DE29923502U1

DE29923502U1 - Biologisch abbaubare, nicht-ionische Kontrastmittel

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Publication number: DE29923502U1
Application number: DE29923502U
Authority: DE
Original assignee: Biophysica Foundation
Current assignee: Biophysica Foundation
Priority date: 1998-11-04
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2001-06-13
Anticipated expiration: 2009-09-24

Description

83 835 ol/wa

BIOLOGISCH ABBAUBARE₇ NICHT-IONISCHE KONTRASTMITTEL BESCHREIBUNG TECHNISCHES GEBIET:

Das Gebiet dieser Erfindung betrifft neue, ökologisch abbaubare, nicht-ionische Röntgenkontrastmittel, die in vivo eine gute Stabilität besitzen.

HINTERGRUND:

Gebräuchliche Röntgenkontrastmittel ("CM") sind Derivate von Triiodbenzol. Ob ionisch oder nicht-ionisch, monomer oder dimer, sie müssen für ihre Funktion stabile Verbindungen sein. Die in vivo-Stabilität ist höchst wünschenswert für eine injizierbare diagnostische Zusammensetzung, die unverändert vom Körper ausgeschieden werden sollte. Ein ideales CM sollte sich dann in der Umwelt in natürlich wiederverwertbare Komponenten zersetzen. Bei den derzeitigen CM bleibt, selbst nach sehr ausgedehnten Zeiträumen in Kläranlagen, im Grundwasser und in den Ozeanen das aromatische Iod fest in diesen intakten Molekülen gebunden. Die etwa 3.000 t, die jährlich klinisch verwendet werden, werden quantitativ in der Umwelt beseitigt, wo sie sich vermehrt anreichern. Es gibt eine wachsende Besorgnis über die möglichen Auswirkungen dieser unveränderlichen Substanzen auf die Umwelt.

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Es wurde bereits früher vorgeschlagen, CM zu sammeln und zu recyclieren, aber die Logistik, die Handhabung und die Sicherheitsfragen stehen vor unüberwindlichen Hindernissen. Es ist deshalb wünschenswert, Alternativen zu entwickeln, wie Kontrastmaterialien, welche die erwünschten in vivo-Eigenschaften besitzen, z.B. gute Stabilität und biologische Toleranz im Wirt, und welche, wenn sie in der Umgebung beseitigt werden, abgebaut würden.

Solche Verbindungen müssten die vielfältigen Anforderungen an die heutzutage verwendeten CM erfüllen. Sie müssten ökonomisch herstellbar sein, mit einem einfachen synthetischen Verfahren und billigen Ausgangsmaterialien und Reagenzien. Sie sollten bei Behandlung im Autoklaven stabil sein, um sterile CM bereitzustellen. Im Gegensatz zu heutigen CM würden die neuen CM jedoch, nachdem man sie der Umgebung und bakteriellem Angriff aussetzt, Iod verlieren und in günstige Produkte abgebaut werden.

Es ist allgemein bekannt, dass die Triiodderivate von 5-Acylamidoisophthalsäure, wie die kommerziell erhältlichen Iohexol, Iopamidol, Ioversol, Iodixanol, Iotrolan und Ioxilan, allesamt extrem stabil sind und sie bei UV-Bestrahlung in Wasser oder bei Aufenthalt im Abwasser oder in der Erde das Iod über ausgedehnte Zeiträume nicht verlieren. Das gleiche trifft für die Triiod-3,5-triaminobenzoesäure, die auch als Diatrizoat bekannt ist, zu. All diese Verbindungen tragen Acetylacylsubstituenten, ausser Iopamidol, wo der Acylsubstituent Lactoyl ist. Formyl wurde aufgrund seiner vermuteten Instabilität vermieden. Neue stabile CM, die Formylacylsubstituenten besitzen, sind jedoch bereits offenbart worden, wo eine geeignete N-Alkylierung von

Triiodisophthalsäureformylamid-Produkten als stabil gefunden wurde, jedoch hat das Produkt noch keine kommerzielle Akzeptanz gefunden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:

Biologisch abbaubare, nicht-ionische Kontrastmittel werden bereitgestellt, bei denen es sich um Aryltriiodverbindungen handelt, die Diaminobenzoylderivate oder Phloroglucinole sind, worin die Stickstoffe oder Sauerstoffe direkt oder indirekt mit Hydroxyalkylgruppen substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erfüllen die Voraussetzungen für nicht-ionische Kontrastmittel und werden in üblichen Kläranlagen abgebaut.

