NO150154B - Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse - Google Patents
Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO150154B NO150154B NO802373A NO802373A NO150154B NO 150154 B NO150154 B NO 150154B NO 802373 A NO802373 A NO 802373A NO 802373 A NO802373 A NO 802373A NO 150154 B NO150154 B NO 150154B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triiodo
- isophthalic acid
- bis
- methyl
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 14
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical group OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 6
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 5
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N [(2S)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)Cl)C=1I)I)C(=O)Cl)I)C([C@H](C)OC(C)=O)=O XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-amine Chemical compound NC1COCOC1 AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyethanol Chemical compound CCCCOC(C)O CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METWBBZPEJMHPF-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-1,3-dioxolan-4-amine Chemical compound CC1(C)OCC(C)(N)O1 METWBBZPEJMHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)CO1 ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOINRHNTGRWQU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1OCC(N)CO1 SNOINRHNTGRWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLVLPPHZWTLGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound O1CC(N)COC1C1=CC=CC=C1 XXLVLPPHZWTLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,5,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 5-[acetyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N [2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002584 aortography Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKBCKTWWPVAIC-UHFFFAOYSA-N butyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIKBCKTWWPVAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRGFUBMMILKAL-UHFFFAOYSA-N methyl phenylmethanesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 MNRGFUBMMILKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N pentyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N pentyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCOS(C)(=O)=O GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N propyl benzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCOS(O)(=O)=O TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente, i vann lettoppløselige, 5-(N-alkyl-a-hydroksyacyl-amino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (hydroksyalkyl-amid) -derivater med den generelle formel I
hvor
(HO)2_2_alkyl betyr 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetylisopropyl,
R betyr hydrogen eller metyl, og
R betyr en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer,
samt ikke-ioniske røntgenkontrastmidler som særlig er egnet for vasografi, urografi og for kontrastforsterkning i computertomografien,
og som inneholder de ovennevnte forbindelser som.skyggegivende komponenter. Foretrukne alkylgrupper R^ er metyl, etyl og propyl.
5-acylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diamider og anvendelse av disse i røntgenkontrastmidler er kjent fra sveitsisk patent 544.551. De inneholder kun enkle usubstituerte alifatiske acylgrupper, som regel acetylgrupper. Noen karbohydratgrupper inneholdende representanter for denne klasse forbindelser er tilstrekkelig vannoppløselige, f.eks. 3-acetylamino-5-N-metyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoylglukosamin som er kjent under frinavnet Metrizamide. Kfr. i denne sammenheng forbindelse nr. 11 i US-patent 3.701.771, britisk patent 1.321.591, sveitsisk patent 554.551, østerriksk patent' 318.134 og tysk off.skrift 2.031.724j publikasjoner av T. Almen, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. Ulempene ved denne forbindelse er at den er vanskelig tilgjengelig, at den foreligger i form av en praktisk talt uadskillelig isomérblanding og særlig at den har relativt liten stabilitet i vandig oppløsning, noe som i vesentlig grad
begrenser anvendeligheten og vanskeliggjør håndteringen av den.
Et fremskritt ble oppnådd med forbindelsen L-5-a-hydroksy-propionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (1,3-dihydroksyisopropylamid) som er kjent under frinavnet Iopamidol.
Kfr. tysk patent 2.547.789, britisk patent 1.472.050,
US-patent 4.001.323, Felder et al, Il Farmaco, Ed. Sc. 32, 835-844 (1977). Denne forbindelsen utmerker seg ved at den
har vesentlig enklere struktur, høyere stabilitet, ved at den
lett kan isoleres, og. ved at konsentrerte, vandige oppløsninger derav har lavere viskositet. Forbindelsens toksisitet er meget lav. Nylig_ er det fra belgisk patent 855.580 kjent ytterligere to derivater av 5-acylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre, nemlig 5-(N-2-hydroksyetyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) og 5-(N-2,3-dihydroksypropyl-acetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropyl-amid) , som har lignende egenskaper. De er avledet fra det i vann omtrent uoppløselige 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2,3-dihydroksypropylamid); vannoppløselig-heten er 1% (vekt/volum) ved 20-40°C. Det er således ikke merkelig at noen av de relevante isomerer er uoppløselige i vann og dermed praktisk talt ubrukbare, jfr. belgisk patent 855.580, side 21-22.
Utviklingen i de siste år har tydelig vist at det er ytterst vanskelig, og bare sjelden lykkes, å finne forbindelser som har de egenskaper som idag er nødvendige for ikke-ioniske røntgenkontrastmidler for bred anvendelse. Disse egenskaper er virkelig vannoppløselighet i tilstrekkelig grad til at det kan fremstilles stabile, dvs. ikke-overmettede konsentrerte oppløsninger, maksimal generell og neurotrop forlikelighet, minimal osmolalitet, lav viskositet, maksimal stabilitet mot hydrolytiske påvirkninger og tilstrekkelig enkel struktur til å muliggjøre en økonomisk syntese og lettelse av isoleringen og rensingen.
Til denne utvalgte gruppe skyggegivende komponenter hører også de foreliggende, hittil ukjente, forbindelser med den generelle formel I. De utmerker seg generelt ved høy vann-oppløselighet, som hos noen av forbindelsene oppnår absolutte toppverdier, ved optimal forlikelighet og relativt liten osmolalitet, samt ved høy stabilitet overfor hydrolytiske på-
virkninger, og de overgår tydelig de tilgrunnliggende,
ved det aromatiske nitrogenatom ikke-alkylerte, utgangsstoffer som i og for seg allerede har god stabilitet. Denne forsterkede stabilitet mot hydrolytiske påvirkninger er viktig for å hindre selv bare sporvis dannelse av frie aromatiske aminer, i betraktning av mulige, men utillatelige cytotoksiske virkninger av disse aminer i forbindelse med røntgenstråler. Jfr. A. Norman et al., Radiology 129, 199-203 (okt. 1978).
Viskositeten til vandige oppløsninger av disse forbindelser
er sterkt avhengig av deres spesifikke struktur. Viskositeten kan variere meget kraftig innen den beskrevne klasse forbindelser, og kan derved tilpasses optimalt de forskjellige krav for de enkelte anvendelsesformål.
Særlig overraskende og samtidig verdifullt er det, at ved innføring av selv lavere usubstituerte, altså hydrofobe, alkylgrupper på det aromatiske nitrogenatom i 5-stillingen i den tilgrunnliggende forbindelse, f.eks. L-5-a-hydroksypropionyl-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid)
= Iopamidol eller 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) , blir vannoppløseligheten ikke bare bibeholdt, men den blir, særlig for N-metyl-forbindelsene,
til og med betydelig forsterket, og dessuten blir stabiliteten overfor hydrolytiske påvirkninger forhøyet. Iopamidol har ved 20°C en vannoppløselighet svarende til 440 mg J/ml (dvs. 89,7% (vekt/volum)) og hydratet en vannoppløselighet svarende til 307 mg J/Ml (dvs. 62,7% (vekt/volum)). 5-N-alkyl-derivatene, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, har derimot vannoppløseligheter på 100% (vekt/volum). Samtidig er deres hydrolysestabilitet høyere enn hydrolyseståbiliteten til de tilsvarende ikke-alkylerte forbindelser.
De nye røntgenkontrastmidler ifølge oppfinnelsen har på
grunn av sine fremragende egenskaper, særlig god vannoppløselig-het, ikke-ionogen karakter, høy stabilitet, spesiélt god forlikelighet og relativt enkel struktur, et meget bredt anvendelsesspektrum. De kan fremstilles meget økonomisk, og kan derfor også anvendes for formål ved hvilke de akseptable omkostninger for kontrastmidlet er begrenset.
Tyngdepunktene for anvendelsen av de nye røntgenkontrast-midler ifølge oppfinnelsen er karavbildninger, altså angiografier, f.eks. arteriografi, avbildning av hjertet (kardiografi) og hjertekransårene (coronarografi), den abdominale, den selektivt abdominale og den thorakale aortografi, videre den renale og cerebrale angiografi, flebografi og urografi, og kontrastforsterkning i computer-tomografien. For sistnevnte anvendelse kreves meget store mengder kontrastmiddel, f.eks. 2 50 ml kontrastmiddeloppløsning med 300 mg jod/ml, inneholdende ialt 75 g jod. Det er klart at ved så store mengder til administrering for rent diagnostiske formål, er kravene til forlikelighet og sikkerhet usedvanlig store. Andre anvendelsesområder er f.eks. ved bronkografi, avbildning av legemshulrom og liquorrom samt lymfangiografi.
5-(N-metyl-a-hydroksyacylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (hydroksyalkylamider) med den generelle formel II
hvor
(HO)2_3~alkyl betyr 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetylisopropyl, og R betyr hydrogen eller metyl,
er skyggegivende komponenter som generelt utmerker seg ved særlig høy vannoppløselighet og lav viskositet. De egner seg meget godt for de ovennevnte anvendelser.
Fremstilling av de som skyggegivende
komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige 5-(N-alkyl-a-hydroksyacyl-amino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(hydroksy-alkylamider) med den generelle formel I kan skje ved at et 5-a-hydroksyacylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(dihydroksypropylamid) med den generelle formel III
i alkalisk miljø alkyleres ved det aromatiske nitrogenatom ved omsetning med alkyleringsmidler med den generelle formel IV hvor R og i formel (III) resp. formel (IV) har den for formel I angitte betydning, og X betyr et halpgenatom jod, brom eller klor, eller et sulfat- eller sulfonatradikal (-OSC^-OR1 eller -OS02-alkyl eller -OS02-aryl), eller ved at et reaktivt funksjonelt derivat av en 5-(N-alkyl-a-hydroksyacyl-amino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre med den generelle formel V
hvor R og R"*" har den ovenfor angitte betydning, .
A betyr en lavere acyloksygruppe med ca. 1-5 karbonatomer
eller et halogenatom, og
Y-CO- betyr reaktive syrehalogenid- eller -anhydrid-radikaler, omsettes med di-,eller trihydroksyalkylamin, hvis hydroksyfunksjoner kan være maskert ved acetalisering eller ketalisering, og den maskerte funksjon A og eventuelt tilstedeværende acetal-eller ketalfunksjoner i det erholdte 5-(N-alkyl-a-hydroksyacyl-amino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(hydroksyalkylamid)-derivat hydrolytisk spaltes til hydroksy-funksjonene.
Et tilsvarende 5-a-hydroksyacylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis(hydroksyalkylamid) omsettes i nærvær av baser med et alkylhalogenid, alkylsulfat eller en tilsvarende sulfonsyrealkylester, f.eks. metan-, benzen- eller toluen-su1fonsyrealkylester.
Typiske konkrete eksempler på alkyleringsmidler med formelen R^-X er: metylbromid, metyljodid, metylklorid, dimetylsulfat, metan-sulfonsyremetylester, benzensulfonsyremetylester, toluen-sulfonsyremetylester, etylbromid, etyljodid, etylklorid, dietylsulfat, metansulfonsyreetylester, benzensulfonsyre-etylester, toluensulfonsyreetylester, propylbromid, propyl-jodid, propylsulfat, metansulfonsyrepropylester, benzen-sulf onsyrepropylester , toluensulfonsyrepropylester, butylbromid, butyljodid, dibutylsulfat, metansulfonsyrebutylester, benzen-sulf onsyrebutylester , toluensulfonsyrebutylester, amyljodid, amylbromid, metansulfonsyreamylester, benzensulfonsyreamyl-ester, toluensulfonsyreamylester.
De ved alkyleringen frigjorte sterke syrer (HX) kompen-seres av den tilstedeværende base. Som baser kommer i betraktning f.eks. sterke alkalier så som f.eks. alkalimetall-alkoholater (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), alkalimetallhydroksyder (NaOH, KOH, LiOH), alkalimetall-karbonater (Na2C0.j, K^ CO^) og kvartære ammoniumhydroksyder (tetrametylammoniumhydroksyd). Omsetningen utføres vanligvis i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. i vann, lavere alkoholer (MeOH, EtOH, etylenglykol, propylenglykol, glycerin), lavere glykoletere (metoksyetanol, etoksyetanol, butyloksyetanol), ketoner (aceton, metyletylketon, metylisopropylketon, metyl-isobutylketon) eller i utpreget aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. heksametanol (MPT), dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMAC), dimetylsulfoksyd (DMSO) eller i oppløsnings-middelblandinger. Omsetningen fremskyndes ved oppvarmning.
Reaksjonsskjerna (forenklet)
Man kan imidlertid også fremstille et reaktivt: derivat
av en 5- (N-alkyl-ct-hydroksyacyl-amino)-2 , 4 ,6-tri jod-isof talsyre med den generelle formel V og omsette dette med et dihydroksypropylamin eller et funksjonelt derivat derav, og i det resulterende produkt fraspalte de maskerte grupper hydrolytisk og frigjøre alle hydroksyfunksjoner.
Som reaktive syrederivater for denne omsetning kommer fortrinnsvis i betraktning: syrehalogenidene, særlig syre-klorider, dvs. et 5-(N-alkyl-a-acyloksyacyl-amino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-diklorid eller et tilsvarende syreanhydrid med en organisk eller uorganisk syre. Som egnede organiske syrer kan f.eks. nevnes: lavere fettsyrer, f.eks. propionsyre, smørsyre, valeriansyre eller karbonsyre-halvestere så som karbonsyre-monometyl-, karbonsyremonoetyl- eller karbonsyremonobenzylester. Som egnede uorganiske syrer kommer i betraktning: azoimid, svovelsyrehalvester, fosforsyre, fosforsyrling, fosforsyrling-dialkylester, f.eks. fosforsyrlingdietylester.
Omsetningen med et dihydroksypropylamin eller et derivat derav utføres vanligvis i et med hensyn til denne reaksjon, inert oppløsningsmiddel, f.eks. i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF, DMAC osv. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. +150°C. Som hydroksyalkylaminer eller derivater derav anvendes fortrinnsvis følgende forbindelser for omsetningen: I, 3-dihydroksyisopropylamin (Serinol), 2,3-dihydroksypropylamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol) samt ketaler eller acetaler derav, f.eks. 5-amino-2,2-dimetyl-l,3-dioksan, 4-aminometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan, 5-amino-2-metyl-l,3-dioksan, 5-amino-2-fenyl-l,3-dioksan eller 5-amino-l,3-dioksan.
For innføring av hydroksyacylgruppene og noen omsetninger av de forbindelser som inneholder disse grupper, skal hydroksyfunksjonen maskeres. Vanligvis benyttes for dette en acyloksy-funksjon A bestående av en lavere acyloksygruppe, fortrinnsvis acetyloksy, som ved slutt-trinnet lett kan omdannes til hydroksyfunksjonen ved alkalisk hydrolyse.
Særlig ved fremstilling av hydroksyacetylderivater kan man også gå ut fra tilsvarende lett-tilgjengelige halogenacetyl-forbindelser med den generelle foreml V, hvor R = H, og A = halogen, fortrinnsvis klor. Ved alkalisk hydrolyse omdannes halogenacetylgruppen på særdeles enkel måte til den i det endelige trinn ønskede hydroksyacetylgruppe.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved følgende eksempler: Eksempel 1
L- 5-( N- metyl- g- hydroksypropionyl- amino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-bis- ( 1, 3- dihydroksyisopropylamid)
58,3 g L-5-a-hydroksypropionyl-amino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) (0,075 mol) opp-løses i 200 ml vann og tilsettes nøyaktig den støkiometriske mengde (0,075 mol) 2N NaOH. Oppløsningen har en pH-verdi på II, 9. Den inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet bestående av 5N-natriumforbindelsen (natriumsaltet) av L-5-a-hydroksypropionyl-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) tørres i vakuum ved 100°C.
Ekvivalentvekt:
Beregnet for C^H^J^NaOg: 799,27
Funnet: 799,08
Det således erholdte natriumsalt (60 g = 0,075 mol) opp-løses i 220 ml dimetylacetamid (DMAC) og tilsettes ved 30°C dråpevis 12,7 g metyljodid (0,09 mol). Det omrøres i ca. 1 time ved 40°C inntil omsetningen i henhold til kromatografiske kontroller er praktisk talt fullstendig. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum. Det sirupaktige residuum innrøres i 600 ml aceton, hvorved produktet (og NaJ) utfelles. Utfellingen frafUtreres, oppløses i 400 ml vann og avsaltes fullstendig ved perkolering gjennom en kolonne med kationebytterharpiks (f.eks. 'Amberlite" IR 120) og derefter ved perkolering gjennom en kolonne med anionebytterharpiks (f.eks. "Amberlite" IR 45). Kolonne-eluatet inndampes fullstendig til tørrhet. Utbyttet
er 42,2 g L-5-(N-metyl-a-hydroksypropionyl-amino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (1, 3-dihydroksyisopropylamid) , dvs. 71% av det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisering fra absolutt etanol) ca. 250°C (sintring ved 190°C). Tynnskiktkromatogram (DC) på silikagel: utviklingsmiddel kloroform/metanol/ ammoniakk (25%) = 6:3:1. Rf-verdi = 0,29 og 0,33.
Analyse:
Vannoppløselighet - 100% (vekt/volum) ved 2 5°C.
Den samme forbindelse erholdes også når man i den ovenfor beskrevne omsetning erstatter metyljodid med 11,4 g dimetylsulfat (0,09 mol) og ellers går frem på samme måte.
Helt analogt med dette får man ved metylering av det
i vann bare begrenset oppløselige D,L-5-a-hydroksypropionyl-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) , forbindelsen D,L-5-(N-metyl-a-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid). Smeltepunkt 298-300°C under spaltning.
DC: Rf-verdi = 0,34 og 0,39 med CHCl3/MeOH/NH4OH =6:3:1. Dette produkt oppløses meget lett i vann. Oppløsningene er imidlertid overmettede.
Eksempel 2
L- 5-( N- etyl- a- hydroksypropionylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-bis- ( 1, 3- dihydroksyisopropylamid) 90 g 5N natriumforbindelse av L-5-a-hydroksypropionyl-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid (0,112 mol) omsettes i 240 ml DMAC med 26,5 g etyljodid (0,17 mol) og opparbeides analogt med eksempel 1. Man får 66 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 73% av det teoretiske. Smeltepunkt: 295-297°C, spaltning.
DC: Rf-verdi = 0,27. Utviklingsmiddel CHC13/ME0H/NH40H (25%ig) = 6:3:1.
Analyse:
Beregnet for C^H^J^Og: J 47,28
Funnet: J 47,21
[a]p° = +18,83° (c = 10% i vann).
E ksempel 3
L- 5-( N- propyl- a- hydroksypropionylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-bis- ( 1, 3- dihydroksyisopropylamid)
38 g 5N natriumforbindelse av L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid)
(0,045 mol) i 120 ml DMAC omsettes analogt med eksempel 1 med 7,5 g propylbromid (0,06 mol) ved 80°C. Ved fordeling mellom butanol og vann kan produktet avsaltes.
Utbytte: 18,43 g L-5-(N-propyl-a-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid), hvilket svarer til 50% av det teoretiske. Smeltepunkt: 149°C
(sintring ved 142°C).
DC: Rf-verdi = 0,35, 0,42 og 0,48. Utviklingsmiddel: CH2C12/CHC13 = 10:3.
Analyse:
Beregnet for C20H2gJ3N30g: J 46,47
Funnet: J 46,25.
Vannoppløselighet: 100% (vekt/volum) ved 25°C.
Eksempel 4
L- 5- ( N- butyl- a- hydroksypropionylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-bis- ( 1, 3- dihydroksyisopropylamid) 80 g natriumsalt av L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) = Iopamidol omsettes i 240 ml DMAC ved 40-80°C med 17,8 g butylbromid (0,13 mol). Ved fordeling mellom metyletylketon og vann (motstrømsekstraksjon) kan produktet lett avsaltes. Utbytte: 30 g L-5-(N-buty1-a-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid). Smeltepunkt (efter omfelling fra isopropanol/diisopropyleter og gjentatt gjenoppløsning i vann): 140-145°C.
DC: Rf-verdi = 0,36, 0,46 og 0,51. Utviklingsmiddel CH2Cl2/MeOH = 10:3.
Analyse:
Beregnet for C21H30J3<N>3<Og:> J 45,69
Funnet: J 45,88.
Vannoppløselighet: = 100% (vekt/volum).
Eksempel 5
5- N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 1, 3- dihydroksyisopropylamid) 50 g natriumsalt av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (1 , 3-dihydroksyisopropylamid) (0,064 mol) i 250 ml DMAC omsettes analogt med eksempel 1 med 13,8 g metyljodid. Man får 37,9 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid), svarende til 77% av det teoretiske. Smeltepunkt: 215-220°C.
DC: R^-verdi = 0,45. Utviklingsmiddel etylacetat/iseddik/vann = 15:3:5.
Analyse:
Beregnet for C,_H-.J.No0o: J 48,99
i-l 2. £ i o 0
Funnet: J 48,61.
Det som mellomprodukt anvendte 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) erholdes ved den i tysk patent 2.547.789 beskrevne metode på følgenede måte: a) 59,6 g 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyrediklorid omsettes i DMAC med 34 g acetoksyacetylklorid (0,2 5 mol), hvorved man får 67,5 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid med smeltepunkt 234-235°C.
b) 150 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid tilsettes i 810 ml DMAC 80 g tributylamin og derefter
49,2 g Serinol (= 1,3-dihydroksyisopropylamin) i 540 ml DMAC.
Man får 172 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (1,3-dihydroksyisopropylamid), som smelter ved ca. 190-
192°C under spaltning. Denne forbindelse suspenderes i vann og behandles ved 45°C forsiktig med IN NaOH ved pH 11, inntil acetoksygruppen er fullstendig hydrolysert.
Den resulterende oppløsning avsaltes ved perkolering gjennom en med kationebytterharpiks ("Amberlite" IR 120) og en med anionebytterharpiks ("Amberlite" IR 45) fyllt kolonne. Eluatet inndampes til tørrhet og opptas i 90%ig etanol, hvorved det ønskede mellomprodukt 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) (73 g) utfelles i krystallinsk form. Smeltepunkt 300°C under spaltning.
Eksempel 6
5-( N- etyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 1, 3- dihydroksyisopropylamid)
Forbindelsen erholdes ved omsetning av 50 g natriumsalt
av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid) med etyljodid. Smeltepunkt 210°C. Analyse:
Beregnet for <C>18<H>24<J>3<N>3°8<:> J <48>,12
Funnet: J 48,10.
Eksempel 7
L- 5- ( N- metyl- g- hydroksypropionylamino)- 2, 4, 6- trijodisoftalsyre-bis- ( 1, 3- dihydroksyisopropylamid)
Alternativ syntese
En oppløsning av .14,5 g L-5-(N-metyl-a-acetoksypropionyl-amino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid (0,02 mol) i 35 ml DMF tilsettes under omrøring ved 0-2°C dråpevis 9,1 g Serinol
(= 1,3-dihydroksyisopropylamin) (0,1 mol) i 30 ml DMF. Det om-røres i ytterligere 3 timer ved 20°C, hvorefter reaksjons-oppløsningen inndampes til en sirup. Residuet krystalliserer
ved rivning med diklormetan. Det rå produktet opptas i.100 ml vann, befries for vedheftende oppløsningsmiddel ved avdampning og bringes ved 40-50°C til pH 11,6 med vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning. Acetoksyfunksjonen hydrolyseres derefter. Ved løpende tilsetning av NaOH holdes pH-verdien konstant.
Ialt forbrukes 29 ml 2N NaOH.
Den resulterende alkaliske oppløsning fortynnes med 200 ml vann og avsaltes ved perkolering gjennom en med kationbytter-harpiks (f.eks. "Amberlite" IR-120) og en med anionebytterharpiks (f.eks. "Amberlite" IR-45) fyllt kolonne. Kolonne-eluatet inndampes til tørrhet. Utbyttet er 11,08 g L-5-(N-metyl-a-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-1,3-dihydroksyisopropylamid), hvilket svarer til 70% av det teoretiske. Smeltepunkt (efter gjentatt omkrystallisering fra absolutt etanol) >280°C (sintring ved 210°).
DC på silikagel: utviklingsmiddel etylacetat/iseddik/vann = 10:5:3. En flekk ved Rf 0,29.
Det som mellomprodukt anvendte L-5-(N-metyl-a-acetoksy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyrediklorid fremstilles på følgende måte: a) 5-amino-2,4,6-trijod-isoftalsyre fås ved metoden beskrevet i tysk off.skrift 2.050.217 og behandles i svovelsyre med formaldehyd, hvorved man får 5-metylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre, smeltepunkt 198-200°C. DC på silikagel med etylmetylketon/etanol/vann/iseddik = 20:8:5:1,5.
Rf-verdi 0,55.
b) 23 g 5-metylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre kokes i
120 ml tionylklorid i nærvær av 0,1 ml kinolin i 7 timer
under tilbakeløpskjøling. Efter fullstendig avdestillering av tionylkloridet innrøres residuet i 120 g isvann som inneholder 125 g koksalt og 12 g NaHCO^• Produktet ekstraheres med 200 ml etylacetat. Fra ekstrakten fås ved inndampning 5-metylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid. Smeltepunkt 167°C. DC på silikagel med benzen/heksan = 1:1. R^-verdi 0,50. Analyse:
Beregnet for CgH4Cl2J3N02: Cl 11,62, J 62,44
Funnet: Cl 11,74, J 62,74.
c) 12 g 5-metylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid (0,02 mol) tilsettes i 30 ml DMAC dråpevis ved 0-2°C
0,03 mol L-a-acetoksy-propionsyreklorid. Derefter omrøres i ytterligere 1-2 timer ved 20°C. Reaksjonsoppløsningen innrøres 1 isvann. Det utskilte produkt f raf Utreres, tørres og omkrystalliseres fra en liten mengde benzen. På denne måte får man 14 g L-5- (N-metyl-ct-acetoksypropionylamino)-2 , 4 ,6-tri jod-isof talsyrediklorid med smeltepunkt 187-190°C.
DC på silikagel med heksan/kloroform/etylacetat = 3:1:1,
2 flekker ved Rf 0,22 og 0,5.
Analyse:
Beregnet for C14H10C12J3N05: Cl 9,79, J 52,59
Funnet: Cl 9,80, J 52,46.
Eksempel 8
L- 5-( N- metyl- g- hydroksypropionylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-bis- ( 2, 3- dihydroksypropylamid)
14,5 L-5-(N-metyl-a-acetoksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-diklorid (0,02 mol) i 30 ml DMF oppløses dråpevis med 9,4 g 2,3-dihydroksypropylamin (= l-amino-2,3-propandiol), tilsettes 50 ml DMF, og omsettes og opparbeides ved metoden beskrevet i eksempel 7. Man får 10,8 g L-5-(N-metyl-a-hydroksy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksy-propylamid, hvilket svarer til 68% av det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisering fra etanol) 195°C (sintring ved 187°C). DC på silikagel: utviklingsmiddel etylacetat/iseddik/vann = 10:5:3. En flekk ved Rf 0,45. Analyse:
Beregnet for C18H24<J>3N3°8'<H>2<0:> J 47'05'H2° 2,23
Funnet: J 47,00, H20 2,8.
Eksempel 9
5-( N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre-b is- ( 2, 3- dihydroksypropylamid)
En analogt med eksempel 1 fremstilt 5N natriumforbindelse av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) (49 g = 0,0625 mol) i 250 ml DMAC tilsettes ved 5°C dråpevis 13,5 g metyljodid (0,095 mol) og omrøres derefter ytterligere i noen timer. Reaksjonsoppløs-ningen inndampes i vakuum og inndampningsresiduet tilsettes 300 ml metylenklorid, hvorefter det dannede produkt blandet med natriumjodid utskilles. Råproduktet oppløses i vann og avsaltes med iohebytterharpiks. Man får 36 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-di-hydroksypropylamid) , hvilket svarer til 75% av det teoretiske. Smeltepunkt: 190-191°C (amorft produkt). DC på silikagel: utviklingsmiddel 2-butanon/iseddik/vann = 15:3:5. Flekk ved Rf 0,48 og 0,40. Oppløselighet: Meget lett oppløselig i
vann og metanol. Bare begrenset oppløselig i etanol
(i 20 volumdeler ved koketemperatur og i 35 volumdeler ved 25°C).
Det som mellomprodukt anvendte 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid) fremstilles efter den i tysk patent 2.457.789 beskrevne metode som følger: 24,4 g 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid (0,035 mol) oppløst i 60 ml DMAC dryppes under om-røring til en oppløsning av 15,9 g 2,3-dihydroksypropylamin
(= l-amino-2,3-dihydroksypropan) (0,175 mol) i 100 ml DMAC.
Man får oljeaktig 5-acetoksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) . Denne forbindelsen opptas i 2 50 ml vann og behandles forsiktig ved 40°C med 40 ml IN NaOH, inntil acetoksygruppen er fullstendig hydrolysert. Den erholdte oppløsning avsaltes ved perkolering gjennom en
med kationebytterharpiks ("Amberlite" IR 120) og en med anionebytterharpiks ("Amberlite" IR 45) fyllt kolonne. Ved omkrystallisering fra en liten mengde vann får man det ønskede mellomprodukt 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) (19,4 g) i ren form. Smeltepunkt 290°C. DC: Rf-verdi = 0,24, utviklingsmiddel: etylacetat/etanol/ammoniakk (25%ig) = 15:7:6.
Analyse:
Beregnet for c16H2oJ3N3°8<:> C 25'18' J 49,89
Funnet: C 25,01, J 49,75.
Eksempel 10
5-( N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 2, 3- dihydroksypropylamid)
a) 90 g 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) (0,117 mol) suspenderes i 700 ml
DMAC og tilsettes ved 40°C 95 g av en oppløsning av NaOH i metanol (1,233 mol). 5N-natrium-forbindelsen dannes. Metanol, reaksjonsvann og en del av DMAC avdestilleres i vakuum. Man får 496 g av en oppløsning inneholdende 0,2 34 mol 5N Na-forbindelse av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid).
b) Til en oppløsning av 13 g metylbromid (0,137 mol) i
160 g DMAC settes ved 0°C under omrøring i løpet av 4 5 minutter
390 g (0,091 mol) dråpevis den under a) beskrevne oppløsning, og derefter omrøres i ytterligere noen timer ved 0-5°C. Opparbeidelsen skjer efter <den i eksempel 9 beskrevne metode. Man får 60,1 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 ,- 3-dihydroksy-propylamid) , dvs. 85% av det teoretiske. DC på silikagel med utviklingsmiddel etylacetat/ iseddik/vann = 10:5:3. Flekk ved Rf 0,3 og 0,45. Produktet kan omkrystalliseres fra 95%ig etanol. Smeltepunkt 305-310°C under spaltning. Smeltepunktet er ikke særlig karakteristisk.
c) Til en oppløsning av 13,8 g dimetylsulfat (0,109 mol)
i 150 ml DMAC dryppes under omrøring i løpet av 50 minutter
390 g (0,091 mol) av den under a) beskrevne oppløsning av natriumforbindelsen av 5-hydroksyacetylamino-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (2 , 3-dihydroksypropylamid) . Reaksjonsoppløs-ningen omrøres i noen timer og opparbeides derefter ved metoden beskrevet i eksempel 1. Man får 62,4 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino) -2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-di-hydroksypropylamid) , hvilket svarer til 88% av det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisering fra 95%ig etanol): 305-310°C under spaltning.
Eksempel 11
5-( N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 2, 3- dihydroksypropylamid)
Alternativ syntese
Til en oppløsning av 18,2 g l-amino-2,3-propandiol i
70 ml DMAC dryppes ved 5°C under omrøring i løpet av 45 minutter 2 8,4 g 5-(N-metyl-acetoksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-diklorid i 90 ml DMAC. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere noen timer og inndampes derefter i vakuum til en sirup.
Residuet utgnis med metylenklorid og aceton, oppløsningsmidlet avdekanteres, og residuet befris ved evakuering for vedheftende oppløsningsmiddel, opptas i 200 ml vann og holdes forsiktig,
ved tilsetning av ialt 50 ml 2N natriumhydroksydoppløsning ved pH 11-11,5, hvorved acetoksygruppen hydrolyseres. Den resulterende oppløsning avsaltes ved perkolering med en med kationebytterharpiks (f.eks. 200 ml "Amberlite" IR 120) og en annen med kationebytterharpiks (f.eks. 250 ml "Amberlite" IR 45)
fyllt kolonne. Eluatet inndampes, og residuet oppløses i metanol. Oppløsningen tilsettes metylenklorid, hvorved det ønskede produkt utfelles. Utbyttet er 22 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 71% av det teoretiske. Smeltepunkt ca. 190°C (sintring ved ca. 165°C). DC på silikagel: utviklingsmiddel 2-butanon/iseddik/vann = 15:3:5. Flekk ved R^ 0,48 og 0,40. Analyse:
Beregnet for C17H22J3N3°8: J 48'99
Funnet: J 48,69.
Forbindelsen er særdeles lett oppløselig i vann (3 g i
1 ml vann) og i metanol (100% vekt/volum).
Det som mellomprodukt anvendte 5-(N-metyl-acetoksyacetyl-amino)-2,4,6-trijod-isoftalsyrediklorid oppnås på følgende måte:
32 g 5-metylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyrediklorid
(0,0525 mol) i 80 ml DMAC tilsettes under omrøring ved 0-5°C dråpevis 10,7 g acetoksyacetylklorid. Derefter omrøres natten over ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen innføres i isvann. Man får 36,7 g 5-(N-metyl-acetoksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyrediklorid, smeltepunkt 198-200°C. Utbytte 98,8% av det teoretiske. DC på silikagel med benzen/metanol = 10:3, Rf = 0,64.
Analyse:
Beregnet for C13HgCl2J3N05: Cl 9,9, J 53,3
Funnet: Cl 10,05, J 53,41.
Eksempel 12
5-( N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( R(+) 2, 3- dihydroksypropylamid)
Denne forbindelse erholdes som den tilsvarende racemiske forbindelse, ved at man som beskrevet i eksempel 11 til en opp-løsning av 7 g (R(+)l-amino-2,3-propandiol (0,077 mol) i 40 ml DMAC, hvor 10,8 g kaliumkarbonat (0,077 mol) er suspendert, drypper 20,2 g 5-(N-metyl-acetoksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isof talsyrediklorid oppløst i 40 ml DMAC, omrører reaksjonsblandingen i noen timer og derefter opparbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 10. Man får 15,2 g av tittelforbindelsen, hvilket svarer til 69,5% av det teoretiske. Smeltepunkt 283-284°C. DC: Rf-verdi = 0,24. Utviklingsmiddel isopropanol/ isobutanol/ammoniakk 2 5%ig = 7:7:6.
Analyse:
Beregnet for <C>17<H>22<J>3<N>3°8<:> J 48, 99
Funnet: J 48,74.
[a]20 = +4,85°, [o]J°6 = +11,1° (c = 10% i vann).
Eksempel 13
5-( N- metyl- hydroksyacetylamino)- 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 2, 3- dihydroksypropylamid) a) 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2,3-isopropylidendioksypropylamid) = 5-(N-metyl-hydroksy-acetylamino) -2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-(4)-ylmetylamid).
17,8 g 5-(N-metyl-acetoksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isof talsyrediklorid (0,025 mol) i 50 ml DMAC tilsettes ved 5-8°C under omrøring dråpevis en oppløsning av 16 g 4-amino-metyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (0,122 mol). Det omrøres i 18 timer ved romtemperatur, det utfelte hydroklorid frafiltreres, og filtratet inndampes fullstendig i vakuum. Inndampningsresiduet suspenderes i vann, frafiltreres, oppløses i vandig metanol og behandles ved 50-55°C med 2N NaOH ved pH 10,5-11,0, hvorved acetoksygruppen hydrolyseres fullstendig. Den resul-
terende oppløsning nøytraliseres nøyaktig ved forsiktig tilsetning av saltsyre, klarfiltreres og inndampes til tørrhet. Residuet opptas i vann, hvorved det erholdte 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino) -2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-iso-propylidendioksypropylamid) krystalliserer. Utbytte: 15,2 g, hvilket svarer til 71% av det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisering fra fortynnet metanol) 180-181°C.
DC: Rf-verdi = 0,295, utviklingsmiddel kloroform/heksan/ metanol = 3:3:1.
Analyse:
Beregnet for C23H3oJ3<N3>°<8:> J <44>'41
Funnet: J 4 4,08.
Denne forbindelse er meget lett oppløselig metanol, etanol og kloroform, men derimot bare lite oppløselig i vann. b) 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2,3-dihydroksypropylamid). 15 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (2 , 3-isopropylidendioksypropylamid) oppløses i en opp-løsning av 185 ml 0,1N vandig saltsyre og 185 ml metanol og holdes under omrøring i 5 timer ved 50°C. Reaksjonsoppløsningen befris for saltsyre ved perkolering gjennom en med 75 ml av en svakt basisk ionebytterharpiks, f.eks. "Amberblite" IR-45 fyllt kolonne og inndampes til tørrhet. Man får 12,2 g 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid), hvilket svarer til 90% av det teoretiske. Smeltepunkt 190°C (amorft produkt). Efter omkrystallisering fra 95%ig etanol er smeltepunktet 300°C under spaltning.
Anvendelse:
Av de i de ovenstående eksempler beskrevne forbindelser, foretrekkes vanligvis 5- (N-metyl-ct-hydroksyacylamino)-2 ,4 ,6-trijod-isoftalsyre-bis-(hydroksyalkylamider) med formel II, eftersom disse både er bedre vannoppløselig og lettere tilgjengelige enn de høyere N-alkylderivater derav.
Av de foretrukne forbindelser med den generelle formel II foretrekkes vanligvis hydroksyacetylderivatene fremfor a-hydroksypropionylderivatene, eftersom de er enklere å fremstille, ikke har noe chiralitetssentrium og til tross for dette,
vanligvis har den nødvendige høye vannoppløselighet.
På grunn av deres enkle fremstilling, foretrekkes blant hydroksyalkylamidene, 2,3-dihydroksypropylamidene. Et typisk eksempel på denne gruppe er 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid)
(forbindelse A). Denne forbindelse utmerker seg sammenlignings-vis ved særlig høy vannoppløselighet, lav viskositet i vandig oppløsning og høy stabilitet. I nedenstående tabell sammenlignes viktige egenskaper hos forbindelse A med to kjente ikke-ionogene røntgenkonstrasmidler, nemlig
B) : L-5-a-hydroksypropionylamino-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (1 , 3-dihydroksyisopropylamid (frinavn (international non-propriety name I.N.N) = Iopamidol) og C) : 3-acetylamino-4-N-metyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glukosamin (frinavn (I.N.N) = Metrizamid).
Det fremgår klart av tabell I at forbindelse A ifølge oppfinnelsen har en høyere vannoppløselighet og betydelig lavere viskositet enn de kjente sammenligningsforbindelser B og C. Oppløsninger av A kan derfor anvendes i høyere konsentrasjon,
og kan på grunn av sin lave viskositet, likevel injiseres uten vanskelighet. Av tabell II fremgår det at det osmotiske trykk hos forbindelse A ifølge oppfinnelsen er lavere enn det osmotiske trykk av Iopamidol. Belastningen på organismen ved administrering av forbindelse A er derfor mindre enn efter administrering av forbindelse B.
De hittil ukjente 5-(N-alkyl-a-hydroksyacylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(hydroksyalkylamider) med den generelle formel I anvendes fortrinnsvis i form av sine vandige oppløsninger.
Alt efter anvendelsesformålet anvendes ca. 15-85%ige opp-løsninger - vekt/volum, dvs., at en 100%ig oppløsning =
100 g kontrastmiddel/100 ml oppløsning - med et innhold på
ca. 60 til ca. 420 mg J/ml. Konsentrerte oppløsninger foretrekkes. Administreringsmåten er avhengig av det organ som skal synliggjøres.
For vasografi administreres oppløsningene ved injeksjon
eller infusjon i de tilsvarende blodkar.
For urografi administreres oppløsningene ved intravenøs injeksjon eller infusjon.
For kontrastforsterkning i computertomografien innføres oppløsningene avhengig av den organ- eller vev-kontrast som skal forsterkes, enten ved intravenøs administrering i blod-kretsløpet eller oppkonsentreres ved selektiv injeksjon i kar-systemet hos et enkelt organ eller legemshulrom.
For myelografi og radiculografi instilleres oppløsningene efter lumbal- eller suboccipitalpunktur. For ventriculografi punkteres ventrikkelen direkte.
Dosering:
Fremstilling av røntgenkontrastmiddeloppløsningene er enkel, eftersom det ikke er nødvendig å tilberede salt-oppløsninger.
F.eks. oppløses de ifølge de ovenstående eksempler erholdte rene 2,4,6-trijod-isoftalsyreamider under sterile betingelser i den ønskede mengde dobbeltdestillert vann, filtreres, fylles i serumflasker eller ampuller og steriliseres derefter. De foreliggende trijod-isoftalsyreamider spaltes ikke ved varmesterilisering.
Eksempel 14
Injeksjonsoppløsninger inneholdende 5-( N- metyl- hydroksyacetyl-amino) - 2, 4, 6- trijod- isoftalsyre- bis-( 2, 3- dihydroksypropylamid) = forbindelse A
Utførelse: Na-Ca-saltet av etylendiamintetraeddiksyre, trometamin og kontrastmiddel oppløses i dobbeltdestillert vann. Opp-løsningens pH-verdi innstilles om nødvendig på ca. 7 ved tilsetning av IN saltsyre. Volumet fylles opp til 20 ml. Opp-løsningen filtreres under anvendelse av en membran på 0,45 my. Filtratet fylles i ampuller og steriliseres i 30 minutter ved 120°C.
Eksempel 15
Injeksjonsoppløsning
Utførelse: Komponentene blandes med dobbeltdestillert vann, fylles opp til 125 ml, filtreres, fylles under absolutt hygieniske betingelser under nitrogen i ampuller og steriliseres derefter. jodinnhold 400 mg/ml.
Eksempel 16
Infusjonsoppløsning
Utførelse: Komponentene blandes, fylles opp til 250 ml, fylles i en infusjonsflaske under nitrogen og steriliseres. Jodinnhold 300 mg/ml.
Claims (5)
1. Nye 2,4,6-trijod-isoftalsyrederivater, karakterisert ved at de er 5- (N-alkyl-a-hydroksyacylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(hydroksy-alkylamid)-derivater med den generelle formel I
hvor (HO)2_3Alkyl betegner 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksypropyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-isopropyl, R betegner hydrogen eller metyl, og R betegner en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer.
2. Derivater som angitt i krav 1, karakterisert ved at de er 5-(N-metyl-a-hydroksyacylamino)-2,4,6-trijod-isof talsyre-bis- (hydroksyalkylamid) -derivater med den generelle formel II
hvor (HO)2_3~alkyl betegner 1,3-dihydroksyisopropyl, 2,3-dihydroksy-propyl eller 1,3-dihydroksy-2-hydroksymetyl-isopropyl, og R betegner hydrogen eller metyl.
3. Derivat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det er 5-(N-metyl-hydroksyacetylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(2,3-dihydroksypropylamid).
4. Derivat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det er 5-(N-metyl-a-hydroksypropionylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis-(1,3-dihydroksyisopropylamid).
5. Røntgenkontrastmiddel, karakterisert ved at det som skyggegivende komponenter inneholder minst ett 5-(N-alkyl-a-hydroksyacylamino)-2,4,6-trijod-isoftalsyre-bis- (hydroksyalkylamid) -derivat av den i krav 1 angitte type.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25026/79A IT1193211B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802373L NO802373L (no) | 1981-02-10 |
| NO150154B true NO150154B (no) | 1984-05-21 |
| NO150154C NO150154C (no) | 1984-08-29 |
Family
ID=11215461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802373A NO150154C (no) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352788A (no) |
| EP (1) | EP0026281B1 (no) |
| JP (1) | JPS5827264B2 (no) |
| AR (2) | AR225773A1 (no) |
| AT (1) | ATE1995T1 (no) |
| AU (1) | AU541428B2 (no) |
| CA (1) | CA1128065A (no) |
| DE (1) | DE3061347D1 (no) |
| DK (1) | DK158659C (no) |
| ES (1) | ES8106696A1 (no) |
| FI (1) | FI71124C (no) |
| IE (1) | IE50149B1 (no) |
| IT (1) | IT1193211B (no) |
| MX (1) | MX9202639A (no) |
| NL (1) | NL940024I2 (no) |
| NO (1) | NO150154C (no) |
| PL (2) | PL123167B1 (no) |
| PT (1) | PT71682B (no) |
| YU (1) | YU42352B (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| JPS628984A (ja) * | 1985-07-04 | 1987-01-16 | 三菱電機株式会社 | エレベ−タ−の運転装置 |
| AU600672B2 (en) * | 1985-08-09 | 1990-08-23 | Guerbet Llc | 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL96324A (en) * | 1989-11-29 | 1995-01-24 | Squibb & Sons Inc | History of 5-amino-2,4,6-triadiodo-1,3-benzenecarboxylic acid, processes for their preparation, and methods used as contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| WO1996037459A1 (en) * | 1995-05-23 | 1996-11-28 | Fructamine S.P.A. | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| KR20070101312A (ko) | 2005-01-13 | 2007-10-16 | 신벤션 아게 | 탄소 나노입자를 함유하는 복합 물질 |
| WO2008087214A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| US20080213742A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20110256068A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102363600B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-07-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘美普尔的制备方法 |
| US10067231B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-09-04 | Faro Technologies, Inc. | Registration calculation of three-dimensional scanner data performed between scans based on measurements by two-dimensional scanner |
| DE102012109481A1 (de) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Faro Technologies, Inc. | Vorrichtung zum optischen Abtasten und Vermessen einer Umgebung |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106316878B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-19 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种碘美普尔杂质的制备方法 |
| EP3548461B1 (en) * | 2016-12-05 | 2021-02-03 | Bracco Imaging SpA | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| CN107253918A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种制备碘美普尔的新方法 |
| KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| WO2023117667A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
| CN116354842A (zh) * | 2021-12-20 | 2023-06-30 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (no) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (no) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| JPS5147702B1 (no) * | 1969-06-27 | 1976-12-16 | ||
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT25026/79A patent/IT1193211B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1980
- 1980-07-18 EP EP80104243A patent/EP0026281B1/de not_active Expired
- 1980-07-18 DE DE8080104243T patent/DE3061347D1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AT AT80104243T patent/ATE1995T1/de active
- 1980-07-18 AU AU60616/80A patent/AU541428B2/en not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,889A patent/CA1128065A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802373A patent/FI71124C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,698 patent/US4352788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-08 PT PT71682A patent/PT71682B/pt unknown
- 1980-08-08 DK DK343980A patent/DK158659C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 NO NO802373A patent/NO150154C/no unknown
- 1980-08-08 YU YU2011/80A patent/YU42352B/xx unknown
- 1980-08-08 AR AR282095A patent/AR225773A1/es active
- 1980-08-08 PL PL1980226143A patent/PL123167B1/pl unknown
- 1980-08-08 ES ES494076A patent/ES8106696A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 PL PL1980231658A patent/PL126118B1/pl unknown
- 1980-08-08 IE IE1684/80A patent/IE50149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 JP JP55108377A patent/JPS5827264B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-09-23 AR AR286853A patent/AR225836A1/es active
-
1992
- 1992-06-03 MX MX9202639A patent/MX9202639A/es unknown
-
1994
- 1994-12-06 NL NL940024C patent/NL940024I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0026281A1 (de) | 1981-04-08 |
| US4352788A (en) | 1982-10-05 |
| PL226143A1 (no) | 1981-05-08 |
| PT71682A (en) | 1980-09-01 |
| ES494076A0 (es) | 1981-09-01 |
| DE3061347D1 (en) | 1983-01-20 |
| NL940024I2 (nl) | 1999-06-01 |
| DK158659C (da) | 1991-01-21 |
| FI71124B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71124C (fi) | 1986-11-24 |
| NO150154C (no) | 1984-08-29 |
| NO802373L (no) | 1981-02-10 |
| ES8106696A1 (es) | 1981-09-01 |
| IT1193211B (it) | 1988-06-15 |
| IT7925026A0 (it) | 1979-08-09 |
| IE801684L (en) | 1981-02-09 |
| EP0026281B1 (de) | 1982-12-15 |
| JPS5827264B2 (ja) | 1983-06-08 |
| YU201180A (en) | 1983-02-28 |
| JPS5629553A (en) | 1981-03-24 |
| NL940024I1 (nl) | 1995-01-16 |
| FI802373A (fi) | 1981-02-10 |
| MX9202639A (es) | 1992-06-30 |
| CA1128065A (en) | 1982-07-20 |
| AU541428B2 (en) | 1985-01-10 |
| YU42352B (en) | 1988-08-31 |
| PL126118B1 (en) | 1983-07-30 |
| AR225773A1 (es) | 1982-04-30 |
| DK158659B (da) | 1990-07-02 |
| AR225836A1 (es) | 1982-04-30 |
| ATE1995T1 (de) | 1982-12-15 |
| AU6061680A (en) | 1981-02-12 |
| IE50149B1 (en) | 1986-02-19 |
| DK343980A (da) | 1981-02-10 |
| PL123167B1 (en) | 1982-09-30 |
| PT71682B (en) | 1981-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO150154B (no) | Nye derivater av 2,4,6-trijodisoftalsyre og roentgenkontrastmidler inneholdende disse | |
| SU1087052A3 (ru) | Рентгеноконтрастное средство | |
| ES2701098T7 (es) | Derivados de acilaminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| US4341756A (en) | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media | |
| ES2400028T3 (es) | Derivados de dioxoantraceno sulfonato | |
| EP0089055A2 (en) | Deazapurine derivatives | |
| HU225962B1 (en) | Substituted (1,3-bis(cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl derivatives and their preparation | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
| AU614310B2 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl- 2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| AU612510B2 (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| NO161560B (no) | Symmetriske trijodisoftaldiamid-derivater og roentgenkontrastmidler inneholdende disse. | |
| JPH0433786B2 (no) | ||
| JPH08269066A (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| ES2246274T3 (es) | Procedimiento de isomerizacion de los 6-beta-fluoesteroides en los derivados 6-alfa correspondientes. | |
| RU2276149C2 (ru) | 1,3-диоксоланы, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JPS589117B2 (ja) | ジギトキシゲニン−α−Ｌ−アラビ／シドの新規誘導体の製法 | |
| ES2237589T3 (es) | 1,3-dioxolanos 2,2-disustituidos como agentes antitusigenos. | |
| JPH06345705A (ja) | テトラヨードベンゼン誘導体 | |
| SI8610621A8 (en) | New bis-(hydroxyalkyl-amides) 5-(n-alkyl-alpha-hydroxyacylamino) -2,4,6-threeiodine-isophthalic acid and process for their preparation | |
| SE449994B (sv) | Stereoisomera 1,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxi-hexitoler, forfarande for deras framstellning samt hypnotiskt aktiv farmaceutisk beredning vars aktiva bestandsdel utgores av nemnda hexitoler | |
| CS223899B2 (cs) | Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5 | |
| JPH10101692A (ja) | １−（５’−Ｏ−アシル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−２−チオシトシンおよび該化合物を活性成分として含有する抗癌剤 | |
| PL100829B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego |