CN115286674A - 一种阳离子脂质体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阳离子脂质体及其制备方法，属于有机合成技术领域。包括化合物(I)及其药学上可接收的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物；其中，R1选自胆固醇的母体结构、植物甾醇的母体结构或生育酚及其异构体的母体结构；n1为碳原子数为2‑8的碳链，n2为碳原子数为2‑8的碳链，n3为碳原子数为2‑15的碳链，n4为碳原子数为2‑5的碳链。该阳离子脂质体可作为阳离子表面活性剂，推测其可制备脂质体载体。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种阳离子脂质体及其制备方法。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，核酸药物自身的结构致使其极为不稳定，易降解，自身携带负电荷，难以穿过细胞膜进入细胞进行递送，需要借助载体将其修饰封装起来递送至靶细胞。脂质纳米颗粒(LNP)是目前主流的递送载体方式。LNP通常由四种化合物组成，即阳离子脂质体、中性脂质、甾醇和两亲性脂质。其中，阳离子脂质体的选择对LNP 的影响最大，他可以影响核酸药物的包封率、在体内的传送效率以及细胞毒性等。脂质体由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此常用于疫苗。目前，国际三大mRNA疫苗企业的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质，其pKa值在6.3-6.5之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体(endosome)。一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。
有鉴于此，开发一种可作为阳离子脂质的新型化合物将具有重要的意义。
发明内容
一方面，本发明提供了一种阳离子脂质体，包括化合物(I)及其药学上可接收的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物等，化合物(I)的结构式如下：
其中，R1选自胆固醇的母体结构、植物甾醇的母体结构或生育酚及其异构体的母体结构等；植物甾醇可以选自菜油甾醇(Campesterol)、菜籽甾醇(brassicasterol)、豆甾醇 (Stigmasterol)或beta-谷甾醇(beta-sitosterol)等。其中，本发明所说的母体结构为相应的醇去掉羟基后的基团。其中，n1为碳原子数为2-8的碳链，n2为碳原子数为2-8的碳链，n3为碳原子数为2-15的碳链，n4为碳原子数为2-5的碳链。
优选地，R1为胆固醇的母体结构，化合物(I)的结构式如(II)所示：
优选地，R1为生育酚的母体结构，化合物(I)的结构式如(III)所示：
更优选地，R1为胆固醇的母体结构或生育酚的母体结构，n1、n2、n3和n4的碳原子总数为27个，n4的碳原子数为2，n3的碳原子数大于等于8(具体为9或11)，n2的碳原子数大于等于4(具体为8或6)，n1的碳原子数为8。
具体地，R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为6的碳链， n3为碳原子数为11的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅳ)所示：
具体地，R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为8的碳链， n3为碳原子数为9的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅴ)所示：
具体地，R1为生育酚的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为6的碳链，n3为碳原子数为11的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅵ)所示：
具体地，R1为生育酚的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为8的碳链， n3为碳原子数为9的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅶ)所示：
另一方面，本发明实施例还提供了前述化合物(I)的制备方法，方法包括：R1对应的醇与 n1对应的卤代酸酯化得到中间体1，n3对应的醇与n2对应的卤代酸酯化得到中间体2，中间体2与乙醇胺进行氨化反应得到中间体3，中间体3与中间体1反应得到化合物(I)。其中，本实施例中的卤代酸优选为溴代酸。
具体地，本发明实施例提供的制备方法包括：于有机溶剂A(具体为二氯甲烷)中，R1对应的醇与n1对应的卤代酸在DIPEA、DMAP和EDC盐酸盐的作用下进行酯化反应，反应温度为室温，反应完成后经洗涤(具体包括水洗和酸洗)、干燥、减压浓缩和纯化(具体通过柱色谱法纯化)得到中间体1。n3对应的醇与n2对应的卤代酸酯化得到中间体2，中间体2与乙醇胺进行氨化得到中间体3，该过程为常规的酯化反应。于有机溶剂B(具体可以为乙腈)中，中间体3与中间体1在氮气保护和DIPEA作用下反应，反应温度为75-85℃；反应完后经减压浓缩和纯化(柱色谱法纯化)得到化合物(I)。其中，R1对应的醇为胆固醇或生育酚，n1 对应的卤代酸为8-溴辛酸，n3对应的醇为十一醇或壬醇，n2对应的卤代酸为8-溴辛酸或6- 溴己酸。本发明提供的方法相对简单，可工业化地得到大分子量的产品，且可根据需要易于调整n1、n2、n3和n4的组成。
本发明合成的化合物(I)可作为阳离子表面活性剂(从其结构可以毫无疑义地得出)；从专利文献WO2016176330A1、WO2018081480A1、WO2017049245A2和WO2022013443A1等，可以推测化合物(I)可制备脂质体载体，以提升核酸药物在体内的递送效率，通过选用不同结构的含羟基羧基化合物、以及醇胺类化合物合成得到一系列脂质体化合物，进而作为脂质载体来调节核酸药物在不同器官的富集情况。
