CS241026B2

CS241026B2 - Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production

Info

Publication number: CS241026B2
Application number: CS803407A
Authority: CS
Inventors: Edit Berenyi; Enikoe Szirt; Peter Goeroeg; Lujsa Petoecz; Ibolya Kosoczky; Agnes Kovacs; Gabriela Uermoes
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1980-05-16
Publication date: 1986-03-13
Also published as: DE3019019C2; AT375941B; SU978731A3; SU1017171A3; ATA262580A; JPH0227356B2; FR2456744A1; JPS55154974A; HU178523B; AU528013B2; IT1149882B; NL8002853A; ES491608A0; CH646170A5; IT8022111A0; SU1015828A3; DD150897A5; GB2051054B; FR2456744B1; CS340780A2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pyrazolo (1,5-c jchinazolinových derivátů - o obecném vzorci I

kde

Rs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, .

Ri znamená atom vodíku,

Rs znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.

Tyto nové sloučeniny mohou být použity zejména jako činidla s analgetickým účinkem.

Sloučeniny se základní ' strukturou pyrazolo(l,5-c)chinazolinu jsou známy z literatury. Tak například 5-aminopyrazolo( 1,5-c )chinazolinové deriváty s protizánětovým účinkem jsou popsány v patentu US 3 531 482, pyrazolo (1,5-c) chinazolin-5 (6H ] -on deriváty, které se vyznačují protizánětovým a imunodepresívním účinkem, jsou . uvedeny v patentu US 3 897434. Pyrazoloj 1,5-c. jchinazolinové deriváty, které mají antihistaminový a protizánětový účinek, byly popsány v patentu BE 856 386. Pyrazolo(1,5-c.jchinazolinové deriváty o obecném vzorci I jsou však nové.

Alkylová skupina s 1 až ' 4 atomy uhlíku v obecném vzorci I znamená metylovou skupinu, etylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciální butylovou skupinu nebo izobutylovou skupinu. Alkanoylová skupina je představována formylovou skupinou, acetylovou skupinou, propionylovou skupinou a podobně.

Způsob výroby nových sloučenin podle vynálezu o obecném vzorci I spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a Rd mají výše uvedený význam a Rs znamená atom vodíku, acyluje alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím aktivním acylačním derivátem. Získaná sloučenina se popřípadě převede anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou. Popřípadě se sloučenina o obecném vzorci I uvolní ze své adiční soli s kyselinou pomocí zásady.

Farmaceuticky přijatelnými adičními solemi s kyselinou mohou být adiční soli s anorganickými kyselinami, jako je síran, hydrochlorid, hydrobromid atd., nebo adiční solí s organickými kyselinami jako- je octan, mravenčan, maleinan,' citrónan, -laktát a podobně. · v χ .-

Výchozí sloučeniny pro výrobu· sloučenin o obecném vzorci I se vyrobí následovně:

Pyrazolový derivát o vzorci II

reaguje s ortomravenčanem o. . obecném vzorci III .

Rs—C(OAlk)3 (ΠΙ) ve kterém Rz má shora uvedený význam a Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až- 4 atomy uhlíku nebo reaguje - s halogenidtem karboxylové kyseliny o ' obecném vzorci IV

.........Z.........

R2—C \

Hal (IV), ve kterém má Rs shora uvedený význam a

Hal znamená atom halového prvku nebo reaguje s anhýdridem - karboxylové - kyseliny Ό. obecném vzorci V ’ (R2—COJ^z<O —’·”· , (V) ve kterém . Rz má shora · uvedený význam, za vzniku nitropyrazolo( 1,5-c Jchinazolinu. o obecném vzorci Ia

ve kterém Rz .má shora - uvedený - význam.

Sloučenina obecného vzorce Ia - reaguje s redukčním činidlem nebo se katalyticky hydrogenuje za vzniku aminopyrazolo(l,5-cjchinazolinového ' derivátu o ' ' -obecném vzorci- I, kde R2 - a R4 mají výše uvedený 'význam a Rs znamená atom vodíku.

