CN116162071A - 脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116162071A CN116162071A CN202211695784.5A CN202211695784A CN116162071A CN 116162071 A CN116162071 A CN 116162071A CN 202211695784 A CN202211695784 A CN 202211695784A CN 116162071 A CN116162071 A CN 116162071A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- lipid
- nucleic acid
- acceptable form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Lipid compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 claims description 3
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 229940122938 MicroRNA inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108091029810 SaRNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108020004688 Small Nuclear RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 102000039471 Small Nuclear RNA Human genes 0.000 claims description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 2
- 229940078677 sarna Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 22
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150094724 PCSK9 gene Proteins 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 7
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CO SFRDXVJWXWOTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038955 Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- MAFHEURJBRFHIT-YEUCEMRASA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MAFHEURJBRFHIT-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHQVHHIBKUMWTI-ZCXUNETKSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FHQVHHIBKUMWTI-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylphenoxy)-n,n-diethylethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 TXLHNFOLHRXMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCOS(C)(=O)=O QQDCXQURAAVVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCGQVDFBDSTUML-AWEZNQCLSA-N 2-[(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidine-1-carbonyl]chromen-4-one Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C(C=1)=O DCGQVDFBDSTUML-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 1
- KQBCPAYSSBNWQG-UHFFFAOYSA-N 2-octoxybutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCOC(CC)C(O)=O KQBCPAYSSBNWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(OC2=CC=CC(=C2)C(=O)NCCN2C=NC=N2)=NC(=C1)C(F)(F)F ZMCQQCBOZIGNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHNCGVHPLDMRK-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethoxybutanenitrile Chemical compound COC(OC)CCC#N XJHNCGVHPLDMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOYZXMRNJNKNZ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dioctoxybutanoic acid Chemical compound C(CCCCCCC)OC(CCC(=O)O)OCCCCCCCC KQOYZXMRNJNKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOANFMLVWJGSMJ-UHFFFAOYSA-N 9-decoxy-9-oxononanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(O)=O BOANFMLVWJGSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 1
- 241000204432 Candidatus Sodalis pierantonius str. SOPE Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 101100135848 Mus musculus Pcsk9 gene Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000362 Polyethylene-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Chemical class 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-M [(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-M 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- OJPRBTPUPJJGCD-LTXDKZCQSA-N [2-(4,4-dioctoxybutanoyloxymethyl)-3-(4-nitrophenoxy)carbonyloxypropyl] (9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)OCC(COC(CCC(OCCCCCCCC)OCCCCCCCC)=O)COC(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] OJPRBTPUPJJGCD-LTXDKZCQSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004976 cyclobutylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004977 cycloheptylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDQWVRMGQLAWMN-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CCNCCCCCCNCC LDQWVRMGQLAWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229950005564 patisiran Drugs 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 1
