-
Hintergrund
der Erfindung
-
Brustkrebs ist gekennzeichnet durch
ein Wucherungspotential, das von Patient zu Patient beachtlich variieren
kann. Es wurde gezeigt, dass die Zellwucherungsrate in Brusttumoren
die Reaktion auf Bestrahlungstherapie und Chemotherapie vorhersagt.
Gegenwärtig
werden Messungen von Zellwucherung durch histologische oder Durchfluss-Zytometrie-Analyse
erhalten. Beide Methoden sind begrenzt durch Probenentnahmevorgänge und
dadurch, dass nur 60–70%
der Patientenproben für
Durchfluss-Zytometrie Analyse geeignet sind.
-
Es wurde vor kurzem gezeigt, dass
sigma-2 (σ2) Rezeptoren in hoher Dichte in vielen menschlichen und
Nagetier-Brustkrebs-Zelllinien exprimiert werden Cancer Research,
55, 408 (1995)). Ihre Expression ist jedoch heterogen, und ihre
Funktion ist unbekannt. Die internationale Anmeldung WO 97/34892
offenbart nachweisbar markierte Verbindungen, beinhaltend Azabicyclo[3,3,1]nonanyl-Verbindungen,
die nützlich
sind in Konkurrenz-Assays, um auf das Vorhandensein von sigma-2
(σ2) Rezeptoren hin zu untersuchen.
-
Verbindungen, die geeignet sind für nicht-invasive
Verfahren, die den Wucherungszustand von Brustkrebs exakt feststellen
können,
werden z. B. in der US Anmeldung Ser. Nr. 60/013717, eingereicht
am 30. März 1996;
in der US Anmeldung Ser. Nr. 09/142935, eingereicht am 17. September
1998; und in der US Anmeldung Ser. Nr. 09/528398, eingereicht am
20. März
2000, offenbart. Es werden jedoch zusätzliche sigma-2 Rezeptorliganden
(z. B. therapeutische Mittel oder Abbildungsmittel) benötigt. Bevorzugte
Liganden werden hohe Selektivität
für σ2 gegenüber σ1-Rezeptoren
aufweisen oder verstärkte
Bindung an sigma-Rezeptoren zeigen.
-
Es besteht ein anhaltender Bedarf
an nicht-invasiven Verfahren, die den Wucherungszustand von Brustkrebs
exakt feststellen können,
und an neuen therapeutischen Mitteln, die zur Behandlung von Krebs nützlich sind.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Es wurde überraschenderweise entdeckt,
dass Verbindungen der Erfindung hohe Selektivität für σ2 gegenüber σ1-Rezeptoren
oder verstärkte
Bindung an sigma Rezeptoren gegenüber sigma Rezeptoren zeigen.
Zudem wurde überraschenderweise
entdeckt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die zwei bis
zehn, und bevorzugt 2 bis 3 Kohlenstoffatome, welche die Arylgruppe
und das Stickstoffatom des bizyklischen Rings trennen, aufweisen,
eine hohe Selektivität
für σ2 gegenüber σ1-Rezeptoren zeigen
oder verstärkte Bindung
an sigma-Rezeptoren zeigen, gegenüber den entsprechenden Verbindungen,
die nur ein Kohlenstoffatom aufweisen, das die Arylgruppe und das
Stickstoffatom des bizyklischen Rings trennt.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin
R Aryl-Y- ist;
Y
eine zweiwertige (C
2-C
10)Alkyl-,
(C
2-C
10)Alkenyl-,
oder (C
2-C
10)Alkinyl-Kette
ist, ggf. umfassend ein oder mehrere -O-, -S-, oder N(Z) in der
Kette und ggf. an Kohlenstoff mit einer oder mehreren Oxo (=O) substituiert;
Aryl
ggf. mit einem oder mehreren Halogenen, OH, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH,
N(Z)
2 substituiert ist;
A NH, O oder
S ist;
B NH, O oder S ist;
C O oder S ist;
D CH oder
N ist;
E CH oder N ist;
F CH oder N ist;
X (CH
2)
2, (CH
2)
3 oder CH=CH ist;
jedes Z H oder (C
1-C
6)Alkyl ist;
wobei
der F=D-E umfassende Ring ggf. substituiert ist mit einem oder mehreren
Halogenen, OH, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH, N(Z)
2, wobei
Z H ist oder (C
1-C
6)Alkyl
oder Dioxymethylen (-OCH
2O-);
oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der Formel (I) bereit:
wobei
R Aryl-Y- ist;
Y
eine zweiwertige (C
2-C
20)Alkyl-,
(C
2-C
10)Alkenyl-
oder (C
2-C
10)Alkinyl-Kette
ist, ggf. umfassend ein oder mehrere -O-, -S-, oder N(Z) in der
Kette und ggf. an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Oxo (=O) substituiert;
Aryl
ggf. mit einem oder mehreren Halogenen, Halogenalkyl, OH, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH, N(Z)
2 substituiert
ist;
A NH, O oder S ist;
B NH, O oder S ist;
C O
oder S ist;
D CH oder N ist;
E CH oder N ist;
F CH
oder N ist; und
X (CN
2)
2,
(CH
2)
3 oder CH=CH
ist;
jedes Z H oder (C
1-C
6)Alkyl
ist;
wobei der F=D-E umfassende Ring ggf. substituiert ist
mit einem oder mehreren Halogenen, OH, (C
1-C
6)Alkyl, Halogenalkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH,
N(Z)
2, wobei Z H ist oder (C
1-C
6)Alkyl oder Dioxymethylen (-OCH
2O-);
oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der Formel (II)-bereit:
worin m 2–7 ist.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin
R ein -L-Det ist;
L
eine zweiwertige (C
2-C
10)Alkyl-,
(C
2-C
10)Alkenyl-
oder (C
2-C
10)Alkinyl-Kette
ist, ggf. umfassend ein oder mehrere -O-, -S- oder N(Z) in der Kette,
und ggf. an Kohlenstoff mit einem oder mehrern Oxo (=O) substituiert;
A
NH, O oder S ist;
B NH, O oder S ist;
C O oder S ist;
D
CH oder N ist;
E CH oder N ist;
F CH oder N ist;
X
(CH
2)
2, (CH
2)
3 oder CH=CH ist;
wobei
der F=D-E umfassende Ring ggf. substituiert ist mit einem oder mehreren
Halogenen, OH, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH, N(Z)
2, wobei
Z H ist oder (C
1-C
6)Alkyl
oder Dioxymethylen (-OCH
2O-);
Z H ist
oder (C
1-C
6)Alkyl;
Det
ist
worin
M Technetium-99m
oder Rhenium-186 ist;
R
1 und R
2 jeweils unabhängig H oder zusammen Oxo sind;
oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der Formel (I) bereit:
worin
R ein -L-Det ist;
L
eine zweiwertige (C
2-C
10)Alkyl-,
(C
2-C
10)Alkenyl-
oder (C
2-C
10)Alkinyl-Kette
ist, ggf. umfassend ein oder mehrere -O-, -S- oder N(Z) in der Kette
und ggf. an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Oxo (=O) substituiert;
A
NH, O oder S ist;
B NH, O oder S ist;
C O oder S ist;
D
CH oder N ist;
E CH oder N ist;
F CH oder N ist;
X
(CH
2)
2, (CH
2)
3 oder CH=CH ist;
wobei
der F=D-E umfassende Ring ggf. substituiert ist mit einem oder mehreren
Halogenen, OH, (C
1-C
6)Alkyl, (C
1-C
6)Alkoxy, (C
1-C
6)C(O), (C
1-C
6)Alkyl-S, NH
2, SH, N(Z)
2;
wobei
Z H ist oder (C
1-C
6)Alkyl
oder Dioxymethylen (-OCH
2O);
Z H ist
oder (C
1-C
6)Alkyl;
Det
ist:
-
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der Formel (III) bereit:
worin
M
Technetium-99m oder Rhenium-186 ist; und
R
1 und
R
2 jeweils unabhängig H sind oder zusammen Oxo
sind;
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine
Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch ein Verfahren bereit, um der Wucherungszustand einer Krebszelle
zu bestimmen, umfassend:
- (a) einem Menschen,
der an einem festen Tumor leidet, eine Menge einer nachweisbar markierten
Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreichen; und
- (b) Bestimmung des Ausmaßes,
zu dem die Verbindung an Zellen des Tumors bindet, wobei das Ausmaß ein Maß für den Wucherungszustand
der Zellen bereitstellt.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Verwendung in
medizinischer Therapie oder Diagnose bereit.
