JPH0797363A - 新規なキレート形成性化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記構造を有するキレート形成性化合物又は
その塩。 【化１】 式１において、Ｒは水素、メチル基又は直鎖プロピルを
除く炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアミノ
アルキル基、炭素数２〜１６のアルコキシアルキル基、
炭素数４〜１３のアルキル環状アルキル基、炭素数２〜
５のアルケニル基又は炭素数２〜５のアルキニル基であ
る。 【効果】 本発明により、錯体の調製後の安定性も高
く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持さ
れ、生体内投与後における血液レベルが低く、クリアラ
ンスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージン
グするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と放
射性金属よりなる錯体、および該錯体を含有してなる放
射性診断剤の提供が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なキレート形成性
化合物又はその塩、および該化合物から誘導される放射
性金属標識錯体、および該錯体を含有してなるヒトおよ
び哺乳動物の脳のイメージングに有用な新規な放射性診
断剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】放射性金属により標識された錯体は、従
来から画像診断を目的にイメージング剤として使用され
てきている。これらの標識には、体内の組織や器官を透
過する放射線を放出するものでなければならず、ガンマ
線、Ｘ−線又はポジトロン放射線を放出する放射性同位
元素が用いられている。

【０００３】これらの条件を満たす好ましい放射性同位
元素として、ヨウ素−１２３およびテクネチウム−９９
ｍなどをあげることができる。特にテクネチウム−９９
ｍは、放出するガンマ線のエネルギーが１４０ＫｅＶと
汎用的に利用しうる放射線イメージング装置におけるシ
ンチグラム撮像に適し、特定臓器の描出、特定疾患の検
出および動態検査を目的とした核医学領域において、そ
の半減期が６時間と適当である上、ジェネレーターの普
及により容易にしかも安価に入手できるという利点を有
していることから、特に好ましい放射性同位元素という
ことができる。

【０００４】しかし、インビボイメージング用放射性診
断剤として用いられているテクネチウム−９９ｍ標識錯
体の多くは、正または負の電荷を帯びている。このよう
に荷電した錯体は、脳を標的器官とした場合、血液脳関
門を透過し得ないことが知られている。その上、これら
のいくつかの化合物は、放射性金属と錯体を形成せしめ
た場合および生体内に投与した場合に、分解されやすい
という課題を残していた。

【０００５】特開昭６１−１４３３５１号公報には、テ
クネチウム−９９ｍとプロピルアミンオキシムとの錯体
が記載され、脳血流イメージング用放射性画像診断剤と
して有用な要件である充分な脳への取り込み、あるいは
充分な脳での滞留時間を有しているとされている。しか
しながら、当該化合物は、調製後の極性化合物への比較
的早い変換や、ボーラス投与による静脈注射における、
高い血液レベル、血液からの比較的遅いクリアランス等
の問題があった。従って、調製後の錯体の安定性および
血液中での安定性、さらに脳を標的器官とした場合、主
なバックグランドとなる血液レベルについて改善の余地
が残されていた。

【０００６】これらの問題を解決すべく、電荷的に中性
であり、高脂溶性で安定な錯体を形成する配位子の研究
が行われてきた。H.F.Kung et al（J.Nucl.Med.,第 25
巻，326 〜332 頁，1984年）は、ジアミンジチオール誘
導体、およびそのテクネチウム−９９ｍ錯体が中性であ
ることを確認し、これらの化合物をラットに投与したと
ころ、投与後２分で２％ＩＤ以上の脳への集積を認める
が、経時的に脳から洗い出されることを報告している。

【０００７】特開昭６１−５０５６号公報および特開昭
６２−９６４６０号公報には、血液中と脳内のｐＨの違
いから、脳内で電荷を持たせ滞留させることを目的にジ
アミンジチオールを基本骨格として、三級アミンを側鎖
に導入した化合物が記載されている。この技術により化
合物を脳内に滞留させる技術に関しては若干の改善がみ
られた。又、特開昭６３−２９５５４９号公報には側鎖
にエステル基を導入する方法が記載され、化合物が脳内
に長く滞留すると記載されている。これは、脳内のエス
テラーゼにより、エステルが加水分解されて中性錯体か
ら負に帯電した錯体に変換されるためとされている。

【０００８】Nathan Bryson et al.は、Ｎ₂ Ｓ₂ 型配位
子であるジアミドジチオールのうち、チオールのどちら
か一方を修飾することで中性のテクネチウム−９９錯体
が得られると報告している（Inorg.Chem.,第 27 巻，21
54〜2161頁，1988年）。しかし、いづれも電荷的に中
性、かつ高脂溶性で安定な錯体形成および生体投与後の
血液レベル等のすべての条件を満足するものは得られが
たいという欠点があった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
の配位子とテクネチウム−９９ｍなどの放射性金属から
なる錯体は、調製後の安定性に欠け、生体内投与後の血
液レベルが高く良好なコントラストが得られにくい等の
状況に鑑み、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時
間保持され、錯体の調製後の安定性も高く、生体内投与
後における血流レベルが低く、クリアランスも良好であ
るヒトを含む哺乳動物の脳をイメージングするのに有用
なキレート形成性化合物、該化合物と放射性金属からな
る錯体、および該錯体を含有してなる放射性診断剤を提
供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【００１０】即ち、本発明は、

【化２】 で示される構造を有するキレート形成性化合物又はその
塩（式１中において、Ｒは水素、メチル基又は直鎖プロ
ピルを除く炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８の
アミノアルキル基、炭素数２〜１６のアルコキシアルキ
ル基、炭素数４〜１３のアルキル環状アルキル基、炭素
数２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜５のアルキニル
基である。）であり、該化合物と放射性金属よりなる錯
体および該錯体を含有してなる放射性診断剤である。

【００１１】式１中のアルキル基は、メチル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基のよう
な炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素であ
り、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖および分鎖状の飽
和炭化水素であり、特に好ましくは、炭素数１〜３の直
鎖および分鎖状の飽和炭化水素である。アルケニル基
は、エテニル基、２−プロペニル基のような炭素数２〜
５の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水素であり、好まし
くは、炭素数２〜４の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水
素である。アルキニル基は、２−プロピニルのような炭
素数２〜５のアセチレン系三重結合を有する直鎖および
分鎖状の不飽和炭化水素である。アルキル環状アルキル
基は、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルプロピ
ル基のような炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基が結合
した炭素数１〜５のアルキル基からなる基である。アル
コキシアルキル基は、−Ｘ−Ｏ−Ｙで表され、Ｘおよび
Ｙが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素で
あり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖および分鎖状の
飽和炭化水素である。アミノアルキル基は、−Ｚ−ＮＨ
₂ で表され、Ｚが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽
和炭化水素であり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖お
よび分鎖状の飽和炭化水素である。

【００１２】式１の化合物は塩にすることができるが、
そのような塩としては、塩酸塩、酢酸塩などが含まれ
る。また、該化合物は、放射性金属と反応させ放射性金
属錯体を得ることができる。特に、放射性医薬品とし
て、好ましい放射性同位元素であるテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、過テクネチウム酸ナトリウム溶液と式１
で示される化合物を還元剤との共存下、反応させること
により得ることが可能である。このテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、

【００１３】

【化３】 で示されると考えられる。

【００１４】式２中において、Ｒは水素、メチル基又は
直鎖プロピルを除く炭素数１〜８のアルキル基、炭素数
１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１６のアルコキ
シアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル環状アルキル
基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜５のア
ルキニル基である。

【００１５】本発明のキレート形成性化合物およびその
テクネチウム−９９ｍなどの放射性金属からなる薬学的
に受容しうる錯体は、高い脂溶性を有する電荷的に中性
の錯体であるため、ヒトを含む哺乳動物の脳へ多量に取
り込まれ、放射性物質の迅速な分散を達成しうるもので
ある。又、これらの化合物およびその錯体は、錯体調製
後も２４時間までも安定であり、更にボーラス投与によ
る静脈注射などの一般的に用いられる非経口投与におい
て生体内へ投与された後の代謝に対する安定性にも優
れ、単一調製あたり１００ｍＣｉ以上の高放射能レベル
においても分解されず、更に、局所的脳内分布が一定
し、シンチグラム撮像に適当な、投与直後から１時間以
上にわたって脳内に保持され、脳／血液比が高く、その
後、体外に排泄されるという望ましい特性を有してお
り、汎用的に利用しうる放射線イメージング装置を用い
て診断が可能であるなど、従来の問題点を解決する優れ
た特性をも有している。

