DE29923477U1

DE29923477U1 - Dopamin-Transporterabbildungsagenzien

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Publication number: DE29923477U1
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Authority: DE
Original assignee: Harvard College; General Hospital Corp; Organix Inc
Current assignee: Harvard College; General Hospital Corp; Organix Inc
Priority date: 1999-05-12
Filing date: 1999-10-21
Publication date: 2001-03-29
Anticipated expiration: 2009-10-22
Also published as: JP2012067135A; AU5716299A; CA2721484A1; US20070009432A1; JP5001480B2; GB2349882A; AU2006201099A1; EP1051980B1; EP1518562A3; DE69943038D1; KR20000075416A; EP1518561A2; US6548041B1; EP1051980A2; GB9925630D0; JP2002338569A; EP1518562A2; JP2000319201A; GB2349882B; IL132488A0

Description

PRÜFER & PARTNER GbR · PATENTANWÄLTE · EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

DB 166-13779.1 P/US/re

PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE, Cambridge, USA,

ORGANICS INC, Woburn, USA THE GENERAL HOSPITAL CORPORATION, Boston, USA

Dopamin-Transporterabbildungsagenzien

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Koordinationskomplexe, die einen radioaktiv markierten Liganden mit einer hohen Bindungsaffinität und einer guten Selektivität für den Dopamin-Transporter (DAT) aufweisen. Derartige Agenzien können nützlich sein für die frühe Diagnose und Behandlung von neurodegenerativen Funktionsstörungen.

Hintergrund der Erfindung

Der Dopamin-Transporter (DAT) spielt eine kritische Rolle in physiologischen, pharmakologisehen und pathologischen Prozessen im Gehirn. Das Transportsystem ist ein primärer Mechanismus zum Beenden der Wirkungen des synaptischen Dopamins, wodurch es zu der Aufrechterhaltung der Homöostase in Dopaminsystemen beiträgt. Es scheint auch ein prinzipielles Ziel von Kokain im Gehirn zu sein. (Kennedy and Hanbauer, J. Neurochem. 1983, 41, 172-178 ;^ Shoemaker et al., Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 1985, 329, 227-235; Reith et al., Biochem Pharmacol. 1986, 35, 1123-1129; Ritz et al., Science 1987, 237, 1219-1223; Madras et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 198 9a, 2 51, 131-141; Bergman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 150-155; Madras and Kaufman, Synapse 1994, 18, 261-275). Außerdem kann der Dopamin-

(089) 6422238

D-81545 M(JNCiTeNIHARTHAWSBR STO. 25d.· Telefon.(089) 640640 ■ Telefax (O • · ··· !!'···· ·· &Idigr; ···· · · ·

Transporter ein Kanal für den Eintritt von Neurotoxinen in Dopamin enthaltende Zelle sein.

Das Striatum besitzt die höchsten Niveaus von Dopamin-Endstellen im Gehirn. Eine hohe Dichte von DAT befindet sich auf Dopaminneuronen im Striatum und scheint eine Markierungsstelle für eine Anzahl von physiologischen und pathologischen Zuständen zu sein. Zum Beispiel wird in der Parkinsonschen Krankheit Dopamin stark verringert und die Verringerung von DAT im Striatum war ein Indikator für die Parkinsonsche Krankheit (Shoemaker eta I., Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 1985, 329, 227-235; Kaufman and Madras, Synapse 1991, 9, 43-49). Demzufolge kann eine frühe oder praesymptomatische Diagnose der Parkinsonschen Krankheit durch die quantitative Messung der DAT-Verringerung im Striatum erreicht werden. (Kaufmann und Madras, Synapse 1991, 9, 4 3-49). Einfache und nicht invasive Verfahren zum Überwachen des DAT sind ziemlich wichtig. Die Verringerung könnte durch nicht invasive Mittel, wie beispielsweise eine Gehirnabbildung unter Verwenden eines Scintillations-Kamerasystems und eines geeigneten Abbildungsagens gemessen werden (Frost et al., Ann. Neurology 1993, 34, 423-431; Hantraye et al., Neuroreport 1992, 3, 265-2 68). Das Abbilden des Dopamin-Transporters würde auch die Überwachung des Voranschreitens der Krankheit und der Umkehrung der Krankheit ermöglichen, wie beispielsweise mit Therapien, die aus Implantaten von Dopaminneuronen oder Arzneimitteln bestehen, die das Voranschreiten der Krankheit verzögern.

Andere neuropsychiatrische Funktionsstörungen, einschließlich Tourette-Syndrom und das Lesch-Nyhan-Syndrom und möglicherweise das Rett-Syndrom sind auch durch Veränderungen in der DAT-Dichte gekennzeichnet. Auch das DAT ist das Ziel des am weitesten verbreitet "benutzten Arzneimittels für die Aufmerksamkeitsdefizit Funktionsstörung, Methylphenidat. Die Kapazität zum Überwachen des Transporters in Personen, die unter dieser Funktionsstörung leiden, kann diagnostische und therapeutische Bedeutungen haben. Außerdem kann sich eine mit dem Alter verbundene Abnahme in Do-

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paminneuronen durch eine Abnahme im Dopamin-Transporter widerspiegeln (Kaufman und Madras, Brain Res. 1993, 611, 322-328; van Dyck et al., J. Nucl. Med. 1995, 36, 1175-1181) und kann einen Blick auf Dopamin-Defizite liefern, die außerhalb des Bereichs neuropsychiatrischer Krankheiten liegen.

Es wurde auch gezeigt, daß die Dichte des DAT in den Gehirnen von substanzmißbrauchenden Personen von derjenigen in einem normalen Gehirn abweicht. Zum Beispiel ist die Dichte in Obduktionsgeweben von Kokain mißbrauchenden Personen erhöht (Little et al., Brain Res. 1993, 628, 17-25). Andererseits ist die Dichte des DAT in chronischen, nicht gewalttätigen, Alkohol mißbrauchenden Personen merklich verringert. (Tiihonen et al., Nature Medicine 1995, 1, 654-657). Das Abbilden von Gehirnen substanzmißbrauchender Personen kann zum Verstehen der pathologischen Prozesse des Kokain- und Alkoholmißbrauchs und zum Überwachen der Wiederherstellung der normalen Gehirnfunktion während der Behandlung nützlich sein.

Demgemäß kann ein Radiopharmazeutikum, das an das DAT bindet, wichtige klinische Informationen liefern, um bei der Diagnose und Behandlung dieser verschiedenen Krankheitzustände zu helfen.

Um als ein Abbildungsagens für die oben beschriebenen Funktionsstörungen zu wirken, muß es eine spezifische Bindungsaffinität und Selektivität für den als Ziel benutzten Transporter, z.B. DAT besitzen. Gehirnabbildende Agenzien müssen auch eine Blut-Gehirn-Schranken (BBB) -Permeabilität besitzen. Jedoch war es doch schwierig, ein Metallchelat zu erzeugen, welches die Blut-Gehirn -Schranke überwindet, während es noch Bindungsaffinität und Selektivität für seine Rezeptorstelle beibehält. Deshalb ist es sehr "erwünscht, ein geeignetes Agens zu finden, das diese Kriterien erfüllt und mit einem erwünschten Radionuklid, wie beispielsweise ^mTc komplexieren wird.

Zusätzlich ist, um ein effektives Abbildungsagens zu sein, ein spezifisches Ziel:Nichtziel-Verhältnis nötig. Im Falle eines Agens, das selektiv für DAT ist, muß man die Tatsache berücksichtigen, daß das Striatum, der Bereich des Gehirns, der die höchste Dichte des Dopamin-Transporters besitzt, auch Seronotin-Transporter (SET) enthält. Das SET ist normalerweise auf einem Zehntel bis einem Fünfzehntel der Konzentration des Dopamin-Transporters vorhanden. Abbildungsagenzien, die sehr stark an DAT binden, weisen manchmal auch einen Grad von Bindung an SET auf. Obwohl eine derartige Nichtziel-Bindung typischerweise dem Abbilden von normalen Gehirnen aufgrund der Größe der Anzahl von DAT im Vergleich zu SET kein ernsthaftes Problem auferlegt, macht unter Krankheitsbedingungen, in denen DAT selektiv verringert ist {oder in denen SET selektiv angehoben ist), das Binden an das SET es schwierig, das DAT zu quantifizieren. Außerdem kann das Binden an das SET in anderen Gehirnbereichen, wie beispielsweise dem Hypothalamus und Thalamus, den striatalen Kontrast verringern und die Genauigkeit in der Lokalisierung und Abbildung des Striatum herabsetzen. Deshalb kann das Ziel-zu-Nichtziel-Bindungsverhältnis von DAT:SET wichtig sein. Zur Zeit sind unter den effektivsten Verbindungen zum Betrachten und Quantifizieren des DAT Phenyltropan-Derivate, die mit Positron-Emittern, wie beispielsweise C und F, und Gamma-Emittern, wie

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beispielsweise I, markiert sind.

Das Radionuklid Technetium-99m, ^99mTc (T₁Z₂O,9h, 140KeV Gammastrahlen-Photonenemission) ist ein bevorzugtes Radionuklid zur Benutzung beim Abbilden wegen seiner exzellenten physikalischen Zerfallseigenschaften und seiner Chemie. Zum Beispiel liefert seine Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden einen ausgezeichneten Kompromiss zwischen der Zerfallsrate und dem zweckmäßigen Zeitrahrffen für eine Abbildungs-Studie. Daher wird es anderen Ra-

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dionukliden, wie beispielweise I, welches eine wesentlich längere Halbwertszeit besitzt, oder ¹⁸F, welches eine wesentlich kürzere Halbwertszeit besitzt, und welche sehr viel schwieriger zu benutzen sind, sehr bevorzugt. Seine Emissionseigenschaften

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• *

machen die Abbildung einfach. Weiter kann es bequem am Ort der Benutzung erzeugt werden. ^99mTc ist gegenwärtig das Radionuklid der Wahl in diagnostischen Zentren in der ganzen Welt. Es würde wünschenswert sein, einen Koordinationskomplex mit Technetium zum Abbilden des DAT zu besitzen. Ein derartiger Komplex könnte zum Erfassen von Bedingungen benutzt werden, in denen das DAT als Markierungsmittel nützlich ist.

Jedoch treten eine Anzahl von Schwierigkeiten beim Benutzen des Technetiums für Strahlungsabbildende Agenzien auf, wegen ihrer Chemie. Zum Beispiel muß ^mTc typischerweise durch einen Chelatbildner gebunden sein. Demzufolge ist es sehr viel schwieriger, einen ^99mTc Liganden zu herstellen, als einen Radioliganden unter Verwenden anderer Radionuklide wie beispielsweise I zu herstellen, welcher kovalent an den Liganden gebunden werden kann. Die Größe des Chelatbildner für Technetium kann auch Probleme erzeugen, wenn dieses Radionuklid in Abbildungsagenzien benutzt wird. Dies kann ein besonders schwieriges Problem sein, wenn versucht wird, auf einem Rezeptor basierende Abbildungsagenzien unter Verwenden von Tc zu entwerfen.

Abbildungsagenzien, die getestet werden, um ihre Fähigkeit als diagnostische Mittel für neurodegenerative Krankheiten zu be-

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stimmen, sind typischerweise I-markierte radiojodierte Moleküle. Siehe zum Beispiel, RTI-55 (Boja, J.W., et al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 194, 133-134; Kaufman und Madras, Synapse, 1992, 12, 99-111) oder ß-CIT (Neumeyer, J.L., et al., Med. Chem. 1991, 34, 3144-3146) und ein Iodoallyltropan, Altropan (Elmaleh, D.R., et al., US Patent No. 5,493,026).

Obwohl die Tropan-Familie von Verbindungen dafür bekannt sind, daß sie"an den Dopamin-Transporter binden, würde das Hinzufügen von großen Chelatliganden zum Binden von Technetium oder Rhenium die Wirkungsstärke und Fähigkeit zum Überwinden der Blut-Gehirn-Schranke des resultierenden markierten Komplexes beeinflussen. Kung, et al., in Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear

Medicine 4, eds. M. Nicolini, G. Bandoli, U. Mazzi, Servizi Grafici Editoriali, Padua, 1995, berichten, daß ein demarkierter N₂S₂-Ligand komplexiert mit einem Arylpiperazin, das bekannt ist, eine selektive Bindung an Serotonin^ zu besitzen, nur eine moderarte Bindungsaffinität in vitro hatte und es nicht schaffte, die intakte Blut-Gehirn-Schranke zu durchdringen.

Es würde erwünscht sein, ein mit Technetium oder Rhenium radioaktiv markiertes DAT-Abbildungsagens zu bilden, welches fähig ist, die Blut-Gehirn-Schranke zu überwinden und eine hohe Bindungsaffinität und Selektivität für das DAT besitzt.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung sieht radiopharmazeutische Verbindungen vor, die Koordinationskomplexe mit einem Technetium- und Rhenium-Radionuklid bilden und die selektiv an Dopamin-Transporter binden, wodurch neuartige radioaktiv markierte Agenzien vorgesehen werden. Bevorzugte derartige Agenzien enthalten radioaktiv abbildende Agenzien, welche fähig sind, die Blut-Gehirn- Schranke zu überwinden, um DAT im Gehirn abzubilden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Tropanverbindung auf, die durch das N-Atom an der 8. Position an einen Chelatliganden gebunden sind, der fähig ist, ein Technetium- oder Rhenium-Radionuklid zu komplexieren, um einen neutral markierten Komplex zu erzeugen, der selektiv an den Dopamin-Transporter bindet. Diese Verbindungen können als separate Diastereoisomere, wie auch als eine Mischung von Diastereoisomeren hergestellt werden.

TropanveTrbindungen, die im Ausüben der vorliegenden Erfindung nützlich sind, binden an den Dopamin-Transporter. Bevorzugte radiopharmazeutische Verbindungen der Erfindung können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:

• -&Sgr;- P/as/re

Cb-L-N l ^Kl (I)

⁸ W [2

JK

wobei R₁ &agr; oder &bgr; ist und von COOR^a, "€OR^a und CON(CH₃)OR³ ausgewählt ist;

R² &agr; oder &bgr; ist und von C₆H₄X, C₆H₃XY, Ci₀H₇X und C₁₀H₆XY ausgewählt ist;

R^a von C₁ - C₅-Alkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, etc.;

X und Y unabhängig ausgewählt sind von R^a, H, Br, Cl, I, F, OH und OCH₃;

L -CH₂) &eegr; ist, wobei &eegr; eine ganze Zahl von 1 bis 6, oder -(CH₂) &eegr; - (Aryl, Arylalkyl, Ethenyl oder Ethynyl) - (CH₂)_m ist, wobei die Summe von &eegr; plus m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und

Ch ein Tridentat- oder Tetradentat-Chelatligand ist, der einen neutralen Komplex mit Technetium oder Rhenium bildet,

und in dem weiter die Bindung zwischen C₂ und C₃ entweder eine Einfachbindung und eine Doppelbindung ist.

Daher kann R₁ und R₂ in der &agr;- oder &bgr;-Konfiguration sein. Weiter kann R₁ "vorzugsweise am C₂ oder C₄ substituiert sein, wenn das Tropan eine IR- bzw. IS-Konfiguration besitzt. Der Chelatligand kann, falls er chiral ist, in syn- oder anti-Stellung mit R, S oder RS sein.

• · "··* ·&idigr;· P/US/re

■ * * * ti.

Die abbildenden Agenzien der vorliegenden Erfindung sind nützlich zum Erfassen von Tropanerkennungsstellen einschließlich neuronalen Transportern, wie den Dopamin-Transportern. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist eine Tropanerkennungssteile eine beliebige Rezeptor- oder Transporter-Stelle, die an die Tropanverbindung bindet. Daher können die Verbindungen dieser Erfindung als diagnostische Agenzien, prognostische Agenzien und therapeutische Agenzien für neurodegenerative Krankheiten benutzt werden.

Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zum Benutzen des Koordinationskomplexes als ein abbildendes Agens zum Erfassen neurodegenerativer und neuropsychiatrischer Funktionsstörungen, die durch eine Änderung in der Dichte des DAT oder der Dopaminneuronen gekennzeichnet sind. Zum Beispiel weist ein Verfahren zum Erfassen der Änderung im DAT, die von einer neurodegenerativen Funktionsstörung resultiert, wie beispielsweise die Parkinsonsche Krankheit, das Injizieren einer markierten Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer Wirkungsdosismenge zum Erfassen von DAT in dem bestimmten Säugetier und Erhalten von Bildern der markierten Verbindung, die an DAT gebunden ist, auf. Rhenium-markierte Verbindungen können auch nützlich für therapeutische Behandlungen sein.

Die vorliegende Erfindung liefert auch Ausrüstungen zum Erzeugen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die mit Technetium oder Rhenium markiert sind. Die Ausrüstungen weisen typischerweise einen sterilen, nicht-pyrogenen Behälter auf, der eine gefriergetrocknete Verbindung und ein Reduzieragens enthält, um einen Komplex der Verbindung mit Technetium oder Rhenium zu bilden. Die Ausrüstungen erlauben eine einfache Verdünnung und MarkierungTnit wäßrigen Lösungen, die das Radionuklid enthalten, z.B. Pertechnetat, vorzugsweise mit einem pH im Bereich von ungefähr 5 bis ungefähr 8.

Kurze Beschreibungen der Zeichnungen

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Fig. 1 ist eine Darstellung alternativer allgemeiner Reaktionsschemata zum Binden eines N₂S₂-Chelatliganden an ein Nortropan-Analogon und Markieren mit einem Metall "M", welches Technetium oder Rhenium sein kann.

Fig. 2 ist eine Darstellung eines allgemeinen Schemas zur Präparation von 2-Carbomethoxy-Tropanen (Schema 1), die ein Aryl-Octen gemäß der vorliegenden Erfindung aufweisen, und zur nachfolgenden Herstellung von zugehörigen 3a und 3ß-Diastereomeren.

Fig. 3 u. 4 sind Darstellungen eines allgemeinen Schemas für die Präparation von 2-Ethylketo-Analoga (Schemata 2 und 3) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Fig. 5 ist eine Darstellung eines allgemeinen Schemas für die Präparation von 2-Carboxamido-3a- oder 3ß-Aryl-Analoga (Schema 4) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Fig. 6 ist eine Darstellung eines allgemeinen Reaktionsschemas für die Präparation von 3-Aryl-2-ethlyketo-2,3-en-Analoga (Schema 5) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Fig. 7 "*" ist eine Darstellung eines allgemeinen Reaktionsschemas für die Präparation von 3-Aryl-2-carbomethoxy-2,3-en-Analoga (Schema 6) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

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• » . * ■&diams;■ * J

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Fig. 8 ist eine Darstellung eines allgemeinen Schemas zum Umwandeln der 3a- und 3ß-Diastereomeren der Fig. 2 zu bistrityl-geschütztem N₂S₂-Tropanen und Markieren mit Technetium oder Rhenium (Schema 7).

Fig. 9 ist eine Darstellung eines alternativen allgemeinen Reaktionsschemas für die Präparation von 3-Aryl-2-ethylketo-2,3-en-Analoga (Schema 8) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Fig. 10 ist eine Darstellung eines allgemeinen Reaktionsschemas für die Präparation von 3-Naphthyl-2-carbomethoxy-2,3-en- und 3a-Naphthyl- oder 3ß-Naphthyl-Analoga (Schema 9) von radiopharmazeutischen Verbindungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Fig. 11 ist ein HPLC-Chromatogramm von ^mTc-markiertem 0-1505T.

Fig. 12 ist ein HPLC-Chromatogramm von ^99mTc-markiertem 0-1508T.

Fig. 13 ist ein HPLC-Chromatogramm von ^mTc-markiertem 0-1561T.

Fig. 14 ist ein HPLC-Chromatogramm von ^99mTc-markiertem 0-1560T.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Tropan-Verbindung oder einen -Liganden auf, der selektiv an Tropan-

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Erkennungsstellungen bindet, z.B. Neuronentransportern, wie beispielsweise das DAT. Der Tropan-Ligand ist radioaktiv markiert mit einem radioaktiven Technetium oder Rhenium durch einen Chelatliganden, welcher an den Tropanliganden durch ein Bindeglied gebunden ist. Die nicht markierten Verbindungen dieser Erfindung werden schematisch durch die Formel Ch-L-Tr dargestellt, wobei Ch der Chelatligand, L das Bindeglied und Tr der Tropanligand ist.

Tropan-Verbindungen oder -Liganden, die in der Ausübung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können allgemein durch die Formel II dargestellt werden, wobei Ri und R₂ wie oben definiert sind und wobei R₁ auch an der C₄ Position des Tropanringes substituiert sein kann:

Eine beliebige Tropanverbindung der allgemeinen Formel II ist nützlich in der vorliegenden Erfindung, solange sie an DAT bindet. Eieispiele von besonders nützlichen Tropanen sind: 2-Carbomethoxy-3-(4-fluorophenyl)-N-methlytropan ("WIN 35,428") (Clarke, R.L., et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 1260-1267), welches wirksam bindet, (IC₅₀=Il,0 nM) und mit einer Spezifität für das DAT (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862) ; 2-Carbomethoxy-3- (3 , 4-dichlorophenyl) -N-methyltropan (¹¹O-401"; IC₅₀=I,09 nM) (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862). Tropananaloga, die eine 3oc-Gruppe besitzen, sind von der "Wannen-Konfiguration. Andere Tropane mit einer 3ßorientierten Gruppe sind von der Sessel-Konfiguration.

Chelatliganden, die in der Ausübung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, weisen einen beliebigen Tridentat- oder Tetraden-

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tat-Liganden auf, der Technetium oder Rhenium bindet, um einen neutralen Komplex zu bilden. Der Chelatligand ist kovalent an das Bindeglied L gebunden, wie unten beschrieben. Bevorzugte Chelatliganden enthalten eine Mehrzahl von N- oder S-Atomen zum Komplexieren mit dem Radionuklid.

