NO149171B - Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse - Google Patents
Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO149171B NO149171B NO802374A NO802374A NO149171B NO 149171 B NO149171 B NO 149171B NO 802374 A NO802374 A NO 802374A NO 802374 A NO802374 A NO 802374A NO 149171 B NO149171 B NO 149171B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- triiodo
- alkylene
- phenyl
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 19
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 13
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 5
- PFSLVXPXPKUBRV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyacetyl)-2,4,6-triiodoanilino]propyl-(2-hydroxyacetyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CCCN(C(=O)CO)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C(=O)CO)=C1I PFSLVXPXPKUBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCI XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 1,6-diiodohexane Chemical compound ICCCCCCI QLIMAARBRDAYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,5,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 3
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 3
- DANAEPFRHWNMKW-UHFFFAOYSA-N (3-acetyloxy-1,4-dibromobutan-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC(CBr)C(CBr)OC(C)=O DANAEPFRHWNMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCAGFJXMCZSAHD-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCOCCI BCAGFJXMCZSAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVXLFUVDXDMDFE-UHFFFAOYSA-N 1,9-diiodononane Chemical compound ICCCCCCCCCI QVXLFUVDXDMDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSSSUBRWUUSUKO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethoxy)-2-[2-(2-iodoethoxy)ethoxy]ethane Chemical compound ICCOCCOCCOCCI YSSSUBRWUUSUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUIMZKODSQPNSC-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(3-iodopropoxy)propane Chemical compound ICCCOCCCI CUIMZKODSQPNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHQRQSRIEQKNMI-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-[2-[2-[2-(3-iodopropoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propane Chemical compound ICCCOCCOCCOCCOCCCI AHQRQSRIEQKNMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNMFZGYIJUXYGL-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[2-[2-[2-[3-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-N-(2-hydroxyacetyl)-2,4,6-triiodoanilino]propoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propyl-(2-hydroxyacetyl)amino]-1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CCCOCCOCCOCCOCCCN(C(=O)CO)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C(=O)CO)=C1I YNMFZGYIJUXYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKJCTZAIDVFHCX-UHFFFAOYSA-N 1,10-diiododecane Chemical compound ICCCCCCCCCCI CKJCTZAIDVFHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOWNEWCMPHICQH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCOCCBr UOWNEWCMPHICQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMPGQMFKBEKIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-bromoethoxy)propan-2-yl acetate Chemical compound BrCCOCC(OC(=O)C)COCCBr PYMPGQMFKBEKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFGSVPJIJLBGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropan-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC(CI)CI POFGSVPJIJLBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHWQLNCPAJXJE-UHFFFAOYSA-N 1,7-diiodoheptane Chemical compound ICCCCCCCI ZZHWQLNCPAJXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDTZHQLABJVLE-UHFFFAOYSA-N 1,8-diiodooctane Chemical compound ICCCCCCCCI KZDTZHQLABJVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 1,9-dibromononane Chemical compound BrCCCCCCCCCBr WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(3-bromopropoxy)propane Chemical compound BrCCCOCCCBr GOKUDEWVRNZXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFXOPFDFMRQHNH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[2-(3-bromopropoxy)ethoxy]propane Chemical compound BrCCCOCCOCCCBr FFXOPFDFMRQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyethanol Chemical compound CCCCOC(C)O CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICQGZCABHASTB-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-(2-iodoethoxymethoxy)propane Chemical compound ICCCOCOCCI WICQGZCABHASTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LZIPBJBQQPZLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVLWRLGJWVIST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxysulfonyloxypropyl methyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OCCCOS(=O)(=O)OC HCVLWRLGJWVIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIFZJHANFOZHK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyloxypropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOS(C)(=O)=O MAIFZJHANFOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQYJJHVABILHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)sulfonyloxybutyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FSQYJJHVABILHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUARZXSFBPPMHQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxysulfonyloxybutyl ethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCCCCOS(=O)(=O)OCC YUARZXSFBPPMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTBCIUAERZIDI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-[2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyacetyl)-2,4,6-triiodoanilino]ethoxy]ethoxy]ethyl-(2-hydroxyacetyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CCOCCOCCN(C(=O)CO)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C(=O)CO)=C1I PWTBCIUAERZIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFALCCUQWPLCLB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyacetyl)-2,4,6-triiodoanilino]ethoxy]ethyl-(2-hydroxyacetyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical group OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CCOCCN(C(=O)CO)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C(=O)CO)=C1I LFALCCUQWPLCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPUKYTFYOMDJMV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[3-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-n-(2-hydroxyacetyl)-2,4,6-triiodoanilino]propoxy]propyl-(2-hydroxyacetyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(N(CCCOCCCN(C(=O)CO)C=2C(=C(C(=O)NCC(O)CO)C(I)=C(C(=O)NCC(O)CO)C=2I)I)C(=O)CO)=C1I MPUKYTFYOMDJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZDEFCIYQZXBB-HJWYPXQHSA-N 5-[9-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-N-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-2,4,6-triiodoanilino]nonyl-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C=1C(=C(C(=C(C=1I)C(=O)NCC(CO)O)I)N(C([C@H](C)O)=O)CCCCCCCCCN(C1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)NCC(CO)O)I)C(=O)NCC(CO)O)I)C([C@H](C)O)=O)I)CO LDZDEFCIYQZXBB-HJWYPXQHSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AUMJUVDYORHTRB-UHFFFAOYSA-N [1-[2-(2-acetyloxy-3-iodopropoxy)ethoxy]-3-iodopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(CI)COCCOCC(CI)OC(C)=O AUMJUVDYORHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRUHGTCJWNBHJN-UHFFFAOYSA-N [2-[(4,6-dicarbonochloridoyl-1,3,5-triiodocyclohexa-2,4-dien-1-yl)amino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OCC(=O)NC1(C(C(=C(C(=O)Cl)C(=C1)I)I)C(=O)Cl)I LRUHGTCJWNBHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N [2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001461 argentometric titration Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente, i vann lett oppløselige bis-(N-(3,5-bis-(hydroksyalkylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-(a-hydroksyacyl)amino)alkaner med den generelle formel I
hvor (HO)2_3~Alkyl betegner 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-isopropyl, R betegner hydrogen eller metyl, og Alkylen betegner en toverdig alkylengruppe med 2-10 karbonatomer (= -(CH2)2_io~^' som kan være substituert med hydroksyl; eller en mono-, di-eller polyoksa-alkylengruppe med 4-12 karbonatomer (= -(cnH2n0^l-4<-C>n<H>2n~' ^vor n = 2 eller 3) som kan være substituert med hydroksyl, idet hver av hydroksylgruppene i alkylengruppene kan være acylert med en lavere fettsyre, fortrinnsvis eddiksyre, eller, når det er til stede to eller flere hydroksylgrupper, kan de være maskert ved acetal- eller ketaldannelse, fortrinnsvis med aceton. Videre angår oppfinnelsen ikke-ioniske røntgenkontrastmidler som særlig egner seg til vasografi, urografi, bronchografi og for fremstilling av legemshulrom og væskerom, og som inneholder de ovennevnte forbindelser som skyggegivende komponenter.
Eksempler på usubstituerte alkylengrupper som forbinder
de to trijod-isoftalsyreamid-molekyler, er etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen, oktylen, nonylen og decylen. Generelt foretrekkes alkylengrupper med 3 eller flere karbonatomer, idet slike er lettere å innføre.
For å forsterke forbindelsenes hydrofile karakter kan det innbygges oksygenatomer i den alkylenbro som holder de to molekyldelene sammen, slik at karbonkjeden hver gang efter minst 2, vanligvis 2 til 3, karbonatomer avbrytes av et oksygen-
atom.