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/14—Amines containing amino groups bound to at least two aminoalkyl groups, e.g. diethylenetriamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Abstract
本发明提供了脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用。本发明具体提供了一种脂质化合物，其为具有结构式I的化合物或其药学上可接受的形式。所述脂质化合物可与其他脂质组分，例如中性脂质、胆固醇和聚合物结合的脂质组合使用，以形成脂质纳米颗粒用于递送治疗剂(例如核酸分子)以实现治疗或预防目的(例如疫苗接种)，丰富了阳离子脂质化合物的种类。
Description
技术领域
本发明属于生物医药、基因治疗技术领域，具体是关于一种脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂，以及它们的制备方法与应用。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，利用核酸药物可防治癌症，防治细菌和病毒感染，以及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，通常需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式地增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞针对COVID-19的新冠病毒疫苗，这两种疫苗均采用LNP技术递送mRNA药物，从而实现了对SARS-CoV-2病毒的预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质，其中，阳离子脂质的选择对LNP的影响最大。
当前核酸治疗药物发挥作用仍面临一些挑战，主要包括递送效率、低细胞渗透性和对包括RNA在内的某些核酸分子降解的高敏感性等。因此，仍需要开发新的脂质化合物促进核酸分子的活体外或活体内递送以实现治疗和/或预防目的。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种脂质化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物等)，该脂质化合物可与其它脂质化合物(例如，中性脂质、带电脂质、类固醇)共同制备脂质纳米颗粒，用于递送治疗剂(例如，核酸分子，具体地还包括mRNA)提升核酸药物在体内的递送效率，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体。
本发明的另一目的还提供所述脂质化合物或其药学上可接受的形式的制备方法。
本发明的另一目的还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明的另一目的还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明的另一目的还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
本发明的另一目的还提供上述化合物或其药学上可接受的形式或上述脂质载体或上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
本发明的另一目的还提供用于体内递送核酸药物的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂。
<第一方面>
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的形式，所述药学上可接受的形式例如盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物等，
其中：
R1、R2各自独立地为氢或C1-6烷基；
R3、R4各自独立地为1,3二醇衍生的直链或含有两条以上长链的二酯基团；所述直链或长链各自独立地为C6-36；
L1为
其中，m、n各自独立地选自1-4的整数；L2为C1-6亚烷基或含有1-2个杂原子的亚烷基，所述杂原子为N；所述亚烷基或含有1-2个杂原子的亚烷基任选地被C1-4烷基所取代；R5、R6各自独立地为氢或C1-6烷基；任选地，L2、R5、R6与相连的N形成单环或双环结构。
根据本发明的具体实施方案，所述R1为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
根据本发明的具体实施方案，所述R2为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R4相同或不同。
根据本发明的具体实施方案，所述R3、R4各自独立地选自
其中，k选自1-6的整数；R7、R8各自独立地选自C10-30的直链或支链烷基、烯基、氧杂烷基或氧杂烯基。
根据本发明的具体实施方案，所述R7、R8各自独立地选自表1所示化合物1-化合物19中所对应的基团。根据本发明的具体实施方案，所述R7、R8各自独立地选自
根据本发明的具体实施方案，所述R7与R8其中之一为直链，另一为支链。
根据本发明的具体实施方案，R3选自化合物1-化合物19中任一所对应的基团。
根据本发明的具体实施方案，R4选自化合物1-化合物19中任一所对应的基团。
根据本发明的具体实施方案，L1即
中，m、n各自独立地选自1、2、3或4；L2选自化合物1-化合物19中任一所对应的基团；R5、R6各自独立地为氢或C1-6烷基；任选地，L2、R5、R6与相连的N形成单环或双环结构。
根据本发明的具体实施方案，所述L1选自以下的基团：
根据本发明的具体实施方案，上述L1中，m、n各自独立地选自1、2、3或4。
根据本发明的具体实施方案，L1选自化合物1-化合物19中任一所对应的基团。
根据本发明的具体实施方案，所述化合物选自化合物1至化合物19中的一种或多种。
表1
<第二方面>
本发明还提供了一种中间体化合物，其具有式II所示结构：
H2N-L1-NH2式II
式II中，L1的定义如前所述。
优选地，所述中间体化合物选自以下结构：
<第三方面>
本发明提供了一种制备所述的化合物或其药学上可接受的形式的方法，该方法包括：R3OH(式Ia)的化合物、R4OH(式Ib)的化合物和
(式Ic)的化合物在三光气、羰基二咪唑或氯甲酸对硝基苯酚脂的作用下，进行一锅反应或者两步合成式I的化合物或其药学上可接受的形式；
其中，R1、R2、R3、R4和L1如前述所定义。
<第四方面>
本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的形式在制备脂质体纳米载体中的应用。
<第五方面>
本发明提供了一种脂质载体，其包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物以及任选的其它阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在一些实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和其它阳离子脂质的组合。
在一些实施方案中，所述其它阳离子脂质包括1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DLinDMA、1,2-二油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷DODMA、DLin-MC2-MPZ、2,2-二亚油基-4-(2-二甲基氨基乙基)-[1,3]-二氧环戊烷DLin-KC2-DMA、1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷DOTAP、1,1′-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基氮烷二基)二-十二烷-2-醇C12-200、3β[N-N’N’-二甲氨乙烷)-氨甲酰]胆固醇DC-Chol和N-[1-(2,3-二油酰氯)丙基]-N,N,N-氯化三甲胺DOTMA中的一种或两种以上的组合。
在一些实施方案中，所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油DOPG、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰丝氨酸DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合。
