CN116969850A - 碳酸酯-羧酸酯型脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于基因药物递送领域，具体涉及碳酸酯‑羧酸酯型脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率；含有多个可生物降解的碳酸酯和酯键，脂质代谢速度快，生物安全性高。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。

Description

碳酸酯-羧酸酯型脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质 纳米粒组合物和药物制剂
技术领域
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种碳酸酯-羧酸酯型脂质化合物，以及基于该脂质化合物的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为直链或支链的C4-24烷基或者直链或支链的C4-24烯基；
R3为-OH或
A1为-O(C＝O)O-；
A2为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；且当为-O(C＝O)-时，其中的羰基与R2相连；当为-(C＝O)O-时，其中的氧原子与R2相连；
G1、G2和G3各自独立地为C1-C12亚烷基；
L1和L2各自独立地为-O(C＝O)-Ra-、-(C＝O)O-Ra-或-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基；且当为-O(C＝O)-Ra-或-(C＝O)O-Ra-，其中的Ra与A1或A2相连。
第二方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。
第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
第六方面，本发明提供了一种细胞转染剂，其包含上述核酸脂质纳米粒组合物。
第七方面，本发明提供了一种细胞治疗剂，其包含细胞，所述细胞经过上述核酸脂质纳米粒组合物预处理(例如体外细胞转染)。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，作为一种同时具有碳酸酯和羧酸酯的阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且由于带有叔胺结构，可在不同pH下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。由于含有可降解的碳酸酯和羧酸酯官能团，使得脂质可以帮助核酸在体内更多的释放，表达效果更好，并且使得脂质代谢速度更快，生物安全性更好。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。
进一步地，该化合物合成路线简单，合成原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为由化合物5制备的mRNA-LNP在小鼠体内成像图；
图2为由化合物5制备的mRNA-LNP在小鼠解剖成像图。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C4-C24烷基”指包含4至24个碳原子的烷基。具体而言，术语“支链的C4-C24烷基”指包含4至24个碳原子的支链烷基，包括(但不限于)十一烷-5-基、十五烷-7-基和十七烷-9-基。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的(优选直链的)脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,4-亚丁基等。例如，“C1-C12亚烷基”指包含1至12个碳原子的亚烷基。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基等基团。例如“C4-C24烯基”指包含4至24个碳原子的烯基。
[通式化合物]
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为直链或支链的C4-24烷基或者直链或支链的C4-24烯基；
R3为-OH或
A1为-O(C＝O)O-；
A2为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；且当为-O(C＝O)-时，其中的羰基与R2相连；当为-(C＝O)O-时，其中的氧原子与R2相连；
G1、G2和G3各自独立地为C1-C12亚烷基；
L1和L2各自独立地为-O(C＝O)-Ra-、-(C＝O)O-Ra-或-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基；且当为-O(C＝O)-Ra-或-(C＝O)O-Ra-，其中的Ra与A1或A2相连。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A2为-O(C＝O)-，其中的羰基与R2相连，即式(I)化合物具有如式(I-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、G1、G2、G3、L1和L2如式(I)中所定义。
在另一些实施方案中，式(I)化合物中的A2为-(C＝O)O-，其中的氧原子与R2相连，即式(I)化合物具有如式(I-2)所示的结构：
其中，R1、R2、R3、G1、G2、G3、L1和L2如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的G1、G2和G3各自独立地为C1-C8亚烷基，优选C1-C6亚烷基，更优选C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的L1和L2各自独立地为-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基，优选C1-C8亚烷基，更优选C1-C4亚烷基。
在另一些实施方案中，式(I)化合物中的L1和L2各自独立地为-O(C＝O)-Ra-或-(C＝O)O-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基，优选C1-C8亚烷基，更优选C1-C4亚烷基，且Ra与A1或A2相连。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为直链或支链的C8-22烷基或者直链或支链的C8-22烯基，优选壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、癸-4-烯-1-基、十七碳-8,11-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2中的至少一个为支链的C8-22烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2中的一个为支链的C8-22烷基，另一个为直链的C8-22烷基。
在本发明中，上述支链可以位于主链中的任一碳原子上，例如式(I)中A1或A2的α位或β位。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R3为羟基。
[具体化合物]
本发明提供了落入通式化合物范围内的一系列具体化合物，包括(但不限于)：
[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，上述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在另一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在另一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，上述阳离子脂质包括(但不限于)DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP。
在一些具体的实施方案中，上述阴离子脂质包括(但不限于)磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS。
在一些具体的实施方案中，上述中性脂质包括(但不限于)DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些具体的实施方案中，上述两亲性脂质包括(但不限于)PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
在一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些更具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(3～4):(0～5)。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供了一种核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，上述核酸药物包括(但不限于)DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在另一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比可以为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在一些实施方案中，上述药物制剂的粒径为30～500nm；示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些具体的实施方案中，核酸药物在上述药物制剂中的包封率大于50％；示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
[细胞转染剂]
本发明提供了一种细胞转染剂，其包含上述核酸脂质纳米粒组合物。
在一些实施方案中，上述细胞转染剂用于真核细胞的体外转染。
在一些具体的实施方案中，上述真核细胞为免疫细胞。
在一些具体的实施方案中，上述真核细胞为神经细胞。
在另一些具体的实施方案中，上述真核细胞为干细胞。
[细胞治疗剂]
本发明提供了一种细胞治疗剂，其包含经过预处理的细胞。
在一些实施方案中，上述细胞为真核细胞。
在一些具体的实施方案中，上述真核细胞为免疫细胞。
在一些具体的实施方案中，上述真核细胞为神经细胞。
在另一些具体的实施方案中，上述真核细胞为干细胞。
在一些实施方案中，上述预处理为细胞转染。
在一些具体的实施方案中，上述细胞转染采用上述核酸脂质纳米粒组合物来完成。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量(eq)”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例1：化合物1的合成
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷(DCM)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入9-十七醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入1-羟基苯并三唑(HOBT)(1.5eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入壬醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.36(m,5H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,62H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例2：化合物2的合成
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入9-十七醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将6-溴己酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入十一醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.36(m,5H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,62H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例3：化合物3的合成
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入9-十七醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入壬醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物3。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.26(m,5H),3.43-3.42(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,62H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例4：化合物4的合成
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入9-十七醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将5-溴-1-戊醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入十一醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物4。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.56-4.24(m,5H),3.46-3.42(m,2H),3.17-3.14(m,4H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,62H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例5：化合物5的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入6-溴-1-己醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将6-溴-1-己醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入2-己基癸醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和4-氨基-1-丁醇(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.01(m,6H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,6H),2.03-2.00(m,1H),1.89-1.11(m,69H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例6：化合物6的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入9-溴-1-壬醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将9-溴-1-壬醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入2-丁基辛醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和4-氨基-1-丁醇(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物6。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.01(m,6H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,6H),2.13-2.10(m,1H),1.89-1.11(m,65H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例7：化合物7的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入6-溴-1-己醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将6-溴-1-己醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入丁基辛醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和4-氨基-1-丁醇(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物7。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.01(m,6H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,6H),2.03-2.00(m,1H),1.89-1.11(m,53H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例8：化合物8的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将6-溴-1-己醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入2-丁基辛醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的甲醇(MeOH)中，加入4-氨基-1-丁醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物8。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.53-4.01(m,8H),3.73-3.70(m,2H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.56-2.51(m,2H),2.14-2.10(m,1H),1.89-1.11(m,49H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例9：化合物9的合成
将十二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将9-十七醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入7-溴-1-庚醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的MeOH中，加入乙醇氨(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物9。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.53-4.01(m,7H),3.73-3.70(m,2H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.63-2.38(m,6H),1.89-1.11(m,60H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例10：化合物10的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将十一醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入5-溴-1-戊醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的MeOH中，加入乙醇氨(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物10。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.43-4.01(m,8H),3.73-3.70(m,2H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.63-2.38(m,4H),2.13-2.09(m,1H),1.81-1.11(m,44H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例11：化合物11的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将十一醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入5-溴-1-戊醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的MeOH中，加入乙醇氨(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物11。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.43-4.01(m,8H),3.73-3.70(m,2H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.63-2.38(m,4H),2.13-2.09(m,1H),1.81-1.11(m,36H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例12：化合物12的合成
将6-溴己酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入十一醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将9-十七醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入4-羟基丁基丙烯酸酯(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物2(1.0eq)溶解于适量的MeOH中，加入乙醇氨(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物1(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物12。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.53-4.01(m,7H),3.73-3.70(m,2H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.63-2.38(m,6H),1.89-1.11(m,56H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例13：化合物13的合成
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷(DCM)中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入3-十一醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入9-十七醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和3-((3-氨基丙基)氨基)-4-(甲基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物13。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.48-4.25(m,4H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.95(s,3H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,66H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例14：化合物14的合成
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入3-十一醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入9-十七醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和3-((3-氨基丙基)氨基)-4-(甲基氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物14。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.51-4.25(m,4H),3.43-3.43(m,2H),3.16-3.14(m,4H),2.95(s,3H),2.50-2.44(m,4H),1.89-1.11(m,66H),0.89-0.88(m,12H)。
实施例15：化合物15的合成
将7-溴-1-庚醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入9-十七醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将4-溴丁酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入壬醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物15。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.36(m,5H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.67-2.54(m,6H),1.89-1.11(m,54H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例16：化合物16的合成
将3-溴-1-丙醇(1.0eq)溶于适量的二氯甲烷中，加入4-二甲氨基吡啶(1.5eq)，再分批次加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.2eq)，反应室温搅拌3h，在此反应液中加入壬醇(1.1eq)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物1。
将8-溴辛酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，加入HOBT(1.5eq)、EDCI(1.5eq)和三乙胺(3.0eq)，搅拌10min，再加入9-十七醇(1.5eq)，加毕室温搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物2。
将中间产物1(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和乙醇胺(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到中间产物3。
将中间产物3(1.0eq)溶解于适量的DMF中，加入碳酸钾(2.0eq)和中间产物2(1.5eq)，加毕90℃搅拌16h。TLC监控原料反应完全后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化，得到化合物16。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.52-4.36(m,5H),3.43-3.43(m,2H),3.06-3.04(m,2H),2.67-2.28(m,6H),1.89-1.11(m,54H),0.89-0.88(m,9H)。
实施例17
分别将化合物1-16与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到多组LNP@mRNA。
LNP@mRNA的粒径、PDI、Zeta和包封率情况
化合物编号 粒径(nm) PDI Zeta(mV) 包封率(％)
化合物5 97 0.13 -2.3 94
实施例18
将实施例17中的部分LNP@mRNA通过肌肉注射的方式注入Balb/c小鼠体内，6小时后进行荧光成像，每组mRNA的注射量为10微克/只。
图1和图2分别为由化合物5制备的mRNA-LNP的小鼠成像图及小鼠成像解剖图。
实施例19
将化合物1与DOTAP((2,3-二油酰基丙基)三甲基氯化铵)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物12的当量为30，DOTAP的当量为20，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例20
将化合物13与DOTAP、DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG(总15mg)以20:25:15:25:5:10的摩尔比(其中，化合物19的当量为20，DOTAP的当量为25，DOPS的当量为15，胆固醇的当量为25，DSPC的当量为5，PEG-DMG的当量为10)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(5mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例21
将化合物14与DLin-KC2-DMA(CAS号：1190197-97-7)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、胆固醇、DSPC、吐温-80(总30mg)以15:5:3:51.5:25:0.5的摩尔比(其中，化合物27的当量为15，DLin-KC2-DMA的当量为5，DOPG的当量为3，胆固醇的当量为51.5，DSPC的当量为25，吐温-80的当量为0.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(1mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，二者体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为直链或支链的C4-24烷基或者直链或支链的C4-24烯基；
R3为-OH或
A1为-O(C＝O)O-；
A2为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；且当为-O(C＝O)-时，其中的羰基与R2相连；当为-(C＝O)O-时，其中的氧原子与R2相连；
G1、G2和G3各自独立地为C1-C12亚烷基；
L1和L2各自独立地为-O(C＝O)-Ra-、-(C＝O)O-Ra-或-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基；且当为-O(C＝O)-Ra-或-(C＝O)O-Ra-，其中的Ra与A1或A2相连。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
L1和L2各自独立地为-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
L1和L2各自独立地为-O(C＝O)-Ra-或-(C＝O)O-Ra-，其中Ra为C1-C12亚烷基，且Ra与A1或A2相连。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
R1和R2各自独立地为直链或支链的C8-22烷基或者直链或支链的C8-22烯基，优选壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、癸-4-烯-1-基、十七碳-8,11-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
R1和R2中的至少一个为支链的C8-22烷基。
6.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价化合物或前体药物：
7.一种脂质载体，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
8.根据权利要求7所述的脂质载体，其特征在于，
所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
在所述脂质载体中，所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；
在所述第一脂质化合物中，根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和所述阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；
在所述脂质载体中，
所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合；
所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DPPG、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合；
所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质；
所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
9.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求7或8所述的脂质载体，以及核酸药物；
优选地，所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述核酸药物与根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)；或者，所述核酸药物与根据权利要求6或7所述的脂质载体的质量比为1:(3～40)。
10.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据权利要求7或8所述的脂质载体，或根据权利要求9所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；
优选地，所述药物制剂的粒径为30～500nm。
11.一种细胞转染剂，其包含根据权利要求9所述的核酸脂质纳米粒组合物；
优选地，所述细胞为真核细胞，优选免疫细胞、干细胞或神经细胞。
12.一种细胞治疗剂，其包含细胞，所述细胞经过根据权利要求9所述的核酸脂质纳米粒组合物预处理；
优选地，所述细胞为真核细胞，优选免疫细胞、干细胞或神经细胞；
优选地，所述预处理为细胞转染。
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