CN113999128B - 脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID-19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID-19病毒预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-C(Ra)OH-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-、-OC(＝O)NRa-或-NRaC(＝O)NRa-；
B1和B4各自独立地为C1-12次烷基、C2-12次烯基、C3-12次环烷基或C3-12次环烯基；
B2和B3各自独立地为C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C3-12亚环烷基或C3-12亚环烯基；
B5为C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C3-8亚环烷基或C3-8亚环烯基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
R5为氢、氰基、羟基或5至7元杂环基；其中，所述5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Ra为氢或C1-6烷基；
a、b、c、d和e各自独立地为0或1。
第二方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。
第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，作为一种新型阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且由于带有叔胺结构，可在不同pH下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。
进一步地，该化合物合成路线简单，原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为由本发明化合物25、26、28制备的LNP@mRNA的静脉注射荧光值的比较图。
图2为由本发明化合物25制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图。
图3为由本发明化合物26制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图及成像解剖图。
图4为由本发明化合物27制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图。
图5为由本发明化合物28制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图及成像解剖图。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-24烷基”指包含1至24个碳原子的饱和的一价直链或支链烃基。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅有碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、等。例如，“C1-24亚烷基”指包含1至24个碳原子的饱和的二价直链或支链烃基。
术语“次烷基”是指三价的直链或支链的烷烃基团，其仅有碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过三个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)次甲基、等。例如，“C1-24次烷基”指包含1至24个碳原子的饱和的三价直链或支链烃基。
术语“亚环烷基”是指二价的非芳香族环系，或着上述所定义的亚烷基被一个或多个非芳香族环系取代或中断所获得的二价烃基，其中非芳香族环系仅有碳原子和氢原子组成，包括(但不限于)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、等。
术语“次环烷基”是指三价的非芳香族环系，或者上述所定义的次烷基被一个或多个非芳香族环系取代或中断所获得的三价烃基，其中非芳香族环系仅有碳原子和氢原子组成，包括(但不限于)次环丙基、次环丁基、次环戊基、亚环己基、亚环庚基、等。
术语“含支链的烷基”是指与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烷烃自由基。例如，
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基等基团。例如“C2-24烯基”指包含2至24个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的一价直链或支链烃基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)等。例如，“C2-24亚烯基”指包含2至24个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的二价直链或支链烃基。
术语“次烯基”是指三价的直链或支链的烷烃基团，其仅有碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过三个单键与其它片段连接，包括(但不限于)等。例如，“C2-24次烯基”指包含2至24个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的三价直链或支链烃基。
术语“亚环烯基”是指二价的非芳香族环系，或着上述所定义的亚烯基被一个或多个非芳香族环系取代或中断获得的二价烃基，其中非芳香族环系仅有碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，包括(但不限于)亚环丙烯基、亚环丁烯基、等。
术语“次环烯基”是指三价的非芳香族环系，或者上述所定义的次烯基被一个或多个非芳香族环烯取代或中断所获得的三价烃基，其中非芳香族环系仅有碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，包括(但不限于)次环丙烯基、次环丁烯基、等。
术语“含支链的烯基”是与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烯烃自由基。例如，
术语“杂环基”是指单环、二环、三环或四环基团，其环系统中具有碳原子和至少一个杂原子，可包括稠合的、桥连的或螺环的环系统。例如，“5至7元杂环基”是指包含5至7个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基。
[通式化合物]
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-C(Ra)OH-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-、-OC(＝O)NRa-或-NRaC(＝O)NRa-；
B1和B4各自独立地为C1-12次烷基、C2-12次烯基、C3-12次环烷基或C3-12次环烯基；
B2和B3各自独立地为C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、C3-12亚环烷基或C3-12亚环烯基；
B5为C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、C3-8亚环烷基或C3-8亚环烯基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
R5为氢、氰基、羟基或5至7元杂环基；其中，所述5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Ra为氢或C1-6烷基；
a、b、c、d和e各自独立地为0或1。
在一些实施方案中，式(I)中的A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-CHOH-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
在一些实施方案中，式(I)中的B1和B4各自独立地为C1-10次烷基或C3-8次环烷基。
在一些具体的实施方案中，式(I)中的B1和B4各自独立地为次甲基、次乙基、次丙基、次戊基、次己基、次庚基、次辛基、次壬基、次癸基、
在一些实施方案中，式(I)中的B2、B3和B5各自独立地为C1-4亚烷基。
在一些具体的实施方案中，式(I)中的B2、B3和B5各自独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
在一些实施方案中，式(I)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为C8-20烷基，优选3-甲基庚-1-基(C8)、6-甲基辛-1-基(C9)、3,7-二甲基辛-1-基(C10)、异癸基(C10)、2-丁基辛-1-基(C12)、2-甲基十一烷-1-基(C12)、异十三烷基(C13)、2-丁基壬-1-基(C13)、2-己基辛-1-基(C14)、2-己基癸-1-基(C16)、十七烷-9-基(C17)、异十八烷基(C18)或2-辛基十二烷-1-基(C20)。