BESCHREIBUNG DER SPEZIFISCHEN AUSFUHRUNGSFORMEN:

In Übereinstimmung mit der Erfindung werden neue nichtionische Kontrastmittel bereitgestellt, bei denen es sich um stabile, biologisch abbaubare Aryltriiodverbindungen handelt. Die Verbindungen sind Derivate von Triiodbenzoesäuren oder Triiodphenolen mit substituierten Amino- oder Oxygruppen in den 3- und 5-Positionen, wo die Substituenten üblicherweise symmetrisch sind. Die Aminogruppen sind beide mit Acylgruppen mit einem Kohlenstoffatom substituiert, wenn das Carbonyl an etwas anderes als Kohlenstoffatome gebunden ist, z.B. H, 0 oder N, insbesondere mit Formylgruppen, wobei die Aminogruppen bevorzugt weiter substituiert sind, besitzend Alkyl- oder Oxyalkyl-, bevorzugt Hydroxyalkylsubstituenten, die direkt an das Stickstoffatom gebunden sind. Wenn das Carbonyl an ein Heteroatom gebunden ist, resultiert dies darin, dass

ein Carbonat (Oxycarbonyl) oder Carbamyl (Aminocarbonyl) eine Carbamat- oder Harnstoffunktionalität bildet. Die Oxyalkylgruppen besitzen 2 bis 10 Kohlenstoffatome, üblicherweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und mindestens eine Hydroxygruppe und bis zu n-1 Hydroxygruppen an einer anderen als der &agr;-Position, worin &eegr; die Zahl an Kohlenstoffatomen ist. Wenn das Molekül ein Monomer ist, wird es im allgemeinen eine Gesamtzahl von nicht mehr als etwa 32 Kohlenstoffatomen, üblicherweise nicht mehr als etwa 24 Kohlenstoffatome, und nicht mehr als etwa 2 0 Hydroxygruppen, üblicherweise nicht mehr als etwa 18 Hydroxygruppen, noch wahrscheinlicher nicht mehr als etwa 12 Hydroxygruppen besitzen. Das dimere Molekül kann doppelt so viele Kohlenstoffatome und Hydroxygruppen besitzen, üblicherweise etwa 10 % weniger Kohlenstoffatome und Hydroxygruppen im Gesamten besitzen. Bevorzugt werden die Alkylgruppen etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatome, häufig 2 bis 4 Kohlenstoffatome, besitzen, und 1 bis 5, üblicherweise 1 bis 3 Hydroxygruppen an einer anderen als der &agr;-Position besitzen. Üblicherweise werden mindestens·2 Oxyalkylgruppen in jedem aromatischen Ring und nicht mehr als 6, üblicherweise nicht mehr als 5, häufig nicht mehr als 4 Oxyalkylgruppen vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden grösstenteils mit der folgenden Formel übereinstimmen:

WOCZ

ZCOW

a 1 oder 2 bedeutet,

wenn a 1 bedeutet, bedeutet T OH oder Z-R, üblicherweise Z-Alkyl von 1 bis 10, üblicherweise 1 bis 6, noch üblicher 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Z-Oxyalkyl, insbesondere Hydroxyalkyl mit 2 bis 10, üblicherweise 2 bis 6, noch üblicher 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis n-l Oxygruppen oder Alkyl von 1 bis 10, üblicherweise 1 bis 6, noch üblicher 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Ethyl, worin jede Oxygruppe sich an einem anderen als dem &agr;-Kohlenstoffatom befindet, worin die Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt, üblicherweise geradkettig, sein können;

wenn a 2 bedeutet, bedeutet T eine brückenbildende Gruppe, ein Bis-cc,co-diaminohydroxyalkylen mit 2 bis 10, üblicherweise 2 bis 6, noch üblicher 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und 0 bis n-2 Oxy-, insbesondere Hydroxygruppen an einem anderen als dem a-Kohlenstoffatom, worin das Alkylen geradkettig oder verzweigt, üblicherweise geradkettig sein kann;

X bedeutet OCO oder C=O;

Z bedeutet NR oder 0;

W bedeutet H, OR oder NR₂;

worin alle R gleich oder verschieden sind, üblicherweise H, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 10, üblicherweise 1 bis 8, noch üblicher 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxyalkylgruppen mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzen.

(Für jeden dieser Bereiche ist jede Zahl in dem Bereich so anzusehen, als ob sie einzeln fortgesetzt wurde, so als ob sie spezifisch fortgesetzt worden wäre.)

Gruppen, die an das ringförmige Kohlenstoffatom gebunden sind, schliessen OR, OCOR, OCNHR, OCNR₂, NR(COR), N(CHO)R, NH(CO₂R), NH(CONHR), NH(CONR₂), NR(CONHR) und NR(CONR₂) ein, worin mindestens ein R in jeder der funktioneilen Gruppen Oxyalkyl, insbesondere Hydroxyalkyl bedeutet. Das heisst, es gibt mindestens eine Oxyalkylgruppe, die direkt oder indirekt an jedes Heteroatom gebunden ist, das an ein ringförmiges Kohlenstoffatom gebunden ist. Meistens werden die Oxygruppen 0 bis 3 Kohlenstoffatome besitzen, die Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Propoxy, üblicherweise Hydroxy sind.