Jestliže ve způsobu podle vynálezu reagu2'410 28 je 5-(o-aminofenyl)-4-nitropyrazol s alkylíormiátem . o obecném vzorci III, použije se výhodně druhá sloučenina v přebytku. Během reakce se tvoří alkanol, který se zpravidla nepřetržitě odstraňuje. Reakční teplota je ve výhodném provedení způsobu podle vynálezu vyšší, než je teplota varu vznikajícího alkanolu, ale nižší, než je teplota varu použitého ortomravenčanu. Reakční rychlost může být zvýšena pomocí katalyzátoru, kterým může být anorganická nébo organická kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Shora uvedená reakce může být také provedena v přítomnosti rozpouštědla, jako je aromatický uhlovodík, například benzen,, toluen nebo xylen.

5-(o-aminofenyl)-4-nitropyrazol reaguje s halogenidem karboxylové kyseliny o obecném vzorci IV ve výhodném provedení v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Příkladem takového činidla je například pyridin nebo trietylamin. Činidlo na vázání kyseliny může být současně použito též jako rozpouštědlo nebo ředidlo. Dále je možné provést reakci v přítomnosti inertního rozpouštědla, ve výhodném provedení v přítomnosti aromatického uhlovodíku. Reakční teplota se obecně pohybuje v rozmezí od 0°C do teploty varu použitého rozpouštědla. Jako halogenidu karboxylové kyseliny se ve výhodném provedení použije chloridu nebo bromidu .karboxylové kyseliny.

Jestliže reaguje výchozí sloučenina o oobecném vzorci II s anhydridem karboxylové kyseliny o obecném vzorci V, použije se druhá sloučenina v ekvimolárním množství nebo v přebytku. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 200 °C,' obzvláště při teplotě varu použitého anhydridu karboxylové kyseliny.

Nitropyrazolo(l,5-c)chlnazoliny o obecném vzorci Ia se redukují ve výhodném provedení katalytickou hydrogenací v inertním rozpouštědle, jakým je alkanol. Katalyzátorem může být Raneyův nikl, směs paládium/ /uhlík nebo kysličník platičitý. Sloučeniny o obecném vzorci Ia mohou být ovšem reduko8 vány jakýmkoliv běžným způsobem, který je vhodný pro redukci nitro sloučenin. ’

Ve způsobu podle vynálezu je aktivní acylační derivát karboxylové kyseliny tvořen sloučeninou, která je vhodná pro acylaci dusíkového atomu. Příkladem takové sloučeniny může být halogenid karboxylové kyseliny, například chlorid nebo bromid, ester karboxylové kyseliny, anhydrid karboxylové kyseliny nebo směsný anhydrid.

Výchozí 5- (o-aminofenyl) -4-nitropyrazol o vzorci II může být připraven z 4-chloro-3-nitrochinolinu metodou· podle Alberiho [Gazz. chim. ital., 87, 772 (19517)].

Nové sloučeniny o obecném vzorci I vykázaly biologické účinky v různých farmakologických testech. Nové sloučeniny se vyznačují cenným analgetickým účinkem, dále inhibují sekreci . kyseliny gastrové a mají antiperistaltické účinky.

Akutní toxicita pyrazolo(l,5-c)chinazolinových derivátů o obecném vzorci I byla zjišťována na myších o hmotnosti od 18 do 22 gramů. Sloučeniny byly vpraveny orálně. Hodnoty LDso jsou shrnuty v tabulce I.

T a b u 1 k a I Akutní toxicita

Sloučenina LDso p. o.

