剤。５０．Ｍはテクネチウム、レニウムまたはガリウムである請求の範囲第４９項記載のイメージング剤。５１．Ｒ１５は水素、ヒドロキシルまたはメトキシルであり；そしてＲ１８は水素、メチル、ベンジルまたはシクロブチルメチルである請求の範囲第５０項記載のイメージング剤。５２．前記賦形剤は注入または吸引に適しており、そしてヒト血清アルブミン、緩衝剤水溶液、滅菌水、生理的食塩水、および塩化物塩、重炭酸塩または血漿カチオンを含有する平衡イオン溶液からなる群より選択される請求の範囲第４９項記載のイメージング剤。５３．前記賦形剤中における前記錯体の濃度は約１．０〜５０ミリキュリーである請求の範囲第４９項記載のイメージング剤。