Beispiele geeigneter Liganden sind die N₂S₂-Verbindungen, die durch die folgenden strukturellen Formeln dargestellt sind:

R *⁵

Rl

&ogr; *⁵ ,

_v R W &Idigr;*.*

S-R²

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wobei R₁, R⁶ und R¹⁰ jeweils von Wasserstoff, substituiertem oder nicht substituiertem niederem Alkyl, AlkylR oder -COR , wobei R von Hydroxy, substituiertem niederem Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Amino, Glycin-Ester, Halogenid (Chloro, Bromo, Ibdo) oder OR (OR ist eine Austrittsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Triflat, oder Tosylat) oder einer -aktivierten Austrittsgruppe ausgewählt ist; R ist von Wasserstoff, oder substituiertem oder unsubstituiertem niederem Alkyl ausgewählt; R² und R³ sind jeweils von Wasserstoff oder einer Thiol-

• ·

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Schutzgruppe, oder einem inter- oder intramolekularem Disulfid ausgewählt; und R⁴, R⁵, R⁷ und R⁸ sind
oder einem niederem Alkyl ausgewählt.

ausgewählt; und R⁴, R , R und R sind jeweils von Wasserstoff

Wenn R, R⁶ oder R¹⁰ ein Carbonsäurederivat ist, kann R⁹ eine aktivierte Austrittsgruppe sein. Für die Zwecke dieser Erfindung ist die Austrittsgruppe R⁹ derart definiert, daß das (Verbindungs)-COR⁹ ein Acylieragens ist. Beispiele von aktivierten Austrittsgruppen, die für die Ausübung dieser Erfindung geeignet sind., weisen zum Beispiel auf: Halogen, substituierte oder nicht substituierte Aryloxy-Gruppen, wie beispielsweise Phenoxy, Pentachlorophenoxy, etc.; Oxy-heterocyclische Gruppen, wie beispielsweise N-Oxy-succinimido, etc.; Mercapto; niedere Alkylthio; Arylthio, Oxyphosphonium; und andere Gruppen, von denen dem Fachmann bekannt ist, daß sie als Austrittsgruppen nützlich sind.

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R und R können Wasserstoff oder eine beliebige bekannte Thiol-Schutzgruppe sein. Beispiele derartiger Gruppen sind niederes Alkylaminocarbonyl, wie beispielsweise Ethylaminocarbonyl, niederes Alkanoylaminomethyl, Aroylaminomethyl, t-Butyl, Acetamidomethyl, Arylmethyl, wie beispielsweise Triphenylmethyl (Trityl) und Diphenylmethyl, Aroyl, wie beispielsweise Benzoyl, Aryloxycarbonyl, wie beispielsweise Phenoxycarbonyl, Aryl-niedrig-Alkoxycarbonyl, vorzugsweise Arylmethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, und niedrig-Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl. Bevorzugte Thiol-Schutzgruppen weisen Trityl, t-Butyl, Diphenylmethyl, Acetamidomethy1 und Benzoyl und ein inter- oder intramolekulares Disulfid auf.

Der Begriff "niederes Alkyl", wenn er hier benutzt wird, bezeichnet" aliphatische, gesättigte, verzweigte oder geradkettige monovalente Kohlenwasserstoffsubstituente, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, &eegr;-Butyl, etc., mehr vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffe. Der Begriff "niederes Alkoxy" bezeichnet niedere Al-

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koxy-Substituenten, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, wie beispielsweise Mehoxy, Ethoxy, Isopropoxy, etc., mehr vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Die Begriffe substituiertes niederes Alkyl oder substituiertes niederes Alkoxy schließen, wenn sie hier benutzt werden, Alkyl- und Alkoxygruppen ein, die mit Halogen-, Hydroxy-, Carbonsäureoder Carboxamid-Gruppen, etc. wie beispielsweise, z.B. -CH₂OH, -CH₂CH₂OOH, -CH₂CONH₂, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂COOH, -OCH₂CH₂CONH₂, etc..

Der Begriff substituiertes Amino schließt, wenn er hier benutzt wird, derartige Gruppen ein, die mono- oder di- und trisubstituiert sind mit niederem Alkyl und -NH₃ ⁺ oder mono-, di- und trisubstiuierte Amoniumgruppen, die mit niederem Alkyl mit einem pharamkologisch geeignetem Anion substituiert sind.

Der Begriff Glycin-Ester, wie er hier benutzt wird, bezeichnet die niedrigen Alkylester von Glycin, vorzugsweise die Methyl- und Ethyl-Ester.

Diese Chelatliganden können mit einem Radionuklid, z.B. Technetium komplexiert sein, um die folgenden Komplexe zu bilden:

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16

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N ' V s

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wobei die R-Gruppen wie oben definiert sind.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung benutzen Chelatliganden, die von Monoaminomonoamid-Verbindungen mit Strukturen der Formeln V, VI oder VII gebildet sind, z.B. N-{2-((2-((Triphenylmethyl)-thio)-ethyl)amino)acetyl}-S-(triphenylmethyl)-2-aminoethenaethiol ("MAMA").

Ein beliebiges organisches Bindeglied mit einer Rückgradkettenlänge von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann benutzt werden, um den Chelatliganden, typischerweise durch seinen Stickstoff, Schwefel, R, Rl oder R6 an das 8-Stickstoffatom des Tropanliganden zu binden (welcher den Dopamin-Transporter bindet). Beispiele von Bindegliedern umfassen - (CH₂) n, wobei &eegr; eine ganze Zahl von L bis 6, oder -(CH₂)n - (aryl, arylalkyl, ethenyl oder ethynyl) - (CH₂) m ist, wobei die Summe &eegr; plus m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

Bevorzugte radioaktiv markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindurig überwinden die Blut-Gehirn-Schranke und weisen eine erwünschte Ziel:Nicht-Ziel-Spezifität auf. Vorzugsweise beträgt das Selektvitatsverhaltnis des Bindens (DAT:SET) ungefähr 30 oder mehr, mehr vorzugsweise 50 oder mehr. Daher sind sie als Gehirn-abbildende Agenzien, z.B. zum Abbilden von DAT nützlich.

Die Tropanliganden können an den Chelatliganden durch eine anfängliche Konversion zu Nortropanen gebunden werden. Die Synthesen von Nortropanen sind in der Technik bekannt, z.B. wie in Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862; Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2001-2010 offenbart ist (die Offenbarung davon ist hier durch Bezugnahme aufgenommen). Tropane können von Tropinon oder Kokain durch in der Technik bekannte Techniken synthetisiert werden. Die Synthese der Nortropane kann dann durch N-Demethylierung des Tropans erreicht werden, was einfach durch verschiedene in der Technik bekannte Verfahren bewerkstelligt werden kann, z.B. mit einem a-Chlorethylchloro-formiat (ACE-Cl).

Der Chelatligand wird vorzugsweise getrennt hergestellt und dann entweder an das Nortropan gebunden und metalliert, oder zuerst metalliert gefolgt von dem Binden an das geeignete Nortropan. Wenn die radioaktiv markierten Verbindungen der Erfindung erforderlich sind, um die Blut-Gehirn-Schranke zu überwinden, Bilden die Chelatliganden, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, neutrale Komplexe mit dem Radionuklid und sind fettlöslich. Chelatliganden, die neutrale ^99mTc(V)-Komplexe bilden, welche in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, unfassen ein substituiertes Oxim (Loberg, M.D., et al., J. Nucl. Med. 1979, 20, 1181-1188), N₂S₂-Verbindungen (Davison, A., et al., Inorg. Chem. 1981, 20, 1629-1632; Davison, A., et al., J. Nucl. Med. 1979, 20, 641 (abstr)), Bisaminoethanthiol ("BAT") (Kung, H.F., et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1280-1284; Kung, H.F., et al., J. Nucl. Med. 1986, 27, 1051; Kung, H.F., et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 433-437; Kung, H.F., et al., J. Nucl. Med. 1984, 25, 326-332; Francesconi, L.C, et al., Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124), und Diaminodithiol ("DADT") (Lever S.Z., et al., J. Nucl. Med. 1985, 26, 1287-1294). Zusätzliche Beispiele von nützlichen Chelatliganden umfassen N,N¹-bis(2-Mercapto-l-methyl)-2-aminobenzylamin( "U-BAT") (Francesconi, L. C, et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3282-3288), Propylenaminoxime ("HMPAO"), Diami-

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dodithiol ("DADS") (Rao, T.N., et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5798-5804; Stepniak-Biniakiewicz, D., et al., J. Med. Chem. 1992,, 35, 274-279), Phenylendiamin-thiol-thioether ("PhAT") (McBride, B.J., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 81-86), Bis(mercaptoethyl)-2-aminoethylamine ("SNS") oder Bis(mercaptoethyl)-2-thioethylamine (Mastrostamatis, S.G., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3212-3218), Monoamihämid ("MAMA") (Gustavson, L.M., et al., Tet. Lett. 1991, 32, 5485-5488) und N-{2-((2-((Triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl} -S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol ("MAMA'") (O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323). Zum Beispiel wird, wenn MAMA¹ an ein lipophiles Tropan durch ein Bindeglied gemäß der vorliegenden Erfindung gebunden wird, eine neutrale, gemäßigt lipophile und wäßrige stabile Verbindung gebildet, die für das radioaktiv Markieren geeignet ist.

Verbindungen der Formel III und IV können gemäß der Verfahren synthetisiert werden, die im U.S.-Patent Nr. 4,673,562 beschrieben sind, welches hier durch Bezugnahme aufgenommen ist. Verbindungen der Formel V können durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden (siehe Fritzberg et al., J. Nucl. Med. 1981, 22, 258-263). Verbindungen der Formel VI können auch durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert werden, (siehe O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323).

Radioaktiv markierte Komplexe der vorliegenden Erfindung können über drei allgemeine Präparationsprozeduren wie im allgemeinen Schema (Fig. 1) aufgeführt zubereitet werden. Das allgemeine Präparationsschema veranschaulicht die Benutzung von Trityl-Schutzgruppen für die Sulfhydryle, jedoch, können andere Schutzgruppen, von denen bekannt ist, daß sie für den Sulfhydryl-Schutz nützlich·sind, auch benutzt werden, wie zum Beispiel niederes Alkylaminocarbonyl, wie beispielswesie Ethylaminocarbonyl, niederes Alkanoylaminomethyl, Arylaminomethyl, t-Butyl, Acetamidomethyl, Arylmethyl, wie beispielsweise Triphenylmethyl(Trityl) und Diphenylmethyl, Aryl, wie beispielsweise Benzoyl, Aryloxy-

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carbonyl, wie beispielsweise Phenoxycarbonyl, Arylniedrigalkoxycarbonyl, vorzugsweise Arylmethoxycarbonyl, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, und niedriges Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise t-Butoxycarbonyl. Bevorzugte Sulfhydryl-Schutzgruppen umfassen Trityl, t-Butyl, Diphenylmethyl, Acetamidomethyl, Disulfid und Benzoyl.

Die Verbindungen der Erfindung können durch bekannte Mittel auf der Basis der vorliegenden Offenbarung zubereitet werden. Zum Beispiel ausgehend von einem geeigneten Chelatliganden, wie beispielsweise einer N2S2-Verbindung, die in dem allgemeinen Schema in Fig. 1 als N-{2-((2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl}-S-(triphenylmethyl-2-aminoethanthiol, (MAMA: Katzenellenbogen et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 31), kann die N₂S₂-Verbindung mit entweder dem Haloalkyl-Triflat oder dem haloalkylnortropan (hergestellt von dem Nortropan: Meltzer et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 855) alkyliert werden, wodurch die Chloroalkyl-(gezeigt ist Propyl-)MAMA'- bzw. das Tropanalkyl-(gezeigt ist Propyl-)MAMA'-Verbindungen erzeugt werden. Die Chloroalkyl-(gezeigt ist Propyl-) MAMA¹ -Verbindung kann dann an ein geeignetes Nortropan gebunden werden, um Tropanalkyl-(gezeigt ist Propyl-)MAMA'-Verbindungen wie gezeigt zu liefern. Alternativ kann das Chloroalkyl- (gezeigt ist Propyl-)MAMA' behandelt werden, um ein Metallatom aufzunehmen, vorzugsweise ein Radionuklid (wie bei-

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spielsweise Tc, Tc, Re oder Re), um den M-markierten Komplex zu liefern. Der resultierende Komplex kann dann an ein geeignetes Nortropan gebunden werden, um radiopharmazeutische Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie gezeigt zu liefern.

Alternativ können die Tropanalkyl-(gezeigt ist Propyl-)MAMA'-Verbindungen behandelt werden, um ein Radionuklid, wie beispielsweise Tc, Tc, Re oder Re) einzubauen, um radiopharmazeutische Verbindungen der vorliegenden Erfindung wie gezeigt zu bilden.

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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder Diastereoisomere, wie auch eine Mischung von beiden Diastereomeren sein. Die Diastereoisomere können durch Säulenchromatographie getrennt werden.

Insbesondere kann die Alyklierung des N₂S₂ mit Haloalkyltriflat zum Erzeugen des ChTöroalkyl-(gezeigt ist Propyl-)MAMA' benutzt werden, um das Bindeglied zu erzeugen, welches benutzt wird, um den Chelatligand an den Tropanliganden zu binden, welcher den Dopamin-Transporter selektiv bindet. Dieser Alkylier-Schritt kann von dem Fachmann in organischer Chemie modifiziert werden, und verschiedene Bindeglieder mit einer Rückgradkettenlänge von 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben zu erzeugen .

Das Entfernen der Schutzgruppe der Chlöroalkyl-Verbindung kann ausgeführt werden durch Standardmethoden, die in der Technik gut bekannt sind, z.B. mit H₂S/Hg(OAc)₂ (O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323) oder AgNO₃/Py (DiZio, J.P., et al., Bioconj. Chem. 1991, 2, 353-366), mit TFA und Phenol, oder HBr in Essigsäure (Zervas, L., et al., J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3887-3897), um in nichtgeschütztem Bisthiol zu resultieren, welches dann sofort mit einer Lösung von Zinn(II)Chlorid (SnCl₂) und Natriumperrhenat (Na₂ReO₇) oder einem Agens, wie beispielsweise Na(^99mTc0₄)/Zinntartrat (Francesconi, L. C, et al. , Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124; Canney, D.J., et al., J. Med. Chem.

1993, 36, 1032-1040) behandelt werden, um die markierten Komplexe zu erzeugen. Eine Reinigung dieser Chelate kann ausgeführt werden durch Flash-Chromatographie, wie durch O'Neil beschrieben (O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323). Das Chlöroalkyl-Chelat kann dann mit dem geeigneten Nortropan zur Reaktion-gebracht werden (O'Neil, J.P., et al., Bioconj. Chem.

1994, 5, 182-193), um die markierten Koordinationskomplexe der vorliegenden Erfindung zu liefern. Die Alkylierung der Nortropane kann ausgeführt werden durch in der Technik bekannte Verfahren, z.B. Acetonitril (CH₃CN) , Kaliumiodid (KI) und Kaliumcarbo-

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nat (K₂CO₃) . Die Benutzung einer starken Base kann die Epimerisierung der Carbomethoxygruppe am C-2 verursachen, obwohl das Natriumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid (DMF) alkylierte Produkte in einer vernünftigen Ausbeute ergeben kann.

Diese Verbindungen können entweder als freie Basen oder als ein pharmakologisch aktives Salz davon erzeugt werden, wie beispielsweise Hydrochlorid, Tartrat, Sulfat, Naphthalen-1,5-disulfonat oder dergleichen.

Reaktionsschemata für die Präparation verschiedener Klassen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf die Zeichnungen beschrieben. In Schema 1, wie in Fig. 2 dargestellt ist, wird das Ketoester 1 {Meltzer et al., J. Med. Chem, 1994, 37, 2001} zu dem Enoltriflat 2 durch Reaktion mit N-Phenyltrifluoromethansulfonimid und Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran umgewandelt. Das Enoltriflat 2 wird dann mit den geeigneten kommerziellen oder vorgefertigten Arylborsäuren durch eine Suzukikopplung in Diethoxymethan in Anwesenheit von Lithiumchlorid, Natriumcarbonat und tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(O) gekoppelt, um Arylocten 3 in einer ausgezeichneten Ausbeute zu liefern.

Die Reduktion der Octene 3 mit Samariumiodid in Tetrahydrofuran/Methanol bei einer niedrigen Temperatur (-78⁰C) liefert eine Mischung der 3ß- und 3a-Diastereomere, 4 bzw. 12. Diese Diastereomere werden einfach durch Flashsäulenchromatographie getrennt .

Im Schema 7, wie in Fig. 8 dargestellt ist, werden die 3ß- und 3a-Diast"ereomere 4 und 12 dann ähnlich in ihrer Umwandlung zu den Bistrityl-geschützten N₂S₂-Tropanen 33 bzw. 36 und dann zu den Rheniumanaloga 34R und 37R und den Technetiumanaloga 34T und 37T behandelt. Daher werden die Tropane N-dealkyliert durch Behandlung mit ACE-Chlorid {Meltzer et al., J. Med. Chem, 1993,

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36, 855}, um die Nortropane 32 und 35 zu liefern. Die Einführung des N₂S₂-geschützten Liganden wird dann durch Reaktion der Nortropane mit den vorgebildeten N-[[[2-[2-(Triphenylmethyl)thio]-ethyl](N¹-3'-chloropropyl)amino]acetyl]-S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (MAMA¹-Cl) {Meltzer et al. J. Med. Chem., 40, 183 5, 1997} in der Anwesenheit von Kaliumiodid und Kaliumcarbonat erreicht. Rhenium kann dann über die Reaktion mit Zinn(II)chlorid in 0,05 M HCl, gefolgt von Natriumperrhenat in 0,05 M HCl eingeführt werden. Das Produkt wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und als eine Mischung von Diastereomeren erhalten. An alternativer Ansatz verwendet die N-Alkylierung der Nortropane mit vorgebildetem N-{(2-((3'-chloropropyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanethiolato/rhenium (V) oxide {Meltzer et al. J. Med. Chem., 40, 1835, 1997}. Beide Diastereomere des Metallchelats werden hergestellt.

In den Schemata 2 und 3, wie in Fig. 3 und 4 dargestellt ist, werden die 2-Ethylketo-Analoga sowohl in der 3a- als auch in der 3p-Serie wie gezeigt hergestellt. Diese Diskussion veranschaulicht das 3ß-Diastereomer, wie in Fig. 3 dargestellt ist. Das 3ß-Diastereomer 4 wird in Dioxan/Wasser oder mit Lithiumhydroxid hydrolysiert, um die Säure 5 zu liefern, welche zu dem Amid durch Umwandlung zu dem Säurechlorid mit Oxalylchlorid und dann durch Reaktion mit (MeO)MeNH.HCl umwandelt, um 6 zu ergeben. Eine weitere Reaktion mit einem Alkyl-Grignard bei einer niedrigen Temperatur liefert das erwünschte Ethyl- oder Alkylketon 7. Das Alkylketon 7 kann alternativ durch Reaktion des Ester-Tropans (4 oder 12) mit dem geeigneten Alkyl-Grignard-(Ethylmagnesiumbromid in diesem Fall) (Ref: I. Kikkawa und T. Vorifuji, Synthesis (1980), S. 877) hergestellt werden. Die Demethylierung wird durch eine Standardbehandlung von ACE-Cl durchgeführt, um 8 zu erhalten. Die chelatbildende Einheit wird durch Reaktion von 8 mit MAMA¹-Cl in der Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat und Kaliumiodid gebunden. Das Einführen von Rhenium, um 10 zu liefern, oder Technetium, um

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11 zu liefern, wird mit Natriumperrhenat unter reduzierenden Bedingungen, des Technetiumheptogluconats durchgeführt. Beide Diastereomere des Metallchelats können in einer ähnlichen Weise hergestellt werden. Wie durch Vergleichen der Schemata 2 und 3 gesehen wird, wird das 3a-Diastereomer des Tropans in einer ähnlichen Weise hergestellt.

In Schema 4 werden, wie in Fig. 5 dargestellt ist, die 2-Carboxamid-Analoga 22 und 22A von 14 durch N-Demethylierung mit ACE-Cl, wie oben beschrieben hergestellt. Das Binden der MAMA¹-Gruppe und das Einfügen des Metalls (Rhenium oder Technetium) wird wie oben für die Schemata 2 und 3 beschrieben ausgeführt.

In Schema 5 werden, wie in Fig. 6 dargestellt ist, die 2-Ethylketo-trop-2-en-Analoga wie im Schema gezeigt hergestellt. Auf diese Weise wird das Ester 3 in Dioxan/Wasser oder mit Lithiumhydroxid hydrolisiert, um die Säure 23 zu liefern, welche zum Amid durch Umwandlung des Säurechlorids mit Oxalylchlorid und dann Reaktion mit (MeO)MeNH.HCl umgewandelt wird, um 24 zu liefern. Eine weitere Reaktion mit Alkyl-Grignard bei einer niedrigen Temperatur liefert das erwünschte Ethyl- oder Alkylketon 25. Das Alkylketon 25 kann alternativ durch Reaktion des Estertropens (3) mit dem geeigneten Akyl-Grignard-(Ethylmagnesiumbromid) gebildet werden (Ref: I. Kikkawa und T. Vorifuji, Synthesis (1980), S. 877). Die Demethylierung wird durch eine Standardbehandlung mit ACE-Cl durchgeführt, um 2 6 zu erhalten. Die chelatbildende Einheit wird durch Reaktion von 2 mit MAMA'-Cl in der Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat und Kaliumiodid gebunden. Das Einführen von Rhenium oder Technetium, um 28 zu liefern, wird mit Natriumperrhenat unter reduzierenden Bedingungen des Technetrumheptogluconats ausgeführt. Beide Diastereomere des Metallchelats 28 werden hergestellt.