Eksempler på slike oksygenholdige alkylenbroer er:
-CH2-CH2-0-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-G«2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2"CH2-(0-<CH>2<->CH2)3-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C<H>2<->CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2- og
-CH2-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-.
For å oppnå samme virkning kan også enkelte H-atomer i alkylenbroen erstattes med hydroksyfunksjoner, hvorved f.eks. følgende alkylengrupper dannes:
5-acylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diamider og deres anvendelse i røntgenkontrastmidler er kjent fra sveitsisk patent 54 4.551. De inneholder bare enkle, usubstituerte alifatiske acylgrupper, vanligvis acetylgrupper. Noen karbohydrat-grupper inneholdende representanter for denne klasse forbindelser er tilstrekkelig vannoppløselige, f.eks. 3-acetylamino-5-N-metyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glukosamin, som er kjent under frinavnet Metrizamid. Kfr. i denne sammenheng forbindelse nr. 11 i US-patent 3.701.771, britisk patent 1.321.591, sveitsisk patent 554.551, østerriksk patent 318.134 og tysk off.skrift 2.031.724; publikasjoner av T. Almen, S. Salvesen, K. Golman, Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. En ulempe ved denne forbindelse er at den er vanskelig tilgjengelig, og særlig dens dårlige stabilitet som i vesentlig grad begrenser anvendeligheten og vanskeliggjør håndteringen.
Et fremskritt i forhold til denne er forbindelsen L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-
(1,3-dihydroksyisopropylamid) som er kjent under frinavnet Iopamidol. Kfr. tysk'patent 2.547. 789, britisk patent
1.472.050, US-patent 4.001.323, Felder et al, Il Farmaco,
Ed. Sc..32, 835-844 (1977). Denne forbindelse utmerker seg ved en vesentlig enklere struktur, ved høyere stabilitet og ved lett å kunne isoleres, samt ved dårligere viskositet av konsentrerte vandige oppløsninger derav. Denne forbindelsens toksisitet er meget lav.
Utviklingen i de siste år har tydelig vist at det er
ytterst vanskelig, og bare sjelden lykkes, å finne ikke-ioniske forbindelser som har de helt spesielle egenskaper som er nødvendige for de enkelte teknikker i røntgenkontrastunder-søkelser. Disse egenskaper er ekte vannoppløselighet i tilstrekkelig grad til fremstilling av stabile, dvs. ikke-over-mettede konsentrerte oppløsninger, maksimal almen og neurotrop forlikelighet, minimal osmolalitet, en til de spesielle anvendelsesformål tilpasset og ofte forhøyet viskositet, maksimal stabilitet mot hydrolytiske påvirkninger og tilstrekkelig enkel struktur til å muliggjøre en økonomisk syntese og lette isolering og rensning.
Til denne utvalgte gruppe skyggegivende komponenter hører
også de foreliggende, hittil ukjente forbindelser med den generelle formel I.
De utmerker seg generelt ved høy vannoppløselighet, som
for noen av forbindelsene når absolutte toppverdier, ved optimal forlikelighet og først og fremst ved lav osmolalitet samt meget høy stabilitet, særlig overfor hydrolytiske påvirkninger, og de overgår tydelig den i seg selv allerede gode hydrolyse-stabilitet som de tilgrunnliggende utgangsstoffer som ikke er substituert ved det aromatiske nitrogenatom, har.
Denne forsterkede stabilitet mot hydrolytiske påvirkninger er viktig for å forhindre dannelse selv bare av spor av frie aromatiske aminer, i betraktning av mulige, men utillatelige cytotoksiske virkninger av disse aminer i forbindelse med røntgenstråler. Kfr. A. Norman et al., Radiology 129, 199-203 (oktober 1978).
Særlig overraskende og samtidig verdifullt er det at ved sammenknytning av to trijod-isoftalsyreamid-molekyler ved en til hvert enkelt aromatisk N-atom bundet alkylenbro, oppnås en til dels vesentlig forbedring av vannoppløseligheten av den tilgrunnliggende forbindelse - f.eks. 5-hydroksyacetyl-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid).
De her beskrevne forbindelser utmerker seg ved sterkt redusert osmolalitet og vanligvis ved forhøyet viskositet, noe som er særlig ønskelig for mange anvendelsesformål, særlig i myelografi samt f.eks. for visse undersøkelser på hjerte-klaffer, avbildning av legemshulrom, bronchografi, hysterosalpingografi, arthrografi og lymfografi.
Hovedanvendelsesområdet for de nye røntgenkontrastmidlene ifølge oppfinnelsen er innen neuroradiologien, særlig for avbildning av de hulrom som inneholder cerebrospinalvæsken. Disse rom består av forskjellige hulrom som er forbundet med sentralnervesystemet. De omfatter f.eks. hjernens ventrikler, cisterner, subarachnoidalrommet omkring hjernen og spinalkanalen. De radiologiske undersøkelser av disse hulrom under-inndeles som regel i tre hovedgrupper: ventriculografi, cisternografi og myelografi. Myelografi er den radiologiske undersøkelse av det spinale subarachnoidalrom.
Godtagbarheten til de kontrastmidler som innføres i
disse rom er meget sterkt begrenset sammenlignet med de som administreres intravenøst. Følsomheten blir større jo mer man nærmer seg hjernen. De forskjellige områder står dog i forbindelse med hverandre, slik at passasje fra et område,
til et tilstøtende eventuelt mer følsomt område kan forekomme. Et hovedformål med den røntgenologiske undersøkelse er påvisning av rominnsnevringer f.eks. i spinalkanalen, avklaring av funksjonsforstyrrelser som skyldes sviktende eller forstyrrede kommunikasjoner. En viktig, men særlig vanskelig undersøkelse som også er en belastning for pasienten, omfatter selve hjernens hulromsystem.
Kravene til de fysikalsk-kjemiske egenskaper til kontrastmidlene, så som tilpasset viskositet til å muliggjøre lett administrering, men også til å. forhindre for tidlig tømming av de hulrom som skal gjengis, og den riktige osmolalitet for vidtgående utelukkelse av osmotiske fenomener, er særlig viktige. Kontrastmidlene må dog heller ikke bli liggende for lenge i spinalkanalen, som de.allerede lenge anvendte, vannuoppløselige, langsomt metaboliserende joderte oljer. Endelig er kravene til røntgenkontrastmidlenes for.likeligehet i neuroradiologien selvfølgelig særlig høye. Røntgenkontrastmiddelmengdene er høye sammenlignet med væskemengden i rommene som skal undersøkes.
De her beskrevne forbindelser oppfyller optimalt de
angitte betingelser. De er så viskøse at de forblir lenge nok i inspeksjonsrommet til å muliggjøre en sikker røntgenologisk inspeksjon. På grunn av deres vannoppløselighet og blandbarhet med cerebrospinalvæsken blir de allikevel ikke liggende over lange tidsrom på injeksjonssted.et. Takket være deres kjemiske stabilitet metaboliseres de ikke, men utskilles i det vesentlige uendret gjennom nyrene. Som ikke-ioniske kontrastmidler med tilpasset osmotisk trykk i oppløsninger derav med liten elektrisk ledningsevne, er deres virkning på det nervøse irritasjonsledningssystem redusert. Anvendelsen av dem er derfor mindre smertefull.
De som skyggegivende
komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige bis-(N-(3,5-bis-(hydroksyalkylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(a-hydroksyacyl)amino)alkaner med den generelle formel I
kan fremstilles ved at et 5-a-hydroksyacylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (dihydroksypropylamid) med den generelle formel III
alkyleres ved det aromatiske nifrogenatom i alkalisk miljø ved omsetning med alkyleringsmidler med den generelle formel IV
X-Alkylen-X IV
hvor R og Alkylen i formlene III og IV har samme betydning som i formel I, og X hver gang betyr et halogenatom jod, brom eller klor eller et sulfat- eller sulfonatradikal (-OSC^-OR-j^
eller -OS02-alkyl eller -OS02~aryl) .