-
Die vorliegende Erfindung stellt,
auch eine radiomarkierte Verbindung der vorliegenden Erfindung bereit
(z. B. eine Verbindung der Formel (I) oder (II)).
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zur
Herstellung eines Medikaments zur Abbildung eines Tumors in einem
Säugetier
bereit.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine unmarkierte Verbindung der vorliegenden Erfindung (z.
B. eine Verbindung der Formel (I)) bereit, die nützlich ist als therapeutisches
Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, die mit sigma-2-Aktivität zusammenhängen und
bei denen Modulation (z. B. Antagonismus oder Agonismus) von sigma-2-Aktivität vorgesehen
ist.
-
Kurze Beschreibung
der Figuren
-
1 zeigt
Verbindungen der Erfindung.
-
2 zeigt
Verbindungen der Erfindung.
-
3 zeigt
Verbindungen der Erfindung.
-
4 zeigt
Verbindungen der Erfindung.
-
Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
-
Die folgenden Definitionen werden
verwendet, außer
anders beschrieben: Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl,
Alkoxy, Alkenyl, etc. bedeuten sowohl gerade als auch verzweigte
Gruppen. Aryl bedeutet einen Phenylrest oder einen orthoverbundenen
bizyklischen carbozyklischen Rest, mit ungefähr neun bis zehn Ringatomen,
in welchem mindestens ein Ring aromatisch ist.
-
Einem Fachmann wird bewusst sein,
dass Verbindungen der Erfindung, die ein chirales Zentrum aufweisen,
in optisch aktiven und razemischen Formen bestehen können und
isoliert werden können.
Manche Verbindungen können
Polymorphismus zeigen. Es ist so zu vertehen, dass die vorliegende
Erfindung beliebige razemische, optisch aktive, polymorphe oder
stereoisomere Formen oder Mischungen davon, von einer Verbindung
der Erfindung umfasst, welche die hierin beschriebenen nützlichen
Eigenschaften besitzen, wobei es im Stand der Technik wohl bekannt
ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (z. B. durch Aufspaltung der
razemischen Form durch Rekristallisationstechniken, durch Synthese
aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese
oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen
stationären
Phase) und wie σ-2-Aktivität unter
Verwendung der hierin beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung
anderer, ähnlicher
Tests, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, bestimmt werden
kann.
-
Unten aufgelistete spezielle Werte
für Reste,
Substituenten und Bereiche sind nur zur Veranschaulichung; sie schließen andere
definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche
für die
Reste und Substituenten nicht aus.
-
Speziell kann (C1-C10)Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl,
Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl,
Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl oder Dekyl sein; (C1-C6)Alkoxy kann
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy,
Pentoxy, 3-Pentoxy
oder Hexyloxy sein; (C2-C10)Alkenyl
kann Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl,
2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl,
4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl,
1-Oktenyl, 2-Oktenyl, 3-Oktenyl, 4-Oktenyl, 5-Oktenyl, 6-Oktenyl,
7-Oktenyl, 1-Nonenyl, 2-Nonenyl, 3-Nonenyl, 4-Nonenyl, 5-Nonenyl,
6-Nonenyl, 7-Nonenyl,
8-Nonenyl, 1-Dekenyl, 2-Dekenyl, 3-Dekenyl, 4-Dekenyl, 5-Dekenyl,
6-Dekenyl, 7-Dekenyl, 8-Dekenyl oder 9-Dekenyl sein; (C2-C10)Alkinyl kann Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl,
1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl,
4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl,
3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl,
5-Heptinyl, 6-Heptinyl, 1-Oktinyl, 2-Oktinyl, 3-Oktinyl, 4-Oktinyl,
5-Oktinyl, 6-Oktinyl,
7-Oktinyl, 1-Noninyl, 2-Noninyl, 3-Noninyl, 4-Noninyl, 5-Noninyl,
6-Noninyl, 7-Noninyl,
8-Noninyl, 1-Dekinyl, 2-Dekenyl, 3-Dekinyl, 4-Dekinyl, 5-Dekinyl, 6-Dekinyl, 7-Dekinyl,
8-Dekinyl oder 9-Dekinyl sein; Aryl kann Phenyl, Indenyl oder Naphthyl
sein.
-
Die Bezeichnung "Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom und Iod. "Halogenalkyl" bedeutet Alkyl wie
hierin definiert, substituiert mit 1–4 Halogengruppen wie hierin
definiert, welche die selben oder unterschiedlich sein können. Repräsentative
Halogenalkylgruppen schließen
beispielsweise Trifluormethyl, Trifluorethyl, 3-Fluordodekyl, Fluorethyl, 12,12,12-Trifluordodekyl,
2-Bromoktyl, 3-Brom-6-chlorheptyl und ähnliche ein.
