CN116813493A - 一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。

Description

一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合 物和药物制剂
技术领域
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID-19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID-19病毒预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
X为其中：
Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
Ra和Ra’各自独立地为或者，
Ra和Ra’相互连接成Z；
每一个Z各自独立地为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
W为
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-C(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)NR2-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-或-O(C＝O)O-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C24烷基；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；
每一个m各自独立地为0或1；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
第二方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。
第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，作为一种新型阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且由于带有叔胺结构，可在不同pH下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。含有多个可降解的官能团，使得脂质可以帮助核酸在体内更多的释放，表达效果更好；含有多个可降解的官能团，使得脂质代谢速度更快。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。
进一步地，该化合物合成路线简单，原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为由本发明化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图2为由本发明化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图3为由本发明化合物8制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图。
图4为由本发明化合物8制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像解剖图。
图5为由本发明化合物58制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图。
图6为由本发明化合物58制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像解剖图。
图7为由本发明化合物1、Dlin-MC3-DMA制备的LNP@mRNA在小鼠肝脏内代谢情况。
图8为由本发明化合物1、Dlin-MC3-DMA制备的LNP@mRNA在小鼠脾脏内代谢情况。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-C24烷基”指包含1至24个碳原子的烷基。具体而言，术语“支链的C10-C15烷基”指包含10至15个碳原子的支链烷基，包括(但不限于)1-丁基庚-1-基和2-丁基辛-1-基等。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,4-亚丁基等。例如，“C1-C24亚烷基”指包含1至24个碳原子的亚烷基。
术语“杂烷基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)4-氧杂庚-1-基(即3-(丙氧基)丙-1-基)、7-氧杂辛-1-基(即6-(甲氧基)己-1-基)、2-氧杂己-1-基(即(丁氧基)甲基)和4-氮杂-4-甲基戊-1-基(即3-(二甲氨基)丙-1-基)等。例如，“C1-C24杂烷基”指包含1至24个碳原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)的杂烷基。
术语“亚杂烷基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)4-氮杂-4-甲基-1,7-亚庚基和3,4-二硫杂-1,6-亚己基等。例如，“C1-C24亚杂烷基”指包含1至24个碳原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)的亚杂烷基。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基等基团。例如“C2-C24烯基”指包含2至24个碳原子的烯基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)等。例如，“C2-C24亚烯基”指包含2至24个碳原子的亚烯基。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个叁键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、炔丙基和4-戊炔-1-基等基团。例如“C2-C24炔基”指包含2至24个碳原子的炔基。
术语“环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。例如，“C3-C24烷基”指包含3至24个成环原子的环烷基。
术语“杂环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基等。例如，“3-24元杂环烷基”指包含3至24个成环原子(或杂原子团)的杂环烷基。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基和菲基等。例如，“C6-C10芳基”指包含6至10个成环原子的芳基。
术语“亚芳基”是指二价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过二个单键与其它片段连接，包括(但不限于)1,4-亚苯基、1,4-亚萘基、9,10-亚蒽基和9,10-亚菲基等。例如，“C6-C10亚芳基”指包含6至10个成环原子的亚芳基。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡唑基(如1H-咪唑-1-基)、噁唑基(如噁唑-2-基)和噻唑基(如噻唑-4-基)等。例如，“5-10元杂芳基”指包含5至10个成环原子(或杂原子团)的杂芳基。
术语“亚杂芳基”是指二价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过两个单键与其它片段连接，包括(但不限于)亚吡唑基(如1,4-亚咪唑基)、噁唑基(如2,4-亚噁唑基)和噻唑基(如2,5-亚噻唑基)等。例如，“5-10元亚杂芳基”指包含5至10个成环原子(或杂原子团)的亚杂芳基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氧代基”是指＝O基团。
[通式化合物]
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
X为其中：
Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
Ra和Ra’各自独立地为或者，
Ra和Ra’相互连接成Z；
每一个Z各自独立地为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
W为
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-C(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)NR2-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-或-O(C＝O)O-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C24烷基；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；
每一个m各自独立地为0或1；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一项实施方案中，式(I)中的Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-3个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra和Ra’各自独立地为C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C10杂烷基或3-10元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基和杂环烷基任选地被1-2个各自独立地选自羟基、氧代基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代。
在一项实施方案中，式(I)中的每一个Z各自独立地为C1-C12亚烷基、C1-C12亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，每一个Z各自独立地为C1-C6亚烷基或C1-C6亚杂烷基。
在一项实施方案中，式(I)中的W为氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基、3-12元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-3个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1-C12烷基或C1-C12杂烷基，所述烷基和杂烷基任选地被1-2个各自独立地选自3-10元杂环烷基的基团取代。
在一项实施方案中，式(I)中的每一个R1各自独立地为C3-C24烷基或C3-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为分支状C3-C24烷基或分支状C3-C24烯基。
在一项实施方案中，式(I)中的每一个R2各自独立地为氢或C1-C6烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢或C1-C4烷基。
在一项实施方案中，式(I)中的每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-。
在一项实施方案中，式(I)中的每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C4亚烷基或C2-C4亚烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-1)或式(I-1’)所示的结构：
其中：
Ra为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；
A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
R1为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，R1为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-2)或式(I-2’)所示的结构：
其中：
Ra为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基或3-12元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；更优选地，Ra为C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-2个各自独立地选自羟基、氧代基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-3)或式(I-3’)所示的结构：
其中：
每一个Z各自独立地为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，每一个Z各自独立地为C1-C12亚烷基，优选C1-C6亚烷基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1-C12烷基或C1-C12杂烷基，所述烷基和杂烷基任选地被1-4个各自独立地选自C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；更优选地，W为C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，所述烷基和杂烷基任选地被1-2个各自独立地选自C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；
A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，A1、A2、A3和A4各自独立地为-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
R1为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，R1为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-4)或式(I-4’)所示的结构：
其中：
Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra和Ra’各自独立地为C1-C12烷基，所述烷基任选地被1-4个羟基取代；更优选地，Ra和Ra’各自独立地为C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-2个羟基取代；
Z为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，Z为C1-C12亚烷基或C1-C12亚杂烷基，优选C1-C6亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-5)或式(I-5’)所示的结构：
其中：
Z为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，Z为C1-C12亚烷基或C1-C12亚杂烷基，优选C1-C8亚烷基或C1-C8亚杂烷基；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述亚杂烷基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
在一些具体的实施方案中，每一个各自独立地选自下列片段：
在一些具体的实施方案中，每一个Z各自独立地选自下列片段：
在一些具体的实施方案中，X选自下列片段：
[具体化合物]
本发明提供了落入通式化合物范围内的一系列具体化合物，包括(但不限于)：
/>
/>
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[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，上述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在另一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在另一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，上述阳离子脂质包括(但不限于)DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP。
在一些具体的实施方案中，上述阴离子脂质包括(但不限于)磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS。
在一些具体的实施方案中，上述中性脂质包括(但不限于)DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些具体的实施方案中，上述两亲性脂质包括(但不限于)PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
在一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些更具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(3～4):(0～5)。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供了一种核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，上述核酸药物包括(但不限于)DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在另一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比可以为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在一些实施方案中，上述药物制剂的粒径为30～500nm；示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些具体的实施方案中，核酸药物在上述药物制剂中的包封率大于50％；示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量(eq)”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例1：化合物1的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.17-4.06(m,16h),4.01-3.99(m,8H),2.81-2.78(m,8H),2.48-2.45(m,12H),2.41-2.31(m,18H),2.21(s,3H),1.92-1.83(m,4H),1.77-1.21(m,96H),0.98-0.87(m,24H)。
实施例2：化合物2的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入1,3-丙二醇(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入丁二酸(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.23-4.12(m,32H),2.81-2.78(m,8H),2.70-2.64(m,16h),2.55-2.51(m,16h),2.39-2.34(m,4H),2.28(s,3H),2.04-2.00(m,8H),1.80-1.19(m,84H),0.93-0.89(m,24H)。
实施例3：化合物3的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物3。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.16-4.09(m,16h),3.98-3.89(m,8H),3.42-3.36(m,8H),2.69-2.11(m,35H),1.98-1.91(m,4H),1.78-1.19(m,100H),0.93-0.89(m,24H)。
实施例4：化合物4的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入3-氨基丙醇(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入丁二酸(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物4。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.16-4.09(m,24H),3.98-3.89(m,8H),3.21-3.18(m,8H),2.77-2.74(m,16h),2.69-2.11(m,13H),1.78-1.19(m,92H),0.93-0.89(m,24H)。
实施例5：化合物5的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将2-(羟基甲氧基)乙醇(5.0eq)溶解于适量的无水二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.0eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入中间产物2(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.18-6.14(m,8H),4.18-4.14(m,16h),3.76-3.63(m,16h),2.49-2.16(m,35H),1.94-1.89(m,4H),1.79-1.17(m,82H),0.93-0.89(m,24H)。
实施例6：化合物6的合成
将胱胺二盐酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物6。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.51(m,24H),2.83-2.79(m,16h),2.49-2.21(m,23H),1.56-1.17(m,68H),0.93-0.88(m,24H)。
实施例7：化合物10的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入1-(3-氨基丙基)咪唑(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物10。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(s,1H),7.13(s,1H),6.94(s,1H),4.23-4.24(m,2H),3.65-3.52(m,12H),2.83-2.79(m,8H),2.45-2.27(m,10H),1.48-1.17(m,32H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例8：化合物11的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入乙醇胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物11。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.46-4.19(m,12h),3.98-3.89(m,4H),3.42-3.36(m,2H),2.69-2.11(m,16H),1.78-1.19(m,48H),0.93-0.89(m,12H)。
实施例9：化合物12的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入乙醇胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物12。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.41(m,14H),2.83-2.80(m,8H),2.61-2.24(m,8H),1.48-1.17(m,32H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例10：化合物15的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入4-氨基丁醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物15。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.46-4.19(m,12h),3.98-3.89(m,4H),3.58-3.49(m,2H),3.02-2.95(m,2H),2.69-2.11(m,14H),1.78-1.19(m,52H),0.93-0.89(m,12H)。
实施例11：化合物21的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物21。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.46-4.19(m,12h),3.98-3.89(m,4H),2.62-2.01(m,29H),1.78-1.19(m,48H),0.93-0.89(m,12H)。
实施例12：化合物22的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N’-双(2-羟乙基)乙二胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物22。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.24-4.04(m,12H),3.79-3.78(m,4H),3.04-2.98(m,4H),2.59-2.24(m,20H),1.94-1.88(m,2H),1.59-1.21(m,48H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例13：化合物26的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N-丙基丁胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物26。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.41(m,6H),3.04-2.99(m,2H),2.84-2.76(m,4H),2.50-2.44(m,4H),2.24-2.20(m,1H),1.49-1.11(m,22H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例14：化合物28的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N’-双(2-羟乙基)乙二胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物28。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.41(m,16h),2.83-2.80(m,8H),2.61-2.24(m,14H),1.48-1.17(m,32H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例15：化合物30的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N-异丙基-N-(2-(哌嗪-1-基)乙基)丙-2-胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物30。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.61(m,2H),3.53-3.50(m,4H),2.84-2.69(m,6H),2.53-2.51(m,2H),2.37-2.23(m,13H),1.49-1.14(m,16h),1.01-0.88(m,18H)。
实施例16：化合物32的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N-(3-氨基丙基)二甲醇胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物32。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.61-4.58(m,4H),4.24-4.04(m,12H),3.79-3.78(m,4H),2.48-2.24(m,16h),1.94-1.88(m,2H),1.59-1.21(m,50H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例17：化合物36的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入(4-氨基哌嗪-1-基)甲醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物36。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.61-4.58(m,2H),4.24-4.04(m,12H),2.94-2.85(m,4H),2.64-2.24(m,20H),1.94-1.88(m,2H),1.59-1.21(m,48H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例18：化合物38的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入胱胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物38。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.48-4.14(m,24H),3.79-3.73(m,8H),2.76-2.24(m,32H),1.94-1.88(m,4H),1.59-1.21(m,96H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例19：化合物41的合成
将己二酸(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入4-(氨基甲氧基)丁醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物41。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.48-4.04(m,14H),3.76-3.61(m,6H),3.42-3.33(m,2H),2.51-2.24(m,12H),1.94-1.88(m,2H),1.59-1.21(m,52H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例20：化合物43的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N-(3-氨基丙基)二甲醇胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物43。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.63-4.60(m,4H),3.65-3.51(m,12H),2.83-2.79(m,8H),2.49-2.21(m,10H),1.56-1.17(m,34H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例21：化合物45的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N1,N3-二甲基丙-1,3-二胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物45。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.51(m,12H),2.83-2.79(m,8H),2.49-2.21(m,16h),1.56-1.17(m,34H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例22：化合物47的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入(4-氨基哌嗪)-1-甲醇(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物47。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.92-4.89(m,2H),3.54-3.48(m,8H),2.83-2.79(m,12H),2.62-2.55(m,8H),2.34-2.27(m,6H),1.56-1.17(m,32H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例23：化合物49的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(5.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入胱胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物49。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65-3.51(m,26H),2.83-2.79(m,16h),2.64-2.48(m,16h),2.64-2.48(m,4H),1.56-1.17(m,64H),0.93-0.88(m,24H)。
实施例24：化合物53的合成
将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷和甲醇(V/V＝1/1)中，边搅拌边缓慢加入2-巯基乙醇(10.0eq)，搅拌4h，再把碘(0.1eq)用甲醇溶解，缓慢加入反应中，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的乙酸乙酯中，加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(6V)。室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物4。
将中间产物4(6.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物53。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.95-3.91(m,8H),3.86-3.83(m,8H),3.55-3.50(m,8H),2.84-2.76(m,16H),2.50-2.44(m,20H),2.15(s,3H),1.49-1.11(m,68H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例25：化合物54的合成
将2-羟乙基二硫化物(5.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(6.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物54。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.43-4.36(m,8H),3.96-3.89(m,16H),2.84-2.76(m,16H),2.50-2.14(m,23H),1.49-1.11(m,68H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例26：化合物55的合成
将2-叔丁氧羰基氨基乙硫醇(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷和甲醇(V/V＝1/1)中，加入2-巯基乙醇(10.0eq)，搅拌10min再缓慢加入2-巯基乙醇(1.1eq)，搅拌4h，再把碘(0.1eq)用甲醇溶解，缓慢加入反应中，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的乙酸乙酯中，加入4M盐酸的乙酸乙酯溶液(6V)，室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物4。
将中间产物4(6.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物55。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.43-4.36(m,8H),3.67-3.52(m,16H),2.84-2.76(m,16H),2.50-2.14(m,23H),1.49-1.11(m,68H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例27：化合物56的合成
将2-巯基乙醇(1.0eq)溶解于适量的四氢呋喃中，加入PPh3(1.5eq)和CBr4(1.5eq)，室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全，调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到中间产物1。
将2-丁基辛醇(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入中间产物1(2.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷和甲醇(V/V＝1/1)中，加入巯基乙胺(10.0eq)，搅拌4h，再把碘(0.1eq)用甲醇溶解，缓慢加入反应中，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物4。
将中间产物4(6.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物56。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.67-3.62(m,16H),3.51-3.21(m,16H),2.84-2.76(m,16H),2.50-2.14(m,19H),1.68-1.11(m,72H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例28：化合物57的合成
将2-羟乙基二硫化物(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将2-丁基辛醇(1.0eq)溶解于适量的四氢呋喃中，加入PPh3(1.5eq)和CBr4(1.5eq)，室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全，调节pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入中间产物2(2.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(6.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-双(3-氨基丙基)甲胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物57。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.95-3.91(m,8H),3.86-3.83(m,16H),3.55-3.20(m,8H),2.84-2.76(m,16H),2.50-2.44(m,16H),2.15(s,3H),1.49-1.11(m,72H),0.89-0.88(m,24H)。
实施例29：化合物58的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入1,3-丙二醇(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入丁二酸(3.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入DMAP(0.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物3。
将中间产物3(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入乙醇胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物58。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.22-4.16(m,16H),3.89-3.85(m,4H),3.56-3.52(m,2H),2.81-2.78(m,8H),2.57-2.46(m,6H),2.11-1.98(m,6H),1.69-1.19(m,40H),0.93-0.89(m,12H)。
实施例30：化合物59的合成
将胱胺二硫酸盐(2.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)，EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min再加入2-丁基辛酸(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物1。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，在0℃下加入缓慢丙烯酰氯(1.2eq)，搅拌10min再加入三乙胺(1.2eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化得到中间产物2。
将中间产物2(3.0eq)溶解于适量的甲醇中，加入N,N-二异丙基乙二胺(1.0eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全，浓缩，纯化得到化合物59。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.64-3.48(m,12H),2.83-2.22(m,20H),1.56-1.17(m,32H),1.11-0.98(m,12H),0.93-0.88(m,12H)。
实施例31
分别将化合物1、2、6、8、11、15、21、38、54、55、58、59与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物1、2、6、8、11、15、21、38、54、55、58或59的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到多组LNP@mRNA。
测试各LNP@mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表1所示。
表1各LNP@mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
化合物 粒径(nm) PDI Zeta(mV) 包封率(％)
1 149 0.11 -6.6 92
2 204 0.07 -16.2 82
6 136 0.10 -8.1 91
8 357 0.20 -21.0 83
11 53 0.05 -4.7 87
15 85 0.11 -6.4 94
21 80 0.09 -6.1 96
38 95 0.08 -14 89
54 119 0.07 -4.1 92
55 121 0.04 -2.2 94
58 211 0.07 -7.2 87
59 73 0.16 -1.0 81
结果显示，由上表化合物制备的LNP@mRNA对mRNA包封率均大于80％，且化合物11、15、21、38、59与其它三种脂质共同制备的LNP@mRNA粒径较小。此外，由这几种化合物制备的LNP在中性条件下都呈现负电，生物安全性好。由此可见，本发明提供的化合物对核酸药物的包封率较高，并且，以此作为载体可提升核酸药物在体内的递送效率。
将制备的各LNP@mRNA通过尾静脉分别注射注入小鼠体内，6小时后测试小鼠体内荧光强度及器官分布情况。图1为由化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图，图2为由化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠解剖成像图，结合图1和图2可以看到mRNA主要在肌肉、肝脏及脾脏表达。图3为由化合物8制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图，图4为由化合物8制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠解剖成像图，结合图3和图4可以看到mRNA全部在脾脏表达。图5为由化合物58制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图，图6为由化合物58制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠解剖成像图，结合图5和图6可以看到mRNA主要在脾脏表达，少量在肝部表达。因此，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的上述脂质化合物作为脂质载体。
实施例32
将化合物1和已上市阳离子脂质DLin-MC3-DMA(简写为MC3)与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物1或MC3的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到两组组LNP@mRNA。
将制备的各组LNP@mRNA通过尾静脉分别注射注入小鼠体内，mRNA均为100μg/只，测试小鼠体内肝脏和脾脏的脂质代谢情况。图7为化合物1、MC3与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA在小鼠肝脏内代谢情况，可以看到，MC3与在LNP@mRNA注射6小时达到峰值，48小时后依然保持了较高的脂质水平，而化合物1在LNP@mRNA注射2小时达到峰值，且在整个48小时内峰值远远低于MC3的脂质水平，因此可以说明化合物1相较于MC3与在肝脏内具有更快的代谢速度。图8为化合物1、MC3与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA在小鼠脾脏内代谢情况，可以看到，MC3在LNP@mRNA注射12小时达到峰值，48小时后依然保持了较高的脂质水平，而化合物1在LNP@mRNA注射2小时达到峰值，且在整个48小时内峰值远远低于化合物1的脂质水平，因此可以说明化合物1相较于MC3与在脾脏具有更快的代谢速度。脂质在肝脏、脾脏中富集量更少，相比已上市的阳离子脂质具有更快的代谢速度，生物安全性更高，毒性更小。
实施例33
将化合物55与DOTAP((2,3-二油酰基丙基)三甲基氯化铵)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物55的当量为30，DOTAP的当量为20，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例34
将化合物56与DOTAP、DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG(总15mg)以20:25:15:25:5:10的摩尔比(其中，化合物56的当量为20，DOTAP的当量为25，DOPS的当量为15，胆固醇的当量为25，DSPC的当量为5，PEG-DMG的当量为10)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(5mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例35
将化合物2与DLin-KC2-DMA(CAS号：1190197-97-7)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、胆固醇、DSPC、吐温-80(总30mg)以15:5:3:51.5:25:0.5的摩尔比(其中，化合物2的当量为15，DLin-KC2-DMA的当量为5，DOPG的当量为3，胆固醇的当量为51.5，DSPC的当量为25，吐温-80的当量为0.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(1mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，二者体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
X为其中：
Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
Ra和Ra’各自独立地为或者，
Ra和Ra’相互连接成Z；
每一个Z各自独立地为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；或者，
W为
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-、-C(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)NR2-、-OC(＝O)NR2-、-NR2C(＝O)O-或-O(C＝O)O-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C24烷基；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；
每一个m各自独立地为0或1；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为式(I-1)或式(I-1’)化合物：
其中：
Ra为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1-C12烷基，优选C1-C6烷基；
A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
R1为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，R1为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为式(I-2)或式(I-2’)化合物：
其中：
Ra为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra为C1-C12烷基、C2-C12炔基、C1-C12杂烷基、C3-C12环烷基或3-12元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；更优选地，Ra为C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基、炔基、杂烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1-2个各自独立地选自羟基、氧代基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为式(I-3)或式(I-3’)化合物：
其中：
每一个Z各自独立地为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，每一个Z各自独立地为C1-C12亚烷基，优选C1-C6亚烷基；
W为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，W为C1-C12烷基或C1-C12杂烷基，所述烷基和杂烷基任选地被1-4个各自独立地选自C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；更优选地，W为C1-C8烷基或C1-C8杂烷基，所述烷基和杂烷基任选地被1-2个各自独立地选自C3-C8环烷基或3-8元杂环烷基的基团取代；
A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，A1、A2、A3和A4各自独立地为-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
R1为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，R1为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为式(I-4)或式(I-4’)化合物：
其中：
Ra和Ra’各自独立地为氢、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C1-C24杂烷基、C3-C24环烷基、3-24元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-4个各自独立地选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基的基团取代；优选地，Ra和Ra’各自独立地为C1-C12烷基，所述烷基任选地被1-4个羟基取代；更优选地，Ra和Ra’各自独立地为C1-C6烷基，所述烷基任选地被1-2个羟基取代；
Z为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，Z为C1-C12亚烷基或C1-C12亚杂烷基，优选C1-C6亚烷基或C1-C6亚杂烷基；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述杂烷基、亚杂烷基、杂环烷基、杂芳基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为式(I-5)或式(I-5’)化合物：
其中：
Z为C1-C24亚烷基、C1-C24亚杂烷基、C6-C10亚芳基或5-10元亚杂芳基；优选地，Z为C1-C12亚烷基或C1-C12亚杂烷基，优选C1-C8亚烷基或C1-C8亚杂烷基；
每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；优选地，每一个A1、A2、A3和A4各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NR2C(＝O)-或-C(＝O)NR2-；
每一个R1各自独立地为C1-C24烷基或C2-C24烯基；优选地，每一个R1各自独立地为C6-C20烷基，优选支链的C6-C20烷基，更优选支链的C10-C15烷基；
每一个R2各自独立地为氢或C1-C12烷基；优选地，每一个R2各自独立地为氢；
每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C8亚烷基或C2-C8亚烯基；优选地，每一个B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-C6亚烷基，优选C1-C4亚烷基；
所述亚杂烷基和亚杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
每一个各自独立地选自下列片段：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
每一个Z各自独立地选自下列片段：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
X选自下列片段：
10.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价化合物或前体药物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
11.一种脂质载体，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
12.根据权利要求11所述的脂质载体，其特征在于，
所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
在所述脂质载体中，所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；
在所述第一脂质化合物中，根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和所述阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；
优选地，在所述脂质载体中，
所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合；
所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DPPG、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合；
所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质；
所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
13.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求11或12所述的脂质载体，以及核酸药物；
优选地，所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述核酸药物与根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)；或者，所述核酸药物与根据权利要求11或12所述的脂质载体的质量比为1:(3～40)。
14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求11或12所述的脂质载体，或根据权利要求13所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；
优选地，所述药物制剂的粒径为30～500nm。
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