在一些具体的实施方案中，式(I)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为C12-16烷基，优选2-丁基辛-1-基、2-甲基十一烷-1-基、异十三烷基、2-丁基壬-1-基、2-己基辛-1-基或2-己基癸-1-基，更优选2-丁基辛-1-基或2-己基癸-1-基。
在一些实施方案中，式(I)中的R5为氢、羟基或5至6元杂环基；其中，所述5至6元杂环基含有1至3个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S。
在一些具体的实施方案中，式(I)中的R5为氢、羟基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些更具体的实施方案中，式(I)中的R5为氢、羟基或1H-咪唑-1-基。
在一些实施方案中，式(I)中的A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-。
在一些具体的实施方案中，式(I)化合物具有如式(I’)所示的结构：
其中，A3、A6、A7、B1、B2、B3、B4、B5、R1、R2、R3、R4、R5、a、b、c、d和e如上所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-1)所示的结构：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为C4-24含支链的烷基，A1、A2、A4、A5、A7、B1、B4、B5、R5和e如上所定义。
在一些实施方案中，式(I-1)化合物具有如式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)所示的结构：
其中，A7、B1、B4、B5、R1、R2、R3、R4、R5和e如上所定义。
在一些具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的e为0，即结构中B5与R5直接相连。
在另一些具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的e为1，即结构中B5与R5通过A7相连，优选A7为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-或-CHOH-，更优选A7为-O-。
在一些具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的R5为羟基，即结构中含R5的侧链以羟基封端。
在另一些具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的R5为氢，即结构中含R5的侧链以氢离子封端。
在又一些具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的R5为5至7元杂环基，即结构中含R5的侧链以5至7元杂环基封端，优选R5为咪唑基，更优选R5为1H-咪唑-1-基。
在一些更具体的实施方案中，式(I-1)、式(I-1-1)、式(I-1-2)、式(I-1-3)或式(I-1-4)中的e为0，且R5为羟基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-2)所示的结构：
其中，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、B1、B2、B3、B4、B5、R1、R2、R3、R4、R5和e如上所定义。
在一些具体的实施方案中，式(I-2)中的A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-，A3和A6各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-或-CHOH-。
在另一些具体的实施方案中，式(I-2)中的e为0，即结构中B5与R5直接相连。
在又一些具体的实施方案中，式(I-2)中的R5为羟基，即结构中含R5的侧链以羟基封端。
在再一些具体的实施方案中，式(I-2)中的R5为氢，即结构中含R5的侧链以氢原子封端。
在一些更具体的实施方案中，式(I-2)中的A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-，A3和A6各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O-或-CHOH-，e为0，且R5为羟基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-3)所示的结构：
其中，A1、A2、A4、A5、B2、B3、B5、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在一些具体的实施方案中，式(I-3)中的A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-。
在一些更具体的实施方案中，式(I-3)化合物具有如式(I’-3)所示的结构：
其中，B2、B3、B5、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义。
在一些具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B2和B3各自独立地为C4-9亚烷基。
在一些更具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B2和B3各自独立地为
在一些进一步具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B2和B3各自独立地为
在一些具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B5为C1-4亚烷基。
在一些更具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B5为
在一些进一步具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的B5为
在一些具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为C8-20烷基。
在一些更具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为
在一些进一步具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为
在一些进一步具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R1、R2、R3和R4各自独立地为
在一些具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R5为氢、羟基或1H-咪唑-1-基。
在一些更具体的实施方案中，式(I-3)或式(I’-3)中的R5为羟基。
[具体化合物]
本发明提供了落入通式化合物范围内的一系列具体化合物，包括(但不限于)：
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[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，上述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在另一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在另一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，上述阳离子脂质包括(但不限于)DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP。
在一些具体的实施方案中，上述阴离子脂质包括(但不限于)磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS。
在一些具体的实施方案中，上述中性脂质包括(但不限于)DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些具体的实施方案中，上述两亲性脂质包括(但不限于)PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