-
Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen mono-Rest aus einer
verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe
mit bevorzugt von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis
8 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und mit mindestens 1 und bevorzugt von 1–4 vinylisch ungesättigten
Stellen. Bevorzugte Alkenylgruppen beinhalten Ethenyl (-CH=CH2), n-Propenyl
(-CH2CH=CH2), iso-Propenyl
(-C(CH3)=CH2) und ähnliche.
-
Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet die Gruppen Alkyl-O-, Alkenyl-O-,
oder Cycloalkyl-O-, wobei Alkyl, Alkenyl oder Cycloalkyl wie hierin
definiert sind. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Alkyl-O- und beinhalten
beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy,
tert-Butoxy, sec-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy, 1,2-Dimethylbutoxy
und ähnliche.
-
Insbesondere können die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung (z. B. die Verbindung der Formel (I) oder (II)) nachweisbar
markiert sein.
-
Insbesondere umfasst die Markierung
ein Radionuclid.
-
Insbesondere können E, D und F CH sein.
-
Insbesondere ist B NH und kann A
O sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy oder
beliebigen Kombinationen davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy, Halogenalkyl
oder beliebigen Kombinationen davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy, Fluoralkyl
oder beliebigen Kombinationen davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit (C1-C6)Alkyl,
(C1-C6)Alkoxy, Trifluoralkyl
oder beliebigen Kombinationen davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit (C1-C6)Alkoxy,
Halogenalkyl oder beliebigen Kombinationen davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit Methyl, Methoxy oder beliebigen Kombinationen davon substituiert
sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit Methyl, Methoxy, Fluorethyl oder beliebigen Kombinationen
davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit Methyl, Methoxy, Trifluorethyl oder beliebigen Kombinationen
davon substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit Methoxy, Fluorethyl oder beliebigen Kombinationen davon
substituiert sein.
-
Insbesondere kann der F=D-E umfassende
Ring mit Methoxy, Trifluorethyl oder beliebigen Kombinationen davon
substituiert sein.
-
Insbesondere kann Aryl Phenyl sein.
-
Insbesondere kann Aryl ggf. mit einem
oder mehreren NH2 substituiertes Phenyl
sein.
-
Insbesondere kann Aryl ggf. mit einem
oder mehreren Halogenalkylen substituiertes Phenyl sein.
-
Insbesondere kann Aryl ggf. mit einem
oder mehreren Fluoralkylen substituiertes Phenyl sein.
-
Insbesondere kann Aryl ggf. mit einem
oder mehreren Fluorethyl substituiertes Phenyl sein.
-
Insbesondere kann Aryl ggf. mit einem
oder mehreren Trifluorethyl substituiertes Phenyl sein.
-
Insbesondere kann Y (C2-C10)Alkyl sein.
-
Insbesondere kann Y n-Ethylen, n-Propylen,
n-Butylen, n-Pentylen, n-Hexylen oder n-Heptylen sein.
-
Insbesondere kann Y (C2-C10)Alkenyl sein.
-
Insbesondere kann Y n-Ethenylen,
n-Propenylen, n-Butenylen, n-Pentenylen, n-Hexenylen oder n-Heptenylen sein.
-
Insbesondere kann Y n-Prop-2,3-enylen
(z. B. -CH=CH-CH2 ) sein. Insbesondere kann
X (CH2)3 sein.
-
Verfahren und neue Intermediate,
die zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind,
werden als weitere Ausführungen
der Erfindung bereitgestellt. Zusätzliche Intermediate, die zur Herstellung
von Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind und/oder Verfahren,
die zu deren Herstellung nützlich
sind, werden in Meltzer et al., J. Med. Chem., 1997, 40, S. 1835;
Schibli, J. Labelled Cpd. Radiopharm., 1999, 42, suppl. 1, S. 147–149; Cesati,
R. J. Labelled Cpd. Radiopharm., 1999, 42, suppl. 1, S. 150–152; US
Provisional Patentanmeldung-Seriennummer
60/200,052 eingereicht am 27. April 2000; und darin zitierten Referenzen
offenbart.
-
Eine Verbindung der Formel (I) oder
(II), wobei R Ph(CH2)m ist
und m 2–7
ist, kann hergestellt werden durch Umsetzen der entsprechenden Verbindung
der Formel (I) oder (II), wobei R H ist, mit einer geeigneten Halogenalkylphenyl-Verbindung
(z. B. Ph(CH2)mCl,
wobei m 2–7
ist). Geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt.
Siehe z. B. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms
and Structure, 2. Ausgabe, 1977 und Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry,
Teil B: Reactions, 2. Ausgabe, 1983.
-
Verbindungen der Formel (I) oder
(II), worin R H ist, können
durch katalytische Hydrierung (d. h. Reduktion) der entsprechenden
Verbindung der Formel (I) oder (II), worin R Benzyl ist, unter Verwendung
von Wasserstoffgas und einem Katalysator (z. B. Pearlman's Katalysator), hergestellt
werden. Geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann bekannt.
Siehe z. B. March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms
and Structure, 2. Ausgabe, 1977 und Carey & Sundberg, Advanced Organic Chemistry,
Teil B: Reactions, 2. Ausgabe, 1983.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
worin A Sauerstoff ist und B Stickstoff ist, können im Allgemeinen durch Umsetzen
eines entsprechenden Isocyanats mit einem Alkohol unter Standardbedingungen
hergestellt werden. Lösungsmittel,
Basen und Reaktionsbedingungen, die für eine solche Reaktion geeignet
sind, sind im Stand der Technik wohl bekannt. Siehe z. B. March,
Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure,
2. Ausgabe, 1977 und Carey & Sundberg,
Advanced Organic Chemistry, Teil B: Reactions, 2. Ausgabe, 1983.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung,
worin A Stickstoff ist und B Stickstoff ist, können im Allgemeinen durch Umsetzen
eines entsprechenden Isocyanats mit einem Amin unter Standardbedingungen
hergestellt werden. Lösungsmittel,
Basen und Reaktionsbedingungen, die für eine solche Reaktion geeignet
sind, sind im Stand der Technik wohl bekannt, z. B. March, Advanced
Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 2. Ausgabe,
1977 und Carey & Sundberg,
Advanced Organic Chemistry, Teil B: Reactions, 2. Ausgabe, 1983.
