CN117447352A - 脂质化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脂质化合物及其应用，具体涉及一种递送治疗剂的脂质化合物、包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物、药物制剂以及相关应用，其为具有结构式I的化合物或其药学上可接受的形式。所述脂质化合物可与其他脂质组分，例如中性脂质、胆固醇、聚合物结合的脂质组合使用，以形成脂质纳米颗粒用于递送治疗剂(例如核酸分子)以实现治疗或预防目的(例如疫苗接种)，丰富了可电离脂质化合物的种类。
Description
技术领域
本发明属于药物递送技术领域，具体涉及一种脂质化合物及其应用，尤其涉及一种递送治疗剂的脂质化合物、包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物、药物制剂以及相关应用。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，利用核酸药物可有效防治癌症、防治细菌和病毒感染，以及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，通常需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，美国食品药品管理局(FDA)批准了LNP递送patisiran(商品名Onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式地增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞针对COVID 19的新冠病毒疫苗，这两种疫苗均采用LNP技术递送mRNA药物，从而实现了对SARS-CoV-2病毒的预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即可电离脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质，其中，可电离脂质的选择对LNP的影响最大。当前核酸治疗药物发挥作用仍面临一些挑战，主要包括递送效率不足、低细胞渗透性和对包括RNA在内的某些核酸分子降解的高敏感性等。因此，仍需要开发新的脂质化合物促进核酸分子的活体外或活体内递送以实现治疗和/或预防目的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物等)，其作为脂质化合物，可与其它脂质化合物(例如中性脂质、带电脂质、类固醇、聚合物结合的脂质等)共同制备脂质纳米颗粒，用于递送治疗剂或预防剂(例如各类核酸分子，具体还包括mRNA)，能够提升核酸药物在体内的递送效率，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体。
本发明的另一目的还提供所述化合物或其药学上可接受的形式的制备方法。
本发明的另一目的还提供包含所述化合物或其药学上可接受的形式的脂质载体。
本发明的另一目的还提供包含所述化合物或其药学上可接受的形式或所述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明的另一目的还提供包含所述化合物或其药学上可接受的形式、或所述脂质载体、或所述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
本发明的另一目的还提供所述化合物或其药学上可接受的形式、或所述脂质载体、或所述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
为达到前述发明目的，本发明采用以下技术方案：
<第一方面>
本发明提供具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的形式，
式I中，虚线代表任选地化学键；即，虚线所示的化学键存在或不存在；当虚线所示的化学键存在时，代表R1与R2通过化学键连接成环Cy；该环Cy可以理解为R1、R2和N原子共同构成，即为N杂环；当虚线所示的化学键不存在时，代表R1与R2不连接。
R1、R2各自独立地选自C1-10烷基，或，R1与R2通过化学键连接成环Cy，所述环Cy选自3-10元杂环。
G1选自C1-10亚烷基。
R3、R5、R7各自独立地选自C1-20亚烷基或C2-20亚烯基。
R4、R6各自独立地选自氢、C1-30烷基、C2-30烯基、含有1-2个杂原子的C1-30烷基、含有1-2个杂原子的C2-30烯基。
R8选自C1-30烷基、C2-30烯基、含有1-2个杂原子的C1-30烷基、含有1-2个杂原子的C2-30烯基。
L1、L2各自独立地选自波浪线代表基团的连接位点。
n1、n2各自独立地选自0或1，且n1+n2≥1；即n1为0，n2为1；或，n1为1，n2为0；或，n1为1，n2为1。
当n1为0时，代表L1不存在，即R3与R4通过单键直接相连；当n1为1时，则R3、L1与R4形成
同理，当n2为0时，代表L2不存在，即R5与R6通过单键直接相连；当n2为1时，则R5、L2与R6形成
根据本发明的具体实施方案，n1+n2＝1。
根据本发明的具体实施方案，所述化合物具有式II-1或式II-2所示结构：
其中，R1、R2、G1、R3、R5、R7、R4、R6、R8具有与式I中相同的限定范围。
根据本发明的具体实施方案，所述R1、R2各自独立地选自C1-6烷基，或，R1与R2通过化学键连接成3-6元杂环。
根据本发明的具体实施方案，所述R1、R2各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基或己基。
根据本发明的一个具体实施方案，所述R1与R2不连接。
根据本发明的另一具体实施方案，所述R1与R2通过化学键连接成三元环、四元环、五元环或六元环。
根据本发明的具体实施方案，所述R1、R2各自独立地选自C1-4烷基，或，R1与R2通过化学键连接成波浪线代表基团与G1的连接位点。
根据本发明的优选具体实施方案，所述R1、R2各自独立地选自甲基或乙基，或，R1与R2通过化学键连接成
根据本发明的具体实施方案，所述G1选自C2-6亚烷基，进一步优选其中mG选自2-6的整数，例如可以为2、3、4、5或6；即所述G1选自C2-6直链亚烷基。
根据本发明的具体实施方案，所述G1选自波浪线代表基团的连接位点。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R5、R7各自独立地选自C2-16亚烷基，进一步优选C2-12亚烷基，更进一步优选C2-10亚烷基。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R5、R7各自独立地选自其中mR选自2-12的整数，例如可以为3、4、5、6、7、8、9、10或11等。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R5、R7各自独立地选自 波浪线代表基团的连接位点。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R7各自独立地选自
优选地，所述R5选自
根据本发明的具体实施方案，所述R4、R6各自独立地选自氢、C6-22烷基、C6-22烯基、含有1-2个杂原子的C6-22烷基、含有1-2个杂原子的C6-22烯基。
根据本发明的优选具体实施方案，所述R4、R6各自独立地选自氢、C6-22直链或支链烷基、C6-22直链或支链烯基、含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烷基、含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烯基。