(č. příkladu) mg/kg

2 000

1800

Vliv sloučenin připravených podle vynálezu na sekreci kyseliny gastrové byl sledován na krysách o hmotnosti od 170 do’ 260 gramů metodou podle Shaye [Gastroenterology, 5, 43 (1945)] Výsledky získané jak u samců, tak i u samic krysích jedinců po vyhladovění jsou shrnuty v tabulce II. Bylo použito následujících referenčních látek:

atropin, proglumid (kyselina D,L-4-benzamido-N,N-dipropylglutaramová) a cimetidin . [ l-metyl-3-/2-(5-metylimidazol-4-ylmetylthio) etyl/guanidin-2-karbonitril ].

Tabulka II . ......

Inhibice sekrece kyseliny gastrové

Sloučenina dávka, p. o. inhibice sekrece kyseliny t^e^Lα^r^^c^^uticl·^ý index (č. příkladu) mg/'kg gastrové, procenta

4	70	přibližně 50	28,6
	100	93
6	50	30
	65	přibližně 50	27,7
	100	73
atropin	50	přibližně 45	4
(LDso = 200 mg/kg)
proglumid	200	přibližně 20	11,4
(LDso =
= 2 775 mg/kg)
cimetidin	50	45’	9,4
(LDso = 470 mg/kg)

Antiperistaltický účinek sloučenin vyrobených podle vynálezu byl zjišťován na skupinách myší, které se skládaly z IQ jedinců. Každá dávka testované sloučeniny byla podána orálně jedné skupině 60 minut; před administrací 10% uhlíkové suspenze. 20 minut po vpravení uhlíkové suspenze byla zví řata usmrcena a byla zjišťována celková délka tenkého střeva a délka tenkého střeva naplněná uhlíkem. Jako referenční látka byl použit papaverin [l-(3,4-dimetoxybenzyl) -6,7-dimetoxy izochinolin J. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce III.

Tabulka III

Antiperistaltický účinek

sloučenina (č. příkladu)	EDso p. o. mg/kg	terapeutický index
4	400	5
6	. 360	5
papaverin	180	, 3,4

Sloučeniny o obecném vzorci I, jakož i jejich adiční soli ' s kyselinami mohou být použity jako aktivní složky ve farmaceutických směsích, které mají zejména analgetický účinek. Farmaceutické produkty se připraví smísením nových sloučenin o obecném vzorci I nebo jejich adičních solí s kyselinami s nosičovými materiály, které se . dají použít ve farmaceutickém průmyslu a převedením získané směsi na farmaceutický výrobek.

Typická dávka pro dospělé pacienty činí od 1 do 1000 mg/kg, zejména od 2 do 500 mg/kg.

Výhodně se připravují farmaceutické produkty pro orální podávání, jako jsou tablety, kapsle, dražé, roztoky, suspenze atd., nebo pro parenterální administraci, jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze.

Nosičovými látkami mohou být v pevných farmaceutických výrobcích pojivá, jako je želatina, sorbit, polyvinylpyrolidon, plniva, jako je laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý, pomocná činidla pro tabletizaci, jako jsou stearan hořečnatý, polyetylénglykol, kysličník křemičitý, smáčedla, jako je laurylsíran sodný a podobně.

Nosičovými látkami mohou být v kapalných farmaceutických produktech suspenzní činidla, jako je sorbit, roztok cukru, . želatina, karboxymetylcelulóza, emulgační činidla, . jako je sorbitan monoleát, rozpouštědla, jako jsou oleje, glycin, propylenglykol, etanol, ochranné látky, jako je metyl-p-hydroxybenzoát, propyl-p-hydroxybenzoát, atd.

V případě potřeby mohou farmaceutické produkty také obsahovat známé aromatizační činidla a barviva.

Vynález je dále detailně ilustrován následujícími příklady, které však nelimitují - jeho rozsah.

Příklad 1

1-Nitropyrazolo ( 1,5-c) chinazolin

A. 5- (o-aminofenyl )-4-nitropyrazol

Směs 20,8 . gramu (0,1 molu) 4-chloro-3-nitrochinolinu, 40 mililitrů benzenu a -- 40 mililitrů hydrátu hydrazinu - se refluxuje po dobu 2 . hodin a potom se ochladí. Oddělená fáze obsahující hydrát hydrazinu se zředí 150 mililitry vody. Tím se odseparují žlutobílé krystaly. Reakcí se získá 16,8 gramu (83*%) 5-(o-aminofenyl )-4-nitropyrazolu.

