DK158659B - 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, deres fremstilling og roentgenkontrastmidler indeholdende disse. - Google Patents
2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, deres fremstilling og roentgenkontrastmidler indeholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- DK158659B DK158659B DK343980A DK343980A DK158659B DK 158659 B DK158659 B DK 158659B DK 343980 A DK343980 A DK 343980A DK 343980 A DK343980 A DK 343980A DK 158659 B DK158659 B DK 158659B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- triiodo
- isophthalic acid
- alkyl
- acid bis
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 11
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical group OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VIBQOTCUBQEVDQ-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C(C)O)=O Chemical group CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C(C)O)=O VIBQOTCUBQEVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBUAVOFAPHRCF-UEJVZZJDSA-N 1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(C1=C(C(C(=O)NCC(CO)O)=C(C(=C1I)N(C)C([C@H](C)O)=O)I)I)=O)CO HGBUAVOFAPHRCF-UEJVZZJDSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 2
- VIBQOTCUBQEVDQ-VKHMYHEASA-N 5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O VIBQOTCUBQEVDQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N [(2S)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)Cl)C=1I)I)C(=O)Cl)I)C([C@H](C)OC(C)=O)=O XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxan-5-amine Chemical compound NC1COCOC1 AOLBMIGVOLSSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyethanol Chemical compound CCCCOC(C)O CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPGLACOACNFML-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I YIPGLACOACNFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)CO1 ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMNSVVFIZNPGX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O DHMNSVVFIZNPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCC(N)(CO)CO MLONYBFKXHEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNTLBZRFODLVNC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,2-diol Chemical compound CC(N)(O)CO DNTLBZRFODLVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOINRHNTGRWQU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1OCC(N)CO1 SNOINRHNTGRWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXLVLPPHZWTLGD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound O1CC(N)COC1C1=CC=CC=C1 XXLVLPPHZWTLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical compound NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-acetyloxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIVSYLRJVDIHAA-YFKPBYRVSA-N 5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-propylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(CC)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O GIVSYLRJVDIHAA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 5-[acetyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I OLBKZVHJHOUWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCJKAFLKXGASBH-LURJTMIESA-N 5-[butyl-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(CCC)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O KCJKAFLKXGASBH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDQIBZMWWMDIAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O Chemical compound C(C)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O ZDQIBZMWWMDIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N [2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002584 aortography Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N carbane Chemical group [10CH4] VNWKTOKETHGBQD-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical group CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N propyl benzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCOS(O)(=O)=O TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 158659 B
Den foreliggende opfindelse angår de hidtil ukendte, i vand letopløselige 5-(N-alkyl-o-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hydroxyalkyl-amider), som er ejendommelige ved, at de har den almene formel I 5
(HO)2_3Alky1-NH-CO
'ώΓ,* * (HO)__-Alky1-NH-CO n'
^ J j cO-CH(OH)-R
hvor (H0>2 2-alkyl betegner 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihydroxy-propyl eller l,3-dihydroxy-2-hydroxymethylisopropyl, R betegner hydrogen eller methyl, og R^ betegner en alkylgruppe med 1-5 carbon-10 atomer, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt ikke-ioniske røntgenkontrastmidler, som især egner sig til vasografi, urografi og til kontrastforstærkning i computertomografien, og som indeholder de ovennævnte forbindelser som skyggegivende komponenter. Foretrukne alkylgrupper R^· er methyl, ethyl og propyl.
15 5-Acylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-diamider og deres - anvendelse i røntgenkontrastmidler er kendt fra schweizisk patentskrift nr.
544.551. De indeholder kun simple usubstituerede aliphatiske acyl-grupper, i reglen acetylgrupper. Nogle carbonhydrat-grupper indeholdende repræsentanter for denne klasse af forbindelser er tilstrække-20 lig vandopløselige, f.eks. 3-acetylamino-5-N-methyl-acetylamino- 2,4,6-triiod-benzoylglucosamin, som er blevet kendt under fribeteg-nelsen Metrizamide. Jvf. i denne sammenhæng forbindelse nr. 11 fra USA-patentskrift nr. 3.701.771, britisk patentskrift nr. 1.321.591, schweizisk patentskrift nr. 554.551, østrigsk patentskrift nr.
25 318.134 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.031.724; publikationer af T. Almen, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. En ulempe ved denne forbindelse er, at den er vanskeligt tilgængelig, at den foreligger i form af en praktisk taget uadskillelig isomerblanding, og navnlig dens relativt 30 ringe stabilitet i vandig opløsning, som i væsentlig grad begrænser dens anvendelighed og vanskeliggør dens manipulering.
DK 158659B
2
Et fremskridt i forhold hertil var forbindelsen L-5-a-hydroxypropion-ylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(l,3 -dihydroxyisopropylamid) , som blev kendt under fribetegnelsen Iopamidol. Jvf. tysk patentskrift nr. 2,547.789, britisk patentskrift nr. 1.472.050, USA-patentskrift 5 nr. 4.001,323, Felder et al, IL FARMACO, Ed. Sc. 32, 835-844 (1977).
Denne forbindelse udmærker sig ved en væsentlig simplere struktur, ved højere stabilitet og ved let at kunne isoleres samt ved en ringere viskositet af sine koncentrerede vandige opløsninger. Denne forbindelses toxicitet er meget lav. For nylig er fra belgisk patent-10 skrift nr. 855.580 to yderligere derivater af 5-acylamino-2,4,6- triiod-isophthalsyre blevet kendte, nemlig 5-(N-2-hydroxyethyl-ace-tyl-amino) -2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (2,3-dihydroxypropylamid) og 5-(N-2,3-dihydroxypropyl-acetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid), som har lignende' egenskaber. De er 15 afledt af det i vand næsten ikke opløselige 5-acetylamino-2,4,6-tri-iod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid); vandopløseligheden er 1% (w/v) ved 20-40°C. Det kan derfor ikke undre, at nogle af de relevante isomerer er uopløselige i vand og dermed praktisk taget uanvendelige, jvf. belgisk patentskrift nr. 855.580, side 21-22.
20 Udviklingen i de sidste år har tydeligt vist, at det er yderst vanskeligt og kun sjældent lykkes at finde forbindelser, som har de egenskaber, som i dag er nødvendige for bredt anvendelige ikke-ioni-ske røntgenkontrastmidler. Disse egenskaber er ægte vandopløselighed i tilstrækkelig grad til fremstilling af stabile, dvs. ikke-overmæt-25 tede koncentrerede opløsninger, maksimal almen og neurotrop tolerabi-litet, minimal osmolalitet, ringe viskositet, maksimal stabilitet mod hydrolytiske påvirkninger og tilstrækkelig simpel struktur til at muliggøre en økonomisk syntese og til lettelse af isoleringen og rensningen.
30 Til denne udvalgte gruppe af skyggegivende komponenter hører også de foreliggende hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I. De udmærker sig generelt ved høj vandopløselighed, som hos enkelte repræsentanter opnår absolutte topværdier, ved optimal tolerabilitet og relativt ringe osmolalitet samt ved deres høje stabilitet over for 35 hydrolytisk påvirkninger, og de overgår tydeligt den i sig selv
DK 158659 B
3 allerede gode stabilitet hos de tilgrundliggende, ved det aromatiske nitrogenatom ikke-alkylerede udgangsstoffer. Denne forstærkede stabilitet mod hydrolytiske påvirkninger er vigtig til forhindring af selv blot sporvis dannelse af frie aromatiske aminer, i betragtning 5 af mulige, men utilladelige cytotoxiske effekter af disse aminer i forbindelse med røntgenstråler. Jvf. A. Norman et al., Radiology 129, 199-203 (Okt. 1978).