附图说明
图1是实施例1制备的胆固醇脂质体A的核磁图谱；
图2是实施例2制备的生育酚脂质体A的核磁图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：化合物胆固醇脂质体A的合成，合成路线如下所示：
制备过程为：向溶于二氯甲烷(100ml)的胆固醇(10g，0.026mol))和8-溴辛酸(7.5g， 0.034mol)的溶液中加入DIPEA(10ml)，加入DMAP(1.0g)，然后慢慢加入EDC盐酸盐(20g)，室温搅拌24小时，然后将反应液加水50ml，分液后用盐水溶液(3*50ml)洗涤。在无水硫酸钠干燥后，有机层减压得到黄色油状物，该黄色油状物通过柱色谱法纯化，得到8-溴辛酸- 胆固醇酯(6.8g，收率45％)。
8-溴辛酸-胆固醇酯(6.0g，0.01mol)，乙腈10ml，6-乙醇胺-己酸-十一醇酯(8.4g，0.025mol) 和DIPEA(5ml)混合，氮气保护，加热至75-85℃搅拌反应24小时，反应完全后有机层减压得到的黄色油状物，该黄色油状物通过碱化的柱色谱纯化，得到胆固醇脂质体A3.5g(收率42％)。
实施例2：化合物生育酚脂质体A的合成，合成路线如下所示：
制备过程为：向溶于二氯甲烷(100ml)的生育酚(11.2g，0.026mol))和8-溴辛酸(7.5g， 0.034mol)的溶液中加入DIPEA(10ml)，加入DMAP(1.0g)，然后慢慢加入EDC盐酸盐(20g)，室温搅拌24小时，然后将反应液加水50ml，分液后用盐水溶液(3*50ml)洗涤。在无水硫酸钠干燥后，有机层减压得到黄色油状物，该黄色油状物通过柱色谱法纯化，得到8-溴辛酸- 生育酚酯(7.3g，收率44％)。
8-溴辛酸-生育酚酯(6.3g，0.01mol)，乙腈10ml，6-乙醇胺-己酸-十一醇酯(8.4g，0.025mol) 和DIPEA(5ml)混合，氮气保护，加热至75-85℃搅拌反应24小时，反应完全后有机层减压得到的黄色油状物，该黄色油状物通过碱化的柱色谱纯化，得到生育酚脂质体A3.1g(收率35％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阳离子脂质体，其特征在于，包括化合物(I)及其药学上可接收的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，化合物(I)的结构式如下：
其中，R1选自胆固醇的母体结构、植物甾醇的母体结构或生育酚及其异构体的母体结构；n1为碳原子数为2-8的碳链，n2为碳原子数为2-8的碳链，n3为碳原子数为2-15的碳链，n4为碳原子数为2-5的碳链。
2.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为胆固醇的母体结构，化合物(I)的结构式如(II)所示：
3.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为生育酚的母体结构，化合物(I)的结构式如(III)所示：
4.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为胆固醇的母体结构或生育酚的母体结构，n1、n2、n3和n4的碳原子总数为27个，n4的碳原子数为2，n3的碳原子数大于等于8，n2的碳原子数大于等于4，n1的碳原子数为8。
5.根据权利要求4所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为6的碳链，n3为碳原子数为11的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅳ)所示：
6.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为8的碳链，n3为碳原子数为9的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅴ)所示：
7.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为生育酚的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为6的碳链，n3为碳原子数为11的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅵ)所示：
8.根据权利要求1所述的阳离子脂质体，其特征在于，所述R1为生育酚的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为8的碳链，n3为碳原子数为9的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅶ)所示：
9.如权利要求1-8任一项所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述方法包括：R1对应的醇与n1对应的卤代酸酯化得到中间体1，n3对应的醇与n2对应的卤代酸酯化得到中间体2，中间体2与乙醇胺进行氨化反应得到中间体3，中间体3与中间体1反应得到化合物(I)。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：于有机溶剂A中，R1对应的醇与n1对应的卤代酸在DIPEA、DMAP和EDC盐酸盐的作用下进行酯化反应，反应温度为室温，反应完成后经洗涤、干燥、减压浓缩和纯化得到中间体1；n3对应的醇与n2对应的卤代酸酯化得到中间体2，中间体2与乙醇胺进行氨化得到中间体3；于有机溶剂B中，中间体3与中间体1在氮气保护和DIPEA作用下反应，反应温度为75-85℃；反应完后经减压浓缩和纯化得到化合物(I)，所述R1对应的醇为胆固醇或生育酚，n1对应的卤代酸为8-溴辛酸，n3对应的醇为十一醇或壬醇，n2对应的卤代酸为8-溴辛酸或6-溴己酸。
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