FI71124C

FI71124C - Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma

Info

Publication number: FI71124C
Application number: FI802373A
Authority: FI
Inventors: Ernst Felder; Davide Pitre
Original assignee: Bracco Ind Chimica Spa
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1986-11-24
Also published as: ES8106696A1; YU42352B; ES494076A0; AR225773A1; AU6061680A; IT7925026A0; PL123167B1; IE50149B1; JPS5827264B2; NL940024I2; DK158659C; ATE1995T1; EP0026281B1; FI71124B; MX9202639A; DE3061347D1; DK343980A; PL226143A1; NL940024I1; IT1193211B

Description

[TSjFTl KUULUTUSJULKAISU ηΛΛ0Α ·$8φ Β UTLÄGG NIN G SSKRI FT f \ \ L· ** C (45) Patentti myönnetty

Patent me Melit 21 11 1020 (51) Kv.ik.*/Int.ci.* C 07 e 103/78, A 61 K 49/04 SUOMI —FINLAND (21) Patenttlhakemu* — PatentaniÖkning 802373 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 29.07.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29.07-80 (41) Tullut julkiseksi—Bllvit offentlig 10.02.81

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 14.08.86

Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och ud.skriftcn publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 09.08.79 I tal ia-I tai ien(IT) 25026A/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bracco Industria Chimica S.p.A., 50, Via E. Fol1i, 20134 Milano, Italia-

Italien(IT) (72) Ernst Felder, Riva S. Vitale, Sveitsi-Schweiz(CH),

Davide Pitr£, Mailand, I ta 1 ia-1 ta 1 ien (IT) (7*0 Berggren Oy Ab (5*i) 2,k,6-trijodi-isoftaalihapon uudet johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät röntgenvarjoaineet - Nya derivat av 2,4,6--trijodisoftaisyra, förfarande för framstä11 ning av dessa samt röntgen-kontrastmedel innehällande desamma

Esillä oleva keksintö koskee uusia varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettäviä, veteen helposti liukenevia 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamideja) , joilla on yleinen kaava (I)

(HO)^alkyyli-NH-CO (HOMalkyyli-NH-CO

' ^CO-CH(OH)-R

jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli tai 2,3-dihydrok-si-propyyli·, R on vety tai metyyli R1 on alkyylijäännös, jossa on 1-5 C-atomia, menetelmää näiden valmistamiseksi sekä ei-ionisia röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat erikoisesti vasografiaan, urografiaan ja kontrastin vahvistamiseen tietokone-tomagrafiässä, ja edellä mainitut yhdisteet sisältävät varjon aiheuttavia komponentteja. Edullisimpia alkyylijäännöksiä ovat metyyli, etyyli ja propyyli.

2 71124 5-asyyliamino-2,4, 6-trijodi-isoftaalihappo-diamidit ja niiden käyttö röntgenvarjoaineina on tunnettua CH-patenttijulkaisusta n:o 544 551. Ne sisältävät vain yksinkertaisia, substituoimat-tomia, alifaattisia asyyliryhmiä, tavallisesti asetyvliryh-miä. Eräät hiilihydraattijäännöksiä sisältävät tähän ryhmään kuuluvat yhdisteet ovat riittävän vesiliukoisia, esimerkiksi tavaramerkillä "METRIZAMIDE" tunnetuksi tullut 3-asetyyliamino-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-bentsoyyliglukosamiini. Vertaa tähän yhdistettä n:o 11 US-patenttijulkaisussa n:o 3 701 771, GB-patenttijulkaisua 1 321 591, CH-patenttijulkaisua 554 551, AT-patenttijulkaisua 318 134 vast. DE-patenttijulkaisua 2 031 724, sekä T. Almen, S. Salvesen ja K. Golman: Acta Radiologia Suppl.

335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. Haitallista on tämän yhdisteen vaikea valmistus, sen esiintyminen käytännöllisesti katsoen erottamattomassa isomeeriseoksessa, ja erikoisesti sen suhteellisen huono stabiilisuus vesiliuoksessa, jotka seikat rajoittavat oleellisesti sen käyttöä ja käsittelykelpoisuutta.

Edistystä tällä alalla merkitsi tavaramerkillä "I0PAMID0L" tunnetuksi tullut L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isof taalihappo-bis- ( 1 , 3-dihydroksi-isopropyyliamidi ) . Vertaa DE-patentti julkaisua 2 547 789, GB-patenttijulkaisua 1 472 050, US-patenttijulkaisua 4 001 323, Felder ym. Il FARNACO, Ed. Se.

32 835-844 (1977). Sillä on suhteellisen yksinkertainen rakenne, suurempi stabiilisuus, helppo erotettavuus ja vähäisemmän viskositeetin johdosta siitä voidaan valmistaa väkeviä vesiliuoksia.

Tämän yhdisteen myrkyllisyys on erittäin alhainen.

Hiljakkoin on BE-patenttijulkaisusta 855 580 tullut tunnetuksi kaksi muuta 5-asyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon johdannaista, nimittäin 5-(N-2-hydroksietyyli-asetyyli-amino)-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) ja 5-(N-2,3-dihydroksipropyyli-asetyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi), joilla on samankaltaiset ominaisuudet. Ne ovat peräisin veteen tuskin liukenevasta 5-asetyy-liamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidista), jonka vesiliukoisuus on 1 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 20-40°C. Tämän johdosta ei ole ihmeteltävää, että muutamat sen isomeerit ovat veteen liukenemattomia ja tämän johdosta käytännöllisesti katsoen käyttökelvottomia. Vertaa BE-patentti-julkaisu 855 580,sivut 21-22.

