FI71124C - Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma - Google Patents
Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma Download PDFInfo
- Publication number
- FI71124C FI71124C FI802373A FI802373A FI71124C FI 71124 C FI71124 C FI 71124C FI 802373 A FI802373 A FI 802373A FI 802373 A FI802373 A FI 802373A FI 71124 C FI71124 C FI 71124C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- triiodoisophthalic acid
- acid bis
- methyl
- hydroxyacylamino
- Prior art date
Links
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- -1 2, 3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N iomeprol Chemical group OCC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NJKDOADNQSYQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- VIBQOTCUBQEVDQ-UHFFFAOYSA-N CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C(C)O)=O Chemical group CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(C(C)O)=O VIBQOTCUBQEVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I ZPJJDGLVOWPGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 5
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 4
- VIBQOTCUBQEVDQ-VKHMYHEASA-N 5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O VIBQOTCUBQEVDQ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N [(2S)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)Cl)C=1I)I)C(=O)Cl)I)C([C@H](C)OC(C)=O)=O XBGORFMDWCSNJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I LBJFPMPSYBLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBUAVOFAPHRCF-UEJVZZJDSA-N 1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(C1=C(C(C(=O)NCC(CO)O)=C(C(=C1I)N(C)C([C@H](C)O)=O)I)I)=O)CO HGBUAVOFAPHRCF-UEJVZZJDSA-N 0.000 description 2
- TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CNC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I TZEBLZRSPJJCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-(methylamino)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CNC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I WBJREMGRYVPNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-acetyloxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GHRHOOSJOUMRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIVSYLRJVDIHAA-YFKPBYRVSA-N 5-[[(2S)-2-hydroxypropanoyl]-propylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(CC)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O GIVSYLRJVDIHAA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KCJKAFLKXGASBH-LURJTMIESA-N 5-[butyl-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(CCC)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O KCJKAFLKXGASBH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I PQZLQOGLMSANKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyethanol Chemical compound CCCCOC(C)O CJTNLEQLKKYLFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXADOAHIKYQRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylheptan-4-one Chemical compound CCC(C)C(=O)CC(C)C AHXADOAHIKYQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATSNIKFBPFWFS-UHFFFAOYSA-N 3-acetamidooxycarbonyl-5-hydroxy-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC=1C(=C(C(=C(C(=O)ONC(C)=O)C=1I)I)C(=O)O)I FATSNIKFBPFWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,5,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAYQMYLLAWLBR-BYPYZUCNSA-N 5-[ethyl-[(2S)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C(C)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C([C@H](C)O)=O KNAYQMYLLAWLBR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQIBZMWWMDIAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O Chemical compound C(C)N(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O ZDQIBZMWWMDIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTMPEFJBZXPROI-UHFFFAOYSA-N OCC(=O)C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I Chemical compound OCC(=O)C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C1I)I)C(=O)O)I XTMPEFJBZXPROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N [2-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I QAPAIXREGONXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002584 aortography Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
[TSjFTl KUULUTUSJULKAISU ηΛΛ0Α ·$8φ Β UTLÄGG NIN G SSKRI FT f \ \ L· ** C (45) Patentti myönnetty
Patent me Melit 21 11 1020 (51) Kv.ik.*/Int.ci.* C 07 e 103/78, A 61 K 49/04 SUOMI —FINLAND (21) Patenttlhakemu* — PatentaniÖkning 802373 (22) Hakemispäivä Ansökningsdag 29.07.80 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29.07-80 (41) Tullut julkiseksi—Bllvit offentlig 10.02.81
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 14.08.86
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och ud.skriftcn publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 09.08.79 I tal ia-I tai ien(IT) 25026A/79 Toteennäytetty-Styrkt (71) Bracco Industria Chimica S.p.A., 50, Via E. Fol1i, 20134 Milano, Italia-
Italien(IT) (72) Ernst Felder, Riva S. Vitale, Sveitsi-Schweiz(CH),
Davide Pitr£, Mailand, I ta 1 ia-1 ta 1 ien (IT) (7*0 Berggren Oy Ab (5*i) 2,k,6-trijodi-isoftaalihapon uudet johdannaiset, menetelmä niiden valmistamiseksi ja niitä sisältävät röntgenvarjoaineet - Nya derivat av 2,4,6--trijodisoftaisyra, förfarande för framstä11 ning av dessa samt röntgen-kontrastmedel innehällande desamma
Esillä oleva keksintö koskee uusia varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettäviä, veteen helposti liukenevia 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamideja) , joilla on yleinen kaava (I)
(HO)^alkyyli-NH-CO (HOMalkyyli-NH-CO
' ^CO-CH(OH)-R
jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli tai 2,3-dihydrok-si-propyyli·, R on vety tai metyyli R1 on alkyylijäännös, jossa on 1-5 C-atomia, menetelmää näiden valmistamiseksi sekä ei-ionisia röntgenvarjoaineita, jotka soveltuvat erikoisesti vasografiaan, urografiaan ja kontrastin vahvistamiseen tietokone-tomagrafiässä, ja edellä mainitut yhdisteet sisältävät varjon aiheuttavia komponentteja. Edullisimpia alkyylijäännöksiä ovat metyyli, etyyli ja propyyli.
2 71124 5-asyyliamino-2,4, 6-trijodi-isoftaalihappo-diamidit ja niiden käyttö röntgenvarjoaineina on tunnettua CH-patenttijulkaisusta n:o 544 551. Ne sisältävät vain yksinkertaisia, substituoimat-tomia, alifaattisia asyyliryhmiä, tavallisesti asetyvliryh-miä. Eräät hiilihydraattijäännöksiä sisältävät tähän ryhmään kuuluvat yhdisteet ovat riittävän vesiliukoisia, esimerkiksi tavaramerkillä "METRIZAMIDE" tunnetuksi tullut 3-asetyyliamino-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-trijodi-bentsoyyliglukosamiini. Vertaa tähän yhdistettä n:o 11 US-patenttijulkaisussa n:o 3 701 771, GB-patenttijulkaisua 1 321 591, CH-patenttijulkaisua 554 551, AT-patenttijulkaisua 318 134 vast. DE-patenttijulkaisua 2 031 724, sekä T. Almen, S. Salvesen ja K. Golman: Acta Radiologia Suppl.
335 (1973), 1-13, 233-275, 312-338. Haitallista on tämän yhdisteen vaikea valmistus, sen esiintyminen käytännöllisesti katsoen erottamattomassa isomeeriseoksessa, ja erikoisesti sen suhteellisen huono stabiilisuus vesiliuoksessa, jotka seikat rajoittavat oleellisesti sen käyttöä ja käsittelykelpoisuutta.
Edistystä tällä alalla merkitsi tavaramerkillä "I0PAMID0L" tunnetuksi tullut L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isof taalihappo-bis- ( 1 , 3-dihydroksi-isopropyyliamidi ) . Vertaa DE-patentti julkaisua 2 547 789, GB-patenttijulkaisua 1 472 050, US-patenttijulkaisua 4 001 323, Felder ym. Il FARNACO, Ed. Se.
32 835-844 (1977). Sillä on suhteellisen yksinkertainen rakenne, suurempi stabiilisuus, helppo erotettavuus ja vähäisemmän viskositeetin johdosta siitä voidaan valmistaa väkeviä vesiliuoksia.
Tämän yhdisteen myrkyllisyys on erittäin alhainen.
