SU1017171A3

SU1017171A3 - Способ получени производных пиразоло (1,5-с) хиназолина или их солей

Info

Publication number: SU1017171A3
Application number: SU813287153A
Authority: SU
Inventors: Береньи Эдит; Сирт Енике; Герег Петер; Петец Луиза; Кошоцки Иболиа; Ковач Агнеш; Юрмеш Габриелла
Original assignee: Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (Инопредприятие)
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1981-05-26
Publication date: 1983-05-07
Also published as: GB2051054B; IT1149882B; SU978731A3; AU528013B2; AU5848580A; ATA262580A; JPH0227356B2; CS241026B2; ES491608A0; JPS55154974A; GR68462B; FR2456744A1; ES8105319A1; HU178523B; NL8002853A; BE883204A; GB2051054A; AT375941B; DE3019019C2; IT8022111A0

Abstract

Спосов получени производных пиразоло

Description

vl Изобретение относитс к с пособ получени новых производных пиразо ( 1,5-с) хиназолина общей формулы il где R - ацетил, водород/ водорфд или С -С -алкил водород , RJ- ацетилу, или их солей, обладающих анальгети ческими свойствами. Известна реакци взаимодействи первичных аминов|с уксусным ангидридом в среде пиридина ij Цель изобрете1 и - синтез новых соединений, обладающих ценными сво ствами . Поставленна if.enb достигаетс тем, что согласнф способу получени соединений общей|формулы 1, основа ому на известной реакции ацетилировани , соединение общей формулы подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в среде пиридина с выделением целевого продукта в сво бодном виде или i виде соли. Формацевтичес1 и пригодные соли с кислотами соединений общей форму лы i могут быть образованы с неорг ническими КИСЛОТАМИ ,- например с со л ной, серной, ффрфорной, или с ор ническими, наприл}1ер с фумаровой, с уксусной, малеИновой, лимонной кислотами. Пример 1. 1-Нитро-5,5-диме тил-5 ,б-дигидроп1 разоло(1,5-с) хина золин. Смесь 20,4 г (0,1 моль) 5-(0-ами нофенил)-4-нитрог иразола, 300 мл ацетона и 0,3 мл уксусной кислоты кип т т в течение 1 ч с обратным хо лодильником, затем упаривают. Таким образом получают 24,0 г (98,5% от теорет.) 1-нитро- 5,5-диметил-5,б-ди гидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 193-195 С. Пример 2,. 1-АМИНО-5 ,5-диме тил-5,б-дигидропйразало(1,5-с) хина золин. 3,8 г (0,015 Моль) 5,5-диметил1-нитро-5 ,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина ГИДРИЕ|УЮТ в этаноле в пр сутствии палладиевого катализатора. По окончании поглощени водорода суспензию фильтруют и упаривают. Таким образом получают 2,42 г (76% от теорет.) 1-амино-5,5-диметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 181-183С. Из растворенного в этаноле амина этнлацетатом, содержащим хлористый водород, может быть осажден его хлоргидрат. Т. пл. 244245 С. Пример 3. 1-ацетамино-5,5диметил-5 ,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. 16,1 г (0,075 моль) 1-амино-5,5диметил-5 ,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина раствор ют в 100 мл пиридина , и к полученному раствору добавл ют 80 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь ;(выдерживают в течение 1 дн при комнатной температуре . Спонтанно выпавшие кристаллы отфильтровывают, объедин ют с кристаллами , полученными после упаривани маточного раствора, и промывают водой. Таким образом получают 16,7 г (82% от теорет.) 1-ацетамино-5,5димeтил-5 ,6-дигидpoпиpaзoлo (1,5-с) хиназолина . Т. пл. 228-230С. П р и м е р 4. 1-Ацетамино-бацетил-5 ,5-диметил-5,б-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. 28,6 г (0,1 моль) 6-ацетил-5,5диметил-1-нитро-5 ,5-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина гидрируют в этаноле в присутствии палладиевого катализатора . По окончании восстановлени суспензию фильтруют и упаривают в инертной атмосфере. Таким образом Получают 24,4 г (95% от теорет.) масла, представл ющего собой 6-ацетил-1-амино-5 ,5гдиметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. К маслу , растворенному в 250 мл пиридина, добавл ют 150 мл уксусной кислоты и в-течение 1 дн выдерживают смесь при комнатной температуре. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают, маточный раствор упаривают. Объединенные кристаллы промывают водой. Таким образом получают 26,0 г (68% от теорет.) 1-ацетамино-6-ацетил5 ,5-дйметил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 229-230°С. Пример 5. 1-Ацетамино-б7ацетш1-5-метил-5 ,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолин. К раствору 20,5 г (0,08 моль) б-ацетил-1-амино-5-метил-5,6-дигидропиразоло (1,5-с) хиназолина в 400 мл пиридина добавл ют 100 мл уксусного ангидрида и реакционную смесь выдерживают в течение 10 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают; и маточный раствор упаривают. Таким образом получают 21,1 г (90% от теорет.)