-
Es wird angemerkt, dass viele der
in den oben beschriebenen Syntheseverfahren verwendeten Ausgangsstoffe
kommerziell erhältlich
sind, in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben werden, oder
unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den in der Literatur
beschriebenen Verfahren sind, hergestellt werden können.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung bereit (z. B. eine Verbindung
der Formel (I) oder (II)), die radiomarkiert ist. Wenn eine Verbindung
der vorliegenden Verbindung eine Ferrocen-Chelatierungsgruppe enthält und die
Verbindung markiert ist, so wird angenommen, dass der Fachmann versteht,
dass das Ferrocen-Mittel in den entsprechenden markierten Tricarbonyl-Komplex
umgewandelt werden kann, wie in Cesati, R., J. Labelled Cpd. Radiopharm.,
1999, 42, suppl. 1, S. 150– 152
und darin zitierten Referenzen offenbart, um die radiomarkierte
Verbindung bereitzustellen. Genauer kann das wie unten gezeigte
Ferrocen-Mittel:
in den entsprechenden unten
gezeigten markierten Tricarbonyl-Komplex ungewandelt werden:
wobei
M ein geeignetes
Radionuclid ist (z. B. Technetium-99m oder Rhenium-186);
um
die markierte Verbindung bereitzustellen.
-
In den Fällen, in denen Verbindungen
ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile nicht-giftige Säure- oder
Basen-Salze zu bilden, kann die Verabreichung der Verbindungen als
Salze angemessen sein. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare
Salze sind organische Säureaddukt-Salze,
die mit Säuren,
welche ein physiologisch annehmbares Anion bilden, z. B. Tosylat,
Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartarat, Succinat, Benzoat,
Ascorbat, α-Ketoglutarat,
und α-Glycerophosphat,
gebildet werden. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden,
beinhaltend Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonat-Salze.
-
Pharmazeutisch annehmbare Salze können unter
Verwendung von im Stand der Technik wohl bekannten Standardverfahren
erhalten werden, z. B. durch Umsetzen einer ausreichend basischen
Verbindung wie beispielsweise einem Amin mit einer geeigneten Säure, die
ein physiologisch annehmbares Anion liefert. Alkalimetall- (z. B.
Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetall- (z. B. Calcium)
Salze von Carboxylsäuren
können
ebenfalls hergestellt werden.
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden und einem
Säugetierwirt,
wie beispielsweise einem menschlichen Patienten in einer Vielzahl von
Formen verabreicht werden, die an den gewählten Weg der Verabreichung,
d. h. orale oder parenterale oder intravenöse, intramuskuläre, topische
oder subkutane Wege, angepasst sind.
-
So können die vorliegenden Verbindungen
systemisch verabreicht werden, z. B. oral, in Kombination mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, wie beispielsweise einem inerten
Verdünner
oder einem assimilierbaren essbaren Träger. Sie können in Hart- oder Weichschalen-Gelatinekapseln
eingeschlossen werden, können
zu Tabletten gepresst werden, oder können direkt mit der Nahrung
der Diät
des Patienten aufgenommen werden. Für orale therapeutische Verabreichung
kann die Verbindung mit einem oder mehreren Trägern kombiniert werden und
in Form von Ingestions-Tabletten, bukkalen Tabletten, Dragees, Kapseln,
Elixieren, Suspensionen, Sirups, Wafern und ähnlichem, verwendet werden.
Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1%
der Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und
Zubereitungen kann selbstverständlich
variiert werden und kann günstigerweise
zwischen ungefähr
2 und ungefähr
60% des Gewichts einer vorliegenden Dosierungseinheitsform betragen.
Die Menge der Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen
Zusammensetzungen ist so, dass eine wirksame Dosierungsmenge erreicht
wird.
-
Die Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln
und ähnliches
können
auch folgendes enthalten: Binder wie beispielsweise Tragacanthgummi,
Akazie, Maisstärke
oder Gelatine; Träger
wie beispielsweise Dicalciumphosphat; ein Trennungsmittel wie beispielsweise
Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Alginsäure
und ähnliches;
ein Gleitmittel wie beispielsweise Magnesiumstearat; und ein Süssmittel
wie beispielsweise Rohrzucker, Fructose, Lactose oder Aspartam oder
ein Geschmacksmittel wie beispielsweise Pfefferminz, Wintergrünöl, oder
Kirschgeschmack kann zugegeben werden. Wenn die Dosierungseinheitsform
eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu
den obigen Arten von Materialien einen flüssigen Träger enthalten wie beispielsweise
ein pflanzliches Öl oder
ein Polyethylenglycol. Verschiedene andere Materialien können als
Beschichtungen vorhanden sein oder um auf andere Weise die physikalische
Form der festen Dosierungseinheitsform zu verändern. Beispielsweise können Tabletten,
Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Shellack oder Zucker und ähnlichem
beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die Verbindung,
Rohrzucker oder Fructose als Süßstoff,
Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff
und Geschmacksstoff wie beispielsweise Kirsch- oder Orangengeschmack
enthalten. Selbstverständlich
sollten alle Materialien, die zur Herstellung irgendwelcher Dosierungseinheitsformen
verwendet werden pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten
Mengen im Wesentlichen ungiftig sein. Außerdem kann die Verbindung
in Zubereitungen und Vorrichtungen zur andauernden Freisetzung eingeschlossen
werden.
-
Die vorliegenden Verbindungen können auch
intravenös
oder intraperitonal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden.
Lösungen
einer Verbindung oder ihre Salze können in Wasser zubereitet werden,
ggf. vermischt mit einem ungiftigen Tensid. Dispersionen können auch
in Glycerin, flüssigen
Polyethylenglykcolen, Triacetin und Mischungen davon und in Ölen zubereitet
werden. Unter gewöhnlichen
Lagerungs- und Verwendungsbedingungen können diese Zubereitungen ein
Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen
zu verhindern.
-
Die pharmazeutischen Dosierungsformen,
die zur Injektion oder Infusion geeignet sind, können sterile wässrige Lösungen oder
Dispersionen von sterilen Pulvern enthalten, umfassend eine markierte
oder nicht-markierte Verbindung der vorliegenden Erfindung, die
für die
spontane Zubereitung von sterilen Injektions- oder Infusionslösungen oder
Dispersionen angepasst ist, ggf. in Liposomen eingeschlossen. Auf
jeden Fall muss die endgültige
Dosierungsform steril, fluid und unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen
stabil sein. Der flüssige
Träger
oder das Vehikel kann ein Lösungsmittel
oder flüssiges
Dispersionsmedium sein, umfassend beispielsweise Wasser, Ethanol,
ein Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und ähnliches),
pflanzliche Öle,
nicht-giftige Glyzerylester und geeignete Mischungen davon. Die
richtige Fluidität
kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch die Wahrung
der erforderlichen Teilchengröße bei Dispersionen
oder durch die Verwendung von Tensiden, erhalten werden. Die Prävention
der Aktivität
von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und
Antipilzmittel, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Timerosal
und ähnliches
herbeigeführt
werden. In vielen Fällen
wird es von Vorteil sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker,
Puffer oder Natriumchlorid, zu enthalten. Verlängerte Absorption der Injektions-Zusammensetzungen
kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, z.
B. Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen,
herbeigeführt
werden.
-
Sterile Injektionslösungen werden
durch Eingliederung der Verbindung in der erforderlichen Menge in das
entsprechende Lösungsmittel
mit verschiedenen der anderen oben aufgezählten Inhaltsstoffe je nach
Bedarf, gefolgt von Filtrationssterilisation, hergestellt. Im Fall
von sterilen Pulvern für
die Herstellung von sterilen Injektionslösungen sind die bevorzugten
Verfahren zur Herstellung Vakuumtrocknen und die Friertrockentechniken,
welche zu einem Pulver der markierten oder unmarkierten Verbindung
der vorliegenden Erfindung plus beliebigen zusätzlich gewünschten Inhaltsstoffen, die
in den vorigen steril gefilterten Lösungen vorhanden sind, führen.
-
Für
topische Verabreichung können
die vorliegenden Verbindungen in reiner Form angewendet werden,
d. h., wenn sie Flüssigkeiten
sind. Es wird jedoch im Allgemeinen wünschenswert sein, sie auf der
Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit
einem dermatologisch annehmbaren Träger, der ein Feststoff oder
eine Flüssigkeit
sein kann, zu verabreichen.
-
Nützliche
Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch
Vergleich ihrer in vitro-Aktivität
und in vivo-Aktivität
in Tiermodellen bestimmt werden. Methoden für die Extrapolation von wirksamen
Dosierungen in Mäusen
und anderen Tieren auf Menschen sind im Stand der Technik bekannt,
z. B. siehe US-Patent-Nr.
4,938,949.
-
Im Allgemeinen wird die Konzentration
der Verbindungen) der vorliegenden Erfindung in einer flüssigen Zusammensetzung
wie beispielsweise einer Lotion von ungefähr 0,1–25 Gew.-%, bevorzugt von ungefähr 0,5–10 Gew.-%
betragen. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung
wie beispielsweise einem Gel oder einem Pulver wird ungefähr 0,1–5 Gew.-%,
bevorzugt ungefähr
0,5–2,5
Gew.-% sein. Einzeldosierungen zur Injektion, Infusion oder Ingestion
werden im Allgemeinen variieren zwischen 50–1 500 mg und können verabreicht
werden, d. h. 1–3
mal täglich,
um Werte von ungefähr
0,5–50
mg/kg bei Erwachsenen zu erzielen.
-
Entsprechend beinhaltet die Erfindung
eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine markierte oder
nicht-markierte Verbindung der vorliegenden Erfindung wie oben hierin
beschrieben oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und
einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünner oder Träger.
-
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können
unter Verwendung beliebiger von zahlreichen im Stand der Technik
wohl bekannten Verfahren markiert werden. Z. B. kann ein Radioisotop
in die Verbindung eingegliedert werden oder zu der Verbindung der
vorliegenden Erfindung hinzugefügt
werden, unter Verwendung von im Stand der Technik wohl bekannten
Techniken, z. B. Techniken, die analog sind zu denen, die beschrieben
werden in Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis
with Isotopes, Vol. I und II, Interscience Publishers Inc., N.Y.
(1958) und Melvin Calvin et al. Isotopic Carbon John Wiley and Sons
Inc., N.Y. (1949). Bevorzugt kann eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung markiert werden durch Hinzufügen eines Radioisotops, eines
Halogens zu dem DEF umfassenden aromatischen Ring oder zu dem Vernetzer
(d. h. L) oder zu der nachweisbaren Chelatierungsgruppe (d. h. Det)
in einer Verbindung der Formel (III).
-
Zusätzlich kann eine Verbindung
der vorliegenden Erfindung mit einer Metallchelatierungsgruppe,
die ggf. ein Radionuclid wie beispielsweise ein metallisches Radioisotop
umfasst, markiert werden. Solche Chelatierungsgruppen sind im Stand
der Technik wohl bekannt und beinhalten MAMA, BAT, Polycarboxylsäuren wie beispielsweise
Tricarbonyl-Komplexe, Diethylentriaminpentaessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure und ähnliche
oder deren Analoge oder Homologe; Chelatierungsmittel wie beispielsweise
Ferrocenkomplexe, HYNIC, und fac[Tc(OH)2(CO)3]+ Komplexe; ebenso
wie die Chelatierungsgruppen, die in S. Meegalla et al. J. Am. Chem.
Soc. 117 11037–11038,
1995 und in S. Meegalla et al. Bioconjugate Chem. 7: 421–429, 1996
offenbart werden. Die Chelatierungsgruppe oder das Radionuclid darin
kann direkt an eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gebunden
sein, oder kann mittels einer zweiwertigen oder bifunktionalen organischen
Verknüpfungsgruppe
an eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gebunden sein. Solche
bifunktionalen Verknüpfungsgruppen
sind im Stand der Technik wohl bekannt und sind bevorzugt weniger
als 50 Angström
lang. Beispiele von geeigneten Verknüpfungsgruppen beinhalten eine
zweiwertige (C1-C10)Alkyl-,
(C2-C10)Alkenyl-, oder (C2-C10)Alkinyl-Kette, die ggf. in der Kette ein
oder mehrere -O-, -S-, oder N(Z) umfasst und an Kohlenstoff ggf. mit
einem oder mehreren Oxo (=O) substituiert ist. Zusätzliche
geeignete Verknüpfungsgruppen
beinhalten 2-Aminoethyl, 2-Mercaptoethyl,
2-Aminopropyl, 2-Mercaptopropyl, ε-Aminocapronsäure, 1,4-Diaminobutan und ähnliches.
Bevorzugt ist die bifunktionale Verknüpfungsgruppe an eine Verbindung
der vorliegenden Erfindung an dem Brückenkopfstickstoff gebunden,
der mit der Gruppe R in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung
substituiert ist. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, die
eine Verknüpfungsgruppe
trägt, kann
günstigerweise
aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, in der R Wasserstoff
ist, durch Alkylierung des Brückenkopfstickstoffs
hergestellt werden. Geeignete Bedingungen für die Alkylierung von sekundären Aminen
sind im Stand der Technik wohl bekannt. Die Verknüpfungsgruppe
kann auch an beliebige synthetisch machbare Positionen gebunden
werden.
