JP2020510072A - 脂質ナノ粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月15日出願の米国仮特許出願第62/471,949号明細書;および2017年3月22日出願の同第62/475,166号明細書に対する優先権、およびその利益を主張し、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2018年2月26日に作成された「MRNA036001WOSequenceListing.txt」と題したファイルとして提供され、そのサイズは661バイトである。配列表の電子形式における情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含むナノ粒子組成物を提供する。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1〜13アルキルもしくはC2〜13アルケニルであり;
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3〜15アルキルおよびC3〜15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である。
第1溶媒中に核酸を含む第1流をデバイスに導入すること;
第2溶媒中にカチオン性脂質、リン脂質、界面活性剤およびコレステロール誘導体を含む第2流をデバイスに導入すること;
第1および第2流を混合させるのに十分な時間で第1および第2流をデバイスの混合領域中に流し、脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することを含む。ある実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間〜約48時間である。他の実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間〜約5時間、約6時間〜約12時間、約13時間〜約24時間、約25時間〜約36時間、または約37時間〜約48時間である。さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である。一層さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である。ある実施形態において、第2流対第1流の体積比は、1:3である。
本開示は、
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含む、ナノ粒子組成物を提供する。
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1〜C6アルキレン、置換または非置換C2〜C6アルケニレン、置換または非置換C2〜C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1〜C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2〜C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2〜C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1〜C6アルキレン、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1〜C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2〜C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2〜C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、−O−、−S−、または−NH−であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または−ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または−CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3〜C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、−O−、−S−または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5、または−N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3〜C6炭素環を形成し;
添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である。
RAは、
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
各R3は、独立して、CH3、または
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
Qは
本開示は、中心のアミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含むイオン性脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)(IA)(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、水素、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1〜13アルキルもしくはC2〜13アルケニルであり;
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3〜15アルキルおよびC3〜15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され;ここで、R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、もしくは−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは−N(R)2ではなく、もしくは(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない)のものまたはそれらのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である。
本開示はまた、本明細書に記載される1つ以上のステロールおよび式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性および/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン性脂質は、3−(ジドデシルアミノ)−N1,N1,4−トリドデシル−1−ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1−[2−(ジドデシルアミノ)エチル]−N1,N4,N4−トリドデシル−1,4−ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25−ジトリデシル−15,18,21,24−テトラアザ−オクタトリアコンタン(KL25)、1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DLin−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA)、(2R)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2R))、および(2S)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
1−リノレオイル−2−リノレイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−2−DMAP)、
1,2−ジリノレイルカルバモイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−C−DAP)、
1,2−ジリノレオイル−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−DAP)、
1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、
2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、
(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA)、
1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP)、
N,N−ジメチル−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、
ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS)、
スペルミンコレステリルカルバメート(GL−67)、
ビス−グアニジニウム−スペルミジン−コレステロール(BGTC)、
3β−(N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル)コレステロール(DC−Chol)、
1,1’−(2−(4−(2−((2−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)エチルアザンジイル)ジドデカン−2−オール(C12−200)、
N−t−ブチル−N’−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン(ジC14−アミジン)、
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N−(1−(2,3−ジオレイルオキシル)プロピル)−N−2−(スペルミンカルボキサミド)エチル)−N,N−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、