在一些实施方案中，所述中性脂质包括1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺DOPE、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DSPC、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DPPC、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱DOPC、二棕榈酰磷酯酰甘油DPPG、油酰磷脂酰胆碱POPC、1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺POPE、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DPPE、1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺DMPE、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE和1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰乙醇胺SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些实施方案中，所述类固醇包括胆固醇、非甾醇、谷固醇、麦角固醇、菜油甾醇、豆甾醇、芸苔甾醇、番茄碱、熊果酸、α-生育酚、粪固醇和皮质类固醇中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述聚合物结合的脂质包括1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油甲氧基-聚乙二醇PEG-DMG、二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇PEG-c-DMG、聚乙二醇-二肉豆蔻酰基甘油PEG-C14、PEG-1,2-二肉豆蔻酰基氧基丙基-3-胺PEG-c-DMA、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)]PEG-DSPE、聚乙二醇化磷脂酰乙醇胺PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、1,2-二棕榈基-sn-甘油-甲氧基聚乙二醇PEG-DPG、4-O-(2’，3’-二(十四烷酰氧基)丙基-1-O-(ω-甲氧基(聚乙氧基)乙基)丁二酸酯PEG-s-DMG、PEG-二烷氧基丙基PEG-DAA、mPEG2000-1,2-二-O-烷基-sn3-氨基甲酰基甘油酯PEG-c-DOMG和N-乙酰半乳糖胺((R)-2,3-双(十八烷氧基)丙基-1-(甲氧基聚(乙二醇)2000)丙基氨基甲酸酯))GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
在一些实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和其它阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，该摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和其它阳离子脂质的摩尔比为(3-4):(0-5)。
<第六方面>
本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包括根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或根据<第二方面>所述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，所述核酸药物包括RNA、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA。
在一些实施方案中，所述反义核酸为反义寡核酸。
在一些实施方案中，所述RNA为mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA。
在一些实施方案中，所述DNA包括质粒。
在一些实施方案中，所述mRNA包括编码RNA导向的DNA结合剂的序列，更具体地，包括表达Cas蛋白的mRNA。
在一些实施方案中，所述核酸药物包括导向RNA，具体地，所述导向RNA包括gRNA核酸。
在一些实施方案中，所述核酸药物包括表达Cas蛋白的mRNA和gRNA。
在一些实施方案中，所述gRNA经过修饰。
在一些实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在一些实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
<第七方面>
本发明提供了一种药物组合物，其包含根据<第一方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据<第二方面>所述的脂质载体，或根据<第三方面>所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
<第八方面>
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在一些实施方案中，药物制剂的粒径为30～500nm，示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些实施方案中，核酸药物在药物制剂中的包封率大于50％。示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
<第九方面>
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的形式或上述脂质载体或上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
本发明还提供用于体内递送核酸药物的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂。
在一些实施方案中，上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂通过以下施用途径之一施用：口服、鼻内、静脉内、腹膜内、肌肉内、关节内、病灶内、气管内、皮下以及皮内。在一些实施方案中，上述核酸脂质纳米粒组合物或上述药物制剂例如经由肠内或肠胃外施用途径施用。在一些实施方案中，将约0.001mg/kg至约10mg/kg剂量的所述核酸脂质纳米粒组合物或药物制剂施用给所述受试者。
综上所述，本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，该化合物可作为阳离子脂质，与其它脂质化合物共同制备脂质载体，其粒径可控，分布均一，对带有负电的药物具有很高的包封率。本发明的脂质化合物合成方法简单、收率高，可以快速合成，成本低。本发明的化合物可用于递送核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物，丰富了阳离子脂质化合物的种类，尤其对核酸预防剂和治疗剂的发展和应用具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明中小鼠肝脏细胞PCSK9基因编辑效率检测的递送策略示意图。
图2显示不同脂质化合物包封的碱基编辑器在小鼠肝脏细胞中的PCSK9基因编辑效率。
具体实施方式
为更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本领域技术人员通常理解的含义。
本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，使用“基本上”或“实质上”表示与理论模型或理论数据的标准偏差在5％、优选为3％、更优选为1％范围以内。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、纯度≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照本文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-30烷基”指包含1至30个碳原子的饱和的一价直链或支链烃基。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,1-亚乙基和1,2-亚乙基等。例如，“C1-30亚烷基”指从包含1至30个碳原子的饱和的二价直链或支链烷基。
术语“环烷基”是指饱和的、单环或多环(例如双环、三环或四环)的非芳香族烃基，其仅由碳原子和氢原子组成。环烷基可包括并环、桥环或螺环系统。例如，本发明中所使用的术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。例如，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚基等。
术语“亚环烷基”是指通过从如上所定义的环烷基中除去氢原子而获得的二价基团，包括(但不限于)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基等。例如，“C3-30亚环烷基”指从包含3至30个碳原子的环烷基中除去氢原子所获得的二价基团。
术语“含支链的烷基”是指与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烷烃自由基。例如
术语“烯基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基等基团。例如“C2-30烯基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的一价直链或支链烃基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚乙烯基等。例如，“C2-30亚烯基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳双键(>C＝C<)的二价直链或支链烃基。