-
Beliebige metallische Radioisotope,
die dazu geeignet sind, in einem diagnostischen Verfahren nachgewiesen
zu werden (z. B. Tc-99m) oder als ein therapeutisches Radionuclid
nützlich
sind (z. B. Re-186) können
als ein Radionuclid verwendet werden. Z. B. beinhalten geeignete
Radioisotope: Antimon-124, Antimon-125, Arsen-74, Barium-103, Barium-140,
Beryllium-7, Bismut-206, Bismut-207, Cadmium-109, Cadmium-115m,
Calcium-45, Cer-139, Cer-141, Cer-144, Casium-137, Chrom-51, Cobalt-56, Cobalt-57, Cobalt-58, Cobalt-60,
Cobalt-64, Erbium-169, Europium-152, Gadolinium-153, Gold-195, Gold-199, Hafnium-175,
Hafnium-175-181, Indium-111, Iridium-192, Eisen-55, Eisen-59, Krypton-85,
Blei-210, Mangan-54, Quecksilber-197, Quecksilber-203, Molybdän-99, Neodym-147,
Neptunium-237, Nickel-63, Niob-95, Osmium-185 +191, Palladium-103,
Platin-195m, Praseodym-143, Promethium-147, Protactinium-233, Radium-226,
Rhenium-186, Rubidium-86, Ruthenium-103, Ruthenium-106, Scandium-44,
Scandium-46, Selen-75, Silber-110m, Silber-111, Natrium-22, Strontium-85,
Strontium-89, Strontium-90, Schwefel-35, Tantal-182, Technetium-99m,
Tellur-125, Tellur-132, Thallium-204,
Thorium-228, Thorium-232, Thallium-170, Zinn-113, Titan-44, Wolfram-185,
Vanadium-48, Vanadium-49, Ytterbium-169, Yttrium-88, Yttrium-90,
Yttrium-91, Zink-65 und Zirconium. Bevorzugt kann Technetium-99m
für SPECT-Abbildungsuntersuchungen
nützlich
sein und Rhenium-188, Rhenium-186, Kupfer-64 und Yttrium-90 können zur
Radiotherapie von Brusttumoren nützlich
sein.
-
Die Erfindung wird im Bezug auf die
folgenden ausführlichen
Beispiele weiter beschrieben.
-
BEISPIELE
-
Beispiel 1
-
Die Fähigkeit, an Sigma-1 oder Sigma-2
zu binden, kann gemessen werden unter Verwendung von Verfahren,
die dem Fachmann gegenwärtig
bekannt sind oder unter Verwendung jener Verfahren, die in der US-Anmeldung
Ser. Nr. 60/013717, eingereicht am 30. März 1996, in der US-Anmeldung
Ser. Nr. 09/142935, eingereicht am 17. September 1998; oder in der
US-Anmeldung Ser. Nr. 09/528398, eingereicht am 20. März 2000,
beschrieben werden.
-
Tabelle
I: In vitro-Bindung an σ
1- und σ
2 Rezeptoren
-
Beispiel
2
Tabelle II: Bindung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung
an σ
1- und σ
2 Rezeptoren
-
Beispiel
3
Tabelle III: Struktur und in vitro-Bindungsdaten für eine Verbindung,
die eine Re-oxo-MAMA-Chelatierungsgruppe
enthält:
-
Beispiel
4
Tabelle IV: Struktur und in vitro-Bindungsdaten für eine Verbindung,
die eine Ferrocen-Chelatierungsgruppe enthält.
-
Beispiel
5
Tabelle V: Struktur und in vitro-Bindungsdaten für Verbindungen,
die eine para-Aminophenylgruppe
enthalten
-
-
Experimenteller Teil
-
Beispiel 6
-
Herstellung von Verbindungen
6a–6f
-
Zu einer Lösung von N-(9-Benzyl-9-azabicyclo[3,3,1]nonan-3-α-yl-N'-(2-methoxy-5-methylphenyl)carbamat
(3 g) in Methanol (200 ml) wurde Pearlman's Katalysator (0,3 g) zugegeben und
die Lösung
wurde an einer Parr-Hydriervorrichtung (50 psi Wasserstoff) für 20 Stunden
hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, um ein farbloses Öl zu ergeben, das aus Ethylacetat/Pentan
1 : 1 kristallisert wurde, um N-(9-Azabicyclo[3,3,1]nonan-3-α-yl)-N'-(2-methoxy-5-methylphenyl)-carbamat
als einen weißen
Feststoff (50% Ausbeute) zu ergeben; NMR (CDCl3/TMS) δ 7,93 (br
s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (br s, 1H), 6,77 (m, 2H), 5,00 (m, 1H),
3,84 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,32–2,34 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
1,28–2,05
(m, 8H). Alkylierung mit dem entsprechenden Phenylalkylchlorid ergab
die Verbindungen 6a–6f
in 40–60
Ausbeute. Alle Verbindungen wurden zu dem entsprechenden Hydrochloridsalz
umgewandelt und aus Ethanol umkristallisiert.
6a Smp: 183,3–183,5°C; NMR (CDCl3/TMS/freie Base); δ 7,96 (s, 1H), 7,19–7,31 (m,
6H), 6,72–6,79
(m, 2H), 5,09–5,16
(m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,45–3,10
(m, 8H), 2,29 (s, 3H), 0,90–1,90
(m, 8H).
6b Smp: 173–174°C; NMR (CDCL3/TMS/freie Base] δ 7,95 (S, 1H), 7,14–7,30 (m,
6H), 6,64–6,79
(m, 2H), 5,11–5,18
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,42–3,03
(m, 10H), 2,29 (s, 3H), 0,90–1,90
(m, 8H).
Re-MAMA-6b. 1H-NMR (500 MHz;
CDCl3): 1,20–1,40 (m, 2H); 1,50–1,70 (m,
4H), 1,80–1,90
(m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (p J = 7 Hz, 2H), 2,50–2,70 (m,
2H), 2,90 (dd J = 4,13 Hz, 1H), 3,10 (br s, 2H), 3,10–3,30 (m,
3H), 3,45 (dt, J = 3,13 Hz, 1H), 3,60–3,70 (m, 1H), 3,85 (s, 3H),
3,90–4,00
(m, 1H), 4,1–4,20
(m, 2H), 4,50–4,60
(m, 1H), 4,60–4,70
(m, 1H), 5,10 (p, J = 7 Hz, 1H), 6,70–6,80 (m, 2H), 7,10 (s, 1H),
7,90 (br s, 1H). C26H39N4O5S2Re: Formelgewicht:
737,93; Massenspektrum: m/z: M+ = 737,46,
M+ + 2H = 739,43; Kristalldaten für Re-3:
Triclin, Pi-Ci', a = 7,166(2) Å, b = 11,812(3) Å, und c
= 17,241(4) Å, α = 103,297(9)°, β = 91,82(2)°, γ = 93,33(3)°, V = 1416,4(6) Å3, Z = 2, Dx = 1,730
g/cm3, T = 228(2) K. θ-Bereich 2,37–25,38°; Reflektionen
gesammelt/einmalig: 5919/4721. Die strukturellen Parameter wurden
zur Konvergenz verfeinert {R
1 (nicht-gewichtet, bezogen auf F) = 0,0802
und ωR
2 (gewichtet,
bezogen auf F2) = 0,0906 für
alle Reflektionen}.