1,2−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP)、
N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
アミノプロピル−ジメチル−ビス(ドデシルオキシ)−プロパンアミニウムブロミド(GAP−DLRIE)、
1,2−ジオレオイル−sn−3−ホスホエタノールアミン(「DOPE」)、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択されてもよい。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド(PEG−CER)、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール(PEG−DAG)、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG−c−DOMG、PEG−DMG、PEG−DLPE、PEG−DMPE、PEG−DPPC、またはPEG−DSPE脂質であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のステロール、例えば、本明細書に開示されるものを含み得る。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびフィトステロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、フィトステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど)をさらに含む。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III):
ある実施形態において、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および/または治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、治療剤は、ナノ粒子内に封入される。
ある実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および/または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、RNAは、mRNAである。
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;および/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5−炭素または6−炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
mおよびnのそれぞれが、独立して、0〜5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれが、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0〜2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1”およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2”およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1”およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2”およびR5の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5の1つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm”のそれぞれが、独立して、0〜3(例えば、0〜2、0〜1、1〜3、または1〜2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれが、独立して、O、S、Se、−NRN1−、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV:picornavirus)、ペストウイルス(CFFV:pest virus)、ポリオウイルス(PV:polio virus)、脳心筋炎ウイルス(ECMV:encephalomyocarditis virus)、口蹄疫ウイルス(FMDV:foot−and−mouth disease virus)、C型肝炎ウイルス(HCV:hepatitis C virus)、ブタコレラウイルス(CSFV:classicalswine fever virus)、マウス白血病ウイルス(MLV:murine leukemia virus)、サル免疫不全ウイルス(SIV:simian immune deficiency virus)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV:cricket paralysis virus)に由来するものが挙げられる。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’−キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’−キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、これは、CBPとポリ−A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’−近位イントロン除去の除去を補助する。
5’−UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’−UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’−UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’−UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’−UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’−UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’−UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(それは参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号:1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号:2)を含む。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’および/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’−デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’−デオキシウリジン、3’−デオキシシトシン、3’−デオキシグアノシン、3’−デオキシチミン、および2’,3’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’−ジデオキシアデノシン、2’,3’−ジデオキシウリジン、2’,3’−ジデオキシシトシン、2’,3’−ジデオキシグアノシン、および2’,3’−ジデオキシチミンが挙げられる。
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、脂質成分および1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro);リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離(sequester)し得る。
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
化合物1〜280の合成は、国際特許出願公開第WO2017/049245号パンフレット、および同時係属出願第PCT/US2018/22717号明細書に記載され、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素および比率が最適化される。
ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))が、粒径の決定の際には1×PBS中で、およびゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、脂質ナノ粒子製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg〜10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
タンパク質発現および脂質取込みに対する、共通の脂質製剤における部分的または完全なコレステロール置換の効果を、インビトロで試験した。コレステロールを、抗炎症特性を有する新規の脂質(「試験物質」)で完全にまたは部分的に置換した例示的な製剤を、表2に提示する。
本開示の組成物により誘導した、脂質ナノ粒子の細胞取込みとタンパク質発現、加えてB細胞活性化との関連を評価した。ヒト細胞株を、表6によるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、タンパク質発現レベルおよび細胞取込みについて評価した。試験の結果を図2〜図6に示す。タンパク質発現の観点から、蛍光対非蛍光との間に大きな差は全くない。図2〜図6において、「コレステロール(対照)」はコレステロール置換がないことを表し、「ベータ」はβ−シトステロールを指し、「スチグマ」はスチグマステロールを指し、「蛍光」は対応する蛍光バッチを指す。
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (130)
- ナノ粒子組成物であって、
イオン性脂質と、
リン脂質と、
第1ステロールまたはトコフェロールと、