Hiljakkoin on BE-patenttijulkaisusta 855 580 tullut tunnetuksi kaksi muuta 5-asyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon johdannaista, nimittäin 5-(N-2-hydroksietyyli-asetyyli-amino)-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) ja 5-(N-2,3-dihydroksipropyyli-asetyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi), joilla on samankaltaiset ominaisuudet. Ne ovat peräisin veteen tuskin liukenevasta 5-asetyy-liamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidista), jonka vesiliukoisuus on 1 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 20-40°C. Tämän johdosta ei ole ihmeteltävää, että muutamat sen isomeerit ovat veteen liukenemattomia ja tämän johdosta käytännöllisesti katsoen käyttökelvottomia. Vertaa BE-patentti-julkaisu 855 580,sivut 21-22.
3 71124
Kehitys on viime vuosina selvästi osoittanut, että on erittäin vaikeata löytää yhdisteitä, joilla on ominaisuuksia, jotka asetetaan nykyään yleisesti käytettäville ei-ionisille röntgenvarjoaineille, ja että tällaisia löydetään vain harvoin. Tällaisia ominaisuuksia ovat hyvä vesiliukoisuus, jonka tulee olla riittävä stabiilien, so. ei ylikyllästettyjen, väkevien liuosten valmistamiseksi, maksimaalinen yleinen ja neurotrooppinen sietokyky, mahdollisimman pieni osmolaliteetti, vähäinen viskositeetti, suuri stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan ja riittävän yksinkertainen rakenne taloudellisen synteesin mahdollistamiseksi sekä erottamisen ja puhdistamisen helpottamiseksi.
Tällaisten varjoaineiden ryhmään kuuluvat myös esillä olevat uudet yhdisteet, joilla on kaava (I).
Niille on kaikille ominaista suuri vesiliukoisuus, jolloin eräät näistä yhdisteistä omaavat absoluuttisia huippuarvoja, optimi-siedettävyys ja suhteellisen vähäinen osmolaliteetti, sekä suuri stabiilisuus verrattuna hydrolyyttisiin vaikutuksiin, jolloin ne ylittävät selvästi niiden perustana olevien lähtöaineiden, joiden aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt N-atcmi ei ole alkyloitu, hyvän stabiili-suuden. Tämä vahvistunut stabiilisuus hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan on tärkeä estämään erittäin pientenkin vapaiden aromaattisten amiinien määrien muodostumisen ottaen huomioon näiden mahdolliset ei-sallitut kytotoksiset vaikutukset röntgensäteiden yhteydessä. Vertaa A. Norman ym. Radiology 129, 199-203 (lokakuu 1978).
Näiden yhdisteiden vesiliuoksen viskositeetti riippuu suuresti niiden spesifisestä rakenteesta. Se voi vaihdella kysymyksessä olevien yhdisteiden puitteissa erittäin voimakkaasti, ja täten sitä voidaan soveltaa kulloisenkin käyttötarkoituksen erilaisia vaatimuksia vastaavaksi.
Erittäin yllättävää ja samanaikaisesti arvokasta on se, että liittämällä alhaisia substituoimattomia, siis hydrofobisia, alkyy-lijäännöksiä aromaattiseen N-atomiin perusyhdisteen 5-asemassa, esimerkiksi L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidiin) = "I0PAMID0L", tai 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidiin), ei vesiliukoisuus ainoastaan 4 71124 säily, vaan erikoisesti kysymyksen ollessa N-metyyli-yhdisteistä vieläpä huomattavasti vahvistuu ja sitä paitsi myös stabiilisuus suurenee hydrolyyttisiä vaikutuksia vastaan.
"IOPAMIDOL"'illa on lämpötilassa 20°C vesiliukoisuus, joka vastaa 440 mg J/ml /so. 89,7 % (paino/tilavuusj_/, ja hydraatilla vastaavasti arvo 307 mg J/ml /so. 62,7 % (paino/tilavuus]_7. Keksinnön mukaisilla 5-N-alkyylijohdannaisilla on sitä vastoin 100 %:n (paino/tilavuus) vesiliukoisuus. Lisäksi niiden hydrolyysi-stabiilisuus on suurempi kuin vastaavien ei-alkyloitujen yhdisteiden .
Keksinnön mukaisilla uusilla röntgenvarjoaineilla on, johtuen niiden erinomaisista ominaisuuksista, erikoisesti hyvästä vesiliukoisuudesta, ei-ionigeenisestä luonteesta, suuresta stabiili-suudesta, erittäin hyvästä siedettävyydestä ja suhteellisen yksinkertaisesta rakenteesta, erittäin laaja käyttöspektri. Niitä voidaan valmistaa erittäin taloudellisesti ja käyttää tämän johdosta myös tarkoituksiin, joita aikaisemmin ovat rajoittaneet varjoaineiden huomattavat kustannukset.
Näitä aineita voidaan käyttää erikoisesti verisuonikuvauksessa sekä angiografiässä, kuten esimerkiksi arteriografiassa, sydänku-vauksessa (gardiografiassa) ja sydänverisuonikuvauksessa (korona-grafiassa), abdominaalisessa, selektiivisesti abdominaalisessa ja torakaalisessa aortagrafiässä, edelleen renaalisessa ja serebraa-lisessa angiografiassa, plebografiassa sekä urografiassa ja kontrastin vahvistamiseen tietokone-tomografiassa. Viimemainituissa käyttötarkoituksissa tarvitaan erittäin suuria kontrastiainemääriä, esimerkiksi 250 ml varjoaineliuosta, jossa on 300 mg jodia/ml ja joka sisältää kaikkiaan 75 g jodia. Luonnollisesti tällaisissa suurissa määrissä, joita käytetään puhtaasti diagnostisiin tarkoituksiin, vaaditaan epätavallisen suurta siedettävyyttä ja varmuutta. Muita käyttöaloja ovat esimerkiksi bronkografia, kehon onteloiden ja nestetilojen kuvaus, sekä lymphangiografia.
5-(N-metyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(dihydroksialkyyliamidit) , joilla on yleinen kaava (II) 5 71124
(HO)2alkyyli-NH-CO
I . I
Ί n r (II) ! O : ^ ch3 (HO)2alkyyli-NH-CO/'\... ^ n
j. CO-CH (OH) -R
jossa (HO)2alkyyli on 1 ,3-dihydroksi-isopropyyl.i tai 2,3-dihydroksi-propyyli ja R on vety tai metyyli, ovat varjon aikaansaavia komponentteja, joilla on yleensä erittäin suuri vesiliukoisuus ja alhainen viskositeetti. Ne soveltuvat erinomaisesti edellä mainittuihin käyttätarkoituk-siin.
Menetelmälle röntgenvarjoaineina varjon aikaansaavina komponentteina käyttökelpoisten 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidien), joilla on kaava I, valmistamiseksi on tunnusomaista se, että 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(di-hydroksialkyyliamidin), jolla on yleinen kaava (III)
(HO)2alkyyli-NH-CO
I '· ^ I
J°X
(HO)2alkyyli-NH-CO ' N-CO-CH (OH)-R
1 H
aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimisaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R1 - X (IV) jolloin R ja R^ kaavoissa (III) ja (IV) on määritelty sivulla 1, ja X on jodi, bromi tai kloori, tai että 5-(N-alkyyli-ct-hyd - 6 71124 roaksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon reaktiokykyinen johdannainen, jolla on yleinen kaava (V)
Y-CO
loi .
