KR20000075416A - 도파민 수송체 영상화제 - Google Patents
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Abstract
방사성약품 화합물이 개시된다. 트로판 화합물은 테크네튬 또는 레늄을 착화(complex)할 수 있는 킬레이트화 리간드에 8-위치에서 N 원자를 통해 연결되어, 세로토닌 수송체에 비하여 10배 이상 도파민 수송체에 선택적으로 결합하는 중성의 표지된 착물을 생성한다. 이들 화합물은 부분입체이성체들(diastereoisomers)의 혼합물 뿐 아니라 분리된 부분입체이성체로서 제조될 수 있다. 또한 표지된 방사성약품 화합물을 제조하기 위한 방사성약품 키트가 개시된다.
Description
본 발명은 도파민 수송체(domamine transporter, DAT)에 대한 높은 결합능 및 우수한 선택성을 갖는 방사표지된(radiolabelled) 리간드를 포함하는 배위 착물(coordination complexes)에 관한 것으로, 신경변성 질환(neurodegenerative disorders)의 조기 진단 및 치료에 유용하다.
도파민 수송체(DAT)는 뇌에서 생리학적, 약리학적 및 병리학적 진행에 중요한 역할을 한다. 이 수송 시스템은 시냅스의 도파민의 효과를 종료시킴으로써 도파민 시스템의 항상성을 유지하는데 기여하는 주요한 메카니즘이다. 그것은 또한 뇌에서 코카인의 주요 표적으로 생각된다 (Kennedy and Hanbauer, J. Neurochem. 1983, 41, 172-178; Shoemaker et al., Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 1985, 329, 227-235; Reith et al., Biochem Pharmacol., 1986, 35, 1123-1129; Ritz et al., Science 1987, 237, 1219-1223; Madras et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989a, 251, 131-141; Bergman et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 150-155; Madras and Kaufman, Synapse 1994, 18, 261-275). 또한 도파민 수송체는 신경독이 도파민 함유 세포로 들어가는 통로일 수 있다.
선조체(striatum)은 뇌에서 가장 높은 수준의 도파민 말단을 가지고 있다. 높은 밀도의 DAT가 선조체내 도파민 뉴우런상에 편재되어 있으며 많은 생리학적 및 병리학적 상태에 대한 표지(marker)로 생각된다. 예를들어, 파킨슨병에 있어서, 도파민은 급격히 감소하며 선조체내 DAT의 고갈은 파킨슨병의 지표가 되어왔다 (Schoemaker et al., Naunyn-Schmeideberg's Arch. Pharmacol. 1985, 329, 227-235; Kaufman and Madras, Synapse 1991, 9, 43-49). 따라서, 파킨슨병의 조기의 또는 전증상적(presymptomatic) 진단은 선조체내에서의 DAT 고갈의 정량에 의해 달성될 수 있다 (Kaufman and Madras, Synapse 1991, 9, 43-49). DAT를 모니터링하는 간단하고 비침습적 방법은 매우 중요하다. DAT 고갈은 신틸레이션(scintillation) 카메라 시스템과 적절한 영상화제(imaging agent)를 사용하는 뇌 영상화(brain imaging)와 같은 비침습적 수단으로 측정될 수 있다 (Frost et al., Ann. Neurology 1993, 34, 423-431; Hantraye et al., Neuroreport 1992, 3, 265-268). 도파민 뉴우런의 이식 또는 질병의 진행을 경감시키는 약물로 구성된 치료에서와 같이, 도파민 수송체의 영상화는 또한 질병의 경과 및 질병의 반전(reversal)을 모니터링하는 것을 가능하게 할 것이다.
토우레트 증후군(Tourette's syndrome) 및 레스크 니한 증후군(Lesch Nyhan syndrome) 및 가능하게는 레트 증후군(Rett's syndrome)을 포함하는 다른 신경정신과적(neuropsychiatric) 질병도 또한 DAT 농도 변화에 의해 표시된다. DAT는 또한 주의결손 장해(attention deficit disorder)에 가장 널리 사용되는 약물인 메틸페니데이트의 표적이다. 이러한 질병을 앓고 있는 사람에 있어서 그 수송체를 모니터링하는 능력은 진단학적 및 치료학적 의미를 가질 수 있다. 또한, 노화-관련 도파민 뉴우런의 감소는 도파민 수송체의 감소에 의해 반영될 수 있으며 (Kaufman and Madras, Brain Res. 1993, 611, 322-328; van Dyck et al., J. Nucl. Med. 1995, 36, 1175-1181) 또한 신경정신과적 질병의 영역 밖에 존재하는 도파민 결손에 관한 관점을 제공할 수 있다.
물질 남용자들의 뇌내 DAT 밀도가 정상 뇌에서의 것과 차이가 있다는 것이 또한 밝혀져 있다. 예를들어, 코카인 남용자의 사후조직에서 그 밀도가 증가된다 (Little et al., Brain Res. 1993, 628, 17-25). 한편, 만성 비공격성 알콜 남용자들의 DAT 밀도는 급격히 감소된다 (Tiihonen et al., Nature Medicine 1995, 1, 654-657). 물질 남용자들의 뇌 영상화는 코카인 및 알콜 남용의 병리학적 진행을 이해하는데 유용할 수 있으며 또한 치료중에 정상 뇌 기능의 회복을 모니터링하는데 유용할 수 있다.
따라서, DAT에 결합하는 방사성약품은 이러한 다양한 질병상태의 진단 및 치료에 있어서 도움이 되는 중요한 임상정보를 제공할 수 있다.
상기한 질병에 대한 영상화제로서 효과적이기 위하여는 예를들어 DAT와 같은 표적으로 하는 수송체에 대하여 특이적인 결합능 및 선택성을 가져야만 한다. 뇌 영상화제는 뇌혈관장벽(Blood brain barrier, BBB) 투과성을 가져야만 한다. 그러나, 수용체 부위에 대하여 결합능 및 선택성을 계속 가지면서 뇌혈관장벽을 투과할 수 있는 금속 킬레이트를 제공하는 것은 곤란하였다. 그러므로, 이러한 기준을 만족시키고99mTc과 같은 원하는 방사성핵종과 착화(complex)하는 적절한 제제를 발견하는 것은 매우 바람직하다.
또한, 효과적인 영상화제이기 위하여는 특정한 표적:비표적 비(target/nontarget ratio)가 필요하다. DAT 에 선택적인 제제의 경우, 가장 높은 밀도의 도파민 수송체를 가지고 있는 뇌 부위인 선조체가 세로토닌 수송체(serotonin transporter, SET)를 또한 가지고 있다는 사실을 고려하여야만 한다. SET 는 보통 도파민 수송체 농도의 1/10 ∼ 1/15로 존재한다. DAT에 매우 강력하게 결합하는 영상화제는 때때로 같은 정도로 SET 결합을 나타낸다. SET에 비하여 DAT의 수가 많기 때문에 정상 뇌에서의 영상화에 있어서 이러한 비표적 결합은 통상 심각한 문제를 야기하지 않으나, DAT가 선택적으로 감소되는 (또는 SET가 선택적으로 증가될 수 있는) 질병 상태하에서 SET에 대한 결합은 DAT를 정량하는 것을 곤란하게 할 수 있다. 더구나, 시상하부 및 시상과 같은 다른 뇌 부위에서의 SET 결합은 선조체 조영(striatal contrast)을 감소시킬 수 있고, 또한 선조체를 집중화하고 영상화하는데 있어서의 정확성을 감소시킬 수 있다. 그러므로 DAT:SET 의 표적 대 비표적 결합 비가 중요할 수 있다. 현재, DAT를 보여주고 정량하는데 가장 효과적인 화합물중11C 및18F 와 같은 양성자 방사체 및123I 와 같은 감마 방사체로 표지된 페닐트로판 유도체들이 있다.
방사성핵종, 테크네튬-99m,99mTc (반감기 6.9시간, 140 KeV 감마선 광자 방사)은 탁월한 물리적 붕괴 성질 및 화학적 성질 때문에 영상화에 있어서 바람직하게 사용되는 방사성핵종이다. 예를들어, 약 6시간의 반감기는 붕괴속도 및 영상화연구를 위한 편리한 시기 사이에서 탁월한 절충점을 제공한다. 따라서,99mTc은 실질적으로 더 긴 반감기를 갖는123I 또는 실질적으로 더 짧은 반감기를 갖는18F 등과 같이 사용하기 더 어려운 다른 방사성핵종보다 더욱 바람직하다.99mTc의 방사 특성은 또한 영상화를 쉽게 한다. 또한,99mTc은 사용부위에서 쉽게 발생될 수 있다.99mTc은 현재 전세계적으로 진단센터에서 선택되는 방사성핵종이다. DAT를 영상화하는데 있어 테크네튬과 배위 착물을 갖는 것은 바람직할 것이다. 이러한 착물은 DAT가 표지(marker)로서 유용한 조건을 검출하는데 사용될 수 있다.
그러나, 테크네튬의 화학적 성질 때문에, 방사성영상화제로서 테크네튬을 사용하는데 있어서 많은 문제점이 있다. 예를들어,99mTc은 통상 킬레이트화제로 결합되어야만 한다. 따라서, 리간드에 공유결합할 수 있는123I 와 같은 다른 방사성핵종을 사용하는 방사성리간드를 제조하는 것보다99mTc 방사성리간드를 설계하고 제조하는 것이 더욱 어렵다. 이러한 방사성핵종을 영상화제로 사용할 때 테크네튬에 대한 킬레이트화제의 크기도 또한 문제점을 야기할 수 있다. 이것은 특히 Tc을 사용하는 수용체를 기초로 한 영상화제를 설계하려고 시도할 때 특히 어려운 문제일 수 있다.
신경변성 질병에 대한 진단 도구로서의 능력을 결정하기 위하여 시험되고 있는 영상화제가123I 표지된 방사성요오드 분자이다. 예를들어, RTI-55 (Boja, J.W., et al,, Eur. J. Pharmacol. 1991, 194, 133-134; Kaufman and Madras, Synapse, 1992, 12, 99-111) 또는 β-CIT (Neumeyer, J.L., et al., Med. Chem. 1991, 34, 3144-3146) 및 요오도알릴트로판(iodoallyltropane), 알트로판(altropane) (Elmaleh, D.R., et al., 미국특허 제5,493,026호) 참조.
트로판계 화합물이 도파민 수송체에 결합하는 것이 알려져 있지만, 테크네튬 또는 레늄(rhenium)을 결합하기 위하여 부피가 큰 킬레이트화 리간드를 부가시키면 얻어지는 표지된 착물이 뇌혈관장벽을 투과하는 강도 및 능력에 영향을 줄 것으로 예상된다. Kung 등은 문헌[Technetium and Rhenium in Chemistry and Neclear Medicine 4, eds. M. Nicolini, G. Bandoli, U. Mazzi, Servizi Grafici Editoriali, Padua, 1995]에서 세로토닌1A에 선택적으로 결합한다고 알려진 아릴피페라진으로 착화된99Tc-표지된 N2S2리간드가 시험관내(in-vitro)에서 단지 보통의 결합능을 가졌으며 뇌혈관장벽을 투과하지 못했다고 보고했다.
뇌혈관장벽을 투과할 수 있고 DAT에 높은 결합능 및 선택성을 갖는 테크네튬 또는 레늄 방사-표지된 DAT 영상화제를 갖는 것은 바람직할 것이다.
본 발명은 테크네튬 또는 레늄 방사성핵종과 배위 착물을 형성하고 도파민 수송체에 선택적으로 결합하는 방사성약품 화합물을 제공함으로써 신규의 방사표지된 제제를 제공한다. 바람직하게는 이러한 제제는 뇌혈관장벽을 투과하여 뇌내에서 DAT를 영상화할 수 있는 방사성영상화제를 포함한다.
도1은 노르트로판 유사체(analog)에 N2S2킬레이트화 리간드를 연결하고, 테크네튬 또는 레늄일 수 있는 금속 "M"으로 표지하기 위한 선택적인 일반 반응 도식을 설명하는 도면이고,
도2는 본 발명에 따라 아릴 옥텐을 포함하는 2-카보메톡시 트로판의 제조 (도식 1) 및 이후 이들의 3α및 3β 부분입체이성체(diasteriomer)의 제조를 위한 일반 도식을 설명하는 도면이고,
도3 및 도4는 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 2-에틸케토 유사체의 제조(도식 2 및 3)를 위한 일반 도식을 설명하는 도면이고,
도5는 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 2-카복사미도 3α- 또는 3β- 아릴 유사체의 제조(도식 4)를 위한 일반 도식을 설명하는 도면이고,
도6은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 3-아릴-2-에틸케토-2,3-엔 유사체의 제조(도식 5)를 위한 일반 반응 도식을 설명하는 도면이고,
도7은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 3-아릴-2-카보메톡시-2,3-엔 유사체의 제조(도식 6)를 위한 일반 반응 도식을 설명하는 도면이고,
도8은 도2의 3α및 3β 부분입체이성체를 비스트리틸로 보호된 N2S2트로판으로 전환하고, 테크네튬 또는 레늄으로 표지하기 위한 일반 도식(도식 7)를 설명하는 도면이고,
도9는 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 3-아릴-2-에틸케토-2,3-엔 유사체의 제조(도식 8)를 위한 선택적인 일반 반응 도식을 설명하는 도면이고,
도10은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라 방사성약품 화합물의 3-나프틸-2-카보메톡시-2,3-엔 및 3α-나프틸 또는 3β-나프틸 유사체의 제조(도식 9)를 위한 일반 반응 도식을 설명하는 도면이고,
도11은99mTc으로 표지된 0-1505T의 HPLC 크로마토그램이고,
도12는99mTc으로 표지된 0-1508T의 HPLC 크로마토그램이고,
도13은99mTc으로 표지된 0-1561T의 HPLC 크로마토그램이고,
도14는99mTc으로 표지된 0-1560T의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명의 화합물은 테크네튬 또는 레늄 방사성핵종을 착화할 수 있는 킬레이트화 리간드에 8-위치에서 N 원자를 통해 연결되어 도파민 수송체에 선택적으로 결합하는 중성의 표지된 착물을 생성하는 트로판 화합물을 포함한다. 이들 화합물은 부분입체이성체들(diastereoisomers)의 혼합물 뿐 아니라 분리된 부분입체이성체로서 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 트로판 화합물은 도파민 수송체에 결합한다. 본 발명의 바람직한 방사성약품 화합물은 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
상기식에서,
R1은 α 또는 β이며, COORa, CORa및 CON(CH3)ORa로부터 선택되고;
R2는 α 또는 β이며, C6H4X, C6H3XY, C10H7X 및 C10H6XY 로부터 선택되고;
Ra는 C1∼C5알킬, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이며;
X 및 Y는 독립적으로 Ra, H, Br, Cl, I, F, OH 및 OCH3로부터 선택되고;
L은 -(CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) 또는 -(CH2)n-(아릴, 아릴알킬, 에테닐 또는 에티닐)-(CH2)m(여기서, m 및 n 은 정수이고, n과 m의 합계는 1 내지 6의 정수이다)이고;
Ch 는 테크네튬 또는 레늄과 중성 착물을 형성하는 세자리 또는 네자리 킬레이트화 리간드이고,
또한, C2및 C3사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.