Et tilsvarende 5-a-hydroksyacylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis-(dihydroksypropylamid) omsettes derefter i nærvær av baser med et alkylendisulfonat, f.eks. et bis-(metan-, benzen- eller toluen-sulfonyloksy)-alkan.
Typiske eksempler på alkyleringsmidler med den generelle formel X-Alkylen-X er: 1.2- dijodetan, 1,2-dibrometan, 1,2-dikloretan, 1,3-diklorpropan, 1.3- dijodpropan, 1,4-dibrombutan, 1,5-dijodpentan, 1,6-dijod-heksan (heksametylendijodid), 1,7-dibromheptan, 1,8-dijodoktan, 1,9-dibrom-nonan, 1,10-dijoddekan, 1,5-diklor-3-oksapentan, 1,5-dijod-3-oksapentan, 1,8-dibrom-3,6-dioksaoktan, 1,11-dijod-3,6,9-trioksaundekan, 1>14-dibrom-3,6,9,12-tetraoksa-tetradekan, 1,9-dijod-3,7-dioksanonan, 1,10-dibrom-4,7-dioksadekan, 1,7-dibrom-4-oksaheptan, 1,4-dibrom-2,3-bis-(acetoksy)butan, 1,4-dibrom-2,3-idopropylidendioksybutan, 1,3-dibrom-2-hydroksypropan, 1,3-dijod-2-acetoksypropan, 1,9-dibrom-3,7-dioksa-5-acetoksy-nonan, 1,10-dijod-4,7-dioksa-2,9-bis-(acetoksy)dekan, 1,3-bis-(metansulfonyloksy)-2-acetoksypropah, 1,2-bis-(4-toluen-sulfonyloksy)etan, 1,3-bis-(metansulfonyloksy)propan, 1,4-bis-(4-toluensulfonyloksy)butan, 1,5-bis-(benzensulfonyloksy)butan, 1,16-bis-(metansulfonyloksy)-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan, 1,3-bis-(metoksysulfonyloksy)propan og 1,4-bis(etoksysulfonyl-oksy) butan.
Når det innsettes alkylenbroer som inneholder frie hydroksyfunksjoner, er det ofte hensiktsmessig å beskytte hydroksyfunksjonen ved acylering med en lavere fettsyre, f.eks. eddiksyre, eller i tilfelle av to eller flere hydroksyfunksjoner, ved acetal- eller ketaldannelse f.eks. med aceton, og ved av-sluttet omsetning med det tilsvarende 5-acylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-diamid å frigjøre hydroksylfunksjonen ved hydrolyse, hvortil det ved acylderivater anvendes alkalier og ved acetal-
og ketalderivater syrer.
De véd alkyleringen med X-Alkylen-X frigjorte sterke syrer
(2 x HX) kompenseres av den tilstedeværende base.
Som baser kommer f.e,ks. i betraktning: sterke alkalier . så som f.eks. alkalimetallalkoholater (NaOMe, NaOEt, KOMe,
KOEt, LiOMe, LiOEt), alkalimetallhydroksyder (NaOH, KOH, LiOH), alkalimetallkarbonater (Na^O^, I^CO^) og kvartære ammonium-hydroksyder (tetrametylammoniumhydroksyd). Omsetningen utføres vanligvis i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. i vann,
lavere alkoholer (MeOH, EtOH, etylenglykol, propylenglykol og glycerol), lavere glykoletere (metoksyetanol, etoksyetanol og butyloksyetanol), ketoner (aceton, metyletylketon, metyl-isopropylketon og metylisobutylketon) eller i utpreget aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. heksametapol (MPT), dimetyl-formamid (DMF), dimetylacetamid (DMAC), dimetylsulfoksyd (DMSO) eller i oppløsningsmiddelblandinger. Omsetningen fremskyndes ved oppvarmning.
Eksempel 1
I, 6-bls-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)heksan.
Formel II: (HOH) 2C3H5= (HOCH2) 2CH, R= -CH3, Alkylen = -(CH^g-
58,3 g L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftal-syre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) (Iopamidol) (0,075 mol) oppløses i 200 ml vann og tilsettes nøyaktig den støkiometriske mengde (0,075 mol) 2N NaOH. Oppløsningen har en pH-verdi på II, 9. Den inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet bestående av 5N natriumforbindelsen (natriumsaltet) av L-5-a-hydroksy-propionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksy-isopropylamid) tørres i vakuum ved 100°C.
Ekvivalentvekt:
Beregnet for <C>17<H>21<J>3<N>3<N>aOg: 799,27
Funnet: 799,08.
Det således erholdte natriumsalt (60 g = 0,075 mol) oppløses i 180 ml dimetylacetamid (DMAC) og tilsettes ved 30°C dråpevis 12,8 g heksametylenjodid (0,037 mol) og omrøres ved 45-50°C inntil fullstendig omsetning.
Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuum tilsettes 300 ml metylenklorid. Det dannede bunnfall frafUtreres, vaskes gjentagne ganger i absolutt etanol, opp-løses i 250 ml vann og avsaltes ved hjelp av en ionebytterharpiks og renses derefter videre ved perkolering gjennom en kolonne fyllt med adsorberharpiks (agglomerasjon av styren-polymerisater).
Eluatet inndampes. Det oljeaktige residuum krystalliseres ved behandling med kokende etanol.
Utbytte: 50 g 1,6-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamino-karbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-heksan, hvilket svarer til 81% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 285-290°C (bløtgjøring ved 195°C) Tynnskiktkromatografi (DC): Rf-verdi = 0,20, 0,30 og 0,41. Utviklingsmiddel CH2Cl2/MeOH =2:1.
Analyse:
Beregnet for C40<H>54<J>6<N>6°16<:> J <4>6'53
Funnet: J 46,35
[a]£°= 13,93° [a]^36 = +34,04° (c = 1% i vann). Vannoppløselighet: = 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 2
1,7-bis-(N—(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)heptan. Formel II: (HO)2C3H5=(H0CH2)2CH, R=-CH3, Alkylen = -(CH^-80 g natriumsalt av Iopamidol (0,1 mol) i 180 ml DMAC omsettes med 17,6 g 1,7-dijodheptan (0,05 mol) på lignende måte som beskrevet i eksempel 1, og opparbeides. Den videre rensning av det med ionebytterharpiks avsaltede råprodukt skjer ved motstrømsfordeling (væske-væske-ekstraksjon) mellom vann (10 x 400 ml) og n-butanol (10 x 400 ml).
Smeltepunkt: ca. 220°C.
DC: Rf-verdi = 0,14 og 0,19. Utviklingsmiddel CH2Cl2/MeOH = 2:1. Analyse:
Beregnet for C^HggJgN<gO.>^<:> J <46>,14
Funnet: J 46,34
tot]436 = 38° (c = 5% 1 vann>-
Vannoppløselighet: 20% (vekt/volum) ved 20°C, 100% (vekt/volum) ved koketemperatur.
Eksempel 3
1,9-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)nonan.
Formel II: (HO) 2C3H5~= (H0CH2) 2CH-, R= -CH3 , Alkylen = -(CH^-. 90 g natriumsalt av Iopamidol (0,112 mol) i 200 ml DMAC omsettes med 21,4 g 1,9-dijodnonan (0,0564 mol) ved 20-30°C på lignende måte som i eksempel 2 og opparbeides. Den erholdte tittelforbindelse smelter ved ca. 230°C (spaltning).
DC: Rf = 0,19 og 0,26. Utviklingsmiddel CH2Cl2/MeOH = 2:1. Analyse:
Beregnet for <C>43<H>6o<J>6<N>6°16<:> J <45>'36
Funnet: J 45,34.