在一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些更具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(3～4):(0～5)。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供了一种核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，上述核酸药物包括(但不限于)DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在另一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比可以为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在一些实施方案中，上述药物制剂的粒径为30～500nm；示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些具体的实施方案中，核酸药物在上述药物制剂中的包封率大于50％；示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量(eq)”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例1：化合物1的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异癸醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物1。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.06(s,2H),3.89-3.81(m,8H),3.51-3.45(m,2H),2.62-2.59(m,2H),1.72-1.60(m,14H),1.43-1.24(m,42H),0.97-0.92(m,24H)。
实施例2：化合物2的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入3,7-二甲基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.09(s,2H),3.82-3.76(m,8H),3.54-3.49(m,2H),2.58-2.53(m,2H),1.76-1.61(m,20H),1.45-1.22(m,24H),0.93-0.87(m,24H),0.82-0.79(m,12H)。
实施例3：化合物3的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入6-甲基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.11(s,2H),3.88-3.82(m,8H),3.51-3.46(m,2H),2.55-2.50(m,2H),1.74-1.58(m,16H),1.40-1.19(m,28H),0.96-0.91(m,12H),0.89-0.86(m,12H)。
实施例4：化合物4的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-辛基-1-十二烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物4。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.21(m,8H)4.11(s,2H),3.51-3.48(m,2H),2.55-2.51(m,2H),2.09-2.01(m,4H),1.74-1.19(m,132H),0.85-0.81(m,24H)。
实施例5：化合物5的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-甲基-1-十一烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物5。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.38-4.31(m,8H)4.09(s,2H),3.49-3.54(m,2H),2.54-2.49(m,2H),2.11-2.08(m,4H),1.71-1.23(m,68H),0.87-0.82(m,12H),0.87-0.83(m,12H)。
实施例6：化合物6的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-壬醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33-4.27(m,8H),4.10(s,2H),3.50-3.45(m,2H),2.57-2.53(m,2H),1.99-1.87(m,4H),1.70-1.23(m,76H),0.85-0.79(m,24H)。
实施例7：化合物7的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-己基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物7。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.31-4.24(m,8H)4.08(s,2H),3.46-3.41(m,2H),2.54-2.48(m,2H),1.92-1.85(m,4H),1.73-1.27(m,84H),0.87-0.83(m,24H)。
实施例8：化合物8的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异十八烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物8。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.01(s,2H),3.85-3.80(m,8H),3.54-3.50(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.81-1.24(m,120H),0.91-0.87(m,24H)。
实施例9：化合物9的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异十三烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物9。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.05(s,2H),3.80-3.76(m,8H),3.55-3.51(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.79-1.27(m,80H),0.89-0.84(m,24H)。
实施例10：化合物10的合成
将2,2'-((4-羟基丁基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物10。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.18(m,8H)4.03(s,2H),3.44-3.39(m,2H),2.52-2.48(m,2H),1.95-1.85(m,4H),1.73-1.27(m,68H),0.88-0.84(m,24H)。
实施例11：化合物11的合成
将2,2'-((3-羟基丙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异癸醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物11。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.10(s,2H),3.84-3.79(m,8H),3.48-3.45(m,2H),2.55-2.51m,2H),1.70-1.24(m,54H),0.94-0.90(m,24H)。
实施例12：化合物12的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异癸醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物12。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.10(s,2H),3.84-3.79(m,8H),3.48-3.45(m,2H),2.55-2.49(m,2H),1.70-1.24(m,52H),0.94-0.90(m,24H)。
实施例13：化合物13的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入3,7-二甲基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物13。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.11(s,2H),3.90-3.84(m,8H),3.59-3.54(m,2H),2.63-2.57(m,2H),1.76-1.22(m,40H),0.97-0.92(m,24H),0.85-0.81(m,12H)。