6c Smp: 178–179°C; NMR (CDCl3/TMS/freie
Base}: δ 7,95
(s, 1H), 7,12–7,29
(m, 6H), 6,72–6,76
(m, 2H), 5,08–5,15
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,30–2,56 (m, 6H), 2,30 (s, 3H),
1,18–1,90
(m, 12H).
6d Smp: 191–192°C; NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,95 (s, 1H), 7,25–7,30 (m,
6H), 6,72–6,79
(m, 2H), 5,10–5,15
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,53–2,64 (m, 6H), 2,28 (s, 3H),
1,17–2,28
(m, 14H).
6e Smp: 180–180,5°C; NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,95 (s, 1H), 7,25–7,30 (m,
6H), 6,72–6,79
(m, 2H), 5,10–5,15
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,53–2,64 (m, 6H), 2,28 (s, 3H),
1,17–2,28
(m, 16H).
6f Smp: 142–143,5°C; NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,95 (s, 1H), 7,25–7,30 (m,
6H), 6,72–6,79
(m, 2H), 5,10–5,15
(m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 2H), 2,53–2,64 (m, 6H), 2,28 (s, 3H),
1,17–2,28
(m, 18H).
-
Beispiel 7
-
Herstellung des Ferrocen-Komplexes
und der Verbindungen 7a–7e.
-
Ferrocen-Komplex. Zu einer Lösung von
N-(9-Azabicyclo[3,3,1]nonan-3α-yl)-N'-(2-methoxy-5-methylphenyl)carbamat (350
mg, 1,15 mmol) in Toluol (10 ml) wurden 4-Brombutyrylferrocen (385 mg, 1,15 mmol), Kaliumiodid
(166 mg, 1,00 mmol), und Triethylamin (500 mg, 4,94 mmol) zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht unter Rückfluss
erhitzt. Bei Abschluss der Reaktion (wie durch DSC gezeigt) wurde
die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Kieselgel (1 g) wurde
zugegeben und das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde auf eine Kieselgelsäule geschichtet
und mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Die gewünschte Verbindung
wurde in 15% Ausbeute (100 mg) isoliert: Smp 94–95°C; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,89
(s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,75–6,84
(m, 2H), 5,19–5,21
(m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,21 (s, 5H), 3,92 (s, 3H),
3,65 (s, 2H), 3,16–3,24
(m, 2H), 2,90– 2,98
(m, 4H), 2,40–2,52
(m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,00–2,06
(m, 3H), 1,70–1,78
(m, 4H).
7a NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,91 (br
s, 1H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,29– 7,30 (m, 3H), 6,79–6,87 (m, 2H),
5,17–5,24
(m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,27–3,40 (m, 4H), 2,59–2,62 (m,
4H), 2,33 (s, 3H), 1,28–2,12
(m, 8H).
7b NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,98 (br
s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,78–6,82 (m,
2H), 6,52–6,69
(m, 2H), 6,41 (s, 1H), 5,16 (quin, J = 4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,09 (m, 2H), 2,45–2,81
(m, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,63–2,04
(m, 4H), 1,58 (s, 9H), 1,21– 1,55
(m, 4H).
7c NMR (CDCl3/TMS/freie Base): δ 7,98 (br
s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,78–6,82 (m,
2H), 6,52–6,69
(m, 2H), 5,16 (quin, J = 4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (br s, 2H),
3,09 (m, 2H), 2,45–2,81
(m, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,27–1,94
(m, 8H).
-
Beispiel 8
-
Herstellung von Verbindungen
7d und 7e
-
Eine Lösung von 4'-Butyloxycarbonylamino-3-phenylpropen-1-ol-mesylat
(1,62 g, 5 mmol), N-(9-Azabicyclo[3,3,1]nonan-3-α-yl)-N'-(2-methoxy-5-methylphenyl)carbamat
(1,52 g, 5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,86 g, 6,25 mmol) in Acetonitril
(10 ml) wurde unter Rückfluss
für 10
Stunden gerührt.
Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rest wurde in
Wasser (25 ml) suspendiert und extrahiert, das Produkt wurde mit
Dichlormethan extrahiert (3 × 20
ml) extrahiert und über
Na2SO4 getrocknet.
Das Na2SO4 wurde
durch Filtration entfernt. Das Produkt wurde durch eine Kieselgelsäule mit
CHCl3/Ethanol (9,75 : 0,25) gereinigt, um
das Boc-geschützte
Intermediat (1,31 g, 49%) zu ergeben. NMR (CDCI3/TMS): δ 7,95 (s,
1H), 7,14 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,79 (m, 2H), 6,42 (br s, 1H),
5,12 (quint, J = 7 Hz, 1H), 4,17 (quart, J = 6,4 Hz, 2H), 3,84 (s,
3H), 2,99–3,06
(m, 2H), 2,55–2,62
(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,80–1,90
(m, 2H), 1,61–1,74
(m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,18–1,45
(m, 4H).
-
Entschützen wurde erreicht durch Rühren einer
Lösung
des Boc-Analogons in Trifluoressigsäure (2 ml) und Acetonitril
(4 ml) bei Raumtemperatur für
1 Stunde, um das 4-Amino-Analogon (7d) in quantitativer Ausbeute
zu ergeben: NMR (CDCl3/TMS): δ 7,95 (s,
1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 5,12
(quint, J = 7 Hz, 1H), 4,17 (quart, J = 6,4 Hz, 2H), 3,54 (br s,
2H), 3,84 (s, 3H), 2,99–3,06
(m, 2H), 2,55–2,62
(m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,80–1,90
(m, 2H), 1,61–1,74
(m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,18–1,45
(m, 4H). Hydrierung an Palladium/Kohle in Ethanol (20 ml) ergab
7e in quantitativer Ausbeute.