任意で前記第1ステロールとは異なる第2ステロールとを含む脂質成分を含み、前記第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1であるか、または前記トコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100〜100:1である、前記ナノ粒子組成物。 - 第2ステロールを含む、請求項1に記載のナノ粒子組成物。
- 前記第1ステロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10〜10:1、または約1:5〜5:1、または約1:3〜3:1、または約1:2〜2:1、または約1:1である、請求項2に記載のナノ粒子組成物。
- 前記トコフェロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10〜10:1、または約1:5〜5:1、または約1:3〜3:1、または約1:2〜2:1、または約1:1である、請求項2に記載のナノ粒子組成物。
- 前記第1ステロールがコレステロールであり、前記第2ステロールがコレステロール誘導体である、請求項2または3に記載のナノ粒子組成物。
- 前記第1ステロールがコレステロール誘導体であり、前記第2ステロールが存在しない、請求項1に記載のナノ粒子組成物。
- トコフェロールと、任意でコレステロールコレステロール誘導体である第2ステロールとを含む、請求項1または3に記載のナノ粒子組成物。
- 前記コレステロール誘導体がフィトステロールである、請求項5〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記フィトステロールが、β−シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、フコステロール、またはスチグマスタノールである、請求項8に記載のナノ粒子組成物。
- 前記コレステロール誘導体が、ジヒドロコレステロール、ent−コレステロール、エピコレステロール、デスモステロール、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コレステリル−2’−ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル−4’−ヒドロキシブチルエーテル、3β−[N−(N’N’−ジメチルアミノエチル)カルバモイルコレステロール(DC−Chol)、24(S)−ヒドロキシコレステロール、25−ヒドロキシコレステロール、25(R)−27−ヒドロキシコレステロール、22−オキサコレステロール、23−オキサコレステロール、24−オキサコレステロール、シクロアルテノール、22−ケトステロール、20−ヒドロキシステロール、7−ヒドロキシコレステロール、19−ヒドロキシコレステロール、22−ヒドロキシコレステロール、25−ヒドロキシコレステロール、7−デヒドロコレステロール、5α−コレスタ−7−エン−3β−オール、3,6,9−トリオキサオクタン−1−オール−コレステリル−3e−オール、デヒドロエルゴステロール、デヒドロエピアンドロステロン、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、ラノステノール、ルミステロール、シトカルシフェロール、カルシポトリオール、コプロスタノール、コレカルシフェロール、ルペオール、エルゴカルシフェロール、22−ジヒドロエルゴカルシフェロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、チモステロール、ジオスゲニン、フコステロール、フェコステロール、もしくはフェコステロール、またはその塩もしくはエステルである、請求項5〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記コレステロールまたはコレステロール誘導体が、コレステロール、コハク酸コレステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、酢酸コレステロール、オレイン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、アラキジン酸コレステリル、コレステリルホスホリルコリン、およびコール酸ナトリウムである、請求項5〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記コレステロール誘導体が、式(CD−1)から(CD6):
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロール誘導体が、式(CD−7):
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1〜C6アルキレン、置換または非置換C2〜C6アルケニレン、置換または非置換C2〜C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1〜C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2〜C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2〜C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1〜C6アルキレン、置換もしくは非置換C2〜C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2〜C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1〜C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2〜C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2〜C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、−O−、−S−、または−NH−であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または−ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または−CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3〜C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、−O−、−S−または−NRZ5−であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−ORZ5、−SRZ5、または−N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3〜C6炭素環を形成し;
前記添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である、請求項5〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記トコフェロールが、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、またはその塩もしくはエステルである、請求項7に記載のナノ粒子組成物。
- 前記トコフェロールが、ヘミコハク酸トコフェロールである、請求項7または15に記載のナノ粒子組成物。
- 前記コレステロール誘導体が、式(A1)〜(A4):
RAは、
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
各R3は、独立して、CH3、または
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
Qは
- 前記コレステロール誘導体が式
- Qが
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、以下:
- 前記イオン性脂質が、式(I):
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1〜13アルキルもしくはC2〜13アルケニルであり;
各R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3〜15アルキルおよびC3〜15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - R4が−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、または−CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが−N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、請求項23に記載のナノ粒子組成物。
- R1が、−(CHR5R6)m−M−CR2R3R7とは異なる、請求項23または24に記載のナノ粒子組成物。
- 前記イオン性脂質が、式(IA):
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1〜3アルキル、もしくは−(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、請求項23〜25のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記イオン性脂質が、式(II):
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1〜3アルキル、もしくは−(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、請求項23または24に記載のナノ粒子組成物。 - 前記イオン性脂質が、式(IId):
- 前記イオン性脂質が、式(IIf):
- 前記イオン性脂質が、化合物1〜280からなる群から選択される、請求項23〜29のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記イオン性脂質が、1−リノレオイル−2−リノレイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−2−DMAP);1,2−ジリノレイルカルバモイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−C−DAP);1,2−ジリノレオイル−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−DAP);1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA);2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA);2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA);1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N−ジメチル−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL−67);ビス−グアニジニウム−スペルミジン−コレステロール(BGTC);3β−(N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル)コレステロール(DC−Chol);1,1’−(2−(4−(2−((2−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)エチルアザンジイル)ジドデカン−2−オール(C12−200);N−t−ブチル−N’−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン(ジC14−アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N−(1−(2,3−ジオレイルオキシル)プロピル)−N−2−(スペルミンカルボキサミド)エチル)−N,N−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル−ジメチル−ビス(ドデシルオキシ)−プロパンアミニウムブロミド(GAP−DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項17〜22のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記イオン性脂質が、1−リノレオイル−2−リノレイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−2−DMAP);1,2−ジリノレイルカルバモイルオキシ−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−C−DAP);1,2−ジリノレオイル−3−ジメチルアミノプロパン(DLin−DAP);1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA);2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA);2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA);1,2−ジオレオイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N−ジメチル−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL−67);ビス−グアニジニウム−スペルミジン−コレステロール(BGTC);3β−(N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル)コレステロール(DC−Chol);1,1’−(2−(4−(2−((2−(ビス(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2−ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)エチルアザンジイル)ジドデカン−2−オール(C12−200);N−t−ブチル−N’−テトラデシルアミノ−プロピオンアミジン(ジC14−アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル−3−ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N−(1−(2,3−ジオレイルオキシル)プロピル)−N−2−(スペルミンカルボキサミド)エチル)−N,N−ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2−ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル−ジメチル−ビス(ドデシルオキシ)−プロパンアミニウムブロミド(GAP−DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2〜5および7〜16のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質が、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DLPC)、1,2−ジミリストイル−sn−グリセロ−ホスホコリン(DMPC)、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DOPC)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、1,2−ジウンデカノイル−sn−グリセロ−ホスホコリン(DUPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1,2−ジ−O−オクタデセニル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1−オレオイル−2−コレステリルヘミスクシノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(OChemsPC)、1−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン,1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2−ジフィタノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジリノレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジリノレノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジアラキドノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジドコサヘキサエノイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホ−rac−(1−グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル−ホスファチジル−エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1−ステアロイル−2−オレオイル−ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分がPEG脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、PEG−修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG−修飾ホスファチジン酸、PEG−修飾セラミド、PEG−修飾ジアルキルアミン、PEG−修飾ジアシルグリセロール、PEG−修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項34に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、約1000Da〜約20kDaのサイズを有するPEG部分を含む、請求項34または35に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質が、
- 前記組成物が、約30mol%〜約60mol%のイオン性脂質、約0.01mol%〜約30mol%のリン脂質、約18.5mol%〜約48.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0mol%〜約10mol%のPEG脂質を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記組成物が、約45mol%〜約65mol%のイオン性脂質、約5mol%〜約10mol%のリン脂質、約25mol%〜約40mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0.5mol%〜約10mol%のPEG脂質を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記組成物が、約50mol%のイオン性脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約1.5mol%のPEG脂質を含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記組成物が、3−(ジドデシルアミノ)−N1,N1,4−トリドデシル−1−ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1−[2−(ジドデシルアミノ)エチル]−N1,N4,N4−トリドデシル−1,4−ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25−ジトリデシル−15,18,21,24−テトラアザ−オクタトリアコンタン(KL25)、1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DLin−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−ジメチルアミノメチル−[1,3]−ジオキソラン(DLin−K−DMA)、ヘプタトリアコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin−MC3−DMA)、2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン(DLin−KC2−DMA)、1,2−ジオレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA)、(2R)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2R))、(2S)−2−({8−[(3β)−コレスタ−5−エン−3−イルオキシ]オクチル}オキシ)−N,N−ジメチル−3−[(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエン−1−イルオキシ]プロパン−1−アミン(オクチル−CLinDMA(2S))、
(12Z、15Z)−N,N−ジメチル−2−ノニルヘンイコサ−12,15−ジエン−1−アミン、および
N,N−ジメチル−1−{(1S,2R)−2−オクチルシクロプロピル}ヘプタデカン−8−アミンからなる群から選択されるカチオン性および/またはイオン性脂質をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - 治療薬および/または予防薬をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬が、リボ核酸(RNA)である、請求項42に記載のナノ粒子組成物。
- 前記組成物が、約0.025mg/mL〜約4mg/mLの前記RNA、好ましくは約0.025mg/mL〜約0.4、0.05mg/mL〜約0.2mg/mL、または0.05mg/mL〜約0.1mg/mLの前記RNAを有する、請求項43に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖非コードRNA(lncRNA)およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項42〜44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記RNAがmRNAである、請求項42〜44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、請求項46に記載のナノ粒子組成物。
- 前記mRNAが、少なくとも30ヌクレオチド長である、請求項46または47に記載のナノ粒子組成物。
- 前記mRNAが、少なくとも300ヌクレオチド長である、請求項46または47に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬の封入効率が、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記組成物が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物と比較した場合、実質的に同じまたは増加した細胞取込み効率を有する、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、請求項51に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および/または予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、約10:1〜約60:1である、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記N:P比が、約2:1〜約30:1である、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記組成物の平均サイズが、約70nm〜約130nmである、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 先行請求項のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
- 哺乳動物細胞への治療薬および/または予防薬の送達方法であって、先行請求項のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記細胞に送達される、前記方法。
- 哺乳動物器官への治療薬および/または予防薬の特異的送達方法であって、先行請求項のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記器官に送達される、前記方法。
- 前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記治療薬および/または予防薬の送達効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増強される、請求項57または58に記載の方法。
- 哺乳動物細胞内における目的のポリペプチドの生成方法であって、前記細胞を、先行請求項のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および/または予防薬がmRNAであり、前記mRNAが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記mRNAが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することができる、前記方法。
- 前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記目的のポリペプチドの生成が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増加する、請求項60に記載の方法。
- 前記ポリペプチド生成が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%増加する、請求項61に記載の方法。
- 前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記ナノ粒子組成物の細胞取込み効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、実質的にそれと同じまたは増加する、請求項60〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、請求項63に記載の方法。
- 前記ポリペプチドの前記生成の増加程度が、前記細胞取込み効率の増加程度以上である、請求項63に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞または器官が、哺乳動物中にある、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患または障害の治療を必要とする対象における疾患または障害の治療方法であって、前記対象に治療有効量の先行請求項のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を投与することを含む、前記方法。
- 脂質ナノ粒子であって、
イオン性脂質と;
リン脂質と;
界面活性剤と;
核酸部分と;
ここでRAは、
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
各R3は、独立て、CH3、または
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
Qは
- 前記核酸部分がmRNAである、請求項68に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記核酸部分が、前記脂質ナノ粒子内に封入される、請求項69に記載の脂質ナノ粒子。
- Qが
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロールが、式:
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記コレステロール誘導体が、式:
- 前記コレステロール誘導体が、
- 前記イオン性脂質が、式(I):
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR”、−YR”、および−R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、および非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、および−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR’)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1〜13アルキルもしくはC2〜13アルケニルであり;
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR”、−YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3〜15アルキルおよびC3〜15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1〜12アルキルおよびC2〜12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、請求項68〜83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - R4が−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、またはCQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが−N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、請求項84に記載のナノ粒子組成物。
- R1が、−(CHR5R6)m−M−CR2R3R7とは異なる、請求項84または85に記載のナノ粒子組成物。
- 前記イオン性脂質が、式(IA):
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1〜3アルキル、もしくは−(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−C(O)N(R’)−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、請求項84〜86のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。 - 前記イオン性脂質が、式(II):
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1〜3アルキル、もしくは−(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、−NHC(S)N(R)2、−NHC(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)R8、−N(R)S(O)2R8、−NHC(=NR9)N(R)2、−NHC(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R’)−、−OC(O)−M”−C(O)O−、−P(O)(OR’)O−、−S−S−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、およびC2〜14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN−オキシド、あるいはその塩または異性体である、請求項84または85に記載のナノ粒子組成物。 - 前記イオン性脂質が、式(IId):
- 前記イオン性脂質が、式(IIf):
- 前記イオン性脂質が、式(III):
- 前記界面活性剤が、PEG−ジアシルグリセロール(PEG−DAG)、PEG−セラミド(PEG−CER)、またはPEG−ジアルキルグリセロールである、請求項68〜0のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記界面活性剤が、
- 前記組成物が、約45mol%〜約65mol%のイオン性脂質、約5mol%〜約10mol%のリン脂質、約25mol%〜約35mol%のコレステロール誘導体、および約5mol%〜約10mol%の界面活性剤を含む、請求項68〜93のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記脂質ナノ粒子が、80nm〜150nmのナノ粒子サイズを有する、請求項68〜94のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子サイズが、90nm〜130nmである、請求項95に記載の脂質ナノ粒子。
- 細胞のトランスフェクション方法であって、
前記細胞を、請求項68〜96のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と接触させることと、
トランスフェクションが進行するのに十分な時間で前記細胞をインキュベートすることとを含む、前記方法。 - トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間〜約48時間である、請求項97に記載の方法。
- トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間〜約5時間、約6時間〜約12時間、約13時間〜約24時間、約25時間〜約36時間、または約37時間〜約48時間である、請求項98に記載の方法。
- トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、請求項98に記載の方法。
- トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、請求項98に記載の方法。
- 対象においてポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に請求項68〜96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、前記方法。
- 対象においてポリペプチドの過少発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に請求項68〜96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、前記方法。
- 標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現の調節方法であって、細胞を請求項68〜96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子と接触させることを含み、前記核酸が標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの前記発現を調節できる、前記方法。
- 請求項68〜96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子の作製方法であって、
第1溶媒中に前記核酸を含む第1流をデバイスに導入することと;
第2溶媒中に前記カチオン性脂質、前記リン脂質、前記界面活性剤および前記コレステロール誘導体を含む第2流を前記デバイスに導入することと;
前記第1および第2流を混合させるのに十分な時間で前記第1および第2流を前記デバイスの混合領域中に流し、前記脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することとを含む、前記方法。 - 前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間〜約48時間である、請求項105に記載の方法。
- 前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間〜約5時間、約6時間〜約12時間、約13時間〜約24時間、約25時間〜約36時間、または約37時間〜約48時間である、請求項106に記載の方法。
- 前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、請求項106に記載の方法。
- 前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、請求項106に記載の方法。
- 前記第2流対前記第1流の体積比が1:3である、請求項106に記載の方法。
- 疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療に使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬として使用するための、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
- 疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬の製造における、先行請求項のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物の使用。
- 前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、髄腔内に、実質内に、硝子体内に、腹腔内に、腫瘍内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 約0.001mg/kg〜約10mg/kgの用量の前記治療薬および/または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、あるいは前記医薬が、0.001mg/kg〜約10mg/kgの前記治療薬および/または予防薬を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記疾患または障害が、感染症、希少疾患、リソソーム蓄積症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記接触または投与工程の前に、前記対象を、1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記1つ以上のさらなる化合物を、前記対象に投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、1つ以上のさらなる化合物で前処理されていて、前処理が前記1つ以上のさらなる化合物を前記対象に投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の使用または使用のためのナノ粒子。
- 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の2週間以内に前処理される、請求項123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の1週間以内に前処理される、請求項123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の24時間以内に前処理される、請求項123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の約1時間で前処理される、請求項123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記1つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、ロイコトリエン拮抗薬、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
- 前記1つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、MK−571、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、H1受容体拮抗薬、およびH2受容体拮抗薬からなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
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