3 71124

Kehitys on viime vuosina selvästi osoittanut, että on erittäin vaikeata löytää yhdisteitä, joilla on ominaisuuksia, jotka asetetaan nykyään yleisesti käytettäville ei-ionisille röntgenvarjoaineille, ja että tällaisia löydetään vain harvoin. Tällaisia ominaisuuksia ovat hyvä vesiliukoisuus, jonka tulee olla riittävä stabiilien, so. ei ylikyllästettyjen, väkevien liuosten valmistamiseksi, maksimaalinen yleinen ja neurotrooppinen sietokyky, mahdollisimman pieni osmolaliteetti, vähäinen viskositeetti, suuri stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan ja riittävän yksinkertainen rakenne taloudellisen synteesin mahdollistamiseksi sekä erottamisen ja puhdistamisen helpottamiseksi.

Tällaisten varjoaineiden ryhmään kuuluvat myös esillä olevat uudet yhdisteet, joilla on kaava (I).

Niille on kaikille ominaista suuri vesiliukoisuus, jolloin eräät näistä yhdisteistä omaavat absoluuttisia huippuarvoja, optimi-siedettävyys ja suhteellisen vähäinen osmolaliteetti, sekä suuri stabiilisuus verrattuna hydrolyyttisiin vaikutuksiin, jolloin ne ylittävät selvästi niiden perustana olevien lähtöaineiden, joiden aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt N-atcmi ei ole alkyloitu, hyvän stabiili-suuden. Tämä vahvistunut stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan on tärkeä estämään erittäin pientenkin vapaiden aromaattisten amiinien määrien muodostumisen ottaen huomioon näiden mahdolliset ei-sallitut kytotoksiset vaikutukset röntgensäteiden yhteydessä. Vertaa A. Norman ym. Radiology 129, 199-203 (lokakuu 1978).

Näiden yhdisteiden vesiliuoksen viskositeetti riippuu suuresti niiden spesifisestä rakenteesta. Se voi vaihdella kysymyksessä olevien yhdisteiden puitteissa erittäin voimakkaasti, ja täten sitä voidaan soveltaa kulloisenkin käyttötarkoituksen erilaisia vaatimuksia vastaavaksi.

Erittäin yllättävää ja samanaikaisesti arvokasta on se, että liittämällä alhaisia substituoimattomia, siis hydrofobisia, alkyy-lijäännöksiä aromaattiseen N-atomiin perusyhdisteen 5-asemassa, esimerkiksi L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidiin) = "I0PAMID0L", tai 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidiin), ei vesiliukoisuus ainoastaan 4 71124 säily, vaan erikoisesti kysymyksen ollessa N-metyyli-yhdisteistä vieläpä huomattavasti vahvistuu ja sitä paitsi myös stabiilisuus suurenee hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan.

"IOPAMIDOL"'illa on lämpötilassa 20°C vesiliukoisuus, joka vastaa 440 mg J/ml /so. 89,7 % (paino/tilavuusj_/, ja hydraatilla vastaavasti arvo 307 mg J/ml /so. 62,7 % (paino/tilavuus]_7. Keksinnön mukaisilla 5-N-alkyylijohdannaisilla on sitä vastoin 100 %:n (paino/tilavuus) vesiliukoisuus. Lisäksi niiden hydrolyysi-stabiilisuus on suurempi kuin vastaavien ei-alkyloitujen yhdisteiden .

Keksinnön mukaisilla uusilla röntgenvarjoaineilla on, johtuen niiden erinomaisista ominaisuuksista, erikoisesti hyvästä vesiliukoisuudesta, ei-ionigeenisestä luonteesta, suuresta stabiili-suudesta, erittäin hyvästä siedettävyydestä ja suhteellisen yksinkertaisesta rakenteesta, erittäin laaja käyttöspektri. Niitä voidaan valmistaa erittäin taloudellisesti ja käyttää tämän johdosta myös tarkoituksiin, joita aikaisemmin ovat rajoittaneet varjoaineiden huomattavat kustannukset.

Näitä aineita voidaan käyttää erikoisesti verisuonikuvauksessa sekä angiografiässä, kuten esimerkiksi arteriografiassa, sydänku-vauksessa (gardiografiassa) ja sydänverisuonikuvauksessa (korona-grafiassa), abdominaalisessa, selektiivisesti abdominaalisessa ja torakaalisessa aortagrafiässä, edelleen renaalisessa ja serebraa-lisessa angiografiassa, plebografiassa sekä urografiassa ja kontrastin vahvistamiseen tietokone-tomografiassa. Viimemainituissa käyttötarkoituksissa tarvitaan erittäin suuria kontrastiainemääriä, esimerkiksi 250 ml varjoaineliuosta, jossa on 300 mg jodia/ml ja joka sisältää kaikkiaan 75 g jodia. Luonnollisesti tällaisissa suurissa määrissä, joita käytetään puhtaasti diagnostisiin tarkoituksiin, vaaditaan epätavallisen suurta siedettävyyttä ja varmuutta. Muita käyttöaloja ovat esimerkiksi bronkografia, kehon onteloiden ja nestetilojen kuvaus, sekä lymphangiografia.

5-(N-metyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(dihydroksialkyyliamidit) , joilla on yleinen kaava (II) 5 71124

(HO)2alkyyli-NH-CO

I . I

Ί n r (II) ! O : ^ ch3 (HO)2alkyyli-NH-CO/'\... ^ n

j. CO-CH (OH) -R

jossa (HO)2alkyyli on 1 ,3-dihydroksi-isopropyyl.i tai 2,3-dihydroksi-propyyli ja R on vety tai metyyli, ovat varjon aikaansaavia komponentteja, joilla on yleensä erittäin suuri vesiliukoisuus ja alhainen viskositeetti. Ne soveltuvat erinomaisesti edellä mainittuihin käyttätarkoituk-siin.

Menetelmälle röntgenvarjoaineina varjon aikaansaavina komponentteina käyttökelpoisten 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidien), joilla on kaava I, valmistamiseksi on tunnusomaista se, että 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(di-hydroksialkyyliamidin), jolla on yleinen kaava (III)

(HO)2alkyyli-NH-CO

I '· ^ I

J°X

(HO)2alkyyli-NH-CO ' N-CO-CH (OH)-R

1 H

aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R1 - X (IV) jolloin R ja R^ kaavoissa (III) ja (IV) on määritelty sivulla 1, ja X on jodi, bromi tai kloori, tai että 5-(N-alkyyli-ct-hyd - 6 71124 roaksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon reaktiokykyinen johdannainen, jolla on yleinen kaava (V)

Y-CO

loi .

Y-CO"" ^ 1

’ " CO-CH-R

I i

A

jossa kaavassa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, A on alempi asyylioksijäännös ja Y-CO tarkoittaa reaktiokykyistä happohalogenidia tai -anhydridi-radikaalia, saatetaan reagoimaan dihydroksialkyyliamiinin kanssa, ja saadussa 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino) -2,4,6-tr.i jodi-isof taalihappo-bis (dihyd-roksialkyyliamidi)-johdannaisessa ryhmä A muutetaan hydrolyyt-tisesti hydroksifunktioksi.

Vastaava 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamidi) saatetaan tämän mukaisesti reagoimaan emäksen läsnäollessa alkyylihalogenidin kanssa.

Tyypillisiä esimerkkejä kaavan R^-X mukaisista alkyloimis-aineista ovat seuraavat:

Metyylibromidi, metyylijodidi, metyylikloridi, etyylibromidi, etyylijodidi ja etyylikloridi.

71124

Alkyloimisen aikana vapautuva vahva happo (HX) sidotaan läsnä olevaan emäkseen.

Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: voimakkaat alkalit, kuten esimerkiksi alkalialkoholaatit (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), alkalihydroksidit (NaOH, KOH, LiOH), alkalikarbonaatit (Na2C0^/ I^CO^)/ kvaternääriset ammonium-hydroksidit (tetrametyyliammoniumhydroksidi). Reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, alemmissa alkoholeissa (MeOH, EtOH, etyleeniglykoli, propyleeni-glykoli, glyseriini), alemmissa glykolieettereissä (metoksietanoli, etoksietanoli, butyylioksietanoli), ketoneissa (asetoni, metyyli-etyyliketoni, metyyli-isopropyyliketoni, metyyli-isobutyyliketo-ni), tai vastaavissa aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi heksametanolissa (MPT), dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyy-liasetamidissa (DMAC), dimetyylisulfoksidissa (DMSO) tai liuotin-seoksissa. Reaktiota edistetään kuumentamisen avulla.

Reaktiokaavio (yksinkertaistettu):

...-NH-CO ...-NH-CO

I'Tor vahva. ToT

. . . -N H-CO N-H e.m.a.S-NH-Ccf N _["Kationi ( + )

ί CO I CO

I . ’

CH-OH CH-OH

I 1

R R

y, + X - R1

. . . -NH -CO

. . . -NH-CO - R2

I CO

CH-OH

V

R

Kuitenkin voidaan myös valmistaa yleisen kaavan (V) mukaisen 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon 8 71124 reaktiokykyinen johdannainen ja saattaa tämä reagoimaan dihydroksipropyyliamiinin kanssa, ja lohkaista saadussa tuotteessa suojaryhmät hydrolyyttisesti ja vapauttaa kaikki hydroksifunktiot.

Reaktiokykyisinä happojohdannaisina tulevat tällaisessa reaktiossa kysymykseen edullisesti seuraavat: Niiden happo- halogenidit, erikoisesti niiden happokloridit, so. 5-(N-al-kyyli-a-asyylioksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi.

Reaktio dihydroksipropyyliamiinin kanssa suoritetaan tavallisesti tämän reaktion suhteen inertisessä liuottimessa, esimerkiksi aproottisessa liuottimessa, kuten DMF, DMAC jne., lämpötila-alueella, joka on välillä -10°C janoin +150°C.

Dihydroksialkyyliamiinina käytetään reaktiossa edullisesti seuraavia yhdisteitä: 1,3-dihydroksi-isopropyyliamiinia ("Serinol"), tai 2,3-di-hydroksipropyyliamiinia.

Hydroksiasyylijäännösten lisäämiseksi ja niitä sisältävien yhdisteiden määrättyjen reaktioiden suorittamiseksi on hyd-roksifunktio suojattava. Tähän käytetään tavallisesti asyy-lioksi-funktiota A, jonka muodostaa alempi asyylioksijäännös, edullisesti asetyylioksijäännös, joka voidaan loppuvaiheessa muuttaa helposti alkaalisen saippuoimisen avulla hydroksi-funktioksi.

9 71 124

Esimerkit:

Esimerkki 1 L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 58,3 g L-5-ot-hydroksipropionyyli-amino-2 ,4,6-tri jodi-isoftaa-lihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia) (0,075 moolia) liuotetaan 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään tarkoin stökio-metrinen määrä (0,075 moolia) 2N NaOH. Liuoksen pH-arvo on 11,9. Se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös, jonka muodostaa L-5-ot-hydroksipropionyyli-amino-2,4, 6-tri-isoftaali-happo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) 5 N-natrium-yhdiste (Na-suola) kuivataan tyhjössä lämpötilassa 100°C. Ekvivalenttipaino yhdisteelle ^ I ^N^NaOg laskettu 799,27 todettu 799,08.

Täten saatu Na-suola (60 g = 0,075 moolia) liuotetaan 220 mitään dimetyyliasetamidia (DMAC) ja siihen lisätään lämpötilassa 30°C tipottain 12,7 g metyylijodidia (0,09 moolia). Tämän jälkeen sekoitetaan noin 1 h lämpötilassa 40°C siksi, kunnes reaktio kromatografisten valvontatoimenpiteiden perusteella on tapahtunut käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä. Siirappimainen jäännös lisätään 600 mitään asetonia, jolloin tuote (Ja NaJ) saostuvat. Sakka erotetaan suodattamalla, liuotetaan 400 mitään vettä ja siitä vapautetaan täysin suolat perkoloimisen avulla käyttäen katio-ninvaihtohartsilla (esimerkiksi "Amberlite IR 120") täytettyä patsasta ja suorittamalla perkoloiminen tämän jälkeen anio-ninvaihtohartsin (esim. "Amberlite IR 45") sisältävän patsaan lävitse.

10 71124

Patsaasta saatu eluaatti haihdutetaan täydellisesti kuiviin.

Saanto: 42,2 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), so. 71 % teoreettisesta määrästä.

Sp. (uudelleenkiteyttämisen jälkeen abs. etanolista) noin 250°C (sintraantuu lämpötilassa 190°C).

Ohutkerroskromatogrammi (DC) piigeeliä käyttäen: elutoimisaine kloroformi/metanoli/ammoniakki (25 %) = 6:3:1.

Rf = 0,29 ja 0,33.

C18H24 I3N3°8: 1 laskettu 48,12 %, todettu 47,99 %.

Vesiliukoisuus: ^ 100 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 25°C.

Sama yhdiste saadaan myös silloin, kun edellä kuvatussa käsittelyssä metyylijodidi korvataan 11,4 g :11a dimetyylisulfaattia (0,09 moolia), menettelemällä muutoin samalla tavoin.

Täysin analogisesti saadaan metyloitaessa veteen ainoastaan rajoitetusti liukeneva D,L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) D,L-5-(N-metyy li-ct-hydroks ipropionyy li-amino) -2,4,6-tri jodi-isof taalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi).

Sp. 298-300°C, hajoaa.

DC: Rf = 0,34 ja 0,39 CHCl3/MeOH/NH4OH = 6:3:1.

Tämä tuote liukenee veteen erittäin helposti. Liuokset ovat kuitenkin ylikyllästettyjä.

Esimerkki 2 L-5 (N-etyyli-a-hydroksipropionyyli-amino) - 2,4,6-tri jodi-isof taali- happo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 90 g L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin 5N-natriumyhdistettä (0,112 moolia) saatetaan reagoimaan 240 ml:ssa DMAC 26,5 g:n kanssa etyylijodidia (0,17 moolia) ja käsitellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 66 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 73 % teoreettisesta määrästä.

Sp. 295-297° hajoaa.

DC: Rf = 0,27. Elutoimisaine CHCl3/MeOH/NH4OH (25 %:nen) = 6:3:1.

^19^26^3N3^8: 1 laskettu 47,28 %, todettu 47,21 %.

/ ct/^ = + 18,83° (c = 10 % vedessä) .

71124 11

Esimerkki 3 L-5- (N-propyyli-a-hydroksipropionyyli-amino) -2,4,6-trijodi- isoftaalihappo-bis- (1, 3-dihydroksl--isopropyyliamidi)_ 38 g L-5-ct-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1, 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) 5-N-natrium-yhdistettä (0,045 moolia) 120 mlrssa DMAC saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 7,5 g:n kanssa propyylibromidia (0,06 moolia) lämpötilassa 80°C. Jakamalla butanolin ja veden välillä voidaan tuotteesta poistaa suolat.

Saanto: 18,43 g L-5-(N-propyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia) , so. 50 % teor.

Sp. 149°C (sintraantuu lämpötilassa 142°C).

DC: Rf = 0,35; 0,42 ja 0,48. Elutoimisaine: CI^C^/CHCl^ = 10:3.

C20H28I3N3°8: 1 ^-as^ettu 46,47 %; todettu 46,25 %.

Vesiliukoisuus: - 100 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 25°C.

Esimerkki 4 L-5-(N-butyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_

80g L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1 , 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa = ”IOPAMIDOL", saatetaan reagoimaan 240 ml:ssa DMAC lämpötilassa 40-80°C

17,8 g:n kanssa butyylibromidia (0,13 moolia).

Tuotteesta voidaan poistaa suolat jakamalla se metyylietyyliketo-nin ja veden välille (vastavirtauuttaminen).

Saanto: 30 g L-5-(N-butyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia). Sulamispiste (uudelleensaostamisen jälkeen isopropanoli/di-iso-propyylieetteristä ja toistuvan uudelleenliuottamisen jälkeen veteen): 140-145°C.

DC: Rf = 0,36; 0,46 ja 0,51. Elutoimisaine Ct^Cl/MeOH = 10:3.

C21H3013N3°8: 1 laskettu todettu 45,88 %.

Vesiliukoisuus: - 100 % (paino/tilavuus).

12 71 124

Esimerkki 5 S-flf-metyyli-hydroksiasetyyli-amino) -2,4,6-tri jodi-isof taalihappo- bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 50 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa (0,064 moolia) 250 ml:ssa DMAC saatetaan reagoimaan 13,8 g:n kanssa metyylijo-didia esimerkin 1 mukaisesti.

Saadaan 37,9 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), so. 77 % teoreettisesta määrästä.

Sp. 215-220°C.

DC: Rf = 0,45. Elutoimisaine etyyliasetaatti/etikkahappo/vesi = 15:3:5.

C17H22I3N3°8: 1 laskettu 48,99 %; todettu 48,61 %.

Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) saadaan DE-patenttijulkaisussa 2 547 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti : A) 5-Amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi (59,6 g) saatetaan reagoimaan DMAC:ssä 34 g:n kanssa asetoksiasetyyli-kloridia (0,25 moolia), jolloin saadaan 67,5 g 5-asetoksiasetyy-liamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp. 234-235°C.

B) 150 g:aan 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-podikloridia 810 ml:ssa DMAC:tä lisätään 80 g tributyyliamiinia ja tämän jälkeen 49,2 g "Serinolia" (= 1,3-dihydroksi-isopropyy-liamiini) 540 ml:ssa DMAC:tä. Saadaan 172 g 5-asetoksiasetyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyy-liamidia), sp. noin 190-192°C (hajoaa). Tämä yhdiste suspendoi-daan veteen ja käsitellään lämpötilassa 45°C varovaisesti 1 NaOH:lla pH-arvossa 11 siksi, kunnes asetoksiryhmä on täydellisesti hydrolysoitunut.

Saadusta liuoksesta poistetaan perkoloimalla suolat käyttäen ka-tioninvaihtohartsia ("Amberlite IR 120”) ja anioninvaihtohartsia ("Amberlite IR 45") . Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan 90 %:seen etanoliin, jolloin haluttu välituote, 5-hydroksiasetyyli- 13 711 24 amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyy-liamidi) (73 g), saostuu kiteisenä.

Sp. 300°C, hajoaa.

Esimerkki 6 5-(N-etyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)________

Saadaan saatettaessa 50 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa reagoimaan etyylijodidin kanssa.

Sp. 210°C.

^18H24I3N3°8: laskettu 48,12 %j todettu 48,10 %.

Esimerkki 7 L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)

Vaihtoehtoinen synteesi__

Liuokseen, jossa on 14,5 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,02 moolia) 35 ml:ssa DMF, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 0-2°C tipottain 9,1 g "Serinolia" (= 1,3-dihydroksi-isopropyyliamiini) (0,1 moolia) 30 ml:ssa DMF. Sitten sekoitetaan vielä 3 tuntia lämpötilassa 20°C ja lopuksi reaktioliuos haihdutetaan siirappimaiseksi aineeksi. Jäännös kiteytetään hankaamalla sitä dikloo-rimetaanin kanssa. Raakatuote liuotetaan 100 ml:aan vettä, liuotin poistetaan tyhjössä ja saatetaan lämpötilassa 40-50°C 2N natriumhydroksidiliuoksen avulla pH-arvoon 11,6. Asetoksifunktio hydrolysoidaan tämän jälkeen. Lisäämällä jatkuvasti Na0H:ta pidetään pH-arvo vakiona. Kaikkiaan käytetään 29 ml 2N NaOH.

Saatu alkaalinen liuos laimennetaan 200 ml :11a vettä ja siitä poistetaan suola perkoloimalla käyttäen kationinvaihtohartsilla (esim. "Amberlite IR-120") ja anioninvaihtohartsilla (esim. "Amberlite IR 45") täytettyä patsasta.

Patsaasta saatu eluaatti haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 11,08 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-amidia), so. 70 % teoreettisesta määrästä.

i4 71124

Sulamispiste (usean uudelleenkiteyttämisen jälkeen abs. etanolista) > 280°C (sintraantuu lämpötilassa 210°C) .

DC piigeelipatsaassa: Elutoimisaine etyyliasetaatti/etikkahappo/ vesi = 10:5:3. Täplä arvossa Rf 0,29.

Välituotteena käytetty L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridi .saadaan seuraavalla tavalla: A) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa käsitellään DE-patent-tijulkaisussa 2 050 217 kuvatulla menetelmällä rikkihapossa formaldehydillä, jolloin saadaan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo, sp. 198-200°C.

DC piigeelipatsaassa käytettäessä elutoimisaineena etyylimetyyli-ketoni/etanoli/vesi/jääetikkaa = 20:8:5:1,5. Rf 0,55.

B) 23 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa keitetään 120 ml:ssa tionyylikloridia 0,1 ml:n kinoliinia läsnäollessa 7 tuntia palautusjäähdyttäen. Tionyylikloridin täydellisen pois-tislaamisen jälkeen lisätään jäännös samalla sekoittaen 120 g:aan jäävettä, joka sisältää ruokasuolaa (125 g) ja NaHC0^:a (12 g).

Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Uutteesta saadaan haihduttamalla 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia. Sp. 167°C. DC käytettäessä piigeeliä ja bentsoli/ heksaania = 1:1; Rf 0,50.

C9H4C12I3N02 Cl lask. 11,62 Cl tod. 11,74 % I lask. 62,44 I tod. 62,74 %.

C) 12 g:aan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-diklo-ridia (0,02 moolia) lisätään 30 ml:ssa DMAC tipottain lämpötilassa 0-2oc L-a-asetoksi-propionihappokloridia (0,03 moolia).

Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1-2 tuntia lämpötilassa 20°C.

Reaktioliuos lisätään sekoittaen jääveteen. Erottunut tuote poistetaan imusuodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen vähäisestä määrästä bertsolia. Tällöin saadaan 14 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp. 187-190°C.

Il 15 71124 DC käytettäessä piigeeliä ja heksaani/kloroformi/etyyliasetaat-tia = 3:1:1 2 täplää; Rf 0,22 ja 0,5.

C14H10C12I3N05 C1 lask* 9,79 %i C1 tod* 9'80 % I lask. 52,59 %; I tod. 52,46 %.

Esimerkki 8 L-5- (N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(2,3-dihydrokslpropyyliamidi)_ 14,5 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,02 moolia) 30 ml:ssa DMF liuotetaan käyttäen 9,4 g 2,3-dihydroksipropyyliamiinia (= l-amino-2,3-propaanidioli), lisätään 50 ml:aan DMF ja saatetaan reagoimaan ja käsitellään edelleen esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä. Saadaan 10,8 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia), so.

68 % teoreettisesta määrästä.

Sulamispiste (uudelleenkoteyttämisen jälkeen etanolista) 195°C (sintraantuu lämpötilassa 187°C).

DC piigeelillä: Elutoimisaine etyyliasetaatti/jääetikka/vesi = 10:5:3. Yksi täplä arvossa Rf 0,45.

C18H24 I3N3°8’H2° 1 lask* 47'05 tod. 47,00 % i^O lask. 2,23 %, tod. 2,8 %.

Esimerkki 9 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis- (2 ,3-dlhydroksipropyyliamldi)__

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun 5-hydroksiasetyyliamino- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) 5-N-natriumyhdisteeseen (49 g = 0,0625 moolia) 250 ml:ssa DMAC lisätään lämpötilassa 5°C tipottain 13,5 g metyylijodidia (0,095 moolia) ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti.

Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä ja haihdutusjäännökseen lisätään 300 ml metyylikloridia, jonka jälkeen muodostunut tuote erotetaan seoksena natriumjodidin kanssa. Raakatuote liuotetaan veteen ja siitä poistetaan suolat ioninvaihtohartsin avulla.

Saadaan 36 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2,3-dihydroksipropyyliamidia), so. 75 % teoreettisesta arvosta.

71124 16

Sulamispiste 190-191°C (amorfinen tuote).

DC piigeelillä: Elutoimisaine 2-butanoli/etikkahappo/vesi = 15:3:5.

Täplä arvoissa Rf 0/48 ja 0,40.

Liukoisuus: Erittäin helppoliukoinen veteen ja metanoliin. Ai noastaan rajoitetusti liukeneva etanoliin (20 tilavuusosaan kie-humislämmössä ja 35 tilavuusosaan lämpötilassa 25°C).

Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) saadaan DE-pa-tenttijulkaisussa 2 457 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti: 24,4 g 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodi-kloridia (0,035 moolia) liuotettuna 60 ml:aan DMAC lisätään tipot-tain samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 15,9 g 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia (= l-amino-2,3-dihydroksi-propaani) (0,175 moolia) 100 ml:ssa DMAC.

Saadaan öljymäistä 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia). Tämä yhdiste liuotetaan 250 ml:aan vettä ja sitä käsitellään lämpötilassa 40°C varovasti 40 ml:11a IN NaOH siksi, kunnes asetoksiryhmä on täydellisesti hydrolysoitunut.

Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationinvaihtohartsilla ("Snberlite IR 120") ja anioninvaihtohartsilla ("Amberlite IR 45") täytetyn patsaan lävitse. Eluaatti haihdutetaan pois. Jonkin ajan kuluttua tapahtuu kiteytyminen. Uudelleenkiteyttämällä pienestä vesimäärästä saadaan haluttu välituote, 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) (19,4 g), puhtaassa muodossa. Sp. 290°C.

DC: Rf = 0,24. Elutoimisaine etyyliasetaatti/etanoli/ammoniakki (25 %:nen) = 15:7:6.

C16H20I3N3°8: C lask* 25'18 %> tod· 25,01 % I lask. 49,89 %, tod. 49,75 %.

Esimerkki 10 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2,3-dihydroksipropyyliamidi)_ A. 90 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2 , 3-dihydroksipropyyliamidia) (0,117 moolia) suspendoidaan 700 ml:aan DMAC ja lisätään lämpötilassa 40°C 95 g NaOH:n liuosta 17 71124 metanolissa (1,233 moolia). Tällöin syntyy 5-N-natriumyhdiste. Metanoli, reaktiovesi ja osa DMACitä tislataan pois tyhjössä. Saadaan 496 g liuosta, joka sisältää 0,234 moolia 5-hydroksiase-tyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipro-pyyliamidin) 5-N-Na-yhdistettä.

B. Liuokseen, jossa on 13 g metyylibromidia (0,137 moolia) 160 g:ssa DMAC, lisätään tipottain lämpötilassa 0°C samalla sekoittaen 45 minuutin kuluessa 390 g (0,091 moolia) kohdassa A kuvattua liuosta ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä muutamia tunteja lämpötilassa 0-5°C.

Edelleenkäsittely tapahtuu esimerkissä 9 kuvatulla tavalla.

Saadaan 60,1 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia), so.

85 % teoreettisesta määrästä.

DC:tä käytettäessä piigeeeliä ja elutoimisaineena etyyliasetaatti/ jääetikka/vettä = 10:5:3. Täplät Rf-arvoissa 0,3 ja 0,45. Tuote voidaan kiteyttää uudelleen 95 %:sesta etanolista.

Sp. 305-310°C (hajoaa).

Sulamispiste ei ole erikoisen karakterisoiva.

71124 18

Esimerkki 11 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi)

Vaihtoehtoinen synteesi____

Liuokseen,jossa on 18,2 g l-amino-2,3-propaanidiolia 70 ml:ssa DMAC, lisätään tipottain lämpötilassa 5°C samalla sekoittaen, 45 minuutin kuluessa 28,4 g 5-(N-metyyli-asetoksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia 90 ml:ssa DMAC. Reaktioseosta sekoitetaan vielä muutamia tunteja ja tämän jälkeen se haihdutetaan tyhjössä siirappimaiseksi aineeksi. Jäännöstä hangataan metyleenikloridin ja asetonin kanssa, liuotin erotetaan dekantoimalla, jäännöksestä poistetaan tyhjössä jäljellä oleva liuotin, se liuotetaan 200 mlraan vettä ja lämpötilassa 45°C lisätään varovaisesti kaikkiaan 50 ml 2N natriumhydroksidiliuos-ta pH-arvossa 11-11,5, jolloin asetoksiryhmä hydrolysoituu.

Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationin-vaihtohartsia (esim. 200 ml "Amberlite IR 120") ja toisen anio-ninvaihtohartsia (esim. 250 ml "Amberlite IR 45") sisältävän patsaan lävitse. Eluaatti haihdutetaan, jäännös liuotetaan metano-liin, liuokseen lisätään metyleenikloridia, jolloin haluttu tuote saostuu.

Saanto: 22 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 71 % teor.

Sp. noin 190°C (sintraantuu lämpötilassa noin 165°C ).

DC käytettäessä piigeeliä ja elutoimisaineena 2-butanoli/jää-etikka/vettä = 15:3:5. Täplät arvoissa Rf 0,48 ja 0,40. C17H22I3N3°8 1 lask* 48,99 tod. 48,69 %.

Yhdiste liukenee helposti veteen (3 g 1 ml:aan vettä) ja meta-noliin (100 % paino/tilavuus).

Välituotteena käytetty 5-(N-metyyli-asetoksi-asetyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi saadaan seuraavalla tavalla: 32 g:aan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,0525 moolia) 80 ml:ssa DMAC lisätään tipottain lämpötilassa 0-5°C 10,7 g asetoksiasetyylikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään jää-

II

19 71 124 veteen samalla sekoittaen. Saadaan 36,7 g 5-(N-metyyli-asetok-siasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp.

198-200°C.

Saanto: 98,8 % teor.

DC käytettäessä piigeeliä ja bentsoli/metanolia = 10:3 Rf = 0,64. C13HgCl2I3N05 lask. Cl 9,9 %, I 53,3 % tod. Cl 10,05 %, I 53,41 %.

Esimerkki 12 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis- (R ( + )2,3-dihydroksipropyyliamidi)_ Tämä yhdiste saadaan samalla tavoin kuin vastaava raseeminen yhdiste, kun esimerkissä 11 kuvatulla tavalla liuokseen, jossa on 7 g R(+)l-amino-2,3-propaanidiolia (0,077 moolia) 40 ml:ssa DMAC, johon on suspendoitu 10,8 g kaliumkarbonaattia (0,077 moolia), lisätään tipottain 20,2 g 5-(N-metyyliasetoksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotettuna 40 ml:aan DMAC reaktioseosta, sekoitetaan muutamia tunteja tämän jälkeen ja käsitellään edelleen esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saadaan 15,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 69,5 % teoreettisesta määrästä.

Sp. 283-284°C.

DC: Rf = 0,24. Elutoimisaine isopropanoli/isobutanoli/ammoniak-ki, 25 %:nen = 7:7:6.

C17H22I3N3°8: 1 lask. 48,99 %, tod. 48,74 %.

/«,72 0 s + 4,85 °, J_ —/436 Β + (c = 10 % vedessä).

________ - 20 71124 Käyttö

Edellä olevissa esimerkeissä kuvatuista yhdisteistä ovat yleensä 5-(N-metyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamidit), joilla on kaava (II), edullisimpia, koska ne ovat sekä paremmin vesiliukoisia että myös helpommin saatavissa kuin niiden korkeammat N-alkyyli-johdannaiset. Kaavan (II) mukaisista edullisista yhdisteistä pidetään hydroksiasetyyli-johdannaisia, tavallisesti α-hydroksipropionyylijohdannaisia, parempina koska ne ovat yksinkertaisemmat valmistaa, niissä ei ole epäsymmetristä keskustaa ja siitä huolimatta niillä on yleensä vaadittava hyvä vesiliukoisuus.

Yksinkertaisesta valmistustavastaan johtuen pidetään hydroksi-alkyyliamideista 2,3-dihydroksipropyyliamideja edullisempina. Eräs tyypillinen tämän ryhmän edustaja on 5-(N-metyyli-hydroksiasetyy-liamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidi) eli yhdiste A. Tällä yhdisteellä on erittäin suuri vesiliukoisuus, sen vesiliuoksilla on alhainen viskositeetti ja sillä on suuri stabiilisuus.

Seuraavassa taulukossa on vertailtu yhdisteen A tärkeitä ominaisuuksia kahden tunnetun ei-ionogeenisen röntgenvarjoaineen kanssa, nimittäin B: L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- bis- (1, 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) (tavaramerkki /kansainvälinen nimitys I.N.N^/ = "IOPAMIDOL") ja C: 3-asetyyliamino-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-trijodi- bentsoyyli-glukosamiinin kanssa (tavaramerkki /Ϊ.Ν.Ν^/ = "METRIZAMIDE").

711 24 21

Taulukko 1

Yhdiste Liukoisuus Viskositeetti c$ntipoi$ea (gP) vesi- st r» liuoksilla, jotka sisältävät veteen s o 300 400 (paino/tila- χ vuus) '

20°C

20°C 7,55 22,0 A 100 37°C 4,19 9,87 20°C 8,95 40,6 B 89 37°C 4,70 16,1 20°C 11,7 77,8 C 80 37°C 5,98 26,9

Taulukko 2

Yhdiste mg I/ml Osmolaliteetti Osmoottinen paine

(mOsm/kg) 37°C ik 37°C

A 250 452 11,52 300 536 13,64 350 628 15,98 B 250 514 13,09 300 619 15,76 350 737 18,77

Taulukosta 1 ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisesti saadulla yhdisteellä A on suurempi vesiliukoisuus ja huomattavasti alhaisempi viskositeetti kuin ennen tunnetuilla vertailuyhdisteil-lä B ja C. Yhdisteen A liuoksia voidaan tämän johdosta käyttää suuremmissa väkevyyksissä ja niitä voidaan vaikeuksitta injektoida niiden alhaisesta viskositeetista johtuen. Taulukosta 2 ilmenee, että keksinnön mukaisesti saadun yhdisteen A osmoottinen paine on pienempi kuin "IOPAMIDOL'in" vastaava paine. Organismin kuormitus yhdistettä A annettaessa on tämän johdosta vähäisempi kuin yhdistettä B annettaessa.

Näitä uusia 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamideja), joilla on yleinen kaava (I), käytetään pääasiallisesti niiden vesiliuosten muodossa.

Käyttötarkoituksesta riippuen käytetään noin 15-85 %:sia liuoksia paino/tilavuus, so. 100 %:nen = 100 g varjoainetta/100 ml liuosta, niiden sisältäessä noin 60-420 mgI/ml. Väkevät liuokset ovat edullisimpia. Annostustapa riippuu sen elimen luonteesta, joka halutaan kuvata.

71124 22

Vasografiässä ruiskutetaan tai infundoidaan liuokset vastaaviin verisuoniin.

Urografiassa injektoidaan tai infundoidaan liuokset intravenööt-tisesti.

Kontrastin vahvistamiseksi tietokone-tomografiassa lisätään liuokset riippuen vahvistettavasta elin- tai kudoskontrastista joko intravenööttisesti verenkiertoon tai injektoimalla selektiivisesti yksittäisen elimen tai kehon ontelon verisuonijärjestelmään .

Myelografiässä ja radikulografiassa annetaan liuokset käyttäen lumbaalista tai suboksipitaalista pistosta. Ventrikulografiässä annetaan pistos suoraan ventrikeliin.

Annostus:

Myelografia n. 5-15 ml Radikulografia n. 3-5 ml Ventrikulografia n. 1-2 ml Röntgenvarjoaineliuosten valmistus on yksinkertaista koska suolaliuoksia ei tarvitse valmistaa.

Esimerkiksi edellä olevan esimerkin mukaisesti saadut puhtaat 2,4,6-trijodi-isoftaalihappoamidit liuotetaan steriileissä olosuhteissa halutussa määrässä kahteen kertaan tislattuun veteen, suodatetaan;täytetään seerumipulloihin tai ampulleihin ja steriloidaan tämän jälkeen. Esillä olevat trijodi-isoftaalihappoami-dit eivät hajoa kuumasterilointia suoritettaessa.

Esimerkki A

Injektioliuokset, jotka sisältävät 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidia) = yhdiste A______ 711 24 23 20 ml:n suuruisen Injektioliuosten pitoisuus liuoserän kokoomus mg I/ml 200 300 420

Yhdistettä A g 8,16 12,25 17,15

Etyleenidiamiini- mg 5,2 7,8 11 tetraetikkahappo- heksahydraatin Di-

Na-Ca-suolaa

Trometamiinia ,/tris- mg 9,5 14,2 20 (hydroksimetyyli)-aminometaani/

Kahdesti tislattua vettä ml 20 20 20

Tiheys lämpötilassa d 1,207 1,316 1,453

37°C

Viskositeetti läm- d 1,87 4,19 20,03

pötilassa 37°C

(cP = centipoisea)

Toteutus: Etyleenidiamiinitetraetikkahapon Na-Ca-suola, trometa- miini ja varjoaine liuotetaan kahteen kertaan tislattuun veteen. Liuoksen pH säädetään tarvittaessa, lisäämällä IN suolahappoa, arvoon noin 7. Tilavuus tehdään 20 ml:ksi. Liuos suodatetaan käyttäen 0,45 nyu kalvoa. Suodos täytetään ampulleihin ja steriloidaan 30 minuuttia lämpötilassa 120°C.

Esimerkki B.

Injektioliuos 5- (N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3- dihydroksi-isopropyyliamidia) 82 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3— dihydroksipropyyliamidia) 20,5 g

Natriumkarbonaattia 0,4 g

Etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa 0,02 g

Kahteen kertaan tislattua vettä tilavuuteen 125 ml

Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään kahdesti tislatun veden kanssa 125 ml:n tilavuuteen, suodatetaan, täytetään hygieenisesti moitteettomissa olosuhteissa typpikehässä ampulleihin ja tämän jälkeen steriloidaan. Jodipitoisuus 400 mg/ml.

24 71 1 24

Esimerkki C Infuusioliuos 5- (N-metyyli-a-hydroksipropionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-di- hydroksi-isopropyyliamidia) 155,9 g

Etyleenidiamiinitetraetikkahapon natriumsuolaa 0,02 g

Kahdesti tislattua vettä tilavuuteen 250 ml

Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään toisiinsa 250 ml:n tilavuu teen, täytetään typpikehässä infuusiopulloon ja steriloidaan. Jodipitoisuus: 300 mg/ml.

Claims

71124 25

1 A 1 Ίσο, (HO) oalkyyli-NH-C0"'\^/' N. 2 | "CO-CH(OH)-R jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli- tai 2,3-dihydrok-sipropyyli, R on vety tai metyyli ja on alkyylijäännös, jossa on 1-5 C-atomia.

1. Varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävät 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidit), joilla on yleinen kaava (I) (HO)0alkyyli-NH-CO

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ryhmä R^ on metyyli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi).

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)--2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-amidi).

5. Menetelmä varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävien patenttivaatimuksen 1 mukaisten 5- (N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (dihydroksialkyyliamidien) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (dihydroksialkyyliamidin), jolla on yleinen kaava (III) 26 (HO) 2alkyyli- NH- CO 71124 I A* TqY (iii) (HO) 2alkyyli-NH-CO 'γ N-CO-CH (OH)-R I H aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimLsaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R1 - X (IV) jolloin R ja R^ kaavoissa (III) ja (IV) tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja X on jodi, bromi tai kloori, tai että 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-hapon reaktiokykyinen johdannainen, jolla on yleinen kaava (V) Y-CO 1 1 i ΟI ..r, (v) Y-CO ~ ' N 1 | '' CO-CH-R I h jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, A on alempi asyylioksijäännös ja Y-CO- on reaktiokykyinen happo-halogenidi tai -anhydridi-radikaali, saatetaan reagoimaan dihyd-roksialkyyliamiinin kanssa ja saadussa 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyliamino) -2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(dihydroksialkyyliamidi)-johdannaisessa ryhmä A muutetaan hydrolyyttisesti hydroksifunk-tioksi.

6. Röntgenvarjoaine, tunnettu siitä, että se varjon aikaansaavana komponenttina sisältää vähintään yhtä patenttivaatimuksen 1 mukaista 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidia). 71124 27