-
Beispiel 9
-
Das Folgende veranschaulicht repräsentative
pharmazeutische Dosierformen, die eine Verbindung der vorliegenden
Erfindung ("Verbindung
X") enthalten, für therapeutische,
prophylaktische, und/oder diagnostische Verwendung beim Menschen.
| (i)
Tablette 1 | mg/Tablette |
| "Verbindung X" | 100,0 |
| Lactose | 77,5 |
| Povidon | 15,0 |
| Croscarmellose-
Natrium | 12,0 |
| mikrokristalline
Zellulose | 92,5 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| | 300,0 |
| (ii)
Tablette 2 | mg/Tablette |
| "Verbindung X" | 20,0 |
| mikrokristalline
Zellulose | 410,0 |
| Stärke | 50,0 |
| Natriumstärkeglykolat | 15,0 |
| Magnesiumstearat | 5,0 |
| | 500,0 |
| (iii)
Kapsel | mg/Kapsel |
| "Verbindung X" | 10,0 |
| kolloidales
Siliziumdioxid | 1,5 |
| Lactose | 465,5 |
| vorgelatisierte
Stärke | 120,0 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| | 600,0 |
| (iv)
Injektion 1 (1 mg/ml) | mg/ml |
| "Verbindung X" (freie Säureform) | 1,0 |
| zweibasiges
Natriumphosphat | 12,0 |
| einbasiges
Natriumphosphat | 0,7 |
| Natriumchlorid | 4,5 |
| 1,0
N Natriumhydroxidlösung
(pH-Anpassung auf 7,0–7,5) | q.
s. |
| Wasser
für Injektion | q.
s. ad 1 ml |
| (v)
Injektion 2 (10 mg/ml) | mg/ml |
| "Verbindung X" (freie Säureform) | 10,0 |
| einbasiges
Natriumphosphat | 0,3 |
| zweibasiges
Natriumphosphat | 1,1 |
| Polyethylenglycol
400 | 200,0 |
| 01
N Natriumhydroxidlösung
(pH-Anpassung auf 7,0–7,5) | q.
s. |
| Wasser
für Injektion | q.
s. ad 1 ml |
| (vi)
Aerosol | mg/Dose |
| Verbindung "X" | 20,0 |
| Ölsäure | 10,0 |
| Trichlormonofluormethan | 5
000,0 |
| Dichlordifluormethan | 10
000,0 |
| Dichlortetrafluorethan | 5
000,0 |
| (vii)
Tablette 1 | mg/Tablette |
| "Verbindung X" | 100,0 |
| Lactose | 77,5 |
| Povidon | 15,0 |
| Croscarmellose-Natrium | 12,0 |
| mikrokristalline
Zellulose | 92,5 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| | 300,0 |
| (viii)
Tablette 2 | mg/Tablette |
| "Verbindung X" | 20,0 |
| mikrokristalline
Zellulose | 410,0 |
| Stärke | 50,0 |
| Natriumstärkeglykolat | 15,0 |
| Magnesiumstearat | 5,0 |
| | 500,0 |
| (ix)
Kapsel | mg/Kapsel |
| "Verbindung X" | 10,0 |
| kolloidales
Siliziumdioxid | 1,5 |
| Lactose | 465,5 |
| vorgelatisierte
Stärke | 120,0 |
| Magnesiumstearat | 3,0 |
| | 600,0 |
| (x)
Injektion 1 | mg/ml |
| "Verbindung X" (freie Säureform) | 1,0 |
| zweibasiges
Natriumphosphat | 12,0 |
| einbasiges
Natriumphosphat | 0,7 |
| Natriumchlorid | 4,5 |
| 1,0
N Natriumhydroxidlösung
(pH-Anpassung auf 7,0–7,5) | q.
s. |
| Wasser
für Injektion | q.
s. ad 1 ml |
| (xi)
Injektion 2 | mg/ml |
| "Verbindung X" | 10,0 |
| einbasiges
Natriumphosphat | 0,3 |
| zweibasiges
Natriumphosphat | 1,1 |
| Polyethylenglycol
400 | 200,0 |
| 01
N Natriumhydroxidlösung
(pH-Anpassung auf 7,0–7,5) | q.
s. |
| Wasser
für Injektion | q.
s. ad 1 ml |
| (xii)
Aerosol | mg/Dose |
| "Verbindung X" | 20,0 |
| Ölsäure | 10,0 |
| Trichlormonofluormethan | 5
000,0 |
| Dichlordifluormethan | 10
000,0 |
| Dichlortetrafluorethan | 5
000,0 |
-
Die obigen Formulierungen können durch
konventionelle Verfahren, die im pharmazeutischen Stand der Technik
wohl bekannt sind, erhalten werden. Obwohl in den obigen veranschaulichenden
Beispielen spezielle Mengen an "Verbindung
X" gezeigt werden,
soll es so verstanden werden, dass die Verbindungen in jedem beliebigen
Verhältnis
vorhanden sein können,
vorausgesetzt die endgültige
Formulierung besitzt die benötigten
biologischen Eigenschaften.
-
Es wird angenommen, dass Verbindungen
der vorliegenden Erfindung nachweisbar markierte Liganden bereitstellen
können,
die selektiv an Trägerzellen
binden können
und mengenmäßig ausgedrückt werden können, unter
Verwendung zweckdienlicher Abbildungstechniken, wie beispielsweise
Positronenemissionstomographie (PET), Einzelphotonenemissionstomographieberechnung
(SPECT), und zweckdienliche magnetische Resonanzabbildung (fMRI).
Die Verbindungen besitzen das Potential, auf nicht-invasive Weise
den Wucherungszustand von bekannten oder vermuteten Tumorzellen
oder Zellen, die mit Hyperplasie, in Blase, Dickdarm, Prostata,
Brust, Lunge, Darm, Pankreas, Reproduktionssystem, Gehirn und Ähnlichem
zusammenhängen,
einzuschätzen.
Zusätzlich
markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein therapeutisches Radionuclid
(z. B. Re-186) umfassen, können
auch verwendet werden, um Krebs oder abnormal teilende Zellen durch
selektive Hemmung ihrer Wucherung zu behandeln.
-
Alle Veröffentlichungen, Patente und
Patentdokumente sind hierin als Referenz inbegriffen, als ob sie im
Einzelnen als Referenz inbegriffen wären. Die Erfindung wurde mit
Bezug auf verschiedene spezielle und bevorzugte Ausführungen
und Verfahren beschrieben. Es ist jedoch so zu verstehen, dass innerhab
des Sinnes und Rahmens der Erfindung viele Variationen und Veränderungen
durchgeführt
werden können.
wobei
wobei M Technetium-99m oder Rhenium-186 ist; R1 und R2 jeweils unabhängig H sind oder zusammen Oxo sind; jedes Z H oder (C1-C6) Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