Eingeschlossen in die Gattung ist eine besonders interessierende Untergattung mit der folgenden Formel:

OHC-N

worin:

T^a und n^a den Definitionen von T bzw. &eegr; entsprechen;

die R^a gleich oder verschieden voneinander sein können, worin R^a Wasserstoff bedeutet oder der Definition von R entspricht, wenn es an Stickstoff gebunden ist, und R, wenn es an Sauerstoff gebunden ist, aber bedeuten üblicherweise Wasserstoff oder 1 bis 6 Kohlenstoffatome,

noch üblicher 2 bis 5 Kohlenstoffatome und 0 bis n-1 Oxy-, insbesondere Hydroxygruppen, üblicherweise 1 bis n-1 Hydroxygruppen, wobei jede Hydroxygruppe, die sich an einem anderen als den &agr;-Kohlenstoffatomen befindet, wobei mindestens eine Oxyalkylgruppe direkt oder indirekt an die Aminogruppe gebunden ist, die an das ringförmige Kohlenstoffatom gebunden ist;

&rgr; bedeutet 1 wenn R an Sauerstoff gebunden ist und 2 wenn R an Stickstoff gebunden ist, und

die zwei Y^a können gleich oder unterschiedlich, normalerweise gleich sein, und bedeuten eine Bindung, Carbonyl, Oxycarbonyl (Carbonat) oder Aminocarbonyl (Carbamat), wobei das Oxycarbonyl ein Urethan definiert und das Aminocarbonyl ein Carbamid definiert; bevorzugt bedeutet Y^a eine Bindung.

Üblicherweise wird eine der R-Gruppen Wasserstoff sein, wenn eine R-Gruppe an einen anderen Stickstoff als den den ringförmigen Kohlenstoff substituierenden Stickstoff gebunden ist.

Eine andere Gruppe von Verbindungen basiert auf Phloroglucinol, wobei die Verbindungen der folgenden Formel entsprechen:

OCOYbRb

worin:

• ·

die R.k und die Y^ gleich oder unterschiedlich, normalerweise gleich sind, und R^ und Y^° den Definition von R bzw. Y entsprechen.

Veranschaulichende Alkylgruppen schliessen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxyethyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 1,3,4-Trihydroxybutyl, 1-Desoxymannit, 1-Desoxyglucitol etc.; veranschaulichende Alkylengruppen schliessen Ethylen, 2-Hydroxy-1,3-propylen, 2,3-Dihydroxy-1,4-butylen etc. ein.

Meistens werden die Stickstoffe mindestens eine Hydroxyalkylgruppe besitzen. Bevorzugt werden die symmetrisch angeordneten Gruppen, die an die Stickstoffatome gebunden sind, welche an ein ringförmiges Atom gebunden sind, gleich sein, so dass ein symmetrisches Molekül mit einer Symmetrieachse entlang der Kohlenstoffatome 1 und 4 des Rings erhalten wird. Ähnlich werden die Phloroglucinolderivate symmetrisch sein, d.h. die Substituenten der Sauerstoffatome werden alle die gleichen sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Übereinstimmung mit üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Triiodbenzoesäure wird mit einer aktiven Form einer organischen Säure, z.B. gemischtem Anhydrid, unter Kühlen umgesetzt, gefolgt von der Aktivierung der Benzoesaurecarboxylgruppe. Die Benzoesaurecarboxylgruppe kann durch Bilden des Acylchlorids, gemischten Anhydrids, Carbodiimidderivats usw. aktiviert werden. Die resultierende aktivierte Acylverbindung wird dann mit dem geeigneten Amin in Gegenwart eines Säureakzeptors in einem polaren Lösungsmittel kombiniert. Die Stickstoffatome, die an ein ringförmiges Atom gebunden sind, können dann weiter

durch Reaktion mit einem aktivierten Halogen oder Pseudohalogenid unter milden basischen Bedingungen oder mit einem Vorläufer zu einem Carbonat- oder Carbamatlinker weiter derivatisiert werden. Hydroxygruppen können mit vollständig entfernbaren Acylgruppen oder als Ketale geeignet geschützt werden. In jedem Abschnitt kann das Produkt in Übereinstimmung mit üblichen Verfahren, z.B. Chromatgrafie, Ionenaustauschchromatografie, Extraktion, Ausfällung usw., isoliert und gereinigt werden.

Die Phloroglucinolverbindungen können durch Vereinigen des entsprechenden Solketalchlorformiats mit dem Triiodphloroglucinol und einem tert-Amin in einem polaren Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen, z.B. in flüssigem Stickstoff, hergestellt werden. Die Ketale können mit Trifluoressigsäure in einem polaren Lösungsmittel, umfassend ein Alkanol, bei moderaten Temperaturen hydrolysiert werden. Die 3,5-Dicarbamoyloxyderivate von Triiodbenzamiden können unter Verwendung der Verfahren, die für die anderen Verbindungen dieser Erfindung beschrieben sind, hergestellt werden.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen werden Mischungen verschiedener Stereoisomere sein, aufgrund der Enantiomere der verschiedenen substituierten Seitengruppen und der aus den Iodatomen resultierenden sterischen Hinderung der Rotation der Gruppen, die an die aromatischen ringförmigen Kohlenstoffatome gebunden sind. Die resultierenden komplexen Mischungen erhöhen die Wasserlöslichkeit des Produkts, was einen hohen Gehalt an Iod in den Formulierungen erlaubt. Deshalb könnte man optisch aktive Produkte, Mesoformen und racemische Mischungen haben.

Für ein annehmbares, nicht-ionisches Kontrastmittel muss die Verbindung eine hohe Wasserlöslichkeit besitzen, im

wesentlichen mit Wasser mischbar sein, bei erhöhten Temperaturen genügend stabil, insbesondere wie formuliert, wenn in einem Autoklaven sterilisiert, niedrige Toxizität, niedrige Osmolalität und niedrige Viskosität besitzen. Die Verbindungen sollten sich durch ein ökonomisches Verfahren herstellen lassen und sollten ein Minimum an Nebenprodukten erzeugen, so dass während der Herstellung der Zwischenprodukte und der Endprodukte, insbesondere des Endprodukts, störende Nebenprodukte minimal produziert und vollständig entfernbar sein sollten.

Die Wasserlöslichkeit der Verbindungen sollte mindestens etwa 270 mg Iod/ml sein. Die Osmolalität der Verbindungen sollte 800 mOs/kg bei 300 mg Iod/ml nicht übersteigen. Die Viskosität sollte nicht mehr als etwa 9 cP bei 37°C und 3 00 mg Iod/ml betragen. Die Verbindungen sollten im Autoklaven bei 120⁰C 20 Minuten stabil sein. Die Verbindungen sollten eine niedrige Toxizität besitzen, üblicherweise bei Mäusen eine i.v. LD50 grosser als etwa 15 g Iod/kg besitzen. Bevorzugt beträgt die intracerebrale LD50 mindestens 1,5 g Iod/kg bei Mäusen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei Raum- und erhöhten Temperaturen in Wasser löslich, wie es für nichtionische Kontrastmittel erforderlich ist. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gute in vitro-Stabilität besitzen. Die Verbindungen sind für längere Zeiträume bei erhöhten Temperaturen, insbesondere bei mindestens 38°C, bevorzugt mindestens etwa 1 Stunde, üblicherweise 2 Stunden, in Humanserum und sogar bei höheren Temperaturen zur Sterilisation stabil, vorausgesetzt, dass der pH reduziert ist, wenn auch kurzlebig, auf einen pH im Bereich von 4 bis 6, üblicherweise 4,5 bis 5,5. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die gewünschte Osmolalität und

Viskosität, welche mit nicht-ionischen Kontrastmitteln einhergehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vollständig formuliert werden zur Verwendung in einem Puffer, umfassend Trizma [Tris(hydroxymethyl)aminomethan] im Bereich von etwa 0,1 bis 5 mM und EDTA im Bereich von etwa 0,1 bis 0,5 mM bei einer Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen von etwa 10 0 bis 500 mgl/ml. Diese Formulierung ist zur Sterilisation der erfindungsgemäßen Verbindungen günstig.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur medizinischen Abbildung bei einer Vielzahl von Situationen verwendet werden, wie Urografie, Angiografie, Myelografie, Kontrastverstärkung des Mischserums in Computertomografie und zur Darstellung von Körperhohlräumen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als sterile wässrigen Lösungen in Übereinstimmung mit üblichen Verfahren und dem besonderen Körperteil, welcher sichtbar gemacht werden soll, verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der Umwelt abgebaut, insbesondere durch bakterielle Vorgänge, Lichtabbau und Kombinationen davon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Klärsystemen, z.B. aktiviertem Klärschlamm, in Erde, Wasser oder Beseitigungssystemen usw. abgebaut.

Die folgenden Beispiele werden zur Illustrierung gezeigt und nicht zur Einschränkung.

• · a · t

EXPERIMENTELLES:

Die Titelverbindungen wurden vorläufiger Stabilitätsuntersuchung durch Aussetzen einem Phosphatpuffer von pH 7,3, 37 und/oder 100⁰C, und für ausgewählte Verbindungen auch Stabilitätsuntersuchungen im Humanserum bei 38⁰C unterworfen. Der Anteil der noch vorhandenen Testverbindung als Funktion der Zeit nach Inkubation wurde durch HPLC bestimmt (Tabelle 1).

TABELLE 1 Stabilität biologisch abbaubarer CM

Verbindung	Lösungs mittel	0,6 h	1,2 h	3 h	6 h	24 h	94 h	720 h
BP-377	KH₂PO₄ bei 38°C	100		—		99
BP-377	KH₂PO₄ bei 100⁰C			4,8	1,9	0,3
BP-419	KH₂PO₄ bei bei 38°C		11,5	0,5
BP-508	KH₂PO₄ bei bei 100⁰C	100		97,2		80,1	75,3
BP-508	Humanserum bei 38°C	100		100		100		98,6
BP-755	KH₂PO₄ bei 100⁰C	100			99,1	98,5	96,4
BP-755	Humanserum bei 38°C	100			100	100	99,7

In äusserst überraschender Weise hatten BP-508 und BP-755 bei 100⁰C eine stetige Zersetzung mit der Zeit gezeigt, wobei sich die gleichen Verbindungen in Humanserum nicht veränderten. Wenn BP-508 und BP-755 getrennt mit Phosphatpuffer bei 100⁰C 10 Tage oder 12 Wochen in aus

nassem Klärschlamm erhaltenem Humus inkubiert, anschliessend extrahiert und Abbauprodukte durch. HPLC isoliert wurden, ergab sich der Beweis eines Verlusts an aromatischem Iod durch ^H-NMR-Analyse. NMR zeigte eine neue Resonanz für Ar-H in den aromatischen und Formylregionen.

BP-508 und BP-755, bei denen es sich um bevorzugte Produkte handelt, bestehen aus vier Isomeren, welche durch HPLC isoliert wurden. Die endo/exo-Isomere sind austauschbar, während die cis/trans es nicht waren, jedoch zeigte es sich trotzdem, dass alle wasserlöslich waren. Mit Kristallen geimpfte konzentrierte Lösungen deuten die Stabilität von übersättigten Lösungen an. BP-508 besitzt bei 3 00 mg I/ml eine Osmolalität von etwa 53 0 mOsm/kg und eine Viskosität von 5,4 cP. BP-755 besitzt eine Osmolalität von 545 mOsm/kg. Lösungen von 300 mg I/ml von BP-508 und BP-755 wurden im Autoklaven bei 120⁰C 20 Minuten sterilisiert. Wenn Phosphatpuffer mit pH 7,4 verwendet wurde, zeigten die Verbindungen in der HPLC teilweise Zersetzung, aber wenn sie mit Trizma (Tris) und EDTA formuliert wurden, zeigte sich keine Zersetzung, ausser dass eine neue Verunreinigung (> 0,05 %) resultierend aus Dealkylierung beobachtet wurde. Verwendung von Tris, welches bei höheren Temperaturen den pH erniedrigt, wurde früher für Kontrastmittel berichtet, aber nicht für Formyl enthaltende Spezies beansprucht (US-PS 4 278 654, Rakli, 14. Juli 1981).

Die systemische Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Standard "auf und ab" ("up and down") i.v. LD50 Verfahren adressiert. Eine sterile Lösung von 300 mg I/ml wurde mit einer Rate von 1 ml/min injiziert; die ungefähre LD50 ist 14 bis 16 g I/kg Körpergewicht.

Täglich 8 mal i.v. in 5 Raten injiziert mit' 3,75 g I/kg ergab keine Hämaturie oder Anurie und alle Ratten überlebten.

BEISPIEL 1 - 3,5-Diformylamido-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid

Zu 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzoesäure (80 g) in Ameisensäure (400 ml, 95 bis 98 %) bei 0⁰C wurde Isobuttersäureanhydrid (250 ml) über 1 Stunde gegeben, bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat (5 &khgr; 100 ml) gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, was 70,5 g (80 %) ergab.

Zu 50 g des Produkts in Ethylacetat (300 ml) bei 75⁰C wurde Thionylchlorid (25 ml) gegeben, 14 Stunden gerührt und eingeengt. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, filtriert und getrocknet, was 43,7 g (85 %) ergab).

BEISPIEL 2 - 3,5-Diformylamido-2,4,6-triiod-N-methyl-D-glucabenzamid (BP-377)

Zu einer Lösung von N-Methyl-D-glucamin (3,88 g) und Triethylamin (2,77 ml) in Methoxyethanol (50 ml) wurde 3 , 5-Diformylamido-2,4,6-trixodbenzoesäurechlorid (10 g) gegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Einengen wurde der Rückstand mit Methanol (50 ml) aufgenommen und zu gerührtem Isopropanol (250 ml) gegeben. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, in H2O (30 ml)

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gelöst, mit Ionenaustauscherharz und Aktivkohle behandelt, was 7,9 g (63 %) ergab (BP-377).

BEISPIEL 3 - 3,5-&Ngr;,&Ngr;¹ -Bis(2,3-dihydroxypropyl)formylamido-2,4,6-triiod-N"-(2, 3-dihydroxypropyl) benzamid (BP-508)

Zu einer Lösung von 3-Amino-1,2-propandiol (6,5 ml) und Triethylamin (15,9 ml) in DMA (50 ml) wurde 3 , 5-Diformylamido-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid (45,8 g) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ergab Einengen ein Öl und einen weissen Feststoff, der aus H2O (500 ml) ausfiel, was 48,4 g (97 %) 3,5-Diformylamido-2 , 4 , 6-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamid ergab.

Zu einer Suspension von Trinatriumphosphatdodecahydrat (144 g) in 2-Methoxyethanol (200 ml) wurde 3-Chlor-l,2-propandiol (25,5 ml) über 40 Minuten gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Über 10 Minuten wurde 3,5-Diformylamid-2,4, 6-N-(2 ' , 3 ' dihydroxypropyl)benzamid (50 g) zugegeben. Nach 72-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, Filtrieren und Ansäuern auf pH 2 bis 3 mit konzentrierter Salzsäure wurde die Lösung mit 25 % Natriummethoxid in Methanol auf pH 5 bis 6 neutralisiert und zu einem Öl eingeengt. H2O (200 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit Ionenaustauscherharz und Aktivkohle behandelt. Nach Einengen und Zugabe von Methanol (200 ml) wurde die Lösung zu gerührtem Isopropanol (1 1) gegeben. Ein weisser Niederschlag wurde durch Filtrieren isoliert und getrocknet, was 32,6 g (53 %) 3,5-N,N'-Bis-(2',3'-dihydroxypropyl)formylamido-2,4,6-triiod-N"-(2",3"-dihydroxypropyl)benzamid (BP-508) ergab.

BEISPIEL 4 - 2,4,6-Triiod-l,3,5-tri(2·,3·-

dihydroxypropyl)carbonatobenzol (BP-419)

Solketalchlorformiat (4,44 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,4,6-Triiodphloroglucinol (5,0 g) und Pyridin (2,22 ml) in THF (50 ml) bei -78°C unter Stickstoff zugetropft, 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und filtriert. Feststoffe wurden mit THF (1 &khgr; 20 ml) gewaschen und das Filtrat zu einem gelben Feststoff eingeengt, welcher durch Kieselgelchromatografie (9:1, Dichlormethan/Aceton) gereinigt wurde, was 5,7 g (57 %) 2,4,6-Triiod-l,3,5-trisolketalcarbonatobenzol ergab.

Trifluoressigsäure (1,7 ml) wurde zu 2,4,6-Triiod-l,3,5-trisolketalcarbonatobenzol (4,0 g in Methanol (40 ml) und Acetonitril (20 ml) gegeben. Die Reaktion wurde mit DSC (80:20, CHCl₃/Methanol) verfolgt; Einengen ergab 3,5 g (> 99 %) der Titelverbindung.

BEISPIEL 5 - Formulierung und Sterilisierung von BP-508

Zu BP-508 (1,277 g) wurde Trizma

[Tris(hydroxymethyl)aminomethan (2,4 mg)], CaNa2EDTA (0,2 mg) und zweifach destilliertes Wasser bis zu einem Volumen von 2 ml gegeben. Die Lösung, welche 3 00 mg I/ml enthielt, wurde in eine sterile 2 ml-Phiole ultrafiltriert, welche bei 120⁰C 20 Minuten im Autoklaven behandelt und auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.

BEISPIEL 6 - 3,5-N,N-Bis(2·,3',4·-trihydroxybutyl)

formylamido-2,4,6-triiod-N"-(2"-hydroxyethyl)benzamid (BP-755)

Zu einer Lösung von Ethanolamin (4,4 ml) und Triethylamin (13,8 g) in DMA (40 ml) wurde 3,5-Diformylamido-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid (40 g) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur ergab Einengen ein Öl und einen weissen Feststoff, welcher durch Zugabe von H2O (500 ml) ausfiel, was 39,5 g (95 %) 3,5-Diformylamido-2,4,6-N-(2'-hydroxyethyl)benzamid ergab.

Zu einer Suspension von Trinatriumphosphatdodecahydrat (44,4 g) und 2,2-Dimethyl-4-(2-oxiranyl)-1,3-dioxolan (32 g) in 2-Methoxyethanol (2 00 ml) wurde 3,5-Diformylamido-2,4,6-N-(2'-hydroxyethyl)benzamid (35,0 g) über 10 Minuten gegeben. Nach 72-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, Filtrieren und Ansäuern auf pH 2 bis 3 mit HCl wurde die Lösung eingeengt und mit Methanol bis zur vollständigen Entschützung, die mit HPLC beobachtet verfolgt wurde, wiederhergestellt. Bis zu pH 5 bis 6 wurde 25 % Natriummethoxid in Methanol zugegeben. Nach Einengen und H2O (2 00 ml)-Zugabe, gefolgt von Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz und Aktivkohle und Ausfällen aus Aceton (1 1) erhielt man einen weissen Feststoff, welcher getrocknet 30,3 g (65 %) BP-755 war.

BEISPIEL 7 - 3,5-0,0'-Bis[(2',3'-dihydroxypropyl)-carbamoxy]-2,4,6-triiod-N-(2",3"-dihydroxypropyl)benzamid (BP-756)

Zu einer Lösung von 3,5-Dihydroxy-2,4,6-triiodbenzoesäure (10,0 g) wurde Essigsäureanhydrid (8,8 ml) gegeben und die Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen NaCl verteilt, die organische Schicht über MgSC>4 getrocknet, filtriert und eingeengt, was 9,6 g (83 %) 3,5-Diacetoxy-2,4,6-triiodbenzoesäure ergab.

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Zu einer Lösung von 3,5-Diacetoxy-2,4 , 6-triiodbenzoesäure (9,5 g) in Ethylacetat (80 ml) bei 55°C wurde Thionylchlorid (5,5 ml) gegeben und 5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der trockene Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, was 8,6 g (88 %) 3,5-Diacetoxy-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid ergab.

Zu einer Lösung von 3,5-Diacetoxy-2,4,6-triiodbenzoylchlorid (8,5 g) und Triethylamin (1,87 ml) in Tetrahydrofuran wurde Solketalamin (1,77 ml) gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatografie (9:1, CH2Cl2/Aceton) gereinigt, was 7,3 g (77 %) 3,5-Diacetoxy-2,4,6-triiodo-N-[ (3,3-dimethyl-2,4-dioxolanyl)methyl]benzamxd ergab.

Nach Deacetylierung unter Verwendung von 3,5-Dihydroxy-2,4,6-triiod-N-[(3,3'-dimethyl-2,4- dioxolanyl)methyl]benzamid (5,0 g) und Triethylamin (3,3 ml) in THF (25 ml) wurde mit 3,3-Dimethyl-2,4-dioxolanyl-methylisocyanat behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und Kieselgelchromatografie (9:1, CH2Cl2/Aceton) wurden 6,3 g (82 %) 3,5-0,0'-Bis{ [ (3,3-dimethyl-2,4-dioxolanyl)-methyl]carbamoxy}-2,4,6-triiod-N-[(3,3-dimethyl-2,4-dioxolanyl)methyl]benzamid erhalten. Zu dieser Verbindung in Lösung wurde Trifluoressigsäure (2,2 ml) gegeben. Nach wiederholter Einengung im Vakuum und Wiederherstellung in Methanol wurde die Vervollständigung der Reaktion mit DSC (80:20, CH2CI2/Methanol) beobachtet. Einengen ergab 4,6 g (99 %) der Titelverbindung.

BEISPIEL 8 - 3,5-N,N'-Bis(1,3,4-trihydroxybut-2-yl)-formylamido-2,4,6-triiod-N"-(2-hydroxyethyl)benzamid (BP-761)

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Zu einer Suspension von Trinatriumphosphatdodecahydrat (25 g) und Epoxydioxolan (18 g) in 2-Methoxyethanol (100 ml) wurde 3,5-Diformylamido-2,4,6-N-(2'-hydroxyethy1)benzamid (20 g) über 10 Minuten gegeben. Nach 96-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, Filtrieren und Ansäuern auf pH 2 bis 3 mit HCl wurde die Lösung eingeengt und mit Methanol wiederhergestellt, bis mit HPLC vollständige Entschützung beobachtet wurde. 25 % Natriummethoxidlösung in Methanol wurde bis zu pH 5 bis 6 zugegeben. Einengen und Wasser (100 ml)-Zugabe, gefolgt von Behandlung mit einem Ionentauscherharz, Aktivkohle und Ausfällen aus Isobutanol (600 ml) ergab einen weissen Feststoff, welcher getrocknet wurde, was 12 g (45 %) BP-761 ergab.

Aus den obigen Ergebnissen ist offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anforderungen für nützliche nicht-ionische Kontrastmedien erfüllen, indem sie die sehr restriktiven Anforderungen für ein Röntgenkontrastmedium bereitstellen, und noch stets die Bioabbaubarkeit bei der Entsorgung erlauben. Auf diese Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen sicher verwendet und dann ohne Umweltverschmutzung beseitigt werden. Klärsysteme können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu günstigen Produkten abbauen, im Unterschied zu der gegenwärtigen Situation, bei der die Entsorgung einen stabilen Umweltschadstoff produziert.

Obwohl die vorhergehende Erfindung in einigen Einzelheiten durch Illustration und Beispiele aus Gründen der Verständlichkeit beschrieben wurde, ist es offensichtlich, dass bestimmte Änderungen und Modifikationen innerhalb des Bereichs der angefügten Patentansprüche durchgeführt werden können.

Claims

1. Verbindung, bei der es sich um ein 3,5- Diaminotriiodbenzoesäurederivat handelt, worin jede der Aminogruppen substituiert ist mit einer Formyl-, Oxycarbonyl- oder Aminocarbonylfunktionalität und mindestens einer Hydroxyalkylgruppe von 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis n - 1 Hydroxygruppen, worin n die Zahl der Kohlenstoffatome ist, worin jede der Hydroxyalkylgruppen direkt oder über ein Oxycarbonyl oder Aminocarbonyl an die Aminogruppe gebunden ist, und Dimere davon, worin jede 3,5- Diaminotriiodbenzoesäure an eine Bis-diaminoalkylen- Gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen gebunden ist, oder ein Triiodphloroglucinolderivat, worin jedes der phenolischen Sauerstoffatome an eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis n - 1 Hydroxygruppen über eine Oxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe gebunden ist.

2. Verbindung der Formel

worin:
a 1 oder 2 ist:
wenn a 1 ist: T OH oder Z-R bedeutet;
wenn a 2 ist: T eine Bis-α,ω-diaminohydroxyalkylen- Brückengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, und 1 bis n - 2 Oxy-Gruppen bedeute t, wobei n die Zahl der Kohlenstoffatome ist;
X OCO oder C=O bedeutet;
Z NR oder O bedeutet;
W H, OR oder NR₂ bedeutet;
worin alle R gleich oder verschieden sind, und H, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n - 1 Oxygruppen bedeuten, und mindestens ein R, das an jedes O oder N gebunden ist, eine Oxyalkylgruppe bedeutet.

3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin die Alkyl- und Alkylengruppen 2 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen und die Oxygruppen Hydroxygruppen sind.

4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin a 1 ist und die Oxygruppen Hydroxygruppen sind.

5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin a 2 bedeutet und die Oxygruppen Hydroxygruppen sind.

6. Verbindung der Formel:

worin:
n^a 1 oder 2 ist:
wenn a 1 ist:
T^a OH, Z-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Z-Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis n - 1 Hydroxygruppen bedeutet;
wenn a 2 ist:
T^a eine Bis-α,ω-diaminohydroxyalkylen-Brückengruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis n - 2 Hydroxygruppen bedeutet, worin n die Zahl der Kohlenstoffatome ist;
die Y^a gleich oder unterschiedlich sind und eine Bindung, O=CO oder O=CN bedeuten;
p 1 ist, wenn Y^a OC=O bedeutet, und 2 ist, wenn Y^a O = CN bedeutet;
worin die R^a gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und n - 1 Hydroxygruppen bedeuten, wobei mindestens eine Hydroxyalkylgruppe direkt oder indirekt an das N gebunden ist, das an ein ringförmiges Kohlenstoffatom gebunden ist.

7. Verbindung gemäss Anspruch 6, worin n^a 1 ist.

8. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel: 3,5-N,N'- Bis(2,3-dihydroxypropyl)formylamido-2, 4,6-triiod-N"- (2',3'-dihydroxypropyl)benzamid.

9. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel: 3,5-N,N'- Bis(2',3',4'-trihydroxybutyl)formylamido-2,4,6- triiod-N"-(2"-hydroxyethyl)benzamid.

10. Verbindung der Formel:

worin:
die zwei Y^b gleich oder unterschiedlich sind und O oder N bedeuten;
p 1 ist, wenn Y^b O bedeutet, und 2 ist, wenn Y^b N bedeutet;
die R^b gleich oder unterschiedlich sind und H oder Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis n - 1 Oxygruppen bedeuten, worin n die Zahl der Kohlenstoffatome ist, wobei mindestens eine Hydroxyalkylgruppe direkt oder indirekt an ein O gebunden ist, das an ein ringförmiges Kohlenstoffatom gebunden ist.

11. Verbindung gemäss Anspruch 1, der Formel: 2,4,6- Triiod-1,3,5-tri(2',3'-dihydroxypropyl)- carbonatobenzol.

12. Sterilisierte Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäss Anspruch 1, EDTA und Tris.