Viskositeten af disse forbindelsers vandige opløsninger er stærkt afhængig af deres specifikke struktur. Viskositeten kan inden for den 10 omhandlende forbindelsesklasse variere meget kraftigt og kan dermed optimalt tilpasses de enkelte anvendelsesformåls forskelligartede krav.
Særlig overraskende og samtidig værdifuldt er det, at ved indføringen af selv lavere usubstituerede, altså hydrofobe, alkylgrupper på det 15 aromatiske nitrogenatom i 5-stillingen i den tilgrundliggende forbindelse , f.eks. L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) = lopamidol eller 5-hydroxyace-tylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid), sker der ikke blot en bibeholdelse af vandopløseligheden, men van-20 dopløseligheden bliver, især ved N-methyl-forbindelseme, oven i købet betydeligt forstærket, og samtidig forhøjes stabiliteten over for hydrolytiske påvirkninger. lopamidol har ved 20°C en vandopløse-lighed svarende til 440 mg 3/ml (dvs. 89,7% (w/v)) og hydratet en vandopløselighed svarende til 307 mg J/ml (dvs. 62,7% (w/v)). 5-N-25 Alkylderivateme, som er genstand for den foreliggende opfindelse, har derimod vandopløseligheder på 100% (w/v). Samtidig er deres hydrolysestabilitet højere end hydrolysestabiliteten af de tilsvarende ikke-alkylerede forbindelser.
De nye røntgenkontrastmidler ifølge opfindelsen har på grund af deres 30 fremragende egenskaber, især deres gode vandopløselighed, deres ikke-ionogene karakter, der høje stabilitet, deres særdeles gode tolerabi-litet og deres relativt simple struktur et meget bredt anvendelses-spektrum. De kan fremstilles virkelig økonomisk og kan derfor også anvendes til formål, ved hvilke de tilladelige omkostninger for kon-35 trastmidlet er begrænsede.
DK 158659 B
4
Tyngdepunkterne for anvendelsen af de nye røntgenkontras tmidler ifølge opfindelsen er karafbildninger, altså angiografier, f.eks. arte-riografi, afbildningen af hjertet (kardiografi) og hjertekransåreme (coronarografi), den abdominale, den selektivt abdominale og den 5 thorakale aortografi, endvidere den renale og cerebrale angiografi, phlebografien samt urografien og kontrastforstærkningen i computertomografien. Til den sidstnævnte anvendelse kræves meget store mængder kontrastmiddel, f.eks. 250 ml kontrastmiddelopløsning med 300 mg iod/ml, indeholdende i alt 75 g iod. Det er klart, at ved så store 10 administrationsmængder til rent diagnostiske formål er kravene til tolerabilitet og sikkerhed usædvanlig store. Yderligere anvendelsesområder er f.eks. bronchografien, afbildningen af legemshulheder og liquorrum samt lymphangiografien.
5-(N-Methyl-a-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hy-15 droxyalkylamider) med den almene formel II
(HO) 2_3Alltyl-NH-CO
TOT
(HO)2_3Alkyl-.NH-COXNSj^‘ N 3
I SCO-CH(OH)-R J
hvor (HO)^ 2‘alkyl betegner 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihydroxy-propyl eller l,3-dihydroxy-2-hydroxymethylisopropyl, og R betegner 20 hydrogen eller methyl, er skyggegivende komponenter, som alment udmærker sig ved særdelig høj vandopløselighed og lav viskositet·. De egner sig fremragende til de ovennævnte anvendelser.
Fremgangsmåden til fremstilling af de som skygge g ivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige 5-(N-alkyl-a-hydroxyacyl-amino)-25 2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hydroxyalkylamider) med den almene
formel I er ejendommelig ved, at et 5-a-Tiydroxyacylamino-2,4,6-tri-iod-isophthalsyre-bis-(dihydroxypropylamid) med den almene formel III
DK 158659 B
5
(HO)« _Alkyl-NH-CO
ώ*
(HO)2_3Alkyl-NH-CO N-CO-CH(OH)-R
J H
i alkalisk miljø alkyleres ved det aromatiske nitrogenatom ved omsætning med alkyleringsmidler med den almene formel IV
5 R1 - X IV
hvorhos R og R·*· i formlerne III og IV har den i sammenhæng med den almene formel I angivne betydning, og X betegner et halogenatom iod, brom eller chlor eller et sulfat- eller sulfonatradikal (-OSO2-OR*· eller -OSC^-alkyl eller -0S02-aryl), eller at et reaktivt funktionelt 10 derivat af en 5-(N-alkyl-a-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthal-syre med den almene formel V
Y-CO
* SCO-CH-R J I
A
hvor R og har den ovenfor anførte betydning, A betegner en lavere 15 acyloxygruppe med ca. 1-5 carbonatomer eller et halogenatom, og Y-CO-betegner reaktive syrehalogenid- eller -arihydrid-radikaler, omsættes med di-eller trihydroxyalkylamin, hvis hydroxyfunktioner kan være maskeret ved acetalisering eller ketalisering, og den maskerende funktion A og eventuelt tilstedeværende acetal- eller ketalfunktioner 20 i det vundne 5-(N-alkyl-a-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(hydroxyalkylamid)-derivat hydrolytisk spaltes til hydroxy-funktionerne.
DK 158659 B
6
Et tilsvarende 5-a-hydroxyacylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hydroxyalkylamid) omsættes i nærværelse af baser med et alkylhalo-genid, alkylsulfat eller en tilsvarende sulfonsyrealkylester, f.eks. methan- , benzen- eller toluensulfonsyrealkylester.
5 Typiske konkrete eksempler på alkyleringsmidler med formlen rA - X er: methylbromid, methyliodid, methylchlorid, dimethylsulfat, methan-sulfonsyremethylester, benzensulfonsyremethylester, toluensulfonsyre-methylester, ethylbromid, ethyliodid, ethylchlorid, diethylsulfat, methansulfonsyreethylester, benzensulfonsyreethylester, toluensulfon-10 syreethylester, propylbromid, propyliodid, propylsulfat, methansul- fonsyrepropylester, benzensulfonsyrepropylester, toluensulfonsyrepro-pylester, butylbromid, butyliodid, dibutylsulfat, methansulfonsyre-butylester, benzensulfonsyrebutylester, toluensulfonsyrebutylester, amyliodid, amylbromid, methansulfonsyreamylester, benzensulfonsyre-15 amylester, toluensulfonsyreamylester.
De ved alkyleringen frigjorte stærke syrer (HX) kompenseres af den tilstedeværende base. Som baser kommer i betragtning f.eks.: stærke alkalier såsom f.eks. alkaiimetalalkoholater (NaOME, NaOEt, KOMe, KOEt j LiOMe, LiOEt), alkaliaacalhydroxider (NaOH, KOH, LiOH), alkali-20 metalcarbonater (Na2C03, K2CO3) og kvartemære ammoniumhydroxider (tetramethylammoniumhydroxid). Omsætningen udføres sædvanligvis i et polært opløsningsmiddel, f.eks. i vand, lavere alkoholer (MeOH, EtOH, ethylenglycol, propylenglycol, glycerin), lavere glycolethere (meth-oxyethanol, ethoxyethanol, butyloxyethanol), ketoner (acetone, me-25 thylethylketon, methylisopropylketon, methylisobutylketon) eller i udtalt aprote opløsningsmidler som f.eks. hexametanol (MPT), dime-thylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMAC), dimethylsulfoxid (DMSO) eller i opløsningsmiddelblandinger. Omsætningen fremsisyndes ved opvarmning.