1-ацетамйно-6-ацетил-5-метил-5,бдигидропиразоло (1,5-с) хиназолина. Т. пл. 2 8-220 С.

П р им ер б. 1-Ацетамино-5-мётилпиразоло ) хиназолин. . 1-Амино-5-метилпиразоло (1,5-с) хиназопии подвергают взаимодействию с уксу.Сным ангидридом. Таким, образом получают 1-ацетамино-5-метилпиразЬло (1,5-с) хиназолин с выходсж 89%. Т. пл. 258-2бО с.

Соединени обф«вй формулы 7 обнаружили биологическую активность в многочисленных фармакологических тестах Особенно следует подчеркнуть анальгетическре действие, действие направ ленное на снижение кислотности желудочной секреции, и антийеристальтическое действие.

Острую токсичность новых соединений общей формулы . определ ли на калаах весом 16-22 гири оральном введении. Полученные величины LD приведены в табл. 1.so

Т а б л и ц а Токсичность .

Соединение

LDcf-p.o., мг/kf ( по примеру) АнаЛьгетичё:ск6е действие новых соединений об1аей 7 определ ли на MbBffax с помощью теста на по вление судорог от дейсгви уксусной КИСЛОТЫ; Судородную реакцию определ ли через 5-10 мин после интреперитонального введени 0,4 мл 0,5%-ной уксусной кислоты. По вившиес в течение 5 мин после такой обработки судорожные индексы выражали в процентах по отношению к соответствукшшм контрольным величинам. Животным за час до введени уксусной кислоты орально давали испытываегФие соединени или не содержаниие действующего начала носител . в качестве сравнительных веществ были использованы парацетамол (п-оксиацетанилид) и фенилбутазон (4-бутил-1,2-дифенилпиразолИдин-3 ,5-дион). Полученные результаты приведены в табл. 2, где имеютс как величины ВД 50 f так и терапевтические индексы.

Таблида2 Анальгётическое действие

.0.,Tl

Соединение ЕДурр.о.,(Терапевтический

11.А.

(по примеру мг/кг индекс Вли ние соединений согла;сно. изобретению на уровень кислотности желудочной секреции исследовали на голодных крысах обоих полов весом 170-260 г по методу Shay (Gastroenterology , 5,43 1945). Вычисленные величины и терапевтические индексы приведены в абл. 3. Таблица 3

Атропин

(LDso

200 мг/кг)

Проглумид

(LD5o

2774 мг/кг)

Циметидин

(LDsD

470 мг/кг)

11,38 9,4

л1017171

Антиперистальтическое действиека и длину участка тонкого кишечника,

новых соединений общей формулы i ис заполненного углем. Каждую дозу проследователи на . Исследуемыевер ли на.10 мыиах. В качестве сравсоединенн вводили орально в различ-нительного соединени использовёши

ных дозах и через jiac после этого ,спапаверин (1-Ог4 диметрксибензил)Вводили 10%-ную су зпензию угл . Еще6,7-диметоксиизохинолин. Пол через 20 мин животных умерщвл ли иченные результаты приведены в

измер ли длину тонкого кишечни-табл. 4. Угнетение перистсшьтики

Соединение .о.,I Терапевтический (по пцжмеру мг/кг I индекс

34545 - опытов соединени общей формулы 1 и их соли с кислотами могут найти

Т а б л и ц а 4 -, терапии, преимущественно как действующие начала анальгетических препаратов.

Claims

Способ получения производных пираэоло (1,5-с) хиназолина общей формулы где R|- ацетил, водород;

R_x, R.- водород или С^С.-алкил;

R^- водород;

Rf- ацетил, или их солей,о тличающийся тем, что соединение общей формулы подвергают взаимодействию с уксусным ангидриде»* в среде пиридина, с амдалением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.