PL126118B1 - Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6- trójjodoizoftalowego o wzorze ogólnym 1, w którym grupa /OFho-alk ilowa oznacza grupe 1,3-dwuhydroksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksy- metyloizopropylowa, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a Ri oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla, korzystnie rodnik: metylowy, etylowy i propylowy, stosowanych jako substancje cieniujace w srodkach kontrastowych do badan rentgenograficznych.Niejonowe srodki kontrastowe do badan rentgenograficznych sa zwlaszcza w wazografii, urografii oraz w tomografii komputerowej dla wzmocnienia kontrastu.Ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 544 551 znane jest stosowanie dwuamidów kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego jako skladników srodków kontrstowych do badan rent¬ genograficznych. Zwiazki te zawieraja tylko proste, niepodstawione alifatyczne grupy acylowe, z reguly grupy acetylowe. Niektóre z tej grupy zwiazków, zawierajacych reszty weglowodanowe, charakteryzuja sie dostatecznie wystarczajaca rozpuszczalnoscia w wodzie jak np. znana pod nazwa METRIZAMIDE 3-acetyloamino-5-N-metyloacetyloamino -2,4,6-trójjodobenzoilogliko- zamina. Ze zwiazkiem tym mozna porównac zwiazek nr 11 z opisu patentowego Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 701771, znany takze z brytyjskiego opisu patentowego nr 1321591, ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 554 551, z austriackiego opisu patentowego nr 318134, ewentualnie z opisu patentowego RFN nr 2031 724, z publikacji T. Almen'a, S. Salvensen'a i K.Golman'a, Acta Radiólogica Suppl. 335 1973, 1-13, 233-75, 312-38.Wada tego zwiazku jest trudnodostepnosc, wystepowanie w postaci mieszaniny izomerów praktycznie nie dajacych sie rozdzielic i zwlaszcza jego stosunkowo mala stabilnosc w roztworze wodnym, co w znacznym stopniu ograniczna jego stosowanie oraz utrudnia operowanie tym zwiazkiem.Krokiem naprzód, w stosunku do wyzej wymienionego zwiazku jest bis-l,3-dwuhydroksyizo- propyloamid kwasu L-5-a-hydrokspropionyloamino -2,4,6-trójjodoizoftalowego znany pod nazwa IOPAMIDOL-u. Porównac z nim mozna zwiazki z opisu patentowego RFN nr 2 547 789, z brytyjskiego opisu patentowego nr 1472 050, z opisu patentowego Stanów Zjedn. Am. nr 4 001 323,126 118 z publikacji Feldcr et al, II Farmaco, Ed. Sc. 32,835-844 (1977), Zwiazek ten wyróznia sie znacznie prostsza budowa, lepsza stabilnoscia, latwiejszym odzielaniem i nizsza lepkoscia jego stezonych wodnych roztworów. Toksycznosc tego zwiazku jest znikoma.Niedawno ujawniono w belgijskim opisie patentowym'nr 855 580 dwie dalsze pochodne kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, a mianowicie: bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N-2-hydroksyetyloacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego i bis-2,3-dwuhydroksypropy!o- amid kwasu 5-(N-2,3-dwuhydroksypropyloacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego, które posiadaja podobne wlasciwosci. Wywodza sie one od bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-acetyIoamino-2,4,6 -trójjodoizoftalowego o nieznacznej rozpuszczalnosci w wodzie: ich rozpu¬ szczalnosc w wodzie w temperaturze 20-40°C wynosi 1% wagowo/objetosciowych. Nie mozna sie wiec dziwic, ze niektóre izomery na skutek braku rozpuszczalnosci w wodzie sa w praktyce nieprzydatne (porównaj belgijski opis patentowy nr 855 580 strona 21-22).Prace badawcze lat ostatnich wykazaly wyraznie, ze jest to wyjatkowo trudne i tylko czasami udaje sie znalezc zwiazki, których wlasciwosci odpowiadalyby wymaganiom, stawianym obecnie niejnowym srodkom kontrastowym do badan rentgenograficznych o szerokim zastosowaniu.Wlasciwosci te to: dobra rozpuszczalnosc w