30 Forenklet reaktionsskema er som følger:
DK 158659 B
7
REAKTIONSSKEMA
----NH-CO ----NH-CO
vV stiveise3 vSrJ
N-H B^?®-NH-CO^SY^V N*” Ration**)
J CO J CO
I I
CH-OH CH-OH
i i
R R
+ X -R1
• ••-NH-CO
, — -NH-CO N— F1
J CO
i
CH-OH
R
Man kan imidlertid også fremstille et reaktivt derivat af en 5-(N-5 alkyl-a-hydroxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre med den almene formel V og omsætte dette med en dihydroxypropylamin eller et funktionelt derivat deraf og i det resulterende produkt fraspalte de maskerede grupper hydrolytisk og frigøre alle hydroxyfunktioner.
Som reaktive syrederivater til denne omsætning kommer i betragtning 10 fortrinsvis: deres syrehalogenider, især deres syrechlorider, dvs. et 5-(N-alkyl-a-acyloxyacyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-dichlorid ellet et tilsvarende syreanhydrid med en organisk eller uorganisk syre. Som egnede organiske syrer kan f.eks. nævnes: lavere fede syrer f.eks. propionsyre, smørsyre, valerianesyre eller kulsyrehalvestere 15 såsom kulsyremonomethyl-, kulsyremonoethyl- eller kulsyremonobenzyl-ester. Som egnede uorganiske syrer kommer i betragtning: azoimid, svovlsyrehalvester, phosphorsyre, phosphorsyrling, phosphorsyrling-dialkylester, f.eks. phosphorsyrlingdiethylester.
DK 158659B
8
Omsætningen med en dihydroxypropylamin eller et derivat deraf udføres sædvanligvis i et med hensyn til denne reaktion inert opløsningsmiddel, f.eks. i et aprot opløsningsmiddel såsom DMF, DMAC osv. i et temperaturområde fra ca. -10°C til ca. +150°C. Som hydroxyalkylaminer 5 eller derivater deraf anvendes fortrinsvis følgende forbindelser til omsætningen: 1.3- dihydroxyisopropylamin (Serinol), 2,3-dihydroxypropylamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) samt ketaler eller acetaler deraf, f.eks. 5-amino-2,2-dimethyl-1,3- 10 dioxan, 4-aminomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan, 5-amino-2-methyl- 1.3- dioxan, 5-amino-2-phenyl-1,3-dioxan eller 5-amino-1,3-dioxan.
Til indføring af hydroxyacylgrupperne og nogle omsætninger af de forbindelser, der indeholder disse grupper, skal hydroxyfunktionen maskeres. Sædvanligvis benyttes hertil en acyloxyfunktion A bestående 15 af en lavere acyloxygruppe, fortrinsvis acetyloxy, som ved sluttrin-net let kan omdannes til hydroxyfunktionen ved alkalisk hydrolyse.
Især til fremstilling af hydroxyacetylderivater kan man også gå ud fra tilsvarende lettilgængelige halogenacetylforbindelser med den almene formel V, hvor R = H, og A =» halogen, fortrinsvis chlor. Ved 20 alkalisk hydrolyse omdannes halogenacetyigruppen på særdeles let måde til den i det endelige trin ønskede hydroxyacetylgruppe. Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
L-5-(N-Methyl-c* -hydroxypropionyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-25 bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
58,3 g L-5-a-hydroxypropionyl -amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (0,075 mol) opløses i 200 ml vand og tilsættes nøjagtig den støkiometriske mængde (0,075 mol) 2N NaOH.
Opløsningen har en pH-værdi på 11,9. Den inddampes til tørhed i 30 vakuum. Remanensen bestående af 5N-natriumforbindelsen (natriumsal-
DK 158659 B
9 tet) af L-5-a-hydroxypropionyl-amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) tørres i vakuum ved 100°C.
Ækvivalentvægt:
Beregnet for C^HgjJs^NaOg: 799,27 5 Fundet: 799,08.
Det således vundne natriumsalt (60 g = 0,075 mol) opløses i 220 ml dimethylacetamid (DMAC) og tilsættes ved 30°C dråbevis 12,7 g methyl-iodid (0,09 mol). Der omrøres i ca. 1 time ved 40°C, indtil omsætningen i henhold til chromatografiske kontroller er praktisk taget løbet 10 til ende. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum. Den sirupagtige remanens indrøres i 600 ml acetone, hvorved produktet (og NaJ) udfældes. Fældningen frafiltreres, opløses i 400 ml vand og afsaltes fuldstændig ved perkolation gennem en med kationbytterharpiks (f.eks.
Amberlite® IR 120) ladet søjle og derefter ved perkolation gennem en 15 med anionbytterharpiks (f.eks. Amberlite® IR 45) ladet søjle. Søjle-eluatet inddampes fuldstændig til tørhed. Udbyttet er 42,2 g L-5-(N-methyl-a-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid), dvs. 71% af det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisation af absolut ethanol) ca. 250eC (sintring ved 20 190°C). Tyndtlagschromatogram (DC) på silicagel: løbemiddel chloro- form/methanol/ammoniak (25%) = 6:3:1. Rj-værdi = 0.,29 og 0,33.
Analyse:
Beregnet for C^gl^JgNgOg: J 48,12
Fundet: J 47,99.
25 Vandopløselighed > 100% (w/v) ved 25°C.
Den samme forbindelse fås også, når man i den ovenfor beskrevne ansats erstatter methyliodid med 11,4 g dimethylsulfat (0,09 mol) og ellers går frem på samme måde.
Fuldstændig analogt hermed fås ved methylering af det i vand kun 30 begrænset opløselige D,L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-iso-phthaisyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) forbindelsen D,L-5-(N-methyl-α-hydroxypropionylamino) -2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-
DK 158659B
10 dihydroxyisopropylamid). Smeltepunkt 298 - 300°C under sønderdeling.
DC: Rf-værdi = 0,34 og 0,39 med CHCl3/Me0H/NH40H = 6:3:1.
Dette produkt opløses fuldstændig let i vand. Opløsningerne er imidlertid overmættede.
5 Eksempel 2.
L-5-(N-Ethyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
90 g 5N-natriumforbindelse af L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod- isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid (0,112 mol) omsæt-10 tes· i 240 ml DMA.C med 26,5 g ethyliodid (0,17 mol) og oparbejdes i analogi med eksempel 1. Der fås 66 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 73% af det teoretiske. Smeltepunkt: 295 - 297°C, sønderdeling. DC: Rf-værdi = 0,27. Løbemiddel CHCl3/Me0H/NH40H (25%'s) -6:3:1.
15 Analyse:
Beregnet for ci9H26J3N3°8: J 47,28
Fundet: J 47,21.
[α]2β - +18,83° (c = 10% i vand).
Eksempel 3.
20 L-5-(N-Propyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre- bis- (1, 3-dihydroxyisopropy lamid) .
38 g 5 N-natriumforbindelse af L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (0,045 mol) i 120 ml DMAC omsættes i analogi med eksempel 1 med 7,5 g propylbromid 25 (0,06 mol) ved 80°C. Ved fordeling mellem butanol og vand kan pro duktet afsaltes.
DK 158659B
11
Udbytte: 18,43 g L-5-(N-propyl-<*-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-Isophthaisyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid), hvilket svarer til 50% af det teoretiske. Smeltepunkt: 149°C (sintring ved 142°C).
DC: Rf-værdi =0,35; 0,42 og 0,48. Løbemiddel: CH2C12/CHC13 = 10:3.
5 Analyse:
Beregnet for c2oH28J3N3°8: J 46,47
Pundet: J 46,25.
Vandopløselighed: > 100% (w/v) ved 25°C.
Eksempel 4.
10 L-5-(N-Butyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid).
80 g natriumsalt af L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-iso-phthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) = Iopamidol omsættes i 240 ml DMAC ved 40 - 80eC med 17,8 g butylbromid (0,13 mol). Ved for-15 deling mellem methylethylketon og vand (modstrømsekstraktion) kan produktet let afsaltes. Udbytte: 30 g L-5-(N-butyl-a-hydroxypropio-nylamino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropyl-amid). Smeltepunkt (efter omfældning af isopropanol/diisopropylether og gentagen genopløsning i vand): 140 - 145°C. DC: Rf-værdi - 0,36; 20 0,46 og 0,51. Løbemiddel CH2Cl2/MeOH = 10:3.
Analyse:
Beregnet for c2fH3øJ3N308: J 45,69
Fundet: J 45,88.
Vandopløselighed: > 100% (w/v).
Eksempel 5.
DK 158659 B
12 5-N-Me thyl-hydroxyacetylami.no) -2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid).
50 g natriumsalt af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-5 bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) (0,064 mol) i 250 ml DMAC omsættes i analogi med eksempel 1 med 13,8 g methyliodid. Der fås 37,9 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihy-droxyisopropylamid), svarende til 77% af det teoretiske. Smeltepunkt: 215 - 220°C. DC: Rf-værdi = 0,45. Løbemiddel ethylacetat/iseddike/-10 vand = 15:3:5.
Analyse:
Beregnet for : J 48,99
Fundet: J 48,61.
Det som mellemprodukt anvendte 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-15 isophthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) fås efter den i tysk patentskrift nr. 2.547.789 beskrevne metode på følgende måde: a) 59,6 g 5-amino-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid omsættes i DMAC med 34 g acetoxyacetylchlorid (0,25 mol), hvorved der fås 67,5 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid 20 med smeltepunkt 234 - 235°C.
b) 150 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid tilsættes i 810 ml DMAC 80 g tributylamin og derefter 49,2 g Serinol (= 1,3-dihydroxyisopropylamin) i 540 ml DMAC. Der fås 172 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(l,3- 25 dihydroxyisopropylamid), som smelter ved ca. 190 - 192°C under sønderdeling. Denne forbindelse suspenderes i vand og behandles ved 45°C forsigtigt med IN NaOH ved pH-værdi 11, indtil acetoxy-gruppen er fuldstændigt hydrolyseret.
Den resulterende opløsning afsaltes ved perkolation gennem en med 30 kationbytterharpiks (Amberlite® IR 120) og en med anionbytter- harpiks (Amberlite® IR 45) ladet søjle. Eluatet inddampes til
DK 158659B
13 tørhed og optages i 90%'s ethanol, hvorved det ønskede mellemprodukt 5-hydroxyacetylami.no-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid) (73 g) udfældes i krystallinsk form.
Smeltepunkt 300°C under sønderdeling.
5 Eksempel 6.
5-(N-Ethyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isoph thaisyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
Forbindelsen fås ved omsætning af 50 g natriumsalt af 5-hydroxyace-tylamino-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) 10 med ethyliodid. Smeltepunkt 210°C.
Analyse:
Beregnet for ^g^^^NgOg: J 48,12
Fundet: J 48,10.
Eksempel 7.
15 L-5-(N-Methyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthaisyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid).
Alternativ syntese.
En opløsning af 14,5 g L-5-(N-methyl-ar-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-dichlorid (0,02 mol) i 35 ml DMF tilsættes under 20 omrøring ved 0 - 2°C dråbevis 9,1 g Serinol (= 1,3-dihydroxyisopro-pylamin) (0,1 mol) i 30 ml DMF. Der omrøres i yderligere 3 timer ved 20°C, hvorefter reaktionsopløsningen inddampes til en sirup. Remanensen krystalliserer ved rivning med dichlormethan. Det rå produkt optages i 100 ml vand, befries for vedhæftende opløsningsmiddel ved 25 afdampning og bringes ved 40 50°C på pH-værdi 11,6 med vandig 2N
natriumhydroxidopløsning. Acetoxyfunktionen hydrolyseres derpå. Ved løbende tilsætning af NaOH holdes pH-værdien konstant. I alt forbruges der 29 ml 2N NaOH.
DK 158659B
14
Den resulterende alkaliske opløsning fortyndes med 200 ml vand og af-saltes ved perkolation gennem en med kationbytterharpiks (f.eks. Am-berlite® IR-120) og en med anioribytterharpiks (f.eks. Amberlite® IR-45) ladet søjle. Søjleeluatet inddampes til tørhed. Udbyttet er 5 11,08 g L-5-(N-methyl-ce-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isoph- thalsyre-bis-l,3-dihydroxyisopropylamid), hvilket svarer til 70% af det teoretiske. Smeltepunkt (efter gentagen omkrystallisation af absolut ethanol) ] 280°C (sintring ved 210°). DC på silicagel: løbe-middel ethylacetat/iseddike/vand - 10:5:3. En plet ved Rf-værdi 0,29.
10 Det som mellemprodukt anvendte L-5-(N-methyl-a-acetoxypropionylami-no)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid fremstilles på følgende måde: a) 5-Amino-2,4,6-triiod-isophthalsyre fås efter den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2,050.217 beskrevne metode og behandles i svovlsyre med formaldehyd, hvorved der fås 5-methylamino-2,4,6- 15 triiod-isophthaisyre, smeltepunkt 198 - 200°C. DC på silicagel med ethylmethylketon/ethanol/vand/iseddike — 20:8:5:1,5. Rf-værdi 0,55.
b) 23 g 5-methylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre koges i 120 ml thionylchlorid i nærværelse af 0,1 ml quinolin i 7 timer under 20 tilbagesvaling. Efter fuldstændig afdestillation af thionylchlo- ridet indrøres remanensen i 120 g isvand, som indeholder 125 g kogsalt og 12 g NaHCOj. Produktet ekstraheres med 200 ml ethyl-acetat. Fra ekstrakten fås ved inddampning 5-methylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid. Smeltepunkt 167°C. DC på silica-25 gel med benzen/hexan = 1:1. Rf-værdi 0,50.
Analyse:
Beregnet for C9H4CI2J3NO2: Cl 11,62 J 62,44
Fundet: Cl 11,74 J 62,74.
c) 12 g 5-methylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid (0,02 30 mol) tilsættes i 30 ml DMAC dråbevis ved 0 - 2°C 0,03 mol L-a- acetoxy-propionsyrechlorid. Derefter omrøres der i yderligere 1-2 timer ved 20°C. Reaktionsopløsningen indrøres i isvand. Det ud
DK 158659 B
15 skilte produkt frafiltreres, tørres og omkrystalliseres af en ringe mængde benzen. På denne måde fås 14 g L-5-(N-methyl-a-ace-toxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid med smeltepunkt 187 - 190°C. DG på silicagel med hexan/chloroform/ 5 ethylacetat — 3:1:1; 2 pletter ved Rf-værdi 0,22 og 0,5.
Analyse:
Beregnet for ci4HioC^2J3N05: Cl 9,79 J 52,59 Fundet: Cl 9,80 J 52,46.
Eksempel 8.
10 L-5-(N-Methyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre- bis-(2,3-dihydroxypropylamid).
14,5 g L-5-(N-methyl-a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthal-syre-dichlorid (0,02 mol) i 30 ml DMF opløses dråbevis med 9,4 g 2,3-dihydroxypropylamin (= l-amino-2,3-propandiol), tilsættes 50 ml DMF 15 og omsættes og oparbejdes efter den i eksempel 7 beskrevne metode.
Der fås 10,8 g L-5-(N-methyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid, hvilket svarer til 68% af det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisation af ethanol) 195°C (sintring ved 187eC). DC på silicagel: løbemiddel ethylace-20 tat/iseddike/vand =10:5:3. En plet ved Rf-værdi 0,45.
Analyse:
Beregnet for ci8H24J3N308'H20: J 47,05 H20 2,23
Fundet: J 47,00 H20 2,8.
Eksempel 9.
25 5- (N-Me thyl-hydroxyacetylami.no) -2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (2,3- dihydroxypropylamid).
En analogt med eksempel 1 fremstillet 5-N-natriumforblndelse af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre -bis-(2,3 -dihydroxy-
DK 158659B
16 propylamid) (49 g - 0,0625 mol) i 250 ml DMAC tilsættes ved 5°C dråbevis 13,5 g methyliodid (0,095 mol) og omrøres derefter yderligere i nogle timer. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum, og inddamp-ningsremanensen tilsættes 300 ml methylenchlorid, hvorpå det dannede 5 produkt blandet med natriumiodid udskilles. Det rå produkt opløses i vand og afsaltes med ionbytterharpiks. Der fås 36 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino) -2,4,6- triiod- isophthalsyre -bis - (2,3 -dihydroxy-propylamid), hvilket svarer til 75% af det teoretiske. Smeltepunkt: 190 - 191°C (amorft produkt). DC på silicagel: løbemiddel 2-butanon/-10 iseddike/vand - 15:3:5. Plet ved Rf-værdi 0,48 og 0,40. Opløseligheder: overordentligt let opløseligt i vand og methanol. Kun begrænset opløseligt i ethanol (i 20 rumfangsdele ved kogetemperatur og i 35 rumfangsdele ved 25eC).
Det som mellemprodukt anvendte 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-iso-15 phthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) fremstilles efter den i tysk patentskrift nr. 2.457.789 beskrevne metode på følgende måde: 24,4 g 5-acetoxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid (0,035 mol) opløst i 60 ml DMAC dryppes under omrøring til en opløsning af 15,9 g 2,3-dihydroxypropylamin (- l-amino-2,3-dihydroxy-20 propan) (0,175 mol) i 100 ml DMAC. Der fås olieagtigt 5-acetoxyace-tylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid).
Denne forbindelse optages i 250 ml vand og behandles forsigtigt ved 40°C med 40 ml IN NaOH, indtil acetoxygruppen er fuldstændigt hydrolyseret. Den vundne opløsning afsaltes ved perkolation gennem en med 25 katioribytterharpiks (Amberlite® IR 120) og en med anionbytterharpiks (Amberlite® IR 45) ladet søjle. Eluatet inddampes. Efter nogen tid indtræder der krystallisation. Ved omkrystallisation af en ringe mængde vand fås det ønskede mellemprodukt 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (19,4 g) i ren 30 form. Smeltepunkt 290eC. DC: Rf-værdi - 0,24; løbemiddel: ethylace-tat/ethanol/ammoniak (25%'s) - 15:7:6.
Analyse:
Beregnet for ci6H2oJ3N3°8: C 25,18 J 49,89
Fundet: C 25,01 J 49,75.
5-(N-Methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(2,3- dihydroxypropylamid).
Eksempel 10.
DK 158659B
17 a) 90 g 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-di- 5 hydroxypropylamid) (0,117 mol) suspenderes i 700 ml DMAC og til sættes ved 40°C 95 g af en opløsning af NaOH i methanol (1,233 mol). Der dannes 5-N-natrium-forbindelsen. Methanol, reaktionsvand og en del af DMAC afdestilleres i vakuum. Der fås 496 g af en opløsning indeholdende 0,234 mol 5-N-Na-forbindelse af 5- 10 hydroxyacetylamino -2,4,6- triiod- isoph thaisyre-bis -(2,3- dihydroxy- propylamid).
b) Til en opløsning af 13 g methylbromid (0,137 mol) i 160 g DMAC sættes ved 0°C under omrøring i løbet af 45 minutter 390 g (0,091 mol) dråbevis den i afsnit a) beskrevne opløsning, og derefter 15 omrøres der i yderligere nogle timer ved 0 - 5eC. Oparbejdningen sker efter den i eksempel 9 beskrevne metode. Der fås 60,1 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid), dvs. 85% af det teoretiske. DC på silicagel med løbemiddel ethylacetat/iseddike/vand = 10:5:3.
20 Plet ved Rf-værdi 0,3 og 0,45. Produktet kan omkrystalliseres af 95%'s ethanol. Smeltepunkt 305 - 310°C under sønderdeling. Smeltepunktet er ikke særlig karakteristisk.
c) Til en opløsning af 13,8 g dimethylsulfat (0,109 mol) i 150 ml DMAC dryppes under omrøring i løbet af 50 minutter 390 g (0,091 25 mol) af den i afsnit a) beskrevne opløsning af natriumforbindel sen af 5-hydroxyacetylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid). Reaktionsopløsningen omrøres i nogle timer og oparbejdes derpå efter den i eksempel 1 beskrevne metode. Der fås 62,4 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isoph- 30 thalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid), hvilket svarer til 88% af det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisation af 95%'s ethanol): 305 - 310°C under sønderdeling.
Eksempel 11.
5- (N-Methyl-hydroxyacetylamino) -2,4,6- triiod- isophthalsyre-bis - ( 2,3- dihydroxypropylamid).
DK 158659B
18
Alternativ syntese.
5 Til en opløsning af 18,2 g l-amino-2,3-propandiol i 70 ml DMAC dryppes ved 5°C tinder omrøring i løbet af 45 minutter 28,4 g 5-(N-methyl-acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid i 90 ml DMAC. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere nogle timer og inddampes derefter i vakuum til en sirup. Remanensen rives med methylenchlorid 10 og acetone, opløsningsmidlet fradekanteres, og remanensen befries ved evakuering for vedhæftende opløsningsmiddel, optages i 200 ml vand og holdes forsigtigt ved tilsætning af i alt 50 ml 2N natriumhydroxidopløsning ved pH-værdi 11 - 11,5, hvorved acetoxygruppen hydrolyseres..
Den resulterende opløsning afsaltes ved perkolation med en med kati-15 onbytterharpiks (f.eks. 200 ml Amberlite® IR 120) og en anden med anioribytterharpiks (f.eks. 250 ml Amberlite® IR 45) ladet søjle.
Eluatet inddampes, og remanensen opløses i methanol. Opløsningen tilsættes methylenchlorid, hvorved det ønskede produkt udfælder.
Udbyttet er 22 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 71% af det 20 teoretiske. Smeltepunkt ca. 190°C (sintring ved ca. 165°C). DC på silicagel: løbemiddel 2-butanon/iseddike/vand - 15:3:5. Plet ved Rf-værdi 0,48 og 0,40.
Analyse:
Beregnet for cjjH22J3N3°8: j 48,99 25 Fundet: J 48,69.
Forbindelsen er særdeles let opløselig i vand (3 g i 1 ml vand) og i methanol (100% w/v).
Det som mellemprodukt anvendte 5-(N-methyl-acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid fås på følgende måde:
DK 158659 B
19 32 g 5-methylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid (0,0525 mol) i 80 ml DMAC tilsættes tinder omrøring ved 0 - 5°C dråbevis 10,7 g acetoxyacetylchlorid. Derop omrøres der natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen indrøres i isvand. Der fås 36,7 g 5-(N-5 methyl-acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid, smel tepunkt 198 - 200°C. Udbytte 98,8% af det teoretiske. DC på silicagel med benzen/methanol = 10:3; Rf-værdi = 0,64.
Analyse:
Beregnet for C^HgC^^l^: Cl 9,9 J 53,3 10 Fundet: Cl 10,05 J 53,41.
Eksempel 12.
5-(N-Methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis -(R(+)2,3-dihydroxypropylamid).
Denne forbindelse fås ligesom den tilsvarende racemiske forbindelse 15 ved, at man som beskrevet i eksempel 11 til en opløsning af 7 g R(+)l-amino-2,3-propandiol (0,077 mol) i 40 ml DMAC, hvori der er suspenderet 10,8 g kaliumcarbonat (0,077 mol), drypper 20,2 g 5-(lime thyl -acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyredichlorid opløst i 40 ml DMAC, omrører reaktionsblandingen i nogle timer og derefter 20 oparbejder på samme måde som beskrevet i eksempel 10. Der fås 15,2 g af titelforbindelsen, hvilket svarer til 69,5% af det teoretiske.
Smeltepunkt 283 - 284°C. DC: Rf-værdi = 0,24. Løbemiddel isopropa-nol/isobutanol/ammoniak 25%'s = 7:7:6.
Analyse: 25 Beregnet for CijH22J3n308 : J ^8,99
Fundet: J 48,74.
20 20 [a]% = +4,85°, [a]" = +11,1° (c = 10% i vand).
5- (N-Me thyl-hydroxyacetylami.no)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(2,3- dihydroxypropylamid).
Eksempel 13.
20
DK 158659B
a) 5 - (N-Methyl -hydroxyacetylami.no) -2,4,6- triiod-isophthalsyre-bis -5 (2,3-isopropylidendioxypropylamid) - 5-(N-methyl-hydroxyacetyl- amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan- (4)-ylmethylamid).
17,8 g 5-(N-methyl-acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthal-syredichlorid (0,025 mol) i 50 ml DMAC tilsættes ved 5 - 8eC 10 under omrøring dråbevis en opløsning af 16 g 4-aminomethyl-2,2- dimethyl-l,3-dioxolan (0,122 mol). Der omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, det udfældede hydrochlorid frafiltreres, og filtratet inddampes fuldstændigt i vakuum. Inddampningsremanensen suspenderes i vand, frafiltreres, opløses i vandigt methanol og 15 behandles ved 50 - 55°C med 2N NaOH ved pH-værdi 10,5 - 11,0, hvorved acetoxygruppen hydrolyseres fuldstændig. Den resulterende opløsning neutraliseres nøjagtigt ved forsigtig tilsætning af saltsyre, klarfiltreres og inddampes til tørhed. Remanensen optages i vand, hvorved det vundne 5-(N-methyl-hydroxyacetylami-20 no) -2,4,6- triiod- isophthalsyre-bis -(2,3- isopropylidendioxypropy lamid) krystalliserer. Udbytte: 15,2 g, hvilket svarer til 71Z af det teoretiske. Smeltepunkt (efter omkrystallisation af fortyndet methanol) 180 - 181°C. DC: Rf-værdi * 0,295, løbemiddel chloro-form/hexan/methanol — 3:3:1.
25 Analyse:
Beregnet for C23H3oJ3N308: J 44,41
Fundet: J 44,08.
Denne forbindelse er særdeles let opløselig i methanol, ethanol og chloroform, men derimod kun lidet opløselig i vand.
DK 158659 B
21 b) 5-(N-Methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis- (2,3-dihydroxypropylamid).
15 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-isopropylidendioxypropylamid) opløses i en opløsning af 5 185 ml 0,1N vandig saltsyre og 185 ml methanol og holdes under omrøring i 5 timer ved 50°C. Reaktionsopløsningen befries for saltsyre ved perkolation gennem en med 75 ml af en svagt basisk ionbytterharpiks, f.eks. Amberlite® IR-45, ladet søjle og inddampes til tørhed. Der fås 12,2 g 5-(N-methyl-hydroxyacetylami-10 no)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid), hvilket svarer til 90% af det teoretiske. Smeltepunkt: 190°C (amorft produkt). Efter omkrystallisation af 95%'s ethanol er smeltepunktet 300°C under sønderdeling.
Anvendelse: 15 Blandt de i de ovenstående eksempler beskrevne forbindelser foretrækkes i almindelighed 5-(N-methyl-a-hydroxyacylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis -(hydroxyalkylamider) med formlen II, da de både er bedre vandopløselige og lettere tilgængelige end de højere N-alkyl-derivater deraf.
20 Blandt de foretrukne forbindelser med den almene formel II foretrækkes hydroxyacetylderivaterne sædvanligvis fremfor a-hydroxypropionyl-derivaterne, da de er simplere at fremstille, ikke har noget chirali-tetscentrum og på trods af dette almindeligvis har den nødvendige høje vandopløselighed. På grund af deres simple fremstilling fore-25 trækkes blandt hydroxyalkylamiderne 2,3-dihydroxypropylamiderne. Et typisk eksempel på denne gruppe er 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)- 2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) forbindelse A). Denne forbindelse udmærker sig ved sammenligningsvis særlig høj vandopløselighed, lav viskositet af sine vandige opløsninger og høj 30 stabilitet. I nedenstående tabel sammenlignes vigtige egenskaber hos forbindelse A) med to kendte ikke-ionogene røntgenkontrastmidler, nemlig
DK 158659B
22 B) : L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(l,3- dihydroxyisopropylamid) (f ribetegnelse (international non-pro-priety name I.N.N.) — Iopamidol) og C) : 3-Acetylamino-4-N-methyl-acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl-glucos- 5 amin (fribetegnelse (I.N.N.) — Metrizamide).
Tabel I
Forbindelse Opløselighed i vand Viskositet i Centipoise (cP) i % (w/v) vandige opløsninger indeholdende -ved 20°C °C 300 mg J/ml 400 mg J/ml A > 100 20°C 7,55 22,0 37°C 4,19 9,87 B 89 20°C 8,95 40,6 37°C 4,70 16,1 C v 80 20°C 11,7 77,8 37°C 5,98 26,9
Tabel II
10
Forbindelse mg J/ml Osmolalitet Osmotisk tryk
(mOsm/kg) 37°C atm. 37°C
A 250 452 11,52 300 536 13,64 350 628 15,98 B 250 514 13,09 300 619 15,76 350 737 18,77
DK 158659B
23
Det fremgår klart af tabel I, at forbindelse A ifølge opfindelsen har en højere vandopløselighed og betydeligt lavere viskositet end de kendte sammenligningsforbindelser B og C. Opløsninger af A kan derfor anvendes i højere koncentration og kan på grund af deres lave visko-5 sitet alligevel injiceres uden vanskeligheder. Af tabel II fremgår det, at det osmotiske tryk hos forbindelse A ifølge opfindelsen er lavere end det osmotiske tryk af Iopamidol. Organismens belastning ved administration af forbindelse A er derfor ringere end efter administration af forbindelse B.
10 De hidtil ukendte 5-(N-alkyl-a-hydroxyacylamino)-2,4,6-triiod-iso-phthalsyre-bis-(hydroxyalkylamider) med den almene formel I anvendes fortrinsvis i form af deres vandige opløsninger.
Alt efter anvendelsesformålet anvendes der ca. 15 - 85%'s opløsninger - w/v, dvs. at en 100%'s opløsning = 100 g kontrastmidde1/100 ml op-15 løsning - med et indhold på ca. 60 - ca. 420 mgJ/ml. Der foretrækkes koncentrerede opløsninger. Opløsningernes applikationsart retter sig efter det organ, der skal synliggøres.
Til vasografi injiceres eller infunderes opløsningerne i de tilsvarende blodkar.
20 Til urografi injiceres eller infunderes opløsningerne intravenøst.
Til kontrastforstærkning i computertomografien indføres opløsningerne alt efter den organs- eller vævskontrast, der skal forstærkes, enten ved intravenøs administration i blodkredsløbet eller opkoncentreres ved selektiv injektion i karsystemet hos et enkelt organ eller en 25 legemshulhed.
Til myelografi og radiculografi instilieres opløsningerne efter lumbal- eller suboccipitalpunktur. Ved ventriculografi punkteres ventriklen direkte.
DK 158659B
24
Dosering:
Myelografi ca. 5 - 15 ml
Radiculografi ca. 3 - 5 ml
Ventriculografi ca. 1 - 2 ml 5 Fremstillingen af røntgenkontrastmiddelopløsningerne er simpel, da der ikke behøver tilberedes nogen saltopløsninger.
F.eks. opløses de ifølge de ovenstående eksempler vundne rene 2,4,6-triiod-isophthalsyreamider under sterile betingelser i den ønskede mængde dobbeltdestilleret vand, filtreres, fyldes i serumsflasker 10 eller ampuller og steriliseres derefter. De foreliggende triiod-iso-phthalsyreamider sønderdeles ikke ved varmesterilisation.
Eksempel 14.
Injektionsopløsninger indeholdende 5-(N-methyl-hydroxyacetylamino)- 2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) - forbindel-15 se A.
Sammensætning’ af en portion på Indhold af injektionsopløsningerne 20 ml .opløsning i mgJ/ml 200 300 420
Forbindelse A g 8,16 12,25 17,15
Di-Na-Ca-salt af ethylendiamin- tetraeddikesyrehexahydrat mg 5,2 7,8 11
Tromethamin (tris-(hydroxymethyl) - amino-methan) mg 9,5 14,2 20
Dobbeltdestilleret vand indtil ml 20 20 20 Vægtfylde ved 37°C d 1,207 1,316 1,453
Viskositet ved 37°C
(cP = Centipoise) cP 1,87 4,19 20,03
DK 158659B
25
Udførelse: Na-Ca-saltet af ethylendlamintetraeddikesyre, tromethamin og kontrastmiddel opløses i dobbeltdestilleret vand. Opløsningens pH-værdi indstilles om nødvendigt på ca. 7 ved tilsætning af IN saltsyre. Volumenet fyldes til 20 ml. Opløsningen filtreres under anven-5 delse af en membran på 0,45 ιημ. Filtratet fyldes i ampuller og steriliseres i 30 minutter ved 120°C.
Eksempel 15.
Inj ektionsopløsning.
5-(N-Methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-10 isophthalsyre-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) 82 g 5-(N-Methyl-hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) 20,5 g
Natriumcarbonat 0,4 g
Dinatriumsalt af ethylendlamintetraeddikesyre 0,02 g 15 Dobbeltdestilleret vand indtil et rumfang på 125 ml
Udførelse: Komponenterne forenes med dobbeltdestilleret vand, fyldes op til 125 ml, filtreres, fyldes under hygiejnisk ulastelige betingelser i ampuller under nitrogen og steriliseres derpå. lodindhold 400 mg/ml.
20 Eksempel 16.
Infusionsopløsning.
5-(N-Methyl-a-hydroxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) 155,9 g
Dinatriumsalt af ethylendiamintetraeddikesyre 0,02 g 25 Dobbeltdestilleret vand indtil et rumfang på 250 ml
Udførelse: Komponenterne forenes, fyldes op til 250 ml, fyldes i en infusionsflaske under nitrogen og steriliseres. lodindhold 300 mg/ml.
Claims (5)
- 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 5-(N-methyl-a-hydroxyacylami-no)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hydroxyalkylamider) med den almene formel II 15 (HO) 2_3Alkyl-NH-CO (HO) 0 -.Alkyl-NH-CO'^s^^ N I NCO-CH(OH)-R J . hvor (H0>2 2* alkyl betegner 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihydroxypro-pyl eller l,3-dihydroxy-2-hydroxymethyl-isopropyl, og R betegner hydrogen eller methyl.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(N-methyl-hydroxyacetylami-no) -2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(2,3-dihydroxypropylamid). DK 158659B
- 4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 5-(N-methyl-a-hydroxypropionyl-amino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamid) .
- 5. Fremgangsmåde til fremstilling af de som skyggegivende komponenter 5 i røntgenkontrastmidler anvendelige 5-(N-alkyl-a-hydroxyacylamino)- 2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis-(hydroxyalkylamider) ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et 5-a-hydroxyacylamino-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(hydroxyalkylamid) med den almene formel III (HO) __ _Alkyl-NH-CO (HO)2_3Alkyl-NH-CO N-CO-CH(OH)-R J H 10 i alkalisk miljø alkyleres ved det aromatiske nitrogenatom ved omsætning med alkyleringsmidler med den almene formel IV R1 - X IV hvorhos R og i formlerne III og IV har de i krav 1 anførte betyd* 15 ninger, og X betegner et halogenatom iod, brom eller chlor eller et sulfat eller sulfonatradikal (-OSO2-OR·*- eller -0S02-alkyl eller -0S02-aryl), eller at et reaktivt funktionelt derivat af en 5-(N-alkyl-a-hydroxyacylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre med den almene formel V 20 Y-CO J VCO-CH-R A hvor R og R-*- har den i krav 1 anførte betydning, A betegner en lavere acyloxygruppe med ca. 1-5 carbonatomer eller et halogenatom, og Y-CO- DK 158659B betegner et reaktivt syrehalogenid eller -arihydridradikal, omsættes med en di- eller trihydroxyalkylamin, hvis hydroxy-funktioner kan være maskeret ved acetalisering eller ketalisering, og den maskerende funktion A og eventuelt tilstedeværende acetal- eller ketalfunktioner 5 i det vundne 5-(N-alkyl-a-hydroxyacylamino)-2,4,6-triiod-isophthal-syre-bis-(hydroxyalkylamid)derivat spaltes hydrolytisk til hydroxy-funktioner.
- 6. Røntgenkontrastmiddel, kendetegnet ved, at det som skyggegivende komponenter 10 indeholder mindst ét 5-(N-alkyl-a-hydroxyacylamino)-2,4,6-triiod-isophthaisyre-bis-(hydroxyalkylamid) af den i krav 1 angivne art.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2502679 | 1979-08-08 | ||
| IT25026/79A IT1193211B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343980A DK343980A (da) | 1981-02-10 |
| DK158659B true DK158659B (da) | 1990-07-02 |
| DK158659C DK158659C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=11215461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343980A DK158659C (da) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, deres fremstilling og roentgenkontrastmidler indeholdende disse. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352788A (da) |
| EP (1) | EP0026281B1 (da) |
| JP (1) | JPS5827264B2 (da) |
| AR (2) | AR225773A1 (da) |
| AT (1) | ATE1995T1 (da) |
| AU (1) | AU541428B2 (da) |
| CA (1) | CA1128065A (da) |
| DE (1) | DE3061347D1 (da) |
| DK (1) | DK158659C (da) |
| ES (1) | ES8106696A1 (da) |
| FI (1) | FI71124C (da) |
| IE (1) | IE50149B1 (da) |
| IT (1) | IT1193211B (da) |
| MX (1) | MX9202639A (da) |
| NL (1) | NL940024I2 (da) |
| NO (1) | NO150154C (da) |
| PL (2) | PL126118B1 (da) |
| PT (1) | PT71682B (da) |
| YU (1) | YU42352B (da) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| DE3689330T2 (de) * | 1985-08-09 | 1994-05-19 | Cook Imaging Corp | Nichtionische polyolkontrastmittel aus ionischen kontrastmitteln. |
| JP2585087B2 (ja) * | 1987-05-22 | 1997-02-26 | ブラッコ インターナショナル ベ ヴェ | ５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体 |
| CA2029830A1 (en) * | 1989-11-29 | 1991-05-30 | Ramachandran S. Ranganathan | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the crystallization of iopamidol |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DK0773924T3 (da) * | 1995-05-23 | 1999-09-20 | Fructamine Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et dicarboxylsyredichlorid |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| EA011516B1 (ru) | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
| CN101646402A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物 |
| CA2677699A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| JP2012514622A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影製剤組成物 |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102363600B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-07-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘美普尔的制备方法 |
| US10067231B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-09-04 | Faro Technologies, Inc. | Registration calculation of three-dimensional scanner data performed between scans based on measurements by two-dimensional scanner |
| DE102012109481A1 (de) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Faro Technologies, Inc. | Vorrichtung zum optischen Abtasten und Vermessen einer Umgebung |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106316878B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-19 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种碘美普尔杂质的制备方法 |
| CN110023279B (zh) | 2016-12-05 | 2022-03-11 | 伯拉考成像股份公司 | 放射照相剂中间体的机械化学合成 |
| CN107253918A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种制备碘美普尔的新方法 |
| KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| WO2023117667A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
| CN116354842B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-12-03 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (da) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (da) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| BR7020080D0 (pt) * | 1969-06-27 | 1973-03-13 | Nyegaard & Co As | Processo para a preparacao de agentes de contraste para raio x |
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT25026/79A patent/IT1193211B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1980
- 1980-07-18 EP EP80104243A patent/EP0026281B1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AT AT80104243T patent/ATE1995T1/de active
- 1980-07-18 DE DE8080104243T patent/DE3061347D1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AU AU60616/80A patent/AU541428B2/en not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,889A patent/CA1128065A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802373A patent/FI71124C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,698 patent/US4352788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-08 IE IE1684/80A patent/IE50149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 PT PT71682A patent/PT71682B/pt unknown
- 1980-08-08 NO NO802373A patent/NO150154C/no unknown
- 1980-08-08 YU YU2011/80A patent/YU42352B/xx unknown
- 1980-08-08 DK DK343980A patent/DK158659C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 AR AR282095A patent/AR225773A1/es active
- 1980-08-08 JP JP55108377A patent/JPS5827264B2/ja not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494076A patent/ES8106696A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 PL PL1980231658A patent/PL126118B1/pl unknown
- 1980-08-08 PL PL1980226143A patent/PL123167B1/pl unknown
-
1981
- 1981-09-23 AR AR286853A patent/AR225836A1/es active
-
1992
- 1992-06-03 MX MX9202639A patent/MX9202639A/es unknown
-
1994
- 1994-12-06 NL NL940024C patent/NL940024I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO150154B (no) | 1984-05-21 |
| EP0026281A1 (de) | 1981-04-08 |
| FI71124C (fi) | 1986-11-24 |
| NL940024I2 (nl) | 1999-06-01 |
| ES494076A0 (es) | 1981-09-01 |
| PL226143A1 (da) | 1981-05-08 |
| YU201180A (en) | 1983-02-28 |
| YU42352B (en) | 1988-08-31 |
| EP0026281B1 (de) | 1982-12-15 |
| ATE1995T1 (de) | 1982-12-15 |
| AR225773A1 (es) | 1982-04-30 |
| DK158659C (da) | 1991-01-21 |
| MX9202639A (es) | 1992-06-30 |
| PT71682B (en) | 1981-06-15 |
| PT71682A (en) | 1980-09-01 |
| IT1193211B (it) | 1988-06-15 |
| NL940024I1 (nl) | 1995-01-16 |
| JPS5629553A (en) | 1981-03-24 |
| IE50149B1 (en) | 1986-02-19 |
| NO150154C (no) | 1984-08-29 |
| PL123167B1 (en) | 1982-09-30 |
| AR225836A1 (es) | 1982-04-30 |
| CA1128065A (en) | 1982-07-20 |
| ES8106696A1 (es) | 1981-09-01 |
| NO802373L (no) | 1981-02-10 |
| AU6061680A (en) | 1981-02-12 |
| US4352788A (en) | 1982-10-05 |
| JPS5827264B2 (ja) | 1983-06-08 |
| IE801684L (en) | 1981-02-09 |
| FI71124B (fi) | 1986-08-14 |
| DE3061347D1 (en) | 1983-01-20 |
| IT7925026A0 (it) | 1979-08-09 |
| AU541428B2 (en) | 1985-01-10 |
| PL126118B1 (en) | 1983-07-30 |
| FI802373A7 (fi) | 1981-02-10 |
| DK343980A (da) | 1981-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK158659B (da) | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, deres fremstilling og roentgenkontrastmidler indeholdende disse. | |
| US4348377A (en) | New derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid, proceses for their synthesis and X-ray contrasting materials containing these | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| AU616203B2 (en) | New dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides), process for their production as well as x- ray contrast media containing them | |
| ES2701098T7 (es) | Derivados de acilaminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades | |
| US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| US4482722A (en) | Ester of metronidazole with N,N-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| US3914294A (en) | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodobenzoic acids | |
| US5004835A (en) | Substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
| CS195653B2 (en) | Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives | |
| AU612510B2 (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| CN121609723A (zh) | 一种磷酯酰胆碱结构化合物及其制备方法 | |
| RU2478630C2 (ru) | Промежуточные соединения и способы получения зеараленоновых макролидных аналогов | |
| SU1017171A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или их солей | |
| DK146157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf | |
| CN120398793B (zh) | 脂质化合物、其脂质纳米颗粒、其组合物及其制备方法与用途 | |
| HU200344B (en) | Process for producing stalosyl glyceride derivatives | |
| DK141066B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af aminoimidazokinolinderivater. | |
| JP5568176B2 (ja) | 新規エクジステロン合成誘導体及びその製造方法と用途 | |
| CN120398766A (zh) | 阳离子脂质化合物、其脂质纳米颗粒、其组合物及其制备方法与用途 | |
| US3991188A (en) | 3-Alkyl-4-sulfamoyl-aniline therapeutic compositions | |
| SI8610621A8 (en) | New bis-(hydroxyalkyl-amides) 5-(n-alkyl-alpha-hydroxyacylamino) -2,4,6-threeiodine-isophthalic acid and process for their preparation | |
| JPS59184178A (ja) | ピロリチジン誘導体 | |
| CS223899B2 (cs) | Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1994 00010, 941031 |
|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1994 00010, 941031, EXPIRES: 20050808 |
|
| PUP | Patent expired |