实施例14：化合物14的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入6-甲基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物14。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.19(s,2H),3.92-3.87(m,8H),3.40-3.34(m,2H),2.57-2.51(m,2H),1.73-1.25(m,44H),0.95-0.91(m,12H),0.86 -0.81(m,12H)。
实施例15：化合物15的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-辛基-1-十二烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物15。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35-4.23(m,8H),4.08(s,2H),3.48-3.85(m,2H),2.53-2.49(m,2H),2.02-1.95(m,4H),1.71-1.22(m,128H),0.86-0.78(m,24H)。
实施例16：化合物16的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-甲基-1-十一烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物16。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.34-4.27(m,8H)4.02(s,2H),3.49-3.44(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.16-2.09(m,4H),1.76-1.24(m,64H),0.92-0.87(m,12H),0.85-0.80(m,12H)。
实施例17：化合物17的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入3-甲基-1-庚醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物17。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28(s,2H),3.95-3.89(m,8H),3.52-3.48(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.35-1.23(m,36H),0.91-0.85(m,24H)。
实施例18：化合物18的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-壬醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物18。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.26-4.15(m,8H),3.97(s,2H),3.41-3.36(m,2H),2.49-2.45(m,2H),1.96-1.87(m,4H),1.73-1.27(m,72H),0.90-0.84(m,24H)。
实施例19：化合物19的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-己基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物19。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.22-4.10(m,8H),3.94(s,2H),3.45-3.41(m,2H),2.51-2.47(m,2H),1.98-1.84(m,4H),1.71-1.23(m,80H),0.91-0.84(m,24H)。
实施例20：化合物20的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异十八烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物20。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.06(s,2H),3.87-3.82(m,8H),3.52-3.48(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.75-1.20(m,116H),0.92-0.86(m,24H)。
实施例21：化合物21的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异十三烷醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物21。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.07(s,2H),3.76(m,8H),3.49-3.46(m,2H),2.52-2.48(m,2H),1.77-1.21(m,76H),0.83-0.78(m,24H)。
实施例22：化合物22的合成
将2,2'-((2-羟基乙基)氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-辛醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物22。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.24-4.17(m,8H),4.09(s,2H),3.41-3.39(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.87-1.73(m,4H),1.65-1.21(m,64H),0.82-0.76(m,24H)。
实施例23：化合物23的合成
将2,2'-(乙基氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异癸醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物23。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.17(s,2H),4.08-4.03(m,8H),2.67-2.63(m,2H),1.60-1.19(m,52H),1.04-1.00(m,3H),0.90-0.83(m,24H)。
实施例24：化合物24的合成
将2,2'-(甲基氮烷二基)二丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.0eq)、4-二甲氨基吡啶(2.0eq)和三乙胺(6.0eq)，室温搅拌0.5h，加入异癸醇(6.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入水和二氯甲烷，有机相用水多次萃取，浓缩有机相，柱层析得到化合物24。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.17(s,2H),4.08-4.02(m,8H),2.23(s,3H),1.61-1.24(m,52H),0.92-0.85(m,24H)。
实施例25：化合物25的合成
将丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.0eq)和三乙胺(3.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-己基-1-癸醇(3.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，有机相浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(1.0eq)溶解于适量的无水四氢呋喃中，在冰浴下加入氢化钠(1.0eq)搅拌20min后，滴加入1,6-二溴己烷(1.0eq)的四氢呋喃溶液，慢慢恢复至室温后，继续反应5小时，TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(2.5eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-氨基-1-丁醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，在高温耐压瓶中100℃反应30小时，点板反应完成，慢慢恢复至室温后，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，浓缩，柱层析得到化合物25。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.26(m,10H),3.46-3.41(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.05-2.98(m,6H),1.76-1.26(m,122H),0.91-0.85(m,24H)。
实施例26：化合物26的合成
将丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.0eq)和三乙胺(3.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-辛醇(3.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，有机相浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(1.0eq)溶解于适量的无水四氢呋喃中，在冰浴下加入氢化钠(1.0eq)搅拌20min后，滴加入1,6-二溴己烷(1.0eq)的四氢呋喃溶液，慢慢恢复至室温后，继续反应5小时，TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(2.5eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-氨基-1-丁醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，在高温耐压瓶中100℃反应30小时，点板反应完成，慢慢恢复至室温后，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，浓缩，柱层析得到化合物26。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.20(m,10H),3.47-3.40(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.07-3.00(m,6H),1.77-1.29(m,90H),0.89-0.81(m,24H)。
实施例27：化合物27的合成
将丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.0eq)和三乙胺(3.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-己基-1-癸醇(3.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，有机相浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(1.0eq)溶解于适量的无水四氢呋喃中，在冰浴下加入氢化钠(1.0eq)搅拌20min后，滴加入1,9-二溴壬烷(1.0eq)的四氢呋喃溶液，慢慢恢复至室温后，继续反应5小时，TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(2.5eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-氨基-1-丁醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，在高温耐压瓶中100℃反应30小时，点板反应完成，慢慢恢复至室温后，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，浓缩，柱层析得到化合物27。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.26(m,10H),3.46-3.41(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.05-2.98(m,6H),1.76-1.26(m,134H),0.91-0.86(m,24H)。
实施例28：化合物28的合成
将丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.0eq)和三乙胺(3.0eq)，室温搅拌0.5h，加入2-丁基-1-辛醇(3.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，有机相浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(1.0eq)溶解于适量的无水四氢呋喃中，在冰浴下加入氢化钠(1.0eq)搅拌20min后，滴加入1,9-二溴壬烷(1.0eq)的四氢呋喃溶液，慢慢恢复至室温后，继续反应5小时，TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(2.5eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，加入4-氨基-1-丁醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，在高温耐压瓶中100℃反应30小时，点板反应完成，慢慢恢复至室温后，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，浓缩，柱层析得到化合物28。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33-4.27(m,10H),3.48-3.41(m,2H),3.35-3.27(m,2H),3.02-2.91(m,6H),1.82-1.23(m,102H),0.90-0.83(m,24H)。
实施例29：化合物29的合成
将丙二酸(1.0eq)溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.0eq)、4-二甲氨基吡啶(1.0eq)和三乙胺(3.0eq)，室温搅拌0.5h，加入9-十七烷醇(3.0eq)，室温反应过夜。TLC确认反应完全，加入饱和食盐水和二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，有机相浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(1.0eq)溶解于适量的无水四氢呋喃中，在冰浴下加入氢化钠(1.0eq)搅拌20min后，滴加入1,6-二溴己烷(1.0eq)的四氢呋喃溶液，慢慢恢复至室温后，继续反应5小时，TLC监控反应完全，反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，干燥，浓缩，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体(2.5eq)溶解于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-氨基乙醇(1.0eq)和碳酸钾(3.0eq)，在高温耐压瓶中100℃反应30小时，点板反应完成，慢慢恢复至室温后，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，干燥，浓缩，柱层析得到化合物29。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.23(m,4H),3.43-3.98(m,2H),3.29-3.24(m,2H),3.02-2.96(m,6H),1.74-1.20(m,132H),0.87-0.79(m,24H)。
实施例30
分别将化合物25、26、27、28与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物25、26、27或28的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到四组LNP@mRNA。
测试各LNP@mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表1所示。
表1各LNP@mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
| 化合物 | 粒径(nm) | PDI | Zeta(mV) | 包封率(％) |
| 25 | 208 | 0.11 | -6.26 | 89 |
| 26 | 81 | 0.08 | -7.23 | 89 |
| 27 | 235 | 0.09 | -10.70 | 79 |
| 28 | 122 | 0.14 | -0.35 | 93 |
结果显示，由四种化合物制备的LNP@mRNA对mRNA包封率均大于79％，且化合物26、28与其它三种脂质共同制备的LNP@mRNA粒径较小。此外，由这几种化合物制备的LNP在中性条件下都呈现负电，生物安全性好。由此可见，本发明提供的化合物对核酸药物的包封率较高，并且，以此作为载体可提升核酸药物在体内的递送效率。
将制备的各LNP@mRNA通过尾静脉分别注射注入小鼠体内，6小时后测试小鼠体内荧光强度及器官分布情况。图1为由化合物25、26、28制备的LNP@mRNA的静脉注射荧光值的比较图，其结果显示，由化合物28制备的LNP@mRNA效果最好。图2为由化合物25制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图，可以看到其主要在肝脏富集。图3为由化合物26制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图及成像解剖图，结果显示mRNA主要在肝脏表达。图4为由化合物27制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图，可以看到其主要在肝脏富集。图5为由化合物28制备的LNP@mRNA的静脉注射小鼠成像图及成像解剖图，结果显示mRNA主要在肝脏及脾脏表达。因此，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的上述脂质化合物作为脂质载体。
实施例31
将化合物4与DOTAP((2,3-二油酰基丙基)三甲基氯化铵)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物4的当量为30，DOTAP的当量为20，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例32
将化合物32与DOTAP、DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG(总15mg)以20:25:15:25:5:10的摩尔比(其中，化合物32的当量为20，DOTAP的当量为25，DOPS的当量为15，胆固醇的当量为25，DSPC的当量为5，PEG-DMG的当量为10)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(5mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例33
将化合物38与DLin-KC2-DMA(CAS号：1190197-97-7)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、胆固醇、DSPC、吐温-80(总30mg)以15:5:3:51.5:25:0.5的摩尔比(其中，化合物38的当量为15，DLin-KC2-DMA的当量为5，DOPG的当量为3，胆固醇的当量为51.5，DSPC的当量为25，吐温-80的当量为0.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(1mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，二者体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。
Claims (20)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A1、A2、A3、A4、A5、A6和A7各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-或-C(＝O)NRa-；
B1和B4各自独立地为C1次烷基；
B2和B3各自独立地为C1-12亚烷基；
B5为C1-8亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-24烷基；
R5为羟基或5至7元杂环基；其中，所述5至7元杂环基含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Ra为氢；
a、d和e各自独立地为0；
b和c各自独立地为1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；
A3、A6、A7、B1、B2、B3、B4、B5、R1、R2、R3、R4、R5、a、b、c、d和e如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述的化合物具有式(I-3)所示的结构：
其中，
A1、A2、A4和A5各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；
B2和B3各自独立地为C4-9亚烷基；
B5为C1-4亚烷基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为C8-20烷基；
R5为羟基或1H-咪唑-1-基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
B2和B3各自独立地为
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
B2和B3各自独立地为
6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
B5为
7.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
B5为
8.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2、R3和R4各自独立地为
9.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2、R3和R4各自独立地为
10.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2、R3和R4各自独立地为
11.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R5为羟基。
12.下列化合物或其药学上可接受的盐：
13.一种脂质载体，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13所述的脂质载体，其特征在于，
所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选的阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
在所述脂质载体中，所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；
在所述第一脂质化合物中，根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和所述阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)。
15.根据权利要求14所述的脂质载体，其特征在于，
所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合；
所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DPPG、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合；
所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质；
所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
16.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求13至15中任一项所述的脂质载体，以及核酸药物。
17.根据权利要求16所述的核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，
所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
18.根据权利要求16或17所述的核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，
所述核酸药物与根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的质量比为1:(3～40)；或者，所述核酸药物与根据权利要求13至15中任一项所述的脂质载体的质量比为1:(3～40)。
19.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求13至15中任一项所述的脂质载体，或根据权利要求16至18中任一项所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其特征在于，
所述药物制剂的粒径为30～500nm。
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Application publication date: 20220201 Assignee: Shanghai Shenruilian Biopharmaceutical Co.,Ltd. Assignor: Suzhou Kerui Maide Biomedical Technology Co.,Ltd. Contract record no.: X2023310000140 Denomination of invention: Lipid compounds and their based lipid carriers, nucleic acid lipid nanoparticle compositions, and drug formulations License type: Exclusive License Record date: 20230731 |
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