wodzie wystarczajaca by otrzymac roztwory stabilne, to znaczy roztwory stezone ale nie przesycone, maksymalne ogólna neurotropowa tolerancja, minimalna sklonnosc do osmozy, niska lepkosc, maksymalna stabilnosc wobec wplywów hydroli- tycznych, jak tez dostatecznie prosta struktura, umozliwiajaca ekonomiczna synteze i ulatwiajaca oddzielanie i oczyszczanie.Do tej wybranej grupy skladników cieniujacych naleza równiez przedstawione juz nowe zwiazki o wzorze 1. Ogólnie biorac charakteryzuja sie one wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, przyjmujaca dla niektórych przedstawicieli tej grupy najwyzsza absolutna wartosc, optymalna tolerancje i wzglednie niewielka sklonnoscia do osmozy, jak tez wysoko stabilnoscia wobec wplywów hydrolitycznych, przy czym stabilnosc ta wyraznie jeszcze przewyzsza i tak juz dobra stabilnosc ich podstawowych substancji wyjsciowych, niealkilowanych przy atomie azotu zwiaza¬ nym z pierscieniem arortiatycznym. Ta wzmocniona stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych jest wazna, gdyz chroni przed tworzeniem sie (takze nwet sladowych ilosci) wolnych aromaty¬ cznych amin, które w polaczeniu z promieniami Rentgena moga dawac niedozwolone efekty cytotoksyczne (porównaj publikacje A. Morman'a i innych, Radiology 129,199-203, pazdziernik 1978).Lepkosc wodnych roztworów tych zwiazków jest bardzo uzalezniona od ich specyficznej struktury. Moze ona w ramach zastrzeznych zwiazów ulegac znacznym wahaniom i dzieki temu mozna ja kazdorazowo optymalnie dopasowac do róznych wymagan uzaleznionych od przeznaczenia.Szczególnie zaskakujacym i równoczesnie cennym jest fakt, ze przez wprowadzneie przy atomie azotu zwiazanym w polozeniu 5 pierscienia aromatycznego podstawowego zwiazku, na przyklad do bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino - 2,4,6-trójjodoizoftalowego, zwanego IOPAMIDOL-em lub bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino -2,4,6-trójjodoizoftalowego, niepodstawionych, nizszych reszt alkilowych, a wiec grup hydrofobowych, zachowuje sie nie tylko istniejaca rozpuszczalnosc tych zwiazków w wodzie, ale nawet sie ja znacznie poprawia, zwlaszcza w zwiazkach N-metylowych, a ponadto polepsza sie ich stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych.Rozpuszczalnosc w wodzie IOPAMIDOL-u w temperaturze 20°C wynosi odpowiednio 440 mg J/ml (co oznacza 89,7% wagowo/objetosciowych), a jego wódziami odpowiednio 307 mg J/ml (co oznacza 62,7% wagowo/objetosciowych), podczas gdy rozpuszczalnosc w wodzie nowych 5-N-alkilowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, wyt¬ worzonych sposobem wedlug wynalazku wynosi 100% wagowo/objetosciowych, a ich stabilnosc wobec hydrolizy jest przy tym wyzsza od stabilnosci odpowiednich zwiazków niealkilowanych.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga znalezc bardzo szerokie zastosowanie dzieki swoim doskonalym wlasciwosciom, zwlaszcza dzieki ich dobrej rozpuszcalnosci w wodzie, dzieki ich niejonowemu charakterowi, wysokiej stabilnosci, bardzo dobrej toelerancji i jak to wynika z porównan, wzgednie prostej struktury jako substancje cieniujace srodka kontrastowego do badan rentgenograficznych. Mozna je wytwarzac w sposób ekonomiczny i dlatego stosowac tam, gdzie dopuszczalne koszty wytwarzania srodków kontrastowych sa ograniczone.126118 3 Najwazniejsze dziedziny ich zastosowania to: przy sporzadzaniu obrazów naczyn a wiec przede wszystkim w angiografii (sporzadzanie krzywych tetna) jak np. arteriografii, przy sporzadzaniu obrazów serca (kardiografia), obrazy naczyn wienczowych serca (Coronarografia), aortografia odcnika brzusznego, selektywnego odcinka brzusznego lub piersiowego; nastepnie angiografia nerkowa i mózgowa, flebografia jak tez urografia oraz wzmacnianie kontrastu w tomografii komputerowej. W tym ostatnim zastosownaiu potrzebne sa bardzo duze ilosci ;ego srodka kontra¬ stowego, np. 250ml roztworu srodka kontrastowego zawierajacego 300 mg jodu/ml, co w sumie wynosi — 75 g jodu. Zrozumiale jest, ze przy tak duzych dawkach tylko dla celów diagnostycznych wymagania odnosnie tolerancji i bezpieczenstwa musza byc niezwykle wysokie. Dalsze dziedziny zastosowania to na przyklad: bronchografia, sporzadzanie obrazów jam w ciele lub obrazów przestrzeni, w której znajduje sie plyn mózgowo-rdzeniowy,jak równiez limfangiografia (dziedzina naczyn limfatycznych).Jako szczególnie przydatne do wymienionego rodzaju zastosowan skladniki cieniujace, wyró¬ zniajace sie w ogólnosci szczególnie wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie i niska lepkoscia, nalezy wymienic bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-metylo-a-hydroksyacyioamino) -2,4,6-trójjodo- izoftalowego o wzorze ogólnym 2, w którym grupa -/HO/2-3-alkilowa oznacza gupe l,3,dwuhydro- ksyizopropylowa, 2,5-dwuhydroksypropylowalub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropy- lowa, a R oznacza wodór lub grupe metylowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzo¬ rze 1, to jest bis-hydroksyalkiloamidów kwasu 5-(N-alkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6- trójjodoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, stosowanych jako skladniki cieniujace w srodkach kontrastowych do badan rentgenograficznych, polega na tym, ze reaktywna funkcyjna pochodna kwasu 5-(N-alkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze ogólnym 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, A oznacza nizsza grupe acyloksylowa o 1 do 5 atomach wegla lub atom chlorowca a Y-CO- oznacza reaktywny halogenek kwasowy lub rodnik bezwodnika kwasowego, poddaje sie reakcji z dwu-lub trójhydroksyalkiloamina, w której funk¬ cyjne grupy hydroksylowe mozna ewentualnie zablokowac przez acetylowanie lub ketalizowanie, i w tak otrzymanej pochodnej bis-hydroksylakiloamidu kwasu 5-(N-alkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego oddziela sie hydrolitycznie ochronna grupe funkcyjna A i ewentualnie obecne funkcyjne grupy acetalowe lub ketalowe przeprowadzajac je w funkcyjne grupy hydroksylowe.Dla reakcji tej jako reaktywne pochodne kwasowe wchodza w rachube zwlaszcza: ich halo¬ genki kwasowe, zwlaszcza chlorki kwasowe takie jak: dwuchlorek kwasu 5-(N-alkilo-a- acyloksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego lub odpowiedni bezwodnik kwasowy, kwasu organicznego lub nieorganciznego.Jako przydatne tu ograniczne kwasy nalezy przykladowo wymienic: nizsze kwasy tluszczowe, jak np. kwas propionowy, kwas maslowy, kwas walerianowy lub pólestry kwasu weglowego, jak np. ester monometylowy, monoetylowy lub monobenzylowy kwasu weglowego.Jako przydatne tu kwasy niorganiczne wchodza w rachube: kwas azotowodorowy, pólester kwasu siarkowego, kwas fosforowy, kwas fosforawy, ester dwualkilowy kwasu fosforawego, np. ester dwuetylowy kwas fosforawego.Reakcje z dwuhydroksypropyloamina lub zjej pochodna prowadzi sie zwykle w odpowiednim dla tej reakcji, obojetnym rozpuszczalniku, przykladowo w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak: DMF, DMAC itp., w zakresie temperatury od okolo - 10°C do+ 150°C.Jako hydroksyalkiloaminy lub ich pochodne stosuje sie w reakcji korzystnie nastepujace zwiazki: 1,3-dwuhydroksyizopropyloamina (serinol), 2,3-dwuhydroksypropyloamina, trój- (hydroksymetylo)aminometan, [2-amino-2-hydroksymetylopropanodiol -1,3]jak tez ich ketale lub acetale, przykladowo: 5-amino-2,2-dwumctylo-l,3-dioksan, 4-aminc^metylo-2,2-dwumetylo -1,3- dioksolan, 5-amino-2-metylo-l,3-dioksan, 5-amino-2-fenylo-l,3-dioksan lub 5-amino-l,3-diok- san.Aby wprowadzic reszy hydroksyacylowe i prowadzic reakcje ze zwiazkami zawierajacymi te reszty nalezy zablokowac (zamaskowac) hydroksylowe grupy funkcyjne.Zwykle stosuje sie w tym celu grupe funkcyjna acyloksy-A, skladajaca sie z nizszej reszty acyloksylowej, korzystnie reszty acetyloksylowej, która w ostatnim etapie reakcji mozna latwo zamienic na funkcyjna grupe hydroksylowa w procesie alkaliczengo zmydlania.4 126118 Zwlaszcza w przypadku wytwarzania pochodnych hydroksyacetylowych mozna wyjsc takze z odpowiednich latwo dostepnych zwiazków chlorowcoacetylowych o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza atom wodoru a A oznacza atoina chlorowca, korzystnie chloru. Grupe chlorowcoacetylowa zamienia sie w bardzo prosty sposób na drodze alkalicznego zmydlania w zadana grupe hydroksyacetylowa.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 korzystnymi sa bis-hydroksylkiloamidy kwasu 5-(N- metylo-of-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 2, gdyz one sa nie tylko lepiej rozpuszczalne w wodzie, ale takze latwiej dostepne od wyzszych pochodnych N-alkilowych.Sposród korzystnych zwiazków o wzorze 2 zwykle przedklada sie pochodne hydroksyacetylowe nad pochodne a-hydroksypropionylowe, poniewaz otrzymuje sie je prosciej, nie wykazuja one zadnego centrum chiralnego i mimo tego, zwykle, posiadaja wymagana wysoka rozpuszczalnosc w wodzie.Sposród hydroksyalkiloamidów szczególnie korzystne sa 2,3-dwuhydroksypropyloamidy. gdyz ich sposób otrzymywania jest nieskomplikowany. Typowymprzedstawicielem tej grupy jest bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N-metylo-hydroksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizo¬ ftalowego (zwiazek A). Z porównania wynika, ze zwiazek ten wyróznia sie szczególnej wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, niska lepkoscia jego wodnych roztworów i wysoka stabilnoscia.W tebeli 1 porównano wazne wlasciwosci zwiazku A z wlasciwosciami dwóch znanych zwiazków, stosowanych w srodkach kontastowych do badan rentgenograficznych, to jest z: B — bis 1,3-dwuhydroksyizopropylo-amidem kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino -2,4,6- trójjodoizoftalowego (nazwa IOPAMIDOL — wedlug INN) i ze zwiazkiem C, to jest 3- acetyloamino-4-N-metyloacetyloamino -3,4,6-trójjodobenzoiloglukazoamina (o nazwie /J.N.N/ — METRIZAMIDE wedlug INN).Tabela 1 Lepkosc (mPa • s) Rozpuszczalnosc w wodzie wodnych roztworów zawierajacych Zwiazek w % wagowo objetosciowych . w temperaturze 20°C Temperatura °C 300 mg J/ml 400 mg J/ml A B C 100 89 80 20°C 37°C 20°C 37°C 20°C 37°C 7,55 4,19 8,95 4,70 11,7 5,98 22,0 9,87 40,6 16,1 77,8 26,9 Tabela 2 Zwiazek A B mg J/ml 300 350 25U 300 350 Osmoiainosc mOsm/kg 37°C 43Z 536 628 514 619 737 Cisnienie osmotyczne 1,01 • 105 Pa w temperaturze 37°C 13,64 15,98 U,UV 15,76 18,77 Z tableli 1 wynika jasno, ze otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek A posiada lepsza rozpuszczalnosc w wodzie i znacznie nizsza lepkosc niz wyzej wymienione zwiazki porównawcze BiC.126118 5 Dlatego roztwory zwiazku A mozna stosowac w wyzszych stezeniach i mimo tego, dzieki ich niskiej lepkosci mozna je wstrzykiwac bez trudnosci.Z tabeli 2 widac, ze cisnienie osmotyczne otrzymanego sposobem wedlug wynalazku zwiazku A jest nizsze niz IOPAMIDOL-u. Dlatego przy podawaniu zwiazku A obciazenie organizmu jest mniejsze niz przy podawaniu zwiazku B.Nowe bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-alkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodo- izoftalowego o wzorze ogólnym 1 stosuje sie glównie w postaci jego wodnych roztworów. W zaleznosci od celu zastosowania, stosuje sie okolo roztwory o stezeniu 15 do 85% wagowo/objetos¬ ciowych. Oznacza to^lOO*^) roztwór zawiera lOOg zwiazku cieniujacego /100 ml roztworu zawiera¬ jacego okolo 60 do okolo 420 mg J/ml. Uprzywilejowane miejsca zajmuja roztwory stezone.Sposób aplikowania roztworu nalezy od tego, który organ chcemy uczynic widocznym.W wazografii roztwory wstrzykuje sie lub wlewa do odpowiednich naczyn krwionosnych. W urografii roztwory wstrzykuje sie dozylnie lub wlewa. Dla wzmocnienia kontrastu w tomografii komputerowej, w zaleznosci od tego, kontrast jakiego organu czy miesni mamy wzmocnic, roz¬ twory wprowadza sie w krwioobieg albo dozylnie albo przez selektywne wstrzykiwanie do ukladu naczyniowego poszczególnego organu lub wzbogaca kontrast jamy ciala. W mielografii i radioku- lografii roztwory wkrapla sie przez naklucie ledzwiowe lub ponizej potylicy. Przy wentrikulografii nakluwa sie bezposrednio komore.Dozowanie: mielografia — okolo 5-15 ml radiokulografia — okolo 3-15 ml wentrikulografia — okolo 1- 2 ml Przygotowanie roztworów zwiazków o wzorze ogólnym 1, stanowiacych srodki kontrastowe do badn rentgenograficznych jest proste, poniewaz nie trzeba przygotowac zadnych roztworów soli. Przykladowo czyste amidy kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze ogólnym 1 rozpuszcza sie w warunkach sterylnych w niezbednej ilosci podwójnie destylowanej wody, saczy, napelnia nimi flaszyki do surowicy lub ampulki i bezposrednio potem sterylizyuje. Wymienione amidy kwasu trójjodoizoftalowego nie ulegaja rozkladowi podczas sterylizacji na goraco.Przyklad I. Wytwarzanie bis-1,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a- hydroksypropionyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego.Roztwór 14,5 g dwuchlorku kwasu L-5-(N-metylo-a-acetoksypropionyloamino) -2,4,6- trójjodoizoftalowego (0,02 mola) w 35 ml DMF zadaje sie po kropli, mieszajac w temperaturze 0-2°C, roztworem 9,1 g serinolu (1,3-dwuhydroksyizopropyloamina) (0,1 mola) w 30ml DMF.Calosc miesza sie dalej jeszcze w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C i bezposrednio po tym mieszanine reakcyjna odparowuje sie az do osiagniecia konsystencji syropu. Pozostalosc podczas ucierania z dwuchlorometanem krystalizuje. Surowy produkt rozprowadza sie 100 ml wody, odpedza pod zmniejszonym cisnieniem resztki pozostalego rozpuszczalnika i w temperaturze 40-50°C za pomoca 2n roztworu wodorotlenku sodu doprowadza do pH — 11,6. W tym momencie grupa funkcyjna acetoksy ulega hydrolizie. Przez ciagle dodawanie NaOH utrzymuje sie stale pH.Razem zuzywa sie 29 ml 2NNaOH.Otrzymany alkaliczny roztwór rozciencza sie 200 ml wody i odsala na drodze perkolacji w jednej kolumnie wypelnionej wypelniaczem kationowym (np. Amberlite IR n 120) i w drugiej kolumnie wypelnionej wypelniaczem anionowym (np. Amberlite IR — 45) Eluent z kolumn odparowuje sie do sucha.Otrzymuje sie 11,08g bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a- hydroksypropionyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego, co stanowi 70% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku po powtórnym przekrystalizowaniu z absolut¬ nego alkoholu wynosi powyzej 280°C (spiekanie w 210°C).DC na zelu krzemionkowym: eluent — octan etylu/lodowaty kwas octowy/woda — 10:5:3.Plama przy Rf — 0,29.Stosowany jako substancja wyjsciowa dwuchlorek kwasu L-5-(N-metylo-a-acetoksypropio- nyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie nastepujaco:6 126118 A — Kwas 5-amino-2,4,6-trójjodoizoftalowy traktuje sie jak opisano w opisie RFN nr 2 050 217 kwasem siarkowym z formaldehydem, przy czym otrzymuje sie kwas 5-metyloamino-2,4- 6-trójjodoizoftalowy o lemperaturz topnienia 198-200°C.DC na zelu krzemionkowym z etylometyloketonem /etanolem/woda/lodowatym kwasem octowym — 20: 8 : 5 1,5, Rf — 0,55.B — 23 g 5-metyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego kwasu w 120 ml chlorku trionylu gotuje sie w obecnosci 0,1 g chinoliny w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Po calkowitym oddestylo¬ waniu chlorku tionylu miesza sie pozostalosc ze 120 g wody z lodem, zawierajacyj 125 g soli kuchennej i 12 g NaHC03. Produkt ekstrahuje sie 200 ml octanu etylu. Z ekstraktu otrzymuje sie, po zageszczniu, dwuchlorek kwasu 5-metyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, o temperaturze topnienia 167°C.DC na zelu krzemionkowym z benzenem/heksanem — 1: 1, Rf— 0,50.Analiza elementarna dla C9H4CI2J3NO2 obliczono Cl — 11,62%, znaleziono Cl — 11,74% obliczono J — 62,44% znaleziono J — 62,74% C — 12g dwuchlorku kwasu 5-metyloamino-2,4-trójjodoizoftalowego (0,02 mola ) w 30 ml DMAC zadaje sie po kropli w temperaturze 0-2°C chlorkiem kwasu L-a-acetoksypropionowego (0,03 mola). Bezposrednio po tym mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1-2 godzin i wlewa, mieszajac, do wody z lodem. Wydzielony produkt odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z niewielkiej ilosci benzenu. W ten sposób otrzymuje sie 14 g dwuchlorku kwasu L-5-(N-metylo-a acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego o temperaturze topnienia 187-190°C.DC na zelu krzemionkowym z eluentem: heksan/chloroform/octan etylu — 3:1:1,2 plamy Rf — 0,22 i 0,5.Analiza elementarna dla C14H10CI2J3NO5 obliczono Cl — 9,79%, znaleziono Cl — 9,80% obliczono J — 52,59%, znaleziono J — 52,46% Przyklad II. Wytwarzanie bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a- hydroksypropionyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego. 14,5 g dwuchlorku kwasu L-5-(N-metylo-a-acetoksypropinyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalo¬ wego (0,02 mola) w 30 ml DMF zadaje sie po kropli 9,4 g 2,3-dwuhydroksypropyloaminy (1- aminopropanodiol-2,3), rozpuszczonej w 50 ml DMF i nastepnie poddaje reakcji i przeróbce tak jak w przykladzie I.Otrzymuje sie 10,8 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a-hydroksy- propionyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego, co stanowi 68% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia otrzymanego zwiazku (po przekrystalizowaniu z etanolu) wynosi 195°C (spiekanie w 187°C).DC na zelu krzemionkowym: eluent — octan etylu/kwas octowy lodowaty/woda — 10:5:3, plama przy Rf — 0,45.Analiza elementarna dla C18H2J3N3O8 l^O obliczono J — 47,05%, znaleziono — 47,00% obliczono H20 — 2,23%, znaleziono — 2,8% Przyklad III. Wytwarzanie bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydro- ksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego.Do roztworu 18,2g l-aminopropanodiolu-2,3 w 70ml DMAC wkrapla sie, mieszajac, wciagu 45 minut w temperaturze do 5°C, 28,4g dwuchlorku kwasu 5-(N-etylo-acetoksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego w 90 ml DMAC. Mieszanine reakcyjna miesza sie nadaljeszcze wciagu kilku godzin i bezposrednio po tym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem az do konsystencji syropu. Pozostalosc uciera sie z chórkiem metylenowym i acetonem, rozpuszczalnik oddekanto- wuje sie, pozostalosc uwalnia pod zmniejszonym cisnienim od resztek rozpuszczalnika i rozprowa¬ dza 200 ml wody. Nastepnie dodaje sie ostroznie w temperaturze 45°C lacznie 50 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu, utrzymujac pH mieszaniny w zakresie od 11 do 11,5, przy czym grupa acetoksy- ulega hydrolizie.126118 7 Otrzymany roztwór poddaje sie odsalaniu na drodze perkolacji na jednej kolumnie wypelnio¬ nej wymieniaczem kationowym (np. Amberlite IR — 120) i na drugiej kolumnie wypelnionej wymieniaczem anionowym (np. Amberlite Ir — 45-250ml). Eluat zageszcza sie, pozostalosc rozpuszcza w metanolu i zadaje roztwór chlorkiem metylenu, przy czym wytraca sie pozadany produkt. Wydajnosc: 22 g tytulowego zwiazku, co stanowi 71% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia otrzymanego produktu wynosi okolo 190°C (spiekanie przy okolo 165°C).DC na zelu krzemionkowym: eluent — 2-butanol/Iodowaty kwas octowy/woda — 15:3:5.Plamy przy Rf — 0,48 i 0,40.Analiza elementarna dla C17H22J3N3O8 obliczono J — 48,99%, znaleziono J — 48,69% Otrzymany zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie ¦ (3 g w 1 ml wody) i w metanolu. (100% wagowo/objetosciowych).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy dwuchlorek kwasu 5-(N-metyloacetoksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie nastepujaco: Do 32 g dwuchlorku kwasu 5- metyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego (0,0525 mola) w 80 ml DMAC wkrapla sie w temperatu¬ rze 0-5°C, mieszajac, 10,7 g chlorku acetoksyacetylowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym roztwór reakcyjny wlewa sie do wody z lodem i nadal miesza. Otrzymuje sie 36,7 g dwuchlorku kwasu 5-(N-metylo-acetoksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego o temperaturze topnienia 198-200°C. Wydajnosc: 98,8% wydajnosci teoretycznej.DC na zelu krzemionkowym z benzenem/metanolem — 10:3, Rf — 0,64.Analiza elementarna dla C13H8CI2J3NO5 obliczono Cl— 9,9%, J — 53,3% znaleziono Cl — 10,05%, J — 53,41% Przyklad IV. Wytwarzanie bis-/R// + /2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N- metylohydroksyacetyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Zwiazek ten otrzymuje sie takjak odpowiedni zwiazek racemiczny, postepujac podobniejak w przykladzie III. Do roztworu 7 g /R/+/-l-aminopropanodiolu-2,3 (0,77 mola) w40 ml DMAC, w którym zawieszone jest 10,8 g weglanu potasu (0,077 mola) wkrapla sie 20,2g dwuchlorku kwasu 5-(N-metyloacetoksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego, rozpuszczonego w 40ml DMAC.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu kilku godzin i bezposrednio po tym przerabia dalej jak opisano w przykladzie III. Otrzymuje sie 15,2 g tytulowego zwiazku, to jest z wydajnoscia wyno¬ szaca 69,5% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 283-284°C.DC: Rf — 0,24. Eluent — izopropanol/izobutanol/amoniak 25% — 7:7:6.Analiza elementarna dla C17H22J3N3O8 obliczono J — 48,99%, znaleziono J — 48,74% (a)20o= +4,85°, (a)20436= + 11,1° (c= 10% w wodzie).Przyklad V. Wytwarzanie bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydro- ksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego.A — Wytwarzanie bis 2,3-izopropylidenodwuokrypropylo-amidu kwasu 5-(N-metylohydro- ksyacetyloamino)- 2,4,6-trójjodoizoftalowego to jest bis-(2,2-dwumetylo-l,3 -dioksolanylo-4- metyloamidu) kwasu 5-(N-metylohydroksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego.Do 17,8 g dwuchlorku 5-(N-metyloacetoksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego (0,025 mola) w 50 ml DMAC wkrapla sie w temperaturze 5-8°C, mieszajac, roztwór 16 g 4-aminometylo- 2,2-dwumetylo-l,3dioksolanu (0,122 mola) i miesza sie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Wytracony chlorowodorek odsacza sie i filtrat odparowuje calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu przeprowadza sie w zawiesine w wodzie, odsacza, rozpu¬ szcza w wodnym roztworze metanolu i traktuje 2n roztworem NaOH przy pH 10,5-11 w tempera¬ turze '50-55°C, przy czym grupy acetoksy ulegaja calkowitej hydrolizie. Otrzymany roztwór neutralizuje sie dokladnie dodaja ostroznie kwas solny, przesacza go do klarownosci i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozprowadza sie woda, przy czym otrzymany bis-2,3-izopropy!idenodwu- okspropyloamid kwasu 5-(N-metylohydroksyacetyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego ulega8 126 118 krystalizacji. Wydajnosc produktu wynosi 15,2g co stanowi 71% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia: (po przekrystalizowaniu z rozcienczonego metanolu) 180-181°C.DC: Rf — 0,295, eluent — chloroform/heksan/metanol — 3:3:1.Analiza elementarna dla C23H30J3N3O8: obliczono J — 44,41%, znaleziono J — 44,08% Otrzymany zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w metanolu, etanolu i chloroformie, natomiast tylko malo rozpuszczalny w wodzie.B. Wytwarzanie bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamidu) kwasu 5-(N-metylohydroksyacetylo- amino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego. 15 g bis-2,3-izopropylidenodwuoksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyacetyloami- no) -2,4,6-trójjodoizoftalowego rozpuszcza sie w 185 ml 0,ln wodnego roztworu kwasu solnego i 185 ml metanolu i mieszajac utrzymuje otrzymany roztwór w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C.Roztwór reakcyjny uwalnia sie od kwasu solnego na drodze perkolacji w kolumnie napelnionej 75 ml slabo zasadowego wymieniacza jonowego, np. Amberlite IR — 45 i odparowuje do sucha.Otrzymuje sie 12,2 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyacetylo- amino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 190°C (produkt amorficzny). Po przekrystalizowaniu z 95% etanolu — temperatura topnienia otrzymanego produktu wynosi 300°C (rozkladem).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym grupa /OH/23-alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhydroksyizopropylowa, 2,3- dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1-5 atomach wegla, znamienny tym, ze reaktywna funkcyjnie pochodna kwasu 5-(Nralkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego o wzorze ogólnym 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, A oznacza nizsza grupe acyloksylowa o 1-5 atomach wegla lub atom chlorowca a Y-CO- oznacza reaktywny halogenek kwasowy lub rodnik bezwodnika kwasowego, poddaje sie reakcji z dwu- lub trójhydroksyalkiloa- mina, której funkcyjne grupy hydroksylowe ewentualnie chroni sie przez ich acetylowanie lub ketalizowanie, i w otrzymanej pochodnej bis-hydroksyalkiloamidu kwasu 5-(N-alkilo-a- hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego oddziela sie hydrolitycznie ochronna grupe funkcyjna A i ewenutalnie obecne funkcyjne grupy acetalowe lub ketalowe przeprowadzajac je w funkcyjne grupy hydroksylowe.126118 (H0)23alkil-NH-C0 Tul. /R, ;HO^alk,l NHCO 3 N^COCH(OHVR (H0)2_,Qlkil-NH-C0 £H.HOJ^alkil-NH-CÓ j N^CO-CH (OHR Wzór Z Y-CO CO-CH-R i Wzór 3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym grupa /OH/23-alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhydroksyizopropylowa, 2,3- dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1-5 atomach wegla, znamienny tym, ze reaktywna funkcyjnie pochodna kwasu 5-(Nralkilo-a-hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego o wzorze ogólnym 3, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie, A oznacza nizsza grupe acyloksylowa o 1-5 atomach wegla lub atom chlorowca a Y-CO- oznacza reaktywny halogenek kwasowy lub rodnik bezwodnika kwasowego, poddaje sie reakcji z dwu- lub trójhydroksyalkiloa- mina, której funkcyjne grupy hydroksylowe ewentualnie chroni sie przez ich acetylowanie lub ketalizowanie, i w otrzymanej pochodnej bis-hydroksyalkiloamidu kwasu 5-(N-alkilo-a- hydroksyacyloamino) -2,4,6-trójjodoizoftalowego oddziela sie hydrolitycznie ochronna grupe funkcyjna A i ewenutalnie obecne funkcyjne grupy acetalowe lub ketalowe przeprowadzajac je w funkcyjne grupy hydroksylowe.126118 (H0)23alkil-NH-C0 Tul. /R, ;HO^alk,l NHCO 3 N^COCH(OHVR (H0)2_,Qlkil-NH-C0 £H. HOJ^alkil-NH-CÓ j N^CO-CH (OHR Wzór Z Y-CO CO-CH-R i Wzór 3 PL PL PL