术语“炔基”是指一价的直链或支链的烷烃基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个碳碳三键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基等基团。例如“C2-30炔基”指包含2至30个碳原子并且具有至少1个碳碳三键的一价直链或支链烃基。
术语“环烯基”是指不饱和的、单环或多环(例如双环、三环或四环)的非芳香族烃基，其仅由碳原子和氢原子组成。环烯基可包括并环、桥环或螺环系统。例如环丙烯基和环丁烯基等。
术语“亚环烯基”是指通过从如上所定义的环烯基中除去氢原子而获得的二价基团，包括(但不限于)亚环丙烯基和亚环丁烯基等。例如，“C3-30亚环烯基”指从包含3至30个碳原子的环烯基中除去氢原子所获得的二价基团。
术语“含支链的烯基”是与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烯烃自由基。
例如
术语“杂环基”是指饱和或部分饱和的、单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成，其中S原子任选地被取代以形成S(＝O)、S(＝O)2或S(＝O)(＝NRx)，Rx独立地选自H或C1-4烷基。如果满足价键要求，杂环基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“3-8元杂环基”是指具有3至8个环原子的杂环基。例如，杂环基可以是环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、二噻烷基或三噻烷基。
术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“C6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳基。例如，芳基可以是苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。
术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自N、O和S的杂原子构成。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“5-10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基。例如，杂芳基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基及其苯并衍生物、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基等。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
术语“羟基”是指-OH。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“氧代基”是指(＝O)。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。本领域技术人员知晓，实施例以举例方式描述本发明，且不意欲限制本发明所要求保护的范围。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。本文中提及的全部公开案和其他参考资料以其全文通过引用合并入本文。
实施例1、化合物1的合成
{[2-(4-{1-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]六氢吡啶-4-基}六氢吡啶-1-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯
化合物1的合成路线：
步骤1：化合物1-2的合成
将化合物N-(叔丁氧羰基)乙醇胺(10.00g,62.03mmol,1.0eq)和二异丙基乙胺(16.03g,124.06mmol,2.0eq)加入到100毫升的二氯甲烷中，冰浴下分批加入甲磺酸酐(16.21g,93.05mmol,1.5eq)。然后升温至室温，反应过夜。用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物甲烷磺酸-2,2-二甲基-4-氧亚基-5-氮杂-3-氧杂庚-7-基酯(11.0g,74.1％产率)。MS:m/z[M+H]+＝240.1。
步骤2：化合物1-4的合成
将化合物1-2(5.21g,21.78mmol,2.5eq)，4,4'-联哌啶二盐酸盐(2.10g,8.71mmol,1.0eq)，碳酸钾(7.22g,52.26mmol,6.0eq)和碘化钾(0.72g,4.36mmol,0.5eq)分别加入到250毫升的烧瓶中，加入100毫升乙腈，回流16小时。减压蒸馏除去溶剂，加入100毫升水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，然后柱层析得化合物[(2-{4-[1-(2,2-二甲基-4-氧亚基-5-氮杂-3-氧杂庚-7-基)六氢吡啶-4-基]六氢吡啶-1-基}乙基)氨基]甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(1.8g,45.4％产率)。MS:m/z[M+H]+＝455.4。
步骤3：化合物1-5的合成
将化合物1-4(1.80g,3.96mmol,1.0eq)加入到100毫升的烧瓶中，加入盐酸二氧六环溶液(4M,20mL),室温下反应2小时。浓缩后得化合物2-{4-[1-(1-氨基乙-2-基)六氢吡啶-4-基]六氢吡啶-1-基}乙-1-胺四盐酸(1.50g,94.7％产率)。MS:m/z[M+H]+＝401.2。
步骤4：化合物1-7的合成
在室温下，将4,4-二甲氧基丁腈(25.00g,193.56mmol,1.0eq)、辛醇(50.41g,387.12mmol,2.0eq)和4-甲基苯磺酸吡啶(2.43g,9.68mmol,2.0eq)加入闷罐中，加热升温至110摄氏度，反应72小时。反应液用乙酸乙酯萃洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，通过柱层析纯化得到标题化合物12克，中间态和原料。将中间态和原料再置于闷罐中110摄氏度下搅拌反应72小时，重复以上操作，合并得到4,4-双[(5Z)-十八烷基-5-烯-1-基氧基]丁腈(26.52g,产率41.78％)。MS:m/z[M+H]+＝326.3。
步骤5：化合物1-8的合成
在室温下，将化合物1-7(2.00g,6.14mmol,1.0eq)，氢氧化钾(1.05g,18.66mmol,3.0eq)，乙醇(6mL)，水(6mL)加入到闷罐中，加热到110摄氏度，反应过夜。将反应液浓缩干，加入水稀释，用1N HCl中和至pH＝5，用乙酸乙酯进行萃取3次。有机相合并，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4,4-双[(5Z)-十八烷基-5-烯-1-基氧基]丁酸(1.5g,产率70.81％)。
步骤6：化合物1-11的合成
在室温下，将亚油酸(10.0g,35.66mmol,1.0eq),2-羟甲基-1，3-丙二醇(3.78g,35.66mmol,1.0eq)，4-二甲基吡啶(0.87g,7.13mmol,0.2eq),N,N-二异丙基乙胺(9.22g,71.32mmol,2.0eq)，加入到装有100毫升二氯甲烷的250毫升烧瓶中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.25g,53.49mmol,1.5eq)。室温下反应16小时。减压蒸馏除掉溶剂后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取三次，然后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得到化合物(10Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基酯(4.8g,产率36.5％)。
步骤7：化合物1-12的合成
在室温下，将化合物1-11(2.00g,5.43mmol,1.0eq),化合物1-8(1.87g,5.43mmol,1.0eq),4-二甲基吡啶(0.13g,0.19mmol,0.2eq),N,N-二异丙基乙胺(1.40g,10.86mmol,2.0eq)，加入到装有100毫升二氯甲烷的250毫升烧瓶中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.56g,8.14mmol,1.5eq)，室温搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，用100毫升水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物4,4-双(辛基氧基)丁酸-3-羟基-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)丙基酯(1.7g,产率45.1％)。
步骤8：化合物1-14的合成