[a]^3g = 44° (c = 2% i vann).
Vannoppløselighet: 40% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 4
1,7-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbony1)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetyl-amino)heptan.
Formel II: (HO) 2C3H5~ (HO.CH2:) 2CH-, R = -H, Alkylen .=. -(CH2)?-. 51 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (1 , 3-dihydroksyisopropylamid) (0,065 mol) - fremstilt fra den frie forbindelse ved omsetning med den ekvivalente mengde natriummetylat i metanol - omsettes i metanol eller metoksyetanol (150-200 ml) med 11,5 g 1,7-dijodheptan (0,0325 mol).
Utbytte: 35 g 1,7-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamino-karbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetyl-amino)heptan, hvilket svarer til 66% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 285-290°C under spaltning.
DC: Rf = 0,05, utviklingsmiddel CH2Cl2/Me0H = 2:1,
= 0,04, utviklingsmiddel CHCl3/MeOH/NH4OH (25%) = 6:3:1. Analyse:
Beregnet for <C>4i<H>56<J>6<N>6°16<:> J <46>,92
Funnet: J 46,70.
Vannoppløselighet: 20% (vekt/volum) ved 25°C, 100% (vekt/volum) ved koketemperatur.
Eksempel 5
1,9-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetyl-amino)nonan.
Formel II: (HO)2C3H5-- (H0CH2) 2CH-, R - -H, Alkylen - -(CH^g-44 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (1, 3-dihydroksyisopropylamid) - fremstilt fra den frie forbindelse ved omsetning med den ekvivalente mengde natriummetylat i metanol - omsettes i metanol, metoksyetanol eller DMAC (200 ml) med 10,6 g 1,9-dijodnonan (0,028 mol).
En potensiometrisk jodidtitrering viser at omsetningen allerede efter temmelig kort tid er kvantitativt fullført.
Utbytte: 38 g 1,9-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamino-karbony 1) -2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetyl-amino)nonan, hvilket svarer til 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 180-182°C.
DC: Rf = 0,1, utviklingsmiddel CH2Cl2/MeOH = 2:1,
= 0,06, utviklingsmiddel CHCl3/MeOH/NH4OH (25%) = 6:3:1. Analyse:
Beregnet for <C>4i<H>56<J>6<N>6<0>i<g:> J <4>6,14
Funnet: J 46,58.
Vannoppløselighet: <=> 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 6
1,9-bis-(N-3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)nonan
Formel II: (HO)2C3H5-= H0CH2CH(OH)-CH2~, R=-CH3, Alkylen=-(CH2)g-51 g kaliumsalt av L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) (0,0625 mol) - fremstilt ved omsetning av 48,6 g av den frie forbindelse med 31,25 ml 2N KOH, inndampning av den dannede oppløsning og tørring av residuet - omsettes med 14,4 g 1,9-dijodnonan i 150 ml dimetylsulfoksyd.
Utbytte: 47 g 1,9-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylamino-karbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-nonan, hvilket svarer til 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 187°C.
DC: Rf = 0,08 og 0,10. Utviklingsmiddel CH2Cl2/Me0H = 2:1. Analyse:
Beregnet for C43H60J6<N>6°16<:> J <45>'36
Funnet: J 44,99.
[a]436 = 38,3° (c = 1% i vann).
Vannoppløselighet: 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 7
1,8-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-3,6-dioksaoktan Formel II: (HO)2C3H5" = (HOCH^CH-, R = -CH3,
Alkylen = -CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-.
80 g natriumsalt av Iopamidol (0,1 mol) omsettes i 200 ml DMAC med 1,8-dijod-3,6-dioksaoktan (0,051 mol), opparbeides
som beskrevet i de ovenstående eksempler og renses videre ved motstrømsfordeling (vann/butanol), og bringes til slutt til krystallisasjon ved oppløsning i kokende etanol.
Utbytte: 54,3 g 1,8-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)-amino)-3,6-dioksaoktan, hvilket svarer til 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: 127-128°C.
DC: Rf = 0,16, 0,23 og 0,30. Utviklingsmiddel: CH2Cl2/MeOH= 2:1. Analyse:
Beregnet for C4oH54<J>6<N>6°18<:> J <45>,63
Funnet: <1> J 45,44.
[a]= +50,0° (c = 1% i vann).
Vannoppløselighet: 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 8
1,11-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-3,6,9-trioksaundekan.
Formel II: (HOJ^Hg- = (HOCH^CH-, R = -CH3,
Alkylen = -CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-.
80 g natriumsalt av Iopamidol (0,1 mol) omsettes med 22 g l,ll-dijod-3,6,9-trioksaundekan (0,053 mol).
Utbytte: 59,7 g 1,11-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)-amino)-3,6,9-trioksaundekan, hvilket svarer til 70% av det teoretiske. Smeltepunkt: 185°C.
DC: Rf = 0,21, 0,29 og 0,34. Utviklingsmiddel: CH2Cl2/MeOH = 2:1. Analyse:
Beregnet for <C>42<H>58<J>6<N>6°19<:> J <4>4,46
Funnet: J 44,58.
ta]436 = +43'78° (c = 1% i vann).
Vannoppløselighet: 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 9
1,5-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jod-fenyl) -N- (L-a-hydroksypropionyl) amino).-3-oksapentan Formel II: (H0)2C3H5 = (HOCH^CH-, R = "C^,
Alkylen = -CH2CH2-0-CH2CH2-.
119,9 g natriumsalt av Iopamidol (0,15 mol) i 210 ml dimetylsulfoksyd tilsettes ved 20-25°C 28,6 g l,5-dijod-3-oksa-pentan og omrøres ved romtemperatur i ca. 4-5 dager. Den
dannede nye forbindelse utfelles ved tilsetning av metylenklorid til reaksjonsoppløsningen, og avsaltes ved hjelp av perkolering gjennom kolonner fyllt med ionebytterharpikser.
Man får 79,8 g 1,5-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropyl-aminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)-amino)-3-oksåpentan, hvilket svarer til 65,5% av det teoretiske. Smeltepunkt: 265°C, spaltning.
DC: Rf = 0,34. Utviklingsmiddel CH2Cl2/Me0H = 2:1.
[a]<*0> +19,67°, [o]^°6 = 43,84°, [a]^ = +81,12° (c = 1% i vann).
Oppløselighet: meget lett oppløselig i vann, metanol og etanol.
Eksempel 10
1,8-bis- (N- (3,5-bis- (1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-3,6-dioksaoktan. Formel II: (H0)2C3H5 = (HOCH^CH-, R = -H,
Alkylen = -CH2CH2-0-CH2CH2-0-CH2CH2-.
Til 117,6 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-tri jod-isof talsyre-bis- (1, 3-dihydroksyisopropylamid) (0,15 mol) i 200 ml dimetylsulfoksyd settes 2 8,6 g 1,8-dijod-3,6-dioksaoktan, og det omrøres ved romtemperatur i ca. 3 dager inntil den for fullstendig omsetning beregnede mengde natriumjodid er blitt dannet. Den nye forbindelse isoleres og renses ifølge metoden beskrevet i eksempel 9.
Utbytte: 92,3 g 1,8-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropy1-aminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-hydroksyacetylamino)-3,6-dioksaoktan, hvilket svarer til 75% av det teoretiske. Smeltepunkt: 240°C, spaltning.
DC: 0,24 og 0,44. Utviklingsmiddel CHCl3/MeOH = 1:1. Oppløselighet: meget lett oppløselig i vann, oppløselig i kokende metanol og etanol, ved romtemperatur litt oppløselig i metanol og etanol.
Det som mellomprodukt anvendte 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-tri jodisof talsyre-bis- (1,3-dihydroksyisopropylamid) erholdes ved den i tysk patent 2.547.789 beskrevne metode, på følgende måte: a) 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid (59,6 g) om
settes i DMAC med 34 g acetoksyacetylklorid (0,25 mol), hvorved det oppnås 67,5 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid med smeltepunkt 234-235°C.
b) Til 150 g 4-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid settes i 810 ml DMAC 80 g tributylamin og derefter
dråpevis 49,2 g Serinol (= 1,3-dihydroksyisopropylamin) i 540 ml DMAC. Man får 172 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) som smelter ved ca. 190-192°C under spaltning. Denne forbindelse suspenderes i vann og behandles forsiktig ved 45°C med IN NaOH ved pH-verdi 11 inntil acetoksygruppen er fullstendig hydrolysert. Den erholdte oppløsning avsaltes ved perkolering gjennom en med kationebytterharpiks ("Amberlite" IR 120) og en med anionebytterharpiks ("Amberlite" IR 45) fyllt kolonne. Eluatet inndampes til tørr-het og opptas i 90%ig etanol, hvorved det ønskede mellomprodukt 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-di-hydroksyisopropylamid) (73 g) utfelles krystallinsk.
Smeltepunkt 300°C under spaltning.
Eksempel 11
1,5-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-3-oksapentan Formel II: (HO)2C3H5~ = (HOCH^CH-, R = -H,
Alkylen = -CH2 CH2-0-CH2 CH2-
117,6 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (1, 3-dihydroksyisopropylamid) - fremstilt ved den i eksempel 1 beskrevne metode - i 200 g dimetylsulfoksyd (DMSO) tilsettes 24,5 g 1,5-dijod-3-oksapentan og omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Efter opparbeidelse får man 75,2 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 63% av det teoretiske. Smeltepunkt: 245°C.
DC: Rf = 0,27, utviklingsmiddel CHCl3/MeOH = 1:1.
Analyse:
Beregnet for C36H46J6N6°17: J 47,70
Funnet: J 48,00.
Oppløselighet: denne forbindelse er meget lett oppløselig
i vann, men bare begrenset oppløselig i metanol og etanol.
Eksempel 12
1.4- bis-(N-(3,5-bis- (1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-2,3-dihydroksybutan.
Formel II: (HO) 2^3*^5 = (HOCH^CH-, R = -CH3,
Alkylen = -CH2-CHOH-CHOH-CH2
Til 78,5 g natriumsalt av Iopamidol (^0,1 mol) oppløst i
150 ml dimetylsulfoksyd settes ved 20-25°C 16,6 g 1,4-dibrom-2,3-bis-(acetoksy)butan og omrøres i 90-100 timer ved romtemperatur. Omsetningen kan følges ved hjelp av argentometrisk titrering av det dannede natriumbromid.
Efter fullført omsetning utfelles det dannede produkt
ved tilsetning av 250 ml metylenklorid. Bunnfallet oppløses i 500 ml vann og behandles forsiktig ved 50°C med 2N natrium-hydroksydoppløsning ved pH 10 inntil acetoksyfunksjonen i 2,3-stillingen i alkylenbroen er fullstendig hydrolysert.
Den erholdte oppløsning avsaltes ved hjelp av ionebytterharpikser. Det avsaltede eluat inndampes. Residuet oppløses i vann, og oppløsningen presses gjennom et "Millipore"-filter (porestørrelse 0,45 mp). Filtratet inndampes påny til tørrhet. Man får 53 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 65% av det teoretiske. Smeltepunkt: 210-225°C med spaltning.
Analyse:
Beregnet for <C>^<gHggJgNgO.>^<:> J <4>6,42
Funnet: J 46,25.
Vannoppløselighet:^ 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 13
1.5- bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jod-fenyl) -N-hydroksyacetylamino) -3-oksapentan Formel II: (HO)2C3H5 = HOCH2-CHOH-CH2-, R = -H,
Alkylen = -CH2CH2-0-CH2CH2-
117,6 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) - fremstilt analogt med eksempel 1 - omsettes i 200 g DMSO med 2 4,5 g 1,5-dijod-3-oksapentan analogt med eksempel 11. Efter opparbeidelse får man 82,0 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 68% av
x I I
det teoretiske. Smeltepunkt: > 200°C under spaltning.
DC: Rf = 0,15, utviklingsmiddel CHCl-j/MeOH = 1:1.
Analyse:
Beregnet for <C>36<H>46<J>6<N>6°i7<:> J <4>7,70
Funnet: J 47,48.
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i koldt vann, oppløselig i kokende metanol, men derimot bare lite oppløselig i kold metanol og i etanol.
Det som mellomprodukt anvendte 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) fremstilles ved den i tysk patent 2.457.789 beskrevne metode, som følger: 24,4 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid (0,035 mol) oppløst i 60 ml DMAC dryppes under om-røring til en oppløsning av 15,9 g 2,3-dihydroksypropylaitiin
(= l-amino-2,3-dihydroksypropan) (0,175 mol) i 100 ml DMAC.
Man får oljeaktig 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) . Denne forbindelse opptas i 250 ml vann og behandles forsiktig ved 40°C med
IN NaOH inntil acetoksygruppen er fullstendig hydrolysert.
Den erholdte oppløsning avsaltes ved perkolering gjennom en med kationebytterharpiks ("Amberlite" IR 120) og en med anionebytterharpiks ("Amberlite" IR 45) fyllt kolonne. Eluatet inndampes. Efter noen tid inntrer krystallisasjon. Ved om-krystallisasjon av litt vann fås det ønskede mellomprodukt 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-di-hydroksypropylamid (19,4 g) i ren form.
Smeltepunkt: 290°C.
DC: R^ = 0,24, utviklingsmiddel: etylacetat/etanol/ammoniakk (25%ig) = 15:7:6.
Analyse:
Beregnet for <c>16<H>2oJ3N3<0>8<:> C 25,18, J 49,89
Funnet: C 25,01, J 49,75.
Eksempel 14
1,8-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-3,6-dioksaoktan.
Formel II: (HO)2C3H5" = HOCH2-CH(OH)-CH2~, R = -H,
Alkylen = -CH2CH2OCH2CH2OCH2.CH2-
117,5 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) (0,15 mol) omsettes analogt med eksempel 11 med 28,6 g (0,075 mol) 1,8-dijod-3,5-dioksaoktan.. Man får 73,5 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 60% av det teoretiske. Smeltepunkt: > 200°C under spaltning.
DC: Rf = 0,14, utviklingsmiddel kloroform/MeOH = 1:1..
Analyse:
Beregnet for <C>^<H>^<JgNgO>^<:> J <46>,42
Funnet: J 46,65.
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i koldt vann,
lett oppløselig i kokende metanol, men derimot bare begrenset oppløselig i kold metanol og i kokende etanol.
Eksempel 15
1,3-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jodfenyl) -N-hydroksyacetylamino) propan
Formel II: (HO)2C3H5~ = HOCH2-CHOH-CH2-, R = -H,
Alkylen = -CH2-CH2-CH2-
52,3 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) (0,067 mol) oppløses ved 45°C i 150 ml DMAC og ved romtemperatur tilsettes 6,75 g 1,3-dibrompropan (0,034 mol), og det omrøres noen timer inntil fullstendig omsetning. Opparbeidelse skjer efter den i eksempel 1 beskrevne metode. Man får 37,2 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 71,2% av det teoretiske. Smelteområde: 234-236°C under spaltning.
DC: Rf = 0,27, utviklingsmiddel 2-butanon/AcOH/H20 = 15:3:5. Analyse:
Beregnet for <C>35<H>44<J>6<N>6<0>±6<:> J <4>8,61
Funnet: J 48,26.
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i vann
(100% (vekt/volum) ved 25°C), begrenset oppløselig i metanol (3,3%), lite oppløselig i etanol og kloroform.
Eksempel 16
1,3-bis- (N- (3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)propan. Formel II: (HO)2C3H5" = (HOCH^CH-, R = "CH.J,
Alkylen = -CH2-CH2-CH2-...
59,9 g natriumsalt av Iopamidol (0,075 mol) omsettes i 105 g DMSO ved romtemperatur med 11,5 g 1,3-dijodpropan (0,0375 mol). Man får 31 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 52% av det teoretiske. Smelteområde: 280°C.
DC: Rf = 0,29, utviklingsmiddel metylenklorid/metanol = 2:1. Analyse:
Beregnet for C-^H^gJgNgO.^: J 47,76
Funnet: J 47,54.
Forbindelsen er meget lett oppløselig i vann (100%
(vekt/volum) ved 25°C), lett oppløselig i metanol (25% (vekt/ volum) ved 25°C og 100% (vekt/volum) ved koketemperatur), derimot bare meget begrenset oppløselig i etanol (1% ved 25°C) og praktisk talt uoppløselig i kloroform.
Eksempel 17
1,7-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jod-fenyl) -N-hydroksyacetylamino) -4-oksaheptan Formel II: (HO)2C3H5~ = HOCH2-CHOH-CH2", R = -H,
Alkylen = -CH2CH2CH2OCH2CH2CH2-.
125,5 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) (0,16 mol) i 210 g DMSO omsettes under omrøring ved romtemperatur med 28,4 g 1,7-dijod-4-oksaheptan. Man får 104 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 80% av det teoretiske. Smelteområde: 225°C, sintring, 250°C spaltning.
DC: Rf = 0,15, utviklingsmiddel kloroform/metanol = 1:1. Analyse:
Beregnet for C38<H>5oJ6°17<:> J <46>'88
Funnet: J 46,55.
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i vann, lite v oppløselige i kold metanol, meget lite oppløselig i etanol.
Eksempel 18
1,7-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-tri jod-fenyl) -N- (L-a-hydroksypropionyl)amino)-4-oksaheptan. Formel II: (HO)2C3H5- = (HOCH^CH-, R = ~CH3,
Alkylen = -CH2CH2CH2-0-CH2CH2C<H>2.<-.>..
56 g natriumsalt av Iopamidol (0,07 mol) i 100 g DMSO omsettes ved romtemperatur med 12,4 g 1,7-dijod-4-oksaheptan (0,035 mol), inntil efter > 90 timers forløp den teoretisk nødvendige mengde natriumjodid er dannet. Reaksjonsforløpet kan følges ved titrering av alikvotprøver med sølvnitrat.
Man får 36,7 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til
63,5% av det teoretiske. Smelteområde 228°C, sintring, 255°C,' spaltning.
DC: R^ = 0,16 og 0,24, utviklingsmiddel metylenklorid/metanol 2:1. Analyse:
Beregnet for C40H54J6Ng017: J 46,08
Funnet: J 45,74.
[a]<2>,<0> = +17,9°, [a]436 = +41,1° (c = 1,021% i vann).
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i vann, lett oppløselig i metanol, men derimot bare lite oppløselig i etanol.
Eksempel 19
1,16-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan Formel II: (HO)2C3H5" = HOCH2-CHOH-CH2", R = -H,
Alkylen = -CH2CH2CH2" (OCH2CH2)3-0-CH2CH2CH2".
39,25 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) (0,05 mol) i 60 g DMSO omsettes ved romtemperatur med 12,16 g 1,16-dijod-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan (0,025 mol) under omrøring, inntil den teoretisk nødvendige mengde natriumjodid er dannet. Man får 35 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 79% av det teoretiske. Smeltepunkt: 176-180°C.
DC: Rj = 0,18, utviklingsmiddel kloroform/metanol = 1:1.
Analyse:
Beregnet for <C>44<H>62<J>6<N>6°20<:> J <43>,35
Funnet: J 43,65
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i vann (- 100% (vekt/ volum) ved 20°C), lett oppløselig i metanol (12% (vekt/volum)), litt oppløselig i etanol og meget lite oppløselig i kloroform.
Eksempel 20
1,16-bis-(N-(3,5-bis-(1,3-dihydroksyisopropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-(L-a-hydroksypropionyl)amino)-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan
Formel II: (HO) 2C3H5- = (HOCH^CH-, R = -CH3,
Alkylen = -CH2CH2CH2-(OCH2CH2)3-0-CH2CH2CH2-.
40 g natriumsalt av Iopamidol (0,05 mol) i 60 g DMSO omsettes ved 20-25°C under omrøring med 12,16 g 1,16-dijod-4,7,10,13-tetraoksaheksadekan (0,025 mol) inntil den teoretisk nødvendige mengde (0,05 mol) natriumjodid er dannet. Man får 33,7 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 75% av det teoretiske. Smeltepunkt: 196-199°C.
DC: 0,28 og 0,35, utviklingsmiddel kloroform/metanol = 2:1. Analyse:
Beregnet for <C>^<HggJgN>gO.^<:> J <4>2,67
Funnet: J 42,12
[a]20 = +15,6°, [a)2.° = +37,5° (d = 1,023% i vann).
D 4 JD
Denne forbindelse er meget lett oppløselig i vann (= 100% (vekt/ volum) ved 20°C), lett oppløselig i metanol, oppløselig i etanol, men derimot bare litt oppløselig i kloroform.
Eksempel 21
1,3-bis-(N-(3,5-bis-(R(+)2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)propan.
Formel II: (HO)2C3H5~ = R(+)HOCH2-CHOH-CH2~, R = -H,
Alkylen = -CH2CH2CH2
Denne forbindelse fremstilles på helt tilsvarende måte
som den i eksempel 15 beskrevne racemiske forbindelse. Smelteområde: 224°C, sintring, 240°C, spaltning.
[ a]* °= +3,8°, [al^g = +9,2° (c = 5% i vann).
De andre egenskapene er identiske med egenskapene til den racemiske forbindelse.
Det nødvendige utgangsmateriale 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(R(+)2,3-dihydroksypropylamid) fremstilles på lignende måte som den i eksempel 13 beskrevne racemiske forbindelse.
63,5 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid oppløst i 90 ml DMAC dryppes i en oppløsning av 22 g R(+)2,3-dihydroksypropylamin (0,242 mol) i 45 ml DMAC,
hvori det videre er suspendert 30,6 g kaliumkarbonat (0,219 mol). Det omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Den videre behandling og opparbeidelse til det ønskede 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-tri jod-isof talsyre-bis- (R (+)2,3-dihydroksypropylamid) skjer som i eksempel 13. Utbyttet er 51,84 g, hvilket svarer til 75% av det teoretiske.
DC: Rj = 0,22, utviklingsmiddel: etylacetat/iseddik/vann = 20:10:6. Analyse:
Beregnet for C^H^J^Og: J 49,89
Funnet: J 50,04.
Anvendelse:
Blandt de i de ovenstående eksempler beskrevne forbindelser foretrekkes vanligvis bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksy-propylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-alkaner. Sammenligningsvis er disse enklere og billigere tilgjengelig enn 1,3-dihydroksyisopropylderivatene, særlig når disse i tillegg har a-hydroksypropionylgrupper på det aromatiske nitrogenatom.
Vannoppløseligheten til de foretrukne forbindelser som oppviser 2,3-dihydroksypropyl- og hydroksyacetylgrupper, er praktisk talt ubegrenset. De er stabile. Samtlige fysisk-kjemiske og farmakologiske betingelser for anvendelse i røntgenkontrastmidler til neuroradiologi, særlig fremstilling av hulrom som inneholder cerebrospinalvæsken, oppfylles særlig godt av disse forbindelsene.
Særlig skal fremheves den lavere osmolalitet til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er betydelig lavere enn hos de hittil i praksis anvendte ikke-ionogene røntgenkontrastmidler Metrizamid og Iopamidol, samt den forhøyede viskositet til de hittil ukjente kontrastmidler, som særlig i neuroradiologien forhindrer for tidlig utstrømning av kontrastmidlet fra rommet som skal undersøkes, og muliggjør bedre kontrastopptagelser.
I de nedenstående tabeller er osmolalitet og osmotisk trykk og viskositet for tre ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser A, B og C sammenlignet med de to viktigste sammenlignbare kjente, ikke-ionogene røntgenkontrastmidler D og E: A = 1,3-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-
2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)propan (eksempel 15)
B = 1,5-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-hydroksyacetylamino)-3-oksapentan (eksempel 13).
C = 1,16-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl)-N-hydroksyacetylamino)-4 ,7,10,13-tetraoksaheksadekan (eksempel 19).
D = L-5-ct-hydroksypropionylamino-2 , 4 , 6-tri jod-isof talsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) (frinavn (international non-proprietory name I.N.N.) = Iopamidol).
E = 3-acetylamino-5-N-metylacetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glukosamin (frinavn (I.N.N.) = Metrizamid).
Det osmotiske trykk til forbindelsene A og B er selv ved høyeste konsentrasjon lavere enn det osmotiske trykk i legemsvæsker (blod = 7,7). Blandinger av A, B og/eller C
kan med hensyn til osmotisk trykk tilpasses nøyaktig til det osmotiske trykk i legemsvæskene og derved administreres med minst mulig belastning for organismen.
Dette muliggjør farefri anvendelse av de høyeste doser røntgenkontrastmidler som er så eftertraktet av røntgenologer for å forbedre skyggetetthet og dermed bedømmelseskriteriet for røntgenbilder.
Den sammenligningsvis høye viskositet av de hittil ukjente røntgenkontrastmidler forhindrer uønsket hurtig diffusjon og derved fortynning av kontrasten.
De hittil ukjente bis-(N-(3,5-bis-(hydroksyalkylamino-karbonyl) -2,4,6-trijod-fenyl)-N-(a-hydroksyacyl)amino)alkaner med den generelle formel I anvendes fortrinnsvis i form av sine vandige oppløsninger.
Avhengig av anvendelsesformålet anvendes ca. 15 til
ca. 70% oppløsninger (vekt/volum), dvs. at en 100% oppløsning = 100 g kontrastmiddel/100 ml oppløsning - med et innhold på
ca. 60 - ca. 350 mg J/ml. Konsentrerte oppløsninger foretrekkes. Anvendelsesmåten retter seg efter det kar som skal synliggjøres.
Til myelografi og radiculografi inndryppes oppløsningene efter lumbal- eller suboccipitalpunktur. Ved ventriculografi punkteres ventrikkelen direkte. Dosering:
Myelografi ca. 5 - 15 ml
Radiculografi ca. 3 - 5 ml
Ventriculografi ca. 1 - 2 ml
Fremstillingen av røntgenkontrastmiddeloppløsninger er enkel da det ikke skal tilberedes noen saltoppløsninger.
F.eks. oppløses de ifølge ovenstående eksempler erholdte rene 2,4,6-trijod-isoftalsyreamider under sterile betingelser i den ønskede mengde dobbeltdestillert vann, filtreres, fylles i serumflasker eller ampuller og steriliseres derefter. De foreliggende trijod-isoftalsyreamider spaltes ikke ved varmesterilisering.
Eksempel 22
Injeksjonsoppløsninger inneholdende 1,3-bis-(N-(3,5-bis-(2,3-dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-hydroksyacetylamino)propan = forbindelse A.
Utførelse: Na-Ca-saltet av etylendiamintetraeddiksyre, trometamin og kontrastmidlet oppløses i dobbeltdestillert vann. Oppløsningens pH-verdi reguleres om nødvendig til ca. 7 ved tilsetning av IN saltsyre. Volumet fylles opp til 20 ml. Oppløsningen filtreres under anvendelse av en membran på 0,45 my. Filtratet fylles i ampuller og steriliseres i 30 minutter ved 120°C.
Eksempel 2 3
Injeksjonsoppløsning inneholdende forbindelse A og C:
Utførelse: Komponentene blandes og fylles opp til 125 ml med dobbeldestillert vann, filtreres, fylles under hygienisk godtag-bare betingelser under nitrogen i ampuller og steriliseres derefter. Jodinnhold: 350 mg/ml.
Eksempel 2 4
Utførelse: Komponentene blandes og fylles opp til 500 ml, filtreres, fylles under nitrogen i 2 infusjonsflasker og steriliseres. Jodinnhold: 200 mg/ml, viskositet ved 20°C = 4,1 cP.
Eksempel 2 5
Injeksjonsoppløsning.
Utførelse: Analogt med eksempel 22; jodinnhold 300 mg/ml.
Claims (3)
1. Bis-(N-(3,5-bis-(hydroksyalkylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-fenyl) -N- (a-hydroksyacyl) amino) alkaner , karakterisert ved at de har den generelle formel I
hvor (HO)2_3-Alkyl- betegner 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-isopropyl, R betegner hydrogen eller metyl, og Alkylen betegner en toverdig alkylengruppe med 2-10 karbonatomer (= - (CH2) 2- ±q~^ ' som kan være substituert med hydroksyl, eller en mono-, di-eller polyoksa-alkylengruppe med 4-12 karbonatomer
(<=> -(C H0 -0)n A- C H0 -, n = 2 eller 3) som kan være substi-
n 2n 1-4 n zn
tuert med hydroksyl, idet hver av hydroksylgruppene i alkylengruppene kan være acylert med en lavere fettsyre, fortrinnsvis eddiksyre, eller, når det er til stede to eller flere hydroksylgrupper, kan de være maskert ved acetal- eller ketaldannelse, fortrinnsvis med aceton.
2. Bis-(N-(3,5-bis-(dihydroksypropylaminokarbonyl)-2,4,6-trijodfenyl)-N-(a-hydroksyacyl)amino)alkaner ifølge krav 1, karakterisert ved at de har den generelle formel II
hvor (HO)2C3H5- betegner 1,3-dihydroksyisopropyl eller 2,3-dihydroksypropyl, R betegner hydrogen eller metyl, og Alkylen betegner en toverdig alkylengruppe med 2-10 karbonatomer (= - (CH2) 2-io-^ ' som lcan være substituert med hydroksyl,
eller en mono-, di- eller polyoksaalkylengruppe med 4-12 karbonatomer (= -(<c>n<H>2n"°)l-4<-C>n<H>2n~' n = 2 eller 3>' som kan være substituert med hydroksyl, idet hver av hydroksylgruppene i alkylengruppene kan være acylert med en lavere fettsyre, fortrinnsvis eddiksyre, eller når det er til stede to eller flere hydroksylgrupper, kan de være maskert ved acetal- eller ketaldannelse, fortrinnsvis med aceton.
3. Røntgenkontrastmiddel, karakterisert ved at det som skyggegivende komponenter inneholder minst ett bis-(N-(3,5-bis-(hydroksyalkylaminokarbonyl)-2,4,6-trijod-f.enyl) -N- (a-hydroksyacyl) amino) alkan ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT7925027A IT1207226B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802374L NO802374L (no) | 1981-03-26 |
| NO149171B true NO149171B (no) | 1983-11-21 |
| NO149171C NO149171C (no) | 1984-02-29 |
Family
ID=11215467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802374A NO149171C (no) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348377A (no) |
| EP (1) | EP0023992B1 (no) |
| JP (1) | JPS5935913B2 (no) |
| AR (1) | AR223890A1 (no) |
| AT (1) | ATE1234T1 (no) |
| AU (1) | AU537446B2 (no) |
| CA (1) | CA1123009A (no) |
| DE (1) | DE3060592D1 (no) |
| DK (1) | DK157190C (no) |
| ES (1) | ES8106136A1 (no) |
| FI (1) | FI73200C (no) |
| IE (1) | IE50148B1 (no) |
| IT (1) | IT1207226B (no) |
| NO (1) | NO149171C (no) |
| PL (1) | PL126667B1 (no) |
| PT (1) | PT71683B (no) |
| SU (2) | SU1087052A3 (no) |
| YU (1) | YU42977B (no) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| NO161368C (no) * | 1982-11-08 | 1989-08-09 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmidler samt radiologiske preparater derav. |
| US5191119A (en) * | 1983-10-20 | 1993-03-02 | Cook Imaging Corp. | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation |
| JPH0662472B2 (ja) * | 1984-01-31 | 1994-08-17 | 三井東圧化学株式会社 | ポリオキシアルキレン化合物及びその製造方法 |
| KR960016747B1 (ko) * | 1987-05-22 | 1996-12-20 | 브라코 인터내셔날 비. 브이 | 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법 |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| JPH02126118U (no) * | 1989-03-28 | 1990-10-17 | ||
| JPH036623U (no) * | 1989-06-05 | 1991-01-23 | ||
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| ATE176663T1 (de) * | 1995-05-23 | 1999-02-15 | Fructamine Spa | Verfahren zur herstellung von dicarbonsäurechlorid |
| US5575905A (en) * | 1995-05-24 | 1996-11-19 | Nycomed Imaging As | Iodination process |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US5847212A (en) * | 1997-04-21 | 1998-12-08 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| SE520688C2 (sv) | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| SE522098C2 (sv) | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| ES2341296T3 (es) | 2001-12-20 | 2010-06-17 | Bone Support Ab | Un nuevo sustituto mineral de hueso. |
| SE0300620D0 (sv) | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| SE0302983D0 (sv) | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| US8920780B2 (en) | 2007-07-12 | 2014-12-30 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| CN101820922A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| CN101821231A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| WO2009047315A1 (en) | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102887833B (zh) * | 2011-07-21 | 2014-10-22 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 一种含碘双聚体造影剂 |
| US10294107B2 (en) | 2013-02-20 | 2019-05-21 | Bone Support Ab | Setting of hardenable bone substitute |
| CN107249570B (zh) | 2014-11-21 | 2022-08-09 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
| US10610366B2 (en) | 2015-01-29 | 2020-04-07 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| SG11201809729XA (en) | 2016-05-20 | 2018-12-28 | Univ Denmark Tech Dtu | Palpable marker composition |
| US10639157B2 (en) | 2017-03-14 | 2020-05-05 | Theracell, Inc. | Demineralized bone fiber composition for use in minimally invasive surgery |
| EP3982922A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Technical University of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (no) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (no) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH608189A5 (no) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| FI760068A (no) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| CH626873A5 (no) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT7925027A patent/IT1207226B/it active
-
1980
- 1980-07-18 AT AT80104242T patent/ATE1234T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 DE DE8080104242T patent/DE3060592D1/de not_active Expired
- 1980-07-18 EP EP80104242A patent/EP0023992B1/de not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,891A patent/CA1123009A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802374A patent/FI73200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,765 patent/US4348377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-04 AU AU61038/80A patent/AU537446B2/en not_active Ceased
- 1980-08-08 JP JP55108378A patent/JPS5935913B2/ja not_active Expired
- 1980-08-08 SU SU802953751A patent/SU1087052A3/ru active
- 1980-08-08 IE IE1683/80A patent/IE50148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 AR AR282096A patent/AR223890A1/es active
- 1980-08-08 YU YU2012/80A patent/YU42977B/xx unknown
- 1980-08-08 NO NO802374A patent/NO149171C/no unknown
- 1980-08-08 SU SU802953752A patent/SU1116975A3/ru active
- 1980-08-08 PL PL1980226144A patent/PL126667B1/pl unknown
- 1980-08-08 DK DK343880A patent/DK157190C/da active
- 1980-08-08 PT PT71683A patent/PT71683B/pt unknown
- 1980-08-08 ES ES494077A patent/ES8106136A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5935913B2 (ja) | 1984-08-31 |
| NO149171C (no) | 1984-02-29 |
| DK157190B (da) | 1989-11-20 |
| FI73200C (fi) | 1987-09-10 |
| SU1087052A3 (ru) | 1984-04-15 |
| YU42977B (en) | 1989-02-28 |
| SU1116975A3 (ru) | 1984-09-30 |
| DK343880A (da) | 1981-02-10 |
| EP0023992A1 (de) | 1981-02-18 |
| IE801683L (en) | 1981-02-09 |
| NO802374L (no) | 1981-03-26 |
| PT71683A (en) | 1980-09-01 |
| ES494077A0 (es) | 1981-08-01 |
| PT71683B (en) | 1981-06-11 |
| AU6103880A (en) | 1981-02-12 |
| FI802374A (fi) | 1981-02-10 |
| CA1123009A (en) | 1982-05-04 |
| ATE1234T1 (de) | 1982-07-15 |
| US4348377A (en) | 1982-09-07 |
| FI73200B (fi) | 1987-05-29 |
| DE3060592D1 (en) | 1982-08-12 |
| AR223890A1 (es) | 1981-09-30 |
| IT7925027A0 (it) | 1979-08-09 |
| DK157190C (da) | 1990-04-23 |
| PL226144A1 (no) | 1981-10-16 |
| IT1207226B (it) | 1989-05-17 |
| YU201280A (en) | 1983-02-28 |
| AU537446B2 (en) | 1984-06-21 |
| JPS5629554A (en) | 1981-03-24 |
| IE50148B1 (en) | 1986-02-19 |
| PL126667B1 (en) | 1983-08-31 |
| ES8106136A1 (es) | 1981-08-01 |
| EP0023992B1 (de) | 1982-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO149171B (no) | Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse | |
| ES2529714T3 (es) | Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio | |
| NO150154B (no) | Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse | |
| NO154550B (no) | Nye n-hydroxy-alkylerte dicarboxylsyre-bis-(3,5-dicarbamoyl)-2,4,6-trijodanilider og roentgenkontrastmidler inneholdende disse forbindelser. | |
| IE62460B1 (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| US4473544A (en) | Radio-iodine-labelled omega phenyl fatty acids | |
| BR112017002094B1 (pt) | Método para produção de poliguanidinas | |
| US8530675B2 (en) | Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′,4′,5′,7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes | |
| CA2029194A1 (en) | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content | |
| US3574718A (en) | Method for producing x-ray contrast agents | |
| US3867431A (en) | Contrast agent for angiography and urography | |
| CS277109B6 (en) | Nonionic contrast means and process for preparing thereof | |
| AU614310B2 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl- 2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| US3804892A (en) | Novel 3,5-substituted 2,4,6-triiodobenzoic acids and salts thereof | |
| US9273022B2 (en) | Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′, 4′, 5′7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and related xanthenes | |
| NO127279B (no) | ||
| TW200539894A (en) | Trimeric, macrocyclically substituted halo-benzene derivatives | |
| CA2561601C (en) | Quaternary ammonium compound, process for producing the same, therapeutic agent for cerebrovascular disorder, and therapeutic agent for heart disease | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| NO133427B (no) | ||
| CN116332824A (zh) | 一种杂环化合物及其制备方法和应用 | |
| CN116253815A (zh) | 一种不透射线栓塞微球及其制备方法和应用 | |
| ITMI942433A1 (it) | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico | |
| FI67841B (fi) | Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat | |
| JPH05208921A (ja) | ヨードベンゼン誘導体及びそれを含有するｘ線造影剤組成物 |