Teplota tání: 175—176 °C (etanol).

B. 1-Nitropyrazolo (1,5-c) chinazolin

Směs 20,4 gramu (0,1 molu) 5-(o-aminofenyl )-4-nitropyrazolu, 250 mililitrů trietylortoformiátu a 0,1 gramu kyseliny p-toluensulfonové se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě . 120—130 °C. Etanol, který při reakci vzniká, se nepřetržitě oddestiiovává. Zahříváním získaného temně hnědého roztoku se oddělí 19,7 gramu (92%) 1-nitropyrazolo(1,5-c Jchinazolinu.

Teplota tání 177—178 °C.

P ř í k 1 a d 2 l-Nitro-5-metylpyrazolo (1,5-c) chinazolin

20.4 gramu (0,1 - molu) 5-(o-aminófenyl)-4-nit'ropyrazolu se zahřívá se 100 mililitry anhydridu kyseliny octové po dobu 2 hodin pod refluxem. Získaný- roztok se vlije do vody, ztuhlá sraženina se zfiltruje, promyje vodou, vysuší a potom se vaří po dobu 5 hodin v desetinásobném množství xylenu. Tím se získá 11,4 g (50%) l-nitro-5-metylpyrazolo (1,5-c jchinazolinu.

Teplota tání: 178—179 °C.

Příklad 3

1-Aminopyrazolo (1,5-c) chinazolin

21.4 gramu (0,1 molu) 1-nitropyrazolo(1,5-cjchinazolinu - se redukuje vodíkem v etanolu a v přítomnosti směsi paládium/uhlík při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku. Když se vodík přestane spotřebovávat, roztok se zfiltruje a odpaří. Reakcí se

získá 14,7 gramu (80%) 1-áminopyrazolo(1,5-c Jchinazolínu.

Teplota tání: 168—170 °C.

Přikládá

1-Acetamidopyrazolo( 1,5-c )chinazolin

19,8 gramu (0,1 molu) 1-aminopyrazolo(1,5-c Jchinazolínu se vaří se 100 mililitry anhydridu kyseliny octové po dobu 1 hodiny. Ochlazením se oddělí produkt. Po filtraci, promytí a vysušení se získá 22,0 (90%) l-acetamidopyrazolo (1,5-c) chinazolinu.

Teplota tání: 256—258 °C.

P ř í к 1 a d 5

1-Propionylaminopyrazolo (1,5-c) - . chinazolin

V postupu tohoto příkladu se pracuje stejně jako podle příkladu 4 s tím rozdílem, že namísto anhydridu kyseliny octové se použije anhydrid kyseliny propionové. Tím se získá 1-propionylaminopyrazolo (1,5-c) chínazolin.

Teplota tání: 202—204 °C.

Příklad 6 l-Acetamido-5-metylpyrazolo (1,5-c )chinazolin

Na l-amino-5-metylpyrazolo (1,5-c) chinazolin se působí anhydridem kyseliny octové. Postup je shodný s postupem podle příkladu

4. Reakcí se získá l-acctamido-5-metylpyrazolo (1,5-c Jchinazolin.

Teplota tání: 258—260 °C, výtěžek reakce činí 89 %.

Claims

PŘEDMĚT.

Způsob výroby pyrazolo(l,5.-c)chinazolinových derivátů o obecném vzorci I kde

VYNÁLEZU

R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ra znamená atom vodíku,

R5 znamená alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R2 a Rj mají výše uvedený význam a Rs znamená atom vodíku, acyluje alifatickou karboxylovou kyselinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejím aktivním acylačním derivátem, a popřípadě se získaná sloučenina převede anorganickou nebo organickou kyselinou na adiční sůl s kyselinou.