根据本发明的优选具体实施方案，所述含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烷基中的杂原子为O；和/或，所述含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烯基中的杂原子为O。
根据本发明的优选具体实施方案，所述R4、R6各自独立地选自氢、C6-22支链烷基、C6-22支链烯基、含有1-2个杂原子的C6-22支链烷基、含有1-2个杂原子的C6-22支链烯基。
根据本发明的具体实施方案，所述R4、R6各自独立地选自氢、
波浪线代表基团的连接位点。
根据本发明的具体实施方案，当所述n1为0时，所述R4为氢。当所述n1为1时，所述R4选自
根据本发明的具体实施方案，当所述n2为0时，所述R6为氢。当所述n2为1时，所述R6选自
根据本发明的具体实施方案，式II-1中，所述R4选自
所述R6为氢。
根据本发明的具体实施方案，式II-2中，所述R4为氢；所述R6选自
根据本发明的具体实施方案，所述R8选自C6-22烷基、C6-22烯基、含有1-2个杂原子的C6-22烷基、含有1-2个杂原子的C6-22烯基。
根据本发明的具体实施方案，所述R8选自C6-22直链或支链烷基、C6-22直链或支链烯基、含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烷基、含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烯基。
根据本发明的优选具体实施方案，所述含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烷基中的杂原子为O；和/或，所述含有1-2个杂原子的C6-22直链或支链烯基中的杂原子为O。
根据本发明的具体实施方案，所述R8选自C6-22支链烷基、C6-22支链烯基、含有1-2个杂原子的C6-22支链烷基、含有1-2个杂原子的C6-22支链烯基，进一步优选C6-22支链烷基。
根据本发明的具体实施方案，所述R8选自
进一步优选
根据本发明的具体实施方案，所述化合物选自化合物1至化合物5中的任意一种或至少两种的组合：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4化合物5
根据本发明的具体实施方案，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
<第二方面>
本发明提供一种中间体，其具有式III、式IV、式V、式VI所示结构：
其中，R1、R2、G1、R3、R5、R7、R4、R6、R8、L1、L2、n1、n2如前述本发明中所定义。
本发明所述中间体可用于制备本发明所述化合物或其药学上可接受的形式。
<第三方面>
本发明提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式的制备方法，所述制备方法包括：
式III所示结构的异腈化合物、式IV所示结构的醛类化合物、式V所示结构的胺类化合物和式VI所示结构的羧酸化合物进行Ugi反应(乌吉反应)，得到具有式I所示结构的化合物；其中，R1、R2、G1、R3、R5、R7、R4、R6、R8、L1、L2、n1、n2如前述本发明中所定义。
<第四方面>
本发明提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式在制备脂质体纳米载体中的应用。
<第五方面>
本发明提供一种脂质载体，其包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式。
根据本发明的具体实施方案，所述脂质载体包含所述化合物、其盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物中的至少一种。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
根据本发明的具体实施方案，所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物的组合；所述第一脂质化合物包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式以及任选地其它阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、类固醇、聚合物结合的脂质中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述第一脂质化合物为所述化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)。
在另一实施方案中，所述第一脂质化合物所述化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)和其它阳离子脂质的组合。
在一些实施方案中，所述其它阳离子脂质包括1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DLinDMA、1,2-二油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DODMA、DLin-MC2-MPZ、2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧环戊烷DLin-KC2-DMA、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷DOTAP、1,1'-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二-十二烷-2-醇C12-200、3β-(N-(N,'N'-二甲氨乙烷)-氨甲酰)胆固醇DC-Chol、N-(1-(2,3-二油酰氯)丙基)-N,N,N-氯化三甲胺DOTMA中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油DOPG、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸DOPS、二豆蔻酰磷脂酰甘油中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述中性脂质包括1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DSPC、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DPPC、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DOPC、二棕榈酰磷酯酰甘油DPPG、油酰磷脂酰胆碱POPC、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺POPE、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DPPE、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DMPE、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE、1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些实施方案中，所述类固醇包括胆固醇、非甾醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、粪固醇、皮质类固醇中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述聚合物结合的脂质包括1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油甲氧基-聚乙二醇PEG-DMG、二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇PEG-c-DMG、聚乙二醇-二肉豆蔻酰基甘油PEG-C14、PEG-1,2-二肉豆蔻酰基氧基丙基-3-胺PEG-c-DMA、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(氨基(聚乙二醇))PEG-DSPE、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、1,2-二棕榈基-sn-甘油-甲氧基聚乙二醇PEG-DPG、4-O-(2',3'-二(十四烷酰氧基)丙基-1-O-(ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯PEG-s-DMG、PEG-二烷氧基丙基PEG-DAA、mPEG2000-1,2-二-O-烷基-sn-3-氨基甲酰基甘油酯PEG-c-DOMG、N-乙酰半乳糖胺((R)-2,3-双(十八烷氧基)丙基-1-(甲氧基聚(乙二醇)2000)丙基氨基甲酸酯))GalNAc-PEG-DSG中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇与聚合物结合的脂质的摩尔比为(20-65):(0-20):(5-25):(25-55):(0.3-15)；其中，“20-65”具体可以为22、25、28、30、32、35、38、40、42、45、48、50、52、55、58、60、62或64等；“0-20”具体可以为1、3、5、8、10、12、15或18等；“5-25”具体可以为6、8、10、12、15、18、20、22或24等；“25-55”具体可以为28、30、32、35、38、40、42、45、48、50、52或54等；“0.3-15”具体可以为0.5、0.8、1、3、5、8、10、12或14等。示例性地，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等。
其中，在第一脂质化合物中，所述化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)和其它阳离子脂质的摩尔比为(1-10):(0-10)；其中，“1-10”具体可以为2、3、4、5、6、7、8或9等；“0-10”具体可以为0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8或9等；示例性地，该摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些实施方案中，所述脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的摩尔比为(20-55):(0-13):(5-25):(25-51.5):(0.5-15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)和其它阳离子脂质的摩尔比为(3-4):(0-5)。
<第六方面>
本发明提供一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)、如第五方面所述的脂质载体中的至少一种，以及治疗剂或预防剂。
根据本发明的具体实施方案，所述治疗剂或预防剂为核酸药物。
根据本发明的具体实施方案，所述治疗剂或预防剂包含DNA、反义核酸、RNA、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA组分。
根据本发明的具体实施方案，所述DNA包括质粒。
根据本发明的具体实施方案，所述反义核酸为反义寡核酸。
根据本发明的具体实施方案，所述RNA包括mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA。
根据本发明的具体实施方案，所述RNA包括经修饰的RNA。
根据本发明的具体实施方案，所述mRNA包括编码RNA导向的DNA结合剂的序列，更具体地，例如包括Cas蛋白的mRNA。
在一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂(核酸药物)包括导向RNA，具体地，所述导向RNA包括gRNA核酸。
在一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂(核酸药物)包括Cas蛋白的mRNA和gRNA。
根据本发明的具体实施方案，所述mRNA包括编码RNA引导的核酸酶或编码碱基编辑器的mRNA，以及gRNA。
在一些实施方案中，所述gRNA经过修饰。
根据本发明的具体实施方案，所述核酸酶包括Cas9、Cas12、Cas13、IscB、TnpB、IsrB及其同源物。
在一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂(核酸药物)与所述化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)的质量比为1:(3-40)，例如可以为1:3、1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:22、1:25、1:28、1:30、1:32、1:35或1:38等。
在一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂(核酸药物)与所述脂质载体的质量比为1:(3-40)，例如可以为1:3、1:5、1:8、1:10、1:12、1:15、1:18、1:20、1:22、1:25、1:28、1:30、1:32、1:35或1:38等。
<第七方面>
本发明提供一种药物组合物，其包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)、如第五方面所述的脂质载体、如第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物中的至少一种，以及药学上可接受的辅料。
<第八方面>
本发明提供一种药物制剂，其包含如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)、如第五方面所述的脂质载体、如第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物中的至少一种，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的具体实施方案，所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
在一些实施方案中，所述药物制剂的粒径为30-500nm，示例性地，粒径可以为30nm、50nm、80nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm或500nm等。
在一些实施方案中，所述治疗剂或预防剂(核酸药物)在药物制剂中的包封率大于50％。示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％或95％等。
<第九方面>
本发明提供一种如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物)、如第五方面所述的脂质载体、如第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物、如第七方面所述的药物组合物、如第八方面所述的药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
在一些实施方案中，所述核酸脂质纳米粒组合物或所述药物制剂用于治疗或预防于有治疗或预防需要的受试者的疾病或病症。
在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述受试者为人。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自代谢性疾病、遗传性疾病、癌症、心血管疾病和传染性疾病。
在一些实施方案中，所述的代谢性疾病包括家族性高胆固醇血症(FH)。
在一些实施方案中，所述遗传性疾病包括转甲状腺素蛋白淀粉样变(ATTR)、原发性高草尿酸症(PH1)或遗传性血管性水肿(HAE)。
在一些实施方案中，所述传染性疾病包括乙型肝炎(HEPATITIS B)。
本发明还提供一种用于防止、改善或治疗有需要的受试者的疾病或状况的方法，所述方法包括对所述受试者施用如第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物、如第七方面所述的药物组合物、如第八方面所述的药物制剂。
本发明还提供一种将治疗剂或预防剂递送至受试者细胞的方法，所述方法包括向所述受试者施用如第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物、如第七方面所述的药物组合物、如第八方面所述的药物制剂中的至少一种，所述施用包括使所述受试者细胞与所述核酸脂质纳米粒组合物、药物组合物或药物制剂接触，由此将所述治疗剂或预防剂递送至所述受试者细胞。
在一些实施方案中，所述施用的途径包括：口服、鼻内、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、病灶内、气管内、皮下以及皮内。
在一些实施方案中，所述核酸脂质纳米粒组合物、药物组合物或药物制剂例如经由肠内或肠胃外施用途径施用。
在一些实施方案中，将约0.001mg/kg至约10mg/kg剂量的所述核酸脂质纳米粒组合物、药物组合物或药物制剂施用给所述受试者。
本发明还提供一种在受试者细胞中产生目标蛋白或目标多肽的方法，所述方法包括使所述受试者细胞与第六方面所述的核酸脂质纳米粒组合物接触，其中所述治疗剂或预防剂为mRNA，且所述mRNA编码目标蛋白或多肽，由此所述mRNA能够在所述细胞中翻译以产生目标蛋白或目标多肽。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一系列结构新颖的式I化合物，该化合物可作为可电离脂质，与其它脂质化合物共同制备脂质载体，其粒径可控，分布均一，具有很高的包封率；合成方法简单、收率高，可以快速合成，成本低。本发明的化合物可用于递送核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物，丰富了可电离脂质化合物的种类，并能够提升核酸药物在体内的递送效率。
附图说明
图1为本发明一个具体实施方式中小鼠肝脏细胞PCSK9基因编辑效率检测的递送策略示意图；
图2为不同脂质化合物包封的碱基编辑器在小鼠肝脏细胞中的PCSK9基因编辑效率对比图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
为更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本领域技术人员通常理解的含义。
本说明书中，使用“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，使用“基本上”或“实质上”表示与理论模型或理论数据的标准偏差在5％、优选为3％、更优选为1％范围以内。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、纯度≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照本文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，基团X和基团Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当基团X为氢时，基团Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当基团Y为氢时，基团X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，本发明的术语“C1-30烷基”指包含1至30个碳原子的饱和的一价直链或支链烷烃基，具体可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24、C26或C28等的直链或支链烷基。“C1-10烷基”指包含1至10个碳原子的饱和的一价直链或支链烃基，具体可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的直链或支链烷基。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,1-亚乙基和1,2-亚乙基等。例如，“C1-20亚烷基”指从包含1至20个碳原子的饱和的二价直链或支链烷基，具体可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C12、C14、C16、C18、C20等的直链或支链亚烷基。
术语“环烷基”、“环”是指饱和的、单环或多环(例如双环、三环或四环)的非芳香族烃基，其仅由碳原子和氢原子组成。环烷基可包括并环、桥环或螺环系统。例如，“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。例如，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚基等。
术语“亚环烷基”是指通过从如上所定义的环烷基中除去氢原子而获得的二价基团，包括(但不限于)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基等。例如，“C3-30亚环烷基”指从包含3至30个碳原子的环烷基中除去氢原子所获得的二价基团。
术语“含支链的烷基”、“支链烷基”是指与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烷烃自由基。例如
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基等基团。例如“C2-30烯基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的一价直链或支链烯烃基，具体可以为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24、C26或C28等的直链或支链烯基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚乙烯基等。例如，“C2-20亚烯基”指包含2至20个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的二价直链或支链烃基，具体可以为C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C12、C14、C16、C18、C20等的直链或支链亚烯基。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳碳三键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基等基团。例如，“C2-30炔基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳三键的一价直链或支链烃基。
术语“亚炔基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳碳三键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚乙炔基等。例如，“C2-30亚炔基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳三键的二价直链或支链烃基。
术语“环烯基”是指不饱和的、单环或多环(例如双环、三环或四环)的非芳香族烃基，其仅由碳原子和氢原子组成。环烯基可包括并环、桥环或螺环系统。例如环丙烯基和环丁烯基等。
术语“亚环烯基”是指通过从如上所定义的环烯基中除去氢原子而获得的二价基团，包括(但不限于)亚环丙烯基和亚环丁烯基等。例如，“C3-30亚环烯基”指从包含3至30个碳原子的环烯基中除去氢原子所获得的二价基团。
术语“含支链的烯基”“支链烯基”是与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烯烃自由基。例如
术语“杂环基”、“杂环”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成，其中S原子任选地被取代以形成S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NRx)，Rx独立地选自H或C1-4烷基。如果满足价键要求，杂环基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，“3-10元杂环基”、“3-10元杂环”是指具有3至10个环原子的杂环(基)。例如，杂环(基)可以是环氧乙烷(基)、氮杂环丙烷(基)、氮杂环丁烷(基)、氧杂环丁烷(基)、四氢呋喃(基)、二氧杂环戊烯(基)、吡咯烷(基)、吡咯烷酮(基)、咪唑烷(基)、吡唑烷(基)、四氢吡喃(基)、哌啶(基)、哌嗪(基)、吗啉(基)、硫吗啉(基)、二噻烷(基)或三噻烷(基)。
术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族烃基。例如，术语“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳基。例如，芳基可以是苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，术语“5-10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基。例如，杂芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其苯并衍生物、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基等。
术语“含有1-2个杂原子的C1-30烷基”可以理解为烷基中的1个或不直接相连的2个-CH2-被杂原子替换所形成的一价基团，C1-30烷基的定义如前所述，简明起见，不再赘述；所述杂原子可以为O或S等。
术语“含有1-2个杂原子的C2-30烯基”可以理解为烯基中的1个或不直接相连的2个-CH2-被杂原子替换所形成的一价基团，C2-30烯基的定义如前所述，简明起见，不再赘述；所述杂原子可以为O或S等。
术语“卤素”是指氟F、氯Cl、溴Br和碘I。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氧代基”是指(＝O)。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
实施例1
化合物1：10-(7-丁基-10,18-二氧亚基-19-氮杂-9-氧杂二十七烷-19-基)-11-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-11-氧亚基十一烷酸-2-丁基辛基酯的合成
步骤1：化合物1-2的合成
在50毫升甲酸乙酯HCO2Et中加入3-(二乙基氨基)丙-1-胺(2.00g，15.36mmol，1.0eq)，60℃下搅拌5h。减压浓缩得化合物1-2：N-(3-(二乙基氨基)丙基)甲烷酰胺(1.90g，产率78.2％)。MS：m/z[M+H]+＝159.1。
步骤2：化合物1-3的合成
30毫升二氯甲烷中加入化合物1-2(2.00g，12.64mmol，1.0eq)，三乙胺(TEA，7.67g，75.84mmol，6.0eq)，冰浴下冷却，缓慢滴加三氯氧磷(2.91g，18.96mmol，1.5eq)。滴加完毕后，升温至25℃搅拌2h后，减压浓缩，柱层析得化合物1-3：二乙基(3-异氰基丙基)胺(1.20g，产率67.7％)。
步骤3：化合物1-6的合成
向一个100毫升的圆底烧瓶中依次加入壬二酸(10.10g，53.65mmol，5.0eq)，4-二甲基吡啶(DMAP，0.66g，5.37mmol，0.5eq)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，13.87g，107.30mmol，10.0eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl，3.09g，16.09mmol，1.5eq)和50毫升二氯甲烷(DCM)，室温下搅拌半个小时后加入2-丁基辛-1-醇(2.00g，10.73mmol，1.0eq)。室温下反应16h后减压浓缩除去溶剂，加入100毫升水稀释，分别用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物1-6：9-((2-丁基辛基)氧基)-9-氧亚基壬酸(3.00g，产率78.4％)。
步骤4：化合物1-8的合成
在一个100毫升的烧瓶中加入10-羟基癸酸(5.00g，26.56mmol，1.0eq)，二氢吡喃(DHP，3.35g，39.84mmol，1.5eq)，对甲苯磺酸(TsOH，0.23g，1.33mmol，0.05eq)和四氢呋喃(THF，50mL)。室温下反应16h，减压浓缩，柱层析得化合物1-8：10-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)癸酸(6.30g，产率87.1％)。
步骤5：化合物1-9的合成
将化合物1-8(6.30g，23.13mmol，1.0eq)，2-丁基辛-1-醇(6.46g，34.70mmol，1.5eq)，4-二甲基吡啶(DMAP，1.41g，11.56mmol，0.5eq)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA，8.97g，69.39mmol，3.0eq)加入到含有60毫升二氯甲烷的圆底烧瓶中，最后加入EDCl(6.65g，34.70mmol，1.5eq)，室温下反应16h。减压浓缩，柱层析得化合物1-9：10-(3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)癸酸-2-丁基辛基酯(5.30g，产率52.0％)。
步骤6：化合物1-10的合成
在一个100毫升的烧瓶中加入20毫升乙醇，化合物1-9(5.30g，12.03mmol，1.0eq)和对甲苯磺酸(2.07g，12.03mmol，1.0eq)。室温下搅拌16h。减压浓缩除去溶剂，柱层析得化合物1-10：10-羟基癸酸-2-丁基辛基酯(1.60g，产率37.3％)。
步骤7：化合物1-11的合成
将化合物1-10(0.80g，2.24mmol，1.0eq)和碳酸氢钠(0.47g，5.60mmol，2.5eq)加入到含有10毫升二氯甲烷的圆底烧瓶中，冰浴下分批加入戴斯-马丁氧化剂(1.14g，2.69mmol，1.2eq)。加料完毕后，0℃下继续反应2h，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，分别用30毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物1-11：9-甲酰基壬酸-2-丁基辛基酯(570.0mg，产率71.6％)。
步骤8：化合物1的合成
在一个25毫升的圆底烧瓶中依次加入5毫升甲醇，化合物1-11(150.0mg，0.42mmol，1.0eq)，正辛胺(54.0mg，0.42mmol，1.0eq)。室温下反应0.5h后加入化合物1-6(0.15g，0.42mmol，1.0eq)，室温下搅拌0.5h后加入化合物1-3(59.0mg，0.42mmol，1.0eq)，反应液室温下继续搅拌16h，加入50毫升水稀释，分别用30毫升正己烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物1：10-(7-丁基-10,18-二氧亚基-19-氮杂-9-氧杂二十七烷-19-基)-11-((3-(二乙基氨基)丙基)氨基)-11-氧亚基十一烷酸-2-丁基辛基酯(80.2mg，产率19.7％)。MS：m/z[M+H]+＝962.9。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.72(s，1H)，4.68(s，1H)，3.92-3.75(m，4H)，3.56-3.24(m，4H)，2.55-2.38(m，4H)，2.37-2.10(m，10H)，2.00-1.58(m，15H)，1.50-1.42(m，14H)，1.40-1.12(m，47H)，0.98-0.75(m，15H)。
实施例2
化合物2：10-(7-丁基-10,18-二氧亚基-19-氮杂-9-氧杂二十七烷-19-基)-11-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)-11-氧亚基十一烷酸-2-丁基辛基酯的合成
实施例2是按照实施例1的合成方法，将第一步中的3-(二乙基氨基)丙-1-胺替换为3-(二甲基氨基)丙-1-胺合成的。产率35.1％。MS：m/z[M+H]+＝934.8。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.78(s，1H)，4.66(s，1H)，3.99-3.79(m，4H)，3.62-3.26(m，4H)，2.55-2.37(m，4H)，2.33-2.14(m，10H)，2.09-1.52(m，15H)，1.55-1.41(m，14H)，1.40-1.15(m，43H)，1.05-0.78(m，15H)。
实施例3
化合物3：10-(7-丁基-10,18-二氧亚基-19-氮杂-9-氧杂二十七烷-19-基)-11-((3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙基)氨基)-11-氧亚基十一烷酸-2-丁辛基酯的合成
实施例3是按照实施例1的合成方法，将第一步中的3-(二乙基氨基)丙-1-胺替换为3-(四氢-1H-吡咯-1-基)丙-1-胺合成的。产率41.4％。MS：m/z[M+H]+＝960.9。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.66(s，1H)，4.65(s，1H)，3.90-3.77(m，4H)，3.55-3.23(m，4H)，2.58-2.42(m，4H)，2.37-2.29(m，4H)，2.24-2.10(m，6H)，2.08-1.79(m，10H)，1.73-1.58(m，5H)，1.55-1.46(m，14H)，1.42-1.17(m，45H)，1.01-0.77(m，15H)。
实施例4
化合物4：4,4-双(((5Z)-辛-5-烯基)氧基)丁酸-10-(9-((2-丁基辛基)氧基)-1,9-二氧亚基壬基)-3-乙基-9-辛基-8-氧亚基-3,7,10-三氮杂十三烷-13-基酯的合成
化合物4-1按照实施例1中的方法，由二乙基(3-异氰基丙基)胺(化合物1-3)、正壬醛、羟基丙胺和9-((2-丁基辛基)氧基)-9-氧亚基壬酸(化合物1-6)的四组分Ugi反应合成，产率为42.3％，MS：m/z[M+H]+＝696.6。
步骤1：化合物4的合成
在3毫升二氯甲烷中依次加入化合物4-1(500.0mg，0.72mmol，1.0eq)，化合物4-2(0.37g，1.08mmol，1.5eq)，DMAP(88.0mg，0.072mmol，0.1eq)，EDCl(0.21g，1.08mmol，1.5eq)，DIEA(0.19g，1.44mmol，2.0eq)，室温下搅拌16h后加入20毫升水稀释，分别用10毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得化合物4：4,4-双(((5Z)-辛-5-烯基)氧基)丁酸-10-(9-((2-丁基辛基)氧基)-1,9-二氧亚基壬基)-3-乙基-9-辛基-8-氧亚基-3,7,10-三氮杂十三烷-13-基酯(0.30g，产率41.0％)。MS：m/z[M+H]+＝1018.9。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，1H)，5.45-5.25(m，4H)，4.75-4.60(m，1H)，4.58-4.41(m，1H)，4.20-3.82(m，4H)，3.62-3.48(m，2H)，3.47-3.05(m，6H)，2.70-2.23(m，12H)，2.10-1.81(m，13H)，1.75-1.51(m，13H)，1.50-1.48(m，5H),1.47-1.10(m，38H)，1.10-0.75(m，15H)。
实施例5
化合物5：4,4-双(((5Z)-辛-5-烯基)氧基)丁酸-9-(9-((2-丁基辛基)氧基)-1,9-二氧亚基壬基)-3-乙基-8-辛基-7-氧亚基-3,6,9-三氮杂十二烷-12-基酯的合成
实施例5是按照实施例4的合成方法将3-(二乙基氨基)丙-1-胺替换为3-(二甲基氨基)丙-1-胺合成的。产率35.1％。MS：m/z[M+H]+＝1004.8。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，5.40-5.26(m，4H)，4.81-4.63(m，1H)，4.54-4.43(m，1H)，4.32-3.85(m，4H)，3.66-3.10(m，8H)，2.77-2.25(m，12H)，2.12-1.81(m，13H)，1.80-1.78(m，13H)，1.77-1.50(m，5H)，1.44-1.13(m，36H)，0.99-0.75(m，15H)。
实施例6
本实施例提供脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物(以下简称为“脂质纳米颗粒”)的制备、表征以及体内编辑实验评估
1、动物实验设计
靶向PCSK9的碱基编辑器ABE8e的mRNA、sgRNA递送实验
血液中的胆固醇主要由肝脏合成，肝脏也是分解多余胆固醇的主要器官，在肝脏表面，存在一种低密度脂蛋白LDL受体(LDLR)，LDL受体能够与循环回到肝脏的胆固醇结合，进而将胆固醇分解为胆汁酸，经过肠道排泄到体外；PCSK9是一种肝脏合成的蛋白酶，能够与LDL受体结合，促进LDL受体进入肝细胞，导致LDL受体被溶酶体降解，LDL受体数量减少；因而抑制PSCK9这种酶的活性，就能够增加LDLR的数量，从而加强对胆固醇的摄取和分解能力。基础和临床研究表明，PCSK9基因是一个治疗高血脂症、动脉粥样硬化症的有效靶点。图1示出了对PCSK9基因特定位点编辑前后导致的LDL受体的数量变化及最终导致的胆固醇代谢的改变。
小鼠肝脏细胞PCSK9基因编辑递送的策略如图1所示，主要流程如下：通过静脉注射，利用制备出的脂质纳米颗粒将编码ABE8e的mRNA、sgRNA靶向递送至小鼠肝细胞，在ABE8e、sgRNA的作用下，在PCSK9基因引入突变，在特定位点实现碱基A到G的突变，通过测序计算出编辑效率。
具体实验设计如下：
1.1、选择合适的突变位点及编辑设计
单碱基编辑器ABE8e在不需要供体模板及不造成DSB的条件下实现A到G的碱基精准替换，基于此，选择PCSK9基因的第一外显子作为筛选突变位点。通过脂质纳米颗粒将编码单碱基编辑工具ABE8e的mRNA和sgRNA共同递送到动物体内，编码碱基编辑器ABE8e的mRNA在细胞质中被翻译成蛋白质，与sgRNA形成复合体后进入细胞核，在sgRNA指导下，碱基编辑器ABE8e靶向PCSK9基因第一外显子剪接供体位点，将第一外显子模板链上的腺嘌呤(A)脱氨变成肌苷(I)，I在DNA水平会被当成G进行读码与复制，最终实现A到G的替换，从而破坏剪接供体位点使得PCSK9基因阅读框提前终止。
1.2、碱基编辑器ABE8e的mRNA、sgRNA制备
选定小鼠PCSK9基因(NCBI Gene ID:100102)第一外显子、第一内含子的序列作为靶向区域，确定PCSK9基因单碱基编辑的靶点序列PCSK9-sgRNA。
通过分析PCSK9基因的跨第一外显子与内含子的序列，设计出靶向区域的sgRNA：PCSK9-sgRNA(由南京金斯瑞公司合成)，所述PCSK9-sgRNA序列为：
PCSK9-sgRNA：5'-CCCATACCTTGGAGCAACGG-3'(SEQ ID NO:1)；
根据目标序列设计sgRNA并合成寡核苷酸(oligos)，所用到的sgRNA序列如SEQ IDNO:1所示。在每个sgRNA的上游序列5'端加CACC序列，下游序列的5'端加AAAC序列。经合成后，上、下游序列通过预设程序(95℃，5min；95℃-85℃以-2℃/s；85℃-25℃以-0.1℃/s；保持在4℃)进行退火，将退火产物连接到经过BbsI(NEB，R3539S)线性化的lenti U6-sgRNA/EF1a-mCherry载体(Addgene，Plasmid，#114199)。
其中，sgRNA质粒构建中所使用的体系如下：
lenti U6-sgRNA/EF1a-mCherry载体的线性化体系如下：载体3μg；缓冲液(NEB：R0539L)6μL；BbsI 2μL；ddH2O补齐到60μL，37℃酶切过夜。
sgRNA退火产物与线性化载体连接体系如下：T4连接酶缓冲液(NEB：M0202L)1μL，线性化载体20ng，经退火的oligo片段(10μM)5μL，T4连接酶(NEB：M0202L)0.5μL，ddH2O补齐到10μL，16℃连接过夜。
将连接的载体转化大肠杆菌DH5a感受态细胞(唯地生物，DL1001)。具体流程如下：DH5α感受态细胞从-80℃拿出，迅速插入冰中，5分钟后待菌块融化，加入连接产物并用手拨打离心管底轻轻混匀，冰中静置25分钟。42℃水浴热激45秒，迅速放回冰中并静置2分钟。向离心管中加入700μL不含抗生素的无菌LB培养基，混匀后37℃，200rpm复苏60分钟。5000rpm离心一分钟收菌，留取100μL左右上清轻轻吹打重悬菌块并涂布到Amp抗生素的LB培养基上。将平板倒置放于37℃培养箱过夜培养。挑取单菌落，经过测序确认后对阳性克隆摇菌并提取质粒(TIANGEN：DP120-01)后测定浓度，-20℃冰箱中保存备用。
本实验所采用的碱基编辑器ABE8e为David R.Liu团队所进化出的高效碱基编辑器ABE8e(Richter MF，Zhao KT，Eton E，Lapinaite A，Newby GA，Thuronyi BW，Wilson C，Koblan LW，Zeng J，Bauer DE，Doudna JA，Liu DR.“Phage-assisted evolution of anadenine base editor with improved Cas domain compatibility and activity”，NatBiotechnol.，2020，38(7):883-891.doi:10.1038/s41587-020-0453-z.Epub 2020Mar16.Erratumin:Nat Biotechnol.2020May 20；PMID:32433547；PMCID:PMC7357821)。从Addgene上购买获得质粒ABE8e(Plasmid#138489)，由实验室表达、纯化ABE8e的mRNA备用。
2、可电离脂质(阳离子脂质)或本发明的化合物/DSPC/胆固醇/PEG结合的脂质PEG-DMG以50:10:38.5:1.5的摩尔比制备脂质纳米颗粒。
2.1、将二亚油基甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(DLin-MC3-DMA，通常缩写为MC3)、本发明的化合物1-化合物5分别与DSPC、胆固醇、PEG-DMG按照上述摩尔比溶于无水乙醇中，获得不同的脂质载体。
2.2、使不同脂质载体的乙醇溶液与mRNA的缓冲液以1:3(体积/体积)混合(其中总脂质和mRNA的质量比为40:1，sgRNA：ABE8e mRNA(w/w)为1:1)，以12mL/min的流速通过微流体纳米药物制造系统(NanoAssemblr Ignite，加拿大)获得核酸脂质纳米颗粒1-6。获得的核酸脂质纳米颗粒立即以40倍体积稀释到1×DPBS缓冲液中。稀释后的核酸脂质纳米颗粒溶液通过超速离心管，浓缩达到目的体积。稀释后用于DLS粒径测量和包封效率检测。
2.3、使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern UK)，以173°反向散射检测模式通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的粒径及多分散指数(PDI)。根据制造商的说明，使用Quant-it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific，UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率，测试结果见表1。
表1脂质纳米颗粒表征
| 脂质纳米颗粒 | 阳离子脂质 | 粒径(nm) | PDI | 包封率(％) |
| 1 | MC3 | 59.6 | 0.05 | 96.5 |
| 2 | 化合物1 | 73.4 | 0.07 | 98.3 |
| 3 | 化合物2 | 63.7 | 0.06 | 98.3 |
| 4 | 化合物3 | 68.9 | 0.08 | 96.9 |
| 5 | 化合物4 | 92.6 | 0.08 | 98.6 |
| 6 | 化合物5 | 73.6 | 0.06 | 97.5 |
3、体内编辑实验评估
3.1、将包封编码碱基编辑器ABE8e的mRNA和sgRNA的、包含本发明的化合物的脂质纳米颗粒(参见表1，脂质纳米颗粒2-6)，以0.2mg/kg的剂量通过尾静脉注射经全身施用于6-7周龄的C57BL/6雌性小鼠(购自江苏集萃药康公司)。将包封碱基编辑器ABE8e的mRNA和sgRNA的、包含二亚油基甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(DLin-MC3-DMA，缩写为MC3)的脂质纳米颗粒1以类似方式施用于周龄和性别相当组的小鼠作为阳性对照。另外，还将PBS缓冲液以类似方式尾部静脉注射周龄和性别相当组的小鼠作为阴性对照。
3.2、编辑效率检测
小鼠给药一周后进行编辑效率检测，将小鼠处死后取肝脏组织，裂解后提取基因组，通过深度测序进行效率分析。
深度测序步骤如下：
(1)根据目标基因位置设计引物，具体参见表2。
表2靶向PCSK9基因引物设计
| 序列对象 | 序列 |
| PCSK9-F2 | 5'-ACCAGACGGCTAGATGAGCA-3'(SEQ ID NO:2) |
| PCSK9-R2 | 5'-CCCAGGACGAGGATGGAGATTA-3'(SEQ ID NO:3) |
(2)编辑效率检测。
PCR程序如下：94℃，2min；98℃ 10s，60℃ 30s，68℃ 20s，34个循环；68℃，5min。PCR结束后通过凝胶电泳验证，选择大小合适且单一的条带，确定扩增产物正确，并将获得的PCR产物，送至南京金斯瑞公司测序。
(3)将深度测序结果通过crispresso软件分析读数，进行特异性位点分析，实现编辑效率计算，计算结果参见表3，各个脂质纳米颗粒所对应的编辑效率可参见图2。
表3体内编辑效率评估
| 脂质纳米颗粒 | 阳离子脂质 | 编辑效率(％) |
| 1 | MC3 | 20 |
| 2 | 化合物1 | 35 |
| 3 | 化合物2 | 18 |
| 4 | 化合物3 | 26 |
| 5 | 化合物4 | 10 |
| 6 | 化合物5 | 11 |
如表1和表3中所示出的，本发明提供的化合物(脂质化合物)能够有效递送核酸分子、小分子化合物等药物；且通过对比，采用本发明的化合物的脂质纳米颗粒的粒径分布较好，包封率高，且递送效果可明显好于对比脂质纳米颗粒，能够满足体内递送的需求。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的脂质化合物及其应用，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (14)
1.一种具有式I所示结构的化合物或其药学上可接受的形式，
其中，虚线代表任选地化学键；
R1、R2各自独立地选自C1-10烷基，或，R1与R2通过化学键连接成环Cy，所述环Cy选自3-10元杂环；
G1选自C1-10亚烷基；
R3、R5、R7各自独立地选自C1-20亚烷基或C2-20亚烯基；
R4、R6各自独立地选自氢、C1-30烷基、C2-30烯基、含有1-2个杂原子的C1-30烷基、含有1-2个杂原子的C2-30烯基；
R8选自C1-30烷基、C2-30烯基、含有1-2个杂原子的C1-30烷基、含有1-2个杂原子的C2-30烯基；
L1、L2各自独立地选自波浪线代表基团的连接位点；
n1、n2各自独立地选自0或1，且n1+n2≥1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，n1+n2＝1；
优选地，所述化合物具有式II-1或式II-2所示结构：
其中，R1、R2、G1、R3、R5、R7、R4、R6、R8具有与式I中相同的限定范围。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述R1、R2各自独立地选自C1-6烷基，或，R1与R2通过化学键连接成3-6元杂环；
优选地，所述R1、R2各自独立地选自C1-4烷基，或，R1与R2通过化学键连接成波浪线代表基团与G1的连接位点。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述G1选自C2-6亚烷基，优选波浪线代表基团的连接位点。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述R3、R5、R7各自独立地选自C2-16亚烷基；
优选地，所述R3、R5、R7各自独立地选自 波浪线代表基团的连接位点；
优选地，所述R3、R7各自独立地选自
优选地，所述R5选自
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述R4、R6各自独立地选自氢、C6-22烷基、C6-22烯基、含有1-2个杂原子的C6-22烷基、含有1-2个杂原子的C6-22烯基；
优选地，所述R4、R6各自独立地选自氢、 波浪线代表基团的连接位点；
优选地，所述n1为0，所述R4为氢；所述n1为1，所述R4选自
优选地，所述n2为0，所述R6为氢；所述n2为1，所述R6选自
优选地，所述R8选自
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述R8选自C6-22烷基、C6-22烯基、含有1-2个杂原子的C6-22烷基、含有1-2个杂原子的C6-22烯基；
优选地，所述R8选自 波浪线代表基团的连接位点。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物选自化合物1至化合物5中的任意一种或至少两种的组合：
化合物1
化合物2
化合物3
化合物4
化合物5
优选地，所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式在制备脂质体纳米载体中的应用。
10.一种脂质载体，其包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式；
优选地，所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物的组合；所述第一脂质化合物包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式以及任选地其它阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、类固醇、聚合物结合的脂质中的任意一种或至少两种的组合。
11.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、如权利要求10所述的脂质载体中的至少一种，以及治疗剂或预防剂。
12.根据权利要求11所述的核酸脂质纳米粒组合物，其中，所述治疗剂或预防剂包含DNA、反义核酸、RNA、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA组分；
优选地，所述DNA包括质粒；
优选地，所述反义核酸为反义寡核酸；
优选地，所述RNA包括mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA；
优选地，所述RNA包括经修饰的RNA；
优选地，所述mRNA包括编码RNA引导的核酸酶或编码碱基编辑器的mRNA，以及gRNA；
优选地，所述核酸酶包括Cas9、Cas12、Cas13、IscB、TnpB、IsrB及其同源物。
13.一种药物制剂，其包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、如权利要求10所述的脂质载体、如权利要求11或12所述的核酸脂质纳米粒组合物中的至少一种，以及药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、载体、稀释剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
14.一种如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、如权利要求10所述的脂质载体、如权利要求11或12所述的核酸脂质纳米粒组合物、如权利要求13所述的药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
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