따라서, R1및 R2는 α또는 β배열로 존재할 수 있다. 또한, 트로판이 각각 1R 또는 1S 배열을 가질 때, R1은 바람직하게는 C2또는 C4에서 치환될 수 있다. 킬레이트화 리간드는, 부제탄소를 가질 경우, R, S, 또는 RS로 syn 또는 anti 일 수 있다.
본 발명의 영상화제는 도파민 수송체와 같은 신경원세포의 수송체(neuronal transporter)를 포함하는 트로판 인식 부위를 검출하는데 유용하다. 본 발명의 목적을 위하여, 트로판 인식 부위는 트로판 화합물에 결합하는 모든 수용체 또는 수송체이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 신경변성 질병에 대한 진단제, 예후제(prognostic agents) 및 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 DAT 또는 도파민 뉴우런의 밀도변화로 특징되는 신경변성 또는 신경정신과적 질병을 검출하기 위한 영상화제로서 배위 착물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를들어, 파킨슨병과 같은 신경변성 질병에 기인한 DAT의 변화를 검출하는 방법은 특정 포유동물에서 DAT를 검출하는데 유효한 용량으로 본 발명의 표지된 화합물을 주사하고 DAT에 결합된 표지된 화합물의 영상을 얻는 것을 포함한다. 레늄 표지된 화합물은 또한 치료학적 처치에도 유용하다.
본 발명은 또한 테크네튬 또는 레늄으로 표지된 본 발명의 화합물을 제공하기 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 통상 테크네튬 또는 레늄과 화합물과의 착물을 형성하기 위한 동결건조된 화합물 및 환원제를 함유하는 멸균의 비-파이로젠의(non-pyrogenic) 용기를 포함한다. 이 키트는 바람직하게는 약 5 내지 8 범위의 pH를 갖는, 방사성핵종 예를들어 퍼테크네테이트(pertechnetate)를 함유하는 수성용액으로 쉽게 복원 및 표지된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 예를들어 DAT 와 같은 뉴우런 수송체(neuron transporter) 등의 트로판 인식 부위에 선택적으로 결합하는 트로판 화합물 또는 리간드를 포함한다. 트로판 리간드는 링커(linker)로 트로판 리간드에 부착되는 킬레이트화 리간드에 의해 방사성 테크네튬 또는 레늄으로 방사표지된다. 본 발명의 비표지된 화합물은 식 Ch-L-Tr로 도식적으로 표시되며, 여기서 Ch는 킬레이트화 리간드, L은 링커, 및 Tr은 트로판 리간드이다.
본 발명의 실시에 유용한 트로판 화합물 또는 리간드는 통상 하기 화학식2로 표시될 수 있다:
상기식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고,
R1은 또한 트로판환의 C4위치에서 치환될 수 있다.
DAT에 결합하기만 한다면, 화학식2의 모든 트로판 화합물이 본 발명에 유용하다. 특히 유용한 트로판의 예는 다음과 같다:
DAT와 강하게 결합하고(IC50=11.0nM) 선택성을 갖는 (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862) 2-카보메톡시-3-(4-플루오로페닐)-N-메틸트로판 ("WIN 35,428") (Clarke, R.L., et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 1260-1267);
2-카보메톡시-3-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸트로판 ("O-401"; IC50=1.09nM) (Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862).
3α-기를 갖는 트로판 유사체는 보트(boat) 배열이다. 3β-배향기를 갖는 다른 트로판은 체어(chair) 배열이다.
본 발명의 실시에 유용한 킬레이트화 리간드는 테크네튬 또는 레늄에 결합하여 중성 착물을 형성하는 모든 세자리 또는 네자리 리간드를 포함한다. 킬레이트화 리간드는 아래에서 설명한 바와 같이, 링커 L에 공유결합된다. 바람직한 킬레이트화 리간드는 방사성핵종과 착화하기 위한 다수의 N 또는 S 원자를 함유한다.
적절한 리간드의 예는 하기 화학식들로 표시되는 N2S2화합물이다:
상기식에서,
R, R6, 및 R10은 각각 수소, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 알킬R9, 또는 -COR9으로부터 선택되며, 여기에서 R9는 히드록시, 치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노, 글라이신 에스테르, 할라이드 (클로로, 브로모, 요오도) 또는 OR (OR은 메실레이트, 트리플레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다) 또는 활성화된 이탈기이고;
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬이고;
R2및 R3은 각각 수소 또는 티올 보호기, 또는 분자내 또는 분자간 디설파이드로부터 선택되고;
R4, R5, R7및 R8은 각각 수소 또는 저급 알킬로부터 선택된다.
R, R6, 또는 R10이 카르복실산 유도체일 경우, R9는 활성화된 이탈기일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 이탈기 R9는 "(화합물)-COR9는 아실화제이다"와 같이 정의된다. 본 발명의 실시에 적합한 활성화된 이탈기의 예는 예를들어 다음을 포함한다:
할라이드; 페녹시, 펜타클로로페녹시 등과 같은 치환 또는 비치환된 아릴옥시기; N-옥시-숙신이미도 등과 같은 옥시-헤테로사이클릭기; 머캅토; 저급 알킬티오; 아릴티오; 옥시포스포늄; 및 기타 당업자에게 이탈기로서 유용한 것으로 알려진 기.
R2및 R3은 각각 수소 또는 공지된 티올 보호기일 수 있다. 이러한 기의 예는 에틸아미노카보닐과 같은 저급 알킬아미노카보닐; 저급 알카노일아미노메틸; 아로일아미노메틸; t-부틸; 아세트아미도메틸; 트리페닐메틸(트리틸) 및 디페닐메틸과 같은 아릴메틸; 벤조일과 같은 아로일; 페녹시카보닐과 같은 아릴옥시카보닐; 아릴 저급알콕시카보닐, 바람직하게는 아릴메톡시카보닐; 벤질옥시카보닐; 및 t-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐을 포함한다. 바람직한 티올 보호기는 트리틸, t-부틸, 디페닐메틸, 아세트아미도메틸 및 벤조일 및 분자내 또는 분자간 디설파이드를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "저급 알킬"은 예를들어 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸 등의 1 내지 6개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 지방족 포화 분지상 또는 직쇄상 탄화수소 1가 치환기를 의미한다. 용어 "저급 알콕시"는 예를들어 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등의 1 내지 6개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 저급 알콕시 치환기를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "치환된 저급 알킬 또는 치환된 저급 알콕시"는 예를들어 -CH2OH, -CH2CH2COOH,-CH2CONH2,-OCH2CH2OH, -OCH2COOH,-OCH2CH2CONH2등과 같이 할라이드, 히드록시, 카르복실산, 또는 카르복사미드기 등으로 치환된 알킬 및 알콕시기를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "치환된 아미노"는 저급 알킬 및 -NH3 +로 모노 또는 디 및 트리-치환된 기 또는 약리학적으로 적합한 음이온을 갖는 저급 알킬로 치환된 모노, 디 및 트리-치환된 암모늄 기를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "글라이신 에스테르"는 글라이신의 저급 알킬 에스테르 바람직하게는 메틸 및 에틸 에스테르를 의미한다.
이러한 킬레이트화 리간드는 테크네튬 등의 방사성핵종과 착화되어 하기 착물들을 형성할 수 있다:
상기식에서, R 기들은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구체예들은 N-{2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸}-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올("MAMA'") 등의, 화학식5, 6, 또는 7의 구조를 갖는 모노아미노모노아미드 화합물로부터 형성된 킬레이트화 리간드를 사용한다,
장쇄길이 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 모든 유기 링커가 킬레이트화 리간드를, 통상 질소, 황, R, R1또는 R6를 통하여, (도파민 수송체를 결합하는) 트로판 리간드의 8-질소 원자에 부착하는데 사용된다. 링커의 예는 -(CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) 또는 -(CH2)n-(아릴, 아릴알킬, 에테닐, 또는 에티닐)-(CH2)m(여기서, n과 m의 합계는 1 내지 6의 정수이다)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 방사표지된 화합물은 뇌혈관장벽을 투과하여 원하는 표적:비표적 특이성을 나타낸다. 바람직하게는 결합의 선택성비(DAT:SET)는 약 30 이상이며, 더욱 바람직하게는 50 이상이다. 따라서, 이들은 예를들어 DAT 를 영상화하기 위한 뇌영상화제로서 유용하다.
트로판 리간드는 노르트로판으로의 초기 전환에 의해 킬레이트화 리간드에 연결될 수 있다. 노르트로판의 합성은 공지되어 있으며, 예를들어 문헌[Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855-862; Meltzer, P.C., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2001-2010]에 개시되어 있다(이러한 개시는 참고문헌으로서 여기에 인용된다). 트로판은 공지기술에 의하여 트로피논 또는 코카인으로부터 합성될 수 있다. 노르트로판의 합성은 트로판의 N-탈메틸화로 달성될 수 있으며, 이는 다양한 공지 기술, 예를들어 α-클로로에틸 클로로 포르메이트(ACE-Cl)에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
킬레이트화 리간드는 바람직하게는 분리하여 제조된 다음, 노르트로판에 부착시키고 금속을 결합시키거나(metallated) 또는 우선 금속을 결합시키고 적절한 노르트로판에 부착시킨다. 본 발명의 방사표지된 화합물이 뇌혈관장벽을 투과해야만 할 경우, 본 발명에서 유용한 킬레이트화 리간드는 방사성핵종과 중성 착물을 형성하고 지용성이다. 본 발명에서 유용한 중성99mTc(V) 착물을 형성하는 킬레이트화 리간드는 치환된 옥심 (Loberg, M.D., et al., J. Nucl. Med. 1979, 20, 1181-1188), N2S2화합물 (Davison, A., et al., Inorg. Chem. 1981, 20, 1629-1632; Davison, A., et al., J. Nucl. Med. 1979, 20, 641 (초록)), 비스아미노에탄티올("BAT") (Kung, H.F., et al, J. Med. Chem. 1985, 28, 1280-1284; Kung, H.F., et al., J. Nucl. Med. 1986, 27, 1051; Kung, H.F., et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 433-437; Kung, H.F., et al, J. Nucl. Med. 1984, 25, 326-332; Francesconi, L.C., et al., Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124), 및 디아미노디티올("DADT") (Lever, S.Z., et al., J. Nucl. Med. 1985, 26, 1287-1294) 를 포함한다. 유용한 킬레이트화 리간드의 추가적인 예는 N,N'-비스(2-머캅토-1-메틸)-2-아미노벤질아민 ("UBAT') (Francesconi, L.C., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3282-3288), 프로필렌 아민 옥심 ("HMPAO"), 디아미도디티올 ("DADS") (Rao, T.N., et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5798-5804; Stepniak-Biniakiewicz, D., et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 274-279), 페닐렌디아민-티올-티오에테르 ("PhAT") (McBride, B.J., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 81-86), 비스(머캅토에틸)-2-아미노에틸아민 ("SNS") 또는 비스(머캅토에틸)-2-티오에틸아민 (Mastrostamatis, S.G., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 3212-3218), 모노아민 아미드 ("MAMA") (Gustavson, L.M., et al., Tet. Lett. 1991, 32, 5485-5488) 및 N-{2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸}-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 ("MAMA'") (O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323) 을 포함한다. 예를들어, MAMA'이 본 발명에 따라 링커에 의해 친유성 트로판에 부착되는 경우, 중성의, 적절히 친유성인 및 수성용액에 안정한 방사표지에 적합한 화합물이 형성된다.
화학식 3 및 4의 화합물은 참고문헌으로서 여기에 포함된 미국특허 제4,673,562호에서 개시한 방법에 따라 합성할 수 있다. 화학식 5의 화합물은 공지의 방법으로 합성할 수 있다 (Fritzberg et al., J. Nucl. Med. 1981, 22, 258-263 참조). 화학식 6의 화합물도 또한 공지의 방법으로 합성할 수 있다 (O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323 참조).
본 발명의 방사표지된 착물은 일반 도식(도1)에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 3가지 일반적인 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 일반 제조 도식은 술프히드릴(sulfhydryls)에 대한 트리틸 보호기의 사용을 예시하지만, 술프히드릴 보호에 유용한 것으로 알려진 다른 보호기, 예를들어, 에틸아미노카보닐과 같은 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알카노일아미노메틸, 아릴아미노메틸, t-부틸, 아세트아미도메틸, 트리페닐메틸 (트리틸) 및 디페닐메틸과 같은 아릴메틸, 벤조일과 같은 아릴, 페녹시카보닐과 같은 아릴옥시카보닐, 아릴 저급알콕시카보닐, 바람직하게는 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐, 및 t-부톡시카보닐과 같은 저급 알콕시카보닐도 또한 사용될 수 있다. 바람직한 술프히드릴 보호기는 트리틸, t-부틸, 디페닐메틸, 아세트아미도메틸, 디술피드 및 벤조일을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 개시에 근거하여 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 예를들여, N-{2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸}-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(MAMA': Katzenellenbogen et al., Inorg. Chem., 1994, 33, 319)와 같은 도1의 일반도식에서 설명한 N2S2화합물과 같은 적절한 킬레이트화 리간드로부터 시작하여, N2S2화합물을 할로알킬 트리플레이트(triflate) 또는 할로알킬노르트로판(노르트로판으로부터 제조됨: Meltzer et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 855) 으로 알킬화시켜 클로로알킬 (프로필로 나타냄) MAMA', 또는 트로판알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 화합물을 각각 제조할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 클로로알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 화합물은 다시 적절한 노르트로판에 부착시켜 트로판알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 화합물을 생성할 수 있다. 선택적으로 클로로알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 화합물은 금속원자, 바람직하게는 (99Tc,99mTc,188Re 또는186Re 와 같은) 방사성핵종을 포함하도록 처리하여 M-표지된 착물을 생성할 수 있다. 나타낸 바와 같이, 얻어진 착물은 다시 적절한 노르트로판에 부착시켜 본 발명의 방사성약품 화합물을 생성할 수 있다.
선택적으로, 나타낸 바와 같이, 트로판알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 화합물은 (99Tc,99mTc,188Re 또는186Re 와 같은) 방사성핵종을 포함하도록 처리하여 본 발명의 방사성약품 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체이성체들의 혼합물 뿐 아니라 어느 하나의 부분입체이성체일 수 있다. 부분입체이성체들은 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다.
더욱 구체적으로, 클로로알킬 (프로필로 나타냄) MAMA' 을 제조하기 위하여 N2S2를 할로알킬 트리플레이트로 알킬화하는 것은 킬레이트화 리간드를 트로판 리간드(도파민 수송체에 선택적으로 결합한다)에 결합하기 위하여 사용되는 링커를 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 이 알킬화 단계는 유기 화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 장쇄길이 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 다양한 링커를 제조하기 위하여 상기 기술한 바와 같이 변형할 수 있다.
클로로알킬 화합물의 탈보호화는 공지된 표준 방법에 의하여 이루어질 수 있으며, 예를 들어, H2S/Hg(OAc)2(O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323) 또는 AgNO3/Py (DiZio, J.P., et al., Bioconj. Chem. 1991, 2, 353-366) 로, TFA 및 페놀로, 또는 아세트산 내의 HBr (Zervas, L., et al., J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3887-3897) 로 비보호된 비스티올을 제조하고, 이후 즉시 염화주석(II) (SnCl2) 및 소듐 퍼레네이트 (Na2ReO7) 용액 또는 시약, 예를 들어, Na(99mTcO4)/타르타르산 주석(stannous tartrate) (Francesconi, L.C., et al., Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124; Canney, D.J., et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1032-1040)으로 처리하여 표지된 착물을 제조할 수 있다. 이러한 킬레이트의 정제는 O'Neil 에 의하여 문헌[O'Neil, J.P., et al., Inorg. Chem. 1994, 33, 319-323]에 기술된 바와 같이 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의하여 이루어질 수 있다. 이후, 클로로알킬 킬레이트를 적합한 노르트로판과 반응시켜 (O'Neil, J.P., et al., Bioconj. Chem. 1994, 5, 182-193) 본 발명의 표지된 배위 착물을 제공할 수 있다. 노르트로판의 알킬화는 공지된 방법, 예를 들어 아세토니트릴 (CH3CN), 요오드화 칼륨(KI) 및 탄산칼륨(K2CO3) 에 의하여 이루어질 수 있다. 비록 디메틸 포름아마이드(DMF)와 같은 용매내의 탄산나트륨이 알킬화된 생성물을 적당한 수율로 수득할 수 있더라도, 강염기의 사용은 C-2 위치에서 카보메톡시기의 에피머화를 야기할 수 있다.
이러한 화합물은 유리 염기로 또는 그의 약리학적으로 활성인 염으로, 예를 들어, 염산염, 타르타르산염, 황산염, 나프탈렌-1,5-디설포네이트 등으로 제조할 수 있다.
본 발명의 다양한 종류의 화합물 제조를 위한 반응 도식이 도면으로 기술되었다. 도 2 에서 설명한 바와 같이 도식 1 에서, 케토 에스테르 1 {Meltzer et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2001} 은 테트라하이드로퓨란 내에서 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 및 소듐 비스(트리메틸실릴)아마이드와의 반응에 의하여 이놀(enol) 트리플레이트 2 로 전환된다. 이놀 트리플레이트 2 는 이후 염화 리튬, 탄산 나트륨, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 존재 하에 디에톡시메탄 내에서 스즈키 (Suzuki) 커플링에 의하여 적절합 상업용 또는 미리 준비된 아릴보론 산과 결합하여 아릴 옥텐 3 을 높은 수율로 제공한다.
저온(-78℃)에서 테트라하이드로퓨란/메탄올 내의 요오드화 사마륨을 사용한 옥텐 3 의 환원은 3β- 및 3α- 부분입체이성체, 각각 4 및 12 의 혼합물을 제공한다.
이후, 도 8 에서 설명한 바와 같이 도식 7 에서, 3β- 및 3α- 부분입체이성체 4 및 12 를 각각 이들의 비스트리틸 보호된 N2S2트로판 33 및 36 으로, 그후 레늄 유사체의 34R 및 37R 및 테크네튬 유사체의 34T 및 37T 로의 전환과 유사하게 처리한다. 따라서, 트로판은 ACE-클로라이드 {Meltzer et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 855} 처리에 의한 N-탈알킬화되어 노르트로판 32 및 35 를 제공한다. N2S2보호된 리간드의 도입은 이후 노르트로판을 요오드화 칼륨 및 탄산 칼륨 존재하에서 미리 준비된 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올(MAMA'-Cl) {Meltzer et al. J. Med. Chem. 40, 1835, 1997} 과 반응시켜 이루어진다. 이후 레늄이 0.05M HCl 내에서 염화주석(II)과의 반응 및 이후 0.05M HCl 내의 소듐 퍼레네이트에 의하여 도입될 수 있다. 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 부분입체이성체의 혼합물로 수득한다. 다른 접근방법은 미리 준비된 N-[(2-((3'-클로로프로필)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄-티올라토]레늄(V) 옥사이드 {Meltzer et al. J. Med. Chem., 40, 1835, 1997} 를 이용한 노르트로판의 N-알킬화를 사용한다. 금속 킬레이트의 두 가지 부분입체이성체 모두 제조된다.
도 3 및 4 에서 설명한 바와 같은 도식 2 및 3 에서 나타낸 바와 같이, 3α- 및 3β- 시리즈 모두의 2-에틸케토 유사체가 제조된다. 이 논의는 도 3 에서 설명한 바와 같이 3β-부분입체이성체가 그 예이다. 3β-부분입체이성체 4 는 디옥산/물에서 또는 수산화 리튬으로 가수분해되어 산 5 를 제공하고, 이것은 옥살릴 클로라이드를 이용한 산 염화물로의 전환 및 이후 (MeO)MeNH.HCl 과의 반응을 통하여 아마이드로 전환되어 6 을 제공한다. 또한 저온에서 알킬 그리냐드(Grignard) 와의 반응은 목적하는 에틸 또는 알킬 케톤 7 을 제공한다. 알킬 케톤 7 은 대안으로 에스테르-트로판 (4 또는 12)의 적합한 알킬-그리냐드-(이 경우 에틸마그네슘 브로마이드)와의 반응에 의하여 형성될 수 있다(참조:I. Kikkawa and T. Vorifuji, Synthesis (1980), p.877). 탈메틸화는 ACE-Cl 로 표준 처리에 의하여 8 을 수득한다. 킬레이트 단위는 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨 및 요오드화 칼륨 존재 하에서 8 의 MAMA'-Cl 과의 반응에 의하여 부착된다. 10 을 제공하기 위한 레늄 또는 11 을 제공하기 위한 테크네튬의 삽입은 테크네튬 헵토글루코네이트의 환원 조건하에서 소듐 퍼레네이트에 의하여 이루어진다. 금속 킬레이트의 두 가지 부분입체이성체 모두 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 도식 2 및 3의 비교에 의하여 나타나듯이, 트로판의 3α-부분입체이성체를 유사한 방법으로 제조한다.
이미 기술한 바와 같이, 도 5 에서 설명한 바와 같은 도식 4 에서, 2-카복사미드 유사체 22 및 22A 를 14 로부터 ACE-Cl 로 N-탈메틸화하여 제조한다. MAMA' 기의 부착 및 금속(레늄 또는 테크네튬)의 삽입은 도식 2 및 3 을 위해 이미 기술한 바와 같이 수행한다.
도 6 에서 설명한 바와 같이 도식 5 에서, 2-에틸케토 트로프-2-엔 유사체를 도식에서 나타낸 바와 같이 제조한다. 따라서 에스테르 3 은 디옥산/물에서 또는 수산화 리튬으로 가수분해되어 산 23 을 제공하고, 이것은 옥살릴 클로라이드를 이용한 산 염화물로의 전환 및 이후 (MeO)MeNH.HCl 과의 반응을 통하여 아마이드로 전환되어 24 를 제공한다. 또한 저온에서 알킬 그리냐드와의 반응은 목적하는 에틸 또는 알킬 케톤 25 를 제공한다. 알킬 케톤 25 는 대안으로 에스테르-트로펜 (3) 의 적합한 알킬-그리냐드-(에틸마그네슘 브로마이드)와의 반응에 의하여 형성될 수 있다(참조:I. Kikkawa and T. Vorifuji, Synthesis (1980), p.877). 탈메틸화는 ACE-Cl 로 표준 처리에 의하여 26 을 수득한다. 킬레이트 단위는 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨 및 요오드화 칼륨 존재 하에서 26 의 MAMA'-Cl 과의 반응에 의하여 부착된다. 28 을 제공하기 위한 레늄 또는 테크네튬의 삽입은 테크네튬 헵토글루코네이트의 환원 조건하에서 소듐 퍼레네이트에 의하여 이루어진다. 금속 킬레이트 28 의 두 가지 부분입체이성체 모두 제조된다.
도 7 에서 설명한 바와 같이 도식 6 에서, 2-카보메톡시 트로프-2-엔 유사체를 도식에서 나타낸 바와 같이 제조한다. 화합물 3 의 탈메틸화는 ACE-Cl 로 표준 처리에 의하여 화합물 29 를 수득한다. 킬레이트 단위는 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 중탄산칼륨 및 요오드화 칼륨 존재 하에서 화합물 30 의 MAMA'-Cl 과의 반응에 의하여 부착된다. 화합물 31 을 제공하기 위한 레늄 또는 테크네튬의 삽입은 테크네튬 헵토글루코네이트의 환원 조건하에서 소듐 퍼레네이트에 의하여 이루어진다. 금속 킬레이트 31 의 두 가지 부분입체이성체 모두 제조된다.
도 9 에서 설명한 바와 같이 도식 8 에서, 2-에틸케노-트로프-2-엔 유사체를 도식에서 나타낸 바와 같이 제조한다. 따라서, 화합물 3 을 LAH 로 환원시키고, 재산화시켜 알데하이드 39 를 수득한다. 알데하이드의 에틸 리튬 또는 에틸 그리냐드와의 반응은 알콜 40 을 제공하고, 이것을 다시 한번 산화시켜 에틸 케톤 26 을 수득한다. 이후, 화합물 27 및 28 을 상기와 같이 수득한다.
도 10 에서 설명한 바와 같이 도식 9 에서, 3-나프틸-트로프-2-엔 및 3α- 및 3β-트로판을 상기 기술한 바와 유사한 화학적 방법에 의하여 수득한다. 따라서, 트로프-2-엔 38 이 ACE-Cl 에 의하여 N-탈메틸화되고 MAMA' 가 부착되어 화합물 40 을 제공한다. 상기한 바와 같이 레늄 또는 테크네튬이 삽입되어 부분입체이성체 41 을 수득한다. 대안으로, 화합물 38 을 먼저 요오드화 사마륨으로 환원시켜 보트 또는 체어 배열의 화합물 43 및 42 두 가지 모두를 수득한다. 동일한 반응 과정은 3α- 및 3β-트로판, 49 및 48 두 가지 모두의 레늄 및 테크네튬 입체이성체를 제공한다.
본 발명의 테크네튬 또는 레늄 방사성핵종 착물은 적합한 전구체(precursor) 화합물과 퍼테크네테이트 또는 퍼레테이트를 적합한 환원제 존재 하에 통상의 방법으로 반응시켜 형성할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적합한 용매에 환원제와 함께 용해될 수 있고, 이후 퍼테크네테이트를 가한다. 혼합물을 반응을 완성하기에 적합한 길이의 시간동안 가열한다. 통상, 끓는 수조에서 10분간 가열이 매우 좋은 수율의 방사성핵종 착물을 수득하기에 충분하다. 레늄 착물을 형성하기 위하여, (Ph3P)2ReOCl3를 염기성 (NaOAc) 메탄올 존재 하에 가한다. 본 발명의 실시에 유용한 환원제의 예는 주석염, 예를 들어 염화주석, 소듐 디티오나이트, 및 철염(ferrous salt), 예를 들어, 황산 제일철(ferrous sulfate) 을 포함한다.
레늄은 Tc 와 유사하게 작용한다. 따라서 Re 또는 Tc 의 N2S2착물은 동등하게 안정하다. 두 금속은 N2S2리간드와의 사각추(square pyramidal) 모양의 착물을 형성한다(Francesconi, L.C., et al., Inorg. Chem. 1993, 32, 3114-3124). 레늄이 짧은 반감기의 방사성표지의 존재가 필요하지 않은 연구에 사용하기에 바람직한 금속이다. 테크네튬 및 레늄과의 착물을 위하여 산소가 정점의 위치를 차지하고, 따라서, 금속 착물의 syn 및 anti- 이성체 모두 가능하다. Tc 및 Re 킬레이트의 생물학적 활성은 일반적으로 유사하다 (O'Neil, J.P., et al., Bioconjugate Chem. 1994, 5, 182-193).99mTc 는 영상화제로 사용하기에 바람직한 방사성핵종이다. 레늄은99mTc 를 위한 우수한 모델이고, 또한 치료제로서 유용하다.
테크네튬 방사성핵종을 도입하는데 바람직한 방법은 비스트리틸 보호된 화합물을 무수 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란 존재하에서 반응시키는 것이다. 이렇게 수득한 수성 용액의 일부를99mTc-글루코헵토네이트 용액으로 인큐베이션한다 (글루코스칸 키트는 Du Pont, Billerica, MA 로부터 구입). C8역상 컬럼의 HPLC 분리는 주로99mTc 표지된 생성물을 제공하고, 이는 주사용 멸균 식염수에서 재구성된다.
본 발명의 화합물은 통상 아키랄(achiral) 링커에 의하여 부제(chiral) 킬레이트화 리간드에 부착된 순수한 에난티오머의 트로판(1S 또는 1R 배열)이다. 부제 킬레이트화 리간드는 금속 옥소 및 링커에 대하여 cis 또는 trans 일 수 있지만 cis 가 바람직하다. cis 또는 trans 킬레이트 리간드 각각은 2개의 에난티오머의 쌍으로 존재한다. 2개의 에난티오머 형태 각각으로 존재할 수 있는 부제 리간드 때문에 부제 트로판은 전체 분자 각각이 부분입체이성체로 존재한다. 본 발명의 방사성약품 화합물은 부분입체이성체 쌍의 혼합물 뿐만 아니라 각각의 분리된 부분입체이성체도 포함한다.
본 발명의 화합물은 추적 수준의 약물이 비표적, 예를 들어, 세로토닌 수송체에 결합하는 것을 최소화하기 위하여 바람직하게는 10보다 큰, 바람직하게는 최소한 30의 표적:비표적 비, 예를 들어 DAT:SET 선택성비를 갖는다.
본 발명은 또한 약제학적 키트, 바람직하게는 화학식 1의 화합물을 환원제와 함께 동결건조된 형태로 발열물질 없이 멸균 용기 또는 바이알에 포함하는 키트를 제공한다. 이러한 형태에서 동결건조된 조성물은 단지 물, 식염수, 또는 완충용액, 바람직하게는 5 내지 8 범위의 pH, 더욱 바람직하게는 생리학적 pH 를 갖는 완충용액을 가하여도 즉시 재구성될 수 있다. 테크네튬이 방사성핵종으로 사용될 금속일 경우, 테크네튬 발생기로부터의 퍼테크네테이트 용액이 재구성을 위해 사용될 수 있다.
일반적으로, 방사성약품 제제 키트는 화학식 1의 정제 화합물 및 테크네튬을 위한 환원제를 바람직하게는 동결건조된 상태로 포함하는 멸균된 단위 투여(또는 수회투여) 바이알을 포함한다. 각각의 용량은 영상화하는데 필요한 용량, 통상 영상화하는 포유동물의 체중에 따라 약 5 내지 약 30mCi 의99mTc 를 제조하기에 충분한 양의 화합물 및 환원제로 구성되어야 한다. 사용시, 테크네튬, 바람직하게는 식염수 내의99mTc-퍼테크네테이트가 바이알로 무균 주입되고, 혼합물은 표지 착물을 형성하는데 충분한 시간동안 반응된다. 반응 후 통상, 생성되는 방사성약품이 즉시 사용될 수 있다.
목적하는 표적을 영상화하기 위하여, 특정 포유동물에 대하여 방사성 유효량을 갖는, 본 발명에 따른 방사성약품 제제는 적합한 약물학적 담체, 예를 들어 통상의 식염수내에서 제조된다. 바람직하게는, 방사성약품 제제를 포유동물에 정맥내 주사투여한다. 포유동물을 감마 카메라 또는 다른 적합한 장치하에 두어 표적, 예를 들어 뇌를 영상화한다.
양질의 영상을 얻기 위하여, 목적하는 방사성약품 내에 결합된 테크네튬의 방사성화학 수율이 바람직하게는 동결건조된 혼합물의 재구성 및 표지 후 70% 이상이어야 한다. 낮은 수율은 저질의 영상을 야기하고, 바람직하지 않은 정제 단계가 양질의 영상을 얻기 위해 필요할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더욱 설명될 것이다. 이러한 실시예는 청구된 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
최종 화합물은 생물학적 평가 이전에 특징지워지고, 그 순도가 분석된다. 낮은 필드(low field) 뿐만 아니라 높은 필드(high field)의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼이 측정되었고, 고분해능의 질량 스펙트럼(MS) 및 적외선 스펙트럼(IR)도 측정되었다. 원소 분석, 박층 크로마토그래피(TLC) 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 순도 측정용으로 사용되었다. 본 화합물의 생물학적 평가가 이루어지기 이전에 98% 이상의 순도로 수득하였다.
하기 실시예에서, NMR 스펙트럼이 브루커(Brucker) 100, 바리안(Varian) XL 400, 또는 (Bruker) 300, 또는 제올(Jeol) 300 NMR 분광계에 기록되었다. TMS 가 내부 표준물질로 사용되었다. 녹는점은 보정되지 않았으며 갈렌캄프(Gallenkamp) 융점 기구로 측정하였다. 선광도는 나트륨 D 선에서 21℃에서 JASCO DIP 320 편광계(1dcm cell)로 측정하였다. TLC 를 베이커(Baker) Si 250F 판(plate)에서 수행하였다. 시각화는 요오드 증기, UV 노출 또는 포스포모리브드산(phosphomolybdic acid, PMA)으로 이루어졌다. 분취용 TCL 를 아나테크 유니플레이트 실리카 겔 (Anatech uniplate Silica Gel) GF 2000 micron 상에서 수행하였다. 플래쉬 (flash) 크로마토그래피를 베이커 실리카 겔(Baker Silica Gel) 40M(SiO2) 상에서 수행하였다. 원소 분석은 아틀란틱 마이크로랩(Atlantic Microlab, Atlanta, GA) 에 의하여 수행하였다. 베크만(Beckman) 1801 섬광 계수기(Scintillation spectrometry) 가 섬광 분광계로 사용되었다. 0.1% 소 혈청 알부민 및 (-)-코카인을 Sigma Chemicals 로부터 구입하였다. 모든 반응은 건조 질소 대기압 하에서 수행하였다.
[3H]WIN 35,428 및 2β-카보메톡시-3β-(4-플루오로페닐)-N-[3H]메틸트로판 (79.4-87.0 Ci/mmol), 및 [3H]시탈로프람 (86.8 Ci/mmol) 를 듀퐁-뉴잉글랜드 뉴클리어 (DuPont-New England Nuclear, Boston, MA) 로부터 구입하였다. TEA 는 트리에틸아민이다. 약물학 연구를 위한 (-)-코카인 염산염은 국립약물남용연구소 (National Institute on Drug Abuse, NIDA)로부터 제공되었다. 플루옥세틴은 이. 릴리 사(E. Lilly & Co.) 로부터 제공되었다. HPLC 분석은 워터스(Water) 510 시스템상에서 워터스(Waters) 8mm, C-18, 10m, 역상 컬럼 상의 254nm 에서 검출하여 수행되었다. Pd2dba3는 트리스벤질리덴아세톤 디팔라듐, TFA 는 트리플루오로아세트산, THF 는 테트라하이드로퓨란, EtOAc 는 에틸아세테이트이다.
실시예 1 : (1R)-2-(메톡시카보닐)-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]트로프-2-엔 (화합물 2, 도2)
(1R)-(-)-2-메톡시카보닐-3-트로피논, 1 {Meltzer et al. J. Med. Chem., 1994, 37, 2001} (1g, 5.07mmol) 을 무수 THF(20㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 소듐 비스트리메틸실릴아마이드 용액(1M, 5.58㎖, 5.58mmol)을 용액에 천천히 가하였다. 30분 후 N-페닐트리플루오로메탄 설폰아마이드 (1.94g, 5.43mmol) 을 가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 45분간 더 교반한 후, 실온에 이르도록 하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 모든 용매를 증발시키고, 잔사를 펌프로 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피하고(SiO260g; 2%-16% 메탄올/에틸 아세테이트), 방치하면 결정화되는 황색 오일 1.62g(97%) 을 수득하였다.
실시예 2 : (1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 3, 도2)
(1R)-2-메톡시카보닐-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]트로펜 2 (620mg, 1.88mmol), LiCl (171mg, 4.03mmol), Pd2dba3(69mg, 0.075mmol), 수성 Na2CO3(2.0M, 2㎖), 디에톡시메탄 (6.2㎖) 을 모두 플라스크에 넣고, 격렬히 교반하였다. 이 용액에 3,4-디클로로페닐 보론 산 (474mg, 2.49mmol)을 가하였다. 반응물을 2시간 환류시키고 셀라이트로 여과하였다. 덩어리(cake)를 에테르로 세척하고, 유기 용액을 농축 NH4OH 로 세척하였다. 세척한 용매를 K2CO3로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼(SiO2, 60g, 5-6% Et3N/EtOAc로 용출)에 넣고, 방치하면 응고되는 황색 오일 512mg(83%) 을 수득하였다.
실시예 3 : (1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3β-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 4 (R=3,4-Cl2), 도2), 및
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 12 (R=3,4-Cl2), 도2)
-78℃ 의 THF (43㎖) 내의 (1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔, 3 (4g, 12.3mmol) 에 SmI2용액 (0.1M/THF, 400㎖, 40mmol) 을 적가하였다. -78℃ 에서 30분 후, MeOH (140㎖) 를 가하고, 생성된 용액을 -78℃ 에서 1시간 더 교반하였다. 그 후, 반응을 TFA (28㎖) 및 물 (285㎖) 로 종료시키고, 냉각 조(cold bath)를 제거하고, 용액을 실온에 이르도록 하였다. 반응물을 NH4OH 로 염기성으로 만들고, 에테르로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과 덩어리를 에테르로 세척하고, 모든 유기 상을 합하고 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하고, 브라인 용액(brine solution)으로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시키고, 조생성물 3.8g을 수득하였다. 표제 화합물 4 및 12 를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 10g; 2.5% EtOH/CHCl3)로 분리하였다. 화합물 12 를 무색 결정(1.15g, 29%)으로 분리하였다.
화합물 4 (R=3,4-Cl2) (Meltzer et al. J. Med. Chem., 1993, 36, 855-862) 를 황색 고체(1.04g, 26%)로 분리하였다.
실시예 4 : (1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3β-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 4 (R=4-F), 도2), 및
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 12 (R=4-F), 도2; O-1204)
(1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔, 3 을 사용하는 점을 제외하고, 상기 실시예 3 에서 기술한 동일한 일반적인 방법을 사용하여, 화합물 4 및 12 (R=4-F) 를 수득하였다.
화합물 4 (R=4-F) : 백색 고체 ; Mp 93-94 ℃;
화합물 12 (R=4-F) : 무색 오일
실시예 5 : 2β-카복시-3β-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 5 (R=4-F), 도3)
2β-메톡시카복닐-3β-(4-플루오로페닐)트로판 (WIN 35,428), 4 (1.25g, 4.54mmol) 을 1:1 디옥산-물 (80㎖) 용액에서 24시간 환류시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3(275㎖) 에 거의 완전히 용해시켰다. 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하고, 톨루엔(30㎖)을 가하고, 용액을 진공중에서 약 75% 까지 감소시켰다. 생성된 흰색 현탁액을 냉동기에서 2시간 냉각시킨 후, 흰색 고체를 여과하여 제거하고, 차가운 1:1 CHCl3-톨루엔으로 세척하였다. 고체를 펌핑(pumping)하여 건조시켜 생성물 5 를 흰색 고체(1.11g, 95%)로 수득하였다.
실시예 6 : 2β-카복시-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 5 (R=3,4-Cl2), 도3)
2β-메톡시카복닐-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판, 4 (1.14g, 3.47mmol)를, 물(11㎖) 내의 LiOH.H2O (153mg) 용액을 가한 THF:MeOH (1:1; 46㎖) 에 용해시켰다. 용액을 가열하여 24 시간 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl로 중화시켰다(pH=7). 실리카(1.75g)를 용액에 직접 가하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 물질을 플래쉬(flash) 크로마토그래피 컬럼(용리액 20% MeOH/CHCl3(900㎖) 후 30% MeOH/CHCl3(2L)) 으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 합하고, 진공중에서 증발시키고, 잔사를 높은 진공에서 건조시켰다. 생성물을 수득하였다 (310mg; 28%).
실시예 7 : 2β-메톡시메틸카바모일-3β-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 6 (R=4-F), 도3)
DMF (50㎕) 를 함유하는 무수 CH2CH2(80㎖) 내의 산 5 (1.1g) 의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1㎖, 11.4mmol) 를 적가하여, 많은 거품을 내고, 현탁액을 용해시켰다. 반응물을 용액이 노란색이 되는 45분 간 교반하였다. 용액을 진공중에서 감소시키고, 로타리(rotary)에서 펌프로 옮기는 동안 조심해서 질소를 진공 플라스크에 흘려 넣어 주면서 높은 진공에서 밤새 펌핑하였다.
CH2Cl2(80㎖) 에 용해된 산 염화물에 (MeO)MeNH·HCl (450mg; 사용 직전 높은 진공하에서 P2O5로 건조) 을 가하고, 이후 즉시 피리딘(1.1㎖)을 가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, CHCl3(20㎖) 및 2M Na2CO3(20㎖) 사이에서 분할하였다. 수성층을 CHCl3 (2 × 10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 감소시켜 황색 고체 1.09g 을 수득하였다. 조생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 43g; 20% 헥산/EtOAc, 5% Et3N)로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 농축하여 밝은 황색 고체 6 (960mg; 75%) 을 수득하였다.
실시예 8 : 2β-메톡시메틸카바모일-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 6 (R=3,4-Cl2), 도3)
무수 CH2Cl2(30㎖) 내의 2β-카복시-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판, 5 (300mg, 9.55mmol) 의 교반된 용액에 무수 DMF (40㎕) 및 옥살릴 클로라이드 (450㎕) 를 적가하였다. 용액을 실온에서 40분간 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사를 높은 진공에서 밤새 건조시켰다.
건조 잔사에 메톡시 메틸아민 염산염 (103mg, 1.05mmol) 을 가하였다. 플라스크를 질소로 플러쉬(flush)하고, CH2Cl2(30㎖) 를 카눌라(cannula)로 가하고, 이후 즉시 피리딘(400㎕)을 가하였다. 반응물을 2.5시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(40㎖) 및 1M Na2CO3(25㎖) 사이에서 분할하였다. 수성층을 CHCl3 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축하여 황색 고체(298mg)를 수득하였다. 고체를 크로마토그래피 컬럼(용리액 50% EtOAc/헥산/5% Et3N)상에서 정제하였다. 유사한 분획을 합하고, 용매를 제거하고, 생성물을 높은 진공에서 건조하여 화합물 6 (39mg; 11%) 을 수득하였다.
실시예 9 : 2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 7 (R=4-F), 도3)
THF (10㎖) 내의 2β-(N-메톡시-N-메틸카바모일)-3β-(4-플루오로페닐)-트로판, 6 (823mg, 2.7mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, EtMgBr/Et2O (3M; 3㎖) 을 4분간 적가하였다. 반응물을 30분간 실온으로 가온한 후, 45분간 65℃로 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에테르 HCl (3M) 을 가하여 종료시켰다. 생성되는 혼탁한 용액을 2M Na2CO3로 염기성화하였다. 에테르 (5㎖) 를 가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (1×10㎖) 및 CHCl3(2×10㎖) 로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 25% EtOAc/헥산/5% TEA)로 정제하여 7 (485mg, 65%) 을 수득하였다.
실시예 10 : 2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 7 (R=3,4-Cl2), 도3)
THF (30㎖) 내의 2β-메톡시메틸카바모일-3β-(3,4-디클로로페닐)-트로판, 6 (168mg, 0.47mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, EtMgBr/Et2O (3M; 1㎖) 을 3분간 적가하였다. 반응물을 60분간 실온으로 가온한 후, 10분간 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르 HCl (3M, 20㎖) 을 가하여 종료시켰다. 생성되는 혼탁한 용액을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화하고, Na2CO3를 가하여 pH=10 으로 하였다. 에테르를 가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3×25㎖) 로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물 (166mg)을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리액 30% EtOAc/헥산/5% Et3N)로 정제하여 7 (108mg, 71%) 을 수득하였다.
실시예 11 : 2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)노르트로판 (화합물 8 (R=4-F), 도3)
2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)트로판, 7 (335mg) 을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(5㎖)와 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 1.5시간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3(15㎖) 에 용해시키고, 2M Na2CO3로 진탕하였다. 수성 층을 CHCl3(2×15㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 369mg 을 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그래피하였다(용리액: 100㎖ EtOAc, 150㎖ 5% Et3N/EtOAc, 100㎖ 10% Et3N/EtOAc, 300㎖ 20% Et3N/EtOAc, 및 300㎖ 30% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 8 (104mg, 33%) 을 수득하였다.
실시예 12 : 2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)노르트로판 (화합물 8 (R=3,4-Cl2), 도3)
2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판 7 (107mg, 0.32mmol) 을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2㎖)와 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 로 진탕하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 127mg 을 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그래피하였다(1×100㎖ 5% Et3N/EtOAc; 3×100㎖ 10% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 8 (30mg, 29%) 을 수득하였다.
실시예 13 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(1-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 9 (R=4-F), 도3) (O-1507)
2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)노르트로판 8 (27mg) 을 무수 MeCN (4㎖) 내에서 MAMA'-Cl (86mg), KI (34mg, 2.0당량), 및 NaHCO3(43mg, 5당량) 와 합하고, 4시간 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 포화 수성 NaHCO3사이에서 분할하였다. 수성 층을 CHCl3(2×5㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 갈색 폼(foam)을 수득하였다. 폼을 크로마토그래피 컬럼(10g 실리카; 40% EtOAc/헥산/1% TEA)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 9 를 밝은 색의 폼(47mg, 46%)으로 수득하였다.
실시예 14 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판-2"β -(1-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 9 (R=3,4-Cl2), 도3)
2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)노르트로판 8 (30mg, 0.096mmol) 을 무수 MeCN (4㎖) 내에서 MAMA'-Cl (87mg, 0.115mmol, 1.2당량), KI (32mg, 0.19mmol, 2.0당량), 및 NaHCO3(40mg, 0.48mmol, 5당량)와 합하고, 4시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2(15㎖) 및 포화 수성 NaHCO3사이에서 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2(3×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일(115mg)을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 컬럼(10g SiO2; 30% EtOAc/헥산/1% Et3N)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 9 를 밝은 색의 폼(41mg, 41%)으로 수득하였다.
실시예 15 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β -1-프로파노일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸]-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 10 (R=4-F), 도3) (O-1508R)
N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(1-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (22mg, 0.023mmol) 을 끓는 EtOH (무수, 4㎖) 및 SnCl2 (8.5mg/0.05M HCl 0.5㎖) 내에 용해시켰다. 반응물을 6시간 더 환류시키면서 유지하고, 실리카를 가하고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 실리카 흡착 생성물을 실리카 컬럼(3g 용리액: 30% EtOAc/헥산, 5% Et3N)에 적용하였다. 화합물을 폼(6.7mg, 44%)으로 수득하였다.
실시예 16 : 2β-(카복실산)-3α-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 13 (R=4-F), 도4)
2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)트로판 12 (1.0g, 3.6mmol) 용액을 디옥산 물 (1:1) 80㎖ 에서 24시간 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 갈색 고체를 컬럼 크로마토그래피(용리액 30% MeOH/CHCl3)로 정제하였다. 생성물 (890mg, 94%)을 흰색 폼으로 수득하였다.
실시예 17 : 2β-(카복실산)-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 13 (R=3,4-Cl2), 도4)
2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 12 (750mg, 2.29mmol) 및 LiOH (335mg, 8.0mmol) 용액을 물(10㎖) 및 THF:MeOH (33㎖; 1:1) 에서 4시간 환류시켰다. 반응물을 농축 HCl 을 적가하여 중화시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액 15% MeOH/CHCl3)로 정제하였다. 생성물 13 (521mg, 72%) 을 고체로 수득하였다.
실시예 18 : 2β-메톡시메틸카바모일-3α-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 14 (R=4-F), 도4) (O-1403)
DMF (50㎕) 를 함유하는 무수 CH2Cl2(80㎖) 내의 화합물 13 (930mg, 3.6mmol) 의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (1㎖, 11.4mmol) 를 적가하여, 많은 거품을 내고, 현탁액을 용해시켰다. 반응물을 용액이 노란색이 되는 45분 간 교반하였다. 용액을 진공중에서 감소시키고, 로타리에서 펌프로 옮기는 동안 조심해서 질소를 진공 플라스크에 흘려 넣어 주면서 높은 진공에서 밤새 펌핑하였다.
CH2Cl2(70㎖) 에 용해된 산 염화물에 (MeO)MeNH·HCl (382mg, 3.9mmol) 을 가하고, 이후 즉시 피리딘(1㎖)을 가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, CHCl3(20㎖) 및 2M Na2CO3(20㎖) 사이에서 분할하였다. 수성층을 CHCl3 (2 × 10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 감소시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔에 용해시키고, 농축하여, 황색 고체(653mg)를 수득하였다. 조생성물을 최소한의 양의 CHCl3에 용해시키고, 크로마토그래피(28g SiO2; 용리액 25% 헥산/EtOAc, 5% Et3N; 이후 25% MeOH/CHCl3)에 적용하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 농축하여 아마이드 (540mg; 50%) 를 수득하였다.
실시예 19 : 2β-메톡시메틸카바모일-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 14 (R=3,4-Cl2), 도4)
DMF (30㎕) 를 함유하는 무수 CH2Cl2(10㎖) 내의 산 13 (210mg, 0.67mmol) 의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.3㎖, 2.0mmol) 을 적가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, 진공중에서 감소시키고, 로타리에서 펌프로 옮기는 동안 조심해서 질소를 진공 플라스크에 흘려 넣어 주면서 높은 진공에서 밤새 펌핑하였다.
CH2Cl2(10㎖) 내의 산 염화물에 (MeO)MeNH.HCl (72mg, 0.74mmol) 을 가하고, 이후 즉시 피리딘(0.3㎖)을 가하였다. 반응물을 1.5시간 교반하고, CH2Cl2(10㎖) 및 1M Na2CO3용액 (5㎖) 사이에서 분할하였다. 수성층을 CH2Cl2 (10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 감소시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 컬럼 크로마토그래피(14g SiO2, 용리액 25% 헥산/EtOAc, 5% Et3N)로 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고 농축하여 아마이드 (115mg; 48%) 를 수득하였다.
실시예 20 : 2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)트로판 (화합물 15 (R=4-F), 도4) (O-1369)
2β-메톡시메틸카바모일-3α-(4-플루오로페닐)트로판 14 (471mg) 을 포함하는 250㎖ 둥근바닥 플라스크를 질소로 플러쉬(flush)하고, 무수 THF (70㎖) 를 넣었다. 실온에서, EtMgBr/Et2O (3.0㎖; 3.0M) 을 3분간 적가하였다. 반응물을 30분간 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 65℃로 가열하여, 출발물질이 TLC (TLC 표본은 반응물을 분취하여 에테르 HCl에 가하고, 2M Na2CO3로 염기성화하여 준비하였다; Rf(생성물) 0.42; Rf(출발물질) 0.13 (20% EtOAc/헥산, 5% Et3N)) 에서 관찰되지 않도록 하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고 에테르 HCl을 천천히 가하여 종료시켰다. 혼탁한 용액을 2M Na2CO3로 염기성화하고, 에테르 (25㎖) 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에테르 (1×10㎖) 및 CHCl3(2×20㎖) 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 감소시켜, 조 잔사(crude residue, 484mg)를 수득하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(25g SiO2; 용리액 25% EtOAc/헥산, 5% Et3N). 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하여 15 (300mg; 70%) 를 수득하였다.
실시예 21 : 2β-(1-프로파노일)-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 15 (R=3,4-Cl2), 도4)
2β-메톡시메틸카바모일-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 14 (105mg, 0.29mmol) 을 질소로 플러쉬(flush)하고, 무수 THF (15㎖) 를 넣었다. 실온에서, EtMgBr/Et2O (0.8㎖; 3.0M) 을 3분간 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 교반한 후, 30분간 55℃로 가열하여, 출발물질이 TLC 에서 관찰되지 않도록 하였다. 반응물을 얼음조에서 냉각시키고 에테르 HCl을 천천히 가하여 종료시켰다. 혼탁한 용액을 2M Na2CO3로 염기성화하고, 에테르 (15㎖) 및 물 (15㎖)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CHCl3(2×15㎖) 로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 감소시켜 잔사(95mg)를 수득하고, 크로마토그래피하였다(5g SiO2, 용리액 25% EtOAc/헥산, 5% Et3N). 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하여 15 (80mg; 80%) 를 수득하였다.
실시예 21a : 2β-(1-프로파노일)-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판 (화합물 15 (R=3,4-Cl2), 도4)
질소하에 추가 깔때기 장치가 되어 있는 플라스크내의 상업적으로 이용가능한 에틸마그네슘 브로마이드(1M/THF, 12.6㎖, 12.6mmol)에 트리에틸아민(5.0g, 50.4mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물에 벤젠(10㎖) 내의 화합물 12(R=Cl2, 750mg, 2.29mmol)의 용액을 5-10℃에서 1시간 적가하였다. 반응 혼합물을 5-10℃에서 5시간 교반하고, 4M HCl(2.9㎖, 11.6mmol)로 처리하였다. 유기 층을 물(1×50㎖), 5% NaHCO3(수성) (1×50㎖) 및 물 (2×50㎖) 로 세척하였다. 이후, 유기 상을 건조시키고(K2CO3), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하고(SiO2, 25% EtOAc/헥산, 5% Et3N), 상기 보고된(실시예 21) 바와 동일한 물리적 및 스펙트럼 특성을 갖는 화합물 15 670mg(85%)을 수득하였다.
실시예 22 : 2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)노르트로판 (화합물 16 (R=4-F), 도4) (O-1370)
2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)트로판 15 (O-1369) (556mg, 2mmol) 및 ACE-Cl (7㎖) 을 합하고, 4시간 환류시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 제거하고, 메탄올(100㎖)을 잔사에 가하였다. 생성된 혼합물을 90분간 환류시켰다. 휘발성물질을 제거하고, 잔사를 CHCl3에 용해시키고, 수성 2M Na2CO3로 세척하였다. 수성 혼합물을 CHCl3(2×10㎖) 로 추출하고, 유기 분획을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감소시켰다. 암갈색 오일 (615mg) 을 크로마토그래피하고(SiO2, 20g; 0-10% Et3N/EtOAc), 황색 오일 390mg(74%) 을 수득하였다.
실시예 23 : 2β-(1-프로파노일)-3α-(3,4-디클로로페닐)노르트로판 (화합물 16 (R=3,4-Cl2), 도4)
2β-(1-프로파노일)-3-(3,4-디클로로페닐)트로판, 15 (80mg, 2.45mmol) 를 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3㎖)와 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 1시간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3에 용해시키고, 2M Na2CO3로 세척하였다. 수성 층을 CHCl3(2×5㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 순수한 화합물 (77mg; 100%) 을 수득하였다.
실시예 24 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(1-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 17 (R=4-F), 도4) (O-1506)
2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)노르트로판 16 (24mg, 0.09mmol), MAMA'-Cl (147mg, 0.19mmol), KI (31mg, 19mmol) 을 CH3CN (3㎖) 에 모두 용해시키고, 3시간 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 포화 수성 NaHCO3및 CHCl3사이에서 분할하였다. 수성 층을 CHCl3로 더 추출하고, 모든 유기 분획을 합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc, 79% 헥산, 1% Et3N)로 황금색 폼 (11.5mg, 13%)으로 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 25 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판-2"β -(1"'-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 17 (R=3,4-Cl2), 도4) (O-1546)
2β-(1-프로파노일)-3α-(3,4-디클로로페닐)노르트로판 16 (75mg, 0.24mmol) 을 무수 MeCN (20㎖) 내에서 N-(((2-(2-(트리페닐메틸)티오)에틸)(N'-3'-클로로프로필)아미노)아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (MAMA'-Cl) (218mg, 0.29mmol), KI (80mg, 0.48mmol), 및 NaHCO3(101mg, 1.2mmol) 와 합하고, 4시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2(20㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 CH2Cl2(1×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 컬럼(30g SiO2; 용리액: 25% EtOAc/헥산/1% Et3N)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 17 (51mg, 17%)을 수득하였다.
실시예 26 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β -1"'-프로파노일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 18 (R=4-F), 도4) (O-1505)
EtOH (4㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(1"'-프로파노일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올, 17 (22mg) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 SnCl2 (7.8mg, 0.04mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(12.4mg, 0.04mmol) 을 가하였다. 혼탁한 용액을 6시간 환류시키고, 0.5g 실리카상에 놓고, 밤새 펌핑하였다. 실리카-흡착 물질을 크로마토그래피 컬럼(3g SiO2; 용리액 30% EtOAc/헥산/5% TEA)에 적용하였다. 수득한 자줏빛 갈색 고체를 펜탄으로 분쇄하고, 높은 진공에서 밤새 건조하여 18 을 폼(9.9mg, 71%)으로 수득하였다.
실시예 27 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판-2"β-1"'-프로파노일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 18 (R=3,4-Cl2), 도4)
EtOH (5㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판-2"β-(1-프로파노일))(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올, 17 (24mg, 0.024mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 SnCl2 (9mg, 0.05mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(14.5mg, 0.05mmol) 을 가하였다. 용액을 4시간 환류시키고, 0.5g 실리카상에 놓고, 높은 진공에서 밤새 펌핑하였다. 실리카-흡착 물질을 크로마토그래피 컬럼(4g SiO2; 용리액 30% EtOAc/헥산/5% Et3N)에 적용하였다. 수득한 고체를 농축하여 18 (4.6mg, 27%) 을 수득하였다.
실시예 28 : 2β-(메톡시메틸카바모일)-3α-(4-플루오로페닐)노르트로판 (화합물 20 (R=4-F), 도5)
2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)트로판 14 (112mg, 0.37mmol) 를 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2.2㎖)와 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 45분간 환류시켰다. MeOH 를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 에 용해시켰다. 수성 층을 CHCl3(3×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 104mg 을 수득하였다. 이 잔사를 크로마토그래피하였다(용리액: 10-20% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 20 (65mg, 60%) 을 수득하였다.
실시예 29 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(메톡시메틸카바모일))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 21 (R=4-F), 도5) (O-1450)
2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)노르트로판 20 (65mg, 0.22mmol) 을 무수 MeCN (10㎖) 내에서 MAMA'-Cl (203mg, 0.27mmol, 1.2당량), KI (74mg, 0.45mmol), 및 K2CO3(309mg, 2.2mmol) 와 합하고, 6시간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 CHCl3(3×5㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하여 크로마토그래피 컬럼(15g SiO2용리액 120㎖ 50% EtOAc/헥산/5% Et3N)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 21 을 밝은 노란색 오일(142mg, 41%)로 수득하였다.
실시예 30 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β -메톡시메틸카바모일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 22 (Re: R=4-F), 도5) (O-1451)
EtOH (4㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(메톡시메틸카바모일))(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 21 (21mg, 0.02mmol) 을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 SnCl2 (8.4mg, 0.04mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(13mg, 0.04mmol) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 0.5g 실리카상에 놓고, 밤새 펌핑하였다. 실리카-흡착 물질을 크로마토그래피 컬럼(3g SiO2, 용리액 30% EtOAc/헥산/5% Et3N)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 자주색 폼(3.7mg; 26%) 으로 수득하였다.
실시예 31 : 2β-메톡시메틸카바모일-3β-(4-플루오로페닐)노르트로판 (화합물 20A (R=4-F), 도5)
2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)트로판 (143mg, 0.50mmol) 을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(2㎖)와 합하고, 용액을 2시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올(30㎖)에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 에 용해시켰다. 수성 층을 CHCl3(3×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(10-20% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 80mg (58%) 을 수득하였다.
실시예 32 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(메톡시메틸카바모일)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 21A (R=4-F), 도5)
2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)노르트로판 (80mg, 0.28mmol) 을 무수 MeCN (10㎖) 내에서 MAMA'-Cl (244mg, 0.32mmol), KI (84mg, 0.5mmol, 2.0당량), 및 K2CO3(322mg, 2.3mmol) 와 합하고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 컬럼(5% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 생성물을 밝은 노란색 폼(80mg, 29%)으로 수득하였다.
실시예 33 : N-((2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β -메톡시메틸카바모일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 22A (Re: R=4-F), 도5) (O-1451)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-(메톡시메틸카바모일)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (22mg, 0.02mmol) 을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (8.4mg, 0.05mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(13mg, 0.05mmol) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼(65% EtOAc/헥산/5% Et3N)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 폼(10mg; 65%)으로 수득하였다.
실시예 34 : (1R)-N-메틸-2-하이드록시메틸-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 38 (R=4-F) 도9) (O-1337)
(1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 3 (500mg, 1.82mmol)을 벤젠(15㎖)에 용해시키고, LAH (70mg, 1.82mmol) 을 가하였다. 반응물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (70㎕), 15% NaOH (70㎕), 물 (200㎕) 을 가하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 염을 셀라이트 패드(celite pad)로 여과하여 제거하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 38 (454mg, 90%) 을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(30g SiO2; 용리액: 4% Et3N/10% MeOH/CHCl3)로 정제하였다. 유사한 분획을 합하고, 감소시키고, 높은 진공에서 밤새 펌핑하여 38 (336mg, 74%) 을 수득하였다.
실시예 35 : (1R)-N-메틸-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 38 (R=3,4-Cl2) 도9)
(1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 3 (508mg, 1.56mmol)을 벤젠(20㎖)에 용해시키고, LAH (62mg, 1.56mmol) 을 가하였다. 반응물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (80㎕), 10% KOH (90㎕), 물 (300㎕) 를 가하였다. 반응물을 15분간 교반하고, 염을 셀라이트 패드로 여과하여 제거하였다. 여액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 노란색 폼 (420mg, 90%) 을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(3% Et3N/7% MeOH/CHCl3)로 정제하여 280mg (60%) 을 수득하였다.
실시예 36 : (1R)-N-메틸-2-카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 39 (R=4-F) 도9)
(COCl)2(55mg, 40㎕, 0.43mmol) 및 CH2Cl2(2㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (65㎕) 를 3분간 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 더 교반하고, CH2Cl2(2㎖) 내의 화합물 38 (90mg, 0.36mmol) 을 10분간 적가하였다. 20분 후, Et3N (250㎕, 1.80mmol) 을 30분간 가하였다. 반응물을 10분 더 교반한 후, 실온으로 가온하였다. CH2Cl2(20㎖) 및 1M NaOH 를 가하고, 층을 분할하고, 수성 층을 CH2Cl2(1×15㎖) 로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 높은 진공에서 펌핑하였다. 수득한 노란색 오일(86mg)을 컬럼 크로마토그래피(4.5g SiO2; 30% EtOAc/헥산/5% Et3N)로 정제하고, 유사한 분획을 합하고, 농축하고, 높은 진공에서 건조하여 생성물 39 (62mg, 63%) 를 수득하였다.
실시예 37 : (1R)-N-메틸-2-카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 39 (R=3,4-Cl2) 도9)
(COCl)2(125mg, 87㎕, 1.0mmol) 및 CH2Cl2(20㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, DMSO (150㎕) 를 3분간 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분 더 교반하고, CH2Cl2(5㎖) 내의 화합물 38 (245mg, 0.82mmol) 을 7분간 적가하였다. 30분 후, Et3N (600㎕, 4.0mmol) 을 약 15분간 가하였다. 반응물을 10분 더 교반한 후, 실온으로 가온하였다. CH2Cl2(20㎖) 및 Na2CO3(20㎖; 1M) 를 가하고, 층을 분할하고, 수성 층을 CH2Cl2(1×20㎖) 로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 높은 진공에서 펌핑하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (25g SiO2; 60% EtOAc/헥산/5% Et3N)로 정제하고, 유사한 분획을 합하고, 농축하고, 높은 진공에서 건조하여 생성물 39 (154mg, 63%) 를 수득하였다.
실시예 38 : (1R)-N-메틸-2-(2-하이드록시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 40 (R=4-F) 도9)
화합물 39 (62mg, 0.26mmol) 을 실온에서 무수 THF 에 용해시키고, EtMgBr/Et2O (3M; 900㎕) 을 적가하였다. 반응물을 실온에서 20분 교반한 후, 밤새 65℃로 하고, 0℃에서 1M HCl (50㎖) 및 Et2O (50㎖) 의 혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 염기성화하고, 분리하였다. 수성층을 CHCl3(2×20㎖) 로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 높은 진공에서 건조시켰다. 잔사(90mg)를 컬럼 크로마토그래피(6g SiO2; 5% Et3N/EtOAc)로 정제하고, 유사한 분획을 합하고, 증발시키고, 높은 진공에서 건조시켜 40 (82mg, 52%) 을 수득하였다.
실시예 39 : (1R)-N-메틸-2-(2-하이드록시프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 40 (R=3,4-Cl2) 도9)
화합물 39 (150mg, 0.5mmol) 을 실온에서 무수 THF (25㎖) 에 용해시키고, EtMgBr/Et2O (3M; 350㎕, 1.05mmol) 을 2분간 적가하였다. 반응물을 실온에서 2.75시간 교반한 후, 1M HCl (20㎖) 및 Et2O (20㎖) 의 혼합물에 천천히 가하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3로 염기성화하고, 분리하였다. 수성층을 CHCl3(3×20㎖) 로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 높은 진공에서 건조시켰다. 잔사(197mg)를 컬럼 크로마토그래피(20g SiO2; 5% Et3N/EtOAc)로 정제하고, 유사한 분획을 합하고, 증발시키고, 높은 진공에서 건조시켜 40 (109mg, 66%) 을 수득하였다.
실시예 40 : (1R)-2-프로파노일)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 26 (R=4-F) 도9)
CH2Cl2내의 트로판 40 (28mg, 0.1mmol) 을 CH2Cl2내의 (COCl)2(5.5㎕, 0.12mmol) 및 DMSO (20㎕, 0.26mmol) 의 차가운(-78℃) 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분간 교반한 후, Et3N (75㎕, 0.5mmol) 을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. CH2Cl2및 1M NaOH 를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피 컬럼(5% Et3N, 25% 헥산, 70% EtOAc)에 적용하여 생성물 18.6mg (66%) 을 수득하였다.
실시예 41 : (1R)-2-메톡시카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-노르아자비사이클로 [3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 29 (R=4-F), 도7) (O-1131)
2-메톡시카보닐-3-(4-플루오로페닐)트로펜 3 (362mg, 1.3mmol) 을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1㎖)와 합하고, 용액을 2시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올(30㎖)에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 에 용해시켰다. 수성 층을 CHCl3(3×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(용리액: 1-3% Et3N/EtOAc+0.5% NH4OH). 유사한 분획을 합하여 노란색 고체 (234mg, 68%) 를 수득하였다.
실시예 42 : (1R)-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-노르아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 29 (R=3,4-Cl2), 도7) (O-1130)
2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)트로펜 (200mg, 0.61mmol) 을 1-클로로에틸 클로로포르메이트(4㎖)와 합하고, 용액을 2시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 메탄올(30㎖)에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔사를 CHCl3및 NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 에 용해시켰다. 수성 층을 CHCl3(3×10㎖) 로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(용리액: 5-15% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 노란색 오일을 수득하였다.
실시예 43 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔-2"-(메톡시카보닐))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 30 (R=4-F), 도7)
2-(1-메톡시카보닐)-3-(4-플루오로페닐)노르트로프-2-엔 (134mg, 0.5mmol) 을 무수 MeCN (10㎖) 내에서 MAMA'-Cl (387mg, 0.5mmol), KI (85mg, 0.5mmol), 및 K2CO3(707mg, 5mmol) 와 합하고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 컬럼(1-6% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 생성물을 밝은 노란색 폼(148mg, 29%)으로 수득하였다.
실시예 44 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔-2"-(메톡시카보닐)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 30 (R=3,4-Cl2), 도7)
2-(1-메톡시카보닐)-3-(3,4-디클로로페닐)노르트로프-2-엔(107mg, 0.34mmol)을 무수 MeCN (10㎖) 내에서 MAMA'-Cl (258mg, 0.34mmol), KI (57mg, 0.34mmol), 및 K2CO3(472mg, 3.4mmol) 와 합하고, 밤새 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 크로마토그래피 컬럼(1-6% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축하여 생성물을 폼(111mg, 31%)으로 수득하였다.
실시예 45 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔-2"-메톡시카보닐)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 31 (Re: R=4-F), 도7) (O-1135)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔-2"-(메톡시카보닐)(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (130mg, 0.13mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (2.8mg, 0.15mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(40mg, 0.15mmol) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼(1-10% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 폼(34mg; 37%)으로 수득하였다.
실시예 46 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔 -2"-메톡시카보닐)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 31 (Re: R=3,4-Cl2), 도7) (O-1136)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔-2"-(메톡시카보닐)(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (100mg, 0.1mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.005M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (20mg, 0.1mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시 0.005M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(29mg, 0.11mmol) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼(1-10% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 폼(56mg; 78%)으로 수득하였다.
실시예 47 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-2-아미노에탄티올 (화합물 33 (R=4-F), 도8)
건조 아세토니트릴 (10㎖) 내의 노르-3β-(4-플루오로페닐)-2β-메톡시카보닐트로판 (52.6mg, 0.2mmol) 에 N-[2-((3-클로로프로필)-(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (151mg, 0.2mmol), KI (33mg, 0.2mmol), 및 K2CO3(280mg, 2.0mmol) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리(slurry)를 밤새 끓였다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 2g을 가하고, 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 컬럼상에 놓고 EtOAc 및 헥산 1:1 용액 내의 0.5% NH4OH 로 용출시켰다. 표제 화합물을 폼으로 72% 수율(141mg)로 수득하였다. 이것을 디하이드로클로라이드로 전환시켰다.
실시예 48 : (RS)-N-[2-((3'-N'-프로필-(1"R-3"β-(3,4-디클로로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올 (화합물 33 (R=3,4-Cl2), 도8) (O-863)
상기 실시예 47 의 화합물과 동일하게 제조하였다.
실시예 49 : (RS)-N-[2-((3'-N'-프로필-(1"R-3"β-(4-플루오로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 34 (Re: R=4-F), 도8) (O-861)
N-[2-((3'-N'-프로필-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-카복실산 메틸에스테르)(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (98mg, 0.1mmol) 을 끓는 에탄올 (1.5㎖) 에 용해시켰다. 여기에 SnCl2 (21mg/0.05M HCl 200㎖) 용액을 가하고, 이후 즉시, NaReO4(30mg/0.05M HCl 200㎖) 용액을 가하였다. 밤새 계속하여 끓이고, 이후 끓는 CH3CN (10㎖) 을 가하고, 생성된 용액을 셀라이트 패드로 여과하였다. 덩어리를 끓는 CH3CN (2×20㎖) 으로 2회 이상 더 세척하였다. 여액에 실리카 겔(1g)을 가하고, 용매를 증발시켰다. 고체를 실리카 겔 컬럼상에 놓고 EtOAc 로 용출시켰다. 표제 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 90%의 수율(608mg)로 분리하였다.
분석을 위해 이것을 하이드로클로라이드로 전환시켰다:
실시예 50 : (RS)-N-[2-((3'-N'-프로필-(1"R-3"β-(3,4-디클로로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 34 (Re: R=3,4-Cl2), 도8) (O-863)
상기 실시예 49 의 화합물과 동일하게 제조하였다.
실시예 51 : (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 35 (R=3,4-Cl2), 도8)
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 12 (375mg, 1.14mmol) 와 α-클로로에틸 클로로포르메이트(ACE-Cl)(3㎖)를 합하고, 100℃(오일조 온도)에서 1시간 가열하였다. 과량의 ACE-Cl 를 감압하에서 제거하고, 메탄올(50㎖)을 잔사에 가하였다. 혼합물을 30분간 환류시키면서 가열하고, 농축하여 건조시켰다. 수득한 잔사를 CH2Cl2(75㎖) 에 용해시키고, 수성 NH4OH 로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 탈메틸화된 (demethylated) 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1% NH4OH, 50-0% 헥산, 50-90% EtOAc, 0-10% 메탄올)에 의한 정제로 35 250mg (70%) 을 수득하였다.
실시예 52 : (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄 (화합물 35 (R=4-F), 도8)
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (95mg, 0.34mmol) 과 ACE-Cl (7㎖) 를 합하고, 100℃(오일조 온도)에서 1시간 가열하였다. 과량의 ACE-Cl 를 감압하에서 제거하고, 메탄올(50㎖)을 잔사에 가하였다. 혼합물을 30분간 환류시키면서 가열하고, 농축하여 건조시켰다. 수득한 잔사를 CH2Cl2(75㎖) 에 용해시키고, 수성 NH4OH 로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 탈메틸화된 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0-5% NH4OH, 10% MeOH/EtOAc)에 의한 정제로 35 86mg (95%) 을 수득하였다.
실시예 53 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(3,4-디클로로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 36 (R=3,4-Cl2), 도8)
건조 CH3CN (40㎖) 내의 (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 35 (250mg, 0.79mmol) 용액에 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (601mg, 0.79mmol), KI (132mg), 및 K2CO3(1.1g) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 계속하여 환류시켰다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 수성 NH4OH 및 CH2Cl2사이에서 분할하였다. 층을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (15g, SiO2; 0-5% Et3N/EtOAc/헥산 1:1 용액) 로 정제하여 흰색 폼 100mg (12%) 를 수득하였다.
실시예 54 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 36 (R=4-F), 도8)
건조 CH3CN (25㎖) 내의 (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 35 (230mg, 0.87mmol) 용액에 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (660mg, 0.87mmol), KI (145mg, 0.87mmol), 및 K2CO3(1.21g, 8.7mmol) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 계속하여 환류시켰다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 수성 NH4OH 및 CH2Cl2사이에서 분할하였다. 층을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산+1% NH4OH) 로 정제하여 폼 435mg (51%) 를 수득하였다.
실시예 55 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 37 (R=4-F), 도8) (O-1186)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(4-플루오로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판)(2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (226mg, 0.23mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.05M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (48mg, 0.25mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시, 0.05M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(69mg, 0.25㎖) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼 (5% Et3N/Et2O)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 폼 (33mg; 21%) 을 수득하였다.
실시예 56 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"α-(3,4-디클로로페닐)-2"β-메톡시카보닐트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 37 (R=3,4-Cl2), 도8) (O-1196)
실시예 55 의 화합물과 동일하게 제조하였다.
실시예 57 : (1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 50, 도10)
(1R)-2-(메톡시카보닐)-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]트로프-2-엔 2 (500mg, 1.52mmol), LiCl (142mg, 3.34mmol), Pd2dba3(56mg, 0.06mmol), Na2CO3(2.0M 용액/물, 2㎖), 디에톡시메탄 (6㎖) 을 모두 플라스크에 넣고, 격렬히 교반하였다. 이 용액에 2-나프틸 보론 산 (340mg, 1.97mmol) 을 가하였다. 반응물을 2시간 환류시키고 셀라이트로 여과하였다. 덩어리를 에테르로 세척하고, 모든 유기 용액을 농축 수산화암모늄 용액으로 세척하였다. 세척된 용매를 포타슘 카보네이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼(1-4% Et3N/EtOAc)에 넣고, 화합물 50 240mg (51%) 을 수득하였다.
실시예 58 : (1R)-2-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 (화합물 51, 도10)
(1R)-N-메틸-2-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 50 (100mg, 0.33mmol) 을 ACE-Cl (0.25㎖) 과 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 로 진탕하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4×10㎖) 로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(1-10% Et3N/EtOAc). 유사한 분획을 합하여 화합물 51 (27mg, 28%) 을 수득하였다.
실시예 59 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-메톡시카보닐-3"-(2-나프틸)-트로프-2-엔))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 52, 도10)
건조 CH3CN (10㎖) 내의 (1R)-2-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔 51 (27mg, 0.09mmol) 용액에 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (70mg), KI (15mg), 및 K2CO3(127mg) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 계속하여 환류시켰다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 수성 NH4OH 및 CH2Cl2사이에서 분할하였다. 층을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (50-90% EtOAc/헥산+3% NH4OH) 로 정제하여 52 27mg (29%) 을 수득하였다.
실시예 60 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-메톡시카보닐-3"-(2-나프틸)-트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸]-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 41, 도10) (O-1185)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-메톡시카보닐-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 52 (27mg, 0.027mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.05M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (5.7mg, 0.03mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시, 0.05M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(8.2mg, 0.03mmol) 을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼 (5% Et3N/Et2O)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 부분입체이성체의 혼합물(15mg; 76%)을 수득하였다.
실시예 61 : (1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 42, 도10) (O-1229) 및
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (화합물 43, 도10) (O-1228)
-78℃ 의 THF (15㎖) 내의 (1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔, 50 (510mg, 1.66mmol) 에 SmI2용액 (0.1M/THF, 116㎖, 11.6mmol) 을 적가하였다. -78℃ 에서 30분 후, MeOH (42㎖) 를 가하고, 생성된 용액을 -78℃ 에서 1시간 더 교반하였다. 그 후, 반응을 TFA (28㎖) 및 물을 가하여 종료시키고, 냉각 조(cold bath)를 제거하고, 용액을 실온에 이르도록 하였다. 반응물을 NH4OH 로 염기성으로 만들고, 에테르로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과 덩어리를 더 많은 에테르로 세척하고, 모든 유기 상을 합하고 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하고, 브라인 용액으로 세척하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 용액을 여과하고, 농축시키고, 조생성물을 수득하여 컬럼 크로마토그래피 (0-2% Et3N/EtOAc)로 분리하였다. 화합물 42 를 밝은 노란색 고체(1.15g, 29%)로 분리하였다.
화합물 43 을 회색(off-white) 고체(113g, 23%)로 분리하였다.
실시예 62 : (1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄 (화합물 44, 도10)
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 42 (146mg) 을 ACE-Cl (5.5㎖) 과 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 로 진탕하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(2% MeOH/ EtOAc). 유사한 분획을 합하여 44 (109mg, 78%) 를 수득하였다.
실시예 63 : (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄 (화합물 45, 도10)
(1R)-N-메틸-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 43 (90mg, 0.29mmol) 을 ACE-Cl (4㎖) 와 합하고, 용액을 5시간 가열하여 환류시켰다. 과량의 클로로포르메이트를 진공중에서 제거하고, 잔사를 메탄올에서 45분간 환류시켰다. 메탄올을 진공중에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3/Na2CO3(pH=9) 로 진탕하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피하였다(2% MeOH /CHCl3). 유사한 분획을 합하여 45 (109mg, 78%) 를 수득하였다.
실시예 64 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"β-(2-나프틸)-트로판))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 46, 도10)
건조 CH3CN (20㎖) 내의 (1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 44 (81mg, 0.27mmol) 용액에 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (207mg), KI (46mg, 0.27mmol), 및 K2CO3(378mg) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 계속하여 환류시켰다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 수성 NH4OH 및 CH2Cl2사이에서 분할하였다. 층을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-90% EtOAc/헥산+3% NH4OH) 로 정제하여 46 150mg (54%) 을 수득하였다.
실시예 65 : N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"α-(2-나프틸)-트로판))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 (화합물 47, 도10)
건조 CH3CN (10㎖) 내의 (1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 45 (17mg, 0.06mmol) 용액에 N-[[[2-[2-(트리페닐메틸)티오]에틸](N'-3'-클로로프로필)아미노]아세틸]-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올 (4.3mg), KI (9.4mg), 및 K2CO3(79mg) 를 연속적으로 가하였다. 생성된 슬러리를 밤새 계속하여 환류시켰다. 일단 반응이 완결된 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 수성 NH4OH 및 CH2Cl2사이에서 분할하였다. 층을 분리하고 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (50-80% EtOAc/헥산+3% NH4OH) 로 정제하여 47 18mg (31%) 을 수득하였다.
실시예 66 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"β-(2-나프틸)-트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸]-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 48, 도10) (O-1339)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 46 (150mg, 0.15mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.05M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (31mg, 0.16mmol) 용액을 가하고, 이후 즉시, 0.05M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(45mg, 0.16mmol) 용액을 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼 (5% Et3N/EtOAc)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 부분입체이성체의 혼합물(34mg; 41%)을 수득하였다.
실시예 67 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸]-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드 (화합물 49, 도10)
EtOH (10㎖) 내의 N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"α-(2-나프틸)트로프-2-엔))((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올 47 (18mg, 0.02mmol) 용액을 가열하여 환류시켰다. 0.05M HCl (1.0㎖) 내의 SnCl2 (5.3mg) 용액을 가하고, 이후 즉시, 0.05M HCl (0.5㎖) 내의 NaReO4(3.7mg) 를 가하였다. 용액을 10시간 환류시키고, 크로마토그래피 컬럼 (5% Et3N/Et2O)에 적용하였다. 유사한 분획을 합하고, 농축하여 부분입체이성체의 혼합물을 수득하였다(40%).
실시예 68-80
도파민 수송체에 대한 일정 화합물의 결합능 및 선택성을 측정하기 위한 시험을 수행하였다. 결과는 하기 표와 같다.
실시예 81-91:99mTc 표지
하기 화합물을 하기 기술하는 동일한 방법으로 제조하였다.
81 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"α-(3,4-디클로로페닐)-트로판)-(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 37 (R=3,4-Cl2), 도8) (O-1196)
82 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-1-프로파노일-3"α-(4-플루오로페닐) -트로판)-(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 19 (R=4-F), 도4)
83 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-1-프로파노일-3"α-(3,4-디클로로페닐)-트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 19 (R=3,4-Cl2), 도4)
84 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시메틸카바모일-3"α-(4-플루오로페닐)-트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 22 (R=4-F), 도5) (O-1451)
85 : (RS)-N-[2-((3'-N'-프로필-(1"R-2"β-카보메톡시-3"β-(4-플루오로페닐)-트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 34 (R=4-F), 도8)
86 : (RS)-N-[2-((3'-N'-프로필-(1"R-2"β-카보메톡시-3"β-(3,4-디클로로페닐)-트로판))(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 34 (R=3,4-Cl2), 도8)
87 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-카보메톡시-3"-(4-플루오로페닐)-트로펜)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 31 (R=4-F), 도7)
88 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-메톡시카보닐-3"-(3,4-디클로로페닐)-트로펜)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 31 (R=3,4-Cl2), 도7)
89 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-메톡시카보닐-3"α-(4-플루오로페닐) -트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 37 (R=4-F), 도8)
90 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판-2"β-1-프로파노일)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 11 (R=4-F), 도3)
91 : N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-1-프로파노일-3"β-(3,4-디클로로페닐)-트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드 (화합물 11 (R=3,4-Cl2), 도3)
방사표지를 위한 트로판 유사체의 탈보호화
사용된 제조 방법은 다음과 같이 기술된다:
TFA, CH2Cl2, 및 (C2H5)3SiH 의 20㎕ 분취량을 각각 트리틸 보호된 전구체 5.0mg 에 가하여 티올 보호기를 분해하였다. 20분 인큐베이션 후, 200㎕ 의 1.0M HCl/에테르 를 가하여 티올에 양자를 가하였다(protonate). 용매를 증발시켜 제거하고, 이후 연속적으로 헥산으로 세척하여 트리틸기를 제거하였다. 이후, 탈보호된 화합물을 DMSO 에 용해시켜 1mg/㎖ 농도의 모액(stock solution)을 제조하였다.
트로판 유사체의 방사표지
약 200mCi 의 소듐99mTc 퍼테크네테이트를 글루코헵토네이트 키트 (Du Pont Pharmaceuticals, Billerica, MA) 에 가하고, 실온에서 15분간 인큐베이션하였다. 생성된99mTc-글루코헵토네이트 150mCi 를 동량의 50mM 아세테이트 완충용액, pH 5.2 (약 2㎖) 및 탈보호된 전구체 모액 (1mg/㎖ DMSO, 50㎍) 50㎕ 에 가하였다. 이 용액을 실온에서 20분간 인큐베이션하였다. 역상 비닥(Vydac) C8 컬럼 (4.6×250mm 5㎛) 을 사용하는 라이닌(Rainin) HPLC 시스템으로 방사표지 과정을 모니터링하였다. 컬럼을 0.1M 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 이동상; 1.5㎖/분 용출속도, 및 5-100% 아세토니트릴 구배(gradient)로 15 분간 용출시켰다. 프리스크-테크 레이트 미터(Frisk-Tech Rate meter, Bicron Corp.) 로 방사성을 검출하였다. 최종 방사표지된 생성물을 에탄올로 용출되는 C18 세프-파크(Sep-Pak, Waters Inc.) 을 사용하여 정제하였다. 모든 화합물에 대하여, 표지 수율 및 방사성화학적 순도가 각각 85% 및 98% 이상이었다. 각각의 생성물을 멸균 식염수로 희석하여 10% 미만의 에탄올 용액을 수득하고, 이후 주입(injection) 전에 0.22㎛ 필터로 여과하였다. 통상의 HPLC 크로마토그램을 도 11-14 에서 나타내었다.
분석 결과, HPLC 요약
상기와 같은 방법으로, 체류 시간이 유사체(analog)의 두가지 특징, 즉, 배좌(conformation) 및 치환체에 의존함을 관찰하였다. 예상대로, 디클로로-유사체가 단일불소화 (monofluorinated) 화합물보다 늦게 용출되고, 보트 배좌가 각각의 체어 화합물보다 늦게 용출되었다. 4개의 특이적99mTc 표지 화합물의 체류시간을 하기 표로 나타내었다. 재현성(reproducibility)은 ±0.1분이다.
| 실시예 번호 | 화합물 | 체류시간(분) |
| 실시예 82 | O-1505T | 16.6 |
| 실시예 90 | O-1508T | 15.2 |
| 실시예 83 | O-1561T | 17.1 |
| 실시예 91 | O-1506T | 16.1 |
파킨슨 병의 동물 모델:
신경독성의 MPTP (N-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘) 을 원숭이에 투여하였을 경우, 설치류에서는 나타나지(replicated) 않는, 다양한 운동, 인식, 생화학 및 형태학적 변화를 야기시켰다. MPTP-처리된 원숭이는 특발증적 PD 및 후뇌염성(post-encephalitic) 파킨슨 병과 밀접하게 병행하는 신경학적 결손 (휴식진전(resting tremor), 경직, 운동불능(akinesia), 체위성 이상), 형태학적 변화 (흑질 (substantia nigra), 복측피개(ventral tegmental) 부위, 후적핵야 (retrorubal fields)에서의 세포 손실) 및 생화학적 변화 (DA 의 심각한 고갈 및 노르에피네프린 및 세로토닌의 감소) 를 나타내었다.
두마리 원숭이를 MPTP로; 10일에 걸쳐 0.6mg/kg 의 3-5 용량으로 투여하였다. 케타민 마취제(15mg/kg) 하에서 처리하였다. MPTP 의 이 용량은 파킨슨병을 2-3주내에 일으키고,3H 또는11C CFT 결합 부위를 1개월까지 고갈시키기 위하여 이전에 사용된 바 있다. 이러한 방법으로 처리된 동물은 SPECT 추적자(tracer) 결합과 운동기능장애 사이에서 역의 관계를 나타낼 것으로 예상된다. 이러한 처리에 의하여 야기된 DA 말단의 표시된 고갈은 신경 말단의 충분한 고갈을 검출하는 SPECT 추적자의 선택성 및 감도의 명확한 증거를 제공할 것이다.
SPECT 영상화
모든 SPECT 영상을 팬-빔(fan-beam) 시준기가 장치되어 있고,99mTc(15% 윈도우)의 포토피크가 140keV까지 올라가는 멀티SPECT 2 감마 카메라(Siemens, Hoffman Estates, IL)로 얻을 수 있다. 이 카메라는 4.6mm(FWHM)의 고유 분해능을 갖고, ~240cps/mCi 의 감도를 는다. 영상을 연속 방식으로 360°에 걸쳐 얻는다(60개 영사/머리, 128×128 매트릭스). 영상은 통상의 필터 역-영사(back-projection) 알고리듬을 사용하여 10mm FWHM 수준의 분해능까지 재구성하고, 창(Chang) 방법에 의하여 보정을 약하게 하였다.
약 7kg 몸무게의 붉은털 원숭이를 케타민/자일라진(xylazine)(15.0 및 1.5mg/kg)으로 마취시키고, SPECT 카메라의 영상화 침대에 엎드려 놓았다. 영상화 시작 전에, 방사성 약물을 투여하기 위하여 정맥 카테터(catheter)를 말초정맥에 삽입하였다. 동물의 머리를 통상의 조립된 헤드 홀더(head holder)에 고정하였다. 약 20-25mCi 의99mTc 표지된 O-1505T, O-1508T, O-1561T 또는 O-1560T 를 60초간 정맥주사하였다. 주입 후 동적인 SPECT 영상화가 시작되고, 첫 1시간동안의 2분 취득 및 이후의 5분 취득으로 구성되었다.
원숭이 뇌에서의 DAT 부위의 선택성
본 연구에서, 원숭이를 멀티SPECT 2 감마 카메라의 영상화 테이블위에 눕혀 놓고, ~20mCi 의99mTc O-1560T 를 상기와 같이 주사하였다. 방사성약물 투여 후 약 20분에, 동물에 CFT (1.0mg/kg) 을 주사하고, 영상화를 70분 더 계속하였다.
영상 분석
매우 큰 선조체(striatal) 활성의 또는 후두부 피질이 잘 보이는 SPECT 조각을 합하여, 관심 부위(regions of interest, ROI)를 구성하였다. 선조체 면에서, ROI 를 오른쪽 및 왼쪽 선조체(미상핵(caudate)+피각(putamen))에 놓았다. 오른쪽 및 왼쪽 선조체의 방사성을 평균하였다. ROI 방사성(cpm/cc)은 주사 시간에 따라 보정되어 붕괴되었다. 각각의 영상에 대하여 선조체 및 후두부 피질 활성(특히 결합능) 사이의 차이가 계산되고, 시간에 대한 함수로 도표화되었다. 산재한 단편 및 부분적인 부피의 효과에 대한 보정은 수행되지 않았다.
방사선 선량 측정
수컷 스프레이그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 군을 ~10mCi 의99mTc 표지된 O-1505T 및 O-1561T 로 주사하였다. 주사후 5분 및 24시간의 시간 간격에, 각 방사성약물로 주사된 6마리의 군을 죽이고 생체분포를 측정하였다. 혈액, 심장, 폐, 간, 지라, 신장, 부신, 위, 위장관, 고환, 뼈, 골수 및 골근육의 표본을 무게를 달고, 웰(well) 타입 감마 카운터(LKB 모델 #1282, Wallac Oy, Finland)로 방사성을 측정하였다. 방사성 붕괴를 보정하고 투여 용량의 일부로서 각 기관에서의 방사성 농도의 계산을 가능하게 하기 위하여, 주사 용량의 분취량을 동시에 계수하였다. 결과를 그램 당 주사 용량의 백분율(%I.D./g)로 표현하고, 방사선량 측정을 MIRdose 방법에 의하여 평가하였다.
결과
99mTc 표지된 O-1505T, O-1508T, O-1561T 및 O-1560T 로 SPECT 영상화
99mTc O-1505T 및99mTc O-1561T 주사 이후 초기에 얻은 영상에서, 방사성의 확산 축적이 뇌 전체에 걸쳐 관찰되었다. 주사 후 첫 몇 분동안, 선조체에서 추적자의 축적이 증강되었고, 모든 다른 구조에서 방사성의 수준이 감소되었다. 주사 후 30분까지 선조체 및 뇌의 그 나머지 사이에 우수한 대조가 있었다. 원숭이 뇌의 경축(trans-axial), 시상(sagittal) 및 관상의 (coronal) 영상을99mTc 표지된 O-1505T, O-1508T, O-1561T 및 O-1560T 주사후 30분 및 50분 사이에 얻었다. 이러한 데이타로부터,99mTc O-1505T 및99mTc O-1561T (모노플루오로 및 디클로로 각각의 화합물의 보트 형) 주사 후 얻은 영상이 뇌의 다른 부위에서 최소한의 축적과 함께 선조체에서 고농도의 방사성약물을 나타내는 것이 명백하다. 특히, 5-HT 수송체가 풍부한 시상(thalamus), 시상하부 또는 중뇌 부위에서 축적의 부족은 DAT 부위에 대한 이 추적자의 특이성을 지지한다. 관심 부위 분석은 약 ~2.5 내지 1 의 후두부 피질에 대한 선조체의 비를 얻었다.
본 실험에서,99mTc O-1508T 및99mTc O-1560T (모노플루오로 및 디클로로 각각의 화합물의 보트 형) 주사 후 얻은 영상은 뇌의 선조체 또는 그외 다른 곳에서 방사성의 유의한 축적을 나타내지 못한 O-1508T 와 다른 반면, O-1560T 는 O-1505T 및 O-1561T 와 더욱 유사한 결과를 제공하였다.
MPTP 처리된 원숭이의 SPECT
99mTc O-1508T 이 주사된 붉은털 원숭이의 뇌의 (중-선조체) 경축, 시상 (sagittal) 및 관상의 SPECT 영상을 MPTP 처리 1개월 후 얻었다. 정상 동물과 비교하면, MPTP 처리 후, 축적 수준이 현저하게 감소하였고, 선조체를 주위 구조와 구별할 수 없었다.
원숭이 뇌의 DAT 부위에 대한99mTc O-1505T 선택성
원숭이 뇌의 SPECT 영상은 선조체에서99mTc O-1505T 의 유의한 축적을 나타내었다. 초기 영상에서 방사성의 확산 축적이 뇌 전체에 걸쳐 있었다. 주사 후 첫 몇 분동안, 선조체에서 추적자의 축적이 증강되었고, 모든 다른 구조에서 방사성의 수준이 감소되었다. 주사 후 30분까지 선조체 및 뇌의 그 나머지 사이에 우수한 대조가 있었다. 표지되지 않은 CFT 의 수용체 포화 용량 주사 후, 방사성의 선조체 축적은 감소하였고, 주사후 60분 이내에, 선조체에서 촛점 축적의 증거가 없었다.
방사선 선량
생체분포 연구는99mTc O-1505T 및99mTc O-1561T 둘다 래트의 모든 조직으로부터 급속히 사라짐을 보여주었다.99mTc O-1505T 에 대하여, MIRdose 계산은 0.29rem/mCi 의 용량으로 방광이 표적 기관임을 밝혀내었다. 전체 유효량은 0.037rem/mCi 로 평가되었다.
요약:
이러한 결과는99mTc 표지된 O-1505T 및99mTc O-1561T 가 DAT 부위에 대한 우수한 SPECT 리간드임을 보여준다. 이러한 방사성약품은 유용한 진단 영상을 얻는제 중요한 하기 특성:
(1) 후두부 피질에 대한 선조체의 높은 비율;
(2) DAT 대 5-HT 수송체(SET) 부위에 대한 높은 선택성;
(3) 높은 특이적 활성 및 방사성화학적 순도에서 용이하게 제조;
(4) 알맞은 방사선 선량 및
(5)99mTc 의 물리적 t1/2과 잘 어울리는 선조체 편재화 비율
을 결합한다.
본 발명을 그의 바람직한 구체예를 포함하여 상세히 설명하였다. 그러나 본 개시를 고려할 때 당업자는 본 발명을 변형하고/거나 개선할 수 있으며 이는 또한 하기 특허청구범위에서 나타내는 본 발명의 범위 및 사상에 포함될 수 있는 것으로 인정될 것이다.
Claims (21)
- 99mTc 와 착화할 수 있는 하기 화학식 1의 방사성약품 화합물:[화학식 1]상기식에서,R1은 α 또는 β이며, COORa, CORa및 CON(CH3)ORa로부터 선택되고;R2는 α 또는 β이며, C6H4X, C6H3XY, C10H7X 및 C10H6XY 로부터 선택되고;Ra는 C1∼C5알킬이며;X 및 Y는 독립적으로 Ra, H, Br, Cl, I, F, OH 및 OCH3로부터 선택되고;C2및 C3사이의 결합은 단일결합 또는 이중결합이며;L은 -(CH2)n(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다) 또는 -(CH2)n-(아릴, 아릴알킬, 에테닐 또는 에티닐)-(CH2)m(여기서, m 및 n 은 정수이고, n과 m의 합계는 1 내지 6의 정수이다)이고;Ch 는 테크네튬 또는 레늄과 중성 착물을 형성하는 세자리 또는 네자리 킬레이트화 리간드이다.
- 제 1 항에 있어서, 킬레이트화 리간드와 착화되는 방사성핵종으로 표지된 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 방사성핵종이99mTc 인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 방사성핵종이 레늄인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 트로판 유사체가 3α-그룹을 갖는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 트로판 유사체가 3β-그룹을 갖는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 킬레이트화 리간드가 링커 L에 공유결합되는 비스아미도-비스티올기, 모노아마이드, 모노아미노-비스티올기 또는 비스아미노-비스티올기를 포함하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 킬레이트화 리간드가 모노아미노모노아마이드 비스티올인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 킬레이트화 리간드가 N-(2-((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸)-S-(트리페닐메틸)-2-아미노에탄티올인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 트로판 리간드가2β-메톡시카보닐-3β-(4-플루오로페닐)트로판;2β-메톡시카보닐-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판;(S)-(+)-2β-카보메톡시-3α-(비스(4-플루오로페닐)메톡시)트로판;(1R)-2-(메톡시카보닐)-3-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]트로프-2-엔;(1R)-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;2β-카복시-3β-(4-플루오로페닐)트로판;2β-카복시-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-메톡시메틸카바모일-3β-(4-플루오로페닐)트로판;2β-메톡시메틸카바모일-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3β-(4-플루오로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3β-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-(카복실산)-3α-(4-플루오로페닐)트로판;2β-(카복실산)-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-메톡시메틸카바모일-3α-(4-플루오로페닐)트로판;2β-메톡시메틸카바모일-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3α-(4-플루오로페닐)트로판;2β-(1-프로파노일)-3α-(3,4-디클로로페닐)트로판;(1R)-N-메틸-2-하이드록시메틸-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-하이드록시메틸-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-(2-하이드록시프로필)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-(2-하이드록시프로필)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-프로파노일-3-(4-플루오로페닐)-8-노르아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-프로파노일-3-(3,4-디클로로페닐)-8-노르아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-메톡시카보닐-3-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2-메톡시카보닐-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(3,4-디클로로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(4-플루오로페닐)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2-메톡시카보닐-3-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔;(1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄;(1R)-2β-메톡시카보닐-3β-(2-나프틸)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄; 및(1R)-2β-메톡시카보닐-3α-(2-나프틸)-8-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올; 및N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 2 항에 있어서,N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드; 및N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 3 항에 있어서,N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드; 및N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]테크네튬 (V) 옥사이드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 4 항에 있어서,N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드;N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드; 및N-[(2-((3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)(2-머캅토에틸)아미노)아세틸)-2-아미노에탄티올라토]레늄 (V) 옥사이드로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 5 항에 있어서,N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올; 및N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"α-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 6 항에 있어서,N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(1-프로파노일)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시카보닐)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(4-플루오로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(3,4-디클로로페닐)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올; 및N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"β-(메톡시메틸카바모일)-3"β-(2-나프틸)트로판)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 제 1 항에 있어서,N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(1-프로파노일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시카보닐)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(4-플루오로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올;N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(3,4-디클로로페닐)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올; 및N-[2-(3'-N'-프로필-(1"R)-2"-(메톡시메틸카바모일)-3"-(2-나프틸)트로프-2-엔)((2-((트리페닐메틸)티오)에틸)아미노)아세틸]-S-(트리페닐)-2-아미노에탄티올로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
- 99mTc 로 표지된 제 1 항에 따른 방사성약품 화합물을 적합한 약물학적 담체 내에서 제공한 후, 그 화합물을 포유동물에 주사한 후, 방사성진단 영상화 기구를 사용하여 포유동물을 스캐닝함을 포함하는, 도파민 수송체 또는 도파민 뉴우런의 밀도변화로 특징되는 신경변성 또는 신경정신과적 질병의 징후로서 포유동물에서 트로판 인식 부위의 밀도를 검출하는 방법.
- 99mTc 로 표지된 제 1 항에 따른 방사성약품 화합물을 적합한 약물학적 담체 내에서 제공한 후, 화합물을 포유동물에 주사한 후, 방사성진단 영상화 기구를 사용하여 포유동물을 스캐닝함을 포함하는, 도파민 수송체 또는 도파민 뉴우런의 밀도변화로 특징되는 포유동물의 신경변성 또는 신경정신과적 질병을 모니터링하는 방법.
- 제 1 항의 방사성약품 화합물 및 이 화합물을 방사성핵종으로 표지하기 위한 환원제를 포함하는, 밀봉, 멸균된 비발열성 바이알(apyrogenic vial)을 포함하는, 방사성약품 제제를 제조하기 위한 방사성약품 키트.
- 제 20 항에 있어서, 환원제가 주석화합물인 방사성약품 키트.
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