CN117800859A - 具有戊二酸骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一类具有戊二酸骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率；含有多个可生物降解的官能团，使得脂质代谢速度快，生物安全性高。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物，以及基于该脂质化合物的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID-19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID-19病毒预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NRaC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基或者不存在；
B3为C1-C6亚烷基或者不存在；
M1和M2各自独立地为-O-或-NRa-；
X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CRaR5R6；
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
第二方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例，包括(但不限于)：
双(3-((2-丁基辛酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物1)；
双(4-((2-丁基辛酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物2)；
双(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物3)；
双(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物4)；
双(7-((2-丁基辛酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物5)；
双(8-((2-丁基辛酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物6)；
双(3-((2-己基癸酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物7)；
双(4-((2-己基癸酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物8)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物9)；
双(6-((2-己基癸酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物10)；
双(7-((2-己基癸酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物11)；
双(8-((2-己基癸酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物12)；
双(3-((2-辛基十二烷酰基)氧基)丙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物13)；
双(4-((2-辛基十二烷酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物14)；
双(5-((2-辛基十二烷酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物15)；
双(6-((2-辛基十二烷酰基)氧基)己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物16)；
双(7-((2-辛基十二烷酰基)氧基)庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物17)；
双(8-((2-辛基十二烷酰基)氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物18)；
双(4-((2-丁基辛基)氧基)-4-氧代丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物19)；
双(5-((2-丁基辛基)氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物20)；
双(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物21)；
双(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物22)；
双(8-((2-丁基辛基)氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物23)；
双(4-((2-己基癸基)氧基)-4-氧代丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物24)；
双(5-((2-己基癸基)氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物25)；
双(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物26)；
双(7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物27)；
双(8-((2-己基癸基)氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物28)；
双(4-(十七烷-9-基氧基)-4-氧代丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物29)；
双(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物30)；
双(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物31)；
双(7-(十七烷-9-基氧基)-7-氧代庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物32)；
双(8-(十七烷-9-基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物33)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物34)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物35)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物36)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物37)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物38)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物39)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物40)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物41)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物42)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物43)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物44)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物45)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物46)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物47)；
1-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物48)；
1-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物49)；
1-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)5-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物50)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物51)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物52)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物53)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物54)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物55)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物56)；
1-(5-(十七烷-9-基氧基)-5-氧代戊基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物57)；
1-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)5-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物58)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物59)；
1-(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物60)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物61)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物62)；
1-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物63)；
1-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物64)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物65)；
1-(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物66)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物67)；
1-(7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物68)；
1-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物69)；
1-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物70)；
1-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)5-(8-氧代-8-(十一烷-3-基氧基)辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物71)；
1-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)5-(8-(壬基氧基)-8-氧代辛基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物72)；
1-(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)5-((9E,12E)-十八烷-9,12-二烯-1-基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物73)；
1-(6-((2-己基癸酰基)氧基)己基)5-((9E,12E)-十八烷-9,12-二烯-1-基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物74)；
1-(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)5-((9E,12E)-十八烷-9,12-二烯-1-基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物75)；
1-(6-(十七烷-9-基氧基)-6-氧代己基)5-((9E,12E)-十八烷-9,12-二烯-1-基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物76)；
二((9E,12E)-十八烷-9,12-二烯-1-基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物77)；
双(4-(((9E,12E)-十七烷-9,12-二烯酰基)氧基)丁基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物78)；
7,29-二丁基-8,16,20,28-四氧代-9,15,21,27-四氮杂-三十五烷-18-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物79)；
7,31-二丁基-8,17,21,30-四氧代-9,16,22,29-四氮杂-三十七烷-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物80)；
9,31-二己基-10,18,22,30-四氧代-11,17,23,29-四氮杂-三十九烷-20-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物81)；
11,33-二辛基-12,20,24,32-四氧代-13,19,25,31-四氮杂-四十三烷-22-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物82)；
7,31-二丁基-10,17,21,28-四氧代-9,16,22,29-四氮杂-三十七烷-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物83)；
7,33-二丁基-10,18,22,30-四氧代-9,17,23,31-四氮杂-三十九烷-20-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物84)；
9,33-二己基-12,19,23,30-四氧代-11,18,24,31-四氮杂-四十一烷-21-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物85)；
9,29-二辛基-11,17,21,27-四氧代-10,16,22,28-四氮杂-三十七烷-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物86)；
9-己基-10,18,22-三氧代-26,27-二硫杂-11,17,23-三氮杂四十一烷-20-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物87)；
9,31-二辛基-11,18,22,29-四氧代-10,17,23,30-四氮杂-三十九烷-20-基4-(二甲基氨基)丁酸酯(化合物88)；
N1,N5-双(5-(2-丁基辛酰氨基)戊基)-3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰胺(化合物89)；
N1,N5-双(6-(2-丁基辛酰氨基)己基)-3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰胺(化合物90)；
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-N1,N5-双(5-(2-己基癸酰氨基)戊基)戊二酰胺(化合物91)；
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-N1,N5-双(5-(2-辛基十二烷酰氨基)戊基)戊二酰胺(化合物92)；
N1,N5-双(6-((2-丁基辛基)氨基)-6-氧代己基)-3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰胺(化合物93)；
N1,N5-双(7-((2-丁基辛基)氨基)-7-氧代庚基)-3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰胺(化合物94)；
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-N1,N5-双(6-((2-己基癸基)氨基)-6-氧代己基)戊二酰胺(化合物95)；
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-N1,N5-双(5-(十七烷-9-基氨基)-5-氧代戊基)戊二酰胺(化合物96)；
3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-N1,N5-双(6-(十七烷-9-基氨基)-6-氧代己基)戊二酰胺(化合物97)；
N1,N3-双(5-(2-丁基辛酰氨基)戊基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物98)；
N1,N3-双(6-(2-丁基辛酰氨基)己基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物99)；
N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N1,N3-双(5-(2-己基癸酰氨基)戊基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物100)；
N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N1,N3-双(5-(2-辛基十二烷酰氨基)戊基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物101)；
N1,N3-双(6-((2-丁基辛基)氨基)-6-氧代己基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物102)；
N1,N3-双(7-((2-丁基辛基)氨基)-7-氧代庚基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物103)；
N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N1,N3-双(6-((2-己基癸基)氨基)-6-氧代己基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物104)；
N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N1,N3-双(5-(十七烷-9-基氨基)-5-氧代戊基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物105)；
N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N1,N3-双(6-(十七烷-9-基氨基)-6-氧代己基)丙烷-1,2,3-三甲酰胺(化合物106)；
((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))双(戊烷-5,1-二基)双(2-丁基辛酸酯)(化合物107)；
((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))双(己烷-6,1-二基)双(2-丁基辛酸酯)(化合物108)；
((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))双(戊烷-5,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(化合物109)；
((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))双(戊烷-5,1-二基)双(2-辛基十二烷酸酯)(化合物110)；
双(2-丁基辛基)6,6'-((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二己酸酯(化合物111)；
双(2-丁基辛基)7,7'-((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二庚酸酯(化合物112)；
双(2-己基癸基)6,6'-((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二己酸酯(化合物113)；
二(十七烷-9-基)5,5'-((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二戊酸酯(化合物114)；
二(十七烷-9-基)6,6'-((3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酰基)双(氮烷二基))二己酸酯(化合物115)；
双(5-(2-丁基辛酰氨基)戊基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物116)；
双(6-(2-丁基辛酰氨基)己基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物117)；
双(5-(2-己基癸酰氨基)戊基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物118)；
双(5-(2-辛基十二烷酰氨基)戊基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物119)；
双(6-((2-丁基辛基)氨基)-6-氧代己基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物120)；
双(7-((2-丁基辛基)氨基)-7-氧代庚基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物121)；
双(6-((2-己基癸基)氨基)-6-氧代己基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物122)；
双(5-(十七烷-9-基氨基)-5-氧代戊基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物123)；
双(6-(十七烷-9-基氨基)-6-氧代己基)3-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)戊二酸酯(化合物124)；
双(5-((2-丁基辛酰基)氧基)戊基)3-((4-(乙基(甲基)氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物125)；
双(6-((2-丁基辛酰基)氧基)己基)3-((4-(乙基(甲基)氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物126)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(乙基(甲基)氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物127)；
双(6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(乙基(甲基)氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物128)；
双(6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己基)3-((4-(乙基(甲基)氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物129)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((5-(二甲基氨基)戊酰基)氧基)戊二酸酯(化合物130)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(二乙基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物131)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-(((2-(二甲基氨基)乙氧基)羰基)氨基)戊二酸酯(化合物132)；
双(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)3-((4-(1H-咪唑-1-基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物133)；
1-(5-((2-己基癸酰基)氧基)戊基)5-(2-(十四烷基二硫烷基)乙基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物134)；
双(5-((((2-己基癸基)氧基)羰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物135)；
双(5-(((十七烷-9-基氧基)羰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物136)；和
1-(5-((((2-丁基辛基)氧基)羰基)氧基)戊基)5-(5-(((十七烷-9-基氧基)羰基)氧基)戊基)3-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)戊二酸酯(化合物137)。
第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，作为一种阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。该类阳离子脂质生物安全性高；含有多个可降解的官能团，使得脂质可以帮助核酸在体内更多的释放，表达效果更好；含有多个可降解的官能团，使得脂质代谢速度更快。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。
进一步地，该化合物合成路线简单，原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为由本发明的化合物4形成的LNP@luci-mRNA的小鼠活体荧光成像图。
图2为由本发明的化合物21形成的LNP@luci-mRNA的小鼠活体荧光成像图。
图3为由本发明的化合物21形成的LNP@luci-mRNA的小鼠离体荧光成像图。
图4为由本发明的化合物45形成的LNP@luci-mRNA的小鼠活体荧光成像图。
图5为由本发明的化合物45形成的LNP@luci-mRNA的小鼠离体荧光成像图。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-C24烷基”指包含1至24个碳原子的烷基。具体而言，术语“支链的C10-C15烷基”指包含10至15个碳原子的支链烷基，包括(但不限于)1-丁基庚-1-基和2-丁基辛-1-基等。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,4-亚丁基等。例如，“C1-C12亚烷基”指包含1至12个碳原子的亚烷基。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基等基团。例如“C2-C24烯基”指包含2至24个碳原子的烯基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)等。例如，“C2-C12亚烯基”指包含2至12个碳原子的亚烯基。
术语“环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。例如，“C3-C24烷基”指包含3至24个成环原子的环烷基。
术语“杂环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基等。例如，“3-24元杂环烷基”指包含3至24个成环原子(或杂原子团)的杂环烷基。术语“含氮杂环烷基”是指至少一个环原子(或环原子团)为N原子(或含N原子团，例如，N→O原子团)的杂环烷基。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基和菲基等。例如，“C6-C10芳基”指包含6至10个成环原子的芳基。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡唑基(如1H-咪唑-1-基)、噁唑基(如噁唑-2-基)和噻唑基(如噻唑-4-基)等。例如，“5-10元杂芳基”指包含5至10个成环原子(或杂原子团)的杂芳基。术语“含氮杂芳基”是指至少一个环原子(或环原子团)为N原子(或含N原子团，例如，NH原子团)的杂芳基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基”是指基团。
[通式化合物]
本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NRaC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基或者不存在；
B3为C1-C6亚烷基或不存在；
M1和M2各自独立地为-O-或-NRa-；
X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CRaR5R6；
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在，其中Ra如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在，其中Ra如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C4-24烷基或C4-24烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C4-24直链烷基或C4-24直链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C9-24直链烷基或C9-24直链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C9-18直链烷基或C9-18直链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C4-24支链烷基或C4-24支链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C11-24支链烷基或C11-24支链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C11-19支链烷基或C11-19支链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、2-辛基十二烷-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、壬-2-烯-1-基、癸-4-烯-1-基、十六碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为壬-1-基、癸-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、十一烷-5-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、壬-2-烯-1-基、癸-4-烯-1-基、十六碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为壬-1-基、十四烷-1-基、2-丁基辛-1-基、2-己基癸-1-基、十一烷-5-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、十六碳-8,11-二烯-1-基或十八碳-9,12-二烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B1和B2各自独立地为C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基或者不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B1和B2各自独立地为C2-C8亚烷基或C2-C8亚烯基或者不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B1和B2各自独立地为C2-C8亚烷基或者不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B3为C1-C4亚烷基或不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B3为C2-C4亚烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的M1和M2同时为-O-或-NRa-，其中Ra如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的M1和M2同时为-O-。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的M1和M2同时为-NRa-，其中Ra如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为-NR3R4，其中R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C4烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为-NR3R4，其中R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的下列基团之一：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的下列基团之一：吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯-1-基或1H-咪唑-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为下列基团中的任一种：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为下列基团中的任一种：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为下列基团中的任一种：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的每一个Ra各自独立地为氢或C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的每一个Ra各自独立地为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-1)所示的化合物，
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其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-2)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-3)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-4)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-5)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-6)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-7)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-8)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-9)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-10)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-11)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-12)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-13)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-14)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-15)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-16)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如式(I)中所定义；优选地，Ra为氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-17)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-18)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-19)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-20)所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义。
在一些实施方案中，式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)和式(I-20)化合物中的X各自独立地为 优选/>
[具体化合物]
本发明提供了一系列具体化合物，包括(但不限于)下列化合物。
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[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，上述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在另一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在另一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，上述阳离子脂质包括(但不限于)DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP。
在一些具体的实施方案中，上述阴离子脂质包括(但不限于)磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS。
在一些具体的实施方案中，上述中性脂质包括(但不限于)DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些具体的实施方案中，上述两亲性脂质包括(但不限于)PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
在一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些更具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(3～4):(0～5)。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供了一种核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，上述核酸药物包括(但不限于)DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在另一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比可以为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在一些实施方案中，上述药物制剂的粒径为30～500nm；示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些具体的实施方案中，核酸药物在上述药物制剂中的包封率大于50％；示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量(eq)”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例1：化合物3的合成
将1,5-戊二醇(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物3。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.42-4.16(m,8H),2.43-2.33(m,8H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,44H),0.92-0.88(m,12H).
实施例2：化合物4的合成
将1,6-己二醇(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物4。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.42-4.16(m,8H),2.43-2.33(m,8H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,48H),0.92-0.88(m,12H).
实施例3：化合物9的合成
将1,5-戊二醇(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-己基癸酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物9。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.42-4.16(m,8H),2.43-2.33(m,8H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,60H),0.92-0.88(m,12H).
实施例4：化合物15的合成
将1,5-戊二醇(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-辛基十二烷酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物15。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.42-4.16(m,8H),2.43-2.33(m,8H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,76H),0.92-0.88(m,12H).
实施例5：化合物21的合成
将6-羟基己酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物21。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.56-4.11(m,8H),2.43-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.20(m,44H),0.92-0.88(m,12H).
实施例6：化合物22的合成
将7-羟基庚酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物22。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.56-4.11(m,8H),2.43-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.20(m,48H),0.92-0.88(m,12H).
实施例7：化合物26的合成
将6-羟基己酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-己基癸醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物26。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.56-4.11(m,8H),2.43-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.20(m,60H),0.92-0.88(m,12H).
实施例8：化合物30的合成
将5-羟基戊酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物30。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.56-4.11(m,8H),2.43-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.20(m,60H),0.92-0.88(m,12H).
实施例9：化合物31的合成
将6-羟基己酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物31。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.56-4.11(m,8H),2.43-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.20(m,64H),0.92-0.88(m,12H).
实施例10：化合物39的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将9-十七醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入6-羟基己酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物39。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.57-4.13(m,7H),2.43-2.33(m,10H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,3H),1.68-1.20(m,56H),0.92-0.88(m,12H).
实施例11：化合物40的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,6-己二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物40。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.36-4.19(m,8H),2.53-2.25(m,8H),2.24(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,54H),0.92-0.88(m,12H).
实施例12：化合物45的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,6-己二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将9-十七醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入6-羟基己酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物45。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.57-4.13(m,7H),2.43-2.33(m,10H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,3H),1.68-1.20(m,58H),0.92-0.88(m,12H).
实施例13：化合物50的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将9-十七醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入6-羟基己酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物50。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.57-4.13(m,7H),2.43-2.33(m,10H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,3H),1.68-1.20(m,64H),0.92-0.88(m,12H).
实施例14：化合物56的合成
将2-丁基辛醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入6-羟基己酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将9-十七醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入6-羟基己酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物56。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.30-4.13(m,8H),2.53-2.33(m,12H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,4H),1.68-1.20(m,52H),0.92-0.88(m,12H).
实施例15：化合物61的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,6-己二醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将3-十一醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入8-羟基辛酸(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体3(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物61。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.58-5.53(m,1H),4.52-4.13(m,7H),2.53-2.33(m,10H),2.34(s,6H),1.98-1.76(m,3H),1.68-1.20(m,50H),0.92-0.88(m,12H).
实施例16：化合物77的合成
将3-氧代戊二酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入亚麻醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物77。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.92-5.90(m,1H),5.64-5.53(m,8H),4.20-4.13(m,4H),2.85-2.33(m,20H),2.16(s,6H),1.88-1.76(m,2H),1.68-1.20(m,36H),0.92-0.88(m,6H).
实施例17：化合物81的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二胺(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(3.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入3-氧代戊二酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物81。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26-5.21(m,1H),3.05-2.84(m,10H),2.44-2.13(m,8H),2.04(s,6H),1.98-1.86(m,2H),1.68-1.20(m,60H),0.92-0.88(m,12H).
实施例18：化合物91的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二胺(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(3.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入N-Cbz-β-谷氨酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，产物Pd/C加氢还原，过滤浓缩，得中间体2。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物91。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.26-5.21(m,1H),3.05-2.84(m,10H),2.44-2.13(m,8H),2.04(s,6H),1.98-1.86(m,2H),1.68-1.20(m,60H),0.92-0.88(m,12H).
实施例19：化合物100的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入1,5-戊二胺(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入丙三酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物100。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.68-3.26(m,11H),2.44-2.13(m,14H),1.98-1.20(m,62H),0.92-0.88(m,12H).
实施例20：化合物109的合成
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入N-Cbz-5-氨基-1-戊醇(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，产物Pd/C加氢还原，过滤浓缩，得中间体1。
将上述中间体1(3.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入N-Cbz-β-谷氨酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，产物Pd/C加氢还原，过滤浓缩，得中间体2。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物109。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.26-4.17(m,5H),3.08-2.95(m,6H),2.44-2.13(m,12H),1.98-1.20(m,64H),0.92-0.88(m,12H).
实施例21：化合物118的合成
在氮气氛围内将5-氨基-1-戊醇(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于无水二氯甲烷，然后在0℃下，加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.2eq)，恢复室温搅拌3小时，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将2-己基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入中间体1(3.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将中间体2(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加滴加1M的氟化氢乙腈溶液(1.2eq)，一遍搅拌以便监控15分钟后，反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(3.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入N-Cbz-β-谷氨酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体4(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物118。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.56-4.47(m,1H),4.26-4.17(m,4H),3.28-3.04(m,6H),2.44-2.13(m,12H),1.98-1.20(m,64H),0.92-0.88(m,12H).
实施例22
分别将表1中的化合物与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到多组LNP@luci-mRNA。
测试各LNP@luci-mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表1所示。
表1各LNP@luci-mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
| 化合物 | 粒径(nm) | PDI | Zeta(mV) | 包封率(％) |
| 4 | 182 | 0.01 | 0.9 | 75 |
| 9 | 98 | 0.13 | 2.2 | 94 |
| 21 | 108 | 0.10 | 0.3 | 90 |
| 45 | 87 | 0.06 | 0.7 | 92 |
| 81 | 126 | 0.09 | 1.8 | 92 |
| 91 | 113 | 0.12 | 2.1 | 96 |
| 100 | 103 | 0.08 | 2.6 | 90 |
| 109 | 138 | 0.14 | 1.4 | 91 |
由表1可知，由上述化合物形成的脂质纳米颗粒的粒径可控，尺寸分布均一，脂质纳米颗粒的表面呈电中性，且均具有较高的包封效率。
实施例23
将实施例22中由化合物4、21、45形成的三组LNP@luci-mRNA通过肌肉注射注入Balb/c小鼠体内，6小时后进行荧光成像，每组LNP@luci-mRNA的注射量为10微克/只。成像结果如图1-5所示，结果显示，由化合物4形成的LNP@luci-mRNA在小鼠注射部位有明显的荧光表达，但在肝脏、脾脏的荧光表达较弱，而由化合物21、45形成的LNP@luci-mRNA在小鼠注射部位及肝脏、脾脏均有明显的荧光表达。
实施例24
将化合物12与DOTAP((2,3-二油酰基丙基)三甲基氯化铵)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物12的当量为30，DOTAP的当量为20，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@luci-mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例25
将化合物19与DOTAP、DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG(总15mg)以20:25:15:25:5:10的摩尔比(其中，化合物19的当量为20，DOTAP的当量为25，DOPS的当量为15，胆固醇的当量为25，DSPC的当量为5，PEG-DMG的当量为10)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(5mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNPluci-@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例26
将化合物27与DLin-KC2-DMA(CAS号：1190197-97-7)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、胆固醇、DSPC、吐温-80(总30mg)以15:5:3:51.5:25:0.5的摩尔比(其中，化合物27的当量为15，DLin-KC2-DMA的当量为5，DOPG的当量为3，胆固醇的当量为51.5，DSPC的当量为25，吐温-80的当量为0.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(1mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，二者体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@luci-mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (14)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NRaC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基或者不存在；
B3为C1-C6亚烷基或不存在；
M1和M2各自独立地为-O-或-NRa-；
X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CRaR5R6；
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在；
优选地，A1、A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-S-S-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或者不存在；
其中Ra如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
R1和R2各自独立地为C4-24烷基或C4-24烯基；
优选地，R1和R2各自独立地为C4-24直链烷基或C4-24直链烯基，优选C9-24直链烷基或C9-24直链烯基，更优选C9-18直链烷基或C9-18直链烯基；或者
优选地，R1和R2各自独立地为C4-24支链烷基或C4-24支链烯基，优选C11-24支链烷基或C11-24支链烯基，更优选C11-19支链烷基或C11-19支链烯基；
更优选地，R1和R2各自独立地为壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、2-辛基十二烷-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、壬-2-烯-1-基、癸-4-烯-1-基、十六碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基，优选壬-1-基、癸-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、十一烷-5-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、壬-2-烯-1-基、癸-4-烯-1-基、十六碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基，更优选壬-1-基、十四烷-1-基、2-丁基辛-1-基、2-己基癸-1-基、十一烷-5-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、十六碳-8,11-二烯-1-基或十八碳-9,12-二烯-1-基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
B1和B2各自独立地为C1-C10亚烷基或C2-C10亚烯基或者不存在；
优选地，B1和B2各自独立地为C2-C8亚烷基或C2-C8亚烯基或者不存在；
更优选地，B1和B2各自独立地为C2-C8亚烷基或者不存在；
和/或
B3为C1-C4亚烷基或不存在；
优选地，B3为C2-C4亚烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
M1和M2同时为-O-或-NRa-；
其中Ra如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
X为-NR3R4，其中R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C4烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
优选地，X为-NR3R4，其中R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的下列基团之一：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的下列基团之一：吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯-1-基或1H-咪唑-1-基；
更优选地，X为下列基团中的任一种：
优选下列基团中的任一种：
更优选下列基团中的任一种：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C4烷基，优选氢。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，其特征在于，
所述化合物为如式(I-1)-式(I-20)中任一项所示的化合物，
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3、X和Ra如权利要求1中所定义；优选地，Ra为氢；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；和
其中：R1、R2、B1、B2、B3和X如权利要求1中所定义；
优选地，X为优选/>
9.下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
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10.一种脂质载体，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物；
优选地，所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
更优选地，所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP；所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS；所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC；所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
11.根据权利要求10所述的脂质载体，其特征在于，
所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)，优选(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在所述第一脂质化合物中，根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和所述阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)，优选(3～4):(0～5)。
12.一种核酸纳米粒组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或者根据权利要求10或11所述的脂质载体，以及核酸药物；
优选地，所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
13.根据权利要求12所述的核酸纳米粒组合物，其特征在于，
所述核酸药物与根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)；或者
所述核酸药物与根据权利要求10或11所述的脂质载体的质量比为1:(3～40)。
14.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或者根据权利要求10或11所述的脂质载体，或者根据权利要求12或13所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；
优选地，所述药物制剂的粒径为30～500nm。
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|---|---|---|---|
| CN202211175737.8A CN117800859A (zh) | 2022-09-26 | 2022-09-26 | 具有戊二酸骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 |
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