JP2002338569A

JP2002338569A - 舟形トロパン

Info

Publication number: JP2002338569A
Application number: JP2002100578A
Authority: JP
Inventors: Peter C Meltzer; シー．メルツァー，ピーター; Paul Blundell; ブランデル，ポール; Bertha K Madras; ケイ．マドラス，バーサ
Original assignee: Harvard College; General Hospital Corp; Organix Inc
Current assignee: Harvard College; General Hospital Corp; Organix Inc
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2002-11-27
Also published as: EP1051980B1; AU5716299A; GB2349882A; GB9925630D0; JP5001480B2; JP2012067135A; EP1518562A3; KR20000075416A; AU783860B2; EP1051980A2; AU2006201099A1; EP1518562A2; EP1518561A2; EP1238978A3; US6548041B1; US20070009432A1; CA2285516C; GB2349882B; EP1238978A2; EP1518561A3

Abstract

(57)【要約】【課題】テクネチウムまたはレニウムで放射線標識し
たドーパミントランスポータ（ＰＡＴ）画像化剤で、血
液脳関門を追加出来、ＰＡＴに対し高い結合親和性と、
選択性とを有する物質を与える。【解決手段】放射性薬品化合物は、トロパン化合物を
テクネチウムまたはレニウムを錯体化出来るキレート配
位子に8位置でN原子を介して連結し、10以上の比率でセ
ロトニントランスポータと選択的に結合する中性標識し
た錯体を調製することにより得る。また放射性薬品化合
物は個別のジアステレオアイソマーしておよびジアステ
レオアイソマーの混合物としても調剤出来る。また標識
放射性薬品化合物を調合するための放射性薬品キットも
開示されている。【式１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ドーパミントラン
スポータ(DAT)に対し高い親和性と優れた選択性を有す
る放射性物質で標識した配位子より成る配位錯体であっ
て、神経変質性疾患用の早期診断と治療に有効使用出来
る。配位錯体による放射性薬品化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ドーパミントランスポータ(DAT)は、脳
内の生理学的、薬理学的及び病理学的プロセスにおいて
決定的な役割を演じる。輸送系は接合ドーパミンの効果
を終端させる主要なメカニズムであり、ドーパミンシス
テムにおける恒常性の維持に貢献する。これは、又、脳
内コカインの主ターゲットであると考えられる。（Kenn
edyとHandauer、ニューロ化学、1983年、41、172-178；
Shoemaker他、Naunyn-Schmeideberg's Arch.薬理学、19
85年、329、227-235；Reith他、生化学薬物学、1986年、3
5、1123-1129； Ritz他、科学、1987年、237、1219-122
3； Madras他、薬理試験治療、1989a、251、131-141； B
ergman他、薬理試験治療、1889、251、150-155；Madras
とKaufman、シナプス、1994年、18、261-275）。

【０００３】さらに、ドーパミントランスポータは神経
毒がドーパミン含有細胞に入り込む導管でもある。線条
は脳内ドーパミンの最高レベルの終端を有する。高密度
のDATは線条におけるドーパミンニューロンに位置し、
多数の生理学的及び薬理学的状態に対するマーカである
と考えられる。例えば、パーキンソン病において、ドー
パミンは急激に減少するので、線条中のDATの消耗はパ
ーキンソン病の指標であった（Shoemaker他、Naunyn-Sc
hmeideberg's Arch.薬理学,1985年、329、227-235； Kau
fmanとMadras 、シナプス、1991年、9、43-49）。従っ
て、パーキンソン病の早期及び予症候診断は、線条内の
DATの消耗を量的に測定することにより達成出来る（Kau
fmanとMadras 、シナプス、1991年、9、43-49）。

【０００４】簡単で非侵襲的なDAT監視方法は、非常に
重要である。消耗は、シンチレーションカメラシステム
と、適当な画像化物質を用いた脳内画像化のような非侵
襲的な手段により測定できる（Frost他、神経学会紀
要、1993年、34、423-431；Hantray他、神経学報告、1992
年、3、265-268）。ドーパミントランスポータの画像化
は、病気の進行及びドーパミンニューロン又は病気の進
行を遅らせる薬剤の注入治療による病気の逆転を観察す
ることを可能にする。Tourrette症候群、LeschNyhan症
候群及び多分Rette症候群を含む他の神経精神障害もDAT
密度の変化によって指標付けることが出来る。

【０００５】また、DATは、最も広範に使用されている
注意力欠損障害用薬剤、メチルフェニデート(methylphe
nidate)のターゲットでもある。この病気の患者でのこ
のトランスポータを監視出来れば、診断及び治療するこ
とが可能になる。さらに、ドーパミンニューロンの年齢
による減少は、ドーパミントランスポータの減少にその
反映を見ることが出来る（KaufmanとMadras 、Brain Re
s.、1993年、611、322-328；vanDyck他、核医学、1995
年、36、1175-1181）又、神経精神障害の領域外のドー
パミンの不足に関する画像を提供することが出来る。

【０００６】物質乱用者の脳内のDAT密度は、正常な脳
内のDAT密度と著しく異なることも示されている。例え
ば、コカイン乱用者の死後の細胞においてその密度が高
い（Little他、 Brain Res.、1993年、628、17-25）。
一方、慢性の非暴力性アルコール乱用者内のDAT密度は著
しく低下する（Tiihonen他、Nature Medicine、1995
年、1、654-657）。物質乱用者の脳の画像化は、コカイ
ンおよびアルコールの乱用の病理プロセスの把握と治療
期間における脳機能の回復の監視に役立つ。従って、DA
Tと結合する放射性薬剤は、これらの種々の病気の診断
と治療を支援する重要な情報を供給することが出来る。

【０００７】上記疾患用の画像化剤として有用であるた
めには、ターゲットとされるトランスポータ、例えばDA
Tに特殊な結合親和性および選択性を有する物質でなけ
ればならない。また、脳画像化剤は、血液脳関門(BBB)
を通過する透過性を有しなければならない。しかしなが
ら、レセプタ部位に対する結合親和性と選択性を維持し
ながら血液脳関門を通過出来る金属キレートを生成する
ことは困難であった。よって、これらの条件を満たし、
^99mTcのような所望の放射核種と錯体を形成し得る適当
な物質を発見することが強く求められている。

【０００８】さらに、有用な画像化薬剤であるために
は、特別なターゲット／非ターゲット率を有しなければ
ならない。DATに対し選択的な物質の場合、最高密度の
ドーパミントランスポータを有する脳領域である線条
は、セロトニントランスポータ(SET)も含んでいること
を考慮しなければならない。このSETは、ドーパミント
ランスポータの濃度の1/10から1/15の範囲で通常存在し
ている。DATに強固に結合する画像化物質は、或る程度
のSETへの結合を示すことがある。

【０００９】上述のごとくの非ターゲットへの結合は、
正常な脳の画像化の場合は、SETと比較しDATが多数であ
るので大した問題は生じないが、DATが選択的に減少す
る（或いは、SETが選択的に増加する）病的な状態の場
合は、SETとの結合がDATの量の測定を困難にする。さら
に、視床下部および視床のような脳の他の領域における
SETとの結合は、線条の限局化および画像化における線
条コントラストと精度を減少させる。そのために、ター
ゲット対非ターゲットの結合比(DAT:SET)は重要であ
る。現在、DATの数量化と可視化に最も有効な化合物
は、¹¹Cと¹⁸Fのような陽電子エミッタおよび¹²³Iのよう
なガンマ線エミッタで標識されたフェニルトロパン誘導
体である。

【００１０】テクネチウム-99m（^99mTc:T_1/26.9h、140K
eVガンマ線光子放出）は、物理的な崩壊特性と化学特性
が優れている故に画像化に使用するのに好適な放射核種
である。例えば、半減期は約6時間であり、崩壊速度と
画像研究に適した時間の調和が得られる。これは、半減
期が長い¹²³Iや半減期は短いが使用が難しい¹⁸Fのよう
な他の放射性核種に比べ、優れている。放出特性も画像
化に適し容易である。さらに、使用場所で好便に発生さ
せることが出来る。^99mTc は、現在、世界中の診断セン
タで選択できる放射性核種である。DAT画像化のために
テクネチウムとの配位錯体を得られることが望ましい。
かような錯体は、DATがマーカとして有効な状態を検出
出来る。

【００１１】しかしながら、テクネチウムを放射線画像
化剤として使用するには、その化学特性の故に、多くの
困難が生じる。例えば、^99mTc は、通常キレート剤で結
合されねばならない。従って、配位子に共有結合で付加
できる¹²³Iのような他の放射性核種を用いて放射性配位
子を生成するより^99mTcを設計し生成するほうがはるか
に難しい。テクネチウム用のキレート剤のサイズは、こ
の放射性核種を画像化剤に用いる際に問題を生じる。こ
れは、Tcを用いるレセプタに基づく画像化剤を設計する
上で特に難しい問題となる。

【００１２】神経変性疾患の診断手段としての能力を決
定するために試験された代表的な画像化剤として、ヨウ
素（¹²³I）標識分子がある。例えば、RTI-55（Boja、J.
W.他、欧州誌”薬学、1991年、194、133-134； Kaufman
とMadras 、シナプシス、1992年、12、99-111）またはβ
-CIT（Neumeyer、J.L.他、医療化学、1991年、34、3144-
3146）およびヨードアリルトロパン、アルトロパン（El
malech、D.R.他、米国特許N0.5、493、926）が挙げられ
る。

【００１３】トロパン系の化合物は、ドーパミントラン
スポータに結合することが知られているが、テクネチウ
ムまたはレニウムを結合させるために粉粒体キレート配
位子を添加することは、標識錯体が血液脳関門を通過す
る潜在能力及び能力に悪影響を与えると予測される。Ku
ng他は、化学及び核医学（Chemistry and Nuclear Medi
cine）（M.Nicolini、G.Banoli、U.Mazzi,Swrvizi編、G
raficiEditoriali、Padua、1995年）に掲載の論文"テク
ネチウムおよびレニウム（Technetium and Rhenium）"
において、セロトニン_1Aとの選択結合が知られているア
リルピペラジンと複合した^99mTc標識N₂S₂配位子が生体
外試験では緩やかな結合親和性を示したが、完全な血液
脳関門を透過出来なかったことを報告している。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述のごと
き実情に鑑みてなされたもので、テクネチウムまたはレ
ニウムで放射線標識したDAT画像化剤で、血液脳関門を
通過出来、DATに対し高い結合親和性と選択性を有する
放射性薬品化合物を提供すること、及びその放射性薬品
化合物を用いたトロパン認識部位の密度検出方法、神経
変性または神経性疾患の監視方法、及び放射性薬品を調
合するキット提供することを目的とするものである。

【００１５】

【課題を解決するための手段】請求項１の発明は、下記
構造式：

【００１６】

【式２】

【００１７】を有する化合物で、式中において、R₁は、
αまたはβであって、かつCOOR^a、COR^aおよびCON(CH₃)O
R^aより成る群から選択されており；R₂は、αであって、
かつC₆H₄X、C₆H₃XY、C₁₀H₇XおよびC₁₀H₆XYより成る群か
ら選択されており；R^aは、C₁-C₅のアルキル基であり；X
およびYは、R^a、H、Br、Cl、I、F、OHおよびOCH₃より成
る群からそれぞれ選択されており；該化合物は1Rまたは
1Sの立体配置にあり；かつN₈は、HまたはCH₃のいずれか
で置換されることを特徴としたものである。

【００１８】請求項２の発明は、請求項１の発明におい
て、R^aはメチルであることを特徴としたものである。

【００１９】請求項３の発明は、請求項１の発明におい
て、R^aはエチルであることを特徴としたものである。

【００２０】請求項４の発明は、請求項１の発明におい
て、R^aはプロピルであることを特徴としたものである。

【００２１】請求項５の発明は、請求項１の発明におい
て、R^aはイソプロピルであることを特徴としたものであ
る。

【００２２】請求項６の発明は、請求項１の発明におい
て、a.(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-（3,4-ジクロ
ロフェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンと、b.
(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-（4-フルオロフェニ
ル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンと、c.2β-（カ
ルボン酸）-3α-（4-フルオロフェニル）トロパンと、
d.2β-（カルボン酸）-3α-（3,4-ジクロロフェニル）
トロパンと、e.2β-メトキシメチルカルバモイル-3α-
（4-フルオロフェニル）トロパンと、f.2β-メトキシメ
チルカルバモイル-3α-（3,4-ジクロロフェニル）トロ
パンと、g.2β-（1-プロパノイル）-3α-（4-フルオロ
フェニル）-トロパンと、h.2β-（1-プロパノイル）-3
α-（3,4-ジクロロフェニル）トロパンと、i.2β-（1-
プロパノイル）-3α-（4-フルオロフェニル）ノルトロ
パンと、j.2β-（1-プロパノイル）-3α-（3,4-ジクロ
ロフェニル）ノルトロパンと、k.2β-（メトキシメチル
カルバモイル）-3α-（4-フルオロフェニル）ノルトロ
パンと、l.2β-（カルボキシメトキシメチルアミド）-3
α-（4-フルオロフェニル）ノルトロパンと、m.(1R)-N-
メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-（3,4-ジクロロフ
ェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンと、n.(1R)-
N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-（4-フルオロフ
ェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンと、o.(1R)-
N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-（2-ナフチル）
-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンと、p.(1R)-2β-メト
キシカルボニル-3α-（2-ナフチル）-8-アザビシクロ
[3.2.1.]オクタンより成る群から選択されていることを
特徴としたものである。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明は、テクネチウムまたはレ
ニウム放射性核種と配位錯体を形成し、ドーパミントラ
ンスポータに選択的に結合し、新規な放射線標識剤を供
給する放射性薬品化合物を提供する。好適なかような薬
剤は、脳内のDATを画像化するために血液脳関門を通過
出来る放射性画像化物質を含んでいる。

【００２４】本発明の化合物は、テクネチウムまたはレ
ニウム放射性核種と複合し、ドーパミントランスポータ
に選択的に結合して放射線標識錯体を生成するキレート
配位子に8座のN原子を介して連結したトロパン化合物よ
り成る。これらの化合物は、個別のジアステレオマーと
して、およびジアステレオマーの混合物として調合出来
る。

【００２５】本発明の実施に有効なトロパン化合物は、
ドーパミントランスポータに結合する。本発明の好適な
放射性薬品化合物は、図１に示す構造式で表現すること
が出来る。図１に示す式中、R₁はαまたはβであり、CO
OR^a、COR^aおよびCON(CH₃)OR^aから選択され、R₂はαまた
はβであり、C₆H₄X、C₆H₃XY、C₁₀H₇X、C₁₀H₆XYから選択
され、R^aはC₁-C₅ のアルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等であり、XおよびYは、
R^a、H、Br、Cl、I、F、OHおよびOCH₃から個別に選択さ
れ、Lは-(CH₂)_n（nは1から6までの整数）または-(CH₂)_n
-(アルキル、アリルアルキル、エテニルまたはエチニ
ル)-(CH₂)_m （mとnは整数で、nとmとの和は1から6まで
の整数）で、Chはテクネチウムまたはレニウムとの中性
錯体を形成する三座または四座キレート配位子である。
さらに、 C₂とC₃の間の結合は単結合または二重結合で
ある。

【００２６】かように、R₁とR₂はαまたはβ配位であ
る。さらに、R₁は好ましくは、トロパンが1Rまたは1S配
位を有している場合はC₂またはC₄で置換することが出来
る。キレート配位子は、キラルであれば、R、SまたはRS
とsyn（類似）またはanti（反対）である。

【００２７】本発明の画像化物質は、ドーパミントラン
スポータのような神経細胞を含むトロパン認識部位を検
出するのに有用である。本発明の諸目的のために、トロ
パン認識部位は、トロパン化合物に結合するレセプタま
たはトランスポータである。かように、本発明の化合物
は、神経変性疾患の診断剤、予後検査剤および治療剤と
して使用できる。

【００２８】本発明は、DATまたはドーパミンニューロ
ンの密度の変化により特徴付けられる神経変性または神
経精神障害を検出するための画像化剤として配位錯体を
用いる方法を提供する。例えば、パーキンソン病のよう
な神経変性疾患によるDAT密度の変化を検出する方法
は、特定の哺乳類中のDAT密度を検出するために、本発
明の標識された化合物の有効量を注入し、DATに結合し
た標識化合物の画像を撮影するステップを有する。レニ
ウムで標識した化合物は、治療のためにも有効に使用で
きる。

【００２９】本発明は、テクネチウムまたはレニウムで
標識した本発明の化合物を生成するキットを提供する。
このキットは、凍結乾燥させた化合物とテクネチウムま
たはレニウムとの錯体を形成するための還元剤とを格納
する無菌無熱性の容器より成る。このキットは、放射性
核種、例えば、好ましくは約5から約8までの範囲のpHを
有するペルテクネチウムを含有する水溶液で容易に再構
成し標識させることが出来る。

【００３０】本発明の化合物は、例えばDATのようなニ
ューロントランスポータのトロパン認識部位に選択的に
結合するトロパン化合物又は配位子より成る。トロパン
配位子は、トロパン配位子にリンカーで付加されたキレ
ート配位子により放射性テクネチウムまたはレニウムで
標識される。本発明の未標識化合物は、構造式Ch-L-Tr
によって概略表現される。式中のChはキレート配位子、
Lはリンカー、Trはトロパン配位子である。

【００３１】本発明の実施に用いて有効なトロパン化合
物または配位子は、一般に、図２に示す構造式（II）で
表示される。式中、 R₁とR₂は前記の様に規定され、R₁
はトロパンリングのＣ₄位置で置換され得る。

【００３２】図２に示す一般構造式（II）のトロパン化
合物は何れも、DATと結合する限り、本発明において有
用である。DATに対し特異性を有し（Meltzer、P.C.他、
医化学、1993年、36、855-862）、DATと強固に結合(IC
₅₀X=11.0nM)する2-カルボメトキシ-3-(4-フルオロフェ
ニル)-N-メチルトロパン("WIN35,428")(Clarke、R.L.
他、医化学、1973年、16、1260-1267）と、カルボメト
キシ-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチルトロパン("O-
401"; IC₅₀X=1.09nM)（Meltzer、P.C.他、医化学、1993
年、36、855-862）は特に有用なトロパンの例である。3
α基を有するトロパン類似体は舟形である。3β方向基
を持つその他のトロパンは椅子形である。

【００３３】本発明の実施において有用なキレート配位
子は、三座または四座の配位子であり、テクネチウムま
たはレニウムと結合して中性の錯体を形成する。このキ
レート配位子は、下記に記すように、リンカーに共有付
加される。好適なキレート配位子は，放射性核種と錯体
を形成するための複数のNまたはS原子を含んでいる。

【００３４】適当な配位子例は、図３（Ａ）〜図３
（Ｆ）に示す構造式（III）から（VIII）で表されるN₂S
₂である。式中、R，R⁶およびR¹⁰は水素，置換または未
置換の下位アルキル，アルキルR⁹または-COR⁹から各々
選択する。ここで、R⁹はヒドロキシ，置換した下位アル
コキシ，置換または未置換アミノ，グリシンエステル，
ハロゲン化物（クロロ，ブロム，ヨード）またはOR(OR
はメシル化物，トリフ化物またはトシル化物のような残
基である）または活性の残基であり、 R¹は水素または
置換または未置換の下位アルキルから選択され、R²とR³
は、各々、水素またはチオール保護基または分子間また
は分子内ジスルフィドから選択し、R⁴、R⁵、R⁷およびR⁸
は、各々、水素または下位アルキルから選択する。

【００３５】R，R⁶およびR¹⁰がカルボン酸誘導体である
場合、R⁹は活性残基であり得る。この発明の諸目的のた
めに、残基R⁹は（化合物）-COR⁹がアシル化剤であるよ
うに定義される。

【００３６】本発明の実施に適した活性残基の例は、例
えば、ハロゲン化物、ペンタクロロフェノキシ等のよう
な置換または未置換のアリルオキシ、N-オキシ-スクシ
ンイミド等のようなオキシ複素環基、メルカプト、下位
アルキルチオ、アリルチオ、オキシホスホニウム、およ
び当業者には周知の残基として有用な他の基が挙げられ
る。

【００３７】R²およびR³は、水素または周知のチオール
保護基であり得る。かような基の例には、エチルアミノ
カルボニルのような下位アルキルアミノカルボニル、下
位アルカノイルアミノメチル、アロイルアミノメチル、
t-ブチル、アセトアミドメチル、トリフェニルメチル
（トリチル）およびジフェニルメチルのようなアリルメ
チル、ベンゾイルのようなアロイル、フェノキシカルボ
ニルのようなアリルオキシカルボニル、アリル下位アル
コキシカルボニル、好ましくはアリルメトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、およびt-ブトキシカル
ボニルのような下位アルコキシカルボニルが含まれる。
好ましいチオール保護基はトリチル、t-ブチル、ジフェ
ニルメチル、アセトアミドメチルおよびベンゾイルおよ
び分子間または分子内ジスルフィドを含んでいる。

【００３８】ここで使用した用語“下位アルキルは”、
メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、n-ブチル
等のような1個から6個までの炭素原子、より好ましくは
1個から4個までの炭素原子を含む、脂肪族飽和分岐また
は直鎖の炭化水素の一価置換体を意味する。用語“下位
アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ
等のような1個から6個までの炭素原子、より好ましくは
1個から4個までの炭素原子を含む下位アルコキシ置換体
を意味する。ここで使用した用語“置換下位アルキルお
よび置換下位アルコキシ”は、例えば、-CH₂OH、-CH₂CH₂
COOH、-CH₂CONH₂、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂COOH、-OCH₂CH₂CONH₂
等のようなハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボキシまた
はカルボキシアミド基等で置換したアルキルおよびアル
コキシ基を含んでいる。

【００３９】ここで使用した用語“置換アミノ”は、下
位アルキルで置換した1または2および3置換基、および-
NH₃ ⁺または薬剤的に適したアニオンを有する下位アルキ
ルで置換した1、2および3置換基を含む。使用用語“グ
リシンエステル”は、グリシンの下位アルキルエステ
ル、好ましくはメチル及びエチルエステルを意味する。

【００４０】これらのキレート配位子は、放射性核種、
例えばテクネチウムと共に図４（Ａ）〜図４（Ｂ）の化
学構造式（XI〜XIV）にて示される下記の錯体を形成す
る。なお、式中の、R基は前述したごとくに規定され
る。

【００４１】本発明の好適な実施態様は、図３に示す化
学構造式（V）,（VI）または（VII）のモノアミノモノ
アミド化合物から形成されるキレート配位子、例えば、
N-[2-((2-((トリフェニルメチル)-チオ)-エチル)アミ
ノ)アセチル)-S-(トリフェニルメチル)-2-アミノエタン
チオール("MAMA")を使用する。

【００４２】1から約6のバックボーン鎖長を有する炭素
原子の有機リンカーは、窒素、硫黄、R、R¹またはR⁶を
介してキレート配位子を、（ドーパミントランスポータ
を結合させる）トロパン配位子の8窒素原子に取り付け
る。リンカーの例として、-(CH₂)_n（nは1-6の整数）ま
たは -(CH₂)_n-(アリル、アリルアルキル、エテニルまた
はエチニル)-(CH₂)_m（nとmとの合計が1-6の整数）が挙
げられる。

【００４３】本発明の好適な放射線標識化合物は、血液
脳関門を通過し、所望の“ターゲット:非ターゲット”
特異性を示す。好ましくは、(DAT:SET)の結合選択比は
約30またはそれ以上、さらに好ましくは50またはそれ以
上である。かように、これらの化合物は、例えば、DAT
の画像化のための脳画像化剤として有効である。

【００４４】トロパン配位子は、最初のノルトロパンへ
の転化によってキレート配位子に連結出来る。ノルトロ
パンの合成は、この技術分野において公知であり、例え
ば、Meltzer、P.C.他、医化学、1993、36、855-862およ
びMeltzer,P.C.他、医化学、1994、37、2001-2010に開
示されている（開示内容を本明細書において参照す
る）。トロパンは、当技術において公知の技法を用いて
トロピノンまたはコカインから合成出来る。ノルトロパ
ンの合成は、トロパンのN-脱メチル化によって達成する
ことが出来る。これは、例えば、αクロロエチルクロロ
ギ酸エステル(ACE-Cl)による、当技術ににおいて周知の
種々の方法によって容易に達成出来る。

【００４５】キレート配位子は、好ましくは個別に生成
し、ノルトロパンに付加して金属化するか、或いは最初
に金属化してから適当なノルトロパンに付加する。本発
明による放射線標識化合物を血液脳関門を通過させる必
要がある場合、本発明に用いられるキレート配位子は、
放射性核種と共に自然錯体を形成し、脂質可溶である。
本発明に用いる自然^99mTc(V)錯体を形成するキレート配
位子は、置換オキシム（Loberg、M.D.他、核医学、1997
年、20、1181-1188）と、N₂S₂化合物（Davison、A.他、
無機化学、1981年、20、1629-1632； Davison、A.他、核
医学、1979年、20、641（アブストラクト））と、ビスア
ミノエタンチオール("BAT")(Kung、H.F.他、医化学、198
4年、28、1280-1284； Kung、H.F.他、核医学、1986年、
27、433-437； Kung、H.F.他、核医学、1984年、25、326
-332；Francesconi、L.C.他、無機化学、1993年、32、311
4-3124）と、ジアミノジチオール("DADT") （lever、S.
Z.他、核医学、1985年、26、1284-1294）を含んでいる。

【００４６】有用なキレート配位子のその他の例には、
N,N'-ビス（2-メルカプト-1-メチル）-2-アミノベンジ
ルアミン("U-BAT")（Francesconi、L.C.他、医化学、199
4年、37、3282-3288）、プロピレンアミンオキシマー("H
MPAO")、ジアミドジチオ−ル("DADS)（Rao、T.L.他、米
国化学会、1990年、112、5798-5804;Stepniak-Biniakie
wicz、D.他、医化学、1992年、35、274-279)、フェニル
エネジアミン-チオ−ル-チオエーテル("PhAT")（McBrid
e、B.J.他、医化学、1993年、36、81-86）、ビス（メル
カプトエチル）-2-アミノエチルアミン("SNS")またはビ
ス（メルカプトエチル）-2-チオエチルアミン（Mastros
tamatis,S.G.他、医化学、1994年、37、3212-3218）、
モノアミンアミド("MAMA")（Gustavson、L.M.他、Tet.Le
tt.、1991年、32、5485-5488）およびN-[2-((2-((トリ
フェニルメチル）チオ）エチル）アミノ）アセチル]-S-
（トリフェニルメチル）-2-アミノエタンチオール("MAM
A'")（O'Neil,J.P.他、無機化学、1994年、33、319-32
3）が含まれる。例えば、本発明によりリンカーでMAMA'
を親油性トロパンに付加すると、放射性標識に適した中
性中庸な親油性で水性で安定した化合物が形成される。

【００４７】図３（Ａ）及び図３（Ｂ）に示す化学構造
式（III）および（IV）の化合物は、本願で参照引用す
る米国特許No.4、673、562に記述の方法に基づき合成する
ことが出来る。図３（Ｃ）に示す化学構造式（V）の化
合物は、当技術において周知の方法（Fritzberg他、核
医学、1981年、22、258-263参照）で合成出来る。

【００４８】本発明による放射線標識錯体は、図５に概
略を示したように、3つの全体的な調製手順で合成出来
る。この全体的な調製スキームではSH（スルフヒドリ
ル）用トリチル保護基を使用しているが、SH保護用に有
用であると知られているその他の保護基、例えば、エチ
ルアミノカルボニルのような下位アルキルアミノカルボ
ニル、下位アルカノイルアミノエチル、アリルアミノエ
チル、t-ブチル、アセトアミドメチル、トリフェニルメ
チル（トリチル）とジフェニルメチルのようなアリルメ
チル、ベンゾイルのようなアリル、フェノキシカルボニ
ルのようなアリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルのようなアリル下位アルコキシカルボニル、好
ましくはアリルメトキシカルボニル、t-ブトキシカルボ
ニルのような下位アルコキシカルボニルも使用できる。
好適なSH保護基は、トリチル、t-ブチル、ジフェニルメ
チル、アセトアミドメチル、ジスルフィド（二硫化物）
およびベンゾイルを含んでいる。

【００４９】本発明の化合物は、本開示に基づき公知の
手段で調製出来る。例えば、図５の全体図にN-2[2-((2-
((トリフェニルメチル)チオノエチル)アミノ)アセチ
ル)]-S-(トリフェニルメチル)-2-アミノエタンチオール
(MAMA':Katzenellenborgen他、無機化学、1994年33、31
9）として示したN₂S₂のような適当なキレート配位子よ
り開始し、このN₂S₂をハロアルキルトリフレートまたは
（Meltzer他、医化学、1993年、36、855に記載のノルト
ロパンより調製した）ハロアルキルノルトロパンの何れ
かでアルキル化出来、クロロアルキル（プロピルを図
示）MAMA'またはトロパンアルキル（プロピルを図示）M
AMA'の化合物を各々生成する。

【００５０】上記のクロロアルキル（プロピルを図示）
MAMA'の化合物を、次に、適当なノルトロパンに付加し
てトロパンアルキル（プロピルを図示）MAMA'化合物を
図示する通り生成出来る。この代わりに、クロロアルキ
ル（プロピルを図示）MAMA'の化合物を金属原子、好ま
しくは（⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁸⁸Reまたは¹⁸⁶Reのような）放
射性核種を含むように処理してM標識錯体を生成するこ
とが出来る。この得られた錯体を、適当なノルトロパン
に付加して本発明の放射線薬剤化合物を図示する通り供
給することが出来る。

【００５１】別案では、トロパンアルキル（プロピルを
図示）MAMA'の化合物を（⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁸⁸Reまたは¹⁸⁶
Reのような）放射性核種を含むように処理して本発明の
放射線薬剤化合物を図示する通り形成することが出来
る。

【００５２】本発明の化合物は、ジアステレオ異性体お
よびジアステレオマーとの混合物の何れであってもよ
い。ジアステレオ異性体は、カラムクロマトグラフィに
よって分離出来る。さらに特殊には、ハロアルキルトリ
フレートで N₂S₂をアルキル化してクロロアルキル（プ
ロピル図示）MAMA'を生成して、キレート配位子を、ド
ーパミントランスポータと選択的に結合するトロパン配
位子に結合させるため用いることが出来る。このアルキ
ル化ステップは、有機化学に普通の技術を有する者なら
ば、前述の様に1個乃至約6個迄の炭素原子のバックボー
ン鎖長を有する種々のリンカーを生成するように変更す
ることが出来る。

【００５３】クロロアルキル化合物の保護解除は、当技
術において公知の標準の諸方法、例えば、H₂S/Hg(OAc)₂
（O'Neil、J.P.他、無機化学、1994年、33、319-323）ま
たはAgNO₃/Py（DiZio、J.P.他、Bioconj.Chem.、1991
年、2、353-366）、TFAとフェノールまたは酢酸中のHBr
（Zervas,L.他、米国化学学会誌、1993年、84、3887-38
97）を用いて無保護ビスチルを得、直ちにすず(II)塩(S
nCL₂)と過レニウムナトリウム(Na₂ReO₇)の溶液またはNa
(^99mTcO₄)/第1すず酒石酸塩（Francesconi,L.C.他、無
機化学、1993年、32、3114-3124；Canney、D.C.他、医化
学、1993年、36、1034-1040）で処理して、標識錯体を
生成する。

【００５４】これらのキレートの精製は、O'Neil（O'Ne
il、 J.P.他、無機化学、1994年、33、319-323）により
開示されているフラッシュクロマトグラフィによって達
成出来る。このクロロアルキルキレートは反応可能であ
り（ O'Neil、 J.P.他、Bioconj.Chem.、1994年、5、182
-193）、これを次に適当なノルトロパンと反応させて本
発明の標識配位錯体を供給する。ノルトロパンのアルキ
ル化は、当技術において周知の標準の諸方法、例えば、
アセトニトリル (CH₃CN)、ヨウ化カリウム(KI)および炭
酸カリウム(K₂CO₃)を用いて達成出来る。強塩基を使用
すると、C-2におけるカルボメトキシ基のエピマー化を
生じるが、ジメチルフォルムアミド(DMF)のような溶液
中において炭酸塩は適度な収量のアルキル化生成物を生
成し得る。

【００５５】これらの化合物は、遊離塩基または、塩酸
塩、酒石酸塩、硫酸塩、ナフタリン-1.5-ジスルホン酸
塩等のような薬理的に活性な塩の何れかとして調製出来
る。本発明の種々な等級の化合物の調製反応スキームに
ついて図面を参照して説明する。図６に示すスキーム1
において、ケトエステル1（Meltzer他、医化学、1994
年、37、2001）をN-フェニルトリフルオロメタンスルホ
ンイミドとナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
とテトラフラン中で反応させてエノールトリフレート2
に転化する。このエノールトリフレート2を次に適当な
一般のまたは鈴木結合（Suzuki coupling）で予備形成
したアリルホウ素酸と、塩化リチウム、炭酸ナトリウム
およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
(O)を共に結合させ、アリルオクテン(ArylOctenes）3を
優秀な収量で生産する。

【００５６】テトラヒドロフラン/メタノール中でサマ
リウム・ヨウ化物を用いてアリルオクテン3を低温(-78
⁰C）で還元し、3β-および3αのジアステレオマー4，12
の混合物を得る。これらのジアステレオマーはフラッシ
ュクロマトグラフィで容易に分離出来る。

【００５７】図12に示すスキーム7において、3β-およ
び3αのジアステオマー4，12を次にビストリチル保護N₂
S₂トロパン33，36へ同様に各々転化処理し、さらにレニ
ウム類似体34R，37Rおよびテクネチウム類似体34T，37T
に各々転化処理する。かようにして、トロパンをACE-塩
化物でN-脱アルキル化し（Meltzer他、医化学、1993
年、36、855）、ノルトロパン32，35を得る。次に、ノ
ルトロパンを、予備形成したN-[[[2-[2-(トリフェニル
メチル)チオ]-エチル]N'-3'-クロロプロピル)アミノ]ア
セチル]-S-（トリフェニルメチル）-2-アミノエタンチ
オール(MAMA'-Cl)[Meltzer他、医化学、40、1835、199
7）と、ヨウ化カリウム炭酸カリウムと共に反応させてN
₂S₂保護配位子を導入する。レニウムは、0.05MのHcl中
ですず(III)塩化物と反応させ、続いて0.05MのHcl中で
すず(II)過レニウム酸塩と反応させて導入する。この生
成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、
ジアステレオマーの混合物を得る。他の方法は、ノルト
ロパンを予備形成したN-[(2-((3'-クロロプロピル)2-メ
ルカルプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタン-
チオラート]レニウム(V)酸化物（ Meltzer他、医化学、
40、1835、1997）でN-アリキル化する方法である。金属
キレートの両方のジアステレオマーが調製される。

【００５８】図7に示すのスキーム2および図8に示すス
キーム3において、3αと3βの両方の2-エチルケト-類似
体が図示の如く調製される。ここでは、図7の3βのジア
ステレオマーの方を例にとって説明する。3βのジアス
テレオマ-4をジオキサン/水またはリチウム水酸化物で
加水分解して酸5を供給し、これを、オキシアリル塩化
物での酸塩化物への転化を経てアミドに転化し、次に、
(MeO)MeNH.HC1と反応させて生成物6を得る。さらに、低
温でのアルキルグリニャールとの反応によって所望のエ
チルまたはアルキルケトン7を得る。

【００５９】アルキルケトン7は、エステル-トロパン(4
または12）を適当なアルキル-グリニャール（この場合
は、臭化エチルマグネシウム）と反応させることによっ
ても生成出来る（参考文献1:KikkawaおよびT.Vorifuj
i、"Synthesis"(1980)、877頁）。ACE-Clで標準処理し
て脱メチル化し、生成物8を得る。生成物8を、炭酸カリ
ウムまたは重炭酸カリウム及びヨウ化カリウムのような
塩基と共にMAMA'-Clと反応させてキレート単位を付加す
る。テクネチウムヘプトグルコン酸塩(heptogluconate)
の還元条件下で過レニウム酸塩ナトリウムを用いてレニ
ウムまたはテクネチウムを挿入し、生成物10又は11を得
る。金属キレートの両ジアステレオマーは、同様な方法
で調製出来る。スキーム2とスキーム3を比較すれば明ら
かなように、トロパンの3α-ジアステレオマーも同様な
方法で調製出来る。

【００６０】図9に示すスキーム4において、2-カルボキ
シアミド類似体22，22Aは、先述したようにACE-Clを用
いたN-脱メチル化により生成物14から調製される。MAM
A'基の付加と金属（レニウムまたはテクネチウム）の挿
入は、スキーム2とスキーム3につき記述したようにして
行なう。

【００６１】図10に示すスキーム5について説明する。2
-エチルケトトロプ-2-エン類似体をスキームに示すよう
にして調製する。エステル3をジオキサン/水またはリチ
ウム水酸化物で加水分解して酸23を供給し、これを、オ
キシアリル塩化物での酸塩化物への転化を経てアミドに
転化し、次に、(MeO)MeNH.Hclと反応させ生成物24を得
る。さらに、低温でのアルキルグリニャールとの反応に
よって所望のエチルまたはアルキルケトン25を得る。こ
のアルキルケトン25は、エステル-トロパン(4または1
2）を適当なアルキル-グリニャール-（臭化エチルマグ
ネシウム）と反応させることによっても生成出来る（参
考文献1:KikkawaおよびT.Vorifuji、合成(1980)、877
頁）。ACE-Clで標準処理して脱メチル化し、生成物26を
得る。生成物26を、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム
及びヨウ化カリウムのような塩基と共にMAMA'-Clと反応
させてキレート単位を付加する。テクネチウムヘプトグ
ルコン酸塩(heptogluconate)の還元条件下で過レニウム
酸塩ナトリウムを用いてレニウムまたはテクネチウムを
挿入し生成物として金属キレート28の両ジアステレオマ
ーが調製される。

【００６２】図11に示すスキーム6について説明する。2
-カルボメトキシトロプ-2-エン類似体をスキームに示す
ようにして調製する。化合物3をACE-Clで標準処理して
脱メチル化し、化合物29を得る。この化合物29を、炭酸
カリウムまたは重炭酸カリウム及びヨウ化カリウムのよ
うな塩基と共にMAMA'-Clと反応させてキレート単位を付
加する。テクネチウムヘプトグルコン酸塩(heptoglucon
ate)の還元条件下で過レニウム酸塩ナトリウムを用いて
レニウムまたはテクネチウムを挿入し、生成化合物とし
て、金属キレート31の両ジアステレオマーが調製され
る。

【００６３】図13に示すスキーム8について説明する。2
-エチルケトトロプ-2-エン類似体をスキームに示すよう
にして調製する。化合物3をLAHで還元し、再び酸化させ
てアルデヒド39を得る。このアルデヒド39をエチルリチ
ウムまたはエチルグリニャールと反応させてアルコール
40を得、これをさらに1回酸化し、エチルケトン26を得
る。そして化合物27，28を次に上記のようにして調製す
る。

【００６４】図14に示すスキーム9について説明する。3
-ナフチルトロプ-2-エンおよび3αと3βのトロパンを先
述の化学プロセスと同様にして生成する。トロプ-2-エ
ン38は、ACE-Clで処理してN-脱メチル化し、MAMA'-Clを
付加して化合物40を得る。レニウムまたはテクネチウム
を前述のようにして挿入してジアステレオマー41を得
る。別の方法では、化合物38を最初にサマリウムのヨウ
化物で還元し、舟形及び椅子形構造化合物43，42を得
る。同じ反応順序で3α，3βの両トロパンのレニウムと
テクネチウムのジアステレオマー49，48を得る。

【００６５】本発明のテクネチウムまたはレニウム放射
性核種錯体は、適当な前駆物質を過テクネチウム酸塩(p
ertechnetate)または過レニウム酸塩(Perrhenate)の何
れかと、適当な還元剤と共に通常の方法で反応させるこ
とにより形成出来る。例えば、この化合物を適当な溶媒
中で還元剤と共に溶解させてから過テクネチウム酸塩を
添加する。混合物を適当時間加熱し、完全に反応させ
る。代表的な例では、沸騰水浴中で約10分加熱すれば、
十分に良い収量の放射性核種錯体を得られることが判明
している。レニウム錯体を形成するためには、(Ph₃P₂)₂
ReOCl₃を、塩基(NaOAc)メタノールに加える。本発明の
実施に用いて有効な還元剤は、例えば、塩化第１スズの
ような第１スズ塩、亜ジチオン酸ナトリウム、および硫
酸第１鉄のような第１鉄塩を含む。

【００６６】レニウム(Re)は、テクネチウム(Tc)と同様
の挙動をする。かように、ReまたはTcのN₂S₂錯体は、等
しく安定している。両金属はN₂S₂配位子と方形ピラミッ
ド状の錯体を形成する（Francesconi、L.C.他、無機化
学、1993年、32、3114-3124）。レニウムは、短い半減
期の放射線標識を必要としない場合に好適な金属であ
る。テクネチウムおよびレニウムの両錯体の場合、頂端
位置を酸素が占領し、従って、金属錯体のシン異性体(s
yn-isomer)およびアンチ異性体(anti-isomer)の両方が
可能である。TcとReキレートの生物学的活動は、全体的
に類似である。（O'Neil、 J.P.他、Bioconj.Chem.、199
4年、5、182-193）。^99mTcは、画像化剤として使用する
のに好適な放射性核種である。レニウムは、^99mTc用の
優れたモデルであり、治療用剤としても有用である。

【００６７】テクネチウム放射性核種の好適な導入方法
は、ビストルチチル(bistrtityl)保護化合物を無水トリ
フルオル酢酸と共に反応させ、次にトリエチルシランと
共に反応させる方法であった。かようにして得た水溶液
の一部を^99mTc-グルコヘプト塩酸溶液で温置処理した
（グルコスキャンキットは、デュポン社、ビレリカ、マ
サチューセッツ州より入手を使用）。C₈の逆相カラムを
備えたHPLCでの分離により、^99mTc標識生成物が供給さ
れ、これを注入用無菌生理食塩水中で再構成した。

【００６８】本発明の化合物は、キラルキレート配位子
にキラルリンカーで付加した（1Sまたは1R構造の）代表
的鏡像異性体として純粋なトロパンである。このキラル
キレート配位子は、金属オキソとリンカーに関しシスま
たはトランス異性体で有り得るが、好ましくはシスであ
る。シスとトランスキレート配位子の各々は、2鏡像異
性体の対として存在する。キラル配位子が2鏡像異性体
形で存在出来るので、全分子の各々もジアステレオマー
として存在する。本発明の放射線薬剤成分は、個別の各
ジアステレオマー対およびジアステレオマー対の混合物
を含んでいる。

【００６９】本発明の化合物は、非ターゲット、例えば
セロトニントランスポータに対する薬品の追跡レベルの
結合を最小にするために、好ましくは10を越え、さらに
好ましくは最低30のDAT:SET選択比のようなターゲット
／非ターゲット率を有している。

【００７０】本発明は、また、好ましくは非発熱性無菌
容器または小瓶に凍結乾燥状態で格納した還元剤と構造
式（I）の化合物より成る薬剤調製キットを提供する。
この形状で、凍結乾燥成分は、水と生理食塩水または好
ましくはpH5-8、さらに好ましくは生理pHの緩衝液を加
えるだけで、容易に再構成出来る。放射性核種として使
用する金属がテクネチウムである場合、テクネチウム発
生器からの過テクネチウム酸塩溶液を再構成のために使
用出来る。

【００７１】一般に、放射性薬品の調製キットは、図１
に示す構造式（I）の精製済み化合物とテクネチウム用
の好ましくは凍結乾燥させた還元剤を格納した殺菌ずみ
の単位定量（または多定量）瓶より成る。各定量成分
は、画像撮影する哺乳類の体重に依存するが通常約30mC
iの^99mTc画像化に必要な線量を供給するのに十分な量の
化合物と還元剤から構成されねばならない。使用時、テ
クネチウム、好ましくは、生理食塩水に入れた^99mTc-ペ
ルテクネチウム酸塩(pertechnetate)を瓶に無菌状態で
注入し、混合物を十分な時間反応させて標識錯体を形成
させる。反応後、生成された放射性薬剤はすぐ使用出来
る。

【００７２】所望の目標を画像化するために、本発明に
よる特定の哺乳類用の有効放射能線量を有する放射性調
合剤は、規定食塩水のような適当な薬理学的キャリア内
で調製する。好ましくは、放射性薬剤を静脈注射で哺乳
類の体内に注入する。ガンマ線カメラまたは他の適当な
装置の下に哺乳類を位置決めして、目標、例えば脳を撮
像する。

【００７３】高画質の画像を得るために、所望の放射性
薬剤中の結合テクネチウムの放射化学収量は、凍結乾燥
混合物を再構成し標識した後で好ましくは70%を越える
べきである。低い収量では画像の質が低く、高画質の画
像とするために望ましくない精製ステップをさらに必要
とすることになる。

【００７４】本発明の実施例について以下に説明する。
但し、実施例は、本発明の請求範囲を制限するものでは
ない。最終化合物は、生物学的評価の前に特性と純度が
分析された。高磁場の核磁気共鳴(NMR)スペクトルと低
分解能と高分解能質量分析(MS)スペクトルと赤外線(IR)
スペクトルを測定した。元素分析には、薄膜クロマトグ
ラフィ(TLC)および/または高性能液体クロマトグラフィ
(HPLC)を使用して純度の測定値とした。これらの化合物
の生物学的評価を実施する前に、98%を越える純度を得
た。

【００７５】下記の例において、NMRスペクトルは、Bru
ker社の100型、Varian社のXL400型またはBruker社の300
型またはJeol社の300型のNMRスペクトロメータの何れか
で測定記録した。TMSは、内部基準として使用した。溶
解点は補正せず、ガレンカンプ(Gallenkamp）溶解点測
定装置で測定した。旋光は、JASCO社のDIP320型旋光計
(1dcmセル)を用い21⁰Cの温度におけるナトリウムのDラ
インで測定した。薄膜クロマトグラフィ(TLC)は、Baker
社のSi250F型プレート上で実施した。視覚化は、ヨウ素
蒸気または紫外線(UV)照射またはリンモリブデン酸(PM
A)処理の何れかによって達成した。予備TCLは、シリカ
ゲルGF2000ミクロンのAnaltech社のユニプレートを用い
て実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Baker社
のシリカゲル40M(SiO₂)を用いて実施した。元素分析
は、Atrantic Microlab社（アトランタ、GA）が行なっ
た。Beckman社の1801型シンチレーションカウンター
を、シンチレーションスペクトルの測定に使用した。0.
1%のウシ血清アルブミンと(-)-コカインをSigma Chemic
al社より購入した。全ての反応は乾燥窒素雰囲気中で行
われた。

【００７６】[³H]WIN35,428および2β-カルボメトキシ-
3β-(4-フルオロフェニル)-N-[³H]メチルトロパン(79.4
-87.0Ci/mmol)と[³H]シタロプラム(86.8Ci/mmol)をDuPo
n-New-England Nuclear社（マサチューセッツ州ボスト
ン市）から購入した。TEAはトリエチルアミンである。
薬理学的研究用として、(-)-コカイン塩酸塩が薬物乱用
に関する国立研究所(NIDA)から供与された。フルオキセ
チン(Fluoxetine)は、E.Lilly社から供与された。HPLC
分析は、Waters社の510型システムを用い、Waters 8mmC
-18形10m逆相カラムを用い254nmの検出感度で実施し
た。Pd₂dba₃はトリスジベンジリデンアセトン・ジパラジ
ウムであり、TFAはトリフルオル酢酸であり、THFはテト
ラヒドロフランであり、EtOAcは酢酸エチルである。

【００７７】例1： (1R)-(-)-2-(メトキシカルボニル)
-3-[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]トロプ-
2-エン（図6の化合物2） (1R)-(-)-2-(メトキシカルボニル)-3-トロピノン1（Mel
tzer他、医化学、1994年、37、2001）(1g、5.07mmol）
を無水THF（20ml）に溶解し、溶解液を-78⁰Cまで冷却し
た。この溶解液に、ビストリメチルシリルアミドナトリ
ウム（1M、5.58ml、5.58mmol）の溶液を徐々に加えた。3
0分後、Ｎーフェニルトリフルオロメタンスルホンアミ
ド（1.94g、5.43mmol）を加えた。混合液を-78⁰Cの温度
でさらに45分間撹拌し、室温になるまで放置し、その後
室温で2時間撹拌した。溶液を全て蒸発させ、残留物を
ポンプで排気乾燥させた。残留物を(SiO₂60g;酢酸エチ
ル中に2%-16%のメタノールを用いた）カラムクロマトグ
ラフィで分析した。1.62g(97%)の黄色い油が得られ、放
置している間に結晶化した。このときのデータは、R_f0.
65(10%MeOH/EtOAc);¹H-NMR(CDCl₃)δ1.58(m、1H)、1.97
(m、2H)、2.1-2.2(m、2H)、2.39(s、3H)、2.84(dd、J=18,4Hz、1
H)、3.42(t、J=6Hz、1H)、3.8(s、3H)、3.92(d、J=5Hz、1H)であ
る。

【００７８】例2: (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニ
ル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1.]
オクト-2-エン（図6の化合物3） (1R)-2-(メトキシカルボニル)-3-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル]オキシ]トロペン2（620mg,1.88mmol）と
LiCl(171mg,4.03mmol)とPd₂dba₃(69mg,0.075mmol)とNa₂
CO₃水溶液（2.0M、2mL）とジエトキシメタン(6.2mL)を、
全て1本のフラスコに入れ、強力に撹拌した。この溶液
に、3,4-ジクロロフェニルホウ酸(474mg,2.49mmol)を加
えた。反応させるために2時間還流させ、シーライトを
通してろ過した。ケークをエーテルで洗浄し、有機溶液
を濃縮NH₄OHで洗浄した。洗浄溶液をK₂CO₃で乾燥させ、
ろ過し、蒸発させた。残留物をカラム（Si₂0,60g,5-6%
のEt ₃N/EtOAcで溶離）に入れ、512mg(83%)の黄色油を得
た。放置の間にこの油は結晶化した。

【００７９】このときのデータは、R_f0.56(10% Et₃N/Et
OAc );IR(Kbr)2941、1724、1460、1418、1333、1250、1212、11
24cm^-1。¹H-NMR(CDCl₃)δ1.61(m、1H)、1.9-2.05(m、2H)、2.
1-2.3(m、2H)、2.43(s、3H)、2.76(dd、J=19、4.7Hz、1H)、3.36
(t、J=4.9Hz、1H)、3.52(s、3H)、3.86(d、J=5.5Hz、1H)、6.96
(dd,J=8.3、1.9Hz、1H)、7.2(d、J=2.2Hz、1H)、7.37(d、J=8.2
Hz、1H)。元素分析:計算値C、58.91、H、5.25、N、4.29；検
出値:C、58.84、H、5.24、N、4.24である。

【００８０】例3: (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボ
ニル-3β-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.
2.1.]オクタン（図6の化合物4(R=3,4-Cl₂)）および(1R)
-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-(3,4-ジクロロ
フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタン（図6の化
合物12(R=3,4-Cl₂)） (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニル-3-(3,4-ジクロロ
フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクト-2-エン（化
合物3、4g、12.3mmol）の-78⁰CのTHF(43mL)液に、SmI₂の
溶液(THF中で0.1M、400mL、40mmol)を滴下して加えた。-7
8⁰Cの温度で30分放置後、MeOH(140mL)を加え、溶液を-7
8⁰Cの温度でさらに1時間撹拌した。反応をTFA(28mL)と
水(285mL)を加えて抑制し、冷浴を除去し、溶液を室温
になるまで放置した。NH₄OHで塩基反応させ、エーテル
で希釈し、シーライトでろ過した。フィルタ−ケークを
エーテルで洗浄し、全有機相を集めてチオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、次に食塩水液で洗浄した。Na₂SO₄で乾
燥後、溶液をろ過し、濃縮し、3.8gの粗生成物を得た。
標記の化合物4と12をカラムクロマトグラフィ（Si₂0,10
g, CHCl₃ 中のEtOH 2.5%）で分離した。化合物12は無色
の結晶（1.15g、29%）として分離された。

【００８１】このときのデータは、Mp.89-91⁰C．R_f0.64
(1% NH₄OH/EtOAc);¹H-NMR(CDCl₃)δ1.28(ddd、J=1.6、10.
4、14、1H)、1.4-1.6(m、2H)、2.23(s、3H)、2.05-2.3(m、2H)、
2.35-2.5(m、2H)、3.2-3.47(m、3H)、3.59(s、3H)、7.04(dd、J
=2.2、8.2Hz、1H)、7.27(d、J=2.2Hz、1H)、7.30(d、J=8.2Hz、1
H)。元素分析:計算値(0.1C₆H₁₄)C、59.18、H、6.10、N、4.1
6、Cl、21.05；検出値: C、59.11、H、5.90、N、4.08、Cl、2
1.01である。

【００８２】化合物4(R=3,4-Cl₂)(Meltzer他、医化学、
1993年、36、855-862)は、黄色の固形物（1.04g、26%)
として分離された。このときのデータは、Mp.82.5-83.5
⁰C．R_f0.43(IPA/Et₂O/ペンタン；3/30/67);¹H-NMR(400M
Hz、CDCl₃)δ1.6-1.7(m、3H)、2.0-2.1(m、2H)、2.21(s、3H)、
2.50(ddd、1H、H-4)、2.86(m、1H)、2.92(m、1H)、3.33(m、1H、H
-5)、3.52(s、3H)、3.55(m、1H)、7.07-7.32(m、3H)。[α]_D ²¹-
27.0⁰(c=1、CH₃OH)。分析:(C₁₆H₁₉NO₂Cl₂)C、H、N、Clであ
る。

【００８３】例4: (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボ
ニル-3β-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.
1.]オクタン（図6の化合物4(R=4-F)）および(1R)-N-メ
チル-2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオロフェニ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタン（図6の化合物12
(R=4-F);O-1204） (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニル-3-(3,4-フルオロ
フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクト-2-エン（化
合物3）を取り替えることを除き、前記例3と全体として
同じ手順を用いて、化合物4と12[R=4-F]を得た。

【００８４】化合物4[R=4-F]は、白色の固形物である。
溶解温度（Mp）は93-94⁰Cである。このときのデータ
は、R_f0.42(ｉ-PrNH₂:Et₂O:ペンタン::5:30:65 );¹H-NM
R(400Mhz、CDCl₃)δ1.57-1.75(m、3H)、2.0-2.2(m、2H)、2.2
3(s、3H)、2.54(ddd、1H)、2.84(t、1H)、2.95(ddd、1H、J=5.3、
12.7Hz)、3.36(m、1H)、3.50(s、3H)、3.55(m、1H)、6.9-7.25
(m、4H)。 [α]_D ²¹-45.6⁰(c=1、CH₃OH)。分析:(C₁₆H₂₀NO₂F)
C、H、Nである。

【００８５】化合物12[R=4-F]は、無色の油である。こ
のときのデータは、R_f0.5(EtOAc中のMeOH10% );元素分
析:計算値C、69.29、H、7.27、N、5.05；検出値: C、69.3
5、H、7.26、N、5.00;IR2900、1750、1500cm-1、¹H-NMR(100M
hz、CDCl₃)δ1.1-1.8(m、4H)、1.9-2.6(m、3H)、2.25(s、3H)、
3.1-3.7(m、3H)、3.59(s、3H)、6.8-7.3(m、4H)である。

【００８６】例5: 2β-カルボキシ-3β-(4-フルオロフ
ェニル)トロパン（図7の化合物5(R=4-F)） 2β-メトキシカルボニル-3β-(4-フルオロフェニル)ト
ロパン(WIN35,428)（化合物4）（1.25g、4.54mmol)を1:1
のジオキサン水溶液(80mL)に入れ24時間還流させた。溶
媒を真空中で除去し、残留物をほぼ完全にCHCl₃(275mL)
中に溶解させた。非溶解固形残分をフィルタで除去し、
トルエン(30mL)を加え、溶液を真空中で約75%還元し
た。白色懸濁液を冷凍器内で2時間冷却した後、白色の
固形物をフィルタで分離し、1:1のCHCl₃トルエン液で洗
浄した。固形物を乾燥させ、白色の固形物(1.11g、95%)
を生成物5として得た。このときのデータは、¹H-NMR(CD
Cl₃)δ1.7-1.8(m、1H);1.94(dd、J=9Hz、2H)、2.24-2.34
(m、2H)、2.25 (m、3H)、2.57(ddd、J=13.7Hz、1H)、2.62-2.68
(m、1H)、3.16(ddd、J=13Hz、1H)、3.5-3.6 (m、2H)、6.8 (m、
2H)、7.18-7.24(m、2H)である。

【００８７】例6: 2β-カルボキシ-3β-(3,4-ジクロロ
フェニル)トロパン（図7の化合物5(R=4-F)） 2β-メトキシカルボニル-3β-(3,4-ジクロロフェニル)
トロパン（化合物4）（1.14g、3.47mmol)をTHF:MeOH(1:
1;46mL)に溶解し、LiOH.H₂O(153g)の(15mL)水溶液を加
えた。溶液を加熱し24時間還流させ、0⁰Cまで冷却し、
濃縮HClで中和(pH=7)させた。シリカ(1.75g)を直接溶液
に加え、溶媒を真空中で除去した。この材料をフラッシ
ュクロマトグラフのカラムで（先ず溶離剤20%MeOH/CHCl
₃(900mL)、次に溶離剤30%MeOH/CHCl₃(2L)を用い）精製
させた。生成物を含んでいる分画（fraction）を集めて
一緒にし、真空中で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥さ
せた。(310mg;28%)の生成物を得た。このときのデータ
は、R_f0.08(30%MeOH/CHCl₃ ); ¹ H-NMR(CDCl₃)δ1.8-1.9(m、1H)、2.1-2.2(m、2H)、2.3-2.5
(m、2H)、2.6-2.9(m、2H)、2.78(s、3H)、3.3-3.4(m、1H)、3.93
(m、2H)、7.25(dd、J=8.2Hz、2.2Hz、1H)、7.41(d、J=8.2Hz、1
H)、7.48(d、J=2.2Hz、1H)である。

【００８８】例7: 2β-メトキシメチルカルバモイル-3
β-(4-フルオロフェニル)トロパン（図7の化合物6(R=4-
F)） DMF(50μL)を含む無水CH₂Cl₂(80mL)に酸5(1.1g)を撹拌
懸濁させ、そこに、塩化オキサリル(1ml、11.4mmol)を滴
加し、十分に泡立てて懸濁物を溶解させた。45分間撹拌
して反応させ、その間に溶液は黄色くなった。この溶液
を次に真空中で還元させ、夜通し高真空下に保持した。
その際、回転部からポンプに移送する際に減圧排気され
るフラスコに窒素が流れ込むように注意した。

【００８９】CH₂Cl₂(80mL)に溶解した酸塩化物に(MeO)M
eNH HCl(450mg)を加えた。尚、この添加物は、使用直前
に高真空下でP₂O₅で乾燥させてから直ちにピリジン(1.1
mL）を加えた。反応物を1時間撹拌し、CHCl₃(20mL)およ
び2MNa₂CO₃(20mL)で分けた。水溶液層をCHCl₃(2x10mL)
と共に抽出し、結合有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ
過し、真空中で還元させて、1.09gの黄色固形物を得
た。この粗生成物をCH₂Cl ₂に溶解させ、フラッシュクロ
マトグラフィ(SiO₂、43g;20%ヘキサン/EtOAc、5%Et₃N)で
精製した。分画を含む生成物を一緒にして濃縮し、淡黄
色の固形物6(960mg;75%）を得た。

【００９０】このときのデータは、Mp.120.1-122.5⁰C；
R_f0.14(25% ヘキサン/EtOAc、5%TEA)；元素分析:計算値
C、66.65、H、7.57、N、9.14；検出値: C、66.78、H、7.63、
N、9.01；IR(KBr)2900、1680、1500cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)δ
1.5-1.8(m、3H)、2.0-2.3(m、2H)、2.24(m、3H)、2.79(ddd、1
H)、3.0(m、1H)、3.05(s、3H)、3.1(m、1H)、3.4(m、1H)、3.47
(m、1H)、3.57(s、3H) 6.9(m、2H)、7.25(m、2H)である。

【００９１】例8: 2β-メトキシメチルカルバモイル-3
β-(3,4-ジクロロフェニル)トロパン（図7の化合物6(R=
3,4-Cl₂)）無水CH₂Cl₂(30mL)に2β-カルボキシ-3β-(3,4-ジクロロ
フェニル)トロパン（化合物5）（300mg、9.55mmol)を入
れ撹拌した溶液に、無水DMF(40μL)と塩化オキサリル(4
50μL)を滴加した。この溶液を室温で40分間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残留物を高真空中で1夜乾燥さ
せた。

【００９２】乾燥残留物に、メトキシメチルアミン塩酸
塩(103mg、1.05mmol)を加えた。フラスコを窒素でフラッ
シュ洗浄し、CH₂CL₂(30mL)をカニューレを通して加え、
その直後にピリジン(400μL)を加え、2.5時間撹拌反応
した。混合物はCH₂CL₂(40mL)と1MのNa₂CO₃(25mL)の間で
分けられた。水溶液層をCHCl₃で抽出し、結合有機抽出
物を乾燥させ濃縮して黄色の固形物(298mg)を得た。固
形分をクロマトグラフのカラム（溶離剤50%EtOAc/ヘク
タン/5%Et₃N)を通して精製した。同様の分画を一緒に
し、溶媒を除去し、生成物を高真空で乾燥させ、化合物
6(39mg;11%)を得た。このときのデータは、R_f0.1(50%Et
OAc/ヘキサン/5%Et₃N);¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-1.74(m、3
H)、2.0-2.3(m、2H)、2.21(m、3H)、2.72(ddd、1H)、2.93(m、1
H)、3.04(s、3H)、3.13(m、1H)、3.38(m、1H)、3.5(m、1H)、3.62
(s、3H)、7.13(dd、1H)、7.30(d、1H)、7.31(d、3H)である。

【００９３】例9: 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フル
オロフェニル)トロパン（図７の化合物7(R=4-F)） THF(10mL)に2β-(N-メチルオキシ-N-メチルカルバモイ
ル)-3β-(4-フルオロフェニル)トロパン（化合物6）(82
3mg、2.7mmol)を入れた溶液を、0⁰Cまで冷却し、EtMgBr/
Et₂O(3M;3mL)を4分を越える間滴加した。室温まで加熱
し30分間、次に65 ⁰Cに加熱し45分間反応させた。混合液
を0⁰Cまで冷却し、HClエーテル(3M)を加えて反応を抑制
した。曇り溶液を2MのNa₂CO₃で塩基化した。エーテル(5
mL)を加え、層を分離させ、水溶液層をEt₂O(1x10mL)とC
HCl₃(2x10mL)で洗浄した。結合有機抽出物をNa₂SO₄で乾
燥させ、ろ過し濃縮した。生成物をフラッシュクロマト
グラフィ（溶離剤25%EtOAc/ヘクタン/5%TEA)で精製さ
せ、化合物7(485mg;65%)を得た。

【００９４】このときのデータは、R_f0.3(20%EtOAc/ヘ
キサン/5%Et₃N);mp118-119.5⁰C；元素分析:計算値C、74.
15、H、8.05、N、5.09；検出値: C、74.05、H、8.09、N、5.0
0；IR(KBr)2900、1710、1500、1250cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)δ
0.85(t、3H)、1.5-1.8(m、4H)、2.0-2.4(m、3H)、2.23(m、3H)、
2.5-2.6(m、1H)、2.9-3.0(m、2H)、3.36(m、1H)、3.48(m、1H)、
6.69(m、2H)、7.17(m、2H)である。

【００９５】例10: 2β-(1-プロパノイル)-3β-(3,4-
ジクロロフェニル)トロパン（図7の化合物7(R=3,4-C
l₂)） THF(30mL)に2β-メチルオキシメチルカルバモイル-3β-
(3,4-ジクロロフェニル)（化合物6）(168mg、0.47mmol)
を入れた溶液を、0⁰Cまで冷却し、EtMgBr/Et₂O(3M;1mL)
を3分を越える間滴加した。室温まで加熱して60分間保
持し、次に加熱して10分間還流させた。混合液を室温ま
で冷却し、HClエーテル(3M、20mL)を加えて反応を抑制し
た。曇り溶液をNaHCO₃の飽和水溶液で塩基化し、Na₂CO₃
を加えてpH=10にした。エーテルを加え、層を分離さ
せ、水溶液層をEt₂O(3x25mL)で洗浄した。結合有機抽出
物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過し濃縮した。生成物(166m
g)をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離剤30%EtO
Ac/ヘクタン/5%Et₃N)で精製させ、化合物7(108mg;71%)
を得た。

【００９６】このときのデータは、R_f0.32(50%EtOAc/ヘ
キサン/5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.9(t、3H)、1.5-1.8
(m、4H)、2.0-2.3(m、3H)、2.2(m、3H)、2.35-2.55(m、2H)、2.8
2-2.92(m、1H)、2.96(m、1H)、3.34(m、1H)、3.54(m、1H)、7.75
(dd、1H) 、7.27(d、1H)、 7.29(d、1H)である。

【００９７】例11: 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フ
ルオロフェニル)-ノルトロパン（図7の化合物8(R=4-
F)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フルオロフェニル)トロ
パン（化合物7）(335mg)を1-クロロエチルクロロホルム
酸塩(5mL)を混合させ、溶液を加熱して5時間還流させ
た。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残留物を
メタノール中で1.5時間還流させた。メタノールを真空
中で除去し、残留物をCHCl₃(15mL)に溶解し、2MのNa₂CO
₃を加え振り混ぜた。水溶液層をCHCl₃(2x15mL)と共に抽
出し、結合有機抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、ろ過し濃
縮して369mgの生成物を得た。この残留物をクロマトグ
ラフで分析した（溶離剤：100mL EtOAc、150mL 5% Et₃N
/EtOAc、100mL 10% Et₃N/EtOAc、300mL 20% Et₃N/EtOAc、3
00mL 30% Et₃N/EtOAc）。同様の分画を合せて化合物8(1
04mg、33%)を得た。このときのデータは、R_f0.36(10%Et₃
N /EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.70(t、3H)、1.4-1.8(m、5
H)、1.9-2.3(m、3H)、2.4(m、1H)、2.88(m、1H)、3.18(m、1H)、
3.56 (m、1H)、3.70(m、1H)、6.94(m、2H)、7.10 (m、2H)であ
る。

【００９８】例12: 2β-(1-プロパノイル)-3β-(3,4-
ジクロロフェニル)-ノルトロパン（図7の化合物8(R=3,4
-Cl₂)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(3,4-ジクロロフェニル)ト
ロパン（化合物7）(107mg、0.32mmol)を1-クロロエチル
クロロホルム酸塩(2mL)を合せ、溶液を加熱して5時間還
流させた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残
留物をメタノール中で45分間還流させた。メタノールを
真空中で除去し、残留物をCH₂Cl₂に溶解し、NaHCO₃/ Na
₂CO₃（PH=9）を加え振り混ぜた。水溶液層をCH₂Cl₂(4x1
0mL)と共に抽出し、結合有機抽出物を乾燥させ（Na₂S
O₄）、ろ過し濃縮して127mgの生成物を得た。この残留
物をクロマトグラフで精製した（溶離剤：100mL 5% Et₃
N/EtOAc;3x100mL 10% Et₃N/EtOAc）。同様の分画を合せ
て化合物8(30mg、29%)を得た。このときのデータは、¹H-
NMR(CDCl₃)δ0.76(t、3H)、1.4-2.5(m、9H)、2.92(m、1H)、3.
09-3.2(m、1H)、3.6(m、1H)、3.72(m、1H)、7.0 (m、1H)、7.25
(d、1H)、7.32(d、1H)である。

【００９９】例13: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β
-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-(1-プロパノイ
ル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール
（図7の化合物9(R=4-F)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フルオロフェニル)ノル
トロパン（化合物8）(27mg)をMAMA'-Cl(86mg)、KI(34m
g、2.0当量)およびNaHCO₃(43mg、5当量)と共に無水MeCN(4
mL)に入れて4時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、
残留物をCHCl₃とNaHCO₃の飽和水溶液の間で分けた。水
溶液層をCHCl₃(2x5mL)と共に抽出し、結合有機抽出物を
乾燥させ（Na₂SO₄）、ろ過し濃縮して茶褐色の泡を得
た。この泡をクロマトグラフのカラム（10gシリカ;40%E
tOAc/ヘキサン/1%TEA）に入れて分析した。生成物を含
んでいる分画を合わせ濃縮して軽い泡として化合物9(47
mg、46%)を得た。このときのデータは、R_f0.09(60% EtOA
c/ヘキサン、1%Et₃N)、元素分析:計算値C、72.15、H、6.3
4、N、3.96；検出値: C、71.99、H、6.41、N、3.92;¹H-NMR
(CDCl₃)δ0.77(t、3H)、1.2-3.1(m、29H)、3.3-3.5(m、2H)、
6.9-7.0(m、2H)、7.1-7.6(m、32H)である。

【０１００】例14: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β-
(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン-2"β-(1-プロパノイ
ル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール
（図7の化合物9(R=3,4-Cl₂)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(3,4-ジクロロフェニル)-ノ
ルトロパン（化合物8）(30mg、0.096mmol)をMAMA'-Cl(87
mg、0.115mmol)、KI(32mg、0.19mmol、2.0当量)およびNaHC
O₃(40mg、0.48mmol、5当量)と共に無水MeCN(4mL)に入れて
4時間還流させ、次に、室温まで冷却し、夜通し撹拌し
た。溶媒を真空中で除去し、残留物をCH₂Cl₂(15mL)とNa
HCO₃の飽和水溶液(15mL)の間で分けた。水溶液層をCH₂C
l₂(3x10mL)と共に抽出し、結合有機抽出物を乾燥させ
（Na₂SO₄）、ろ過し濃縮して黄色の油を得た。この油を
クロマトグラフのカラム（10gSiO₂;30%EtOAC/ヘキサン/
1%Et₃N）に入れて分析した。生成物を含んでいる分画を
合わせて濃縮し、軽い泡として化合物9(41mg、41%)を得
た。このときのデータは、R_f0.14(60% EtOAc/ヘキサン、
1%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.81(t、3H)、1.2-3.1(m、29H)、
3.34(m、1H)、3.52(m、1H)、7.0-7.6(m、33H)である。

【０１０１】例15: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
β-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-1-プロパノイ
ル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエ
タンチオラート]レニウム(V)オキサイド（図7の化合物1
0(R=4-F)）(O-1508R) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β-(4-フルオロフェニ
ル)-トロパン-2"β-(1-プロパノイル))((2-((トリフェ
ニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]-S-(トリフ
ェニル)-2-アミノエタンチオール(22mg、0.023mmol)を、
EtOH(絶対量4mL)とSnCl₂(0.5mLの0.05MHCl中に8.5mg)の
沸騰溶液中に溶解させた。さらに6時間還流させて反応
させ、シリカを加え、溶媒を蒸発させて除去した。シリ
カ吸着生成物をシリカカラム(3g溶離剤：5%Et₃Nを含む
ヘキサン中に30% のEtOAC）に入れて分離した。化合物
は、泡（6.7mg、44%)として得られた。R_f0.07(60% EtOAc
/ヘキサン+NH₄OH(0.5%)；C₂₅H₃₅FN₃O₃ReS₂の正確な質
量:計算値は695.172であり検出値:は695.162であった。
また、¹H-NMR(CDCl₃)δ0.7-0.9(2t、2H)、1.4-4.1(m、26
H)、4.5-4.6(m、1H)、4.73(d、J=16.5Hz、0.5H)、4.87(d、J=1
6.5Hz、0.5H)、6.93(m、2H)、7.14(m、2H)である。

【０１０２】例16: 2β-(カルボン酸)-3α-(4-フルオ
ロフェニル)-トロパン（図8の化合物13(R=4-F)） 2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオロフェニル)-ト
ロパン（化合物12）の(1.0g、3.6mmol)溶液を80mLのジオ
キサン水(1:1)に入れて24時間還流させた。溶媒を真空
中で除去し、茶褐色の固形物をカラムクロマトグラフィ
で精製した（溶離剤：30%MeOH/CHCl₃)。白色の泡として
生成物(890mg、94%)を得た。このときのデータは、R_f0.4
3(30%MeOH /CHCl₃)；NMR:¹H-NMR(CDCl₃)δ1.48-1.62(m、
1H)、1.75-2.1(m、3H)、2.36-2.46(m、1H)、2.60(s、3H)、2.7-
2.82(m、1H)、3.22(brs、1H)、3.5-3.62(m、2H)、3.76-3.84
(m、1H)、6.9-7.1(m、2H)、7.4-7.5(m、2H)である。

【０１０３】例17: 2β-(カルボン酸)-3α-(3,4-ジク
ロロフェニル)-トロパン（図8の化合物13(R=3,4-Cl₂)） 2β-メトキシカルボニル-3α-(3,4-ジクロロフェニル)-
トロパン（化合物12）の(750mg、2.29mmol)とLiOH(335m
g、8.0mmol)の溶液を、水(10mL)とTHF:MeOH(33mL;1:1)に
入れて4時間還流させた。濃縮HClを滴下して反応液を中
和させた。溶媒を真空中で除去し、生成物をカラムクロ
マトグラフィで精製した（溶離剤：15%MeOH/CHCl₃)。固
形の生成物13(521mg、72%)を得た。このときのデータ
は、R_f0.15(30%MeOH /CHCl₃)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.59(m、
1H)、1.8-1.9(m、1H)、2.1-2.2(m、2H)、2.6-2.7(m、2H)、2.76
(s、3H)、3.25(brs、1H)、3.35(brs、1H)、3.85(m、1H)、3.93
(m、1H)、7.5(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.8(d、1H)である。

【０１０４】例18: 2β-メトオキシメチルカルバモイ
ル-3α-(4-フルオロフェニル)-トロパン（図8の化合物1
4(R=4-F)）(O-1403) DMF(50μL)を含む無水CH₂Cl₂(80mL)に撹拌懸濁させた化
合物13(930mg、3.6モル)に塩化オキサリル(1mL、11.4mmo
l)を滴加し、十分に泡立てて懸濁物を溶解させた。45分
間撹拌して反応させ、その間に溶液は黄色くなった。こ
の溶液を次に真空中で還元させ、夜通し高真空下に保持
した。その際、窒素が回転部からポンプに移送する際に
真空フラスコに流れ込むように注意した。

【０１０５】CH₂Cl₂(70mL)に溶解した酸塩化物に(MeO)M
eNH ・HCl(382mg、3.9mmol)を加えてから直ちにピリジン
(1mL）を加えた。1時間撹拌して反応させ、CHCl₃(20mL)
と2MのNa₂CO₃(20mL)の間で分けた。水溶液層をCHCl₃(2x
10mL)と共に抽出し、結合有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥さ
せ、ろ過し、真空中で還元させて、黄色の油を得た。こ
の油をトルエンに溶解させ、濃縮して黄色の固形物(653
g)を得た。この粗生成物を最小量のCHCl₃に溶解し、ク
ロマトグラフのカラム(SiO₂、28g;溶離剤25%ヘキサン/Et
OAc、5%Et₃Nおよび後続25%MeOH/CHCl₃)で精製した。分画
を含む生成物を一緒にして濃縮し、アミド(540mg;50%）
を得た。

【０１０６】このときのデータは、R_f0.25(25% ヘキサ
ン/EtOAc、5%Et₃N)；溶解温度(mp):139.8-141.7⁰C；¹H-N
MR(CDCl₃)δ1.24(dd、1H)、1.4-1.8(m、3H)、2.1-2.3(m、2
H)、2.23(s、3H)、2.4-2.6(m、1H)、2.7(brd、1H)、3.05(s、3
H)、3..05-3.1(m、1H)、3.25-3.5(m,2H)3.41(ｓ、3H)、6.86-
6.96(m、2H)、7.13-7.22(m、2H)；IR(Kbr)2900、1656、1500c
m^-1；元素分析:計算値C、66.65、H、7.57、N、9.14；検出
値: C、66.37、H、7.59、N、9.0である。

【０１０７】例19: 2β-メトキシメチルカルバモイル-
3α-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン（図8の化合物14
(R=3,4-Cl₂)） DMF(30μL)を含む無水CH₂Cl₂(10mL)に酸13（210mg、0.67
mmol)を入れ撹拌した懸濁液に、塩化オキサリル(0.3mL、
2.0mmol)を滴加した。この溶液を1時間撹拌反応させ、
次に真空中で還元し、一夜ポンプで高真空化に維持し
た。その際、回転部からポンプに移送する際に減圧フラ
スコに窒素が流れ込むように注意した。

【０１０８】CH₂Cl₂(10mL)中の酸塩化物に(MeO)MeNH・HC
l(72mg、0.74mmol)を加えてから直ちにピリジン(0.3m
L）を加えた。1.5時間撹拌して反応させ、反応物をCH₂C
l₂(20mL)と1MのNa₂CO₃(20mL)溶液の間で分けた。水溶液
層をCH₂Cl₂(10mL)と共に抽出し、結合有機抽出物をNa₂S
O₄で乾燥させ、ろ過し、真空中で還元させて、黄色の固
形物を得た。この固形物を、カラムクロマトグラフィ(S
iO₂、14g;溶離剤25%ヘキサン/EtOAc、5%Et₃N)で精製し
た。分画を含む生成物を一緒にして濃縮し、アミド(115
mg;48%）を得た。

【０１０９】このときのデータは、R_f0.14(40%ヘキサン
/EtOAc、5%Et₃N);¹H-NMR(CDCl₃)δ1.17(ddd、1H)、1.48(dd
d、1H)、1.63(ddd、1H)、2.1-2.34(m、2H)、2.21(s、3H)、2.42-
2.54(m、1H)、2.65(brd、1H)、3.06(s、3H)、3.08(brs、1H)、3.
22-3.32(m、1H)、3.34-3.46(m、1H)、3.48(s、3H)、7.05(dd、1
H)、7.25(d、1H)、7.27(d、1H)である。

【０１１０】例20: 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フ
ルオロフェニル)-トロパン（図8の化合物15(R=4-F)）(O
-1369) 2β-メトキシメチルカルバモイル-3α-(4-フルオロフェ
ニル)-トロパン（化合物14）(471mg)を入れた250mLの丸
底フラスコを窒素でフラッシングして、無水THF(70mL)
を加えた。室温で、EtMgBr/Et₂O(3.0mL;3.0M)を3分を越
える間滴加した。室温で30分間撹拌し、次に65⁰Cに加熱
して1時間保持した。この温度で、TLCにより反応を開始
する物質は観察されなかった。（TLCサンプルは反応物
アリコートをHCLエーテルに加え、2MのNa₂CO₃で塩基化
することにより調製された。Rf（生成物）0.42;Rf（開
始物質）0.13。(20%EtOAc/ヘキサン、5%Et₃N)。）反応フ
ラスコを氷浴で冷却し、HClエーテル(3M)を緩やかに加
えて急冷した。曇り溶液を2MのNa₂CO₃で塩基化し、エー
テル(25mL)で希釈した。層が分離し、水溶液層をエーテ
ル(1x10mL)とCHCl₃(2x20mL)で抽出した。結合有機抽出
物を乾燥させ（Na₂SO ₄）、ろ過し真空中で還元し粗残留
物(484mg)を得た。この残留物をクロマトグラフで分離
した（25gのSiO₂と溶離剤25%EtOAc/ヘクタン、5%Et₃N)。
生成物を含んでいる分画を合わせて濃縮し化合物15(300
mg、70%)を得た。

【０１１１】このときのデータは、Mp.60.5-61.3⁰C；R_f
0.49(33%EtOAc/ヘキサン/5%Et₃N)； ¹H-NMR(CDCl₃)δ0.8
6(t、3H)、1.27(ddd、1H)、1.4-1.6(m、2H)、2.0-2.50(m、6H)、
2.23(s、3H)、3.12(brd、1H)、3.2-3.3(m、2H)、6.85-7.0(m、2
H)、7.05-7.15(m、2H)；IR(KBr)2900、1740、1500cm^-1；元
素分析:計算値C、74.15、H、8.05、N、5.09；検出値: C、7
4.00、H、8.13、N、4.98である。

【０１１２】例21: 2β-(1-プロパノイル)-3α-(3,4-
ジクロロフェニル)-トロパン（図8の化合物15(R=3,4-Cl
₂)） 2β-メトキシメチルカルバモイル-3α-(3,4-ジクロロフ
ェニル)-トロパン（化合物14）(105mg、0.29mmol)を窒素
でフラッシングして、無水THF(15mL)を加えた。室温
で、EtMgBr/Et₂O(0.8mL;3.0M)を3分を越える間滴加し
た。室温で1時間撹拌し、次に55⁰Cに加熱し30分間保持
した。この温度で、TLCにより反応を開始する物質は観
察されなかった。反応を氷浴で冷却し、HClエーテルを
緩やかに加えて急冷した。曇り溶液を2MのNa₂CO₃で塩基
化し、エーテル(15mL)と水(15mL)で希釈した。層を分離
させ、水溶液層CHCl₃(２×15mL)で抽出した。結合有機
抽出物を乾燥させ（Na₂SO₄）、ろ過し真空中で還元し残
留物(95mg)を得、これをクロマトグラフで分離した（5g
のSiO₂と溶離剤25%EtOAc/ヘキサン、5%Et₃N)。生成物を
含んでいる画分を一緒にして濃縮し化合物15(80mg、80%)
を得た。このときのデータは、R_f0.28(30%EtOAc/ヘキサ
ン/5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.93(t、J=7.4Hz、3H)、1.27
(ddd、1H)、1.42-1.62(m、2H)、2.06-2.30(m、6H)、2.21(s、3
H)、3.32-2.52(m、3H)、3.14(brd、1H)、3.2-3.36(m、2H)、7.1
0(dd、1H)、7.24(d、1H)、7.29(d、1H)である。

【０１１３】例21a: 2β-(1-プロパモイル-3α-(3,4-
ジクロロフェニル)-トロパン（図8の化合物15(R=3,4-Cl
₂)）窒素用追加漏斗を装備したフラスコに入れた市販の臭化
エチルマグネシウム(THF中に1M、12.6mL、12.6mmol)にト
リエチルアミン(5.0mg、50.4mmol)を加えた。この混合液
に、ベンゼン(10mL）に溶かした化合物12(R=Cl₂、750mL、
2.29mmol)を5-10⁰Cの温度で1時間を越える間で滴加し
た。この反応混合液を5-10⁰Cの温度でさらに5時間撹拌
し、次に4MのHCl(2.9mL、11.6mmol)で処理した。有機層
を水(1x50mL)、5%NaHCO₃(水溶液)(1x50mL)および水(2x50
mL)で洗浄した。有機相を次に乾燥させ(K₂CO₃)、ろ過し
て濃縮した。残留物をクロマトグラフ(SiO₂、5%Et₃Nを含
むヘキサン中で25%のEtOAc)で分離し、670mg(85%)の化
合物15を得た。この化合物の物理及び分光分析特性は、
前記例20で報告したものと同じであった。

【０１１４】例22: 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フ
ルオロフェニル)-ノルトロパン（図8の化合物16(R=4-
F)）(O-1370) 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フルオロフェニル)-トロ
パン（化合物15）(O-1369)(556mg、2mmol)とACE-C1(7mL)
を一緒にして4時間還流させた。全ての揮発分を蒸発さ
せ、残留物にメタノール(100mL)を加えた。この混合液
を90分間還流させた。揮発分を除去し、残留物をCHCl₃
に入れ、2MのNa₂CO₃の水溶液で洗浄した。この水溶性混
合物をCHCl₃(2x10mL)と共に抽出し、結合有機留分を乾
燥し(Na₂SO₄)、ろ過し、還元した。暗褐色の油(615mL)
をクロマトグラフ（SiO₂を20g、溶離剤は0-10%Et₃N/EtO
Ac)で分離し390mg(74%)の黄色油を得た。

【０１１５】このときのデータは、R_f0.25(EtOAc中で5%
のEt₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.86(t、3H)、1.27(ddd、1H)、1.
50-1.72(m、2H)、1.8-2.1(m、3H)、2.2-2.4(m、2H)、2.56(dd、
J=10.7、1H₂1H)、3.07(ddd、J=11.3、10.9、7.1Hz、1H)、3.43
(brd、1H)、3.62(brt、1H)、6.89-6.99(m、2H) 、7.09-7.16
(m、2H)；IR(KBr) 2900、1711、1500cm^-1；元素分析:計算
値(0.2H₂O)C、72.52、H、7.77、N、5.25；検出値: C、72.6
5、H、7.81、N、5.27である。

【０１１６】例23: 2β-(1-プロパノイル)-3α-(3,4-
ジクロロフェニル)ノルトロパン（図8の化合物16(R=3,4
-Cl₂)） 2β-(1-プロパノイル)-3α-(3,4-ジクロロフェニル)-ト
ロパン（化合物15）(80mg、2.45mmol)を1-クロロエチル
クロロホルム酸塩(3mL)と一緒にし、その溶液を加熱し
て5時間還流させた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で
除去し、残留物にメタノールを加えて1時間還流させ
た。メタノールを真空中で除去し、残留物をCHCl₃に溶
解させ、2MのNa₂CO₃で洗浄した。水溶液層をCHCl₃(2x5m
L)と共に抽出し、結合有機抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ
過して濃縮し、純粋な化合物(77mg;100%)を得た。この
ときのデータは、R_f0.3(5% Et₃N /EtOAc)；¹H-NMR(CDCl
₃)δ0.91(t、3H)、1.25(ddd、1H1.52-1.74(m、2H)、1.8-2.56
(m、7H)、3.06-3.2(m、1H)、3.45(d、1H)、3.62(brt、1H)、7.01
(dd、1H)、7.25(d、1H)、7.31(d、1H)である。

【０１１７】例24: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α
-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-(1-プロパノイ
ル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール
（図8の化合物17(R=4-F)）(O-1506) 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フルオロフェニル)-ノル
トロパン（化合物16）(24mg、0.09mmol)をMAMA'-Cl(147m
g、0.19mmol)、KI(31mg、19mmol)を全てCH₃CN(3mL)に溶解
させ3時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物
をCHCl₃とNaHCO₃の飽和水溶液の間で分けた。水溶液層
をさらにCHCl₃で抽出し、全ての有機留分を一緒にして
乾燥させ（Na₂SO₄）、ろ過して濃縮した。カラムクロマ
トグラフィ（20%EtOAc、79%ヘキサン、1%Et₃N）により、
金色泡状の純粋な生成物(11.5mg、13%）を得た。このと
きのデータは、R_f0.15(50% EtOAc/ヘキサン+5%Et₃N)；
元素分析:計算値C、75.79、H、6.87、N、4.21；検出値: C、
75.35、H、6.81、N、4.13；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.85(t、3H)、
1.19(ddd、1H)、1.3-1.5(m、6H)、1.8-2.6(m、14H)、2.85(br
s、2H)、3.0(m、2H)、3.08-3.30(m、3H)、6.88-6.96(m、2H)、7.
06-7.42(m、32H)である。

【０１１８】例25: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-
(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン-2"β-(1'''-プロパ
ノイル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミ
ノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル（図8の化合物17(R=3,4-Cl₂)）(O-1546) 2β-(1-プロパノイル)-3α-(3,4-ジクロロフェニル)-ノ
ルトロパン（化合物16）(75mg、0.24mmol)を N-(((2-(2-
(トリフェニルメチル)チオ)エチル)(N'-3-クロロプロピ
ル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニルメチル)-2-アミ
ノエタンチオール(MAMA'-Cl)(218mg、0.29mmol)とKI(80m
g、0.48mmol)とNaHCO₃(101mg、1.2mmol)と共に無水MeCN(2
0mL)に入れて4時間還流させ、次に、室温まで冷却し
た。

【０１１９】溶媒を真空中で除去し、残留物をCH₂Cl₂(2
0mL)とNaHCO₃の飽和水溶液(15mL)の間で分けた。水溶液
層をCH₂Cl₂(1x10mL)と共に抽出し、結合有機抽出物を乾
燥させ（Na₂SO₄）、ろ過し濃縮して茶褐色の油を得た。
この油ををクロマトグラフのカラム（30gSiO₂;溶離剤25
%EtOAc/ヘキサン/1%Et₃N）に入れて分離した。生成物を
含んでいる分画を合わせ濃縮して化合物17(51mg、17%)を
得た。このときのデータは、R_f0.3(60% EtOAc/ヘキサ
ン、1%Et₃N)；元素分析:計算値(1.33H₂O)C、71.71、H、6.4
6、N、3.98；検出値: C、71.85、H、6.52、N、3.91；¹H-NMR
(CDCl₃)δ0.89(t、3H)、1.0-1.7(m、8H)、1.8-2.5(m、14H)、
2.6-3.4(m、6H)、6.9-7.6(m、33H)である。

【０１２０】例26: N-[2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
α-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-1'''-プロパ
ノイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミ
ノエタンチオラート]レニウム(V)オキサイド（図8の化
合物18(R=4-F)）(O-1505) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-(4-フルオロフェニ
ル)トロパン-2"β-(1'''-プロパノイル))((2-((トリフ
ェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリ
フェニル)-2-アミノエタンチオール(化合物17)(22mg)を
EtOH(4mL)に入れて加熱還流させた。0.005MのHCl(0.5m
L)を含むSnCl₂(7.8mg、0.04mmol)の溶液を迅速に加え、
続けて直ちに0.005MのHCl(0.5mL)を含むNaReO₄(12.4mg,
0.04mmol)を加えた。曇り溶液を6時間還流させ、次に、
0.5gのシリカに供給し一夜ポンプで減圧排気した。シリ
カ吸着生成物をクロマトグラフのカラム(3g溶離剤：30%
EtOAc/ヘキサン/5%TEA）に入れて分離した。得られた茶
紫色の固形物をペンタンと共にすりつぶし、一夜高真空
で乾燥させて、泡状の化合物18(9.9mg、71%)を収穫し
た。

【０１２１】このときのデータは、正確な質量計算値:6
95.161(検出値:695.172);R_f0.30(75%EtOAc/ヘキサン+0.
5%NH₄OH)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.75-0.95(2t、3H)、1.0-2.0
(m、8H)、2.0-2.5(m、6H)、2.8-3.0(m、1H)、3.0-3.5(m、7H)、
3.6-3.8(m、1H)、3.9-4.2(m、3H)、4.5-4.65(m、1H)、4.73-5.
12(2d、J=16.7Hz)、6.9-7.0(m、2H)、7.08-7.15(m、2H)であ
る。

【０１２２】例27: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
α-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン-2"β-1'''-プロ
パノイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-ア
ミノエタンチオラート]レニウム(V)オキサイド（図8の
化合物18(R=3,4-Cl₂)） EtOH(5mL)に入れたN-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-
(3,4-ジクロロフェニル)トロパン-2"β-(1-プロパノイ
ル))(2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール(化
合物17)(24mg、0.024mmol)を加熱還流させた。0.005MのH
cl(0.5mL)に入れたSnCl₂(9mg、0.05mmol)の溶液を迅速に
加え、続けて直ちに0.005MのHCl(0.5mL)に入れたNaReO
(14.5mg、0.005mmol)を加えた。この溶液を4時間還流さ
せ、次に0.5gのシリカに供給し、一夜高真空に維持し
た。シリカ吸着物質をクロマトグラフのカラム（4gのSi
O₂;溶離剤30%EtOAC/ヘキサン/5%Et₃N）に入れて精製し
た。得られた固形物を濃縮して化合物18（4.6mg、27%）
を得た。このときのデータは、¹H-NMR(CDCl₃)δ0.8-1.0
(2t、3H)、1.1-2.5(m、14H)、2.8-3.0(m、1H)、3.0-3.5(m、7
H)、3.6-3.8(m、1H)、3.9-4.2(m、1H)、4.4-4.65(m、1H)、4.70
-5.06(2d、2xJ=16.7Hz、1H)、7.0(dd、1H)、7.3(d、1H)、7.34
(d、1H)である。

【０１２３】例28: 2β-(メトキシメチルカルバモイル
-3α-(4-フルオロフェニル)-ノルトロパン（図9の化合
物20(R=4-F)） 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フルオロフェニル)-トロ
パン（化合物14）(112mg、0.37mmol)を1-クロロエチルク
ロロホルム酸塩(2.2mL)と一緒にし、その溶液を加熱し
て5時間還流させた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で
除去し、残留物にメタノールを加えて45分間加熱還流さ
せた。MeOHを真空中で除去し、残留物をCHCl₃とNaHCO₃/
Na₂CO₃(pH=9)に溶解した。水溶液層をCHCl₃(3x10mL)と
共に抽出し、結合有機抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過し
て濃縮し、104ｍｇの生成物を得た。この残留物をクロ
マトグラフ（溶離剤:10-20% Et₃N /EtOAc)で精製し、化
合物20(65mg、60%）を得た。このときのデータは、R_f0.1
3(10% Et₃N/EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.30(ddd、1H)、1.5
-1.75(m、2H)、1.85-2.15(m、2H)、2.2-2.35(m、1H)、2.7-2.9
(m、1H)、3.05(s、3H)、3.1-3.22(m、1H)、3.38(s、3H)、3.4-3.
5(m、1H)、3.6-3.7(m、1H)、6.9-7.0(m、2H)、7.13-7.23(m、2
H)である。

【０１２４】例29: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R')-3"
α-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-(メトキシメ
チルカルバモイル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エ
チル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエ
タンチオール（図9の化合物21(R=4-F)）(O-1450) 2β-(1-プロパノイル)-3α-(4-フルオロフェニル)ノル
トロパン（化合物20）(65mg、0.22mmol)をMAMA'-Cl(203m
g、0.27mmol、1.2当量)、KI(74mg、0.45mmol)およびK₂CO₃
（309、2.2mmol)を全て無水MeCN(10mL)に入れ、6時間還
流させてから室温にまで冷却した。溶媒を真空中で除去
し、残留物をCHCl₃と水の間に分けた。水溶液層をCHCl₃
(3x5mL)で抽出し、結合有機抽出分を（Na₂SO₄）で乾燥
させ、ろ過して黄色の油を得た。これをカラムクロマト
グラフィ（15gのSiO₂と50%EtOAC120ml/ヘキサン/5%Et
₃N）で精製した。淡黄色の油である化合物21(142mg、41
%）を得た。このときのデータは、R_f0.7(5%Et₃N/ EtOA
c)；元素分析:計算値C、71.02、H、6.96、N、5.26；検出
値: C、71.20、H、6.45、N、5.14；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.2-3.
5(m、24H)、2.85(s、2H)、3.02(s、3H)、3.42(s、3H)、6.85-7.0
(m、2H)、7.1-7.7(m、32H)である。

【０１２５】例30: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R')-
3"α-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-メトキシメ
チルカルバモイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチ
ル)-2-アミノエタンチオラート]レニウム(V)オキサイド
（図9の化合物22(R=4-F)）(O-1451) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-(4-フルオロフェニ
ル)-トロパン-2"β-(メトキシメチルカルバモイル))((2
-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]
-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール(化合物21)
(21mg、0.02mmol)をEtOH(4mL)に入れて加熱還流させた。
0.005MのHCl(0.5mL)を含むSnCl₂(8.4mg、0.04mmol)の溶
液を迅速に加え、続けて直ちに0.05MのHCl(0.5mL)を含
むNaReO₄(13mg、0.04mmol)を加えた。溶液を10時間還流
させ、次に、0.5gのシリカに供給し一夜ポンプで減圧排
気した。シリカ吸着生成物をクロマトグラフのカラム(3
g溶離剤：30%EtOAc/ヘキサン/5%Et₃N）に入れて分離し
た。同様の画分を合わせて濃縮し、紫色の泡状精製物
(3.7mg、26%)を収穫した。このときのデータは、R_f0.5(2
5%ヘキサン/EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.1-4.2(m、30H)、
4.5-4.6(m、1H)、4.75-5.12(2d、J=16.7Hz,2x6β、1H)、6.8-
7.0(m、2H)、7.1-7.2(m、2H)である。

【０１２６】例31: 2β-(メトキシメチルカルバモイル
-3β-(4-フルオロフェニル)-ノルトロパン（図9の化合
物20A(R=4-F)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フルオロフェニル)-トロ
パン(143mg、0.50mmol)を1-クロロエチルクロロホルム酸
塩(2mL)と一緒にし、その溶液を加熱して2時間還流させ
た。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残留物に
メタノール(30ml)を加えて45分間加熱還流させた。メタ
ノールを真空中で除去し、残留物をCHCl ₃とNaHCO₃/Na₂C
O₃(pH=9)に溶解した。水溶液層をCHCl₃(3x10mL)と共に
抽出し、結合有機抽出物を乾燥し(Na₂SO₄)、ろ過して濃
縮した。この残留物をクロマトグラフ（溶離剤:10-20%
Et₃N /EtOAc)で分離した。同様に分画を結合し、80mg(5
8%）の生成物を得た。このときのデータは、¹H-NMR(CDC
l₃)δ1.50(m、1H)、1.7(m、2H)、1.95-2.22(m、2H)、2.5(ddd、
1H)、2.92(s、3H)、3.1-3.4(m、2H)、3.3(s、3H)、3.6(m、1H)、
3.72(m、1H)、6.9-7.0(m、2H)、7.1-7.3(m、2H)である。

【０１２７】例32: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β
-(4-フルオロフェニル)-トロパン-2"β-(メトキシメチ
ルカルバモイル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチ
ル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタ
ンチオール（図5の化合物21A(R=4-F)） 2β-(1-プロパノイル)-3β-(4-フルオロフェニル)-ノル
トロパン(80mg、0.28mmol)をMAMA'-Cl(244mg、0.32mmo
l)、KI(84mg、0.5mmol、2.0当量)およびK₂CO₃（322、2.3mm
ol)を無水MeCN(10mL)に入れ、一夜還流させてから室温
にまで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロ
マトグラフのカラム（5%Et₃N /EtOAc）で精製した。生
成物を含む分画を集め、濃縮して、淡黄色の泡として生
成物(80mg、29%）を得た。このときのデータは、R_f0.65
(5%Et₃N/ EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.2-3.1(m、28H)、3.3
7(m、1H)、3.51(s、3H)、3.55(m、1H)、6.9-7.0(m、2H)、7.1-7.
5(m、32H)である。

【０１２８】例33: N-((2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
β-(4-フルオロフェニル)トロパン-2"β-メトキシメチ
ルカルバモイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチ
ル)-2-アミノエタンチオラート]レニウム(V)オキサイド
（図9の化合物22A(R=4-F)）(O-1451) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β-(4-フルオロフェニ
ル)トロパン-2"β-メトキシメチルカルバモイル)((2-
((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]-
S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール(22mg、0.02m
mol)をEtOH(10mL)に入れて加熱還流させた。0.005MのHC
l(1.0mL)に入れたSnCl₂(8.4mg、0.05mmol)の溶液を迅速
に加え、続けて直ちに0.05MのHCl(0.5mL)に入れたNaReO
₄(13mg、0.05mmol)を加えた。溶液を10時間還流させ、次
に、クロマトグラフのカラム(65%EtOAc/ヘキサン/5%Et₃
N）に入れて分離した。同様の分画を合わせて濃縮し、
泡状精製物(10mg、65%)を得た。このときのデータは、R_f
0.44(5% Et₃N/30%ヘキサン/EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.
5-4.2(m、30H)、4.4-4.6(m、1H)、4.75、5.05(2d、J=16.5Hz、1
H)、6.8-7.0(m、2H)、7.1-7.3(m、2H)である。

【０１２９】例34: (1R)-N-メチル-2-ヒドロキシメチ
ル-3-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オ
クト-2-エン（図13の化合物38(R=4-F)） (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニル-3-(4-フルオロフ
ェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(化合物
3)(500mg、1.82mmol)をベンゼン(15mL)に溶解し、LAH(70
mg、1.82mmol)を加えた。反応液を一夜60⁰Cに加熱保持
した。反応液を0 ⁰Cに冷却し、水(70μL)、NaOHの15%溶液
(70μL)、水(200μL)を順次加えた。反応液を15分間撹拌
し、塩類をシーライトで濾し取った。ろ過物をNa₂SO₄で
乾燥させ、ろ過濃縮して化合物38(454mg、90%)を得た。
この化合物をカラムクロマトグラフィ（30gのSiO₂と4%E
t₃N/10%MeOH/CHCl₃）で精製した。同様の分画を合わせ
還元し、一夜高真空に保持し、化合物38(336mg、74%)を
得た。

【０１３０】このときのデータは、Mp.106.6-108.7⁰C；
R_f0.2(10%MeOH/CHCl₃;5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-1.
7(m、1H)、1.9-2.0(m、3H)、2.1-2.3(m、2H)、2.4(s、3H)、2.72
(brd、J=18Hz、1H)、3.31(brs、1H)、3.55(d、J=4.1Hz、1H)、3.
89(d、J=12.3Hz、1H)、4.02(d、J=12.3Hz、1H)、6.9-7.0(m、2
H)、7.1-7.2(m、2H)、元素分析:計算値C、72.85、H、7.34、
N、5.66；検出値:C、72.94、H、7.33、N、5.73である。

【０１３１】例35: (1R)-N-メチル-2-ヒドロキシメチ
ル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]
オクト-2-エン（図13の化合物38(R=3,4-Cl₂)） (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニル-3-(3,4-ジクロロ
フェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン(化合
物3)(508mg、1.56mmol)をベンゼン(20mL)に溶解し、LAH
(62mg、1.56mmol)を加えた。反応液を一夜60⁰Cに加熱還
流した。反応液を0⁰Cに冷却し、水(80μL)、10%KOH溶液
(90μL)、水(300μL)を順次加えた。反応液を15分間撹拌
し、塩類をシーライトで濾し取った。ろ過液をNa₂SO₄で
乾燥させ、ろ過濃縮して黄色の泡(420mg、90%)を得て、
これをカラムクロマトグラフ（3%Et₃N/7%MeOH/CHCl₃）
で精製し280mg(60%)の生成物を得た。このときのデータ
は、R_f0.2(5%MeOH/CHCl₃;3%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5
-1.66(m、1H)、1.84-1.98(m、2H)、2.0(m、2H)、2.08-2.24(m、
2H)、2.39(s、3H)、2.7(dd、1H)、3.3(m、1H)、3.54(d、J=5.5H
z、1H)、3.89(d、J=11.8Hz、1H)、4.01(d、J=11.8Hz、1H)、6.99
(dd、1H)、7.25(d、1H)、7.37(d、1H)である。

【０１３２】例36: (1R)-N-メチル-2-カルボニル-3-(4
-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-
エン（図13の化合物39(R=4-F)） (COCl)₂(55mg、40μL、0.43mmol)とCH₂Cl₂(2mL)の混合溶
液を-78⁰Cに冷却し、DMSO(65μL)を3分間を越える間に
滴加した。反応液を-78⁰C の温度でさらに5分間撹拌
し、CH₂Cl₂(2mL)に溶かした化合物38(90mg、0.36mmol)を
10分間を越える間に滴加した。さらに20分経ってから、
Et₃N(250μL、1.80mmol)を30分間を越える間滴加した。
反応液をさらに10分間撹拌し、室温になるまで放置し
た。CH₂Cl₂(20mL)と1MのNaOHを加えた。層に分け取り、
水溶液層をCH₂Cl₂(1x15mL)で洗った。結合有機抽出物を
Na₂SO₄で乾燥させ、ろ過濃縮して高真空に排気した。得
られた黄色油(86mg)をカラムクロマトグラフィ（4.5gの
SiO₂と30%EtOAc/ヘキサン/5%Et₃N）で精製した。同様の
分画を合わせ濃縮し、高真空で乾燥させて化合物39(62m
g、63%)を得た。このときのデータは、R_f0.2(20%EtOAc/
ヘキサン、5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.55-1.65(m、1H)、
1.72-1.82(m、2H)、2.14-2.3(m、2H)、2.40(s、3H)、2.9-3.0
(m、1H)、3.36-3.44(m、1H)、4.02-4.30(m、1H)、7.0-7.1(m、2
H)、7.16-7.24(m、2H)、9.45(s、1H)である。

【０１３３】例37: (1R)-N-メチル-2-カルボニル-3-
(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト
-2-エン（図13の化合物39(R=3,4-Cl₂)） (COCl)₂(125mg、87μL、1.0mmol)とCH₂Cl₂(20mL)の混合溶
液を-78⁰Cに冷却し、DMSO(150μL)を3分間を越える間に
滴加した。反応液を-78⁰Cの温度でさらに5分間撹拌し、
CH₂Cl₂(5mL)に溶かした化合物38(245mg、0.82mmol)を7分
間を越える間に滴加した。さらに30分経ってから、Et₃N
(600μL、4.0mmol)を約15分間を越える間に滴加した。反
応液をさらに10分間撹拌し、室温になるまで放置した。
CH₂Cl₂(20mL)とNa₂CO₃(20mL;1M)を加えた。層に分けて
採取し、水溶液層をCH₂Cl₂(1x20mL)で洗った。結合有機
抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、ろ過濃縮して高真空に排気
した。残留物をカラムクロマトグラフィ（25gのSiO₂と6
0%EtOAc/ヘキサン/5%Et₃N）で精製した。同様の分画を
合わせ濃縮し、高真空で乾燥させて生成物39(154mg、63
%)を得た。このときのデータは、R_f0.2(75%EtOAc/ヘキ
サン、5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-1.7(m、1H)、1.7-1.8
5(m、1H)、2.1-2.3(m、2H)、2.38(s、3H)、2.93(dd、1H)、3.39
(m、1H)、4.05(dd、1H)、7.08(dd、1H)、7.34(d、1H)、7.46(d、
1H)、9.45(s、1H)である。

【０１３４】例38: (1R)-N-メチル-2-(2-ヒドロキシプ
ロピル)-3-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.
1]オクト-2-エン（図13の化合物40(R=4-F)）化合物39(62mg、0.26mmol)を無水THFに室温で溶解し、Et
MgBr/Et₂O(3M;900μL)を滴加した。反応液を室温で20分
間撹拌し、次に65⁰C の温度で一夜撹拌した。次に、1M
のHCl(50mL)とEt₂O(50mL)を65⁰C の温度で徐々に加え
た。この混合液をNaCO₃の飽和水溶液で塩基化させて分
離した。水溶液層をCHCL₃(2x20mL)で抽出し、(Na₂SO
₄で）乾燥させ、ろ過し蒸発させ高真空で乾燥させた。
残留物(90mg)をカラムクロマトグラフィ（6gのSiO₂と5%
Et₃N/ EtOAc）で精製した。同様の分画を合わせて蒸発
させ、高真空で乾燥させて化合物40(82mg、52%)を得た。
このときのデータは、R_f0.4(10%MeOH/CHCL₃/5%Et₃N)；¹
H-NMR(CDCl₃)δ0.83(t、J=7.6Hz、3H)、1.4-1.7(m、4H)、1.8
1(d、J=18Hz、1H)、2.0(m、1H)、2.1-2.3(m、2H)、2.42(s、3H)、
2.7(m、1H)、3.3(m、1H)、3.53(m、1H)、4.1-4.2(m、1H)、6.9-
7.1(m、4H)である。

【０１３５】例39: (1R)-N-メチル-2-(2-ヒドロキシプ
ロピル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.
2.1]オクト-2-エン（図13の化合物40(R=3,4-Cl₂)）化合物39(150mg、0.5mmol)を無水THF(25mL)に室温で溶解
し、EtMgBr/Et₂O (3M;350μl,1.05mmol)を2分を越える
時間をかけて滴加した。反応液を室温で2.75時間撹拌
し、次に、1MのHCl(20mL)とEt₂O(20mL)の溶液を徐々に
加えた。この混合液をNa₂CO₃の飽和水溶液で塩基化させ
て分離した。水溶液層をCHCl₃(3x20mL)で抽出し、(Na₂S
O₄で）乾燥させ、ろ過し蒸発させ高真空で乾燥させた。
残留物(197mg)をカラムクロマトグラフィ（20gのSiO₂と
5%Et₃N/ EtOAc）で精製し化合物40(109mg、66%)を得た。
このときのデータは、R_f0.07(5%Et₃N、20%ヘキサン/EtOA
c)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.85(t、J=7.4Hz、3H)、1.4-1.7(m、4
H)、1.79(d、J=17.6Hz、1H)、1.95-2.1(m、1H)、2.1-2.3(m、2
H)、2.42(s、3H)、2.68(dd、 J=4.18Hz、1H )、3.3(m、1H)、3.3
8(d、1H)、3.52(d、J=5Hz、1H)、4.1-4.2(m、1H)、6.9(d、1H)、
7.20(dd、1H)である。

【０１３６】例40: (1R)-2-プロパノイル-3-(4-フルオ
ロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]-オクト-2-エン
（図13の化合物26(R=F-4)）トロパン40(28mg、0.1mmol)をCH₂Cl₂に溶かし、(COCl)
₂(5.5μL、0.12mmol)とDMSO(20μL、0.26mmol)をCH₂Cl₂に
溶かした低温(-78⁰C)混合溶液に滴加し、-78⁰Cの温度で
30分間撹拌した後、Et₃N(75μL、0.5mmol)加え、反応液
を温度まで暖めた。CH₂Cl₂と1MのNaOHを加えて分層させ
た。有機層を(Na₂SO₄で)乾燥させ、ろ過、蒸発させ、生
成物をクロマトグラフのカラム（5%Et₃N,25%ヘキサン,7
0%EtOac)に入れて精製し、18.6mgの生成物(66%)を得
た。このときのデータは、R_f0.2(5%Et₃N /25%ヘキサン/
70%EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ0.80(t、3H)、1.6(m、1H)、1.8
-2.3(m、6H)、2.40(s、3H)、2.75(dd、1H)、3.35(m、1H)、3.73
(m、1H)、7.0(m、2H)、7.05-7.15(ｍ、2H)である。

【０１３７】例41: (1R)-2-メトキシカルボニル-3-(4-
フルオロフェニル)-8-ノルアザビシクロ[3.2.1]-オクト
-2-エン（図11の化合物29(R=4-F)）(O-1131) 2-メトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)トロパ
ン3(362mg、1.3mmol)を1-クロロエチルクロロホルム酸塩
(1mL)に入れ、その溶液を加熱して2時間還流させた。余
剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残留物をメタノ
ール(30ml)に入れ45分間加熱還流させた。メタノールを
真空中で除去し、残留物をCHClとNaHCO₃/Na₂CO₃(pH=9)
に溶解した。水溶液層をCHCl(3x10mL)と共に抽出し、結
合有機抽出物を(Na₂SO₄)で乾燥させ、ろ過し濃縮した。
残留物をクロマトグラフ（溶離剤:1-3% Et₃N /EtOAc+0.
5%NH₄OH)で分離した。同様画分を結合し、黄色の固形生
成物(234mg、68%）を得た。このときのデータは、R_f0.7
(10%MeOH/ヘキサン+0.5% NH ₄OH)；mp.67-68℃；¹H-NMR
(CDCl₃)δ1.50-3.0(m、6H)、3.8(m、1H)、4.2(m、1H)、6.8-7.
2(m、4H)。元素分析:計算値:C、68.95、H、6.17、N、5.36:検出
値: C、68.81、H、6.24、N、5.40である。

【０１３８】例42: (1R)-2-メトキシカルボニル-3-(3,
4-ジクロロフェニル)-8-ノルアザビシクロ[3.2.1.]オク
ト-2-エン（図11の化合物29(R=3,4-Cl₂）(O-1130) 2-(メトキシカルボニル)-3-[3,4-ジクロロフェニル)ト
ロパン(200mg、0.61mmol）を1-クロロエチルクロロホル
ム酸塩(4mg)に溶かし、溶液を2時間加熱還流させた。余
剰クロロホルム酸塩を真空除去し、残留物をメタノール
(30mL)に入れ45分間還流させた。残留物をCHCl₃とNaHCO
₃/Na₂CO₃の溶液(pH=9)に溶解した。水液層をCHCl(3x10m
L)と共に抽出し、結合有機抽出物を(Na₂SO₄)で乾燥さ
せ、ろ過し濃縮した。残留物をクロマトグラフ（溶離液
5-15%のEt₃N/EtOAc)で精製した。同様な分画を一緒にし
て黄色の固形物を得た。このときのデータは、R_f0.3(10
% Et₃N/EtOAc);¹H-NMR(CDCl₃)δ1.50-2.3(m、5H)、2.5-2.
9(m、1H)、3.53(s、3H)、3.8(m、1H)、4.2(m、1H)、6.9(dd、1H)、
7.2(dd、1H)、7.4(d、1H)。元素分析:計算値C、57.71、H、4.
84、N、4.49；検出値: C、57.45、H、4.87、N、4.47である。

【０１３９】例43: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"-
(4-フルオロフェニル)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカル
ボニル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミ
ノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル（図11の化合物30(R=4-F)） 2-(1-メトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)ノ
ルトロプ-2-エン（134mg、0.5mmol)をMAMA'-Cl(387mg、0.
5mmol)、KI(85mg、0.5mmol)およびK₂CO₃(707mg、5mmol)と
共に無水MeCN(10mL)に入れて一夜還流させ、その後室温
に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物をクロマト
グラフのカラム(1-6%Et₃N/EtOAc)に入れ精製した。生成
物を含んでいる分画を合わせ濃縮して軽い黄色の泡状の
精製物(148mg、29%)を得た。このときのデータは、R_f0.1
8(10% Et₃N/ヘキサン)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.3-3.15(m、22
H)、3.2-3.4(m、1H)、3.5(s、3H)、3.8-3.9(m、1H)、6.8-7.8
(m、34H)である。

【０１４０】例44: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"-
(3,4-ジクロロフェニル)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカ
ルボニル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)ア
ミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオ
ール（図11の化合物30(R=3,4-Cl₂)） 2-(1-メトキシカルボニル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)
ノルトロプ-2-エン(107mg、0.34mmol)をMAMA'-Cl(258mg、
0.34mmol)、KI(57mg、0.34mmol)およびK₂CO₃(472mg、3.4m
mol)と共に無水MeCN(10mL)に入れて一夜還流させ、次
に、室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物
をクロマトグラフのカラム（1-6%Et₃N/EtOAC）に入れて
精製した。生成物を含んでいる分画を合わせ濃縮して泡
状の生成物(111mg、31%)を得た。このときのデータは、R
_f0.18(ヘキサン中5%Et₃N)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-3.2(m、
22H)、3.2-3.4(m、1H)、3.5(s、3H)、3.8-3.9(m、1H)、6.8-7.6
(m、33H)である。

【０１４１】例45: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
-(4-フルオロフェニル)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカ
ルボニル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-ア
ミノエタン-チオラート]レニウム(V)酸化物（図11の化
合物31(R=4-F)）(O-1135) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"-(4-フルオロフェニル)
トロプ-2-エン-2"-(メトキシカルボニル))((2-((トリフ
ェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリ
フェニル)-2-アミノエタンチオール(130mg、0.13mmol)
を、EtOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.005MのHCl
(1.0mL)に溶かしたSnCl₂(28mg、0.1mmol)の溶液を迅速に
加え、続けて0.005MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(40m
g、0.15mmol)を加えた。溶液を10時間還流させ、その
後、クロマトグラフのカラム(溶離剤：1-10%Et₃N/EtOA
C）に注入した。同様の分画を結合濃縮して、泡状の生
成物（34mg、37%)を得た。このときのデータは、R_f0.09
(10% Et₃N/EtOAc；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-4.3(m、23H)、3.5
(s、3H)、4.5-4.9(m、2H)、6.9-7.2(m、4H)、元素分析:計算
値C、41.49、H、4.50、N、6.05；検出値: C、41.77、H、4.4
4、N、5.93。正確な質量は、計算値で696.1348、検出値で
696.1405であった。

【０１４２】例46: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
-(3,4-ジクロロフェニル)トロプ-2-エン-2"-(メトキシ
カルボニル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-
アミノエタンチオラート]レニウム(V)酸化物（図11の化
合物31(R=3,4-Cl₂)）(0-1136) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"-(3,4-ジクロロフェニ
ル)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカルボニル)(2-((トリ
フェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(ト
リフェニル)-2-アミノエタンチオール(100mg、0.1mmol)
をETOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.005MのHCl(1.
0mL)に溶かしたSnCl₂(20mg、0.15mmol)の溶液を迅速に加
え、続けて0.005MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(29mg、
0.11mmol)を加えた。溶液を10時間還流させ、その後、
クロマトグラフのカラム(溶離剤：1-10%Et₃N/EtOAC）に
注入した。同様の分画を結合濃縮して、泡状の生成物
（56mg、78%)を得た。このときのデータは、R_f0.09(10%
Et₃N/EtOAc；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-4.2(m、23H)、3.55(s、3
H)、4.4-4.9(m、2H)、6.95(dd、1H)、7.2(d、1H) 、7.4(d、1
H)、元素分析:計算値C、38.65、H、4.05、N、5.63；検出
値: C、38.91、H、3.96、N、5.57。正確な質量は、計算値で
746.0663、検出値で746.0689であった。

【０１４３】例47: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R-3"β-
(4-フルオロフェニル)-2"β-メトキシカルボニルトロパ
ン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-2-アミノエタンチオール（図12の化合物33(R=4
-F)）乾アセトニトリル(10ml)に溶かしたノル-3β-(4-フルオ
ロフェニル)-2β-(メトキシカルボニルトロパン(52.6m
g、0.2mmol)の溶液に、N-[2-((3-クロロプロピル-(2-
((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-
S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール(151mg、0.2m
mol)とKI(33mg、0.2mmol)とK₂CO₃(280mg、2.0mmol)を順次
加えた。生成スラリーを一夜沸騰させた。反応終了後、
溶液を室温まで冷却し、2グラムのシリカを加え、溶媒
を蒸発させた。生成固形物をシリカカラムで分層させ、
EtOAcとヘキサンの1:1溶液に入れた0.5%のNH₄OHで溶離
させた。標記化合物を、72%の収量(141mg)の泡として収
穫した。これを、二塩酸塩に転化した。溶解温度（Mp.)
166-168⁰Cで、IR(Kbr):1666cm^-1、また¹H-NMR(CDCl₃)δ
1.8-3.8(m、24H)、3.3(S,3H)、3.9-4.0(m、1H)、4.2-4.3(m、1
H)、4.4-4.5(m、1H)、6.9-7.4（m、34H)、元素分析:計算値
(2HCl・2H₂O)：C、68.24、H、6.47、N、3.85；検出値: C、3
8.03、H、6.40、N、3.82である。

【０１４４】例48: (RS)-N-[2-((3'-N'-プロピル-(1"R
-3"β-(3,4-ジクロロフェニル)-2"β-(メトキシカルボ
ニルトロパン))(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)
-2-アミノエタンチオール（図12の化合物33(R=3,4-C
l₂)）上記化合物を前記例47の化合物と同様にして生成した。
このとき、溶解温度（Mp.)108⁰C、IR(Kbr):1724、1653、95
7cm^-1、¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-3.9(m、22H)、3.55と3.50(2
s、3H)、3.9-4.2(m、2H)、4.5-4.7(m、1H)、4.80（d、16.4Hz、1
H)、7.0-7.4(m、3H)で、C₂₄H₃₃Cl₂N₃S₂O₄Re[MH]⁺の正確な
質量は、計算値で748.0819、検出値で748.0856であっ
た。また元素分析:計算値：C、38.55、H、4.31、N、5.62；
検出値:C、38.79、H、4.38、N、5.41である。

【０１４５】例49: (RS)-N-[2-((3'-N'-プロピル-(1"R
-3"β-(4-フルオロフェニル)-2"β-メトキシメチルカル
ボニルトロパン))((2-((メルカプトエチル)アミノ)アセ
チル)-2-アミノエタンチオラート]レニウム(V)酸化物
（図12の化合物34(R=4-F)）(O-861) N-[2-((3'-N'-プロピル-3"β-(4-フルオロフェニル)ト
ロパン-2"β-カルボン酸メチルエステル)(2-((トリフェ
ニル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル
メチル)-2-アミノエタンチオール(98mg、0.1mmol)を沸騰
しているエタノール(1.5mL)に溶解した。この溶解液
に、SnCl₂(0.05MのHCl200mLに21mgを溶かした）溶液を
加え、続けてNaReO₄（0.05MのHCl200mLに30mgを溶かし
た)溶液を加えた。一夜沸騰を継続し、沸騰CH₃CN(10mL)
を加え、生成溶液をシーライトのパッドによりろ過し
た。ケークを2回以上沸騰CH₃CN(2x20mL)で洗浄した。ろ
液にシリカゲル(1mg)を加え、溶媒を蒸発させた。固形
物をシリカゲルのカラムに分層させ、EtOAcで溶離させ
た。標記化合物をジアステレオマーの混合物として90%
の収率(608mg)で分離した。

【０１４６】このとき、溶解温度（Mp.)101.9⁰C、IR(KB
r):1720、1666、957cm^-1で、¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-4.2(m、2
4H)、3.46と3.5(2s、3H)、4.4-4.7(m、1H)、4.80と4.82(2d、1
6Hz、1H)、6.8-7.3(m、4H)で、C₂₄H₃₄FN₃S₂O₄Re[MH]⁺の正
確な質量は、計算値で698.1557、検出値で698.1557であ
った。これを、分析のために二塩酸塩に転化した。この
ときのデータは、元素分析:計算値(Hcl・2H₂O):C、37.4
7、H、4.98、N、5.46；検出値: C、37.45、H、4.95、N、5.40
である。

【０１４７】例50: (RS)-N-[2-((3'-N'-プロピル-(1"R
-3"β-(3,4-ジクロロフェニル)-2"β-メトキシカルボニ
ルトロパン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-
アミノエタンチオラート]レニウム(V)酸化物（図12の化
合物34(R=3,4-Cl₂)）(O-863) 上記化合物を前記例49の化合物と同様にして作成した。
このとき、溶解温度（Mp.)108⁰C、IR(KBr):1724、1653、95
7cm^-1で、¹H-NMR(CDCl ₃)δ1.5-3.9(m、22H)、3.55と3.50
(2s、3H)、3.9-4.2(m、2H)、4.5-4.7(m、1H)、4.80（d、16.4H
z、1H)、7.0-7.4(m、3H)で、C₂₄H₃₃Cl₂N₃S₂O₄Re[MH]⁺の正
確な質量は、計算値で748.0819、検出値で748.0856であ
った。また元素分析:計算値：C、38.55、H、4.31、N、5.6
2；検出値: C、38.79、H、4.38、N、5.41である。

【０１４８】例51: (1R)-2β-メトキシカルボニル-3α
-(3,4-ジクロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タン（図12の化合物35(R=3,4-Cl₂)） (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-(3,4-ジク
ロロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物
12)(375mg、1.14mmol)とα-クロロエチルクロロホルム酸
塩(ACE-Cl)(3mL)を結合し、100⁰Cの油浴温度で1時間加
熱した。余剰ACE-Clを減圧して除去し、残留物にメタノ
ール(50mL)を加えた。この混合液を30分間加熱還流さ
せ、濃縮して乾燥させた。この得られた残留物をCH₂Cl₂
(75mL)に溶解し、NH₄OHの水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥させ、ろ過濃縮して粗脱メチル化生成物を得た。これ
をフラッシュクロマトグラフィ（1%NHO₄OH、50-0%ヘキサ
ン、50-90%EtOAc、0-10%メタノール）で精製し、250mg(7
0%)の化合物35を得た。このときのデータは、R_f0.14(5%
Et₃N/EtOAc/ヘキサン1:1)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.1-2.5(m、
8H)、2.9-3.3(m、1H)、3.5-3.8(m、1H)、3.6(s、3H)、6.95-7.4
0(m、3H)である。

【０１４９】例52: (1R)-2β-メトキシカルボニル-3α
-(4-フルオロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ
ン（図12の化合物35(R=4-F)） (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオ
ロフェニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(95mg、0.3
4mmol)とACE-Cl(7mL)を結合し、100⁰Cのオイルバス温度
で1時間加熱した。余剰ACE-Clを減圧して除去し、残留
物にメタノール(50mL)を加えた。この混合液を30分間加
熱還流させ、濃縮して乾燥させた。この得られた残留物
をCH₂Cl₂(75mL)に溶解し、NH₄OHの水溶液で洗浄し、Na₂
SO₄で乾燥させ、ろ過濃縮して粗脱メチル化生成物を得
た。これをフラッシュクロマトグラフィ（0-5%NHO₄OH、1
0%MeOH/EtOAc）で精製し、86mg(95%)の化合物35を得
た。このときのデータは、R_f0.66(10%MeOH/EtOAc+0.5%N
H₄OH)；¹H-NMR(CDCl₃)81.2(ddd,1H)1.2-2.8(m、5H)、3.3-
3.6(m、2H)、3.5(s、3H)、3.8-4.2(m、2H)、6.9-7.3(m、4H)で
ある。

【０１５０】例53: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α
-(3,4-ジクロロフェニル)-2’'β-メトキシカルボニル
トロパン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)ア
ミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオ
ール（図12の化合物36(R=3,4-Cl₂)） (1R)-2β-メトキシカルボニル)-3α-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物35)(250m
g、0.79mmol)と乾CH₃CN(40mL)の溶液に、N-[[[2-[2-(ト
リフェニルメチル) チオ]エチル](N'-3'-クロロプロピ
ル)アミノ]アセチル]-S-(トリフェニル-メチル)-2-アミ
ノエタンチオール(601mg、0.79mmol)とKI(132mg)およびK
₂CO₃(1.1g)を順次加えた。生成スラリーを一夜沸騰状態
に維持した。反応終了後、溶液を室温まで冷却し、濃縮
したNH₄OH水溶液とCH₂Cl₂水溶液の間に分かれさせた。
層を分離し、有機相をNa₂SO₄で乾燥させた。溶液をろ過
して濃縮させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
（15gSiO₂;1:1のEtOAC/ヘキサン混合液中0-5%の Et₃N）
に入れて精製し、100mg(12%)の白色泡状の生成物を得
た。

【０１５１】このときのデータは、R_f0.18(EtOAc/ヘキ
サン中2.5%NH₄OH)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.20-1.54(m、5H)、
1.80-2.50(m、15H)、2.81(d、J=17Hz、1H)、2.88(d,J=17H₂,1
H)3.00(m、2H)、3.16-3.40(m、3H)、3.54(s、3H)、7.03(dd、J=
2.2、8.5Hz、1H)、7.14-7.53(m、32H)。元素分析:計算値:C、
72.07、H、6.15、N、4.07、Cl、6.86；検出値: C、72.18、H、
6.21、N、3.97、 Cl、6.75である。

【０１５２】例54: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α
-(4-フルオロフェニル)-2''β-メトキシカルボニル-ト
ロパン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミ
ノ)アセチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル（図12の化合物36(R=4-F)） (1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-(4-フルオロフェニ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物35)(230mg、
0.87mmol)と乾CH₃CN(25mL)の溶液に、N-[[[2-[2-(トリ
フェニルメチル) チオ]エチル](N'-3'-クロロプロピル)
アミノ]アセチル]-S-(トリフェニル-メチル)-2-アミノ
エタンチオール(660mg、0.87mmol)とKI(145mg、0.87mmol)
およびK₂CO₃(1.21g、8.7mmol)を順次加えた。生成スラリ
ーを一夜沸騰状態に保持した。反応終了後、溶液を室温
まで冷却し、濃縮したNH₄OH水溶液とCH₂Cl₂水溶液の間
に分かれさせた。層を分離し、有機相をNa₂SO₄で乾燥さ
せた。溶液をろ過し濃縮させ、残留物をフラッシュクロ
マトグラフィ（50%の EtOAc/ヘキサン+1%NH₄OH）に入れ
て精製し、435mg(51%)の泡状の生成物を得た。

【０１５３】このときのデータは、R_f0.45(1%Et₃N、50%E
tOAc、49%ヘキサン)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.20-1.3(m、1H)、
1.3-2.5(m、19H)、2.81(d、J=17Hz、1H)、2.86(d、 J=17Hz、1
H)、2.95-3.05(m、2H)、3.10-3.4(m、3H)、3.50(s、3H)、6.89-
6.96(m、2H) 、7.1-7.5(m、32H)。元素分析:計算値(0.75H
₂O):C、74.78、H、6.63、N、4.22；検出値: C、74.80、H、6.
64、N、4.17である。

【０１５４】例55: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
α-(4-フルオロフェニル)-2"β-メトキシカルボニルト
ロパン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミ
ノエタンチオラート]-レニウム(V)酸化物（図12の化合
物37(R=4-F)）(0-1186) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-(4-フルオロフェニ
ル)-2"β-メトキシカルボニルトロパン)(2-((トリフェ
ニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリフ
ェニル)-2-アミノエタン-チオール(226mg、0.23mmol)をE
tOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.05MのHCl(1.0mL)
に溶かしたSnCl₂(48mg、0.25mmol)の溶液を迅速に加え、
続けて0.05MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(69mg、0.25m
mol)を加えた。溶液を10時間還流させ、その後、クロマ
トグラフのカラム(5%Et₃N/Et₂O）に注入した。同様の分
画を結合濃縮して、泡状の生成物（33mg、21%)を得た。
このときのデータは、R_f0.38(10% Et₃N/EtOAc；¹H-NMR
(CDCl₃)δ0.9-4.3(m、24H)、3.53と3.56(2s、3H)、4.4-4.7
(m、1H)、4.75と5.00(2s、1H)、6.8-7.4(m、4H)で、元素分
析:計算値(2/7Et₂O):C、42.06、H、5.03、N、5.85；検出
値: C、42.08、H、4.93、N、5.85である。

【０１５５】例56: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
α-(3,4-ジクロロフェニル)-2"β-メトキシカルボニル
トロパン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-ア
ミノエタン-チオラート]レニウム(V)酸化物（図12の化
合物37(R=3,4-Cl₂)）(O-1196) 上記化合物を前記例55の化合物と同様にして生成した。
このときのデータは、R_f0.51(10% Et₃N/EtOAc；¹H-NMR
(CDCl₃)δ1.2-1.4(m、1H)、1.4-2.5(m、11H)、2.89(m、1H)、
3.10-3.40(m、5H)、3.56と3.60(2s、3H)、3.6-3.8(m、0.5H)、
3.90-4.15(m、3.5H)、4.60-(m、1H)、4.73と4.95(2d、J=16.2
と16.2Hz、2x0.5H)、7.0-7.1(m、1H) 、7.24-7.36(m、2H)
で、元素分析:計算値(H₂O):C、37.64、H、4.48、N、5.49；
検出値: C、37.59、H、4.31、N、5.55である。

【０１５６】例57: (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボ
ニル-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-
エン（図14の化合物50） (1R)-2-(メトキシカルボニル)-3-[[(トリフルオロメチ
ル)スルホニル)オキシ）トロプ-2-エン（化合物2）(500
mg、1.52mmol)とLiCl(142mg、3.34mmol)とPd₂dba ₃(56mg、
0.06mmol)とNa₂CO₃(2.0Mの水溶液2mL)とジメトキシメタ
ン(6mL)を全て1本のフラスコに入れ強力に撹拌した。こ
の溶液に、2-ナフチルホウ酸(340mg、1.97mmol)を加え
た。反応液を2時間還流させてからシーライトでろ過し
た。ケークをエーテルで洗い、全有機溶液を濃縮水酸化
アンモニウム溶液で洗い出した。洗浄溶媒を炭酸カリウ
ムで乾燥させ、ろ過し蒸発させた。残留物をカラム（1-
4%Et ₃N/ EtOAc）で精製し、240mg(51%)の化合物50を得
た。このときのデータは、R_f0.48(10% Et₃N/EtOAc)；¹H
-NMR(CDCl₃)δ1.3-3.6(m、7H)、2.5(s、3H)、3.45(s、3H)、3.
8-4.0(m、1H)、7.2-8.0(m、7H)。元素分析:計算値(0.5H
₂O):C、77.24、H、6.94、N、4.50；検出値: C、77.27、H、6.
94、N、4.48である。

【０１５７】例58: (1R)-2-メトキシカルボニル-3-(2-
ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン（図14
の化合物51） (1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニル-3-(2-ナフチル)-
8-アザビシクロ[3.2.1]-オクト-2-エン（化合物50）(10
0mg、0.33mmol)をACE-Cl(0.25mL)に溶かし、この溶液を5
時間還流させた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去
し、残留物をメタノールに入れ45分間還流させた。メタ
ノールを真空中で除去し、残留物をCH ₂Cl₂に溶解し、Na
HCO₃/Na₂CO₃(pH=9)を加えて振り混ぜた。水溶液層をCH
₂Cl₂で抽出し、結合有機抽出物を(Na₂SO₄で)乾燥させ、
ろ過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（1-10%E
t₃N/ EtOAc）で分離精製した。同様の分画を結合し化合
物51(27mg、28%)を得た。このときのデータは、R_f0.15(1
0% Et₃N/EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.6-2.5(m、5H)、2.7-
3.1(m、1H)、3.45(s、3H)、3.8-3.9(m、1H)、4.2-4.35(m、1H)、
7.1-8.0(m、7H)である。

【０１５８】例59: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"-
メトキシカルボニル-3''-(2-ナフチル)-トロプ-3-エ
ン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール
（図14の化合物52） (1R)-2-メトキシカルボニル-3-(2-ナフチル)-8-アザビ
シクロ[3.2.1]オクト-2-エン(化合物51)(27mg、0.09mmo
l)と乾CH₃CN(10mL)の溶液に、N-[[[2-[2-(トリフェニル
メチル) チオ]エチル](N'-3'-クロロプロピル)アミノ]
アセチル]-S-(トリフェニル-メチル)-2-アミノエタンチ
オール(70mg)とKI(15mg)とK₂CO₃(127mg)を順次加えた。
生成スラリーを一夜沸騰状態に保持した。反応終了後、
溶液を室温まで冷却し、濃縮したNH₄OH水溶液とCH₂Cl₂
水溶液の間に分かれさせた。層を分離し、有機相をNa₂S
O₄で乾燥させた。溶液をろ過して濃縮させ、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（50-90%のEtOAc/ヘキサン+3
%NH₄OH）に入れて精製し、27mg(29%)の化合物52を得
た。このときのデータは、R_f0.44(1%NH₄OH/EtOAc)；¹H-
NMR(CDCl₃)δ1.5-3.2(m、20H)、2.87(s、2H)、3.3-3.4(m、1
H)、3.4(s、3H)、3.9-4.0(m、1H)、7.0-7.8(m、37H)である。

【０１５９】例60: N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"
-メトキシカルボニル-3"-(2-ナフチル)-トロプ-2-エン)
(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタ
ン-チオラート]-レニウム(V)酸化物（図14の化合物41）
(0-1185) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"-メトキシカルボニル-
3"-(2-ナフチル)-トロプ-2-エン))((2-トリフェニルメ
チル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)
-2-アミノエタンチオール（化合物５２）(27mg、0.027mm
ol)をETOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.05MのHCl
(1.0mL)に溶かしたSnCl₂(5.7mg、0.03mmol)の溶液を迅速
に加え、続けて0.05MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(8.
2mg、0.03mmol)を加えた。溶液を10時間還流させ、その
後、クロマトグラフのカラム(5%Et₃N/Et₂O）に注入し
た。同様の分画を結合濃縮して、ジアステレオマーの混
合物（15mg、76%)を得た。このときのデータは、R_f0.15
(10%Et₃N/EtOAc；IR(KBr)967cm^-1；正確な質量値:計算
値728.15999、検出値728.1664；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.3-4.
3(m、23H)、3.45(s、3H)、4.5-4.9(m、2H)、7.1-8.0(m、7H)で
ある。

【０１６０】例61: (1R)-N-メチル-2β-メトキシカル
ボニル-3β-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オク
タン（図14の化合物42）(O-1229)および(1R)-N-メチル-
2β-メトキシカルボニル-3α-(2-ナフチル)-8-アザビシ
クロ[3.2.1]オクタン（図14の化合物43）(O-1228) (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル)-3-(2-ナフチ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン（化合物50）
(510mg、1.66mmol)とTHF(15mL)の溶液を-78⁰Cの温度に冷
却し、Sml₂の溶液(THF中で0.1M、116mL、11.6mmol)を滴
加した。-78⁰Cの温度で30分後にMeOH(42mL)加え溶液を
さらに５分間-78⁰C の温度で撹拌した。TFAと水を加え
ることにより反応を抑制し、冷浴を取り去り溶液を室温
に戻した。溶液を、NH₄OHで塩基反応させ、エーテルで
希釈し、シーライトでろ過した。フィルタ・ケークをさ
らにエーテルで洗浄し、全ての有機相を結合し、チオ硫
酸ナトリウム溶液で洗浄し、次に食塩水で洗浄した。硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶液をろ過し、濃縮して粗生成
物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ(0-2
%Et₃N/EtOAc)で分離した。化合物42が淡黄色の固形物(1
10mg、22%)として得られた。このときのデータは、溶解
温度（Mp.)94-95⁰C。 R_f0.28(10%MeOH/CHCl₃)；IR(KBr):
2900、1750cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-2.3(m、5H)、2.25
(s、3H)、2.7(ddd、1H)、2.9-3.3(m、2H)、3.45(s、3H)、3.3-3.
4(m、1H)、4.5-4.6（m、1H)、7.3-7.5(m、4H)、7.7-7.9(m、4
H)。元素分析:計算値(0.25HO₂):C、76.52、H、7.55、N、4.4
6；検出値: C、76.63、H、7.57、N、4.44である。

【０１６１】化合物43は、灰色がかった白色の固形物(1
13mg、23%)として得られた。このときのデータは、Mp.11
3-114⁰C、R_f0.56(10%MeOH/CHCl₃)；IR(KBr):3000、1750cm
^-1；¹HNMR(CDCl₃)δ1.4-1.6(ddd、1H)、1.4-1.8(m、3H)、2.
0-2.4(m、2H)、2.3(s、3H)、2.4-2.7(m、1H)、2.65（dd、1H)、
3.2-3.4(m、3H)、3.57(s、3H)、7.2-7.5(m、3H)。元素分析:計
算値:C、77.64、H、7.49、N、4.53；検出値: C、77.48、H、
7.50、N、4.45である。

【０１６２】例62: (1R)-2β-2-メトキシカルボニル-3
β-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（図1
4の化合物44） (1R)-N-メチル-2β-(メトキシカルボニル)-3β-(2-ナフ
チル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（化合物42）(14
6mg)をACE-Cl(5.5mL)と混合し、その溶液を5時間加熱還
流させた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残
留物をメタノールに入れて45分間還流させた。メタノー
ルを真空中で除去し、残留物をCH₂Cl₂に溶解し、NaHCO₃
/Na₂CO₃(pH=9)を入れて振り混ぜた。水溶液層をCH₂Cl₂
で抽出し、結合有機抽出物を(Na₂SO₄)で乾燥させ、ろ過
して濃縮した。残留物をクロマトグラフ（2%MeOH/ EtOA
c）で分離した。同様の分画を合わせて化合物44(109mg、
78%)を得た。このときのデータは、R_f0.27(10% MeOH/Et
OAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.5-2.4(m、5H)、2.68(ddd、1H)、4.
8-4.9(m、1H)、3.30(s、3H)、3.3-3.4(m、1H)、3.7-3.9(m、2
H)、7.1-8.0(m、7H)。元素分析:計算値(0.25H₂O):C、76.1
0、H、7.23、N、4.67；検出値: C、75.98、H、7.23、N、4.60
である。

【０１６３】例63: (1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-
(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（図14の
化合物45） (1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-(2-ナフチ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン（化合物43）(90m
g)をACE-Cl(4mL)と混合し、その溶液を5時間加熱還流さ
せた。余剰クロロホルム酸塩を真空中で除去し、残留物
をメタノールに入れて45分間還流させた。メタノールを
真空中で除去し、残留物をCH₂Cl₂に溶解し、NaHCO₃/Na₂
CO₃(pH=9)を入れて振り混ぜた。水溶液層をCH₂Cl₂で抽
出し、結合有機抽出物を(Na₂SO₄)で乾燥させ、ろ過して
濃縮した。残留物をクロマトグラフ（2%MeOH/ EtOAc）
で分離した。同様の分画を合わせて化合物45(109mg、78
%)を得た。このときのデータは、R_f0.27(10% MeOH/CHCl
₃)である。

【０１６４】例64: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"
β-メトキシカルボニル-3''β-(2-ナフチル)-トロパ
ン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール
（図14の化合物46） (１R)-2β-メトキシカルボニル-3β-(2-ナフチル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物44)(81mg、0.27mmol)
と乾CH₃CN(20mL)の溶液に、N-[[[2-[2-(トリフェニルメ
チル) チオ]エチル](N'-3'-クロロプロピル)アミノ]ア
セチル]-S-(トリフェニルメチル)-2-アミノエタンチオ
ール(207mg)とKI(46mg、0.27mmol)とK₂CO ₃(378mg)を順次
加えた。生成スラリーを一夜還流状態に維持した。反応
終了後、溶液を室温まで冷却し、濃縮したNH₄OH水溶液
とCH₂Cl₂水溶液の間に分れさせた。層を分離し、有機相
をNa₂SO₄で乾燥させた。溶液をろ過し濃縮させ、残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（0-90%のEtOAc /ヘキサ
ン+3%NH₄OH）に入れて精製し、150mg(54%)の化合物46を
得た。このときのデータは、R_f0.36(10%Et₃N/EtOAc)；¹
H-NMR(CDCl₃)δ1.4-3.8(m、24H)、2.85(s、2H)、3.38(s、3
H)、7.0-7.8(m、37H)である。

【０１６５】例65: N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β
-メトキシカルボニル-3"α-(2-ナフチル)-トロパン))
((2-トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチ
ル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール（図14
の化合物47） (1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-(2-ナフチル)-8-ア
ザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物45)(17mg、0.06mmol)
と乾CH₃CN(10mL)の溶液に、N-[[[2-[2-(トリフェニルメ
チル) チオ]エチル](N'-3'-クロロプロピル)アミノ]ア
セチル]-S-(トリフェニルメチル)-2-アミノエタンチオ
ール(4.3mg)とKI(9.4mg)とK₂CO₃(79mg)を順次加えた。
生成スラリーを一夜還流状態に維持した。反応終了後、
溶液を室温まで冷却し、濃縮したNH₄OH水溶液とCH₂Cl₂
水溶液の間に分かれさせた。層を分離し、有機相をNa₂S
O₄で乾燥させた。溶液をろ過して濃縮させ、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（50-80%のEtOAc /ヘキサン+
3%NH₄OH）に入れて精製し、18mg(31%)の化合物47を得
た。このときのデータは、R_f0.36(50%EtOAc、47%ヘキサ
ン、3%NH₄OH)である。

【０１６６】例66: N-[(2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"
β-メトキシカルボニル-3"β-(2-ナフチル)-トロパン)
(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル]-2-アミノエタ
ンチオラート]-レニウム(V)酸化物（図1４の化合物48）
(O-1339) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカルボニル
-3"-(2-ナフチル)-トロプ-2-エン))((2-((トリフェニル
メチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]-S-(トリフェニ
ル)-2-アミノエタンチオール（化合物46）(150mg、0.15m
mol)をETOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.05MのHCl
(1.0mL)に溶かしたSnCl₂(31mg、0.16mmol)の溶液を迅速
に加え、続けて0.05MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(45
mg、0.16mmol)を加えた。溶液を10時間還流させ、その
後、クロマトグラフのカラム(5%Et₃N/EtOAc）に注入し
た。同様の分画を結合濃縮して、ジアステレオマーの混
合物（34mg、41%)を得た。このときのデータは、R_f0.39
(10%Et₃N/EtOAc)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-4.2(m、24H)、3.4
0、3.48(2s、3H)、4.4-4.7(m、1H)、8.25、8.30(2d、1H)、7.1-
8.0(m、7H)で、元素分析:計算値(0.5EtOAc):C、46.97、H、
5.30、N、5.39；検出値: C、46.91、H、5.12、N、5.19であ
る。

【０１６７】例67: N-[(2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"
β-メトキシカルボニル-3"α-(2-ナフチル)-トロパン)
(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル]-2-アミノエタ
ンチオラート]-レニウム(V)酸化物（図14の化合物48）
(O-1339) N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカルボニル
-3"α-(2-ナフチル)-トロプ-2-エン))((2-((トリフェニ
ルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]-S-(トリフェ
ニル)-2-アミノエタンチオール（化合物47）(18mg、0.02
mmol)をETOH(10mL)に入れ、加熱還流させた。0.05MのHC
l(1.0mL)に溶かしたSnCl₂(5.3mg)の溶液を迅速に加え、
続けて0.05MのHCl(0.5mL)に溶かしたNaReO₄(3.7mg)を加
えた。溶液を10時間還流させ、その後、クロマトグラフ
のカラム(5%Et₃N/Et₂O）に注入した。同様の分画を結合
濃縮して、ジアステレオマーの混合物（40%)を得た。

【０１６８】このときのデータは、R_f0.46(5%Et₃N/EtOA
c)；¹H-NMR(CDCl₃)δ1.4-1.8(m、24H)、1.8-2.0(m、2H)、2.
02-2.20(m、1H)、2.3-2.5(m、3H)、2.69、2.71(2s、3H)、2.9-
3.0(2dd、1H)、3.1-3.4(m、3H)、3.4-3.6(m、1H)、3.5、3.55(2
s、3H)、3.6-3.8(2ddd、1H)、3.9-4.2(m、3H)、4.5-4.7(m、1
H)、4.75、4.98(2d、1H)、7.32(d、1H)、7.3-7.5(m、2H)、7.64
(s、1H)、7.7-7.8(m、3H)である。

【０１６９】例68-80 ドーパミントランスポータ用特定化合物の結合親和性と
選択性を決定する試験を実施した。試験に用いた化合物
の組成を図15及び図16に、試験結果を図17に示す。

【０１７０】例81-91:^99MTc標識下記の化合物を下述の同一方法で調製する。例81：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカ
ルボニル-3"α-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン)-(2-
メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチ
オラート]テクネチウム(V)酸化物（図12の化合物37(R=
3,4-Cl₂)）(0-1196) 例82：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-1-プロパノ
イル-3"α-(4-フルオロフェニル)-トロパン)-(2-メルカ
プトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラー
ト]テクネチウム(V)酸化物（図8の化合物19(R=4-F)）

【０１７１】例83：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"
β-1-プロパノイル-3"α-(3,4-ジクロロフェニル)-トロ
パン)-(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミ
ノエタンチオラート]テクネチウム(V)酸化物（図8の化
合物19(R=3,4-Cl₂)）例84：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシメ
チルカルバモイル-3"α-(4-フルオロフェニル)-トロパ
ン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエ
タンチオラート]テクネチウム(V)酸化物（図9の化合物2
2(R=4-F)）(O-1351)

【０１７２】例85：(RS)-N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R
-2"β-カルボメトキシ-3"β-(4-フルオロフェニル)-ト
ロパン))-(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-ア
ミノエタンチオラート]テクネチウム(V)酸化物（図12の
化合物34(R=4-F)）例86：(RS)-N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R-2"β-カルボ
メトキシ-3"β-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン))-(2
-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタン
チオラート]テクネチウム(V)酸化物（図12の化合物34(R
=3,4-Cl₂)）例87：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"-カルボメトキ
シ-3"-(4-フルオロフェニル)-トロペン)(2-メルカプト
エチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラート]-
テクネチウム(V)酸化物（図11の化合物31(R=4-F)）

【０１７３】例88：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"-
メトキシカルボニル-3"-(3,4-ジクロロフェニル)-トロ
ペン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノ
エタンチオラート]-テクネチウム(V)酸化物（図11の化
合物31(R=3,4-Cl₂)）例89：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカ
ルボニル-3"α-(4-フルオロフェニル)-トロパン)(2-メ
ルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオ
ラート]-テクネチウム(V)酸化物（図12の化合物37(R=4-
F)）

【０１７４】例90：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
β-(4-フルオロフェニル)トロパン)-2"β-1プロパノイ
ル)-(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノ
エタンチオラート]テクネチウム(V)酸化物（図7の化合
物11(R=4-F)）例91：N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-1-プロパノ
イル-3"β-(3,4-ジクロロフェニル)-トロパン)(2-メル
カプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラ
ート]-テクネチウム(V)酸化物（図７の化合物11(R=3,4-
Cl₂)）

【０１７５】（放射線標識用トロパン類似体の保護解
除）採用した手順を以下に説明する。TFA、CH₂Cl₂および
(C₂H₅)₃SiHの20マイクロリットルのアプリコットをチオ
ール保護基を開裂させるために各トリチル保護前駆体5.
0mgに加えた。20分間温置後に、200μLの1.0MのHCl/エ
ーテル溶液を加えチオールを陽子化した。溶媒を蒸発さ
せ、次にヘキサンで連続洗浄してトリチル基を除去し
た。脱保護化合物をDMSOに溶解し、1ミリリットル当た
り1ミリグラムの濃度で貯蔵液を調製した。

【０１７６】（トロパン類似体の放射線標識）約200mCi
の^99mTcペルテクネタートナトリウムをグルコヘプトナ
ート・キット(Glucoheptonate Kit)（米国、マサチュー
セッツ州ビレリカ市のデュポン製薬会社製）に加え、室
温で15分間温置した。150mCiの^99mTc-グルコヘプトナー
ト生成物を等量の50mMの酢酸塩緩衝液（pH5.2，約2mL)
と50μLの脱保護前駆体貯蔵溶液(DMS0中で1mg/mL、50μ
g)に加えた。この溶液を室温20分間温置した。放射線標
識の過程を、逆相VydacC8カラム(4.6x250mm、5μm)を使
用したRainin形高性能液体クロマトグラフ(HPLC)システ
ムで監視した。カラムは0.1Mの酢酸アンモニウム/アセ
トニリルの可動相で溶出させた。流量は毎分1.5mL、5-1
00%アセトニトリルのグラジエントは15分を越えた。放
射線は、Frisk-Tech レートメータ(Bicron社製)を用い
て検出した。最終放射線標識生成物を、エタノールで溶
出するC18型Sep-Pak装置(Waters社製)を用いて精製し
た。全ての化合物につき、標識収量および放射化学純度
は各々、85%と98%を越えていた。各生成物を無菌生理食
塩水で希釈し、10%未満のエタノール溶液を得た。注射
前に、この溶液を0.22μmのフィルタでろ過した。代表
的なHPLCのクロマトグラムを図18乃至図21に示す。

【０１７７】（HPLCでの分析結果の要約）上記の方法に
より、滞留時間は類似体の2つの特徴、即ち、配座と置
換に依ることがわかる。予測した様に、ジクロロ類似体
は、1フッ化化合物より遅れて溶出し、ボート配座異性
体は各々の椅子形化合物より遅れて溶出した。4つの特
別⁹ ^9mTc標識化合物の滞留時間を図22に示す。再現性
は、±0.1分であった。

【０１７８】（パーキンソン病の動物モデル）ニューロ
トキシンMPTP(N-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジ
ン)を猿に服用させると、げっ歯類では反復試験できな
い運動、認知、生化学および形態的変化のスペクトルが
生じる。MPTPを投与した猿達は、神経欠損（静止時の震
え、硬直、失動、異常姿勢）、形態学的変化（黒質、腹
側被蓋部の細胞損失）および生化学的変化（著しいDAの
消耗、ノルエピネフリンとセロトニンの減少）を示し、
突発性パーキンソン病（PD）、脳炎後のパーキンソン症
候群とよく類似している。

【０１７９】2匹の猿に0.6mg/kgのMPTPを3-5滴、10日以
上投与して処置した。この処置は、ケタミン(15mg/kg)
で麻酔して実施した。MPTPの量はパーキンソン症候群を
2-3週間以内に、 CFT結合部位の³Hまたは¹¹Cの消耗を1
ケ月以内に発生させるために前以て使用した。このよう
に処置した猿達が、SPECTの結合トレーサーと運動機能
障害間の逆関係を示すことが期待された。この処置によ
って発生したDA終端の顕著な消耗により、神経終末の完
全な減損を検出するためのSPECTトレーサーの選択性と
感度の確実な証拠が提供される。

【０１８０】（SPECTの画像化）全SPECT画像は、ファン
・ビーム照準器を装備したマルチSPECT2型ガンマ線カメ
ラ（ジーメンス社、ホフマン・エステート、IL）を用い、
^99mTcの光電ピーク140KeV(15%窓）にピークを合わせ撮
像した。このカメラの本来の分解能は4.6mm(FWHM)で、
感度は-240cps/mCiであった。画像は、連続モードで360
度(60プロジェクション/ヘッド、128x128マトリクス）に
渡り撮影された。画像の再構成は、通常の10mmFWHM面内
解像度とチャング法による減衰補正による通常のろ光バ
ックプロジェクションのアルゴリズムを用いて実施され
た。

【０１８１】アカゲ猿達の体重は約7ｋｇで、ケタミン/
キシラジン(15.0および1.5mg/kg)を麻酔しSPECTカメラ
の撮影ベッドにうつ伏せに寝かせた。撮像開始前に、放
射性薬剤を投入するために末梢静脈に静脈カテーテルを
挿入した。猿の頭を特別注文のヘッドホルダーを用いて
固定した。約20-25mCiの^99mTcで標識したO-1505T、O-15
08T、O-1561TまたはO-1560Tを60秒以上の時間で静脈注
射した。SPECTの動的撮影は注入終了時点から開始し、
最初の1時間の間は2分間、それ以後は5分間づつ撮影し
た。

【０１８２】（猿の脳内におけるDAT部位に対する選択
性）この研究では、一匹の猿を、マルチSPECT2型ガンマ
線カメラの撮影ベッドに仰向けに寝かせ、前記の様にし
て、-20mCiの^99mTcで標識したO-1560Tを注射した。放射
性薬剤投入後約20分経過してから、この猿にCFT(1.0mg/
kg)を注射し、画像撮影をさらに70分間継続した。

【０１８３】（画像分析）SPECTを最大の線条放射能ま
たは後頭部の皮質がよく視覚化されたSPECTの切片を総
計し、主要対象領域(ROI)を構成する。線条面におい
て、ROIは右線条と左線条は尾状核+被核）に置いた。左
右の線条の放射能を平均した。ROIの放射能(cpm/cc)は
注入時間に応じ崩壊時間を補正した。線条と後頭部皮質
の放射能（結合比）の差を各画像毎に計算し、時間の関
数としてグラフを作成した。分散フラクションと部分量
効果に対する補正は実施しなかった。

【０１８４】（放射線の計量）Sparague-Dawleyの雄ラ
ット群に〜10mCiの^99mTc標識O-1505TとO-1561Tを注射し
た。注射後24時間5分間隔で、6匹づつのラット群に各放
射性薬剤を注射し、犠牲にして生体内の分布を測定し
た。血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、副腎、胃腸(G
I)管、精巣、骨、骨髄、骨格筋を計量し、井戸形ガンマ
線カウンタ（フィンランドWallacOy社製LKB#1282型）を
用いて放射能を測定した。放射性崩壊に対し補正し、各
器官内の放射能の濃度を摂取線量のフラクションとして
計算出来る様に、注射量のアリコットを同時に計数し
た。結果をグラム当たりの注射量(ID)比（%I.D.・g）で
示し、放射線量はMIR線量法で計算した。

【０１８５】（結果）^99mTcで標識したO-1505T、O-1508
T、O-1561TおよびO-1560Tを用いたSPECT画像の撮影：
^99mTc O-1505Tと^99mTc O-1561Tを注射後初期に撮影した
画像の場合、放射能の拡散蓄積が脳全体にわたり観察さ
れた。注射後の最初の数分間は、線条へのトレーサの蓄
積が激しく、全ての他の構成部の放射能レベルは低下し
た。注射後30分近くになると、脳の線条と他の部分との
間にはっきりとしたコントラストが生じた。猿の脳のト
ランス軸状、矢状および冠状の画像を^99mTc で標識した
O-1505T、O-1508T、O-1561TおよびO-1560Tを注射後30分
から50分の間撮影した。これらのデータから明らかにな
ったことは、^99mTc O-1505Tと^99mTc O-1561T（各々ボ
ート形のモノフロロ及びジクロロ化合物）を注射後撮影
した画像は、脳の線条において高い薬剤濃度を示し、脳
の他領域では最小の蓄積を示している。

【０１８６】特に、視床、視床下部または中脳、5-HTト
ランスポータが豊富に存在する領域に蓄積しないこと
が、DAT部位用のこのトレーサの特異性を支えている。
主要対象領域の分析では、線条対後頭部皮質の比は、約
2.5対1であった。この実験において、^99mTc O-1508Tお
よび^99mTc O-1560T（各々ボート形のモノフロロ及びジ
クロロ化合物）を注射後に撮影した画像は、^99mTc O-15
08Tの場合、脳内の線条または他のどの領域にも顕著な
放射能の蓄積を示し得ず、一方、^99mTc O-1560Tの場合
は、 O-1505TとO-1561Tにより近い結果を提供した。

【０１８７】（MPTPで処理した猿達のSPECT）アカゲ猿
をMPTPで処理してから1ケ月後に、^99mTc O-1508Tを注射
して猿の脳の（中線条）トランス軸状、矢状および冠状
の画像を撮影した。健常な猿と比較し、MPTPで処理後の
猿は、蓄積レベルは著しく減少し、線条は周辺構造と区
別出来なかった。

【０１８８】（猿の脳内のDAT部位に対する^99mTc O-150
5Tの選択性）猿の脳のSPECT画像は、線条に^99mTc O-150
5Tが顕著に蓄積することを示した。初期の画像では、脳
の全体にわたって放射能が分散蓄積されていた。注射後
数分経過すると、線条へのトレーサの蓄積が激しくな
り、全ての他の構造域で放射能レベルが低下した。注射
後30分近くになると、脳の線条部と残り部分との間に明
確なコントラストが生じた。標識されていないCFTを受
容体が飽和する用量を注射後、線条への放射能の蓄積が
減少し、注射後60分近くで線条への集中的な蓄積は見ら
れなくなった。

【０１８９】（放射線量の計測）生体内分布を調べた結
果、^99mTc O-1505Tと^99mTc O-1561Tは、両方とも、ラッ
トの全ての細胞から迅速に消え失せた。^99mTc O-1505T
の場合、MIR線量計算値は、ターゲット器官である膀胱
で0.29rem/mCiであった。全体内有効線量の計算値は、
0.037rem/mCiであった。

【０１９０】これらの結果は、^99mTcがラベルされたO-1
505TとO-1561Tは、両方とも、DAT部位に対する優れたSP
ECT配位子であることを示している。これらの放射性薬
剤は、有効な診断画像を得るために重要な特徴、即ち、
(1)後頭部皮質に対する線条の比率が高く、(2)5-HTトラ
ンスポータ(SET)部位に対するDAT部位の選択性が高く、
(3)高い比放射性と化学純度で好便に調製出来、(4)好ま
しい放射線量の計測が出来、(5)^99mTcの物理的半減期
(t-1/2)に適した線条への局在速度を有している。

【０１９１】本発明について、好適な実施例により詳述
してきたが、当業者であれば、特許請求範囲に記述した
本発明の範囲と精神から逸脱することなく本開示を考慮
して本発明に変更および/または改善を加えることが出
来ることが理解されよう。

【０１９２】

【発明の効果】以上の説明から明らかなように、本発明
によれば、テクネチウム及びレニウムで放射線標識した
ＤＡＴ画像化剤により、血液脳関門を通過でき、ドーパ
ミントランスポータ（ＤＡＴ）に対し高い結合親和性を
有する物質を提供することができる。本発明の画像化剤
は、ＤＡＴのような神経細胞を含むトロパン認識部位を
検出するのに有用である。また本発明の化合物は、神経
変性疾患の診断剤、予後検査剤および治療剤として使用
できる。

【０１９３】また、本発明は、ＤＡＴまたはドーパミン
ニューロンの密度変化により、特徴付けられる神経変性
または神経精神障害を検出するための画像化剤として配
位錯体を用いる方法を提供する。例えば、パーキンソン
病のような神経性疾患によるＤＡＴ密度の変化を検出す
る方法は、特定の哺乳類中のＤＡＴ密度を検出するため
に、本発明の標識化された化合物の有効量を注入し、Ｄ
ＡＴに結合した標識化化合物の画像を撮影するステップ
を有し、レニウムで標識した化合物は、治療のためにも
有効に使用することができる。

【０１９４】また、本発明は、テクネチウムまたはレニ
ウムで標識した本発明の化合物を生成するキットを提供
する。このキットは、凍結乾燥させた化合物とテクネチ
ウムまたはレニウムとの錯体を形成する無菌性容器より
なるもので、放射性核種を含有する水溶液により容易に
再構成して標識させることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に用いて好適な放射性薬品化合物を表
現する構造式の一例を示す図である。

【図２】本発明に用いて好適なトロパン化合物の一例
の構造式を示す図である。

【図３】本発明に用いて好適なキレート配位子の例の
構造式を示す図である。

【図４】本発明に用いて好適なキレート配位子であっ
てテクネチウムと共に形成される錯体の構造式を示す図
である。

【図５】 NSキレート配位子をノルトロパン類似体に連
結し、テクネチウムまたはレニウムであり得る金属
“M”で標識するための選択一般反応図式を示す図であ
る。

【図６】本発明によるアリルオクテン(ArylOctene）
より成る2-カルボメトキシトロパンを生成し（スキーム
1）、続いてその3αおよび3βジアステレオマーを生成
する一般図式を示す図である。

【図７】本発明による好適な実施形態による放射性薬
品化合物の2-エチルケト類似体を生成する一般図式の一
例（スキーム2）を示す図である。

【図８】本発明による好適な実施形態による放射性薬
品化合物の2-エチルケト類似体を生成する一般図式の他
の例（スキーム3）を示す図である。

【図９】本発明の好適な実施形態による放射性薬品化
合物の2-カルボキサミド3α-または3β-アリル類似体を
生成する一般図式（スキーム4）を示す図である。

【図１０】本発明の好適な実施形態による放射性薬品
化合物の3-アリル-2-エチルケト-2、3-エン類似体を生成
する一般反応図式（スキーム5）を示す図である。

【図１１】本発明の好適な実施形態による放射性薬品
化合物の3-アリル-2-カルボメトキシ-2、3-エン類似体を
生成する一般反応図式（スキーム6）を示す図である。

【図１２】図2の 3αおよび3βジアステレオマーをビ
ストリチル保護N₂S₂トロパンに転化し、テクネチウムま
たはレニウムで標識するための一般図式（スキーム7）
を示す図である。

【図１３】本発明の好適な実施形態による放射性薬品
化合物の3-アリル-2-エチルケト-2、3-エン類似体を生成
する代替一般反応図式（スキーム8）を示す図である。

【図１４】本発明の好適な実施形態による放射性薬品
化合物の3-ナフチル-2-カルボメトキシ-2、3-エンと3α-
ナフチルまたは3β-ナフチル類似体を生成する一般反応
図式（スキーム9）を示す図である。

【図１５】ドーパミントランスポータ用特定化合物の
結合親和性と選択性を決定する試験に用いた化合物の組
成を示す図である。

【図１６】ドーパミントランスポータ用特定化合物の
結合親和性と選択性を決定する試験に用いた他の化合物
の組成を示す図である。

【図１７】ドーパミントランスポータ用特定化合物の
結合親和性と選択性を決定する試験の結果を示す表であ
る。

【図１８】 0-1505Tで標識した^99mTcのHPLCクロマトグ
ラムを示す図である。

【図１９】 0-1508Tで標識した^99mTcのHPLCクロマトグ
ラムを示す図である。

【図２０】 0-1561Tで標識した^99mTcのHPLCクロマトグ
ラムを示す図である。

【図２１】 0-1560Tで標識した^99mTcのHPLCクロマトグ
ラムを示す図である。

【図２２】 HPLCによる分析による4つの特別^99mTc標識
化合物の滞留時間を示す表である。

【符号の説明】

１…化合物（(1R)-2-(メトキシカルボニル)-3-トロピノ
ン）、２…化合物（(1R)-2-(メトキシカルボニル)-3-
[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシトロプ-2-エ
ン）、３…化合物（(1R)-N-メチル-2-メトキシカルボニ
ル-3-(R)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクト-2-エン）、４
…化合物（(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3β
-(R)-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタン）、５…化合物
（2β-カルボキシ-3β-(R)トロパン）、６…化合物（2
β-メトキシメチルカルバモイル-3β-(R)トロパン）、
７…化合物（2β-(1-プロパノイル)-3β-(R)トロパ
ン）、８…化合物（2β-(1-プロパノイル)-3β-(R)-ノ
ルトロパン）、９…化合物（N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"
R)-3"β-(R)-トロパン-2"β-(1-プロパノイル))((2-
((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-
S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオール）、１０，
１１…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"β-
(R)-トロパン-2"β-1-プロパノイル)(2-メルカプトエチ
ル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラート]テク
ネチウム(V)オキサイド）、１２…化合物（(1R)-N-メチ
ル-2β-メトキシカルボニル-3α-(R)-8-アザビシクロ
[3.2.1.]オクタン）、１３…化合物（2β-(カルボン酸)
-3α-(R)-トロパン）、１４…化合物（2β-メトオキシ
メチルカルバモイル-3α-(R)-トロパン）、１５…化合
物（2β-(1-プロパノイル)-3α-(R)-トロパン）、１６
…化合物（2β-(1-プロパノイル)-3α-(R)ノルトロパ
ン）、１７…化合物（N-[2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-3"
α-(R)-トロパン-2"β-(1-プロパノイル))((2-((トリフ
ェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリ
フェニル)-2-アミノエタンチオール）、１８…化合物
（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-3"α-(R)-トロパン-
2"β-1'''-プロパノイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)
アセチル)-2-アミノエタンチオラート]レニウム(V)オキ
サイド）、１９…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"
R')-2"β-1-プロパノイル-3"α-(R)-トロパン)-(2-メル
カプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラ
ート]テクネチウム(V)酸化物）、２０…化合物（2β-
(メトキシメチルカルバモイル-3α-(R)-ノルトロパ
ン）、２０Ａ…化合物（2β-(メトキシメチルカルバモ
イル-3β-(R)-ノルトロパン）、２１…化合物（N-[2-
(3'-N'-プロピル-(1"R')-3"α-(R)-トロパン-2"β-(メ
トキシメチルカルバモイル))((2-((トリフェニルメチ
ル)チオ)エチル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2
-アミノエタンチオール）、２１Ａ…（N-[2-(3'-N'-プ
ロピル-(1"R')-3"β-(R)-トロパン-2"β-(メトキシメチ
ルカルバモイル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチ
ル)アミノ)アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタ
ンチオール）、２２…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル
-(1"R')-3"α-(R)-トロパン-2"β-メトキシメチルカル
バモイル)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-ア
ミノエタンチオラート]レニウム(V)オキサイド）、２２
Ａ…（N-((2-((3'-N'-プロピル-(1"R')-3"β-(R)トロパ
ン-2"β-メトキシメチルカルバモイル)(2-メルカプトエ
チル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラート]レ
ニウム(V)オキサイド）、２３…化合物（2β-カルボキ
シ-3β-(R)トロパン）、２４…化合物（2β-メトキシメ
チルカルバモイル-3β-(R)トロパン）、２５…化合物
（2β-(1-プロパノイル)-3β-(R)トロパン）、２６…化
合物（(1R)-2-プロパノイル-3-(R)-8-アザビシクロ[3.
2.1]-オクト-2-エン）、２７…化合物（N-[2-(3'-N'-プ
ロピル-(1"R)-3"β-(R)-トロパン-2"β-(1-プロパノイ
ル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル）、２８…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-
3"β-(R)-トロパン-2"β-1-プロパノイル)(2-メルカプ
トエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラー
ト]レニウム(V)オキサイド）、２９…化合物（(1R')-2-
メトキシカルボニル-3-(R)-8-ノルアザビシクロ[3.2.
1.]オクト-2-エン）、３０…化合物（N-[2-(3'-N'-プロ
ピル-(1"R')-3"-(R)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカルボ
ニル))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)
アセチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル）、３１…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R')-
3"-(R)トロプ-2-エン-2"-(メトキシカルボニル)(2-メル
カプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタン-チオ
ラート]レニウム(V)酸化物）、３２，３５…化合物（(1
R')-2β-メトキシカルボニル-3α-(R)-8-アザビシクロ
[3.2.1]オクタン）、３３…化合物（N-[2-(3'-N'-プロ
ピル-(1"R'-3"β-(R)-2"β-メトキシカルボニルトロパ
ン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-2-アミノエタンチオール）、３４…化合物（(R
S)-N-[2-((3'-N'-プロピル-(1"R'-3"β-(R)-2"β-メト
キシメチルカルボニルトロパン))((2-((メルカプトエチ
ル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラート]レニ
ウム(V)酸化物）、３６…化合物（N-[2-(3'-N'-プロピ
ル-(1"R')-3"α-(R)-2’'β-メトキシカルボニルトロパ
ン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)アミノ)ア
セチル)-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチオー
ル）、３７…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R')-
3"α-(R)-2"β-メトキシカルボニルトロパン)(2-メルカ
プトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエタンチオラー
ト]-レニウム(V)酸化物）、３８…化合物（(1R)-N-メチ
ル-2-ヒドロキシメチル-3-(R)-8-アザビシクロ[3.2.1]
オクト-2-エン）、３９…化合物（(1R)-N-メチル-2-カ
ルボニル-3-(R)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エ
ン）、４０…化合物（(1R)-N-メチル-2-(2-ヒドロキシ
プロピル)-3-(R)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクト-2-エ
ン）、４１…化合物（N-[(2-((3'-N'-プロピル-(1"R)-
2"-メトキシカルボニル-3"-(2-ナフチル)-トロプ-2-エ
ン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル)-2-アミノエ
タンチオラート]-レニウム(V)酸化物）、４２…化合物
（(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3β-(2-ナフ
チル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン）、４３…化合
物（(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α-(2-ナ
フチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン）、４４…化
合物（(1R)-2β-2-メトキシカルボニル-3β-(2-ナフチ
ル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン）、４５…化合物
（(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-(2-ナフチル)-8-
アザビシクロ[3.2.1]オクタン）、４６…化合物（N-[2-
(3'-N'-プロピル-(1"R)-2" β-メトキシカルボニル-3''
β-(2-ナフチル)-トロパン))((2-((トリフェニルメチ
ル)チオ)エチル)アミノ)アセチル]-S-(トリフェニル)-2
-アミノエタンチオール）、４７…化合物（N-[2-(3'-N'
-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカルボニル-3"α-(2-ナ
フチル)-トロパン))((2-トリフェニルメチル)チオ)エチ
ル)アミノ)アセチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタ
ンチオール）、４８…化合物（N-[(2-(3'-N'-プロピル-
(1"R)-2"β-メトキシカルボニル-3"β-(2-ナフチル)-ト
ロパン)(2-メルカプトエチル)アミノ)アセチル]-2-アミ
ノエタンチオラート]-レニウム(V)酸化物）、４９…化
合物（N-[(2-(3'-N'-プロピル-(1"R)-2"β-メトキシカ
ルボニル-3"α-(2-ナフチル)-トロパン)(2-メルカプト
エチル)アミノ)アセチル]-2-アミノエタンチオラート]-
レニウム(V)酸化物）、５０…化合物（(1R)-N-メチル-2
-メトキシカルボニル-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ
[3.2.1]オクト-2-エン）、５１…化合物(1R)-2-メトキ
シカルボニル-3-(2-ナフチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]
オクト-2-エン）、５２…化合物（N-[2-(3'-N'-プロピ
ル-(1"R)-2"-メトキシカルボニル-3''-(2-ナフチル)-ト
ロプ-3-エン))((2-((トリフェニルメチル)チオ)エチル)
アミノ)アセチル]-S-(トリフェニル)-2-アミノエタンチ
オール）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １０１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１１１１Ａ６１Ｋ 43/00 49/02 ＢＣ (71)出願人 599154630 ザジェネラルホスピタルコーポレーションアメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02114，ボストン，55 フルートストリート (72)発明者メルツァー，ピーターシー. アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02173，レキシントン，８ラムファドロード (72)発明者ブランデル，ポールアメリカ合衆国，マサチューセッツ州 01890，ウィンチェスター，26 スクワイアロード (72)発明者マドラス，バーサケイ. アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02158，ニュートン，32 モントローズストリートＦターム(参考） 4C064 AA01 AA22 CC01 DD08 DD09 EE01 FF04 GG03 4C084 AA12 MA65 NA13 NA14 ZA021 ZA151 ZC781 ZC782 4C085 HH03 KA09 KA29 KA36 KB09 KB10 KB56 LL13 4C086 AA03 CB15 MA01 MA04 MA65 NA13 NA14 ZA02 ZA15 ZC78

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記構造式：【式１】を有する化合物で、式中において、R₁は、αまたはβで
あって、かつCOOR^a、COR^aおよびCON(CH₃)OR^aより成る群
から選択されており；R₂は、αであって、かつC₆H₄X、C
₆H₃XY、C₁₀H₇XおよびC₁₀H₆XYより成る群から選択されて
おり；R^aは、C₁-C₅のアルキル基であり；XおよびYは、R
^a、H、Br、Cl、I、F、OHおよびOCH₃より成る群からそれ
ぞれ選択されており；該化合物は1Rまたは1Sの立体配置
にあり；かつN₈は、HまたはCH₃のいずれかで置換される
ことを特徴とする化合物。
【請求項２】 R^aはメチルであることを特徴とする請求
項1に記載の化合物。
【請求項３】 R^aはエチルであることを特徴とする請求
項1に記載の化合物。
【請求項４】 R^aはプロピルであることを特徴とする請
求項1に記載の化合物。
【請求項５】 R^aはイソプロピルであることを特徴とす
る請求項1に記載の化合物。
【請求項６】 a.(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-
（3,4-ジクロロフェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オ
クタンと、b.(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-（4-フ
ルオロフェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタン
と、c.2β-（カルボン酸）-3α-（4-フルオロフェニ
ル）トロパンと、d.2β-（カルボン酸）-3α-（3,4-ジ
クロロフェニル）トロパンと、e.2β-メトキシメチルカ
ルバモイル-3α-（4-フルオロフェニル）トロパンと、
f.2β-メトキシメチルカルバモイル-3α-（3,4-ジクロ
ロフェニル）トロパンと、g.2β-（1-プロパノイル）-3
α-（4-フルオロフェニル）-トロパンと、h.2β-（1-プ
ロパノイル）-3α-（3,4-ジクロロフェニル）トロパン
と、i.2β-（1-プロパノイル）-3α-（4-フルオロフェ
ニル）ノルトロパンと、j.2β-（1-プロパノイル）-3α
-（3,4-ジクロロフェニル）ノルトロパンと、k.2β-
（メトキシメチルカルバモイル）-3α-（4-フルオロフ
ェニル）ノルトロパンと、l.2β-（カルボキシメトキシ
メチルアミド）-3α-（4-フルオロフェニル）ノルトロ
パンと、m.(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3α
-（3,4-ジクロロフェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オ
クタンと、n.(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3
α-（4-フルオロフェニル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オ
クタンと、o.(1R)-N-メチル-2β-メトキシカルボニル-3
α-（2-ナフチル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタン
と、p.(1R)-2β-メトキシカルボニル-3α-（2-ナフチ
ル）-8-アザビシクロ[3.2.1.]オクタンより成る群から
選択されていることを特徴とする請求項１に記載の化合
物。