In Schemat 6 werden, wie in Fig. 7 dargestellt ist, die 2-Carbomethoxy-trop-2-en-Analoga wie im Schema gezeigt herge-

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stellt. Die Demethylierung der Verbindung 3 wird durch eine Standardbehandlung mit ACE-Cl durchgeführt, um die Verbindung zu erhalten. Die chelatbildende Einheit wird durch Reaktion der Verbindung 30 mit MAMA¹-Cl in der Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat und Kaliumiodid gebunden. Das Einführen von Rhenium oder Technetium, um die Verbindung 31" zu-liefern, wird mit Natriumperrhenat unter reduzierenden Bedingungen des Technetiumheptogluconat ausgeführt. Beide Diastereomere des Metallchelats 31 werden hergestellt.

Im Schema 8, wie in Fig. 9 dargestellt ist, werden die 2-Ethylketo-trop-2-en-Analoga wie im Schema gezeigt hergestellt. Auf diese Weise wird die Verbindung 3 mit LAH reduziert und reoxidiert, um das Aldeyhd 3 9 zu erhalten. Die Reaktion des Aldehyds mit Ethyllithium oder Ethyl-Grignard liefert den Alkohol 40, welcher wiederum oxidiert wird, um das Ethylketon 26 zu erhalten. Die Verbindungen 27 und 28 werden wie oben erhalten.

In Schema 9 werden, wie in Fig. 10 dargestellt ist, das 3-Naphthyl-trop-2-en und die 3a- und 3ß-Tropane durch eine Chemie erhalten, die der oben beschriebenen ähnlich ist. Auf diese Weise wird das Trop-2-en 3 8 N-demethyliert mit ACE-Cl und das MAMA' wird gebunden, um die Verbindung 40 zu erhalten. Rhenium oder Technetium werden wie zuvor eingeführt, um die Diastereomere 41 zu erhalten. Alternativ wird die Verbindung 38 zuerst mit Samariumiodid reduziert, um sowohl die wannen- als auch die sesselkonfigurierten Verbindungen 43 und 42 zu erhalten. Dieselbe Sequenz von Reaktionen liefert dann die Rhenium- und Technetiumdiastereomere sowohl der 3a- als auch der 3ß-Tropane 49 und 48.

Die Technetium- Oder Rheniumradionuklidkomplexe dieser Erfindung können durch Reagieren geeigneter Precursor-Verbindungen mit entweder Pertechnetat oder Perrhenat in der Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels in einer üblichen Weise gebildet werden. Zum Beispiel kann die Verbindung in einem geeigneten Lö-

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sungsmittel mit einem Reduktionsmittel aufgelöst werden und dann kann Pertechnetat hinzugefügt werden. Die Mischung wird dann für eine geeignete Zeitdauer erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen. Typischerweise wurde gefunden, daß das Erwärmen in einem Bad mit kochendem Wasser für ungefähr 10 Minuten ausreichend ist, um sehr gute Ausbeuten des Radionuklidkomplexes zu erhalten. Um die Rheniumkomplexe zu bilden, wird (Ph₃P)₂ReOCl₃ in der Anwesenheit von basischem (NaOAc)-Methanol hinzugefügt. Beispiele von Reduktionsmitteln, die in der Ausführung dieser Erfindung nützlich sind, umfassen Zinnsalze, wie beispielsweise Zinnchlorid, Natriumdithionit und eisenhaltige Salze, wie zum Beispiel Eisensulfat.

Rhenium verhält sich ähnlich wie Tc. Daher sind die N₂S₂-Komplexe von Re oder Tc gleich stabil. Beide Metalle bilden quadratisch-pyramidale Komplexe mit N₂S₂-Liganden. (Francesconi, L.C, et al., Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124). Rhenium ist ein bevorzugtes Metall für die Benutzung in Untersuchungen, welche nicht die Anwesenheit einer radioaktiven Markierung mit einer kurzen Halbwertszeit erfordern. Für Komplexe mit sowohl Technetium als auch Rhenium besetzt Sauerstoff eine Position an der Spitze, deshalb sind sowohl syn- als auch anti-Isomere der Metallkomplexe möglich. Die biologische Aktivität von Tc und Re-Chelaten ist im allgemeinen ähnlich (O'Neil, J.P., et al., Bioconjugate Chem. 1994, 5, 182-193). ^99mTc ist ein bevorzugtes Radionuklid für die Benutzung als ein abbildendes Agens. Rhenium ist ein ausgezeichnetes Modell für ^99mTc und ist auch nützlich als therapeutisches Agens.

Ein bevorzugtes Verfahren zum Einführen des Technetiumradionuklids war durch die Reaktion der bistrityl-geschützten Verbindungen im Anwesenheit von wasserfreier Trifluoroessigsäure und dann Triethylsilan. Ein Teil der so erhaltenen wäßrigen Lösung wurde dann mit ^mTc-Glucoheptonat-Lösung inkubiert (Glucosan-Ausrüstungen von Du Pont, Billerica, MA). Die HPLC-Trennung in einer eingerichteten C₈-Reverse-Phase-Säule liefert das ^99mTc-

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markierte Hauptprodukt, welches in einer sterilen Salzlösung für die Injektion verdünnt wurde.

Die Verbindungen dieser Erfindung sind typischerweise enantiomer-reine Tropane (entweder IS- oder 1R-Konfiguration), die durch ein achirales Bindeglied an einen chiralen Chelatliganden gebunden sind. Der chirale Chelatligand kann eis oder trans sein in Bezug auf das Metall-Oxo- und das Bindeglied, ist aber vorzugsweise eis. Jeder der eis- und trans-Chelatliganden ist als ein Paar von zwei Enantiomeren vorhanden. Aufgrund des chiralen Liganden, welcher in jeder der zwei Enantiomeren Formen vorhanden sein kann, und eines chiralen Tropans, ist jedes der ganzen Moleküle als Diastereoisomere vorhanden. Radiopharmazeutische Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen jeweils die getrennten Diasterisoermere, wie auch die Mischungen der Diastereomeren-Paare.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen vorzugsweise ein Ziel:Nicht Ziel-Verhältnis, wie beispielsweise ein DAT:SET-Selektivitätsverhältnis von größer als 10, und vorzugsweise mindestens 30, um die Bindung von Spuren des Arzneimittels an das Nicht-Ziel, z.B. dem Serotonin-Transporter zu minimieren.

Die vorliegende Erfindung liefert auch pharamazeutische Ausrüstungen, vorzugsweise mit den Verbindungen der Formel I mit einem Reduktionsmittel in gefriergetrockneter Form in einem pyrogenfreien, sterilisierten Behälter oder Glasfläschchen. In dieser Form kann die gefriergetrocknete Zusammensetzung einfach durch Hinzufügen nur von Wasser, einer Salzlösung oder eines Puffers, der vorzugsweise einen pH im Bereich von 5 bis 8 besitzt, mehr vorzugsweise den physiologischen pH besitzt, verdünnt werden. Falls Technetium das als Radionuklid zu benutzende Metall ist, kann eine Pertechnetatlösung von einem Technetium-Generator für die Verdünnung benutzt werden.

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Allgemein weist die radiopharmazeutische Herstellungsausrüstung ein sterilisiertes Einheitsdosis-(oder Multidosis-)Glasfläschchen auf, das die gereinigte Verbindung der Formel I und ein Reduktionsmittel für Technetium enthält, vorzugsweise gefriergetrocknet. Jede Dosis sollte aus einer ausreichenden Menge der Verbindung und des Reduktionsmittels bestehen, um die erforderliche Dosis für das Abbilden herzustellen, normalerweise um für E) bis ungefähr 3 0 mCi von ^mTc, abhängig von dem Körpergewicht des abzubildenden Säugetiers. In Benutzung wird das Technetium, vorzugsweise als Tc-Pertechnetat in Salzlösung aseptisch in das Glasfläschchen injiziert und die Mischung für eine ausreichende Zeit reagiert, um den markierten Komplex zu bilden. Nach der Reaktion ist das resultierende Radiopharmazeutikum typischerweise für die Benutzung bereit.

Um ein erwünschtes Ziel abzubilden, wird eine radiopharmazeutische Zubereitung gemäß dieser Erfindung mit einer effektiven Dosis von Radioaktivität für das bestimmte Säugetier in einem geeigneten pharmakologisehen Träger, wie beispielsweise eine normale Salzlösung hergestellt. Vorzugsweise wird die radiopharmazeutische Zubereitung intravenös in das Säugetier injiziert. Das Ziel, z.B. das Gehirn wird dann durch Positionieren des Säugetiers unter einer Gamma-Kamera oder einer anderen geeigneten Vorrichtung abgebildet.

Um Hochqualitätsbilder zu erhalten, sollte die radiochemische Ausbeute von gebundendem Technetium in dem erwünschten Radiopharmazeutikum größer als 70% sein, nach dem Verdünnen der gefriergetrockneten Mischung und dem Markieren. Niedrigere Ausbeuten können in einer schlechteren Bildqualität resultieren und unerwünschte Reinigungsschritte können erforderlich sein, um Hochq;ual"itätsbilder zu erzeugen.

Diese Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele sind nicht beabsichtigt, um den Umfang der beanspruchten Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken.

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Die Endverbindungen wurden charakterisiert und ihre Reinheit wird vor der biologischen Bewertung analysiert. Magnetische Hochfeld-Kernresonanz(NMR)-Spektren wurden geraessen, wie auch Massenspektren (MS) und InfrarotSpektren (IR) einer hohen und niedrigen Auflösung. Elementaranalysen, DünnschichtChromatographie (TLC) und/oder Hochleistungsflüssigkeistchromatographie (HPLC) wurden als ein Maß für die Reinheit benutzt. Eine Reinheit von >98% wurde erhalten, bevor die biologische Bewertung dieser Verbindungen unternommen wurde.

In dem folgenden Beispielen wurden NMR-Spektren aufgenommen auf entweder einem Bruker 100, einem Varian XL 400 oder einem Bruker 300 oder einem Jeol 300 NMR-Spektrometer. TMS wurde als interner Standard benutzt. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden auf einem Gallenkamp-Schmelzpunktgerät gemessen. Optische Drehungein wurden auf der Natrium-D-Linie bei 21⁰C unter Verwenden eines JASCO DIP 320-Polarimeters (Idem Zelle) gemessen. Eine Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Baker Si 250F-Platten ausgeführt. Die Veranschaulichung wurde entweder mit Jod-Dampf, UV-Bestrahlung oder Behandlung mit Phosphormolybdänsäure (PMA) ausgeführt. Eine präparative TLC wurde auf Analtech Uniplates Silica Gel GF 2000 Microns ausgeführt. Eine Flash-Chromatographie wurde auf Baker Silica Gel 40 M (SiO₂) ausgeführt. Elementaranalysen wurden ausgeführt durch Atlantic Microlab, Atlanta, GA. Ein Beckman 1801 Scintillationszähler wurde für die Scintillations-Spektrometrie benutzt. 0,1% Rinderserumalbumin und (-)-Kokain wurden von Sigma Chemicals bezogen. Alle Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff ausgeführt.

[³H]WIN 35,428 Und 2ß-Carbomethoxy-3ß-(4-Fluorophenyl)-N-[³H]Methyltropan (79,4-87,0 Ci/mmol) , und [³H] Citalopram (86,8 Ci/mmol) wurden von DuPont-New England Nuclear (Boston, MA) bezogen. TEA ist Triethylamin. (-)-Kokainhydrochlorid für die pharmakologischen Untersuchungen wurden vom National Institute

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on Drug Abuse [NIDA] zur Verfugung gestellt. Fluoxetin wurde von E. Lilly & Co. zur Verfügung gestellt. HPLC-Analysen wurden auf einem Waters 510 System mit einer Erfassung bei 254 nm auf einer Waters 8 mm, C-18, 10 m Reversephase-Säule ausgeführt. Pd₂dba3 ist Trisdibenzylidenaceton-Dipalladium, TFA ist Trifluoroessigsäure, THF ist Tetrahydrofuran, EtOAc ist Ethylacetat.

Beispiel 1

(IR)-2-(Methoxycarbonyl)-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]-trop-2-en (Verbindung 2, Fig. 2)

(IR) -(-)-2-Methoxycarbonyl-3-tropinon, 1 {Meltzer et al., J. Med. Chem, 1994, 37, 2001}(1 g, 5,07 mmol) wurde in wasserfreiem THF (20 mL) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde auf 78°C gekühlt. Eine Lösung von Natrium-bistrimethylsilylamid (1 M, 5,58 mL, 5,58 mmol) wurde dann zu der Lösung langsam hinzugefügt,, Nach 30 Minuten wurde N-Phenyltrifluoromethansulfonamid (1,94 g, 5,43 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde weitere 45 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann wurde ermöglicht, daß sie Raumtemperatur erreicht, und bei Raumtemperatur für 2h gerührt. Das ganze Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand bis zur Trockenheit abgepumpt. Eine Säulenchromatographie wurde mit dem Rückstand (SiO₂60g; 2%-16% Methanol in Ethylacetat) ausgeführt und ergab 1,62 g (97%) eines gelben Öls, welches beim Stehenlassen auskristallisierte.

Rf 0,65 (10% MeOH/EtOAc) . ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,58 (m, IH), 1,97 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,39 (s, 3H). 2,84 (dd, J=18, 4Hz, IH), 3,42 (t, J=6Hz, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,92 (d, J=5Hz, IH).

Beispiel" 2

(IR)-N-Methyl-2-methoxycarbonyl-3-(3, 4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-en Verbindung 3, Fig. 2)

(IR) -^-Methoxycarbonyl-S-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]tropen 2 (620 mg, 1,88 mmol) , LiCl (171 mg, 4,03 mmol) , Pd₂dba₃ (69 mg, 0,075 mmol), wässr. Na₂CO₃ (2,0 M, 2 mL) , Diethoxymethan (6,2 mL) viurden alle in einen Kolben gefüllt und stark gerührt. Zu dieser Lösung wurde 3,4-Dichlorophenyl-Borsäure (474 mg, 2,49 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann zum Rückfluß für 2h gebracht und durch Celit gefiltert. Der Kuchen würde"·mit Ether gewaschen und die organische Lösung wurde mit konzentriertem NH₄OH gewaschen. Das gewaschene Lösungsmittel wurde mit K₂CO₃ getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde in eine Säule (SiO₂, 60 g, eluiert mit 5-6% Et₃N/EtOAc) geladen und ergab 512 mg (83%) eines gelben Öls, welches sich beim Stehenlassen verfestigte.

Rf 0,56 (10% Et₃N/EtOAc). IR (KBr) 2941, 1724, 1460, 1418, 1333, 1250,, 1212, 1124 cm"¹. ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,61 (m, IH), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,76 (dd, J=19, 4,7 Hz, IH), 3,36 (t, J=4,9Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,86 (d, J=5,5 Hz, IH), 6,96 (dd, J=8,3, 1,9 Hz, IH), 7,2 (d, J=2,2Hz, IH), 7,37 (d, J=8,2 Hz, IH). Elementaranalyse berechnet C, 58,91, H, 5,25, N, 4,, 29; gefunden C, 58,84, H, 5,24, N, 4,24.

Beispiel 3

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3ß-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Verbindung 4 (R=3,4-CL₂), Fig. 2), und (IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan Verbindung 12 (R=3,4-Cl₂), Fig. 2)

Zu (IR) -N-Methyl^-methoxycarbonyl^- (3 , 4-dichlorophenyl) -8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, 3 (4g, 12,3 mmol) in THF (43 mL) bei -78°C wurde SmI₂-Lösung (0,1 M in THF, 400 mL, 40 mmol) tropfenweise hinzugefügt. Nach 30 Minuten bei -78°C wurde MeOH (140 mL) hinzugefügt und die resultierende Lösung bei -78⁰C für eine weitere lh gerührt. Die Reaktion wurde dann mit TFA (28 mL) und Wasser (285 mL) gequenscht, das kalte Bad wurde entfernt, und es

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• ·

wurde ermöglicht, daß die Lösung Raumtemperatur erreicht. Die Reaktion wurde dann basisch mit NH₄OH gemacht und mit Ether verdünnt und durch Celit gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und die gesamten organischen Phasen wurden kombiniert und gewaschen mit einer Natriumthiosulfatlösung und dann einer Salzlösung. Nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ wurde die Lösung gefiltert Aind~konzentriert und ergab 3,8 g der Rohprodukte. Die Titelverbindungen 4 und 12 wurden durch Säulenchromatographie isoliert (SiO₂, 10 g; 2,5% EtOH in CHCl₃). Die Verbindung 12 wurde als farblose Kristalle isoliert (1,15 g, 29%).

Smp. 89-91 ⁰C. R_f 0,64 (1% NH₄0H/Et0Ac) . ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,28 (ddd&ldquor; J=I,6, 10,4, 14, IH), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,05-

2.3 (m, 2H), 2,35-2,5 (m, 2H), 3,2-3,47 (m, 3H), 3,59 (s, 3H),

7.04 (dd, J=2,2, 8,2Hz, IH), 7,27 (d, J=2,2 Hz, IH), 7,30 (d, J=8,2 Hz, IH). Elementaranalyse: berechnet (0,1 C₆H₁₄) C, 59,18, H, 6,10, N, 4,16, Cl, 21,05; gefunden C, 59,11, H, 5,90, N, 4,08, Cl, 21.01.

Die Verbindung 4 (R=3,4-Cl₂) (Meltzer et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 855-862) wurde als ein gelber Feststoff isoliert (1,04 g, 26%) .

Smp. 82,5-83,5 ⁰C. R_f 0,43 (IPA/Et₂O/Pentan; 3/30/67); ¹HNMR (400MHz₇ CDCl₃) &dgr; 1,6-1,7 (m, 3H), 2,0-2,1 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,50 (ddd, IH, H-4), 2,86 (m, IH), 2,92 (m, IH), 3,33 (m, IH, H-5), 3,52 (s, 3H), 3,55 (m, IH), 7,07-7,32 (m, 3H). [a]_D ²¹-27,0° (c = l, CH₃OH). Anal. (Cl₆H₁₉NO₂CL₂) C, H, N, Cl.

Beispiel 4

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3ß-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.l]octan (Verbindung 4 (R=4-F), Fig. 2) und (IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.l]octan (Verbindung 12 (R=4-F), Fig. 2; O-1204)

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Unter Verwenden derselben allgemeinen Prozedur, wie oben zum Beispiel 3 beschrieben, mit Ausnahme des Substituierens von (IR)-N-Methyl-^-methoxycarbonyl-S-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, 3 wurden die Verbindungen 4 und 12 (R=4-F) erhalten.

Verbindung 4 (R=4-F): Weisser Feststoff; Smp. 93-94°C; Rf 0,42 (i-PrNH₂: Et₂O= :Pentan: :5:30:65) ; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) &dgr; 1,57-1,75 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,54 (ddd, IH), 2,84 (t, IH), 2,95 (ddd IH, J=5,3, 12,7 Hz), 3,36 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 3,55 (m, IH)₇ 6,9-7,25 (m, 4H). [a]_D ²¹-45,6° (c = l, CH₃OH). Anal. (C₁₆H₂₀NO₂F) C, H, N.

Verbindung 12 (R=4-F) : farbloses Öl;

Rf 0,5 (10% MeOH in EtOAc), Elementaranalyse: berechnet C, 69,29, H, 7,27, N, 5,05; gefunden C, 69,35, H, 7,26, N, 5,00; IR 2900,, 1750, 1500 cm-1. ¹H-NMR (100 MHz, CDCl₃) &dgr; 1,1-1,8 (m, 4H), 1,9-2,6 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 6,8-7,3 (m, 4H).

Beispiel 5

2ß-Carboxy-3ß-(5-fluorophenyl)tropan (Verbindung 5 (R=4-F), Fig. 3)

2ß-Methoxycarbonyl-3ß-(4-fluorophenyl)tropan (WIN 35,428) 4 (1,25 g, 4,54 mmol) wurde für 24 h in einer 1:1 Dioxan-Wasser-(80 mL)-Lösung unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde fast vollständig in CHCl₃ (275mL) aufgelöst. Der verbleibende, nicht aufgelöste Feststoff wurde ausgefiltert, Toluol (30 mL) wurde hinzugefügt, und die-Lösung wurde im Vakuum um ungefähr 75% verringert. Nach dem Kühlen der resultierenden weißen Suspension im Gefrierapparat für 2h, wurde der weiße Feststoff durch Filtration entfernt und mit kaltem 1:1 CHC1₃-Toluol gewaschen. Der Feststoff wurde

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trockengepumpt, um das Produkt 5 als einen weißen Feststoff zu erhalten (1,11g, 95%).

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,7-1,8 (m, IH), 1,94 (dd, J=9 Hz, 2H), 2,24 2,34 (m, 2H) 2,25 (m, 3H) 2,57 (ddd, J=13,7 Hz, IH), 2,62-2,68 (m, IH) 16 (ddd, J=13 Hz, IH), 3,5-3,6 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H). " '

Beispiel 6

2ß-Carboxy-3ß-(3,4-dichlorophenyl)tropan (Verbindung 5 (R=3,4-Cl₂), Fig. 3)

2ß-Methoxycarbonyl-3ß-(3,4-dichlorophenyl)tropan, 4 (1,14 g, 3,4 7 mmol) wurde im THF:MeOH (1:1; 46 mL) aufgelöst, zu dem eine Lösung von LiOH-H₂O (153 mg) in Wasser (11 mL) hinzugefügt wurde. Die Lösung wurde zum Rückfluß erhitzt für 24h, auf 0⁰C abgekühlt und neutralisiert (pH=7) mit konz. HCl. Silica (1,75g) wurde direkt zu der Lösung hinzugefügt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Material wurde durch eine Flash-Chromatographiesäule (eluent 20% (MeOH/CHCl₃ (900 mL) gefolgt von 30% MeOH/CHCL₃ (2 L)) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden gesammelt und kombiniert, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Das Produkt wurde erhalten (310mg; 2 8%).

Rf 0,08 (30% MeOH/CHCl3); ¹H-NMR (CDC13) &dgr; 1,8-1,9 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 2H) 2,3-2,5 (m, 2H), 2,6-2,9 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, IH), 3,93 (m, 2H), 7,25 (dd, J=8,2 Hz, 2,2 Hz, IH), 7,41 (d, J=8,2 Hz, IH), 7,48 (d, J=2,2 Hz, IH).

Beispiel- 7

2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3ß-(4-fluorophenyl)tropan (Verbindung 6 (R=4-F), Fig. 3)

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Zu einer gerührten Suspension der Säure 5 (1,1 g) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (80 mL), das DMF (50 ^L) enthielt, wurde Oxalylchlorid (1 m.L, 11,4 mmol) tropfenweise hinzugefügt, was reichliche Blasenbildung und Auflösung der Suspension zur Folge hatte. Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für 4 5 min gerührt wurde, wobei während dieser Zeit die Lösung gelb wurde. Die Lösung wurde dann im-Vakuum verringert und bei Hochvakuum übernacht gepumpt ^""wobei" Sorgfalt darauf verwendet wurde, Stickstoff in den evakuierten Kolben zu entlüften, wenn er von der Rotation zu der Pumpe übertragen wurde.

Zu dem Säurechlorid, das in CH₂Cl₂ (80 mL) gelöst war, wurde (MeO)MeNH HCl hinzugefügt (450 mg,· vor der Benutzung unmittelbar getrocknet über P₂O₅ unter Hochvakuum, gefolgt unmittelbar von Pyridin (1,1 mL). Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für lh gerührt wurde und die Reaktion wurde getrennt über CHCl₃ (2 0 mL) und 2M Na₂COa (20 mL). Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCI3 (2 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und im Vakuum verringert, um 1,09 g eines gelben Feststoffes zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO₂, 43 g,- 20% Hexan/EtOAc, 5% Et₃N) . Produktenthaltende Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um einen leicht gelben Feststoff 6 (960 mg/, 75%) zu ergeben.

Smp. 120.1-122,5⁰C; R_f 0,14 (25% Hexan/EtOAc, 5% TEA); Elementaranalyse: berechnet C, 66,65, H, 7,57, N, 9,14; gefunden C, 66,73, H, 7,63, N, 9,01; IR (KBr) 2900, 1680, 1500 cm"¹; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-1,8 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,79 (ddd, IH), 3,0 (m, IH), 3,05 (s, 3H), 3,1 (m, IH), 3,4 (m, 1H9, 3,47 (m, IH), 3,57 (s, 3H), 6,9 (m, 2H), 7,25 (m, 2H).

Beispiel 8

2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3ß-(3,4-dichlorophenyl) tropan (Verbindung 6 (R=3,4-Cl₂), Fig. 3)

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Zu einer gerührten Lösung von 2ß-Carboxy-3ß-(3,4-dichlorophenyl)tropan 5 (300 mg, 9,55 ramol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (30 mL) wurde wasserfreies DMF (40 //L) und Oxalylchlorid (450 //L) tropfenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 0 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und--der Rückstand über Nacht im Hochvakuum getrocknet .

Zu dem getrockneten Rückstand wurde Methoxymethylaminhydrochlorid (103 mg, 1,05 mmol) hinzugefügt. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und CH₂Cl₂ (30 mL) wurde durch eine Kanüle hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von Pyridin (400 //L) . Die Reaktion wurde für 2,5h gerührt. Die resultierende Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ (40 mL) und IM Na₂CO₃ (25 mL) getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit CHCl₃ extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert, um einen gelben Feststoff (298 mg) zu ergeben. Der Feststoff wurde in einer Chromatographiesäule (Eluent 50% EtOAc/Hexan/5% Et₃N) gereinigt. Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet, um die Verbindung 6 (39 mg,- 11%) zu ergeben.

R_f 0,1 (50% EtOAc/Hexan/5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-1,74 (m, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,21 (m, 3H), 2,72 (ddd, IH), 2,93 (m, IH), 3,04 (s, 3H), 3,13 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,5 (m, IH), 3,62 (s, 3H), 7,13 (dd, IH), 7,30 (d, IH), 7,31 (d, IH).

Beispiel 9

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluoropheynl)tropan (Verbindung 7 (R=4-F) r-Fig. 3}

Eine Lösung von 2ß-(N-methoxy-N-methylcaramoyl)-3ß-(4-fluorophenyl)-tropan 6 (823 mg, 2,7 mmol) in THF (10 mL) wurde auf 0⁰C gekühlt und EtMgBr/Et₂O (3M; 3 mL) wurde tropfenweise

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über 4 Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt für 3 0 Minuten und dann auf 65⁰C für 45 Minuten. Die Mischung wurde auf 0⁰C gekühlt und durch Hinzufügung von etherischem HCl (3M) gequenscht. Die resultierende wolkige Lösung wurde basisch gemacht mit 2M Na2CO₃. Ether (5 mL) wurde hinzugefügt und die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Et₂O (1 &khgr; 10 mL) und CHCl₃ f2~-^;x--10 mL) . Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert . Das Produkt wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Eluent 25% EtOAc/Hexan/5% TEA), um 7 zu liefern (485 mg, 65%).

R_f 0,3 (20% EtOAc/Hexan/5% Et₃N); Smp. 118-119,5°C; Elementaranalyse: berechnet C, 74,15, H, 8,05, N, 5,09; gefunden C, 74,05, H, 8,09, N, 5,00 IR (KBr) 2900, 1710, 1500. 1250 cm"¹; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,85 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,4 (m, 3H), 2,23 (m, 3H), 2,5-2,6 (m, IH), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,48 (m, IH), 6,69 (m, 2H), 7,17 (m, 2H).

Beispiel 10

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(3,4-dichlorophenyl)tropan (Verbindung 7 (R=3,4-Cl₂), Fig. 3)

Eine Lösung von 2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3ß-(3,4-dichlorophenyl), 6 (168 mg, 0,47 mmol) in THF (30 mL) wurde auf O⁰C gekühlt und EtMgBr/Et₂O (3M, 1 mL) wurde tropfenweise über Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur für 60 Minuten erwärmt und dann auf Rückfluß für 10 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Hinzufügung von etherischem HCl (3M₇ 20 mL) gequenscht. Die resultierende walkige Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ basisch gemacht und auf pH=10 durch Hinzufügen von Na₂CO₃ gebracht. Ether wurde hinzugefügt und die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Et₂O (3 &khgr; 25 mL) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄

getrocknet, gefiltert und konzentriert. Das Produkt (166 mg) wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt (Eluent 3 0% EtOAc/Hexan/5% Et₃N), um 7 zu liefern (108 mg, 71%).

Rf 0,32 (50% EtOAc/Hexan/5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,9 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 4H), 2,0-2,3 (m, 3H), 2,2 (m, 3H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, IH), 2,96 (m, IH), 3,34 (m, lHH"-3v54 (m, IH), 7,75 (dd, IH), 7,27 (d, IH), 7,29 (d, IH).

Beispiel 11

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluorophenyl)nortropan (Verbindung 8 (R=4-F), Fig. 3)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluoropheynl)tropan 7 (335 mg) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (5 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Der Überschuß Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol für 1,5h unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ (15 mL) aufgelöst und mit 2M Na₂CO₃ geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCl₃ (2 &khgr; 15 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um 3 69 mg zu erhalten. Dieser Rückstand wurde chromatographiert (Eluent: 100 mL EtOAc, 150 mL 5% Et₃N/EtOAc, 100 mL 10% Et₃N/EtOAc, 300 mL 20% Et₃N/EtOAc und 300 mL 30% Et₃N/Et0Ac) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 8 zu ergeben (104 mg, 33%) .

Rf 0,36 (10% Et₃N/EtOAc) ; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,70 (t, 3H), 1,4-1,8 (rn, .'5H), 1,9-2,3 (m, 3H), 2,4 (m, IH), 2,88 (m, IH), 3,18 (m, IH), 3,5£ (m, IH), 3,70 (m, IH), 6,94 (m, 2H), 7,10 (m, 2H).

Beispiel 12

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2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(3,4-dichlorophenyl)nortropan (Verbindung 8 (R=3,4-C12), Fig. 3)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(3,4-dichlorophenyl)tropan 7 (107 mg, 0,32 mmol) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (2 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 5h erhitzt. Das überschüssige ■■-..««»B-Ghloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand'vrarü^ * in Methanol für 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CH₂Cl₂ (4 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um 127 mg zu ergeben. Dieser Rückstand wurde chromatographiert (1 &khgr; 100 mL 5% Et₃N/EtOAc; 3 &khgr; 100 mL 10% Et₃N/EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 8 zu ergeben (30 mg, 29%) .

¹H-NMR (CDC13) &dgr; 0,76 (t, 3H), 1,4-2,5 (m, 98H), 2,92 (m, IH), 3,09-3,2 (m, IH), 3,6 (m, IH), 3,72 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,25 (d, IH), 7,32 (d, IH).

Beispiel 13

N- [2- (3'-N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"ß- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ß- (1-propanoyl))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 9 (R=4-F), Fig. 3) (0-1507)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluorophenyl)nortropan 8 (27 mg) wurde kombiniert mit MAMA¹-Cl (86 mg), KI (34 mg, 2,0 eq.) und NaHCO₃ (43 mg, 5 eq.) in wasserfreiem MeCN (4 mL) kombiniert und zum Rückfluß^ für 4h .gebracht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen CHCl₃ und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ getrennt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCL₃ (2x5 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um einen

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braunen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde zu einer Chromatographiesäule gegeben (10 g Silica; 4 0% EtOAc in Hexan/1% TEA). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 9 als einen leichten Schaum zu ergeben (47 mg, 46%) .

Rf 0,09 (60% EtOAe/Hexan, 1% Et₃N). Elementaranalyse: berechnet C, 72,15, H, 6,34, N, 3,96; gefunden C, 71,99, H, 6,41, N, 3,92. ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,77 (t, 3H), 1,2-3,1 (m, 29H), 3,3-3,5 (m, 2H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 32H).

Beispiel 14

N- [2- (3'-N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"ß- (3 , 4-dichlorophenyl) tropan-2 "ß- (1-propanoyl))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)ycetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanethiol (Verbindung 9 (R=3,4-Cl₂), Fig. 3)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(3,4-dichlorophenyl)nortropan 8 (30 mg, 0,096 mmol) wurde mit MAMA¹-Cl (87 mg, 0,115 mmol, 1,2 eq.), KI (32 mg, 0,19 mmol, 2,0 eq. ) und NaHCO₃ (40 mg, 0,48 mmol, 5 eq.) in wasserfreiem MeCN (4mL) kombiniert und zum Rückfluß für 4h gebracht, dann auf Raumtemperatur gekühlt und es wurde ermöglicht, daß über Nacht gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH2CI2 (15 mL) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (15 mL) getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (3 &khgr; 10 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben (115 mg). Das Öl wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (10 g SiO₂; 30% EtOAc in Hexan/1% Et₃N) . Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 9 als einen leichten Schaum zu ergeben (41 mg, 41%) .

p/us/re

·&diams;· &idigr;

Rf 0,14 (60% EtOAc/Hexan, 1% Et₃N). ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,81 (t, 3&EEgr;9, 1,2-3,1 (m, 2 9H), 3,34 (m, IH), 3,52 (m, IH), 7,0-7,6 (m, 33H) .

Beispiel 15

N- [ (2- ( (3 ■ -N¹ -Propyl- (1"R) -3"ß¹- H-fluorophenyl) tropan-2"ß-lpropanoyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V)oxid (Verbindung 10 (R=4-F), Fig. 3) (0-1508R)

N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"ß- (4-fluorophenyl) tropan-2"ß- (1-propanoyl))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (22 mg, 0,023 mmol) wurde in kochendem EtOH (abs. 4 mL) und SnCl₂ (8,5 mg, in 0,5 mL von 0,05M HCl) aufgelöst. Die Reaktion wurde auf Rückfluß gehalten für eine weitere 6h und Silica wurde hinzugefügt und die Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt. Das an Silica adsorbierte Produkt wurde auf eine Silica-Säule angewendet (3g Eluent: 3 0% EtOAc in Hexan mit 5% Et₃N) . Die Verbindung wurde als ein Schaum erhalten (6,7 mg, 44%).

R_f 0,07 (60% EtOAc in Hexan + NH₄OH (0,5%)) Genaue Massenberechn. für C₂₅H₃₅FN₃O₃ReS₂ : 695,172; gefunden 695,162. ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,7-0,9 (2t, 2H), 1,4-4,1 (m, 26H), 4,5-4,6 (m, IH), 4,73 (d, J=16,5 Hz, 0,5H) 4,87 (d, J=16,5 Hz, 0,5H), 6,93 (m, 2H), 7,14 (m, 2H) .

Beispiel 16

2ß-(Karbonsäure)-3a-(4-fluorophenyl)tropan (Verbindung 13 (R=4-F), Fig_4)

Eine Lösung von 2ß-Methoxycarbonyl-3a-(4-fluorophenyl)-tropan 12 (1,0 g, 3,6 mmol) wurde für 24h in 80 mL Dioxan-Wasser (1:1) unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt

und der braune Feststoff wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent 30% MeOH/CHCl₃) . Das Produkt (890 mg, 94%) wurde als ein weißer Schaum erhalten.

Rf 0,43 (30% MeOH/CHCl₃); NMR ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,48-1,62 (m, 1H9, 1,75-2,1 (m, 3H), 2,36-2,46 (m, IH), 2,60 (s, 3H), 2,7-2,82 (m, IH), 3,22 (brs, IH), 3,5-3,62 (m, 2H) , 3,76-3,84- ■ (<m;"*-lH) , 6,9-7,1 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 2H).

Beispiel 17

2ß-Karbonsäure-3a-(3,4-dichlorophenyl) tropan (Verbindung 13 (R=3,4-Cl₂) , Fig. 4)

Eine Lösung von 2ß-Methoxycarbonyl-3a-(3 , 4-dichlorophenyl)tropan 12 (750 mg, 2,2 9 mmol) und LiOH (335 mg, 8,0 mmol) wurde zum Rückfluß für 4h in Wasser (10 mL) und THFrMeOH (433 mL); 1:1) gebracht. Die Reaktion wurde neutralisiert durch tropfenweise Zugabe von konz. HCL. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluent 15% MeOH/CHCl₃) . Das Produkt 13 (521 mg, 72%) wurde als ein Feststoff erhalten.

Rf 0,15 (30% MeOH/CHCl3) ; ¹H-NMR (CD₃OD) &dgr; 1,59 (m, IH), 1,8-1,9 (m, IH), 2,1-2,2 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,25 (brs, IH), 3,35 (brs, IH), 3,85 (m, IH), 3,93 (m, IH), 7,5 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,8 (d, IH).

Beispiel 18

2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3a-(4-fluorophenyl)tropan (Verbindung 14 (R=4-J?) , Fig. 4) (O-1403)

Zu einer gerührten Suspension der Verbindung 13 (930 mg, 3,6 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (80 mL) , das DMF (50 /iL) enthielt, wurde Oxalylchlorid (1 mL, 11,4 mmol) tropfenweise hinzugefügt,

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9 O &idiagr; J

was eine heftige Blasenentwicklung und eine Auflösung der Suspension zur Folge hatte. Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für 4 5 min gerührt wurde, wobei die Lösung während dieser Zeit gelb wurde. Sie wurde dann im Vakuum verringert und über Nacht im Hochvakuum gepumpt, wobei darauf Sorgfalt verwendet wurde, Stickstoff in den evakuierten Kolben zu entlüften, wenn er von = Rotation zu der Pumpe übertragen wurde. '■■■■■

Zu dem Säurechlorid, das in CH₂Cl2 (70 mL) gelöst war, wurde (MeO)MeNH¹HCl (382 mg, 3,9 mmol) hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von Pyridin (1 mL). Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für lh gerührt wurde und dann wurde sie zwischen CHCl₃ (20 mL) und 2M Na₂CO₃ (20 mL) getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ (2 &khgr; 10 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und im Vakuum verringert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Toluol aufgelöst und konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (653 mg). Das Rohprodukt wurde in einem Minimumvolumen von CHCl₃ aufgelöst und auf eine Chromatographiesäule angewendet (2 8 g SiO₂; Eluent 25% Hexane in EtOAc, 5% Et₃N; gefolgt von 25% MeOH in CHCl₃) . Produktenthaltende Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um das Amid zu ergeben (54 0 mg; 50%).

R_f 0,25 (25% Hexan/EtOAc, 5% Et₃N); Smp. 139,8-141,7°C; ¹H-NMR (CDCl₃) 6 1,24 (dd, IH), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, IH), 2,7 (brd, IH), 3,05 (s, 3H), 3,05-3,1 (m, IH), 3,25-3,5 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 6,86-6,96 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H); IR( KBr) 2900, 1656, 1500 cm"¹. Elementaranalyse: berechnet C, 66,65, H, 7,57, N, 9,14; gefunden C, 66,37, H, 7,59, N, 9,0.

Beispiele 19

2ß-Methoxymethylcaramoyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)tropan (Verbindung 14 (R=3,4-Cl₂), (Fig. 4)

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&igr;· · ■ 11 _a* ····

Zu einer gerührten Suspension der Säure 13 (210 mg, 0,67 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 mL) , das DMF (30 &mgr;L) enthielt, wurde Oxalylchlorid tropfenweise hinzugefügt (0,3 mL, 2,0 mmol). Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für lh gerührt wurde und wurde dann in Vakuum verringert und über Nacht im Hochvakuum gepumpt, wobei darauf Sorgfalt verwendet wurde, daß Stickstoff in den evakuierten Kolben- -en-teiu-ft-et wurde, wenn er von der Rotation zu der Pumpe übertragen wurde.

Zu dem Säurechlorid in CH₂Cl₂ (10 mL) wurde (MeO) MeNH. HCl (72 mg, 0,74 mmol) hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von Pyridin (0,3 mL). Es wurde ermöglicht, daß die Reaktion für 1,5h gerührt wurde, und sie wurde zwischen CH₂Cl₂ (10 mL) und IM Na₂CO₃-Lösung (5 ML) getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (10 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und im Vakuum verringert, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (14 mg SiO₂, Eluent 25% Hexan/EtOAc, 5% Et₃N). Produktenthaltende Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um das Amid zu ergeben (115 mg,· 4 8%) .

R_f 0,14 (40% Hexan/EtOAc, 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,17 (ddd, IH), 1,48 (ddd, IH), 1,63 (ddd, IH), 2,1-2,34 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,42-2,54 (m, IH), 2,65 (brd, IH), 3,06 (s, 3H), 3,08 (brs, IH), 3,22-3,32 (m, IH), 3,34-3,46 (m, IH), 3,48 (s, 3H), 7,05 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,27 (d, IH).

Beispiel 20

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)-tropan (Verbindung 15 (R=4-F), Fig. 4) (0-1369)

Ein 250 mL Rundkolben, der 2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3a- (4-fluorophenyl)tropan 14 (471 mg) enthielt, wurde mit Stickstoff gespült und mit wasserfreiem THF (70 mL) geladen. Bei Raumtemperatur wurde EtMgBr/Et₂O (3,0 mL; 3,0M) tropfenweise über 3 Minu-

ten hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 0 min gerührt und wurde dann auf 65°C für lh erwärmt, wobei an diesem Punkt kein Ausgangsmaterial durch TLC beobachtet wurde (die TLC-Probe wurde hergestellt durch Hinzufügen eines aliquoten Teils der Reaktion zu ätherischem HCl und Basischmachen mit 2M Na₂CO₃; Rf (Produkt) 0,42; R_f (Startmaterial) 0,13 (20% EtOAc/Hexane, 5% Et₃N). Die Reaktion:■ wurde in einem Eisbad gekühlt und durch langsames Hinzufügung von ätherischen HCl gequenscht. Die wolkige Lösung wurde mit 2M Na₂CO₃ basisch gemacht und mit Ether verdünnt (25 mL). Die Schichten wurde getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (1 &khgr; 10 mL) und CHCl₃ (2 &khgr; 20 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum verringert, um den Rohrückstand zu ergeben (484 mg). Dieser Rückstand wurde dann chromatographiert (25 g SiO₂; Eluent 25% EtOAc/Hexane, 5% Et₃N) . Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 15 zu ergeben (300 mg, 70%);

Smp. 60,5-61,3⁰C; R_f 0,49 (33% EtOAc/Hexane; 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDC13) &dgr; 0,86 (t, 3H), 1,27 (ddd, IH), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,0-2,5 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,12 (brd, IH), 3,2-3,3 (m, 2H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H); IR (KBr) 2900, 1740, 1500 cm-1; Elementaranalyse: berechnet C, 74,15, H, 8,05, N, 5,09; gefunden C, 74,00, H, 8,13, N, 4,98

Beispiel 21

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(3,4-dichlorophenyl)tropan (Verbindung 15 (R=3,4-Cl₂), Fig. 4)

2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)tropan 14 (105 mg, 0,2SUmmol) wurde mit Stickstoff gespült und mit wasserfreiem THF (15 mL) geladen. Bei Raumtemperatur wurde EtMgBr/Et₂O (0,8 mL; 3,0M) tropfenweise über 3 Minuten hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für lh gerührt und dann auf 55°C für 30 min geheizt, wobei an diesem Punkt kein Ausgangsmaterial durch

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TLC beobachtet wurde. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt und durch langsame Zugabe von ätherischen HCl gequenscht. Die wolkige Lösung wurde mit 2M NA2CO3 basisch gemacht und mit Ehter (15 mL) und Wasser (15 mL) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ (2 &khgr; 15 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und im Vakuum verringert, um eirien'Rückstand (95 mg) zu erhalten, welcher chromatographiert wurde (5 g SiO₂, Eluent 25% EtOAc in Hexanen, 5% Et₃N). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 15 zu ergeben (18 mg, 80%).

Rf 0,28 (30% EtOAc/Hexane, 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) 0,93 (t, J=7,4Hz, 3H), 1,27 (ddd, IH), 1,42-1,62 (m, 2H), 2,06-2,30 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,32-2,52 (m, 3H), 3,14 (brd IH), 3,2-3,36 (m, 2H), 7,10 (dd, IH), 7,24 (d, IH), 7,29 (d, IH).

Beispiel 21 a

2ß-(1-Propanoyl)-3&agr;-(3,4-dichlorophenyl)tropan (Verbindung 15 (R-3,4-Cl₂), Fig. 4)

Zu kommerziell erhältlichem Ethylmagnesiumbromid (IM in THF, 12,6 mL, 12,6 mmol) in einem Kolben, der mit einem zusätzlichen Trichter ausgerüstet war, wurde unter Stickstoff Triethylamin (5,0 g, 50,4 mmol) hinzugefügt. Zu der resultierenden Mischung wurde eine Lösung der Verbindung 12 (R=Cl₂, 750 mg, 2,29 mmol) in Benzol (10 mL) bei 5-1O⁰C über eine Zeitdauer 1 Stunde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 5-10⁰C für 5 Stunden gerührt und dann mit 4M HCl (2,9 mL, 11,6 mmol) behandelt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (1 &khgr; 50 mL) , 5% NaHCO₃ (aq) (Ix 50 mL) und Wasser (2 &khgr; 50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (K₂CO₃) , gefiltert und dann konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO₂, 25% EtOAc in Hexan mit 5% Et₃N) und ergab 670 mg (85%)

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der Verbindung 15 mit denselben physikalischen und spektralen Eigenschaften wie zuvor beschrieben (Beispiel 21).

Beispiel 22

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)nortropan (Verbindung 16 (R=4-F)&ldquor;, Fig. 4) (O-1370)

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)tropan 15 (0-1369) (556 mg, 2 mmol) und ACE-Cl (7 mL) wurden kombiniert und zum Rückfluß für 4h gebracht. Alle flüchtigen Stoffe wurden durch Verdampfen entfernt und Methanol (100 mL) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 90 Minuten zum Rückfluß gebracht. Flüchtige Stoffe wurden entfernt und der Rückstand wurde in CHC13 aufgenommen und mit aq. 2M Na₂CO₃ gewaschen. Die wäßrige Mischung wurde mit CHCl₃ (2 &khgr; 10 mL) extrahiert und organische Fraktionen wurden kombiniert, getrocknet (Na₂CO₄) , gefiltert und verringert. Das dunkle braune Öl (615 mg) wurde chromatographiert (SiO₂, 20 g; 0-10% Et₃N in EtOAc) und ergab 390 mg (74%) eines gelben Öls.

R_f 0,25 (5% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,86 (t, 3H), 1,27 (ddd, IH), 1,50-1,72 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,56 (dd, J=IO,7, IHz, IH), 3,07 (ddd, J=Il,3, 10,9, 7,1Hz, IH), 3,43 (brd IH), 3,62 (brt, IH), 6,89-6,99 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 2H). IR(KBr) 2900, 1711, 1500 cm-1; Elementaranalyse: berechnet (0,2 H₂O) C, 72,52, H, 7,77, N, 5,25; gefunden C, 72,65, H, 7,81, N, 5,27

Beispiel 23

2ß- (l-Pr£panoyl).-3a- (3 , 4-dichlorophenyl) nortropan (Verbindung 16 (R=3,4-Cl₂), Fig. 4)

2ß-(1-Propanoyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)tropan 15 (80 mg, 2,45 mmol) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (3 mL) kombiniert und

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IMi

die Lösung wurde zum Rückfluß für 5h erhitzt. Das überschüssige Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol für lh unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ aufgelöst und mit 2M Na₂CO₃ gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ (2 &khgr; 5 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂S0₄-K-^gefiltert und konzentriert, um die reine Verbindung zu erhalten (77 mg,· 100%) .

RfO,3 (5% Et³N/EtOAc); iH-NMR (CDC13) 5 0,91 (t, 3H), 1,25 (ddd, IH, 1,52-1,74 (m, 2H), 1,8-2,56 (m, 7H), 3,06-3,2 (m, IH), 3,45 (d, IH), 3,62 (brt, IH), 7,01 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,31 (d, IH) .

Beispiel 24

N- [2- (3'-N' -Propyl- (I¹¹R) -3"a- (4-f luorophenyl) tropan-2 " &bgr; - (1-propanoyl))((2-((triphenylmethyl) thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-(aminoethanthiol (Verbindung 17 (R=4-F), Fig. 4) (O-1506)

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)nortropan 16 (24 mg, 0,09 mmol), MAMA'-Cl (147 mg, 0,19 mmol, KI (31 mg, 19 mmol) wurden alle in CH₃CN (3 mL) aufgelöst und zum Rückfluß für 3h gebracht. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigtem aq NaHCO₃ und CHCl₃ getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit CHCl₃ extrahiert, alle organischen Fraktionen wurden kombiniert und getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert. Eine Säulenchromatographie (20% EtOAc, 79% Hexan, 1% Et₃N) ergab das reine Produkt als ein goldenfarbener Schaum (11,5 mg, 13%).

Rf 0,15 (50% EtOAc in Hexan + 5% Et₃N); Elementaranalyse: berechnet (0,1 H₂O) C, 75,79, H, 6,87, N, 4,21; gefunden C, 75,35, H, 6,81, N, 4,13. ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,85 (t, 3H), 1,19 (ddd, IH),

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1,3-1,5 (m, 6H), 1,8-2,6 (m, 14H), 2,85 (brs, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,08-3,30 (m, 3H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,06-7,42 (m, 32H).

Beispiel 25

N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3 "&agr;- (3 , 4-dichlorophenyl) tropan-2 "&bgr;- (l"-propanoyl) ) ( (2- ( (triphenylmethyl) thio) ethyl) amino) acetyl] -S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 17 (R=3,4-Cl₂), Fig. 4) (0-1546)

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(3,4-dichlorophenyl)nortropan 16 (75 mg, 0,24 mmol) wurde kombiniert mit N-(((2-(2-(triphenylmethyl) thio)ethyl) (N'-3'-chloropropyl)amino)-acetyl)-S-(triphenylmethyl) -2-aminoethanthiol (MAMA¹-Cl) (218 mg, 0,29 mmol), KI (80 mg, 0,48 mmol) und NaHCO₃ (101 mg, 1,2 mmol in wasserfreiem MeCN (2 0 mL) und zum Rückfluß von 4h gebracht, dann bis Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ (20 mL) und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (15 mL) getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (1 &khgr; 10 mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um ein braunes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (30 g SiO₂; Eluent: 25% EtOAc/Hexane/1% Et₃N) . Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 17 zu ergeben (51 mg, 17%) .

Rf 0,3 (60% EtOAc in Hexanen, 1% Et₃N); Elementaranalyse: berechnet (1,33 H₂O) C, 71,71, H, 6,46, N, 3,98; gefunden C, 71,85, H, 6,52, N, 3,91. ¹H-NMR (CDCl₃) 6 0,89 (t, 3H), 1,0-1,7 (m, 8H), 1,8-2,5 (m, 14H), 2,6-3,4 (m, 6H), 6,9-7,6 (m, 33H).

Beispiel 26

N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"a- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ß-1" propanoyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethan-

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thiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 18 (R=4-F), Fig. 4) (O-1505)

Eine Lösung von N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"a- (4-fluorophenyl)tropan-2"&bgr;-(I"-propanoyl))((2-((triphenylmethyl) thio) ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol 17 (22 mg) in EtOH (4 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung "von SnCl₂ (7,8 mg, 0,04 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (12, 4 mg, 0,04 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL). Die wolkige Lösung wurde für 6h unter Rückfluß erhitzt und dann auf 0,5 g Silica geladen und über Nacht gepumpt. Das auf Silica adsorbierte Material wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (3 g SiO₂; Eluent 30% EtOAc/Hexane/5% TEA). Der erhaltene violettbraune Feststoff wurde mit Pentan zermalen und im Hochvakuum über Nacht getrocknet, um 18 als einen Schaum zu ergeben (9,9 mg; 71%) .

Genaue Massenberechn. 695,161 (gefunden 695,172). R_f 0,03 (75% EtOAc in Hexan + 0,5% NH₄OH); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,75-0,95 (2t, 3H), 1,0-2,0 (m, 8H), 2,0-2,5 (m, 6H), 2,8-3,0 (m, IH), 3,0-3,5 (m, 7H), 3,6-3,8 (m, IH), 3,9-4,2 (m, 3H), 4,5-4,65 (m, IH), 4,73, 5,12 (2d, J=16,7Hz), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H).

Beispiel 27

N-[(2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-3"&agr;-(3,4-dichlorophenyl)tropan-2"ß-1"-propanoyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato] rhenium (V) oxid (Verbindung 18 (R=3,4-Cl₂), Fig. 4)

Eine Lösung von N- [2- (3 ' -N ' -Propyl- (I¹¹R) -3 "&agr;- (3 , 4-dichlorophenyl)tropan-2"ß-(1-propanoyl))(2-((triphenylmethyl) thio) ethv.1) amino.) acetyl] -S- (triphenyl) -2-aminoethanthiol 17 (24 mg, 0,024 mmol) in EtOH (5 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (9 mg, 0,05 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (14, 5 mg, 0,05 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 4 Stun-

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den unter Rückfluß erhitzt und dann auf 0,5 g Silica geladen und bei Hochvakuum über Nacht gepumpt. Das auf Silica adsorbierte Material wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (4 g SiO₂; Eluent 3 0% EtOAc/Hexane/5% Et₃N) . Der erhaltene Feststoff wurde konzentriert, um 18 zu ergeben (4,6 mg; 27%).

¹H-NMR (GDCl₃) &dgr; 0,8-1,0 (2t, 3H), 1,1-2,5 (m, 14H), 2,8-3,0 (m, IH), 3,0-3,5 (m, 7H), 3,6-3,8 (m, IH), 3,9-4,2 (m, 3H), 4,4-4,65 (m, IH), 4,70, 5,06 (2d, 2xJ=16,7Hz, IH), 7,0 (dd, IH), 7,3 (d, IH) , 7,34 (d, IH) .

Beispiel 28

2ß-(Methoxymethylcarbamoyl-3a-(4-fluorophenyl)nortropan (Verbindung 20 (R=4-F), Fig. 5)

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)tropan 14 (112 mg, 0,37 mmol) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (2,2 mL) kombiniert und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt für 5h. Das überschüssige Chloroformiat wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das MeOH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ und NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCl₃ (3 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um 104 mg zu ergeben. Dieser Rückstand wurde chromatographiert (Eluent: 10-20% Et₃N in EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 20 zu ergeben (65 mg, 60%).

R_f 0,13 (10% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,30 (ddd, IH), 1,5-1,75 (m, 2H), 1,85-2,15 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, IH), 2,7-2,9 (m, IH) ,&ldquor;3, 05 (s., 3H), 3,1-3,22 (m, IH), 3,38 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, IH), 3,6-3,7 (m, IH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H).

Beispiel 29

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N- [2- (3 ' -N' -Propyl- (I" (R) -3"oc- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ß-(methoxymethylcarbamoyl)) ( (2- ( (triphenylmethyl)thio)ethyl)-amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 21 (R=4-F), Fig. 5) (O-1450)

2ß-(1-Propanoyl)-3a-(4-fluorophenyl)nortropan 20 (65 mg, 0,22 mmol) wurde mit MAMA¹-Cl (203 mg, 0,27 mmol, 1,2 eq.), KI (74 mg, 0,45 mmol) und K₂CO₃ (309 mg, 2,2 mmol) in wasserfreiem MeCN (10 mL) kombiniert und zum Rückfluß für 6h gebracht, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen CHCl₃ und Wasser getrennt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert mit CHCl₃ (3x5 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, welches auf eine Chromatographiesäule angewendet wurde (15g SiO₂ Eluent 120 mL von 50% EtOAc/Hexane/5% Et₃N) . Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um 21 als ein leicht gelbes Öl zu erhalten (142 mg, 41%).

R_f 0,7 (5% Et₃N/EtOAc); Elementaranalyse: berechnet (0,3 H₂O) C, 71,02, H, 6,96, N, 5,26; gefunden C, 71,20, H, 6,45, N, 5,14. ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,2-3,5 (m, 24H), 2,85 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 32H).

Beispiel 30

N-[(2-((3·-N¹-Propyl-(1"R)-3"&agr;-(4-fluorophenyl)tropan-2"ßmethoxymethylcarbamoyl) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanethiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 22 (RE: R=4-F), Fig. 5) (&Ogr;-1451)

N- [2-3 ' -#' -Propyl- (I¹¹R) -3"cc- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ß-(methoxymethylcarbamoyl))(2-

( (triphenylmethyl) thio) ethyl) amino) acetyl] -S- (triphenyl) -2-aminoethan-thiol 21 (21 mg, 0,02 mmol) in EtOH (4 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCL₂ (8,4 mg, 0,04 mmol) in

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0,005 M HCl (0,5 rxiL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (13 mg, 0,04 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt für 10h und wurde dann auf 0,5 g Silica geladen und über Nacht gepumpt. Das auf Silica adsorbierte Material wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (3 g SiO2, Eluent 3 0% EtOAc/Hexane/5% Et₃N). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um als einen violetten Schaum (3,7 mg; 26%) zu erhalten.

Rf 0,5 (25% Hexane in EtOAc)/ ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,1-4,2 (m, 30H), 4,5-4,6 (m, IH), 4,75, 5,12 (2d, J=16,7Hz, 2x6ß, IH), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 2H).

Beispiel 31

2ß-Methoxymethylcarbamoyl-3ß-(4-fluorophenyl)nortropan (Verbindung 2OA (R=4-F), Fig. 5)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluorophenyl)tropan (143 mg, 0,50 mmol) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (2 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 2h erhitzt. Das überschüssige Chlororformiat wurde in Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol (30 mL) für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ und NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCl₃ (3 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde.chromatographiert (10-20% Et₃N in EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 80 mg (58%) zu ergeben.

¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,50 (m, IH), 1,7 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 2H), 2,5 (ddd, IH), 2,92 (s, 3H), 3,1-3,4 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,6 (m, IH), 3,72 (m, IH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 2H).

Beispiel 32

N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3 "&bgr;- (4-f luorophenyl) tropan-2"ßmethoxymethylcarbamoyl)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)-amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 21A (R=4-F), Fig. 5)

2ß-(1-Propanoyl)-3ß-(4-fluorophenyl)nortropan (80 mg, 0,28 mmol) wurde mit MAMA¹-Cl (244 mg, 0,32 mmol), KI (84 mg, 0,5 mmol, 2,0 eq.) und K₂CO₃ (322 mg, 2,3 mmol) in wasserfreiem MeCN (10 mL) kombiniert und über Nacht zum Rückfluß gebracht, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (5% Et₃N in EtOAc). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt als einen leicht gelben Schaum zu ergeben (80 mg, 2 9%).

R_f 0,65 (5% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,2-3,1 (m, 28H), 3,37 (m, IH), 3,51 (s, 3H), 3,55 (m, IH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 32H).

Beispiel 33

N-((2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-3"ß-(4-fluorophenyl)tropan-2"ßmethoxymethylcarbamoyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 22A (Re: R=4-F), Fig. 5) (0-1451)

N- [2- (3 ■ -N¹-Propyl- (I¹¹R) -3"ß- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ßmethoxymethylcarbamoyl)( (2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl] -S-(triphenyl)-2-amino-ethanthiol (2.2 mg, 0,02 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß" erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (8,4 mg, 0,05 mmol) in 0,005 (M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (13 mg, 0,05 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (65% EtOAc/Hexane(5% Et₃N).

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Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um einen Schaum zu ergeben (10 mg; 65%).

Rf 0,44 (5% (Et₃N, 30% Hexane in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-4,2 (m, 30H), 4,4-4,6 (m, IH), 4,72, 5,05 (2d, J=16,5Hz, IH), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 2H).

Beispiel 34

(IR)-N-Methyl^-hydroxymethyl-S-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 3 8 (R=4-F), Fig. 9) (0-1337)

(IR)-N-Methyl^-methoxycarbonyl-S-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en 3 (500 mg, 1,82 mmol) wurde in Benzol (15 mL) aufgelöst und LAH (70 mg, 1,82) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf 60⁰C über Nacht erwärmt. Die Reaktion wurde auf 0⁰C gekühlt, und Wasser (70 /zL) , 15% NaOH (70 &mgr;&Igr;>) , Wasser (200 ßL) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde 15 min gerührt und dann wurden die Salze durch eine Schicht von Celit ausgefiltert. Das Filtrat wurde über Na₂SO₄ gefiltert und konzentriert, um 3 8 zu ergeben (454 mg, 90%), welches durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (30 g SiO2; Eluent: 4% Et₃N in 10% Me-OH/CHC1₃) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, verringert und im Hochvakuum über Nacht gepumpt, um 38 zu ergeben (336 mg, 74%) .

Smp. 106,6-108,7⁰C; R_f 0,2 (10% MeOH/CHCl₃; 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-1,7 (m, IH), 1,9-2,0 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,72 (brd, J=18 Hz, IH), 3,31 (brs, IH), 3,55 (d, J=4,1 Hz, IH), 3,89 (d, J=12,3Hz, IH), 4,02 (d, J=12,3 Hz, IH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, (2H). Elementaranalyse: berechnet C, 72,85, ff, 7,34,"N, 5,66; gefunden C, 72,94, H, 7,33, N, 5,73.

Beispiel 35

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(IR)-N-Methyl^-hydroxymethyl-S-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 38 (R=3,4-Cl₂), Fig. 9)

(IR)-N-Methyl^-methoxycarbonyl-S-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo [3 .2 .1]-oct-2-en 3 (508 mg, 1,56 tnmol) wurde in Benzol (20 mL) aufgelöst und LAH (62 mg, 1,56 mmol) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde zum Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Reaktion wurde auf 0⁰C gekühlt, und Wasser (80 /zL) , 10% KOH (90 &mgr;&idiagr;,) , Wasser (300 ^L) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde 15 min gerührt und dann wurden die Salze durch eine Schicht von Celit ausgefiltert. Das Filtrat über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um einen gelben Schaum zu ergeben (420 mg, 90%) und durch Säulenchromatographie gereinigt (3% Et₃N/7% MeOH in CHCl₃) , um 280 mg (60%) zu ergeben.

Rf 0,2(5% MeOH/CHCl₃; 3% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-166 (m, IH), 1,84-1,98 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,7 (dd, IH), 3,3 (m, IH), 3,54 (d, J=5,5Hz, IH), 3,89 (d, J=Il,8Hz, IH), 4,01 (d, J=Il,8Hz, IH), 6,99 (dd, IH), 7,25 (d, IH), 7,37 (d, IH).

Beispiel 36

(IR) -N-Methyl-^-carbonyl-S- (4-fluorophenyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-2-en (Verbindung 39 (R=4-F), Fig. 9)

Eine Lösung von (COCl)₂ (55 mg, 40 &mgr;L, 0,43 mmol) und CH₂Cl₂ (2 mL) wurde auf -78°C gekühlt und DMSO (65 &mgr;L) wurde tropfenweise über 3 Minuten hinzugefügt. Die Reaktion wurde für weitere 5 min bei -78⁰C gerührt und die Verbindung 38 (90 mg, 0,36 mmol) in CH₂Cl₂ (2 mL) wurde tropfenweise über 10 min hinzugefügt. Nach weitererr20 min'wurde Et₃N (250 &mgr;L, 1,80 mmol) über 30 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde für weitere 10 min gerührt und dann wurde es ermöglicht, daß sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. CH₂Cl₂ (20 mL) und IM NaOH wurden hinzugefügt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (1 &khgr; 15 mL) ge-

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waschen. Die kombinierten organischen Extrake wurden über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert und bei Hochvakuum gepumpt. Das erhaltene gelbe Öl (86 mg) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (4,5 g SiO₂; 30% EtOAc/Hexane(5% Et₃N) und ähnliche Fraktionen wurden kombiniert, konzentriert und im Hochvakuum getrocknet, um das Produkt 3 9 zu ergeben (62 mg, 63%).

Rf 0,2 (20% EtOAc/Hexan, 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,55-1,65 (m, IH), 1,72-1,82 (m, 2H), 2,14-2,3 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,9-3,0 (m, IH), 3,36-3,44 (m, IH), 4,02-4,30 (m, IH), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 9,45 (s, IH).

Beispiel 37

(IR) -N-Methyl^-carbonyl^- (3 , 4-dichlorophenyl) -8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 39 (R=3,4-Cl₂), Fig. 9)

Eine Lösung von (COCl)₂ (125 mg, 87 /iL, 1,0 mmol) und CH₂Cl₂ (20 mL) wurde auf -78⁰C gekühlt und DMSO (150 ßh) wurde tropfenweise über 3 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionwurde für weitere 5 min bei -58°C gerührt und die Verbindung 38 (245 mg, 0,82 mmol) in CH₂Cl₂ (5 mL) wurde tropfenweise über 7 min hinzugefügt. Nach weiteren 30 min wurde Et₃N (600 ^L, 4,0 mmol) über ungefähr 15 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde für weitere 10 min gerührt und dann wurde ermöglicht, daß sie sich auf Raumtemperatur erwärmte. CH₂Cl₂ (20 mL) und Na₂CO₃ (20 mL; IM) wurden hinzugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ (1 &khgr; 20 mL) gewaschen. Kombinierte organische Extrakte wurden getrocknet Na₂SO₄, gefiltert, konzentriert und im Hochvakuum gepumpt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (25 g SiO₂; 60% EtOAc/Hexane(5% Et₃N) und gleiche Fraktionen wurden kombiniert, konzentriert und im Hochvakuum getrocknet, um das Produkt 3 9 zu ergeben (154 mg, 63%).

Rf 0,2 (75% EtOAc/Hexan, 5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-1,7 (m, IH), 1,7-1,85 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,93 (dd,

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IH), 3,39 (m, IH), 4,05 (dd, IH), 7,08 (dd, IH), 7,34 (d, IH), 7,46 (d, IH), 9,45 (s, IH).

Beispiel 38

(IR)-N-Methyl-2-(2-hyroxypropyl)-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en (Verbindung 40 (R=4-F), Fig. 9)

Die Verbindung 39 (62 mg, 0,26 mmol) wurde in wasserfreiem THF bei Raumtemperatur aufgelöst und EtMgBr/Et₂O (3M; 900 &mgr;&idiagr;) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 0 min gerührt und dann bei 65⁰C über Nacht, und dann langsam zu einer Mischung von IM HCl (50 mL) und Et₂O (50 mL) bei 0⁰C hinzugefügt. Die Mischung wurde mit gesättigten aq. Na₂CO₃ basisch gemacht und getrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit CHCl₃ (2 &khgr; 20 mL) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert, verdampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand (90 mg) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (6 g SiO₂; 5% Et₃N/EtOAc) und gleiche Fraktionen wurden kombiniert, verdampft und im Hochvakuum getrocknet, um 40 zu ergeben (82 mg, 52%).

R_f 0,4 (10% MeOH/CHCl₃/5% Et₃N); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,83 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,4-1,7 (m, 4H), 1,81 (d, J=18Hz, IH), 2,0 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,7 (m, IH), 3,3 (m, IH), 3,52 (m, IH), 4,1-4,2 (m, IH), 6,9-7,1 (m, 4H)

Beispiel 39

(lR-N-Methyl-2-(2-hyroxypropyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.l]oct-2-en (Verbindung 40 (R=3,4-Cl₃), Fig. 9)

Die Verbindung 3 9 (150 mg, 0,5 mmol) wurde in wasserfreiem THF (25 mL) bei Raumtemperatur aufgelöst und EtMgBr(Et₂O (3M; 350 &mgr;&idiagr;, 1,05 mmol) wurde tropfenweise über 2 min hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2,75h gerührt und dann langsam zu einer Mischung von IM HCl (20 mL) und Et₂O (20 mL)

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hinzugefügt. Die Mischung wurde mit gesättigtem aq. Na₂CO₃ basisch gemacht und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl₃ (3 &khgr; 20 mL) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert, verdampft und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand (197 mg) wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (20 g SiO₂; 5% Et₃N/EtOAc) und gleiche Fraktionen wurden kombiniert, verdampft und im Hochvakuum getrocknet, um 40 zu ergeben (109 mg, 66%).

R_f 0,07 (5% Et₃N, 20% Hexan in EtOAc), IH-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,85 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,4-1,7 (m, 4H), 1,79 (d, J=17,6 Hz, IH), 1,95 -

2.1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,68 (dd, J=4, 18 Hz, IH), 3,3 (m, IH), 3,38 (d, IH), 3,52 (d, J=5 Hz, IH), 4,1-

4.2 (m, IH), 6,94 (dd, IH), 7,20 (dd, IH).

Beispiel 40

(IR)-2-Propanoyl-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en (Verbindung 26 (R=4-F), Fig. 9)

Tropan 40 (28 mg, 0,1 mmol) in CH₂Cl₂ wurde tropfenweise zu einer kalten (-78⁰C) Lösung von (COCl)₂ (5,5 &mgr;1>, 0,12 mmol) und DMSO (20 &mgr;&idiagr;&igr;, 0,26 mmol) in CH₂Cl₂ hinzugefügt. Nach Rühren für 30 min bei -78⁰C wurde Et₃N (75 /xL, 0,5 mmol) hinzugefügt und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt. CH₂Cl₂ und IM NaOH wurden hinzugefügt und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und verdampft und das Produkt auf eine Chromatographiesäule angewendet (5% Et₃N, 25 % Hexan, 70% EtOAc), um 18,6 mg des Produkts (66%) zu ergeben.

R_f 0,2 (5% Et₃N, 25% Hexane, 70% EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,80 (t, 3H) &Ggr; 1,6 (m; IH), 1,8-2,3 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (dd, IH), 3,35 (m, IH), 3,73 (m, IH), 7,0 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H).

Beispiel 41

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(IR)-2-Methoxycarbon&ggr;l-3-(4-fluorophenyl)-8-norazabicyclo[3.2.1]-oct-2-en (Verbindung 29 (R=4-F), Fig. 7) (0-1131)

2-Methoxycarbonyl-3-(4-fluorophenyl)tropen 3 (362 mg, 1,3 mraol) wurde mit 1-Chloroethylchlororformiat (1 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 2h erwärmt. Das überschüssige Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol (30 mL) für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl und NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit CHCl (3 &khgr; 10 mL) extrahiert und die kombinierte organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Eluent: 1-3% Et₃N in EtOAc + 0,5% NH₄OH) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (234 mg, 68%).

Rf 0,7 (10% MeOH in Hexanen + 0,5% NH40H); Smp. 67-68⁰C; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,50-3,0 (m, 6H), 3,8 (m, IH), 4,2 (m, IH), 6,8-7,2 (m, 4H). Elementaranalyse: berechnet C, 68,95, H, 6,17, N, 5,36; gefunden C, 68,81, H, 6,24, N, 5,40.

Beispiel 42

(IR)-2-Methoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8-norazabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 29 (R=3,4-Cl₂), Fig. 7) (O-1130)

2-Methoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)tropen (200 mg, 0,61 mmol) wurde mit 1-Chloroethylchloroformiat (4 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 2h erhitzt. Das überschüssige Chlororfbrmiat Wurde im Vakkum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol (30 mL) für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CHCl₃ und NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CHCl₃ (3 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organi-

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sehen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Eluent: 5-15% Et₃N in EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um ein gelbes Öl zu ergeben.

R_f 0,3 (10% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,50-2,3 (m, 5H), 2,5-2,9 (m, IH), 3,53 <s, 3H), 3,8 (m, IH), 4,2 (m, IH), 6,9 (dd, IH), 7,2 (dd, IH), 7,4 (d, IH). Elementaranalyse: berechnet C, 57,71, H, 4,84, N, 4,49; gefunden C, 57,45, H, 4,87, N, 4,47.

Beispiel 43

N-[2-(3'-N¹-Propyl-(1"R)-3"-(4-fluorophenyl)trop-2-en-2"-(methoxycarbonyl)) ( (2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl] -S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 30 <R=4-F), Fig. 7)

2-(1-Methoxycarbonyl)-3-(4-fluorophenyl)nortrop-2-2n (134 mg, 0,5 mmol) wurde mit MAMA¹-Cl (387 mg, 0,5 mtnol) , KI (85 mg, 0,5 mmol) und K₂CO₃ (707 mg, 5 mmol) in wasserfreiem MeCN (10 mL) kombiniert und über Nacht zum Rückfluß gebracht und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (1-6% Et₃N in EtOAc). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt als leicht gelben Schaum zu ergeben (148 mg, 29%).

RfO,18 (10% Et₃N in Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,3-3,15 (m, 22H), 3,2-3,4 (m, IH), 3,5 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, IH), 6,8-7,9 (m, 34H).

Beispiel 44

N-[2-(3■-N¹-Propyl-(1"R)-3"-(3,4-dichlorophenyl)trop-2-en-2"-(methoxycarbonyl)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 30 (R=3,4-Cl₂), Fig. 7)

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2-(1-Methoxycarbonyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)nortrop-2-en (107 mg, 0,34 mmol) wurde mit MAMA'-Cl (258 mg, 0,34 mmol), KI (57 mg, 0,34 mmol) und K₂CO₃ (472 mg, 3,4 mmol) im wasserfreien MeCN (10 mL) kombiniert und über Nacht zum Rückfluß gebracht, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde auf eine Chromatographiesäule angewendet (1,6% Et₃N in EtOAc). Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und konzentriert, um das Produkt als einen Schaum zu ergeben (111 mg, 31%) .

Rf 0,18 (5% Et₃N in Hexan); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-3,2 (m, 22H), 3,2-3,4 (m, IH), 3,5 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, IH), 6,8-7,6 (m, 33H).

Beispiel 45

N- [ (2- ( (3'-N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"- (4-f luorophenyl) trop-2-en-2" methoxycarbonyl) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl) -2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 31 (Re: R=4-F), Fig. 7) (0-1135)

Eine Lösung von N-[2-3'-N¹-propyl-(1"R)-3"-(4-fluorophenyl)trop-2-en-2"-(methoxycarbonyl)(2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (130 mg, 0,13 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (28 mg, 0,15 mmol) in 0,005 M (HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (40 mg, 0,15 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und wurde dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (1-10% Et₃N in EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um einen Schaum zu ergeben (34 mg; 37%).

Rf 0,09 (10% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-4,3 (m, 23H), 3,5 (s, 3H), 4,5-4,9 (m, 2H), 6,9-7,2 (m, 4H). Elementaranalyse: berechnet C, 41,49, H, 4,50, N, 6,05; gefunden C, 41,77, H,

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4,44, N, 5,93. Genaue berechnete Masse 696,1348, gefunden 696,1405.

Beispiel 46

N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"- (3 , 4-dichlorophenyl) trop-2-en-2 " methoxycarbonyl)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 31 (Re: R=3,4-Cl₂), Fig. 7) (0-1136)

Eine Lösung von N-[2-(3'-N¹-propyl-(1"R)-3"-(3,4-dichlorophenyl)trop-2-en-2"-(methoxycarbonyl)(2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (100 mg, 0,1 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (20 mg, 0,1 mmol) in 0,005 M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (29 mg, 0,11 mmol) in 0,005 M HCl (0,5 mL) . Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (1-10% Et₃N in EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um einen Schaum zu ergeben (56 mg; 78%) .

Rf 0,09 (10% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-4,2 (m, 23H), 3,55 (s, 3H), 4,4-4,9 (m, 2H), 6,95 (dd, IH), 7,2 (d, IH), 7,4 (d, IH). Elementaranalyse: berechnet C, 38,65, H, 4,05, N, 5,63; gefunden C, 38,91, H, 3,96, N, 5,57. Genaue berechnete Masse 746,0663, gefunden 746,0689.

Beispiel 47

N-[2-(3'-N¹-Propyl-(l"R-3"ß-(4-fluorophenyl)-2"ßmethoxycfärbonyl-tropan) ) ( (2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-2-amino-ethanthiol (Verbindung 33 (R=4-F) , Fig 8)

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Zu einer Lösung von Nor-3ß-(4-fluorophenyl)-2ßmethoxycarbonyltropan (52,6 mg, 0,2 mmol) in trockenem Acetonitril (10 mL) wurden in Folge N-[2-((3-chloropropyl)-(2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl] -S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (151 mg, 0,2 mmol), KI (33 mg, 0,2 mmol) und K2CO3 (280 mg, 2,0 mmol) hinzugefügt. Der resultierende Schlamm wurde danach Übernacht gekocht. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde dann ermöglicht, daß die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlte und dann wurden 2 g von Silicagel hinzugefügt und das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Feststoff wurde auf eine Silicagel-Säule geschichtet und mit 0,5% NH₄OH in 1:1 Lösung von EtOAc und Hexanen eluiert. Die Titelverbindung wurde als ein Schaum in 72% Ausbeute (141 mg) gewonnen. Dieser wurde zu dem Dihydrochlorid umgewandelt.

Smp. 166-168°C; IR (KBr) 1666 cm-1; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,8-3,8, (m, 24H), 3,3 (s, 3H), 3,9-4,0 (m, IH), 4,2-4,3 (m, IH), 4,4-4,5 (m, IH), 6,9-7,4 (m, 34 H). Elementaranalyse: berechnet (2 HC1-2H₂O) : C, 68,24, H, 6,47, N, 3,85. Gefunden: C, 38,03, H, 6,40, N, 3,82.

Beispiel 48

(RS)-N-[2-((3'-N¹-Propyl-(l"R-3"ß-(3,4-dichlorophenyl)-2"ßmethoxycarbonyltropan)) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 33 (R=3,4-Cl₂), Fig. 8) (0-863)

Identisch zu der Verbindung im obigen Beispiel 47 hergestellt.

Smp. 108⁰C, IR (KBr) 1724, 1653, 957 cm"¹; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-3,9 (m, 22H), 3,55 & 3,50 (2s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, IH), 4,8&Oacgr; (d, 16,4 Hz, IH), 7,0-7,4 (m, 3H); Genaue Masse berechnet für C₂₄H₃₃Cl₂N₃S₂O₄Re [MH] +748,0819, gefunden 748,0856. Elementaranalyse: berechnet C, 38,55, H, 4,31, N, 5,62, gefunden C, 38,79, H, 4,38, N, 5,41.

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Beispiel 49

(RS)-N-[2-((3'-N'-Propyl-(l"R-3^Mß-(4-fluorophenyl)-2"ßmethoxycarbonyltropan))(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 34 (Re: R=4-F), Fig. 8) (0-861)

N- [2-((3'-N¹-Propyl-3"ß-(4-fluorophenyl)tropan-2"ßcarbonsäueremethylester)(2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)-amino)acetyl]-S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (98 mg, 0,1 mmol) wurden im kochenden Ethanol (1,5 mL) aufgelöst. Dazu wurde eine Lösung von SnCl₂ (21 mg, in 200 mL von 0,05 M HCl) hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von einer Lösung von NaReO₄ (3 0 mg in 200 mL von 0,05 M HCl). Das Kochen wurde über Nacht fortgesetzt, wonach kochendes CH₃CN (10 mL) hinzugefügt und die resultierende Lösung durch eine Schicht Celit gefiltert wurde. Der Kuchen wurde weitere zwei Male mit kochendem CH₃CN (2 &khgr; 20 mL) gewaschen. Zu dem Filtrat wurde Silicagel (1 g) hinzugefügt und das Lösungsmittel verdampft. Der Feststoff wurde dann auf eine Silicagelsäure geschichtet und mit EtOAc eluiert. Die Titelverbindung wurde als eine Mischung von Diastereomeren in 90%iger Ausbeute (608 mg) isoliert.

Smp. 101,9 ⁰C, IR (KBr) 1720, 1666, 957 cm"¹; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-4,2, (m, 24H), 3,46 & 3,5 (2s, 3H), 4,4-4,7 (m, IH), 4,80 & 4,82 (2d, 16 Hz, IH), 6,8-7,3 (m, 4H); Genaue Masse berechnet für C₂₄H₃₄FN₃S₂O₄Re [MH]+ 698, 1505, gefunden 698,1557. Dies wurde zu einem Hydrochlorid für die Analyse umgewandelt: Elementare Analyse: berechnet (HCl-2 H₂O) C, 37,47, H, 4,98, N, 5,46. Gefunden C, 37,45, H, 4,95, N, 5,40.

Beispiel" 50

(RS)-N-[2-((3■-N¹-Propyl-(l"R-3"ß-(3,4-dichlorophenyl)-2"ßmethoxycaronyltropan))(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-

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4t

aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 34 (Re: R=3,4-Cl₂), Fig. 8) (0-863)

Identisch zu der Verbindung im obigen Beispiel 49 hergestellt.

Smp. 108⁰C, IR (KBr) 1724, 1653, 957 cm"¹; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-3,9 (m, 22H), 3,55 & 3,50 (2s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, IH), 4,80 (d, 16,4 Hz, IH), 7,0-7,4 (m, 3H); Genaue Masse berechnet für C₂₄H₃₃Cl₂N₃S₂O₄Re [MH]+ 748,0819, gefunden 748,0856. Elementaranalyse: berechnet C, 38,55, H, 4,31, N, 5,62. Gefunden C, 38,79, H, 4,38, N, 5,41.

Beispiel 51

(IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane (Verbindung 35 (R=3,4-Cl₂), Fig. 8)

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-octane 12 (375 mg, 1,14 mmol) und a-Chloroethyichloroformiat (ACE-Cl) (3 mL) wurden kombiniert und bei 100⁰C (Ölbadtemperatur) für lh geheizt. Der Überschuß ACE-Cl wurde dann unter verringertem Druck entfernt und Methanol (50 mL) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß für 30 min geheizt und dann bis zur Trockenheit konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (75 mL) aufgelöst, mit wäßrigem NH40H gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das rohe demethylierte Produkt zu bieten. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (1% NH₄OH, 50-0% Hexane, 50-90% EtOAc 0-10% Methanol) ergab 250 mg (70%) von 35.

R_f 0,14 &Lgr; (5% Et₃N/EtOAc/Hexane 1:1); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,1-2,5 (m, 8H), 2,9-3,3 (m, IH), 3,5-3,8 (m, IH), 3,6 (s, 3H), 6,95-7,40 (m, 3H).

Beispiel 52

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(IR) ^ß-Methoxycarbonyl-Soc- (4-f luorophenyl) -8-azabicyclo [3.2.1]-octan (Verbindung 35 (R=4-F), Fig. 8)

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3&agr;-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-octan (95 mg, 0,34 mmol) und ACE-Cl (7 mL) wurden kombiniert und bei 100⁰C (Ölbadtemperatur) für lh ge'-" heizt. Überschüssiges ACE-Cl wurde dann unter verringerten Druck entfernt und Methanol (50 mL) wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die Mischung wurde dann unter Rückfluß für 30 min erhitzt und dann bis zur Trockenheit konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in CH2CI2 (75 mL) aufgelöst, mit wäßrigem NH₄OH gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, gefiltert und konzentriert, um das rohe demethylierte Produkt zu bieten. Reinigung durch Flash-Chromatographie (0-5% NH₄OH, 10% MeOH in EtOAc) ergab 86 mg (95 %) von 35.

Rf 0,66, (10% MeOH/EtOAc + 0,5% NH₄OH); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,2 (ddd, IH), 1,2-2,8 (m, 5H9, 3,3-3,6 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,8-4,2 (m, 2H), 6,9-7,3 (m, 4H).

Beispiel 53

N- [2-3 ' -N' -Propyl- (I¹¹R) -3 "&agr;- (3 , 4-dichlorophenyl) -2"ß-methoxycarbonyltropan)) ((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl] S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 36 (R=3,4-Cl₂), Fig. 8)

Zu einer Lösung von (IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3a-(3,4-dichlorophenyl)-8-azabicyclo [3.2.1]octan 35 (250 mg, 0,79 mmol) in trockenem CH₃CN (40 mL) wurde in Folge N-[[[2-[2-(tripheiTylmethyl) thio] ethyl] (N¹ -3 ' -chloropropyl) amino] acetyl] -S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (601 mg, 0,79 mmol), KI (132 mg) und K₂CO₃ (1,1 g) gegeben. Der resultierende Schlamm wurde über Nacht auf Rückfluß gehalten. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde es ermöglicht, daß die Lösung auf Raumtempe-

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ratur abkühlte und dann wurde sie zwischen konzentriertem wäßrigen NH₄OH und CH₂Cl₂ getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (15 g, SiO₂; 0-5% Et3N in einer 1:1-Mischung von EtOAc/Hexane), was 100 mg (12%) eines weißen Schaums ergab.

Rf 0,26 (2,5% NH₄OH in EtOAc/Hexane l/l); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,20-1,54 (m, 5H), 1,80-2,50 (m, 15H), 2,81 (d, J=17Hz, IH), 2,88 (d, J=17Hz, IH), 3,00 (m, 2H), 3,16-3,40 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,03 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, IH), 7,14-7,53 (m, 32H). Elementaranalyse: berechnet C, 72,07, H, 6,15, N, 4,07, Cl, 6,86; gefunden C, 72,18, H, 6,21, N, 3,97, Cl, 6,75.

Beispiel 54

N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -3"a- (4-fluorophenyl) -2"ßmethoxycarbonyl-tropan)) ( (2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 36 (R=4-F), Fig. 8)

Zu einer Lösung von (IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3a-(4-fluorophenyl) 8-azabicyclo[3.2.1]octan 35 (230 mg, 0,87 mmol) in trockenem CH₃CN (25 mL) wurde in Folge N-[[[2-[2-(triphenylmethyl)thio]ethyl] (N¹-3'-chloropropyl)amino]acetyl] -S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (660 mg, 0,87 mmol), KI (145 mg, 0,87 mmol) und K₂CO₃ (1,21 g, 8,7 mmol) gegeben. Der resultierende Schlamm wurde dann auf Rückfluß über Nacht gehalten. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde ermöglicht, daß die Lösung auf Raumtemperatur abkühlte, und dann wurde sie zwischen konzentriertem wäßrigen NH₃OH und CH₂Cl₂ getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (50% EtOAc/Hexane + 1% NH₄OH), was 435 mg (51%) eines Schaums ergab.

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Rf 0,45 (1% Et3N, 50% EtOAc, 49% Hexane) ; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,20

1.3 (m, IH), 1,3-2,5 (m, 19H), 2,81 (d, J=17 Hz, IH), 2,86 (d, J=17 Hz, IH), 2,95-3,05 (m, 2H), 3,10-3,4 (m, 3H), 3,50 (s, 3H), 6,89-6,96 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 32H). Elementaranalyse: berechnet (0,75 H₂O), C, 74,78, H, 6,63, N, 4,22; gefunden C, 74,80, H, 6,64, N, 4,17.

Beispiel 55

N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl. (I¹¹R) -3"&agr;- (4-fluorophenyl) -2"ßmethoxycarbonyltropan) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-rhenium (V) oxid (Verbindung 3 7 (R=4-F), Fig. 8) (0-1186)

Eine Lösung von N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-3"&agr;-(4-fluorophenyl)-2"&bgr;-methoxycarbonyltropan)(2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl] -S-(triphenyl)-2-aminoethan-thiol (226 mg, 0,23 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (48 mg, 0,25 mmol) in 0,05 M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (69 mg, 0,2 5 mmol) in 0,05 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und wurde dann auf einer Chromatographiesäule angewendet (5% Et₃N in Et₂O) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um einen Schaum zu ergeben (33 mg; 21%).

Rf 0,38 (10% Et3N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 0,9-4,3 (m, 24H), 3,53, 3,56 (2s, 3H), 4,4-4,7 (m, IH), 4,75, 5,00 (2s, IH), 6,8-

7.4 (m, 4H). Elementaranalyse: berechnet (2/7 Et₂O) C, 42,06, H, 5,03, N, 5,85; gefunden C, 42,08, H, 4,93, N, 5,85.

Beispiel 56

N-[(2-((3¹-N¹-Propyl-(1"R)-3"&agr;-(3,4-dichlorophenyl)-2"ßmethoxycarbonyltropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-

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aminoethan-thiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 37 (R=3,4-Cl₂), Fig. 8) (0-1196)

Stelle identisch zu der Verbindung in Beispiel 55 her.

R_f 0,51 (10% Et₃N/EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,2-1,4 (m, IH), 1,4-2,5 (m, HH) , 2,89 (m, IH), 3,10-3,40 (m, 5H), 375*6" & 3,60 (2s, 3H), 3,6-3,8 (m, 0,5H), 3,90-4,15 (m, 3,5H), 4,60 (m, IH), 4,73 & 4,95 (2d, J=16,2 & 16,2Hz, 2 &khgr; 0,5H), 7,0-7,1 (m, IH), 7,24-7,36 (m, 2H). Elementaranalyse: berechnet (H₂O), C, 37,64, H, 4,48, N, 5,49; gefunden C, 37,59, H, 4,31, N, 5,55.

Beispiel 57

(IR) -N-Methyl^-methoxycarbonyl-S- (2-naphthyl) -8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 50, Fig. 10)

(IR)-2-(Methoxycarbonyl)-3-[[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]trop-2-en 2 (500 mg, 1,52 mmol), LiCl (142 mg, 3,34 mmol), Pd₂dba₃ (56 mg, 0,06 mmol), Na₂CO₃ (2,0 M Lösung in Wasser, 2 mL) , Diethoxymethan (6 mL) wurden alle in einen Kolben geladen und heftig gerührt. Zu dieser Lösung wurde 2-Naphytylborsäure (340 mg, 1,97 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann für zwei Stunden zum Rückfluß gebracht und dann durch Celit gefiltert. Der Kuchen wurde mit Ether gewaschen und die gesamte organische Lösung wurde mit konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung gewaschen. Das gewaschene Lösungsmittel wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet, gefiltert und verdampft. Der Rückstand wurde in eine Säule geladen (1-4% Et₃N/EtOAc) und ergab 240 mg (51%) der Verbindung 50.

R_f 0,48 tl0% Et₃N/EOAc). ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,3-3,6 (m, 7H), 2,5 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, IH), 7,2-8,0 (m, 7H). Elementaranalyse: berechnet (0,5 H₂O) C, 77,24 H, 6,94, N, 4,50; gefunden C, 77,27, H, 6,94, N, 4,48.

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Beispiel 58

(IR) -2-Methoxycarbonyl-3- (2-naphthyl) -8-azabicyclo [3.2.1] -oct-2-en (Verbindung 51, Fig. 10)

(IR) -N-Methyl-2-methoxycarbonyl-3- (2-naphthyl) -8-

"azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en 50 (100 mg, 0,33 mmol) wurde mit'ACE-Cl (0,25 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 5h erhitzt. Das überschüssige Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol für 4 5 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit NaHCO₃/Na₂CO₃ (ph=9) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CH₂Cl₂ (4 &khgr; 10 mL) und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄), gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (1-10% Et₃N/EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um die Verbindung 51 zu ergeben (2 7 mg, 2 8%).

Rf 0,15 (10% Et₃N/EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,6-2,5 (m, 5H), 2,7-3,1 (m, IH), 3,45 (s, 3H), 3,8-3,9 (m, IH), 4,2-4,35 (m, IH), 7,1-8,0 (m, 7H).

Beispiel 59

N-[2-(3·-N¹-Propyl-(1"R)-2"-methoxycarbonyl-3"-(2-naphtyhl)-trop-2-en))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 52, Fig. 10)

Zu einer Lösung von (IR)-2-methoxycarbonyl-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en 51 (27 mg, 0,09 mmol) in trockenem CH₃CN (10 mL) wurde in Folge N-[[[2-[2-

(triphenylmethyl)thio]ethyl](N¹-3'-chloropropyl)amino]acetyl]-S-(triphenyl-methyl)-2-aminoethanthiol (70 mg), KI (15 mg) und K₂CO₃ (127 mg) gegeben. Der resultierende Schlamm wurde auf Rückfluß über Nacht gehalten. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde ermöglicht, daß die Lösung bis Raumtemperatur

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abkühlte und sie wurde zwischen konz. aq. NH₄OH und CH₂Cl₂ getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert und der Rückstand mit Flash-Chromatographie gereinigt (50-90% EtOAc/Hexane + 3% NH₄OH), was 27 mg (29%) von 52 ergab.

Rf 0,44 (1% NH₄OH" in'EtOAc) , ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-3,2 (m, 20H), 2,87 (s, 2H), 3,3-3,4 (m, IH), 3,4 (s, 3H), 3,9-4,0 (m,. IH), 7,0-7,8 (m, 37H).

Beispiel 60

N-t(2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-2"-methoxycarbonyl-3"-(2-naphthyl)-trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 41, Fig. 10) (0-1185)

Eine Lösung von N-[2-(3'-N¹-Propyl-(1"R)-2"-methoxycarbonyl-3"-(2-naphthyl)trop-2-en-))((2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethan-thiol 52 (27 mg, 0,027 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (5,7 mg, 0,03 mmol) in 0,05 M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (8,2 mg, 0,03 mmol) in 0,05 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und wurde dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (7% Et₃N in Et₂O) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um eine Mischung von Diastereomeren zu ergeben (15 mg; 76%).

Rf 0,15 (10% Et₃N in EtOAc); IR (KBr) 967, cm"¹; Genaue berechnete Masse 728,1599, gefunden 728,1664; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,3-4,3 (m, 23H), 3,45 (s, 3H), 4,5-4,9 (m, 2H), 7,1-8,0 (m, 7H).

Beispiel 61

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3ß-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.l]octan (Verbindung 42, Fig. 10) (0-1229) und

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ft 4« ·*

(IR) -N-Methyl^ß-methoxycarbonyl-Scc- (2-naphthyl) -8-azabicyclo[3.2.ljoctan (Verbindung 43, Fig. 10) (0-1228

Zu (IR)-N-Methyl^ß-methoxycarbonyl-S-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]-oct-2-en 50 (510 mg, 1,66 mmol) in THF (15 mL) bei -78°C wurde SmI₂-Lösung (0,1 M in THF, 116 mL, 11,6 mmol) tropfenweise hinzugegeben. Nach 30 min bei -78°C wurde MeOH (42 mL) hinzugefügt und die resultierende Lösung wurde bei -78°C für eine weitere Stunde gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Hinzufügen von TFA und Wasser geguenscht, das kalte Bad wurde auch entfernt und es wurde ermöglicht, daß die Lösung Raumtemperatur erreichte. Die Reaktion wurde dann basisch gemacht mit NH₄OH und mit Ether verdünnt und dann durch Celit gefiltert. Der Filterkuchen wurde mit mehr Ether gewaschen und dann wurden die gesamten organischen Phasen kombiniert und mit einer Natriumthiosulfatlösung und dann einer Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde die Lösung gefiltert und konzentriert und ergab die Rohprodukte, welche durch Säulenchromatographie isoliert wurden (0-2% Et₃N in EtOAc) . Die Verbindung 42 wurde isoliert als leicht gelber Feststoff (110 mg, 22%).

Smp. 94-95°C. R_f 0,28 (10% MeOH(CHCl₃); IR (KBr) 2900, 1750 cm-1; ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-2,3 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,7 (ddd, IH), 2,9-3,3 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, IH), 4,5-4,6 (m, IH), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,7-7,9 (m, 4H). Elementaranalyse: berechnet (0,25 H₂O) C, 76,52, H, 7,55, N; 4,46; gefunden C, 76,63, H, 7,57, N, 4,44.

Die Verbindung 43 wurde als ein gebrochen weißer Feststoff isoliert (113 mg, 23%).

Smp. 113*--114°C, -R_f 0,56 (10% MeOH/CHCl₃) ; IR (KBr) 3000, 1750 cm-1; ¹HNMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-1,6 (ddd, IH), 1,4-1,8 (m, 3H), 2,0-2,4 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4-2,7 (m, IH), 2,65 (dd, IH, 3,2-3,4 (m, 3H), 3,57 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 3H). Elementaranalyse: berechnet C, 77,64, H, 7,49, N, 4,53; gefunden C, 77,48, H, 7,50, N, 4,45.

P/US/re

• t · &bgr;

Beispiel 62

(IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3ß-(2-naphthyl)-8-azabicyclo [3.2.1]-octan (Verbindung 44, Fig. 10)

(IR)-N-Methyl^ß-methoxycarbonyl-Sß-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3 .2.1] octan 42 (146 mg) wurde mit ACE-Cl (5,5 tnL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 5h erhitzt. Das überschüssige Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit NaHCO₃/Na₂CO₃ (pH=9) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CH₂Cl₂ und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (2% Me-OH/EtOAc). Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 44 zu ergeben (109 mg, 78%).

R_f 0,27 (10% MeOH/EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,5-2,4 (m, 5H), 2,68 (ddd, IH), 4,8-4,9 (m, IH), 3,30 (s, 3H), 3,3-3,4 (m, IH), 3,7-3,9 (m, 2H), 7,1-8,0 (m, 7H). Elementaranalyse: berechnet (0,25 H₂O) C, 76,10, H, 7,23, N, 4,67; gefunden C, 75,98, H, 7,23, N, 4,60.

Beispiel 63

(IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3a-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] octan (Verbindung 45, Fig. 10)

(IR)-N-Methyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-(2-naphthyl)-8-azabicycrio [3 .2 .1] -octan, 43 (90 mg, 0,29 mmol) wurde mit ACE-Cl (4 mL) kombiniert und die Lösung wurde zum Rückfluß für 5h erhitzt. Das überschüssige Chloroformiat wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde im Methanol für 45 min unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand

P/US/re

wurde in CH₂Cl aufgelöst und mit NaHCO₃ZNa₂CO₃ (pH=9) geschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde extrahiert CH₂Cl und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) , gefiltert und konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (2% MeOH/CHCl₃) . Gleiche Fraktionen wurden kombiniert, um 45 zu ergeben (109 mg, 78%).

Rf 0,2 9 (10% MeOH/CHCl₃) .
Beispiel 64

N- [2- (3'-N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2 "ß-methoxycarbonyl-3 "ß- (2-naphthyl) tropan))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 46, Fig. 10)

Zu einer Lösung von (IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3ß-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan 44 (81 mg, 0,2 7 mmol) in trockenem CH₃CN (20 mL) wurde in Folge N-[[[2-[2-Triphenylmethyl)thio]ethyl] (N¹-3'-chloropropyl)amino]acetyl]-S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (207 mg), KI (46 mg, 0,27 mmol) und K₂CO₃ (378 mg) gegeben. Der resultierende Schlamm wurde dann auf Rückfluß über Nacht gehalten. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde ermöglicht, daß die Lösung auf Raumtemperatur abkühlte und dann wurde sie zwischen konzentriertem wäßrigen NH₄OH und CH₂Cl₂ getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (0-90% EtOAc/Hexane + 3% NH₄OH), was 150 mg (54%) von 46 ergab.

Rf 0,36 (10% Et3N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-3,8 (m, 24H), 2,85 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 37H).

Beispiel 65

P/US/re

N- [2- (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2"ß-methoxycarbonyl-3"a- (2-naphthyl) tropan))((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol (Verbindung 47, Fig. 10)

Zu einer Lösung von (IR)-2ß-Methoxycarbonyl-3a-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.l]octan 45 (17 mg, 0,06 mmol) in trockenem CH₃CN (10 mL) wurde in Folge N-[[[2-[2-Triphenylmethyl)thio]ethyl](N¹-3'-chloropropyl)amino]acetyl]-S-(triphenylmethyl)-2-aminoethanthiol (4,3 mg), KI (9,4 mg) und K₂CO₃ (79 mg) gegeben. Der resultierende Schlamm wurde dann auf Rückfluß über Nacht gehalten. Sobald die Reaktion vervollständigt war, wurde ermöglicht, daß die Lösung auf Raumtemperatur abkühlte, und dann wurde sie zwischen wäßrigen NH₄OH und CH₂Cl₂ getrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organischen Phasen mit Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde gefiltert und konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (50-80% EtOAc/Hexane + 3% NH₄OH), was 18 mg (31%) von 47 ergab.

Rf 0,16 (50% EtOAc), 47% Hexane, 3% NH₄OH). Beispiel 66

N-[(2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-2"ß-methoxycarbonyl-3"ß-(2-naphthyl)-tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 48, Fig 10) (0-

Eine Lösung von N-[2-(3 '-N'-Propyl-(I¹¹R)-2 "ß-methoxycarbonyl-3"-(2-naphthyl)-trop-2-en))((2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol 46 (150 mg, 0,15 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß-erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (31 mg, 0,16 mmol) in 0,05 M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von NaReO₄ (45 mg, 0,16 mmol) in 0,05 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und wurde dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (5% Et₃N in EtOAc). Gleiche

P/US/re

Fraktionen wurden kombiniert und konzentriert, um eine Mischung der Diastereomere (34 mg; 41%) zu ergeben.

R_f 0,39 (10% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDCl₃) &dgr; 1,4-4,2 (m, 24H), 3,40, 3,48 (2s, 3H), 4,4-4,7 (m, IH), 8,25, 8,30 (2d, IH), 7,2-8,0 (m, 7H). Elementaranalyse: berechnet (0,5 EtOAc) C, 46,97, H, 5,30, N, 5,39; gefunden C, 46,91, H, 5,12, N, 5,19.

Besipiel 67

N- [(2- ( (3'-N'-Propyl- (I¹¹R) -2 "ß-methoxycarbonyl-3 "&agr;- (2-naphthyl) tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium (V) oxid (Verbindung 49, Fig. 10)

Eine Lösung von N-[ (2-( (3 '-N'-Propyl-(I¹¹R)-2 "ß-methoxycarbonyl-3"a-(2-naphtyhl)-trop-2-en))((2-

((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-amino-ethanthiol 47 (18 mg, 0,02 mmol) in EtOH (10 mL) wurde zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von SnCl₂ (5,3 mg) in 0,05 M HCl (1,0 mL) wurde schnell hinzugefügt, unmittelbar gefolgt von Na-ReO₄ (3,7 mg) in 0,05 M HCl (0,5 mL). Die Lösung wurde für 10h unter Rückfluß erhitzt und wurde dann auf eine Chromatographiesäule angewendet (5% Et3N in Et₂O) . Gleiche Fraktionen wurde kombiniert und konzentriert, um eine Mischung der Diastereomere (40%) zu ergeben.

Rf 0,46 (5% Et₃N in EtOAc); ¹H-NMR (CDC13) &dgr; 1,4-1,8 (m, 24H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,02-2,20 (m, IH), 2,3-2,5 (m, 3H), 2,69, 2,71 (2s, 3H), 2,9-3,0 (2dd, IH), 3,1-3,4 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, IH), 3,5, 3,55 (2s, 3H), 3,6-3,8 (2ddd, IH), 3,9-4,2 (m, 3H), 4,5-4,7 (m, IH), 4,75, 4,98 (2d, IH), 7,32 (d, IH), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,64 (sriH), 7;7-7,8 (m, 3H).

Beispiel 68-80

P/US/re

Tests wurden ausgeführt, um die Bindungsaffinität und die Selektivität von bestimmten Verbindungen für den Dopamin-Transporter zu bestimmen. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgelistet.

P/US/re

ti &diams; ·

Beispiel	Verbindung	IC50	IC50	DAT/
		DAT	SERT	SERT
68	0-1136	60	1693	28
69	0-861	2,9	80	28
70	0-863	40	-	-
71	0-927	5,0	200	40
72	0-928	3,0	30	10
73	0-1185	63	960	15
74	0-1186	3,8	1300	340
75	0-1196	10	640	64
76	0-1339	3,6	59	16
77	0-1451	40	3260	80
78	O-1505	2,0	497	249
79	O-1508	5,9	200	34
80	0-1561	5,3	337	63

Beispiele 81-91:

^mTc-Markierung

Die folgenden Verbindungen wurden durch identische, im folgenden beschriebene Verfahren hergestellt.

81 N-[(2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-2"ß-methoxycarbonyl-3"&agr;- (3,4-dichlorophenyl)-tropan)-(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 37 (R=3,4-Cl₂, Fig. 8) (0-1196)

82 N-[2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-2"ß-l-propanoyl-3"&agr;- (4-fluorophenyl)-tropan)-(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium (V) oxid (Verbindung 19 (R=4-F), Fig. 4)

83 N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2 "ß-l-propanoyl-3 "&agr;- (3,4-dichlorophenyl)-tropan) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 19 (R=3,4-Cl₂) , Fig. 4)

P/US/re

% +9 im- . &diams;&diams;· ■*■* **

84 N-[(2-((3'-N¹-Propyl-(1"R)-2 "ß-methoxymethylcarbamoyl-3 "oc-(4-fluorophenyl)-tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium (V) oxid (Verbindung 22 (R=4-F), Fig. 5) (0-1451)

85 (RS-N-[2-((3■-N¹-Propyl-(I"-R-2"ß-carbomethoxy-3"ß-(4-fluorophenyl)-tropan)) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl) -2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 34 (R=4-F), Fig. 8)

86 (RS) -N-[2-((3'-N¹-Propyl-(l"R-2"ß-carbomethoxy-3"ß-(3,4-dichlorophenyl)-tropan))(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 34 (R=3,4-Cl₂) , Fig. 8)

87 N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2 " -carbomethoxy-3 " - (4-fluorophenyl)-tropan) (2-mercaptoethyl)amino)acetyl) -2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 31 (R=4-F), Fig. 7)

88 N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2 " -methoxycarbonyl-3 " - (3,4-dichlorophenyl)-tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 31 (R=3,4-Cl₂), Fig. 7)

89 N- [ (2- ( (3 ' -N¹ -Propyl- (I¹¹R) -2 " &bgr;-methoxycarbonyl-3 "&agr;- (4-fluorophenyl)-tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 37 (R=4-F), Fig. 8)

90 N--t (2- ( (3 '-N¹ -Propyl- (1"R) -3"ß- (4-f luorophenyl) tropan-2 "ß-1-propanoyl)-(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethanthiolato]technetium (V) oxid (Verbindung 11 (R=4-F), Fig. 3)

P/US/re

91 N-[(2-((3·-N¹-Propyl-(1"R)-2"ß-l-propanoyl-3"ß-(3,4-dichlorophenyl)-tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]-technetium (V) oxid (Verbindung 11 (R=3,4-Cl₂) , Fig. 3

Entfernen der Schutzgruppe des Tropananalogs für die radioaktive Markierung:

Das folgende ist eine Beschreibung der Prozeduren, die verwendet wurden:

Zwanzig Mikroliter aliquoter Teile von TFA, CH₂Cl₂ und (C₂H₅) ₃SiH wurden zu 5,0 mg von jedem Trityl-geschützten Precursor hinzugefügt, um die Thiolschutzgruppe abzuspalten. Nach einer 20 minütigen Inkubation wurden 200&mgr;&Igr;; von 1,0 M HCl/Ether hinzugefügt, um die Thiole zu protonieren. Das Lösungsmittel wurde wegverdampft, gefolgt von sukzessiven Waschen mit Hexanen, um die Tritylgruppen zu entfernen. Die von der Schutzgruppe befreite Verbindung wurde dann in DMSO aufgelöst, um eine Stammlösung mit einer Konzentraton von 1 mg/iriL zu erzeugen.

Radioaktives Markieren des Tropan-Analogons:

Ungefähr 2 00 mCi von Natrium- ^mTc-Pertechnetat wurde zu einer Glucoheptonat-Ausrüstung (Du Pont Pharmaceuticals, Billerica, MA) hinzugegeben und das Inkubieren wurde bei einer Raumtemperatur für 15 min ermöglicht. 150 mCi des resultierenden ^99mTc-Glucoheptonats wurde zu einem gleichen Volumen von 50 mM Acetatpuffer, pH 5,2 (ungefähr 2 mL) und 50 &mgr;L von der von der Schutzgruppe befreiten Precursor-Stammlösung (1 mg/mL in DMSO, 50 &mgr;g) hinzugefügt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur für 20 min inkubiert. Der Verlauf der radioaktiven Markierung wurde mit einem Rainin-HPLC-System überwacht unter Verwenden einer Reverse-Phase-Vydac C8-Säule (4,6 &khgr; 250 mm 5&mgr;&tgr;&eegr;) . Die Säule wurde mit einer 0,IM Ammoniumacetat/Acetonitril-mobilen Phase eluiert; 1,5 mL/min. Flußrate und ein Gradient von 5-100% Acetonitril über 15

P/US/re

Minuten. Die radioaktive Erfassung wird mit einem Frisk-Tech Rate Meter (Bicron Corp.) erreicht. Das radioaktiv markierte Endprodukt wurde unter Verwenden eines C18 Sep-Pak (Waters Inc.), die mit Ethanol eluiert wurde, gereinigt. Für alle Verbindungen waren die Markierungsausbeuten und die radiochemischen Reinheiten größer als 85% bzw. 98%. Jedes Produkt wurde mit einer sterilen Salzlösung verdünnt, um eine <10%-ige Ethanollösung zu ergeben, gefolgt von einer Filtration durch einen 0,22 &mgr;&pgr;&igr;-Filter vor der Injektion. Typische HPLC-Chromatogramme sind in Figuren 11 bis 14 gezeigt.

Zusammenfassung der analytischen Ergebnisse, HPLC:

Mit der obigen Methodenlehre wurde beobachtet, daß die Retentions-Zeiten von zwei Merkmalen des Analogons abhängig waren, d.h. der Konformation und der Substituenten. Wie erwartet, eluierten die Dichloro-Analoga später als die monofluorierten Verbindungen und die Wannen-Konformere eluierten später als die entsprechenden Sessel-Verbindungen. Die Retentionszeiten für vier spezifische ^mTc-markierte Verbindungen sind i Die Reproduzierbarkeit betrug ±0,1 min.

sehe ^mTc-markierte Verbindungen sind im folgenden aufgelistet.

Beispiel Nr. Verbindung Retentionszeit (min.

Beispiel 82 0-1505T 16,6

Beispiel 90 0-1508T 15,2

Beispiel 83 0-1561T 17,1

Beispiel 91 0-1506T 16,1

Tiermodel der Parkinsonschen Krankheit:

Das Neurotoxin MPTP (N-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) erzeugt, wenn es Affen verabreicht wird, ein Spektrum von motorischen, kognitiven, biochemischen und morphologischen Änderungen, die nicht in Nagetieren repliziert werden. MPTP-behandelte Affen entwickeln neurologische Defizite (Ruhetremor, Steifigkeit, Akinese, Haltungs-Abnormalitäten), morphologische Änderungen (ZeIl-

P/US/re

verlust in der Substantia Nigra, ventralen Tegmentalen Fläche, Retrorubalen Feldern) und biochemische Änderungen (ernste Abnahme von DA und Abnahme im Norepinephrine und Serotonin) das nahe, parallel idiopathische PD und den post-enzephalitischen Parkinsonismus .

'Zwei Affen wurden mit MPTP behandelt, 3-5 Dosen von 0,6 mg/kg~^; "-

wurden über 10 Tage verabreicht. Die Behandlung wurde ausgeführt unter Ketamin-Anästhesie (15 mg/kg). Diese Dosis von MPTP wurde zuvor benutzt, um Parkinsonismus innerhalb 2 bis 3 Wochen und Abnahme von ³H oder ¹¹C CFT-Bindungsstellen über einen Monat zu erzeugen. Es wurde erwartet, daß in dieser Weise behandelte Tiere eine inverse Beziehung zwischen der SPECT-Tracer-Bindung und einer motorischen Fehlfunktion zeigen. Die markierte Abnahme von DA-Endstellen, die durch diese Behandlung erzeugt wurde, sollte einen definitiven Beweis der Selektivität und der Sensitivität der SPECT-Tracer liefern, um die volle Abnahme der Nerven-Endstellen zu erfassen.

SPECT-Abbildung

Alle SPECT-Bilder wurde mit einer MultiSPECT 2-Gammakamera (Siemens, Hoffman Estates, IL) erfaßt, welche mit Fächerstrahlenkollimatoren ausgerüstet war und auf den 140 KeV-Photopeak von "^mTc (15% Fenster) eingestellt war. Diese Kamera hat eine intrinsische Auflösung von 4,6 mm (FWHM) und eine Sensitivität von »240 cps/mCi. Bilder wurden über 360° erfaßt (60 Projektionen/Kopf, 128 &khgr; 128 Matrix) im kontinuierlichen Modus. Die Bildkonstruktion wurde ausgeführt unter Verwenden eines üblichen gefilterten Rückprojektions-Algorithmus zu einer Auflösung in der Ebene von 10 mm FWHM und einer Abschwächungskorrektur über das Chang-Vexfahren:

Rhesusaffen, die ungefähr 7 kg wogen, wurden anästhesiert mit Ketamin/Xylazin (15,0 und 1,5 mg/kg) und in Bauchlage auf der Abbildungsliege der SPECT-Kamera positioniert. Vor dem Start des

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P/US/re

Abbildens wurde ein venöser Katheter in eine periphere Ader für die radiopharmazeutische Verabreichung eingeführt. Die Köpfe der Tiere wurden mit einem spezial angefertigten Kopfhalter immobilisiert. Ungefähr 2 0 bis 2 5 mCi von ^99mTc-markiertem O-1505T, 0-1508T, O-1561T oder O-1560T wurde intravenös über 60 Sekunden injiziert. Ein dynamisches SPECT-Abbilden wurde initiiert am Ende der Infusion und bestarid aus zweiminütigen Erfassungen während der ersten Stunde und fünfminütigen Erfassungen danach.

Selektivität für DAT-Stellen im Affengehirn

Für diese Untersuchung wurde ein Affe auf dem Rücken liegend auf dem Abbildungstisch der Multi-SPECT-2-Gammakamera positioniert und mit «20 mC von ^mTc O-1560T wie oben beschrieben injiziert. Bei ungefähr 2 0 Minuten nach der radiopharmazeutischen Verabreichung wurde dem Tier CFT (1,0 mg/kg) injiziert und das Abbilden wurde für zusätzliche 70 min fortgesetzt.

Bildanalyse

SPECT-Scheiben mit der größten striatalen Aktivität oder in denen der occipitale Cortex gut dargestellt war, wurden aufsummiert und Bereiche von Interesse (ROIs) wurden konstruiert. In den striatalen Ebenen wurden die ROIs auf dem rechten und linken Striatum (Caudate + Putamen) angeordnet. Über die Radioaktivität im rechten und linken Striatum wurde ein Durchschnitt gebildet. ROI-Radioaktivitäten (cpm/cc) wurden verzögerungskorrigiert für die Zeit der Injektion. Die Differenz zwischen der striatalen und occipitalen Cortex-Aktivität (spezifische Bindung) wurde für jedes Bild berechnet und als eine Funktion der Zeit aufgenommen. Korrekturen für gestreute Teile und Teilvolumeneffekte wurden nicht aufgeführt.

Strahlungsdosimetrie

Gruppen von männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden mit «10 mCi von ^99mTc-markiertem O-1505T und O-1561T injiziert. In Zeitintervallen zwischen 5 min und 24 h nach der Injektion wurden Gruppen von 6 Tieren, die mit jedem Radiopharmazeutikum injiziert waren, getötet und die Biodistribution wurde gemessen. Proben von Blut, Herz, Lunge, Leber, Milz, Niere, Nebennieren, Magen, GI-Trakt, Hoden, Knochen, Knochenmark und skeletalem Muskel wurden gewogen und die Radioaktivität wurde gemessen mit einem Gammazähler mit Probenkanal (LKB Model # 1282, Wallac Oy, Finnland). Um den radioaktiven Zerfall zu korrigieren und die Berechnung der Konzentration der Radioaktivität in jedem Organ als eine Fraktion der verabreichten Dosis zu ermöglichen, wurden aliquote Teile der injizierten Dosen gleichzeitig gezählt. Die Ergebnisse wurden als Prozent injizierte Dosis pro Gramm (%I.D./g) ausgedrückt und die Strahlungsdosimetrie wurde durch das MIRdose-Verfahren bewertet.

Ergebnisse

SPECT-Abbildung mit 99mTc-markiertem O-1505T, O1508T, O-1561T und O-1560T

In den früh nach der Injektion von ^99raTc O-1505T und ^99mTc 0-1561T erfassten Bildern wurde eine diffuse Akkumulation von Radioaktivität überall im Gehirn beobachtet. Über die ersten mehreren Minuten nach der Injektion intensivierte sich die Akkumulation des Tracers in dem Striatum und der Pegel der Radioaktivität in allen anderen Strukturen nahm ab. Um 30 Minuten nach der Injektion gab es einen ausgezeichneten Kontrast zwischen dem Striatum und dem Rest des Gehirns. Trans-axiale, sagitale und coronale Bilder der Affengehirne wurden erfaßt zwischen 30 und 50 Minuten nach"der Injektion von ^99mTc-markiertem O-1505T, 0-1508T, O-1561T und O-1560T. Von diesen Daten ist es klar, daß die erfaßten Bilder nach der Injektion von ^99mTc O-1505T und ^99mTc O-1561T (Wannenformen der Monofluoro- bzw. Dichloro-Verbindungen) hohe Konzentrationen des Radiopharmazeutikums im

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Striatum mit einer minimalen Akkumulation in anderen Bereichen des Gehirns anzeigen. Besonders die fehlende Akkumulation in dem Thalamus, Hypothalamus oder im Mittelgehirn, Bereiche, die reich an 5-HT-Transportern sind, unterstützt die Spezifität dieses Tracers für DAT-Stellen. Die Analyse des Bereichs von Interesse ergab striatale oder occipitale Cortex-Verhältnisse von ungefähr «2,5 bis 1. In diesem Experiment unterschieden sich BilderT die nach der Injektion von ^99mTc O-1508t und ^99mTc O-1560T (Sesselformen der Monofluoro- bzw. Dichloroverbindungen) erhalten wurden, von O-1508T, wobei es mißlang, eine signifikante Akkumulation von Radioaktivität im Striatum oder anderswo im Gehirn zu demonstrieren, während O-1560T Ergebnisse lieferte, die O-1505T und 0-156IT ähnlicher sind.

SPECT von MPTP-behandelten Affen

(Mittelstratiale) Trans-axiale, sagitale und coronale SPECT-Bilder des Gehirns eines Rhesusaffens, der mit ^99mTc O-1505T injiziert war, wurden einen Monat nach der MPTP-Behandlung erhalten. Im Vergleich mit normalen Tieren nahm nach der MPTP-Behandlung der Pegel der Akkumulation merklich ab und das Striatum konnte nicht von umgebenden Strukturen unterschieden werden.

Selektivität von 99mTc O-1505T für DAT-Stellen im Affenhirn

SPECT-Bilder von Affenhirn zeigten eine signifikante Akkumulation von ^99mTc O-1505T im Striatum. In den frühen Bildern gäbe es eine diffuse Akkumulation von Radioaktivität überall im Gehirn. Über die ersten mehreren Minuten nach der Injektion intensivierte sich die Akkumulation des Tracers in dem Striatum und der Pegel der Radioaktivität in allen anderen Strukturen nahm ab. Ungefähr 3D Minuten nach der Injektion gab es einen ausgezeichneten Kontrast zwischen dem Striatum und dem Rest des Gehirns. Nach der Injektion einer Rezeptor-sättigenden Dosis von nicht markiertem CFT, nahm die striatale Akkummulation der Radioakti-

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P/US/re

vität ab und ungefähr 60 Minuten nach der Injektion gab es keinen Beweis einer focalen Akkumulation im Striatum.

Strahlungsdosimetrie

Die Bioverteilungsuntersuchunten zeigten, dass sowohl ^99mTc &Ogr;&Igr;&Ogr; 5OT &idiagr;&igr;&eegr;'&agr; ^99mTc 0-1561 schnell von allen Geweben der Ratte verschwanden. Für ^mTc O-1505T zeigten MIRdose-Berechnungen, daß die Harnblase das Zielorgan mit einer Dosis von 0,2 9 rem/mCi ist. Die gesamte körpereffektive Dosis wurde auf 0,037 rem/raCi geschätzt.

Zusammenfassung

Diese Ergebnisse zeigen, daß "^mTc-markierte O-1505T und O-1561T ausgezeichnete SPECT-Liganden für DAT-Stellen sind. Diese Radiopharmazeutika kombinieren die folgenden wichtigen Eigenschaften, um nützliche diagnostische Bilder zu erhalten: (1) hohe striata-Ie zu occipitale Cortex-Verhältnisse; (2) hohe Selektvität für DAT gegen 5-HT-Transporter (SET)-Stellen; (3) bequeme Herstellung mit einer hohen spezifischen Aktivität und radiochemischen Reinheit; (4) günstige Strahlungsdosimetrie und (5) striatale Lokalisationsrate, die gut zu der physikalischen tl/2 von ^mTc paßt.

Die vorliegende Erfindung wurde im Detail beschrieben, einschließlich der zugehörigen bevorzugten Ausführungsformen. Jedoch wird anerkannt werden, daß jene Fachmänner, bei Betrachtung der vorliegenden Offenbarung, viele Modifikationen und/oder Verbesserungen dieser Erfindung machen können und noch innerhalb des Umfangs und Geistes dieser Erfindung wie in den folgenden Ansprüchen dargelegt sind.

P/US/re

Claims

1. Radiopharmazeutische Verbindung welche fähig ist, mit ^99mTc zu komplexieren, wobei die Verbindung die folgende Strukturformel aufweist:

wobei R₁ α oder β ist und von COOR^a, COR^a und CON(CH₃)OR^a ausgewählt ist;
R₂ α oder β ist und von der Gruppe ausgewählt ist, die aus C₆H₄X, C₆H₃XY, C₁₀H₇X und C₁₀H₆XY besteht;
R^a C₁ bis C₅-Alkyl ist;
X und Y von der Gruppe unabhängig aus gewählt sind, die aus R^a H, Br, Cl, I, F, OH und OCH₃ besteht;
die Bindung zwischen C₂ und C₃ eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist;
L -(CH₂)_n ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder -(CH₂)_n-(Aryl, Arylalkyl, Ethenyl oder Ethynyl)- (CH₂)_m- ist, wobei m und n ganze Zahlen sind und die Summe von n plus m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
Ch ein Tridentat- oder Tetradentat-Chelatligand ist, der einen neutralen Komplex mit Technetium oder Rhenium bildet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die mit einem Radionuklid markiert ist, das mit dem Chelatliganden komplexiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der das Radionuklid ^99mTC ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der das Radionuklid Rhenium ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der das Tropananalogon eine 3α-Gruppe besitzt.

6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der das Tropananalogon eine 3β-Gruppe besitzt.

7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der der Chelatligand eine Bisamido-Bisthiol-Gruppe, ein Monoamid, eine Monoamino-Bisthiol- Gruppe oder eine Bisamino-Bisthiol-Gruppe aufweist, die kovalent an das Bindeglied L gebunden ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der der Chelatligand ein Monoaminomonoamidbisthiol ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Chelatligand N-[2-((2- ((Triphenylmethyl)thio)-ethyl)amino)acetyl)-S-(triphenylmethyl)- 2-aminoethanthiol ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der der Tropan-Ligand ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus:

a) 2β-Methoxycarbonyl-3β-(4-fluorophenyl)-tropan;

b) 2β-Methoxycarbonyl-3β-(3,4-dichlorophenyl)-tropan;

c) (S)-(+)-2β-carbomethoxy-3α-(bis(4- fluorophenyl)methoxy)tropan;

d) (1R)-2-(Methoxycarbonyl)-3- [[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy]trop-2-en;

e) (1R)-2-methoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

f) (1R)-2β-methoxycarbonyl-3β-(3,4-dichlorohenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

g) (1R)-2β-methoxycarbonyl-3α-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

h) (1R)-2β-methoxycarbonyl-3β-(4-fluorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

i) (1R)-2β-methoxycarbonyl-3α-(4-fluorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

j) 2β-Carboxy-3β-(4-fluorophenyl)tropan;

k) 2β-Carboxy-3β-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

l) 2β-Methoxymethylcarbamoyl-3β-(4-fluorophenyl)tropan;

m) 2β-Methoxymethylcarbamoyl-3β-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

n) 2β-(1-Propanoyl)-3β-(4-fluorophenyl)tropan;

o) 2β-(1-Propanoyl)-3β-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

p) 2β-(1-Propanoyl)-3β-(4-fluorophenyl)tropan;

q) 2β-(1-Propanoyl)-3β-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

r) 2β-(Karbonsäure)-3α-(4-fluorophenyl)tropan;

s) 2β-(Karbonsäure)-3α-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

t) 2β-Methoxymethylcarbamoyl-3α-(4-fluorophenyl)tropan;

u) 2β-Methoxymethylcarbamoyl-3α-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

v) 2β-(1-Propanoyl)-3α-(4-fluorophenyl)-tropan;

w) 2β-(1-Propnaoyl)-3a-(3,4-dichlorophenyl)tropan;

x) (1R)-N-Methyl-2-hydroxymethyl-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

y) (1R)-2-Hydroxymethyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

z) (1R)-2-Carbonyl-3-(4-fluorophenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct- 2-en;

aa) (1R)-2-Carbonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ab) (1R)-2-(2-Hyroxypropyl)-3-(4-fluorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ac) (1R)-2-(2-Hyroxypropyl)-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ad) (1R)-2-Propanoyl-3-(4-fluorophenyl)-8- norazabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ae) (1R)-2-Propanoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- norazabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

af) (1R)-2-Methoxycarbonyl-3-(4-fluorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ag) (1R)-2-Methoxycarbonyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ah) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3α-(3,4-dichlorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

ai) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3a-(4-fluorophenyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

aj) (1R)-2-Methoxycarbonyl-3-(2-naphthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;

ak) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3β-(2-naphthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

al) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3α-(2-naphthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan;

am) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3β-(2-naphthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan; und

an) (1R)-2β-Methoxycarbonyl-3α-(2-naphthyl)-8- azabicyclo[3.2.1]octan.

11. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)- amino)acetyl]-S-(triphenyl-2-aminoethanthiol;

b) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2-(triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)- acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

c) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl-3"β-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

d) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

e) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

f) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(-1-propanoyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

g) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

h) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

i) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

j) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

k) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

l) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

m) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphtyhl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

n) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

o) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

p) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-/methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

q) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (4-fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

r) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (3,4-dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

s) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (2-naphthyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

t) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (4-fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

u) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (3,4-dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

v) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (2-naphthyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

w) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

x) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

y) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (2-naphthyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol.

12. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

b) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

c) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(2- fluorophthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

d) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

e) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

f) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

g) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

h) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

i) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

j) N-[(2-(-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

k) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

l) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

m) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

n) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

o) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

p) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

q) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)Oxid;

r) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

s) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbomyl)- 3"β-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

t) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

u) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

v) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

w) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

x) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

y) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (2-naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

z) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

aa) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ab) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

ac) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

ad) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ae) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

af) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ag) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ah) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

ai) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

aj) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

ak) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

al) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amine)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

am) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

an) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ao) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

ap) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(-4-(fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

aq) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ar) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

as) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

at) xx N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

au) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

av) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

aw) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

ax) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (2-naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid.

13. Verbindung nach Anspruch 3, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

b) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

c) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(2- naphthyb)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

d) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

e) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

f) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato)technetium(V)oxid;

g) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

h) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

i) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

j) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

k) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

l) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

m) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

n) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

o) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan).(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

p) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

q) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

r) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]technetium(V)oxid;

s) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

t) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

u) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

v) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

w) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

x) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

y) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid;

z) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid; und

aa) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (2-naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]technetium(V)oxid.

14. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

c) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

e) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

j) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

k) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

l) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)Oxid;

m) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

n) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

o) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

p) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

q) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

r) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2-aminoethanthiolato]rhenium(V)oxid;

s) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(4-fluorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

t) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

u) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"β-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

v) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

w) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(3,4-dichlorophenyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

x) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)- 3"α-(2-naphthyl)tropan)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

y) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

z) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid;

aa) N-[(2-((3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (2-naphthyl)trop-2-en)(2-mercaptoethyl)amino)acetyl)-2- aminoethan-thiolato]rhenium(V)oxid.

15. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

b) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)- acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

c) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

d) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

e) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)- acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

f) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"α-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

g) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (4-fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

h) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (3,4-dichlorophenyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)- ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol; und

i) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"α- (2-naphthyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol.

16. Verbindung nach Anspruch 6, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

b) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

c) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(1-propanoyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

d) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(4- fluorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

e) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(3,4- dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

f) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxycarbonyl)-3"β-(2- naphthyl)tropan)((2-((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]- S-(triphenyl)-2-aminoethanthiol;

g) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (4-f1uorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

h) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (3,4-dichlorophenyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol; und

i) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"β- (2-naphthyl)tropan)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol.

17. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus:

a) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

b) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

c) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(1-propanoyl)-3"-(2- naphthyli)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

d) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonl)-3"-(4- fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

e) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(3,4- dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

f) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxycarbonyl)-3"-(2- naphthyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

g) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (4-fluorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol;

h) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3"- (3,4-dichlorophenyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol; und

i) N-[2-(3'-N'-Propyl-(1"R)-2"β-(methoxymethylcarbamoyl)-3°- (2-naphthyl)trop-2-en)((2- ((triphenylmethyl)thio)ethyl)amino)acetyl]-S-(triphenyl)-2- aminoethanthiol.

18. Radiopharmazeutische Ausrüstung zum Herstellen einer radiopharmazeutischen Zubereitung, wobei die Ausrüstung aufweist: ein versiegeltes, steriles, apyrogenes Glasfläschchen, das eine radiopharmazeutische Verwendung nach Anspruch 1 enthält, und ein Reduktionsmittel zum Markieren der Verbindung mit einem Radionuklid.

19. Radiopharmazeutische Ausrüstung nach Anspruch 18, bei der das Reduktionsmittel eine Zinn-Verbindung ist.