【００１６】以上、述べた特性は、式１の化合物および
その薬学的に受容しうるテクネチウム−９９ｍなどの放
射性金属からなる錯体が、脳をイメージングする放射性
診断剤として有用であることを意味している。以下に式
１および式２の化合物の典型的な合成系路および調製方
法を示す。

【００１７】

【図１】

【００１８】式１の化合物の合成は、出発物質である図
１中化合物１の２−メルカプトアニリンを臭化アルキル
もしくは臭化アリルと選択的求核置換反応を行わせ、化
合物２を得たのち、２−ブロモエチルアンモニウムブロ
マイドとの求核置換反応後、弱塩基性条件下で抽出し、
式１の化合物の中間化合物である図１中化合物３を得
る。次に得られた化合物３と図１中化合物４で表される
α−ブロモ酪酸をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと
いう。）に溶解し、炭酸カリウム存在下、チオ酢酸カリ
ウムを加え、アセチル化することにより得られた化合物
５を１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド−塩酸（以下、ＷＳＣという。）存
在下、縮合反応させることによってチオールを保護した
化合物６を得る。次に、化合物６を等量の水酸化ナトリ
ウムの存在下、脱アセチル化して目的の式１化合物を得
る。

【００１９】このようにして得られた式１化合物は、過
テクネチウム酸ナトリウム溶液と塩化第一スズ、又は亜
ニチオン酸ナトリウムのような還元剤との共存下、反応
させ式２で示されると考えられる錯体を得ることができ
る。この時、未反応の過テクネチウム酸および不溶性の
放射性不純物をメンブランフィルター、あるいは液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により、取り除くこと
が可能である。

【００２０】本発明化合物は、マクロゴールあるいは２
−ヒドロキシ−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）な
どのような可溶化剤を用いて水溶液にした後、薬学的に
許容される適当なレドックス電位を有する通常の還元剤
（例えば、塩化第一スズ、亜ニチオン酸ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム）、安定化剤（例えば、アスコル
ビン酸、ｐ−アミノ安息香酸）、賦形剤（例えば、Ｄ−
マンニトール）、生成物の放射化学的純度を改良するの
に役立つ促進剤（例えば、クエン酸、酒石酸、マロン
酸）などとともに用時調製用キットの形態でも提供が可
能である。

【００２１】なお、本発明の放射性診断剤は、ボーラス
投与による静脈注射などの一般的に用いられる非経口手
段により投与することができ、その投与量は、患者の体
重、年令および適当な放射線イメージング装置等の諸条
件を考慮し、イメージングが可能と考えられる放射能量
が決定される。ヒトを対象とする場合、通常は５〜３０
ｍＣｉの範囲が好ましい。以下実施例により、更に具体
的に説明する。

【００２２】

【実施例】

（実施例１） Ｎ−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェニル〕−１，２−ジ
アミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）と１
−ブロモエタン４．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦという。）５０ｍ
ｌに溶解し、８０°Ｃで２４時間攪拌した。この反応液
に酢酸エチル１００ｍｌを加え、この有機溶媒を水１０
０ｍｌで洗浄した。有機溶媒は、減圧濃縮した後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／
酢酸エチル＝１５／１）に適用し、２−（Ｓ−エチルチ
オ）アニリン２．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を得た。この２
−（Ｓ−エチルチオ）アニリン２．０ｇ（１３ｍｍｏ
ｌ）に２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド２．６
ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ５．０ｍｌに溶解
し、８０°Ｃで２４時間攪拌した。反応後、ＤＭＦを留
去し、残渣をエーテルと水の混合液に溶解し、その水層
を取り除いた。水層は、液性をアルカリ性にした後、ク
ロロホルムで目的物を抽出した。クロロホルムは、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた後、クロロホルムを留去
し、目的物であるＮ−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタン０．４３ｇ（２．２ｍｍ
ｏｌ）を得た。

【００２３】（実施例２） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１で合成したＮ−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェ
ニル〕−１，２−ジアミノエタン０．４０ｇ（２．０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、２−Ｓ−
アセチルチオ−２−メチル−プロピオン酸０．２７ｇ
（２．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド−塩酸（以下、ＷＳ
Ｃという。）０．３８ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．４０ｍｌを加え、室温で約２０時間攪
拌した。反応後、ジクロロメタンを留去し、酸性下で目
的物を酢酸エチルで抽出した。更に、シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１
〜２／１）で精製し、目的物である１−Ｎ−〔２−（Ｓ
−アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕
−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェニル〕ジア
ミノエタン０．１７ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）（アセチル
体）を得た。このアセチル体０．１７ｇ（０．５０ｍｍ
ｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下
で等量の水酸化ナトリウムを加え、室温で約１０分間攪
拌した。反応後、エタノールを留去し、液性を酸性とし
た後、クロロホルムで抽出し、最終目的物である１−Ｎ
−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−エチルチオ）フェニル〕
ジアミノエタン０．９４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を得
た。

【００２４】（実施例３） Ｎ−〔２−（Ｓ−ペンチルチオ）フェニル〕−１，２−
ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）と１
−ブロモペンタン６．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
０ｍｌに溶解し、８０°Ｃで４８時間攪拌し、これに酢
酸エチル２００ｍｌを加え、水１００ｍｌで３回洗浄し
た。この有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝１
０／１）で単離し、黄色油状物質４．２ｇ（２２ｍｍｏ
ｌ）を得た。この２−（Ｓ−ペンチルチオ）アニリン
２．２ｇ（１１ｍｍｏｌ）とＢｏｃ−グリシン２．４ｇ
（１４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、Ｗ
ＳＣ３．２ｇ（１７ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間氷浴
中で攪拌し、その後、水１００ｍｌで３回洗浄した。こ
の有機層を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）
で単離し、黄色油状物質２．７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を
得た。この黄色油状物質２．６ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム
（以下、ＬＡＨという）０．８４ｇ（２２ｍｍｏｌ）を
静かに加え、１時間加熱還流した後、氷冷し酢酸エチル
を発泡しなくなるまで加えた。不溶物を濾去し減圧濃縮
し、酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン／酢酸エチル＝５／１）で単離し、無色油状物質
１．８ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を得た。この無色油状物質
１．７ｇ（５．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１５ｍｌに溶
解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル３ｍｌと水２ｍｌを加え、
１５分攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした
後、酢酸エチルで２回抽出した。この有機層を減圧濃縮
した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム／エタノール＝１００／３）で単離
し、黄色油状物質１．１ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を得た。

【００２５】（実施例４） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−ペンチルチオ）フェ
ニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例３で得たＮ−〔２−（Ｓ−ペンチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタン１．１ｇ（４．６ｍｍｏ
ｌ）、２−Ｓ−アセチルメルカプト−２−メチルプロピ
オン酸０．８１ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ１．
１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で塩化メチレン４０ｍ
ｌに溶解し、３時間攪拌した後、水１０ｍｌで２回抽出
した。この有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）で単離し、無色油状物のアセチル体１．１ｇ（２．
８ｍｍｏｌ）を得た。このアセチル体０．１ｇ（０．２
６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、メタノール１．０ｍｌ
に溶解し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム２．０ｍｌを加
え、８分間攪拌した。この溶液に０．５Ｎ塩酸１．０ｍ
ｌを加え、酸性とした後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出した。この有機層を減圧濃縮後、分取用シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（薄層板：シリカゲル６
０、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で分取
し、無色油状物の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチ
ル−１−オキソプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−ペ
ンチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０７３ｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

【００２６】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下の通りであった。０．８７ｐｐｍ
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，−ＣＨ₃ ）、１．２２−１．
３８ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ；（−ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ₃ ）、１．
４９−１．６７ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ；ＣＨ₃ ×２，−Ｓ
ＣＨ（ＣＨ₂ ）₂ −、２．１３ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，Ｓ
Ｈ）、２．６９ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ；−ＳＣ
Ｈ₂ −）、３．４０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；−ＣＨ₂ −）、
３．５２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄｄ；Ｊ＝１２Ｈｚ，５Ｈｚ，
−ＣＨ₂ −）、５．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ；Ｐｈ
ＮＨ−）、６．６１−６．６８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；ａｒ
ｏｍａ）、７．１６−７．２３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ；ａｒ
ｏｍａ，−ＮＨＣＯ−）、７．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ
ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ；ａｒｏｍａ）。

【００２７】（実施例５） Ｎ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）と２
−ブロモプロパン４．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
０ｍｌに溶解し８０°Ｃで２１時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル１００ｍｌを加え、これを水１００ｍｌで３
回洗浄した。この有機層は減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エ
チル＝２０／１）で精製し、２−（Ｓ−イソプロピルチ
オ）アニリン１．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を得た。この
２−（Ｓ−イソプロピルチオ）アニリン１．１ｇ（６．
５ｍｍｏｌ）に２−ブロモエチルアンモニウムブロマイ
ド１．４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解
し、８０°Ｃの油浴中で２１時間攪拌し、この溶液を酢
酸エチル１００ｍｌで３回洗浄した。この有機層を減圧
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム／エタノール＝１００／３）で単離
し、黄色油状物のＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）
フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．２６ｇ（１．
２ｍｍｏｌ）を得た。

【００２８】（実施例６） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）
フェニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例５で得たＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フ
ェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．２４ｇ（１．１
ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−アセチルメルカプト−２−メチル
プロピオン酸０．１９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびＷＳ
Ｃ０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を氷浴中で塩化メチレ
ン１０ｍｌに溶解し、実施例４で示した方法に従い操作
してアセチル体０．１９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を得
た。このアセチル体０．１５ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を
用い、脱アセチル化し、淡黄色油状物の１−Ｎ−（２−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−２−
Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕ジア
ミノエタン０．０８８ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

【００２９】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下の通りであった。１．２３ｐｐｍ
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃ ×２）、１．５９ｐｐ
ｍ（６Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ ×２）、２．１４ｐｐｍ（１Ｈ，
ｓ，ＳＨ）、３．１５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−）、
３．３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ₂ −）、３．５１ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，６Ｈｚ，−ＣＨ
₂ −）、５．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＰｈＮＨ
−）、６．６１−６．６８ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａ）、７．１８−７．２５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａ，−ＮＨＣＯ−）、７．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ）。

【００３０】（実施例７） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）に３
−ヨード−１−プロペン３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加
え、ＤＭＦ２０ｍｌを添加して室温で４時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加え、これを水で洗浄した。得
られた有機層は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／
１）で精製し、２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）アニ
リン１．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ
−２’−プロペニルチオ）アニリン０．３３ｇ（２．０
ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、２−ブロモエチル
アンモニウムブロマイド０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）
を加え、実施例５に示した方法により黄色油状物のＮ−
〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタン０．１０ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を
得た。

【００３１】（実施例８） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチ
オ）フェニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例７で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニル
チオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．７８ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−アセチルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸０．６１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）およびＷ
ＳＣ０．９５ｇ（４．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１
０ｍｌに溶解し、室温で３．５時間攪拌した。反応後、
ジクロロメタンを留去した残渣は、クロロホルムに溶解
し、水で有機層を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。以後の操作は、実施例４で示した方法に従い
操作し、アセチル体０．５１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を得
た。このアセチル体０．２４ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を
用いて、脱アセチル化したところ微黄色油状物の１−Ｎ
−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）
フェニル〕ジアミノエタン０．２０ｇ（０．７０ｍｍｏ
ｌ）を得た。

【００３２】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下の通りであった。１．６０ｐｐｍ
（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃ ）₂ −）、２．１５ｐｐｍ（１
Ｈ，ｓ，−ＳＨ）、３．３２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ −）、３．３８ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＰｈＮＨＣＨ₂ −）、３．５２ｐｐｍ（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨＣＯ−）、４．９３ｐｐ
ｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、４．９
８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈｚ，−ＣＨ＝
ＣＨ₂ ）、５．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＰｈＮＨ
−）、５．８３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、
６．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａ
ｒｏｍａ Ｈ）、６．６７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａＨ）、７．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．２０ｐｐｍ
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＯ−）、７．３７ｐｐｍ
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ
Ｈ）。

【００３３】（実施例９） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−
１、２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１ｍｌに溶解し、氷溶中において攪拌しながら３−
ブロモ−１−プロピン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下
した。滴下後、粘度を増した反応液をクロロホルムに溶
解させた。クロロホルムは水で洗浄した後、留去し、２
−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）アニリン３．６ｇ（１
８ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−プロピニル
チオ）アニリン３．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）に２−ブロモ
エチルアンモニウムブロマイド２．２ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、実施例５で示した方法により褐色油状物の
１−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−
１、２−ジアミノエタン１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を得
た。

【００３４】（実施例１０） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチ
オ）フェニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例９で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニル
チオ）フェニル〕−１、２−ジアミノエタン０．６１ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−アセチルメルカプト−２
−メチルプロピオン酸０．３２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）お
よびＷＳＣ０．７５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン１０ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌した。以後、
実施例４の方法に従い、アセチル体０．２０ｇ（０．６
８ｍｍｏｌ）を得、このアセチル体０．１２ｇ（０．４
０ｍｍｏｌ）を用い、脱アセチル化したところ、微黄色
油状物の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−
オキソプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロ
ピニルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０６５ｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）を得た。

【００３５】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下の通りであった。１．５９ｐｐｍ
（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃ ）₂ −）、２．１５ｐｐｍ（１
Ｈ，ｓ，−ＳＨ）、２．２３ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３
Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ −）、３．３９ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，ＰｈＮＨＣＨ₂ −）、３．４０ｐｐｍ（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ −）、３．５３ｐｐｍ
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨＣＯ−）、５．
３３ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＯ−）、６．６７
ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ
Ｈ）、６．６９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．５０
ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ
Ｈ）。

【００３６】（実施例１１） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニ
ル〕−１、２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン３．９ｇ（３０ｍｍｏｌ）に１
−クロロ−２−メトキシエタン２．９ｇ（３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、攪拌しながらトリエチルアミン３．２ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を添加する。析出した結晶を濾過して
取り出し、エーテルに溶解させた後、水でエーテル層を
洗浄し、次にエーテルを留去して目的の２−（Ｓ−２’
−メトキシエチルチオ）アニリン３．５ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチ
オ）アニリン３．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モエチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、
実施例５で示した方法により褐色油状物のＮ−〔２−
（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニル〕−１、２
−ジアミノエタン１．６ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を得た。

【００３７】（実施例１２） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１１で合成したＮ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシ
エチルチオ）フェニル〕−１、２−ジアミノエタン０．
７５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−アセチルメルカプ
ト−２−メチルプロピオン酸０．５４ｇ（３．４ｍｍｏ
ｌ）およびＷＳＣ０．８５ｇ（４．５ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン１０ｍｌに溶解し、室温で５時間攪拌した。
以後、実施例４の方法に従い、アセチル体０．４２ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）を得た。このアセチル体０．１０ｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、脱アセチル化したとこ
ろ、微黄色油状物の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−
２’−メトキシエチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン
０．０８６ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を得た。

【００３８】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲのピークの帰属は、以下のとおりであった。１．
５９ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −）、２．１８
ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ，−ＳＨ）、２．８７ｐｐｍ（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ −）、３．３４ｐｐｍ（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ₃ Ｏ−）、３．３７ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ，ＰｈＮＨＣＨ₂ −）、３．４８ｐｐｍ（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＯＣＨ₂ −）、３．５２ｐｐｍ
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨＣＯ−）、５．
３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＮＨＣＯ−）、６．６
３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａ）、６．６６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａ）、７．２１ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，８
Ｈｚ，ａｒｏｍａ）、７．２８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，−ＰｈＮＨ−）、７．４３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，ａｒｏｍａ）。

【００３９】（実施例１３） Ｎ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン４．６ｇ（３７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２０ｍｌに溶解し、ブロモメチルシクロプロパン
４．９ｇ（３６ｍｍｏｌ）をこれに滴下し、室温で１８
時間攪拌した。ＤＭＦを留去した後、生成物をエーテル
で抽出し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）で精製
し、２−（シクロプロピルメチルチオ）アニリン３．０
ｇ（１７ｍｍｏｌ）を得た。この２−（シクロプロピル
メチルチオ）アニリン２．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）および
２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド１．５ｇ
（７．２ｍｍｏｌ）を少量のＤＭＦに溶解し、実施例５
に示した方法によりＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメ
チルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．６
０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

【００４０】（実施例１４） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ' −〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１３で得たＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチ
ルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．４４
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−アセチルメルカプト−
２−メチルプロピオン酸０．３６ｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）、ＷＳＣ０．４７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン０．４８ｍｌをジクロロメタン１０ｍｌに
溶解し、室温で約２０時間攪拌した。以後の操作は、実
施例４の方法に従い行い、アセチル体０．３０ｇ（０．
８２ｍｏｌ）を得、このアセチル体０．１５ｇ（０．４
１ｍｍｏｌ）を用いて脱アセチル化したところ、無色透
明油状物の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１
−オキソプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプ
ロピルメチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．９８
ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

【００４１】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲピークの帰属は、以下のとおりであった。０．１
５ｐｐｍ，０．５ｐｐｍ，０．９５ｐｐｍ（２Ｈ，２
Ｈ，１Ｈ，ｍ，Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）、１．６０ｐ
ｐｍ（６Ｈ，ｓ，−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ ）、２．１４ｐｐｍ
（１Ｈ，ｓ，ＳＨ）、２．６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，−Ｓ
ＣＨ₂ −）、３．３０〜３．６０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ，Ｎ
ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｎ）、５．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ，
ＮＨ）、６．６５ｐｐｍ，７．２０ｐｐｍ，７．４５ｐ
ｐｍ（４Ｈ＋１Ｈ，ｍ，ｍ，ｄｄ，ａｒｏｍａ）。

【００４２】（実施例１５） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）
フェニル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９９ｍ錯体
の調製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）
フェニル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−１とい
う。）を、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をエタノ
ールで２００倍に希釈した溶液に溶解し、０．３６ｍｇ
／ｍｌの濃度とした。この液１．０ｍｌに対し、４０ｍ
Ｃｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナトリウム注射液０．２
ｍｌおよび０．１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一スズ０．１ｍ
ｌを加え混合し、室温にて約２０分間静置した。その
後、０．２２μｍのメンブランフィルターでこの調製液
を濾過し、濾液に適当量の生理食塩液を添加し、約５０
％ＥｔＯＨ溶液とした。この調製液の純度は、ヘキサン
／酢酸エチル＝１／１を展開溶媒としてシリカゲル６０
薄層板を用いるＴＬＣで分析した。標識錯体のＲｆ値
は、約０．９で純度は８８％であった。

【００４３】（実施例１６） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９
９ｍ錯体の調製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−
２という。）を、１Ｎの塩酸をエタノールで２００倍に
希釈した溶液に溶解し、０．３９ｍｇ／ｍｌの濃度とし
た。この液１．０ｍｌに対し、１００ｍＣｉ／ｍｌの過
テクネチウム酸ナトリウム注射液０．２ｍｌおよび０．
１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一スズ０．１ｍｌを加え混合
し、スチームオートクレーブにて１２０°Ｃで約２０分
間加熱した。室温にて常温にした後、Ｃ₁₈Ｓｅｐ−Ｐａ
ｃｋ（ウォーターズ社製）を用いて精製し、その後、適
当量の生理食塩液を添加し、約６０％ＥｔＯＨ溶液とし
た。この調製液の純度は、ヘキサン／酢酸エチル＝１／
１を展開溶媒としてシリカゲル６０薄層板を用いるＴＬ
Ｃで分析した。標識錯体のＲｆ値は、約０．９で純度は
８８％であった。

【００４４】（実施例１７） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９
９ｍ錯体の調製 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−
３という。）を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をエタ
ノールで２００倍に希釈した溶液に溶解し、０．３９ｍ
ｇ／ｍｌの濃度とした。この液１．０ｍｌに対し、２０
ｍＣｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナトリウム注射液０．
２ｍｌおよび０．１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一スズ０．１
ｍｌを加え混合し、室温にて約３０分間静置した。その
後、適当量の生理食塩液を添加し、約５０％ＥｔＯＨ溶
液とした。この調製液の純度は、メタノール／水＝９／
１を展開溶媒としてＣ₁₈ＯＤＳ薄層板を用いてＴＬＣで
分析した。このとき標識錯体のＲｆ値は、約０．３で純
度は９８％であった。

【００４５】（実施例１８） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２' −プロペニルチ
オ）フェニル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９９ｍ
錯体の調製 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２' −プロペニルチ
オ）フェニル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−４と
いう。）を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液をエタノー
ルで２００倍に希釈した溶液に溶解し、０．４６ｍｇ／
ｍｌの濃度とした。この液１．０ｍｌに対し、２０ｍＣ
ｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナトリウム注射液０．２ｍ
ｌおよび０．１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一スズ０．１ｍｌ
を加え混合し、室温にて約３０分間静置した。その後、
適当量の生理食塩液を添加し、約５０％ＥｔＯＨ溶液と
した。この調製液の純度は、メタノール／水＝９／１を
展開溶媒としてＣ₁₈ＯＤＳ薄層板を用いてＴＬＣで分析
した。このとき標識錯体のＲｆ値は、約０．３で純度は
８０％であった。

【００４６】（実施例１９） テクネチウム−９９ｍ錯体のラットにおける体内動態。 実施例１５、１６、１７および１８で調製したリガンド
−１−テクネチウム−９９ｍ、リガンド−２−テクネチ
ウム−９９ｍ、リガンド−３−テクネチウム−９９ｍお
よびリガンド−４−テクネチウム−９９ｍ溶液を予めチ
オペントバルビタールで麻酔を施したＳＤ系雌ラット
（１９０〜２５０ｇ体重）の尾静脈より０．１ｍｌ投与
した。その後、ラットを屠殺し、標識体の投与後の体内
動態を計測した。結果を表１、表２、表３および表４に
示す。

【００４７】標識体は、いずれも投与直後から速やかに
脳に集積し、高い脳移行性が示された。その後、放射能
は緩やかに脳から洗い出されるが、その速度は緩徐であ
った。他の臓器では肝臓の放射能が高いが、経時的に減
少し、代わって小腸の放射能が増加した。この事は、該
標識体が体内には蓄積されず、肝胆道系を介し、糞中に
排泄される事を示すものと判断された。

【００４８】

【表１】

【００４９】

【表２】

【００５０】

【表３】

【００５１】

【表４】

【００５２】テクネチウム−９９錯体の安全性。 実施例１７で示した調製法に従い、放射能的に減衰した
テクネチウム−９９を用いてリガンド−３−テクネチウ
ム−９９錯体を調製した。この調製液をＳＤ系雌ラット
の尾静脈から０．５ｍｌ／ｋｇ体重（推定される臨床用
量の約６０倍）を投与したが、死亡例はなく、特に異常
と考えられる症状は認められなかった。

【００５３】

【発明の効果】本発明により、錯体の調製後の安定性も
高く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持
され、生体内投与後における血液レベルが低く、クリア
ランスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージ
ングするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と
放射性金属からなる錯体、および該錯体を含有してなる
放射性診断剤の提供が可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】化１で示される化合物の合成経路図。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 倉見 美規 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造を有するキレ−ト形成性化合物又
   はその塩。 【化１】 式１中において、Ｒは水素、メチル基又は直鎖プロピル
   基を除く炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のア
   ミノアルキル基、炭素数２〜１６のアルコキシアルキル
   基、炭素数４〜１３のアルキル環状アルキル基、炭素数
   ２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜５のアルキニル基
   である。
2. 【請求項２】Ｒがエチル基である請求項１記載のキレ−
   ト形成性化合物又はその塩。
3. 【請求項３】Ｒがイソプロピル基である請求項１記載の
   キレ−ト形成性化合物又はその塩。
4. 【請求項４】Ｒがペンチル基である請求項１記載のキレ
   −ト形成性化合物又はその塩。
5. 【請求項５】Ｒが２−プロペニル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
6. 【請求項６】Ｒがメトキシエチル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
7. 【請求項７】Ｒが２−プロピニル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
8. 【請求項８】Ｒがシクロプロピルメチル基である請求項
   １記載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
9. 【請求項９】Ｒが２−アミノエチル基である請求項１記
   載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】請求項１、２、３、４、５、６、７、８
    又は９記載のキレ−ト形成性化合物又はその塩と放射性
    金属からなる錯体。
11. 【請求項１１】請求項１０記載の錯体を含有してなる放
    射性診断剤。
12. 【請求項１２】放射性金属がテクネチウム−９９ｍであ
    る請求項１１記載の放射性診断剤。