在室温下，将化合物1-12(0.43g,0.62mmol,1.0eq),吡啶(0.15g,1.86mmol,3.0eq)加入到15毫升二氯甲烷中，冰浴下加入对硝基苯基氯甲酸酯(0.25g,1.24mmol,2.0eq)。室温下反应3小时。反应溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物(10Z,12Z)-十八-9,12-二烯酸-2-[({[(4-硝基苯基)氧基]羰基}氧基)甲基]-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯(380.0mg,产率71.4％)。
步骤9：化合物1的合成
将化合物1-14(370.0mg,0.43mmol,2.5eq)和化合物1-5(70.0mg,0.17mmol,1.0eq)，吡啶(67.0mg,0.85mmol,5.0eq),4-二甲基吡啶(0.10g,0.85mmol,5.0eq)加入到5毫升乙腈中，室温下反应16小时。减压蒸馏除去溶剂，用30毫升水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物{[2-(4-{1-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]六氢吡啶-4-基}六氢吡啶-1-基)乙基]氨基}甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯(70.0mg,产率22.5％)。MS:m/z[M+H]+＝1696.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00-5.25(m,8H),4.60-4.45(m,2H),4.25-4.02(m,12H),3.70-3.37(m,8H),3.30-2.80(m,8H),2.79-2.65(m,4H),2.50-2.20(m,14H),2.16-1.50(m,36H),1.48-1.05(m,74H),1.02-0.70(m,18H)。
实施例2、化合物2的合成
[(2-{4-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]哌嗪-1-基}乙基)氨基]甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯
将化合物1-14(440.0mg,0.51mmol,2.2eq)和化合物2-1(40.0mg,0.23mmol,1.0eq)，吡啶(2mL),4-二甲基吡啶(56.0mg,0.46mmol,2.0eq)加入到5毫升乙腈中，室温下反应16小时。减压蒸馏除去溶剂，用30毫升水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物[(2-{4-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]哌嗪-1-基}乙基)氨基]甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯(150.0mg,产率40.0％)。MS:m/z[M+H]+＝1614.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.49-5.26(m,8H),5.25-5.13(s,2H),4.53-4.48(m,2H),4.25-4.02(m,12H),3.70-3.55(m,4H),3.45-3.30(m,4H),3.28-3.05(m,4H),2.80-2.70(m,4H),2.64-2.21(m,20H),2.05-1.80(m,12H),1.75-1.48(m,14H),1.38-1.10(m,60H),0.90-0.73(m,18H)。
实施例3、化合物3的合成
[(2-{4-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]-1,4-二氮杂环庚-1-基}乙基)氨基]甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯
步骤1：化合物3-3的合成
在50mL的烧瓶中依次加入高哌嗪(5.00g,49.92mmol,1.0eq)，碳酸钠(21.16g,199.68mmol,4.0eq),乙醇(100mL)和氯乙腈(9.05g,119.81mmol,2.4eq)。反应溶液升温至85摄氏度回流过夜。过滤除去无机盐，减压浓缩，柱层析得化合物[4-(氰基甲基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]乙腈(4.2g,产率47.2％)。MS:m/z[M+H]+＝179.1。
步骤2：化合物3-4的合成
将四氢铝锂(2.00g,52.73mmol,4.7eq)加入到含有60毫升THF的圆底烧瓶中，化合物3-3(2.00g,11.2mmol,1.0eq)溶解于30毫升THF，缓慢滴加到烧瓶中，升温至80摄氏度，回流3小时。冷却至0摄氏度，依次加入2毫升水，2毫升15％的氢氧化钠溶液，6毫升水。反应溶液升温至25摄氏度，继续搅拌半小时，过滤，浓缩得化合物2-[4-(2-氨基乙基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]乙-1-胺(1.8g,产率86.1％)。
步骤3：化合物3的合成
将化合物1-14(400.0mg,0.46mmol,2.2eq)和化合物3-4(40.0mg,0.21mmol,1.0eq)，吡啶(2mL),4-二甲基吡啶(76.0mg,0.63mmol,3.0eq)加入到5毫升乙腈中，室温下反应16小时。减压蒸馏除去溶剂，用30毫升水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物[(2-{4-[7-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-13-(辛基氧基)-4,10-二氧亚基-3-氮杂-5,9,14-三氧杂二十二烷-1-基]-1,4-二氮杂环庚-1-基}乙基)氨基]甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯(213.0mg,产率60.9％)。MS:m/z[M+H]+＝1628.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.50-5.25(m,8H),4.60-4.45(m,2H),4.25-4.02(m,12H),3.70-3.15(m,12H),2.79-2.18(m,23H),2.17-1.48(m,30H),1.47-1.05(m,72H),1.03-0.75(m,18H)。
实施例4、化合物4的合成
{[23,30-二乙基-16-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-10-(辛基氧基)-13,19-二氧亚基-20,23,30-三氮杂-9,14,18-三氧杂三十二烷-32-基]氨基}甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯
步骤1：化合物4-2的合成
在50mL的烧瓶中依次加入N,N'-二乙基-1,6-二氨基己烷(5g,29.02mmol,1.0eq),碳酸钠(12.3g,116.08mmol,4.0eq),乙醇(100mL)和氯乙腈(5.26g,69.65mmol,2.4eq)。反应溶液升温至85摄氏度回流过夜。过滤除去无机盐，减压浓缩，柱层析得化合物[10-(氰基甲基)-3,10-二氮杂十二烷-3-基]乙腈(5.2g,产率71.6％)。MS:m/z[M+H]+＝251.2。
步骤2：化合物4-3的合成
将四氢铝锂(1.50g,39.47mmol,4.94eq)加入到含有60毫升THF的圆底烧瓶中，化合物4-3(2.00g,7.99mmol,1.0eq)溶解于30毫升THF，缓慢滴加到烧瓶中，升温至80摄氏度，回流3小时。冷却至0摄氏度，依次加入1.5毫升水，1.5毫升15％的氢氧化钠溶液，4.5毫升水。反应溶液升温至25摄氏度，继续搅拌半小时，过滤，浓缩得化合物2-(12-氨基-10-乙基-3,10-二氮杂十二烷-3-基)乙-1-胺(1.70g,产率82.3％)。MS:m/z[M+H]+＝259.3
步骤3：化合物4的合成
将化合物1-14(360.0mg,0.42mmol,2.2eq)和化合物4-3(50.0mg,0.19mmol,1.0eq)，吡啶(2mL),4-二甲基吡啶(70.0mg,0.57mmol,3.0eq)加入到5毫升乙腈中，室温下反应16小时。减压蒸馏除去溶剂，用30毫升水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物{[23,30-二乙基-16-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-10-(辛基氧基)-13,19-二氧亚基-20,23,30-三氮杂-9,14,18-三氧杂三十二烷-32-基]氨基}甲烷酸-2-({[(10Z,12Z)-1-氧亚基十八-9,12-二烯基]氧基}甲基)-8-(辛基氧基)-5-氧亚基-4,9-二氧杂十七烷-1-基酯(72.5mg,产率22.0％)。MS:m/z[M+H]+＝1700.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.02(brs,2H),5.50-5.25(m,8H),4.60-4.45(m,2H),4.25-4.02(m,12H),3.70-3.30(m,12H),3.05-2.52(m,20H),2.49-2.24(m,10H),2.13-1.80(m,12H),1.74-1.50(m,16H),1.48-1.05(m,74H),1.02-0.70(m,18H)。
实施例5、化合物5的合成
({2-[4-(1-{7-[6-(辛基氧基)-3-氧亚基-2,7-二氧杂十五烷-1-基]-4,10,18-三氧亚基-3-氮杂-5,9,19-三氧杂二十九烷-1-基}六氢吡啶-4-基)六氢吡啶-1-基]乙基}氨基)甲烷酸-2-[6-(辛基氧基)-3-氧亚基-2,7-二氧杂十五烷-1-基]-5,13-二氧亚基-4,14-二氧杂二十四烷-1-基酯
步骤1：化合物5-2的合成
在100mL的烧瓶中依次加入9-(癸基氧基)-9-氧亚基壬酸(5.00g，15.22mmol,1.0eq),2-羟甲基-1,3-丙二醇(1.62g,15.22mmol,1.0eq),二氯甲烷(40mL),4-二甲氨基吡啶(0.37g,3.04mmol,0.2eq),N,N-二异丙基乙胺(5.9g,45.66mmol,3.0eq),最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.38g,22.83mmol,1.5eq)，室温下反应16小时，用二氯甲烷萃取3次(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物9-{[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]氧基}-9-氧亚基壬酸癸酯(3.1g,产率48.9％)。
步骤2：化合物5-3的合成
50毫升烧瓶中依次加入化合物5-2(2.00g,4.80mmol,1.0eq)，4,4-双(辛基氧基)丁酸(1.65g,4.80mmol,1.0eq)，二氯甲烷(20mL),4-二甲氨基吡啶(0.12g,0.96mmol,0.2eq),N,N-二异丙基乙胺(1.86g,14.40mmol,3.0eq),最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.38g,7.20mmol,1.5eq)。室温下反应16小时。用二氯甲烷萃取3次(100mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物4,4-双(辛基氧基)丁酸-2-(羟基甲基)-5,13-二氧亚基-4,14-二氧杂二十四烷-1-基酯(1.8g,产率50.5％)。
步骤3：化合物5-4的合成
将化合物5-3(750.0mg,1.01mmol,1.0eq)，二氯甲烷(10mL)，吡啶(0.24g,3.03mmol,3.0eq)依次加入到反应瓶中，冰水浴下分批加入氯甲酸对硝基苯酯(0.31g,1.52mmol,1.5eq)，升至室温，反应3小时。减压浓缩，50毫升水稀释，用乙酸乙酯萃取三次(50mL x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物[(4-硝基苯基)氧基]甲烷酸-2-[6-(辛基氧基)-3-氧亚基-2,7-二氧杂十五烷-1-基]-5,13-二氧亚基-4,14-二氧杂二十四烷-1-基酯(0.75g,产率81.82％)。
步骤4：化合物5的合成
将化合物5-4(750.0mg,0.77mmol,2.2eq)和化合物1-5(140.0mg,0.35mmol,1.0eq)，吡啶(2mL),4-二甲基吡啶(110.0mg,0.88mmol,2.5eq)加入到5毫升乙腈中，室温下反应16小时。减压蒸馏除去溶剂，用30毫升水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物({2-[4-(1-{7-[6-(辛基氧基)-3-氧亚基-2,7-二氧杂十五烷-1-基]-4,10,18-三氧亚基-3-氮杂-5,9,19-三氧杂二十九烷-1-基}六氢吡啶-4-基)六氢吡啶-1-基]乙基}氨基)甲烷酸-2-[6-(辛基氧基)-3-氧亚基-2,7-二氧杂十五烷-1-基]-5,13-二氧亚基-4,14-二氧杂二十四烷-1-基酯(120.0mg,产率19.1％)。MS:m/z[M+H]+＝1792.4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.50-5.20(m,2H),4.60-4.45(m,2H),4.25-4.02(m,12H),3.70-3.25(m,12H),3.05-2.80(m,4H),2.55-2.25(m,18H),2.05-1.50(m,36H),1.48-1.23(m,80H),1.21-1.05(m,2H),1.02-0.70(m,18H)。
实施例6、脂质纳米颗粒的制备和表征
1、阳离子脂质或本发明的化合物/DSPC/胆固醇/PEG-脂质以50:10:38.5:1.5的摩尔比制备脂质纳米颗粒。
将二亚油基甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(DLin-MC3-DMA，通常缩写为MC3)以及本发明的化合物1-化合物5分别与DSPC、胆固醇、PEG-DMG按照上述摩尔比溶于无水乙醇中。将荧光素酶mRNA(L-6107,TriLink BioTechnologies,Inc.)溶于100mM pH为4的无酶柠檬酸缓冲液中(mRNA浓度为0.2mg/mL)。使不同脂质载体的乙醇溶液与mRNA的缓冲液以1:3(体积/体积)混合(其中总脂质和mRNA的质量比为40:1)，以12ml/min的流速通过微流体纳米药物制造系统(NanoAssemblr Ignite，加拿大)获得核酸脂质纳米颗粒A-F。
获得的核酸脂质纳米颗粒立即以40倍体积稀释到1×DPBS缓冲液中。稀释后的核酸脂质纳米颗粒溶液通过超速离心管，浓缩达到目的体积。稀释后用于DLS粒径测量和包封效率检测。
2、使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern UK)，以173°反向散射检测模式通过动态光散射测定脂质纳米颗粒的粒径及多分散指数。
根据制造商的说明，使用Quant-it Ribogreen RNA定量测定试剂盒(ThermoFisher Scientific,UK)确定脂质纳米颗粒的包封效率。
测试结果见表2。
表2
| 脂质纳米颗粒 | 阳离子脂质化合物 | 粒径(nm) | PDI(多分散指数) | 包封率(％) |
| LNP A | MC3 | 76.5 | 0.17 | 92.9％ |
| LNP B | 化合物1 | 115.6 | 0.07 | 97.0％ |
| LNP C | 化合物2 | 108.3 | 0.06 | 42.9％ |
| LNP D | 化合物3 | 107.2 | 0.11 | 51.3％ |
| LNP E | 化合物4 | 98.8 | 0.14 | 97.8％ |
| LNP F | 化合物5 | 100.1 | 0.06 | 98.4％ |
实施例7、动物实验
靶向PCSK9的碱基编辑器ABE8e的mRNA、sgRNA递送实验
血液中的胆固醇主要由肝脏合成，肝脏也是分解多余胆固醇的主要器官，在肝脏表面，存在一种低密度脂蛋白LDL受体(LDLR)，LDL受体能够与循环回到肝脏的胆固醇结合，进而将胆固醇分解为胆汁酸，经过肠道排泄到体外；PCSK9是一种肝脏合成的蛋白酶，能够与LDL受体结合，促进LDL受体进入肝细胞，导致LDL受体被溶酶体降解，LDL受体数量减少；因而抑制PSCK9这种酶的活性，就能够增加LDLR的数量，从而加强对胆固醇的摄取和分解能力。基础和临床研究表明，PCSK9基因是一个治疗高血脂症、动脉粥样硬化症的有效靶点。图1示出了对PCSK9基因特定位点编辑前后导致的LDL受体的数量变化及最终导致的胆固醇代谢的改变。
小鼠肝脏细胞PCSK9基因编辑递送的策略如图1所示，主要流程如下：通过静脉注射，利用制备出的脂质纳米颗粒将编码ABE8e的mRNA、sgRNA靶向递送至小鼠肝细胞，在ABE8e、sgRNA的作用下，在PCSK9基因引入突变，在特定位点实现碱基A到G的突变，通过测序计算出编辑效率。
具体实验设计如下：
1、选择合适的突变位点及编辑设计
单碱基编辑器ABE8e在不需要供体模板及不造成DSB的条件下实现A到G的碱基精准替换，基于此，选择PCSK9基因的第一外显子作为筛选突变位点。通过脂质纳米颗粒将编码单碱基编辑工具ABE8e的mRNA和sgRNA共同递送到动物体内，编码碱基编辑器ABE8e的mRNA在细胞质中被翻译成蛋白质，与sgRNA形成复合体后进入细胞核，在sgRNA指导下，碱基编辑器ABE8e靶向PCSK9基因第一外显子剪接供体位点，将第一外显子模板链上的腺嘌呤(A)脱氨变成肌苷(I)，I在DNA水平会被当成G进行读码与复制，最终实现A到G的替换，从而破坏剪接供体位点使得PCSK9基因阅读框提前终止。
2、碱基编辑器ABE8e的mRNA、sgRNA制备
选定小鼠PCSK9基因(NCBI Gene ID:100102)第一外显子、第一内含子的序列作为靶向区域，确定PCSK9基因单碱基编辑的靶点序列PCSK9-sgRNA。
通过分析PCSK9基因的跨第一外显子与内含子的序列，设计出靶向区域的sgRNA：PCSK9-sgRNA(由南京金斯瑞公司合成)，所述PCSK9-sgRNA序列为：
PCSK9-sgRNA：5’-CCCATACCTTGGAGCAACGG-3’(SEQ ID NO:1)；
根据目标序列设计sgRNA并合成寡核苷酸(oligos)，所用到的sgRNA序列如SEQ IDNO:1所示。在每个sgRNA的上游序列5’端加CACC序列，下游序列的5’端加AAAC序列，如果上游序列的5’端第一个碱基不是G，则添加CACCG，相应下游序列的3’端再添加C。因此，用于合成的PCSK9-sgRNA上游序列和下游序列见表3：
表3
| 引物名称 | 核苷酸序列(5’-3’) |
| PCSK9-sgRNA-F | CACCGCCCATACCTTGGAGCAACGG(SEQ ID NO:2) |
| PCSK9-sgRNA-R | AAACCCGTTGCTCCAAGGTATGGGC(SEQ ID NO:3) |
合成后，上、下游序列通过预设程序(95℃，5min；95℃-85℃以-2℃/s；85℃-25℃以-0.1℃/s；保持在4℃)进行退火。将退火产物连接到经过BbsI(NEB，R3539S)线性化的lenti U6-sgRNA/EF1a-mCherry载体(Addgene，Plasmid#114199)。
其中，sgRNA质粒构建中所使用的体系如下：
lenti U6-sgRNA/EF1a-mCherry载体的线性化体系如下：载体3μg；缓冲液(NEB：R0539L)6μL；BbsI 2μL；ddH2O补齐到60μL，37℃酶切过夜。
sgRNA退火产物与线性化载体连接体系如下：T4连接酶缓冲液(NEB：M0202L)1μL，线性化载体20ng，经退火的oligo片段(10μM)5μL，T4连接酶(NEB：M0202L)0.5μL，ddH2O补齐到10μL，16℃连接过夜。
将连接的载体转化大肠杆菌DH5a感受态细胞(唯地生物，DL1001)。具体流程如下：DH5α感受态细胞从-80℃拿出，迅速插入冰中，5分钟后待菌块融化，加入连接产物并用手拨打离心管底轻轻混匀，冰中静置25分钟。42℃水浴热激45秒，迅速放回冰中并静置2分钟。向离心管中加入700μl不含抗生素的无菌LB培养基，混匀后37℃，200rpm复苏60分钟。5000rpm离心一分钟收菌，留取100μl左右上清轻轻吹打重悬菌块并涂布到Amp抗生素的LB培养基上。将平板倒置放于37℃培养箱过夜培养。挑取单菌落，经过测序确认后对阳性克隆摇菌并提取质粒(TIANGEN：DP120-01)后测定浓度，-20℃冰箱中保存备用。
本实验所采用的碱基编辑器ABE8e为David R.Liu团队所进化出的高效碱基编辑器ABE8e(Richter MF,Zhao KT,Eton E,Lapinaite A,Newby GA,Thuronyi BW,Wilson C,Koblan LW,Zeng J,Bauer DE,Doudna JA,Liu DR.Phage-assisted evolution of anadenine base editor with improved Cas domain compatibility and activity.NatBiotechnol.2020Jul；38(7):883-891.doi:10.1038/s41587-020-0453-z.Epub 2020Mar16.Erratum in:Nat Biotechnol.2020May 20；PMID:32433547；PMCID:PMC7357821)。从Addgene上购买获得质粒ABE8e(Plasmid#138489)，由实验室表达、纯化ABE8e的mRNA备用。
3、动物研究
将包封编码碱基编辑器ABE8e的mRNA和sgRNA的、包含本发明的化合物的脂质纳米颗粒(参见表2)，以0.2mg/kg的剂量通过尾静脉注射经全身施用于6-7周龄的C57BL/6雌性小鼠(购自江苏集萃药康公司)。
将包封碱基编辑器ABE8e的mRNA和sgRNA的、包含二亚油基甲基-4-二甲基氨基丁酸酯(DLin-MC3-DMA，缩写为MC3)的脂质纳米颗粒以类似方式施用于周龄和性别相当组的小鼠作为阳性对照。另外，还将PBS缓冲液以类似方式尾部静脉注射周龄和性别相当组的小鼠作为阴性对照。
4、编辑效率检测
小鼠给药一周后进行编辑效率检测，将小鼠处死后取肝脏组织，裂解后提取基因组，通过深度测序进行效率分析。
深度测序步骤如下：
设计引物见表4：
表4
| 序列对象 | 序列 |
| PCSK9-F2 | 5’-ACCAGACGGCTAGATGAGCA-3’(SEQ ID NO:4) |
| PCSK9-R2 | 5’-CCCAGGACGAGGATGGAGATTA-3’(SEQ ID NO:5) |
PCR程序如下：94℃，2min；98℃10s，60℃30s，68℃20s，34个循环；68℃，5min。
PCR结束后通过凝胶电泳验证，选择大小合适且单一的条带，确定扩增产物正确，并将获得的PCR产物，送至南京金斯瑞公司测序。将深度测序结果通过crispresso软件分析读数，进行特异性位点分析，实现编辑效率计算，计算结果参见表5，各个脂质纳米颗粒所对应的编辑效率可参见图2。
表5
| 脂质纳米颗粒 | 阳离子脂质化合物 | 编辑效率(％) |
| LNP A | MC3 | 20 |
| LNP B | 化合物1 | 48 |
| LNP C | 化合物2 | 12 |
| LNP D | 化合物3 | 10 |
| LNP E | 化合物4 | 59 |
| LNP F | 化合物5 | 21 |
如表5中所示出的，本发明所采用的阳离子脂质化合物能够有效递送核酸分子、小分子化合物等药物；且通过对比，本发明的脂质纳米颗粒粒径分布较好，包封率高，且递送效果明显好于对比脂质纳米颗粒，能够满足体内递送的需求。
以上示例性实施方式所呈现的描述仅用以说明本发明的技术方案，并不想要成为毫无遗漏的，也不想要把本发明限制为所描述的精确形式。显然，本领域的普通技术人员根据上述教导做出很多改变和变化都是可能的。选择示例性实施方式并进行描述是为了解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的其它技术人员便于理解、实现并利用本发明的各种示例性实施方式及其各种选择形式和修改形式。本发明的保护范围意在由请求保护范围及其等效形式所限定。
Claims (16)
1.一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的形式，
其中：
R1、R2各自独立地为氢或C1-6烷基；
R3、R4各自独立地为1,3二醇衍生的直链或含有两条以上长链的二酯基团；所述直链或长链各自独立地为C6-36；
L1为
其中，m、n各自独立地选自1-4的整数；L2为C1-6亚烷基或含有1-2个杂原子的亚烷基，所述杂原子为N；所述亚烷基或含有1-2个杂原子的亚烷基任选地被C1-4烷基所取代；R5、R6各自独立地为氢或C1-6烷基；任选地，L2、R5、R6与相连的N形成单环或双环结构。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
R3、R4相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
R3、R4各自独立地选自
其中，k选自1-6的整数；R7、R8各自独立地选自C10-30的直链或支链烷基、烯基、氧杂烷基或氧杂烯基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
R7、R8各自独立地选自
优选地，R7与R8其中之一为直链，另一为支链。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中：
L1选自以下的基团：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述化合物选自化合物1至化合物19中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中,所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
8.一种中间体化合物，其具有式II所示结构：
H2N-L1-NH2式II
式II中，L1的定义如权利要求1-5任一项所示；
优选地，所述中间体化合物选自以下结构：
9.一种制备权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式的方法，该方法包括：
R3OH(式Ia)的化合物、R4OH(式Ib)的化合物和
的化合物在三光气、羰基二咪唑或氯甲酸对硝基苯酚脂的作用下，进行一锅反应或者两步合成式I的化合物或其药学上可接受的形式；
其中，R1、R2、R3、R4和L1为权利要求1-5任一项中所定义。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式在制备脂质体纳米载体中的应用。
11.一种脂质载体，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式。
12.根据权利要求11所述的脂质载体，其包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式以及任选的其它阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、类固醇和聚合物结合的脂质中的一种或两种以上的组合。
13.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包括根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式或根据权利要求11或12所述的脂质载体，以及核酸药物。