Y-CO"" ^ 1
’ " CO-CH-R
I i
A
jossa kaavassa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, A on alempi asyylioksijäännös ja Y-CO tarkoittaa reaktiokykyistä happohalogenidia tai -anhydridi-radikaalia, saatetaan reagoimaan dihydroksialkyyliamiinin kanssa, ja saadussa 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino) -2,4,6-tr.i jodi-isof taalihappo-bis (dihyd-roksialkyyliamidi)-johdannaisessa ryhmä A muutetaan hydrolyyt-tisesti hydroksifunktioksi.
Vastaava 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamidi) saatetaan tämän mukaisesti reagoimaan emäksen läsnäollessa alkyylihalogenidin kanssa.
Tyypillisiä esimerkkejä kaavan R^-X mukaisista alkyloimis-aineista ovat seuraavat:
Metyylibromidi, metyylijodidi, metyylikloridi, etyylibromidi, etyylijodidi ja etyylikloridi.
71124
Alkyloimisen aikana vapautuva vahva happo (HX) sidotaan läsnä olevaan emäkseen.
Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: voimakkaat alkalit, kuten esimerkiksi alkalialkoholaatit (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), alkalihydroksidit (NaOH, KOH, LiOH), alkalikarbonaatit (Na2C0^/ I^CO^)/ kvaternääriset ammonium-hydroksidit (tetrametyyliammoniumhydroksidi). Reaktio suoritetaan tavallisesti polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedessä, alemmissa alkoholeissa (MeOH, EtOH, etyleeniglykoli, propyleeni-glykoli, glyseriini), alemmissa glykolieettereissä (metoksietanoli, etoksietanoli, butyylioksietanoli), ketoneissa (asetoni, metyyli-etyyliketoni, metyyli-isopropyyliketoni, metyyli-isobutyyliketo-ni), tai vastaavissa aproottisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi heksametanolissa (MPT), dimetyyliformamidissa (DMF), dimetyy-liasetamidissa (DMAC), dimetyylisulfoksidissa (DMSO) tai liuotin-seoksissa. Reaktiota edistetään kuumentamisen avulla.
Reaktiokaavio (yksinkertaistettu):
...-NH-CO ...-NH-CO
I'Tor vahva. ToT
. . . -N H-CO N-H e.m.a.S-NH-Ccf N _["Kationi ( + )
ί CO I CO
I . ’
CH-OH CH-OH
I 1
R R
y, + X - R1
. . . -NH -CO
. . . -NH-CO - R2
I CO
CH-OH
V
R
Kuitenkin voidaan myös valmistaa yleisen kaavan (V) mukaisen 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihapon 8 71124 reaktiokykyinen johdannainen ja saattaa tämä reagoimaan dihydroksipropyyliamiinin kanssa, ja lohkaista saadussa tuotteessa suojaryhmät hydrolyyttisesti ja vapauttaa kaikki hydroksifunktiot.
Reaktiokykyisinä happojohdannaisina tulevat tällaisessa reaktiossa kysymykseen edullisesti seuraavat: Niiden happo- halogenidit, erikoisesti niiden happokloridit, so. 5-(N-al-kyyli-a-asyylioksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi.
Reaktio dihydroksipropyyliamiinin kanssa suoritetaan tavallisesti tämän reaktion suhteen inertisessä liuottimessa, esimerkiksi aproottisessa liuottimessa, kuten DMF, DMAC jne., lämpötila-alueella, joka on välillä -10°C janoin +150°C.
Dihydroksialkyyliamiinina käytetään reaktiossa edullisesti seuraavia yhdisteitä: 1,3-dihydroksi-isopropyyliamiinia ("Serinol"), tai 2,3-di-hydroksipropyyliamiinia.
Hydroksiasyylijäännösten lisäämiseksi ja niitä sisältävien yhdisteiden määrättyjen reaktioiden suorittamiseksi on hyd-roksifunktio suojattava. Tähän käytetään tavallisesti asyy-lioksi-funktiota A, jonka muodostaa alempi asyylioksijäännös, edullisesti asetyylioksijäännös, joka voidaan loppuvaiheessa muuttaa helposti alkaalisen saippuoimisen avulla hydroksi-funktioksi.
9 71 124
Esimerkit:
Esimerkki 1 L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 58,3 g L-5-ot-hydroksipropionyyli-amino-2 ,4,6-tri jodi-isoftaa-lihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia) (0,075 moolia) liuotetaan 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään tarkoin stökio-metrinen määrä (0,075 moolia) 2N NaOH. Liuoksen pH-arvo on 11,9. Se haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös, jonka muodostaa L-5-ot-hydroksipropionyyli-amino-2,4, 6-tri-isoftaali-happo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) 5 N-natrium-yhdiste (Na-suola) kuivataan tyhjössä lämpötilassa 100°C. Ekvivalenttipaino yhdisteelle ^ I ^N^NaOg laskettu 799,27 todettu 799,08.
Täten saatu Na-suola (60 g = 0,075 moolia) liuotetaan 220 mitään dimetyyliasetamidia (DMAC) ja siihen lisätään lämpötilassa 30°C tipottain 12,7 g metyylijodidia (0,09 moolia). Tämän jälkeen sekoitetaan noin 1 h lämpötilassa 40°C siksi, kunnes reaktio kromatografisten valvontatoimenpiteiden perusteella on tapahtunut käytännöllisesti katsoen kokonaan. Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä. Siirappimainen jäännös lisätään 600 mitään asetonia, jolloin tuote (Ja NaJ) saostuvat. Sakka erotetaan suodattamalla, liuotetaan 400 mitään vettä ja siitä vapautetaan täysin suolat perkoloimisen avulla käyttäen katio-ninvaihtohartsilla (esimerkiksi "Amberlite IR 120") täytettyä patsasta ja suorittamalla perkoloiminen tämän jälkeen anio-ninvaihtohartsin (esim. "Amberlite IR 45") sisältävän patsaan lävitse.
10 71124
Patsaasta saatu eluaatti haihdutetaan täydellisesti kuiviin.
Saanto: 42,2 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), so. 71 % teoreettisesta määrästä.
Sp. (uudelleenkiteyttämisen jälkeen abs. etanolista) noin 250°C (sintraantuu lämpötilassa 190°C).
Ohutkerroskromatogrammi (DC) piigeeliä käyttäen: elutoimisaine kloroformi/metanoli/ammoniakki (25 %) = 6:3:1.
Rf = 0,29 ja 0,33.
C18H24 I3N3°8: 1 laskettu 48,12 %, todettu 47,99 %.
Vesiliukoisuus: ^ 100 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 25°C.
Sama yhdiste saadaan myös silloin, kun edellä kuvatussa käsittelyssä metyylijodidi korvataan 11,4 g :11a dimetyylisulfaattia (0,09 moolia), menettelemällä muutoin samalla tavoin.
Täysin analogisesti saadaan metyloitaessa veteen ainoastaan rajoitetusti liukeneva D,L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) D,L-5-(N-metyy li-ct-hydroks ipropionyy li-amino) -2,4,6-tri jodi-isof taalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi).
Sp. 298-300°C, hajoaa.
DC: Rf = 0,34 ja 0,39 CHCl3/MeOH/NH4OH = 6:3:1.
Tämä tuote liukenee veteen erittäin helposti. Liuokset ovat kuitenkin ylikyllästettyjä.
Esimerkki 2 L-5 (N-etyyli-a-hydroksipropionyyli-amino) - 2,4,6-tri jodi-isof taali- happo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 90 g L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin 5N-natriumyhdistettä (0,112 moolia) saatetaan reagoimaan 240 ml:ssa DMAC 26,5 g:n kanssa etyylijodidia (0,17 moolia) ja käsitellään edelleen esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Saadaan 66 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 73 % teoreettisesta määrästä.
Sp. 295-297° hajoaa.
DC: Rf = 0,27. Elutoimisaine CHCl3/MeOH/NH4OH (25 %:nen) = 6:3:1.
^19^26^3N3^8: 1 laskettu 47,28 %, todettu 47,21 %.
/ ct/^ = + 18,83° (c = 10 % vedessä) .
71124 11
Esimerkki 3 L-5- (N-propyyli-a-hydroksipropionyyli-amino) -2,4,6-trijodi- isoftaalihappo-bis- (1, 3-dihydroksl--isopropyyliamidi)_ 38 g L-5-ct-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1, 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) 5-N-natrium-yhdistettä (0,045 moolia) 120 mlrssa DMAC saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti 7,5 g:n kanssa propyylibromidia (0,06 moolia) lämpötilassa 80°C. Jakamalla butanolin ja veden välillä voidaan tuotteesta poistaa suolat.
Saanto: 18,43 g L-5-(N-propyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia) , so. 50 % teor.
Sp. 149°C (sintraantuu lämpötilassa 142°C).
DC: Rf = 0,35; 0,42 ja 0,48. Elutoimisaine: CI^C^/CHCl^ = 10:3.
C20H28I3N3°8: 1 ^-as^ettu 46,47 %; todettu 46,25 %.
Vesiliukoisuus: - 100 % (paino/tilavuus) lämpötilassa 25°C.
Esimerkki 4 L-5-(N-butyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_
80g L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1 , 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa = ”IOPAMIDOL", saatetaan reagoimaan 240 ml:ssa DMAC lämpötilassa 40-80°C
17,8 g:n kanssa butyylibromidia (0,13 moolia).
Tuotteesta voidaan poistaa suolat jakamalla se metyylietyyliketo-nin ja veden välille (vastavirtauuttaminen).
Saanto: 30 g L-5-(N-butyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidia). Sulamispiste (uudelleensaostamisen jälkeen isopropanoli/di-iso-propyylieetteristä ja toistuvan uudelleenliuottamisen jälkeen veteen): 140-145°C.
DC: Rf = 0,36; 0,46 ja 0,51. Elutoimisaine Ct^Cl/MeOH = 10:3.
C21H3013N3°8: 1 laskettu todettu 45,88 %.
Vesiliukoisuus: - 100 % (paino/tilavuus).
12 71 124
Esimerkki 5 S-flf-metyyli-hydroksiasetyyli-amino) -2,4,6-tri jodi-isof taalihappo- bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)_ 50 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa (0,064 moolia) 250 ml:ssa DMAC saatetaan reagoimaan 13,8 g:n kanssa metyylijo-didia esimerkin 1 mukaisesti.
Saadaan 37,9 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(l,3-dihydroksi-isopropyyliamidia), so. 77 % teoreettisesta määrästä.
Sp. 215-220°C.
DC: Rf = 0,45. Elutoimisaine etyyliasetaatti/etikkahappo/vesi = 15:3:5.
C17H22I3N3°8: 1 laskettu 48,99 %; todettu 48,61 %.
Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi) saadaan DE-patenttijulkaisussa 2 547 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti : A) 5-Amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi (59,6 g) saatetaan reagoimaan DMAC:ssä 34 g:n kanssa asetoksiasetyyli-kloridia (0,25 moolia), jolloin saadaan 67,5 g 5-asetoksiasetyy-liamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp. 234-235°C.
B) 150 g:aan 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihap-podikloridia 810 ml:ssa DMAC:tä lisätään 80 g tributyyliamiinia ja tämän jälkeen 49,2 g "Serinolia" (= 1,3-dihydroksi-isopropyy-liamiini) 540 ml:ssa DMAC:tä. Saadaan 172 g 5-asetoksiasetyyli-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyy-liamidia), sp. noin 190-192°C (hajoaa). Tämä yhdiste suspendoi-daan veteen ja käsitellään lämpötilassa 45°C varovaisesti 1 NaOH:lla pH-arvossa 11 siksi, kunnes asetoksiryhmä on täydellisesti hydrolysoitunut.
Saadusta liuoksesta poistetaan perkoloimalla suolat käyttäen ka-tioninvaihtohartsia ("Amberlite IR 120”) ja anioninvaihtohartsia ("Amberlite IR 45") . Eluaatti haihdutetaan kuiviin ja liuotetaan 90 %:seen etanoliin, jolloin haluttu välituote, 5-hydroksiasetyyli- 13 711 24 amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyy-liamidi) (73 g), saostuu kiteisenä.
Sp. 300°C, hajoaa.
Esimerkki 6 5-(N-etyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)________
Saadaan saatettaessa 50 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidin) Na-suolaa reagoimaan etyylijodidin kanssa.
Sp. 210°C.
^18H24I3N3°8: laskettu 48,12 %j todettu 48,10 %.
Esimerkki 7 L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (1,3-dihydroksi-isopropyyliamidi)
Vaihtoehtoinen synteesi__
Liuokseen, jossa on 14,5 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,02 moolia) 35 ml:ssa DMF, lisätään samalla sekoittaen lämpötilassa 0-2°C tipottain 9,1 g "Serinolia" (= 1,3-dihydroksi-isopropyyliamiini) (0,1 moolia) 30 ml:ssa DMF. Sitten sekoitetaan vielä 3 tuntia lämpötilassa 20°C ja lopuksi reaktioliuos haihdutetaan siirappimaiseksi aineeksi. Jäännös kiteytetään hankaamalla sitä dikloo-rimetaanin kanssa. Raakatuote liuotetaan 100 ml:aan vettä, liuotin poistetaan tyhjössä ja saatetaan lämpötilassa 40-50°C 2N natriumhydroksidiliuoksen avulla pH-arvoon 11,6. Asetoksifunktio hydrolysoidaan tämän jälkeen. Lisäämällä jatkuvasti Na0H:ta pidetään pH-arvo vakiona. Kaikkiaan käytetään 29 ml 2N NaOH.
Saatu alkaalinen liuos laimennetaan 200 ml :11a vettä ja siitä poistetaan suola perkoloimalla käyttäen kationinvaihtohartsilla (esim. "Amberlite IR-120") ja anioninvaihtohartsilla (esim. "Amberlite IR 45") täytettyä patsasta.
Patsaasta saatu eluaatti haihdutetaan kuiviin.
Saanto: 11,08 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-amidia), so. 70 % teoreettisesta määrästä.
i4 71124
Sulamispiste (usean uudelleenkiteyttämisen jälkeen abs. etanolista) > 280°C (sintraantuu lämpötilassa 210°C) .
DC piigeelipatsaassa: Elutoimisaine etyyliasetaatti/etikkahappo/ vesi = 10:5:3. Täplä arvossa Rf 0,29.
Välituotteena käytetty L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridi .saadaan seuraavalla tavalla: A) 5-amino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa käsitellään DE-patent-tijulkaisussa 2 050 217 kuvatulla menetelmällä rikkihapossa formaldehydillä, jolloin saadaan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo, sp. 198-200°C.
DC piigeelipatsaassa käytettäessä elutoimisaineena etyylimetyyli-ketoni/etanoli/vesi/jääetikkaa = 20:8:5:1,5. Rf 0,55.
B) 23 g 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappoa keitetään 120 ml:ssa tionyylikloridia 0,1 ml:n kinoliinia läsnäollessa 7 tuntia palautusjäähdyttäen. Tionyylikloridin täydellisen pois-tislaamisen jälkeen lisätään jäännös samalla sekoittaen 120 g:aan jäävettä, joka sisältää ruokasuolaa (125 g) ja NaHC0^:a (12 g).
Tuote uutetaan etyyliasetaatilla (200 ml). Uutteesta saadaan haihduttamalla 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia. Sp. 167°C. DC käytettäessä piigeeliä ja bentsoli/ heksaania = 1:1; Rf 0,50.
C9H4C12I3N02 Cl lask. 11,62 Cl tod. 11,74 % I lask. 62,44 I tod. 62,74 %.
C) 12 g:aan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-diklo-ridia (0,02 moolia) lisätään 30 ml:ssa DMAC tipottain lämpötilassa 0-2oc L-a-asetoksi-propionihappokloridia (0,03 moolia).
Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1-2 tuntia lämpötilassa 20°C.
Reaktioliuos lisätään sekoittaen jääveteen. Erottunut tuote poistetaan imusuodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudelleen vähäisestä määrästä bertsolia. Tällöin saadaan 14 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp. 187-190°C.
Il 15 71124 DC käytettäessä piigeeliä ja heksaani/kloroformi/etyyliasetaat-tia = 3:1:1 2 täplää; Rf 0,22 ja 0,5.
C14H10C12I3N05 C1 lask* 9,79 %i C1 tod* 9'80 % I lask. 52,59 %; I tod. 52,46 %.
Esimerkki 8 L-5- (N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-iso- ftaalihappo-bis-(2,3-dihydrokslpropyyliamidi)_ 14,5 g L-5-(N-metyyli-a-asetoksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,02 moolia) 30 ml:ssa DMF liuotetaan käyttäen 9,4 g 2,3-dihydroksipropyyliamiinia (= l-amino-2,3-propaanidioli), lisätään 50 ml:aan DMF ja saatetaan reagoimaan ja käsitellään edelleen esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä. Saadaan 10,8 g L-5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia), so.
68 % teoreettisesta määrästä.
Sulamispiste (uudelleenkoteyttämisen jälkeen etanolista) 195°C (sintraantuu lämpötilassa 187°C).
DC piigeelillä: Elutoimisaine etyyliasetaatti/jääetikka/vesi = 10:5:3. Yksi täplä arvossa Rf 0,45.
C18H24 I3N3°8’H2° 1 lask* 47'05 tod. 47,00 % i^O lask. 2,23 %, tod. 2,8 %.
Esimerkki 9 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis- (2 ,3-dlhydroksipropyyliamldi)__
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun 5-hydroksiasetyyliamino- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidin) 5-N-natriumyhdisteeseen (49 g = 0,0625 moolia) 250 ml:ssa DMAC lisätään lämpötilassa 5°C tipottain 13,5 g metyylijodidia (0,095 moolia) ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti.
Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä ja haihdutusjäännökseen lisätään 300 ml metyylikloridia, jonka jälkeen muodostunut tuote erotetaan seoksena natriumjodidin kanssa. Raakatuote liuotetaan veteen ja siitä poistetaan suolat ioninvaihtohartsin avulla.
Saadaan 36 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2,3-dihydroksipropyyliamidia), so. 75 % teoreettisesta arvosta.
71124 16
Sulamispiste 190-191°C (amorfinen tuote).
DC piigeelillä: Elutoimisaine 2-butanoli/etikkahappo/vesi = 15:3:5.
Täplä arvoissa Rf 0/48 ja 0,40.
Liukoisuus: Erittäin helppoliukoinen veteen ja metanoliin. Ai noastaan rajoitetusti liukeneva etanoliin (20 tilavuusosaan kie-humislämmössä ja 35 tilavuusosaan lämpötilassa 25°C).
Välituotteena käytetty 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) saadaan DE-pa-tenttijulkaisussa 2 457 789 kuvatulla menetelmällä seuraavasti: 24,4 g 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodi-kloridia (0,035 moolia) liuotettuna 60 ml:aan DMAC lisätään tipot-tain samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 15,9 g 2,3-dihydroksi-propyyliamiinia (= l-amino-2,3-dihydroksi-propaani) (0,175 moolia) 100 ml:ssa DMAC.
Saadaan öljymäistä 5-asetoksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaa-lihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia). Tämä yhdiste liuotetaan 250 ml:aan vettä ja sitä käsitellään lämpötilassa 40°C varovasti 40 ml:11a IN NaOH siksi, kunnes asetoksiryhmä on täydellisesti hydrolysoitunut.
Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationinvaihtohartsilla ("Snberlite IR 120") ja anioninvaihtohartsilla ("Amberlite IR 45") täytetyn patsaan lävitse. Eluaatti haihdutetaan pois. Jonkin ajan kuluttua tapahtuu kiteytyminen. Uudelleenkiteyttämällä pienestä vesimäärästä saadaan haluttu välituote, 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi) (19,4 g), puhtaassa muodossa. Sp. 290°C.
DC: Rf = 0,24. Elutoimisaine etyyliasetaatti/etanoli/ammoniakki (25 %:nen) = 15:7:6.
C16H20I3N3°8: C lask* 25'18 %> tod· 25,01 % I lask. 49,89 %, tod. 49,75 %.
Esimerkki 10 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2,3-dihydroksipropyyliamidi)_ A. 90 g 5-hydroksiasetyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (2 , 3-dihydroksipropyyliamidia) (0,117 moolia) suspendoidaan 700 ml:aan DMAC ja lisätään lämpötilassa 40°C 95 g NaOH:n liuosta 17 71124 metanolissa (1,233 moolia). Tällöin syntyy 5-N-natriumyhdiste. Metanoli, reaktiovesi ja osa DMACitä tislataan pois tyhjössä. Saadaan 496 g liuosta, joka sisältää 0,234 moolia 5-hydroksiase-tyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipro-pyyliamidin) 5-N-Na-yhdistettä.
B. Liuokseen, jossa on 13 g metyylibromidia (0,137 moolia) 160 g:ssa DMAC, lisätään tipottain lämpötilassa 0°C samalla sekoittaen 45 minuutin kuluessa 390 g (0,091 moolia) kohdassa A kuvattua liuosta ja tämän jälkeen sekoitetaan vielä muutamia tunteja lämpötilassa 0-5°C.
Edelleenkäsittely tapahtuu esimerkissä 9 kuvatulla tavalla.
Saadaan 60,1 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-tri-jodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidia), so.
85 % teoreettisesta määrästä.
DC:tä käytettäessä piigeeeliä ja elutoimisaineena etyyliasetaatti/ jääetikka/vettä = 10:5:3. Täplät Rf-arvoissa 0,3 ja 0,45. Tuote voidaan kiteyttää uudelleen 95 %:sesta etanolista.
Sp. 305-310°C (hajoaa).
Sulamispiste ei ole erikoisen karakterisoiva.
71124 18
Esimerkki 11 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-happo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi)
Vaihtoehtoinen synteesi____
Liuokseen,jossa on 18,2 g l-amino-2,3-propaanidiolia 70 ml:ssa DMAC, lisätään tipottain lämpötilassa 5°C samalla sekoittaen, 45 minuutin kuluessa 28,4 g 5-(N-metyyli-asetoksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappodikloridia 90 ml:ssa DMAC. Reaktioseosta sekoitetaan vielä muutamia tunteja ja tämän jälkeen se haihdutetaan tyhjössä siirappimaiseksi aineeksi. Jäännöstä hangataan metyleenikloridin ja asetonin kanssa, liuotin erotetaan dekantoimalla, jäännöksestä poistetaan tyhjössä jäljellä oleva liuotin, se liuotetaan 200 mlraan vettä ja lämpötilassa 45°C lisätään varovaisesti kaikkiaan 50 ml 2N natriumhydroksidiliuos-ta pH-arvossa 11-11,5, jolloin asetoksiryhmä hydrolysoituu.
Saadusta liuoksesta poistetaan suolat perkoloimalla kationin-vaihtohartsia (esim. 200 ml "Amberlite IR 120") ja toisen anio-ninvaihtohartsia (esim. 250 ml "Amberlite IR 45") sisältävän patsaan lävitse. Eluaatti haihdutetaan, jäännös liuotetaan metano-liin, liuokseen lisätään metyleenikloridia, jolloin haluttu tuote saostuu.
Saanto: 22 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 71 % teor.
Sp. noin 190°C (sintraantuu lämpötilassa noin 165°C ).
DC käytettäessä piigeeliä ja elutoimisaineena 2-butanoli/jää-etikka/vettä = 15:3:5. Täplät arvoissa Rf 0,48 ja 0,40. C17H22I3N3°8 1 lask* 48,99 tod. 48,69 %.
Yhdiste liukenee helposti veteen (3 g 1 ml:aan vettä) ja meta-noliin (100 % paino/tilavuus).
Välituotteena käytetty 5-(N-metyyli-asetoksi-asetyyli-amino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridi saadaan seuraavalla tavalla: 32 g:aan 5-metyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia (0,0525 moolia) 80 ml:ssa DMAC lisätään tipottain lämpötilassa 0-5°C 10,7 g asetoksiasetyylikloridia. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä yli yön huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos lisätään jää-
II
19 71 124 veteen samalla sekoittaen. Saadaan 36,7 g 5-(N-metyyli-asetok-siasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia, sp.
198-200°C.
Saanto: 98,8 % teor.
DC käytettäessä piigeeliä ja bentsoli/metanolia = 10:3 Rf = 0,64. C13HgCl2I3N05 lask. Cl 9,9 %, I 53,3 % tod. Cl 10,05 %, I 53,41 %.
Esimerkki 12 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaali- happo-bis- (R ( + )2,3-dihydroksipropyyliamidi)_ Tämä yhdiste saadaan samalla tavoin kuin vastaava raseeminen yhdiste, kun esimerkissä 11 kuvatulla tavalla liuokseen, jossa on 7 g R(+)l-amino-2,3-propaanidiolia (0,077 moolia) 40 ml:ssa DMAC, johon on suspendoitu 10,8 g kaliumkarbonaattia (0,077 moolia), lisätään tipottain 20,2 g 5-(N-metyyliasetoksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-dikloridia liuotettuna 40 ml:aan DMAC reaktioseosta, sekoitetaan muutamia tunteja tämän jälkeen ja käsitellään edelleen esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Saadaan 15,2 g otsikossa mainittua yhdistettä, so. 69,5 % teoreettisesta määrästä.
Sp. 283-284°C.
DC: Rf = 0,24. Elutoimisaine isopropanoli/isobutanoli/ammoniak-ki, 25 %:nen = 7:7:6.
C17H22I3N3°8: 1 lask. 48,99 %, tod. 48,74 %.
/«,72 0 s + 4,85 °, J_ —/436 Β + (c = 10 % vedessä).
________ - 20 71124 Käyttö
Edellä olevissa esimerkeissä kuvatuista yhdisteistä ovat yleensä 5-(N-metyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamidit), joilla on kaava (II), edullisimpia, koska ne ovat sekä paremmin vesiliukoisia että myös helpommin saatavissa kuin niiden korkeammat N-alkyyli-johdannaiset. Kaavan (II) mukaisista edullisista yhdisteistä pidetään hydroksiasetyyli-johdannaisia, tavallisesti α-hydroksipropionyylijohdannaisia, parempina koska ne ovat yksinkertaisemmat valmistaa, niissä ei ole epäsymmetristä keskustaa ja siitä huolimatta niillä on yleensä vaadittava hyvä vesiliukoisuus.
Yksinkertaisesta valmistustavastaan johtuen pidetään hydroksi-alkyyliamideista 2,3-dihydroksipropyyliamideja edullisempina. Eräs tyypillinen tämän ryhmän edustaja on 5-(N-metyyli-hydroksiasetyy-liamino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidi) eli yhdiste A. Tällä yhdisteellä on erittäin suuri vesiliukoisuus, sen vesiliuoksilla on alhainen viskositeetti ja sillä on suuri stabiilisuus.
Seuraavassa taulukossa on vertailtu yhdisteen A tärkeitä ominaisuuksia kahden tunnetun ei-ionogeenisen röntgenvarjoaineen kanssa, nimittäin B: L-5-a-hydroksipropionyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo- bis- (1, 3-dihydroksi-isopropyyliamidin) (tavaramerkki /kansainvälinen nimitys I.N.N^/ = "IOPAMIDOL") ja C: 3-asetyyliamino-5-N-metyyli-asetyyliamino-2,4,6-trijodi- bentsoyyli-glukosamiinin kanssa (tavaramerkki /Ϊ.Ν.Ν^/ = "METRIZAMIDE").
711 24 21
Taulukko 1
Yhdiste Liukoisuus Viskositeetti c$ntipoi$ea (gP) vesi- st r» liuoksilla, jotka sisältävät veteen s o 300 400 (paino/tila- χ vuus) '
20°C
20°C 7,55 22,0 A 100 37°C 4,19 9,87 20°C 8,95 40,6 B 89 37°C 4,70 16,1 20°C 11,7 77,8 C 80 37°C 5,98 26,9
Taulukko 2
Yhdiste mg I/ml Osmolaliteetti Osmoottinen paine
(mOsm/kg) 37°C ik 37°C
A 250 452 11,52 300 536 13,64 350 628 15,98 B 250 514 13,09 300 619 15,76 350 737 18,77
Taulukosta 1 ilmenee selvästi, että keksinnön mukaisesti saadulla yhdisteellä A on suurempi vesiliukoisuus ja huomattavasti alhaisempi viskositeetti kuin ennen tunnetuilla vertailuyhdisteil-lä B ja C. Yhdisteen A liuoksia voidaan tämän johdosta käyttää suuremmissa väkevyyksissä ja niitä voidaan vaikeuksitta injektoida niiden alhaisesta viskositeetista johtuen. Taulukosta 2 ilmenee, että keksinnön mukaisesti saadun yhdisteen A osmoottinen paine on pienempi kuin "IOPAMIDOL'in" vastaava paine. Organismin kuormitus yhdistettä A annettaessa on tämän johdosta vähäisempi kuin yhdistettä B annettaessa.
Näitä uusia 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(hydroksialkyyliamideja), joilla on yleinen kaava (I), käytetään pääasiallisesti niiden vesiliuosten muodossa.
Käyttötarkoituksesta riippuen käytetään noin 15-85 %:sia liuoksia paino/tilavuus, so. 100 %:nen = 100 g varjoainetta/100 ml liuosta, niiden sisältäessä noin 60-420 mgI/ml. Väkevät liuokset ovat edullisimpia. Annostustapa riippuu sen elimen luonteesta, joka halutaan kuvata.
71124 22
Vasografiässä ruiskutetaan tai infundoidaan liuokset vastaaviin verisuoniin.
Urografiassa injektoidaan tai infundoidaan liuokset intravenööt-tisesti.
Kontrastin vahvistamiseksi tietokone-tomografiassa lisätään liuokset riippuen vahvistettavasta elin- tai kudoskontrastista joko intravenööttisesti verenkiertoon tai injektoimalla selektiivisesti yksittäisen elimen tai kehon ontelon verisuonijärjestelmään .
Myelografiässä ja radikulografiassa annetaan liuokset käyttäen lumbaalista tai suboksipitaalista pistosta. Ventrikulografiässä annetaan pistos suoraan ventrikeliin.
Annostus:
Myelografia n. 5-15 ml Radikulografia n. 3-5 ml Ventrikulografia n. 1-2 ml Röntgenvarjoaineliuosten valmistus on yksinkertaista koska suolaliuoksia ei tarvitse valmistaa.
Esimerkiksi edellä olevan esimerkin mukaisesti saadut puhtaat 2,4,6-trijodi-isoftaalihappoamidit liuotetaan steriileissä olosuhteissa halutussa määrässä kahteen kertaan tislattuun veteen, suodatetaan;täytetään seerumipulloihin tai ampulleihin ja steriloidaan tämän jälkeen. Esillä olevat trijodi-isoftaalihappoami-dit eivät hajoa kuumasterilointia suoritettaessa.
Esimerkki A
Injektioliuokset, jotka sisältävät 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyli-amidia) = yhdiste A______ 711 24 23 20 ml:n suuruisen Injektioliuosten pitoisuus liuoserän kokoomus mg I/ml 200 300 420
Yhdistettä A g 8,16 12,25 17,15
Etyleenidiamiini- mg 5,2 7,8 11 tetraetikkahappo- heksahydraatin Di-
Na-Ca-suolaa
Trometamiinia ,/tris- mg 9,5 14,2 20 (hydroksimetyyli)-aminometaani/
Kahdesti tislattua vettä ml 20 20 20
Tiheys lämpötilassa d 1,207 1,316 1,453
37°C
Viskositeetti läm- d 1,87 4,19 20,03
pötilassa 37°C
(cP = centipoisea)
Toteutus: Etyleenidiamiinitetraetikkahapon Na-Ca-suola, trometa- miini ja varjoaine liuotetaan kahteen kertaan tislattuun veteen. Liuoksen pH säädetään tarvittaessa, lisäämällä IN suolahappoa, arvoon noin 7. Tilavuus tehdään 20 ml:ksi. Liuos suodatetaan käyttäen 0,45 nyu kalvoa. Suodos täytetään ampulleihin ja steriloidaan 30 minuuttia lämpötilassa 120°C.
Esimerkki B.
Injektioliuos 5- (N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3- dihydroksi-isopropyyliamidia) 82 g 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)- 2.4.6- trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3— dihydroksipropyyliamidia) 20,5 g
Natriumkarbonaattia 0,4 g
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon dinatriumsuolaa 0,02 g
Kahteen kertaan tislattua vettä tilavuuteen 125 ml
Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään kahdesti tislatun veden kanssa 125 ml:n tilavuuteen, suodatetaan, täytetään hygieenisesti moitteettomissa olosuhteissa typpikehässä ampulleihin ja tämän jälkeen steriloidaan. Jodipitoisuus 400 mg/ml.
24 71 1 24
Esimerkki C Infuusioliuos 5- (N-metyyli-a-hydroksipropionyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-di- hydroksi-isopropyyliamidia) 155,9 g
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon natriumsuolaa 0,02 g
Kahdesti tislattua vettä tilavuuteen 250 ml
Toteuttaminen: Aineosat yhdistetään toisiinsa 250 ml:n tilavuu teen, täytetään typpikehässä infuusiopulloon ja steriloidaan. Jodipitoisuus: 300 mg/ml.
Claims (6)
1 A 1 Ίσο, (HO) oalkyyli-NH-C0"'\^/' N. 2 | "CO-CH(OH)-R jossa (HO)2alkyyli- on 1,3-dihydroksi-isopropyyli- tai 2,3-dihydrok-sipropyyli, R on vety tai metyyli ja on alkyylijäännös, jossa on 1-5 C-atomia.
1. Varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävät 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidit), joilla on yleinen kaava (I) (HO)0alkyyli-NH-CO
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ryhmä R^ on metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(N-metyyli-hydroksiasetyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(2,3-dihydroksipropyyliamidi).
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5-(N-metyyli-a-hydroksipropionyyli-amino)--2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(1,3-dihydroksi-isopropyyli-amidi).
5. Menetelmä varjon aikaansaavina komponentteina röntgenvarjoaineissa käytettävien patenttivaatimuksen 1 mukaisten 5- (N-alkyyli-a-hydroksiasyyli-amino)-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (dihydroksialkyyliamidien) valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5-a-hydroksiasyyliamino-2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis- (dihydroksialkyyliamidin), jolla on yleinen kaava (III) 26 (HO) 2alkyyli- NH- CO 71124 I A* TqY (iii) (HO) 2alkyyli-NH-CO 'γ N-CO-CH (OH)-R I H aromaattiseen renkaaseen kiinnittynyt typpiatomi alkyloidaan alkalisessa ympäristössä, saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan alkyloimLsaineen kanssa, jolla on yleinen kaava (IV) R1 - X (IV) jolloin R ja R^ kaavoissa (III) ja (IV) tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, ja X on jodi, bromi tai kloori, tai että 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)-2,4,6-trijodi-isoftaali-hapon reaktiokykyinen johdannainen, jolla on yleinen kaava (V) Y-CO 1 1 i ΟI ..r, (v) Y-CO ~ ' N 1 | '' CO-CH-R I h jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, A on alempi asyylioksijäännös ja Y-CO- on reaktiokykyinen happo-halogenidi tai -anhydridi-radikaali, saatetaan reagoimaan dihyd-roksialkyyliamiinin kanssa ja saadussa 5-(N-alkyyli-α-hydroksiasyyliamino) -2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis(dihydroksialkyyliamidi)-johdannaisessa ryhmä A muutetaan hydrolyyttisesti hydroksifunk-tioksi.
6. Röntgenvarjoaine, tunnettu siitä, että se varjon aikaansaavana komponenttina sisältää vähintään yhtä patenttivaatimuksen 1 mukaista 5-(N-alkyyli-a-hydroksiasyyliamino)- 2,4,6-trijodi-isoftaalihappo-bis-(dihydroksialkyyliamidia). 71124 27
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2502679 | 1979-08-08 | ||
| IT25026/79A IT1193211B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802373A7 FI802373A7 (fi) | 1981-02-10 |
| FI71124B FI71124B (fi) | 1986-08-14 |
| FI71124C true FI71124C (fi) | 1986-11-24 |
Family
ID=11215461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802373A FI71124C (fi) | 1979-08-09 | 1980-07-29 | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352788A (fi) |
| EP (1) | EP0026281B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5827264B2 (fi) |
| AR (2) | AR225773A1 (fi) |
| AT (1) | ATE1995T1 (fi) |
| AU (1) | AU541428B2 (fi) |
| CA (1) | CA1128065A (fi) |
| DE (1) | DE3061347D1 (fi) |
| DK (1) | DK158659C (fi) |
| ES (1) | ES8106696A1 (fi) |
| FI (1) | FI71124C (fi) |
| IE (1) | IE50149B1 (fi) |
| IT (1) | IT1193211B (fi) |
| MX (1) | MX9202639A (fi) |
| NL (1) | NL940024I2 (fi) |
| NO (1) | NO150154C (fi) |
| PL (2) | PL126118B1 (fi) |
| PT (1) | PT71682B (fi) |
| YU (1) | YU42352B (fi) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| DE3689330T2 (de) * | 1985-08-09 | 1994-05-19 | Cook Imaging Corp | Nichtionische polyolkontrastmittel aus ionischen kontrastmitteln. |
| JP2585087B2 (ja) * | 1987-05-22 | 1997-02-26 | ブラッコ インターナショナル ベ ヴェ | ５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨード‐または‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体の製造方法およびその製造方法によって得られる新規の５‐アシルアミノ‐２，４，６‐トリヨードまたは‐トリブロモ‐ベンゾイックアシッド誘導体 |
| CA2029830A1 (en) * | 1989-11-29 | 1991-05-30 | Ramachandran S. Ranganathan | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the crystallization of iopamidol |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DK0773924T3 (da) * | 1995-05-23 | 1999-09-20 | Fructamine Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et dicarboxylsyredichlorid |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| EA011516B1 (ru) | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
| CN101646402A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物 |
| CA2677699A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| JP2012514622A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影製剤組成物 |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102363600B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-07-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘美普尔的制备方法 |
| US10067231B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-09-04 | Faro Technologies, Inc. | Registration calculation of three-dimensional scanner data performed between scans based on measurements by two-dimensional scanner |
| DE102012109481A1 (de) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Faro Technologies, Inc. | Vorrichtung zum optischen Abtasten und Vermessen einer Umgebung |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106316878B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-19 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种碘美普尔杂质的制备方法 |
| CN110023279B (zh) | 2016-12-05 | 2022-03-11 | 伯拉考成像股份公司 | 放射照相剂中间体的机械化学合成 |
| CN107253918A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种制备碘美普尔的新方法 |
| KR102128423B1 (ko) | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| WO2023117667A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
| CN116354842B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-12-03 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (fi) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (fi) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| BR7020080D0 (pt) * | 1969-06-27 | 1973-03-13 | Nyegaard & Co As | Processo para a preparacao de agentes de contraste para raio x |
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT25026/79A patent/IT1193211B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1980
- 1980-07-18 EP EP80104243A patent/EP0026281B1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AT AT80104243T patent/ATE1995T1/de active
- 1980-07-18 DE DE8080104243T patent/DE3061347D1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AU AU60616/80A patent/AU541428B2/en not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,889A patent/CA1128065A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802373A patent/FI71124C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,698 patent/US4352788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-08 IE IE1684/80A patent/IE50149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 PT PT71682A patent/PT71682B/pt unknown
- 1980-08-08 NO NO802373A patent/NO150154C/no unknown
- 1980-08-08 YU YU2011/80A patent/YU42352B/xx unknown
- 1980-08-08 DK DK343980A patent/DK158659C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 AR AR282095A patent/AR225773A1/es active
- 1980-08-08 JP JP55108377A patent/JPS5827264B2/ja not_active Expired
- 1980-08-08 ES ES494076A patent/ES8106696A1/es not_active Expired
- 1980-08-08 PL PL1980231658A patent/PL126118B1/pl unknown
- 1980-08-08 PL PL1980226143A patent/PL123167B1/pl unknown
-
1981
- 1981-09-23 AR AR286853A patent/AR225836A1/es active
-
1992
- 1992-06-03 MX MX9202639A patent/MX9202639A/es unknown
-
1994
- 1994-12-06 NL NL940024C patent/NL940024I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO150154B (no) | 1984-05-21 |
| EP0026281A1 (de) | 1981-04-08 |
| NL940024I2 (nl) | 1999-06-01 |
| ES494076A0 (es) | 1981-09-01 |
| PL226143A1 (fi) | 1981-05-08 |
| YU201180A (en) | 1983-02-28 |
| YU42352B (en) | 1988-08-31 |
| EP0026281B1 (de) | 1982-12-15 |
| ATE1995T1 (de) | 1982-12-15 |
| AR225773A1 (es) | 1982-04-30 |
| DK158659C (da) | 1991-01-21 |
| MX9202639A (es) | 1992-06-30 |
| PT71682B (en) | 1981-06-15 |
| PT71682A (en) | 1980-09-01 |
| IT1193211B (it) | 1988-06-15 |
| NL940024I1 (nl) | 1995-01-16 |
| JPS5629553A (en) | 1981-03-24 |
| IE50149B1 (en) | 1986-02-19 |
| NO150154C (no) | 1984-08-29 |
| PL123167B1 (en) | 1982-09-30 |
| AR225836A1 (es) | 1982-04-30 |
| CA1128065A (en) | 1982-07-20 |
| ES8106696A1 (es) | 1981-09-01 |
| DK158659B (da) | 1990-07-02 |
| NO802373L (no) | 1981-02-10 |
| AU6061680A (en) | 1981-02-12 |
| US4352788A (en) | 1982-10-05 |
| JPS5827264B2 (ja) | 1983-06-08 |
| IE801684L (en) | 1981-02-09 |
| FI71124B (fi) | 1986-08-14 |
| DE3061347D1 (en) | 1983-01-20 |
| IT7925026A0 (it) | 1979-08-09 |
| AU541428B2 (en) | 1985-01-10 |
| PL126118B1 (en) | 1983-07-30 |
| FI802373A7 (fi) | 1981-02-10 |
| DK343980A (da) | 1981-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71124C (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma | |
| FI73200B (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| US3702866A (en) | Novel 3,5 - bis-acylamido - 2,4,6-triiodobenzoic acids and 5-acylamido-2,4,6-triiodoisophthalamic acids | |
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| US4426371A (en) | Novel N-hydroxyalkylated dicarboxylic acid bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), as X-ray contrast media | |
| EP0557345B1 (en) | 1,3-bis- 3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and x-ray contrast media containing them | |
| CA2200753A1 (en) | Iodinated x-ray contrast media | |
| CN116813493A (zh) | 一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 | |
| EP0096870B1 (en) | Ester of metronidazole with n,n-dimethylglycine and acid addition salt thereof | |
| US3574718A (en) | Method for producing x-ray contrast agents | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| US5851511A (en) | Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology | |
| WO1992009562A1 (en) | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| CS277109B6 (en) | Nonionic contrast means and process for preparing thereof | |
| WO1989008101A1 (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| RU1829940C (ru) | Способ получени инъектируемой контрастной среды | |
| JPH0433786B2 (fi) | ||
| EP0647618B1 (en) | New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them | |
| SI8610621A8 (en) | New bis-(hydroxyalkyl-amides) 5-(n-alkyl-alpha-hydroxyacylamino) -2,4,6-threeiodine-isophthalic acid and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V. |
|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L91 Extension date: 20050729 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRACCO INTERNATIONAL B.V. |