14.根据权利要求13所述的核酸脂质纳米粒组合物，所述核酸药物包括RNA、DNA、反义核酸、适配体、核酶、免疫刺激性核酸或PNA；优选地，所述反义核酸为反义寡核酸；优选地，所述RNA为mRNA、rRNA、circRNA、siRNA、saRNA、tRNA、snRNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂或shRNA；优选地，所述DNA包括质粒。
15.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式或根据权利要求11或12所述的脂质载体或根据权利要求13或14所述的核酸脂质纳米粒组合物、以及药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
16.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式或根据权利要求11或12所述的脂质载体或根据权利要求13或14所述的核酸脂质纳米粒组合物或根据权利要求15所述的药物制剂在制备核酸药物、基因疫苗、小分子药物、多肽或蛋白质药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695784.5A CN116162071A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211695784.5A CN116162071A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116162071A true CN116162071A (zh) | 2023-05-26 |
Family
ID=86417494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211695784.5A Pending CN116162071A (zh) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116162071A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991018884A1 (en) * | 1990-06-07 | 1991-12-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides as anticancer agents |
| WO2000046187A2 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Oridigm Corporation | Antizyme modulators and their use |
| WO2020237079A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | The Regents Of The University Of California | Centrally active and orally bioavailable uncharged bisoxime antidotes for organophosphate poisoning and methods for making and using them |
| CN112442297A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 有机胺衍生物掺杂的有机光活性层复合墨水、制法与应用 |
| CN114989182A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-02 | 尧唐(上海)生物科技有限公司 | 脂质化合物、包含其的组合物及应用 |
-
2022
- 2022-12-28 CN CN202211695784.5A patent/CN116162071A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991018884A1 (en) * | 1990-06-07 | 1991-12-12 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Bis-naphthalimides as anticancer agents |
| WO2000046187A2 (en) * | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Oridigm Corporation | Antizyme modulators and their use |
| WO2020237079A1 (en) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | The Regents Of The University Of California | Centrally active and orally bioavailable uncharged bisoxime antidotes for organophosphate poisoning and methods for making and using them |
| CN112442297A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 有机胺衍生物掺杂的有机光活性层复合墨水、制法与应用 |
| CN114989182A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-02 | 尧唐(上海)生物科技有限公司 | 脂质化合物、包含其的组合物及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6948313B6 (ja) | 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物 | |
| JP2022501360A (ja) | 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物 | |
| CA3056132A1 (en) | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents | |
| BR112021013654A2 (pt) | Lipídeos para liberação de nanopartículas lipídicas de agentes ativos | |
| JP2019508371A (ja) | 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 | |
| JP2020510072A (ja) | 脂質ナノ粒子製剤 | |
| TW201534578A (zh) | 新穎脂質 | |
| JP2012509272A (ja) | 核酸送達系のための放出性カチオン脂質 | |
| CN114989182B (zh) | 脂质化合物、包含其的组合物及应用 | |
| US20210230112A1 (en) | Nanomaterials | |
| US20220249694A1 (en) | Nanomaterials comprising a biodegradable feature | |
| CA3203294A1 (en) | Nanomaterials comprising carbonates | |
| CN116162071A (zh) | 脂质化合物、包含其的组合物及其制备方法与应用 | |
| WO2022159463A1 (en) | Nanomaterials | |
| JP6240570B2 (ja) | 脂質粒子および核酸送達キャリア | |
| CN117486754A (zh) | 一种递送治疗剂的脂质化合物及其制备方法与应用 | |
| CN117658848A (zh) | 递送治疗剂的脂质化合物及其应用 | |
| CN117447352A (zh) | 脂质化合物及其应用 | |
| US20240115511A1 (en) | Nanomaterials comprising an ionizable lipid | |
| JP6495995B2 (ja) | 脂質粒子および核酸送達キャリア | |
| US20230348359A1 (en) | Ionizable lipids for nanomaterials | |
| WO2024019936A1 (en) | Nanomaterials comprising triols | |
| WO2023121964A1 (en) | Nanomaterials comprising disulfides | |
| WO2023121970A1 (en) | Ionizable amine and ester lipids and lipid nanoparticles | |
| WO2023121971A1 (en) | Nanomaterials comprising tetravalent lipid compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |