JP2023123477A - 脂質ナノ粒子製剤 - Google Patents
脂質ナノ粒子製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023123477A JP2023123477A JP2023091299A JP2023091299A JP2023123477A JP 2023123477 A JP2023123477 A JP 2023123477A JP 2023091299 A JP2023091299 A JP 2023091299A JP 2023091299 A JP2023091299 A JP 2023091299A JP 2023123477 A JP2023123477 A JP 2023123477A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- alkyl
- mrna
- nucleotides
- polynucleotide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 235
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 192
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 136
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 14
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 56
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 99
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 76
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 74
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 43
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 30
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 19
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 171
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 171
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 171
- -1 sterols) Chemical class 0.000 description 154
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 149
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 145
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 130
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 122
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 87
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 73
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 66
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 50
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 50
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 44
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 43
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 42
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 41
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 41
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 39
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 36
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 36
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 35
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 31
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 31
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 29
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 27
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 25
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 23
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 21
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 19
- 241000894007 species Species 0.000 description 19
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 18
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 17
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 16
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 15
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 15
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 15
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 14
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 13
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 13
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 13
- RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hexoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCOCCOCCOCCO RGICCULPCWNRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 12
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- 238000013175 transesophageal echocardiography Methods 0.000 description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 10
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 9
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 9
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 8
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 8
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 7
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 7
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)cytosine Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1CO RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 4
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 4
- 208000027032 Renal vascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015670 renal artery disease Diseases 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N selenophosphoric acid Chemical compound OP(O)([SeH])=O JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 3
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 3
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 3
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 3
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N Sitostanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]([C@@H](CC[C@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC2)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-JFBKYFIKSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091046915 Threose nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N alpha-cholestanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 QYIXCDOBOSTCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 3
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150038500 cas9 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N stigmastanol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]2(C)CC1 LGJMUZUPVCAVPU-HRJGVYIJSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N (10R)-3c-Hydroxy-10r.13c-dimethyl-17c-((R)-1-methyl-4-isopropyl-hexen-(4c)-yl)-(8cH.9tH.14tH)-Delta5-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N (1s,5s)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)C[C@@H]1O OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N (24R)-24-ethyl-5alpha-cholestane-3beta,5,6beta-triol Natural products C1C(O)C2(O)CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 VGSSUFQMXBFFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5alpha)-cholestan-3beta-ol Chemical group C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- QOXJRLADYHZRGC-SHYZEUOFSA-N 1-[(2r,3r,5s)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)C[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QOXJRLADYHZRGC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 description 2
- RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl-[2-[4-[2-[bis(2-hydroxydodecyl)amino]ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]amino]dodecan-2-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)CN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCN(CC(O)CCCCCCCCCC)CC(O)CCCCCCCCCC)CC1 RVHYPUORVDKRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpseudouridine Natural products O=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 2-azaniumylethyl [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC JQKOHRZNEOQNJE-ZZEZOPTASA-N 0.000 description 2
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 24,25-dihydrolanosterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@]21C MBZYKEVPFYHDOH-BQNIITSRSA-N 0.000 description 2
- SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 24-methylene-cholest-8-en-3β-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(=C)C(C)C)CC[C@H]21 SLQKYSPHBZMASJ-QKPORZECSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 25-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 25epsilon-Hydroxycholesterin Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 3'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 4-demethylwyosine Chemical compound N1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C1=NC=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 2
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 5alpha-isofucostan-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=CC)C(C)C)C1(C)CC2 CQSRUKJFZKVYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 7-aminomethyl-7-deazaguanine Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC=C2CN MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 7-cyano-7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1C(C#N)=CN2 FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEYCWLUHNVBCI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(NC)=NC(=O)C2=C1N=CN2C GTEYCWLUHNVBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTWYAIASAJSBMA-UHFFFAOYSA-N 8-azido-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(N=[N+]=[N-])=N2 ZTWYAIASAJSBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 101100439665 Arabidopsis thaliana SWI2 gene Proteins 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical group [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 2
- 241000710127 Cricket paralysis virus Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical group [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N Fucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@@H]1CC[C@@H]2[C@H]3C=C[C@@H]4C[C@H](O)CC[C@@]4(C)[C@@H]3CC[C@@]12C)C(C)C GBBBJSKVBYJMBG-QTWVXCTBSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N Isofucosterol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C OSELKOCHBMDKEJ-VRUYXKNBSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091062170 Mir-22 Proteins 0.000 description 2
- 108091028049 Mir-221 microRNA Proteins 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 2
- SJDMTGSQPOFVLR-UHFFFAOYSA-N [10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] tetradecanoate Chemical compound C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C2 SJDMTGSQPOFVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N [2-aminoethoxy(tetradecanoyloxy)phosphoryl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OP(=O)(OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NONFBHXKNNVFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHVAWFAEPLPPQ-LNVKXUELSA-N [3-octadecanoyloxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ATHVAWFAEPLPPQ-LNVKXUELSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 2
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N bastadin-1 Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCC(=C)C(C)C)CCC21 SLQKYSPHBZMASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N beta-hydroxywybutosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC(O)[C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N fucosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC\C(=C/C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OSELKOCHBMDKEJ-JUGJNGJRSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000018568 intracellular lipid transport Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 2
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108091061917 miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063489 miR-221-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091055391 miR-221-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091031076 miR-221-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical group NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229940096913 pseudoisocytidine Drugs 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Hydroxy-4.4.10r.13t.14c-pentamethyl-17t-((R)-1.5-dimethyl-hexyl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC21C MBZYKEVPFYHDOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 1
- RVIZTCLKCHZBMR-KWXKLSQISA-N (12z,15z)-1-(dimethylamino)-2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]henicosa-12,15-dien-4-one Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(CN(C)C)CC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC RVIZTCLKCHZBMR-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- DIPPFEXMRDPFBK-FWTXJDITSA-N (1S,3Z)-3-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R,5S)-5,6-dimethylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound [C]1([C@@H]2[CH2][CH2][C@@H]([C@]2([CH2][CH2][CH2]1)[CH3])[C@H]([CH3])[CH2][CH2][C@H](C)[CH]([CH3])[CH3])=[CH][CH]=[C]1[CH2][C@@H](O)[CH2][CH2][C]1=[CH2] DIPPFEXMRDPFBK-FWTXJDITSA-N 0.000 description 1
- RWTQCZGAMKTBRV-PTHRTHQKSA-N (1s,2r,5s,10s,11s,14r,15r)-2,15-dimethyl-14-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]tetracyclo[8.7.0.0^{2,7}.0^{11,15}]heptadec-7-en-5-yl pentanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCC)C1 RWTQCZGAMKTBRV-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- JTERLNYVBOZRHI-PPBJBQABSA-N (2-aminoethoxy)[(2r)-2,3-bis[(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoyloxy]propoxy]phosphinic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC JTERLNYVBOZRHI-PPBJBQABSA-N 0.000 description 1
- IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N (24S)-24-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N 0.000 description 1
- FYHRJWMENCALJY-YSQMORBQSA-N (25R)-cholest-5-ene-3beta,26-diol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCC[C@H](CO)C)[C@@]1(C)CC2 FYHRJWMENCALJY-YSQMORBQSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- GIEAGSSLJOPATR-OWZAFTEUSA-N (2r)-2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCO[C@H](CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-OWZAFTEUSA-N 0.000 description 1
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=N)=C2N=C1 DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GIEAGSSLJOPATR-NUCPGKIPSA-N (2s)-2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCO[C@@H](CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-NUCPGKIPSA-N 0.000 description 1
- OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N 0.000 description 1
- NLFKSRZGFBFEQK-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(7h-purin-6-ylcarbamoyl)butanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NC(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 NLFKSRZGFBFEQK-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- WDWXALXJMJNVSG-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-[(2-methylsulfanyl-7h-purin-6-yl)carbamoyl]butanamide Chemical compound CSC1=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2NC=NC2=N1 WDWXALXJMJNVSG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- VPSQUSXHBDEMCA-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-[methyl(7h-purin-6-yl)carbamoyl]butanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NC(=O)N(C)C1=NC=NC2=C1NC=N2 VPSQUSXHBDEMCA-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N (3R, 7R, 11R)-1-Phytanoid acid Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHEBALVVUCGSMQ-XSLNCIIRSA-N (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2S)-1-(2-methylpropoxy)propan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)COCC(C)C GHEBALVVUCGSMQ-XSLNCIIRSA-N 0.000 description 1
- VVZCTHJMAIMPME-MJHCCXMASA-N (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-17-[(1S)-1-(3-methylbutoxy)ethyl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)OCCC(C)C VVZCTHJMAIMPME-MJHCCXMASA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical compound CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-VEIPTCAHSA-N (3r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-VEIPTCAHSA-N 0.000 description 1
- WNHQVVUBIRYFOJ-XSLNCIIRSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-4-propan-2-yloxybutan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCOC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WNHQVVUBIRYFOJ-XSLNCIIRSA-N 0.000 description 1
- OIBSCUANNVQPSF-UHFFFAOYSA-N (6-amino-1,1-didodecoxy-2,2-dimethylhexyl)azanium bromide Chemical compound [Br-].NCCCCC(C([NH3+])(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC)(C)C OIBSCUANNVQPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRJGQXHVRNZRZ-RDTXWAMCSA-N (6ar,9r)-n,7-dimethyl-n-propyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(C)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 CZRJGQXHVRNZRZ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- VDYVTMXBGOIUMS-KWXKLSQISA-N (6z,9z,29z,32z)-19-[(dimethylamino)methyl]octatriaconta-6,9,29,32-tetraene-18,21-dione Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)CC(CN(C)C)C(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC VDYVTMXBGOIUMS-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 1,2-di-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-DWEQTYCFSA-N 0.000 description 1
- LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 1,2-di-O-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC LZLVZIFMYXDKCN-QJWFYWCHSA-N 0.000 description 1
- XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 1,2-di-[(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 1-Methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=O)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O MIXBUOXRHTZHKR-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCC(C)=C)=C1 BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 1
- BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-4-(methylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1C1C(OC)C(O)C(CO)O1 BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=O GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWIUNJQYGATHV-FTLVODPJSA-N 19-Hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(CO)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YRWIUNJQYGATHV-FTLVODPJSA-N 0.000 description 1
- YRWIUNJQYGATHV-UHFFFAOYSA-N 19-hydroxycholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(CO)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 YRWIUNJQYGATHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-one Chemical compound N1C(=O)N=CN2C=NC=C21 BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 2'-O-methylinosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methylinosine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001779 2'-O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGDNTMNMWKPKBD-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC(C)=NC2=N1 OGDNTMNMWKPKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORMBPAMZBSDFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound C(N)(=O)C(C=1C(NC(NC=1)=O)=O)O ZORMBPAMZBSDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUOFCILOCWJNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1NC=C(CC#N)C(=O)N1 QKUOFCILOCWJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAHNLRUFAXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O IJAHNLRUFAXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTJQPGPCRKDGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-5-yl)acetamide Chemical compound C(N)(=O)CC=1C(NC(NC=1)=S)=O CSTJQPGPCRKDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJCWIFLJSMGCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O ZAJCWIFLJSMGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLWZQSFTAUUSA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VXLWZQSFTAUUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 2-(dimethylamino)-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=NC2=O)N(C)C)=C2N=C1 YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- MLAPNFDQBBHIQC-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound N1C(NC)=NC(=S)C2=C1N=CN2 MLAPNFDQBBHIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 2-Thiodihydropseudouridine Chemical compound C1C(C(=O)NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- CIKSWTPEROTOAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)C=1C(NC(NC=1)=O)=O CIKSWTPEROTOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- YESGLSHCETWKRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-5-yl)methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)C=1C(NC(NC=1)=S)=O YESGLSHCETWKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=S)NC1=O SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCOC(CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 0.000 description 1
- SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=S QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-3-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN1C(=O)C=CNC1=O VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 2-amino-5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPDKOGQMQLSNOF-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- AJOUMKDWEVWIEU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-3h-purine-6-thione Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2C AJOUMKDWEVWIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)N(C)C2=O)=C2N=C1 JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 0.000 description 1
- DHAVVWZXZKCMSZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(7h-purin-6-ylcarbamoyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 DHAVVWZXZKCMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-bis(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxetane Chemical compound CC1CCO1 FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGONGHIVBJXFC-WCTZXXKLSA-N 2-thio-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)N=CC=C1 ZVGONGHIVBJXFC-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- RZPAXNJLEKLXNO-UKNNTIGFSA-N 22-Hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C(O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-UKNNTIGFSA-N 0.000 description 1
- IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 24S-hydroxycholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(O)C(C)C)C1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 1
- DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 3-Methylpseudouridine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4,6,7-trimethylimidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOEIPINIBKBXTJ-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 1
- BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,7-dimethyl-5h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BBTIMXAYZRWPNG-UHFFFAOYSA-N 3beta,Delta4-stigmasten-3-ol Natural products C1CC2=CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BBTIMXAYZRWPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZEUYTKSAYNYPK-UHFFFAOYSA-N 3beta-29-Norcycloart-24-en-3-ol Natural products C1CC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC2(C)C2CCC3C(C)C(O)CCC33C21C3 XZEUYTKSAYNYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N(C)C)C=C1 WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 4-Methoxy-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound C[N+](CC1[C@H]([C@H]2O)O[C@@H](CO)[C@@H]2O)=C(N)N=C1OC ZSIINYPBPQCZKU-BQNZPOLKSA-O 0.000 description 1
- FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxy-2-thiopseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=S)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- JGNSLMSDBLEHCK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(didodecylamino)ethyl]-n,n,1-tridodecylpiperazin-2-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCCCCCCCCCCC)C(N(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC)C1 JGNSLMSDBLEHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=O)=C1 YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-pseudoisocytidine Chemical compound COC1NC(N)=NC=C1C(C1O)OC(CO)C1O LOICBOXHPCURMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 4-thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=S FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 4-thio-pseudoisocytidine Chemical compound NC(N1)=NC=C(C(C2O)OC(CO)C2O)C1=S SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 5,2'-O-dimethylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C)=C1 CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 5,2'-O-dimethyluridine Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothymine Chemical compound CC1CNC(=O)NC1=O NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHQMGOGMOSKMK-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NCC1=CNC(=S)NC1=O NHHQMGOGMOSKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CNCC1=CNC(=S)NC1=O HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- DAAZSLDIYNYMJM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=C)CCNCC1=CNC(=O)NC1=O DAAZSLDIYNYMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTWEPDSLJUAIA-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(=C)CCNCC1=CNC(=S)NC1=O AUTWEPDSLJUAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(dimethylamino)purin-9-yl]-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C2=NC=NC(N(C)C)=C2N=C1 IPRQAJTUSRLECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC=1C=NNC(=O)N=1 SVXNJCYYMRMXNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 5-aza-2-thio-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)N=CN=C1 XUNBIDXYAUXNKD-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- OSLBPVOJTCDNEF-DBRKOABJSA-N 5-aza-zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CN=C1 OSLBPVOJTCDNEF-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHSISDGOVSHJRW-UHFFFAOYSA-N 5-formylcytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1C=O FHSISDGOVSHJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyuracil Chemical compound OC1=CNC(=O)NC1=O OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CNC(=S)NC1=O CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- FFKUHGONCHRHPE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O.NC1=NC=NC2=C1NC=N2 FFKUHGONCHRHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydro-1H-pyrimidin-4-one Chemical compound N1CNC=C(C1=O)C KBDWGFZSICOZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 5-methyl-zebularine Chemical compound C1=C(C)C=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RPQQZHJQUBDHHG-FNCVBFRFSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 5alpha-cholestan-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 PESKGJQREUXSRR-UXIWKSIVSA-N 0.000 description 1
- PESKGJQREUXSRR-UHFFFAOYSA-N 5beta-cholestanone Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 PESKGJQREUXSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIKMPKEFMWWDF-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,4-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(NC(NC=1CO)=O)=O NXIKMPKEFMWWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSZEASQFPXGMG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(2-azidoethyl)-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCC=1C(=NC(NC=1)=O)N GHSZEASQFPXGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPGNSDSUXIHNZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-(3-azidopropyl)-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCCC=1C(=NC(NC=1)=O)N OVPGNSDSUXIHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLCDONDZDHLCI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-hydroxy-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1O NLLCDONDZDHLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYZVFUMYFTSNB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxymethyladenine Chemical compound OCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KFYZVFUMYFTSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=CC2=N1 ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NN=CC2=N1 ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 7-methylinosine Chemical compound C1=2NC=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXZMSRRJOYLLO-UHFFFAOYSA-N 7alpha-Hydroxycholesterol Natural products OC1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 OYXZMSRRJOYLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXZMSRRJOYLLO-KGZHIOMZSA-N 7beta-hydroxycholesterol Chemical compound C([C@@H]1O)=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 OYXZMSRRJOYLLO-KGZHIOMZSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKVUFQGVWHZIR-UHFFFAOYSA-N 8-oxoguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC(=O)N=C21 UBKVUFQGVWHZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=O)=C2N=C1 JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-7-methyl-2-(methylamino)-1H-purin-9-ium-6-one Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 0.000 description 1
- OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NC)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 240000006054 Agastache cana Species 0.000 description 1
- 235000006667 Aleurites moluccana Nutrition 0.000 description 1
- 244000136475 Aleurites moluccana Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000188595 Brassica sinapistrum Species 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBICOSXDIUIGIJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC)C=CC=1C(NC(NC=1)=O)=O Chemical compound C(=O)(OC)C=CC=1C(NC(NC=1)=O)=O BBICOSXDIUIGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFDUMPGOAKHKC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C(C(=O)C(C(O)=C3O)=O)C3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(=O)C(C(O)=C3O)=O)C3=CC2=C1 LWFDUMPGOAKHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UIBIKIXTJHTDGK-UHFFFAOYSA-N CNC=1C(NC(NC1C)=[Se])=O Chemical compound CNC=1C(NC(NC1C)=[Se])=O UIBIKIXTJHTDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100080277 Caenorhabditis elegans ncr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 241000723363 Clerodendrum Species 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- RRTBTJPVUGMUNR-UHFFFAOYSA-N Cycloartanol Natural products C12CCC(C(C(O)CC3)(C)C)C3C2(CC)CCC2(C)C1(C)CCC2C(C)CCCC(C)C RRTBTJPVUGMUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101001120060 Dictyostelium discoideum Protein P80 Proteins 0.000 description 1
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N Emetamine Natural products O(C)c1c(OC)cc2c(c(C[C@@H]3[C@H](CC)CN4[C@H](c5c(cc(OC)c(OC)c5)CC4)C3)ncc2)c1 MBYXEBXZARTUSS-QLWBXOBMSA-N 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- QSVJYFLQYMVBDR-UHFFFAOYSA-N Ergosterin Natural products C1C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC4C3=CC=C21 QSVJYFLQYMVBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 101710091918 Eukaryotic translation initiation factor 4E Proteins 0.000 description 1
- 102100027304 Eukaryotic translation initiation factor 4E Human genes 0.000 description 1
- 101710126428 Eukaryotic translation initiation factor 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710126416 Eukaryotic translation initiation factor 4E-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710126432 Eukaryotic translation initiation factor 4E1 Proteins 0.000 description 1
- 101710133325 Eukaryotic translation initiation factor NCBP Proteins 0.000 description 1
- 101710190212 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E Proteins 0.000 description 1
- 101710124729 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N Glycerol trihexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001082073 Homo sapiens Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100095198 Homo sapiens SCARB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000384508 Hoplostethus atlanticus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- HVXLSFNCWWWDPA-UHFFFAOYSA-N Isocycloartenol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2C31CC13CCC3(C)C(C(CCCC(C)=C)C)CCC3(C)C1CC2 HVXLSFNCWWWDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003376 L-ribosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001072282 Limnanthes Species 0.000 description 1
- NAACPBBQTFFYQB-UHFFFAOYSA-N Linolsaeure-cholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)C2 NAACPBBQTFFYQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 108010009254 Lysosomal-Associated Membrane Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000982 Malva neglecta Species 0.000 description 1
- 235000000060 Malva neglecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 244000179970 Monarda didyma Species 0.000 description 1
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000270834 Myristica fragrans Species 0.000 description 1
- TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-N N'-(3-aminopropyl)butane-1,4-diamine (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol guanidine Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.NCCCCNCCCN.C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 TWOFBVMVSYSAFW-UFUGHDFUSA-N 0.000 description 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKKQFAEFWCNAQ-UHFFFAOYSA-N N(4)-methylcytosine Chemical compound CNC=1C=CNC(=O)N=1 PJKKQFAEFWCNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUYUMIPOLJXCQ-UHFFFAOYSA-N N-(14-aminotetradecoxyperoxyperoxy)-7H-purin-6-amine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCCCOOOOONC1=C2NC=NC2=NC=N1 GOUYUMIPOLJXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100459404 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) npc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123247 Neurotransmitter antagonist Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700018419 Niemann-Pick C1 Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N O-4''-alpha-D-mannosylqueuosine Chemical compound NC(N1)=NC(N([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C=C2CN[C@H]([C@H]3O)C=C[C@@H]3O[C@H]([C@H]([C@H]3O)O)O[C@H](CO)[C@H]3O)=C2C1=O JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N 0.000 description 1
- DFMPTYCSQGZLFA-RJMJUYIDSA-N OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound OP(O)(O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DFMPTYCSQGZLFA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219925 Oenothera Species 0.000 description 1
- 235000004496 Oenothera biennis Nutrition 0.000 description 1
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014643 Orbignya martiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000021150 Orbignya martiana Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N PE(18:3(9Z,12Z,15Z)/18:3(9Z,12Z,15Z)) Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C2 BBJQPKLGPMQWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- HXQRIQXPGMPSRW-UHZRDUGNSA-N Pollinastanol Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@]3([C@]4([C@H]([C@@]5(C)[C@@](C)([C@H]([C@H](CCCC(C)C)C)CC5)CC4)CC2)C3)CC1 HXQRIQXPGMPSRW-UHZRDUGNSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001257 Poly(D,L-lactide-co-PEO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001267 Poly(D,L-lactide-co-PPO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008632 Santalum album Nutrition 0.000 description 1
- 240000000513 Santalum album Species 0.000 description 1
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N Thymosin beta 4 Chemical compound N([C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O UGPMCIBIHRSCBV-XNBOLLIBSA-N 0.000 description 1
- 102100035000 Thymosin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N Tomatidine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CC[C@H](C)CN1 XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N 0.000 description 1
- QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N Tomatine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000007769 Vetiveria zizanioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000284012 Vetiveria zizanioides Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N Wyosine Natural products N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3C1OC(CO)C(O)C1O JCZSFCLRSONYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241001441550 Zeiformes Species 0.000 description 1
- NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-bis(octadec-1-enoxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=COC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCC NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N [(2r)-3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoyloxypropyl] docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoate Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)C=CC=CC=CC=CC=CC=CCCCCCCCCC SUTHKQVOHCMCCF-QZNUWAOFSA-N 0.000 description 1
- MWEZHNCHKXEIBJ-ISGTVXCRSA-N [(3s,8s,10r,13r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)CC[C@]2(C)C2[C@@H]1C1CCC([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 MWEZHNCHKXEIBJ-ISGTVXCRSA-N 0.000 description 1
- AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OP(O)(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 AVTXVDFKYBVTKR-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- SUOVMGLZSOAHJY-JREUTYQLSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] icosanoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 SUOVMGLZSOAHJY-JREUTYQLSA-N 0.000 description 1
- TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N [(6Z,9Z,29Z,32Z)-20-[(dimethylamino)methyl]octatriaconta-6,9,29,32-tetraen-19-yl] carbamate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(CN(C)C)C(OC(N)=O)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC TTWXVHUYMARJHI-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000001053 badasse Nutrition 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADVIPISOOQJMJ-WLKYTNTRSA-N beta-stigmasterol Natural products CCC(CC)C=C[C@@H](C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@@H]1CC[C@H]3[C@H]2CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]34C QADVIPISOOQJMJ-WLKYTNTRSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001300 boranyl group Chemical group [H]B([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960004256 calcium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002283 calcium glubionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078480 calcium levulinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- OKRXSXDSNLJCRS-NLOQLBMISA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OKRXSXDSNLJCRS-NLOQLBMISA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydroxide Chemical compound O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O HUSUHZRVLBSGBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000002680 canonical nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005004 cholera vaccine Drugs 0.000 description 1
- GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N cholest-5-en-3-one Chemical compound C1C=C2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 GGCLNOIGPMGLDB-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 1
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- NAACPBBQTFFYQB-XNTGVSEISA-N cholesteryl octadeca-9,12-dienoate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)C1 NAACPBBQTFFYQB-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N cholesteryl palmitate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C1 BBJQPKLGPMQWBU-JADYGXMDSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 1
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N coenzyme M Chemical compound OS(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N coprostanol Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-NWKZBHTNSA-N 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N csfv Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N 0.000 description 1
- ONQRKEUAIJMULO-YBXTVTTCSA-N cycloartenol Chemical compound CC(C)([C@@H](O)CC1)[C@H]2[C@@]31C[C@@]13CC[C@]3(C)[C@@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]3(C)[C@@H]1CC2 ONQRKEUAIJMULO-YBXTVTTCSA-N 0.000 description 1
- YNBJLDSWFGUFRT-UHFFFAOYSA-N cycloartenol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C1(C)CCC34CC35CCC(O)C(C)(C)C5CCC24C YNBJLDSWFGUFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-UHFFFAOYSA-N cycloartenol trans-ferulate Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)OC2C(C3CCC4C5(C)CCC(C5(C)CCC54CC53CC2)C(C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- QSVJYFLQYMVBDR-CMNOFMQQSA-N dehydroergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]4C3=CC=C21 QSVJYFLQYMVBDR-CMNOFMQQSA-N 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M dimethyl-bis[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N dmdm hydantoin Chemical compound CC1(C)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000533 dornase alfa Drugs 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N emetine Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-UWBTVBNJSA-N 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960002561 eprazinone Drugs 0.000 description 1
- BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N eprazinone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCC)CN(CC1)CCN1CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003262 erdosteine Drugs 0.000 description 1
- QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N erdosteine Chemical compound OC(=O)CSCC(=O)NC1CCSC1=O QGFORSXNKQLDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- NRLNQCOGCKAESA-UHFFFAOYSA-N heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCCC=CCC=CCCCCC NRLNQCOGCKAESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000010903 husk Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003815 intracellular cholesterol transport Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 244000056931 lavandin Species 0.000 description 1
- 235000009606 lavandin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004870 letosteine Drugs 0.000 description 1
- IKOCLISPVJZJEA-UHFFFAOYSA-N letosteine Chemical compound CCOC(=O)CSCCC1NC(C(O)=O)CS1 IKOCLISPVJZJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-YAPGYIAOSA-N lumisterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@@]2(C)[C@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-YAPGYIAOSA-N 0.000 description 1
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N lysophosphatidylcholine O-16:0/0:0 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(=O)OC)=C1 XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 101150084874 mimG gene Proteins 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NAVXRBQXXLFYAA-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[4-[2-(didodecylamino)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-n,n,n'-tridodecylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN(CCCCCCCCCCCC)CCN(CCCCCCCCCCCC)CCN1CCN(CCN(CCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC)CC1 NAVXRBQXXLFYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURGFCUYILNMNA-UHFFFAOYSA-N n-(7h-purin-6-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZURGFCUYILNMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNZVIUHARVGLV-UHFFFAOYSA-N n-(7h-purin-6-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YHNZVIUHARVGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(C)=O)C=C1 CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXVRDPWFFLTF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC2=C1NC=N2 MGAXVRDPWFFLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000001702 nutmeg Substances 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N octan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-].CCCCCCCC[O-] KSCKTBJJRVPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008299 phosphorodiamidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002378 plant sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001245 poly(D,L-lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001253 poly(D,L-lactide-co-caprolactone-co-glycolide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001291 polyvinyl halide Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000000946 retinyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007157 ring contraction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N sisunine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OC(CO)C(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229960000230 sobrerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M sodium;[(2r)-2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000353 stepronin Drugs 0.000 description 1
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine chloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 108010079996 thymosin beta(4) Proteins 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N tomatidine Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]5[C@@H](C)[C@]6(O[C@H]5C4)NC[C@@H](C)CC6)CC3)CC2)CC1 XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N 0.000 description 1
- REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N tomatine Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@@]1(NC[C@@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N trans-sobrerol Natural products CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1O OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 108010027510 vaccinia virus capping enzyme Proteins 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000010679 vetiver oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000010497 wheat germ oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N wyosin Chemical compound N=1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C=1N(C)C=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JCZSFCLRSONYLH-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】本開示は、新規のナノ粒子組成物を提供する。【解決手段】ナノ粒子組成物であって、イオン性脂質と、リン脂質と、第1ステロールまたはトコフェロールと、任意で前記第1ステロールとは異なる第2ステロールとを含む脂質成分を含み、前記第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、または前記トコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1である、前記ナノ粒子組成物である。RNAなどの治療薬および/または予防薬をさらに含むナノ粒子組成物は、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子の発現を、例えば、調節するために、治療薬および/または予防薬を哺乳動物細胞または器官に送達することに有用である。【選択図】なし
Description
関連出願
本出願は、2017年3月15日出願の米国仮特許出願第62/471,949号明細書;および2017年3月22日出願の同第62/475,166号明細書に対する優先権、およびその利益を主張し、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、2017年3月15日出願の米国仮特許出願第62/471,949号明細書;および2017年3月22日出願の同第62/475,166号明細書に対する優先権、およびその利益を主張し、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
配列表の参照による援用
本願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2018年2月26日に作成された「MRNA036001WOSequenceListing.txt」と題したファイルとして提供され、そのサイズは661バイトである。配列表の電子形式における情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2018年2月26日に作成された「MRNA036001WOSequenceListing.txt」と題したファイルとして提供され、そのサイズは661バイトである。配列表の電子形式における情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質の有効な標的化送達は、継続中の医療の課題である。特に、細胞への核酸の送達は、このような種の相対的不安定性および低い細胞透過性によって困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬および/または予防薬の送達を容易にするための方法および組成物を開発する必要性がある。
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、およびリポプレックスは、小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質のための、細胞および/または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。このような組成物は、一般に、1つ以上の「カチオン性」および/またはアミノ(イオン性)脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質(例えば、ステロール)、および/またはポリエチレングリコールを含有する脂質(PEG脂質)を含む。カチオン性および/またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化され得るアミン含有脂質が挙げられる。様々なこのような脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、および特異性の改善が、依然として不十分である。
本開示は、新規のナノ粒子組成物およびそれを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含むナノ粒子組成物を提供する。
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含むナノ粒子組成物を提供する。
特定の実施形態において、組成物は、第2ステロールを含む。例えば、第1ステロールと第2ステロールとのモル比は、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である。例えば、トコフェロールと第2ステロールとのモル比は、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である。例えば、第1ステロールはコレステロールであり、第2ステロールはコレステロール誘導体(例えば、フィトステロール)である。例えば、組成物は、トコフェロールおよびコレステロールもしくはコレステロール誘導体またはそれらの組合せである第2ステロールを含む。
特定の実施形態において、イオン性脂質は、式(I):
(式中:
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中:
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
例えば、R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、またはCQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは-N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない。例えば、R1は、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載されるナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵および/または輸送のために冷蔵または冷凍される(例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)などの4℃以下の温度で貯蔵される)。例えば、医薬組成物は、例えば、約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃で、貯蔵および/または輸送のために冷蔵される溶液である。
別の態様において、本開示は、治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を、細胞(例えば、哺乳動物細胞)に送達する方法を提供する。この方法は、本開示のナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物、ヒトなど)に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および/または予防薬は、細胞に送達される。
別の態様において、本開示は、治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を、哺乳動物の器官(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に特異的に送達する方法を提供する。この方法は、本開示のものを含むナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物、ヒトなど)に投与する工程を含み、投与は、器官をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および/または予防薬は、器官に送達される。
さらに別の態様において、本開示は、細胞(例えば、哺乳動物細胞)内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。本方法は、本開示のナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程を含み、それによって、mRNAは、細胞内で翻訳されて、ポリペプチドを生成することができる。
さらに別の態様において、本開示は、必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)における疾患または障害を治療する方法を提供する。本方法は、本開示の治療有効量のナノ粒子組成物を、対象に投与する工程を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過少発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、本開示のナノ粒子は、標的ポリペプチドの発現をサイレンシングまたは低減できる核酸を含む。ある実施形態において、本開示のナノ粒子は、標的ポリペプチドの発現を発現または増加できる核酸を含む。
ある実施形態において、本方法は、接触または投与工程の前に、対象を1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が1つ以上のさらなる化合物を対象に投与することを含む。
さらに別の態様において、本開示は、必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)における疾患または障害の治療に使用するためのナノ粒子組成物を提供する。ナノ粒子組成物は、本開示のナノ粒子を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過少発現によって特徴付けられる。
さらに別の態様において、本開示は、必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)における疾患または障害の治療を目的とした医薬の製造に使用するためのナノ粒子組成物を提供する。ナノ粒子組成物は、本開示のナノ粒子を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過少発現によって特徴付けられる。
別の態様において、本開示は、必要とする対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)における疾患または障害の治療を目的とした医薬の製造におけるナノ粒子組成物の使用を提供する。ナノ粒子組成物は、本開示のナノ粒子組成物を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過剰発現によって特徴付けられる。ある実施形態において、疾患または障害は、ポリペプチドの過少発現によって特徴付けられる。
ある実施形態において、対象は、1つ以上のさらなる化合物で前処理されていて、前処理が1つ以上のさらなる化合物を対象に投与することを含む。
別の態様において、本開示は、標的組織(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)への治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)の向上した送達のための方法を特徴とする。この方法は、本開示のナノ粒子組成物を、対象(例えば、哺乳動物)に投与することを含み、投与は、標的組織をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および/または予防薬は、標的組織に送達される。
別の態様において、本開示は、細胞をトランスフェクトする方法を特徴とし、細胞を本開示の脂質ナノ粒子と接触させること、およびトランスフェクションが進行するのに十分な時間で細胞をインキュベートすることを含む。ある実施形態において、トランスフェクションが進行するのに十分な時間は、約1時間~約48時間である。他の実施形態において、トランスフェクションが進行するのに十分な時間は、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である。さらなる実施形態において、トランスフェクションが進行するのに十分な時間は、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である。一層さらなる実施形態において、トランスフェクションが進行するのに十分な時間は、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である。
別の態様において、本開示は、本開示の脂質ナノ粒子を作製する方法を特徴とし、
第1溶媒中に核酸を含む第1流をデバイスに導入すること;
第2溶媒中にカチオン性脂質、リン脂質、界面活性剤およびコレステロール誘導体を含む第2流をデバイスに導入すること;
第1および第2流を混合させるのに十分な時間で第1および第2流をデバイスの混合領域中に流し、脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することを含む。ある実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間~約48時間である。他の実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である。さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である。一層さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である。ある実施形態において、第2流対第1流の体積比は、1:3である。
第1溶媒中に核酸を含む第1流をデバイスに導入すること;
第2溶媒中にカチオン性脂質、リン脂質、界面活性剤およびコレステロール誘導体を含む第2流をデバイスに導入すること;
第1および第2流を混合させるのに十分な時間で第1および第2流をデバイスの混合領域中に流し、脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することを含む。ある実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間~約48時間である。他の実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である。さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である。一層さらなる実施形態において、第1および第2流を混合させるのに十分な時間は、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である。ある実施形態において、第2流対第1流の体積比は、1:3である。
別の態様において、本開示は、標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現を調節する方法を特徴とし、細胞を、標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現を調節できる核酸を含む、本開示の脂質ナノ粒子と接触させることを含む。ある実施形態において、本開示のナノ粒子は、標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現を調節できる核酸を含む。
本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも1つの図面を含有する。カラー図面(複数可)を備える本特許または特許出願公開のコピーは、要請に応じて必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されることとする。
上記特徴およびさらなる特徴は、以下の詳細な説明を添付の図面と併せるとき、より明らかに理解されることとする。
本開示は、新規ステロール、またはステロールの混合物、特にコレステロールおよびコレステロール誘導体(例えば、ナノ粒子組成物中のコレステロールの全置換または部分置換)の混合物を含む新規の脂質ナノ粒子組成物に関する。理論に束縛されることを望むものではないが、コレステロールの全置換または部分置換は、ニーマン・ピックC1(NPC1、哺乳動物中で細胞内コレステロール輸送を媒介する後期エンドソーム膜タンパク質)との結合を調節することによって細胞内脂質輸送を妨害し、脂質ナノ粒子の細胞取込みを増強させる、例えば、翻訳に利用可能となる細胞質に送達されるmRNAの量を増加させる可能性がある。さらにまたはあるいは、コレステロールの全置換または部分置換は、NPC1との結合を調節することによって細胞内脂質輸送を妨害し、目的のタンパク質の発現を増強させる可能性がある。コレステロール誘導体は、ステロールのOH基と結合するNPC1ヌクレオチドドメインへの結合により効果的であり、小胞体へのエンドソーム脱出を引き起こす可能性がある。OH基の遮断は、有効性の低減を引き起こす。しかしながら、NPC1の欠如は、エンド/リソソーム系における代償経路の活性化に起因する可能性がある送達の増強を依然として招いた(例えば、図7Hおよび図8Aを参照のこと)。コレステロール誘導体は、Npc1、LIMP2、LAMPAおよびBのような異なるエンドリソソームタンパク質との結合親和性を変化させ得る可能性がある。
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法、具体的には、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物の器官に送達する方法、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法、および必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法も提供する。例えば、細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、mRNAを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させることを含み、それによって、mRNAは、翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。例えば、目的のポリペプチドの生成は、第1ステロールまたは第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、第1および第2ステロールの組合せ(例えば、コレステロールおよびコレステロール誘導体、例えば、スチグマステロール、β-シトステロール、または本明細書に開示されるものなど)を使用することによって増加する(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%の増加)。別の例において、目的のポリペプチドの生成は、コレステロールまたはコレステロールおよびコレステロール誘導体の組合せを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、コレステロール誘導体(スチグマステロール、β-シトステロール、または本明細書に開示されるものなど)を使用することによって増加する(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%の増加)。治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物の、対象への投与を含んでもよく、投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および/または予防薬は、細胞または器官に送達される。例えば、送達効率は、第1ステロールまたは第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、第1および第2ステロールの組合せ(例えば、コレステロールおよびコレステロール誘導体、例えば、スチグマステロール、β-シトステロール、または本明細書に開示されるものなど)を使用することによって増加する(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%の増加)。別の例において、送達効率は、コレステロールまたはコレステロールおよびコレステロール誘導体の組合せを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、コレステロール誘導体(スチグマステロール、β-シトステロール、または本明細書に開示されるものなど)を使用することによって増加する(例えば、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%の増加)。
ステロール
本開示は、
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
本開示は、
イオン性脂質、
リン脂質、
第1ステロールまたはトコフェロール、および
任意で第1ステロールとは異なる第2ステロールを含む脂質成分を含み、第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、またはトコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるナノ粒子組成物を提供する。
本開示はまた、
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含む、ナノ粒子組成物を提供する。
イオン性脂質;
リン脂質;
界面活性剤;
核酸部分;および
コレステロール誘導体を含む、ナノ粒子組成物を提供する。
「ステロール」という用語は、ステロイドアルコールとしても知られるステロイドのサブグループを指す。ステロールは、通常2つのクラスに分類される:(1)「フィトステロール」としても知られる植物ステロール、および(2)「ズーステロール」としても知られる動物ステロール。
特定の実施形態において、組成物は、第2ステロールを含む。例えば、第1ステロールと第2ステロールとのモル比は、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である。例えば、トコフェロールと第2ステロールとのモル比は、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である。例えば、第1ステロールはコレステロールであり、第2ステロールはコレステロール誘導体(例えば、フィトステロール)である。例えば、組成物は、トコフェロール(α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、またはその塩もしくはエステル、例えば、ヘミコハク酸α-トコフェロールなど)およびコレステロールもしくはコレステロール誘導体またはそれらの組合せである第2ステロールを含む。
特定の実施形態において、コレステロール誘導体は、フィトステロール、例えば、β-シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、フコステロール、またはスチグマスタノールである。
特定の実施形態において、コレステロール誘導体は、ジヒドロコレステロール、ent-コレステロール、エピコレステロール、デスモステロール、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コレステリル-2’-ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル-4’-ヒドロキシブチルエーテル、3β-[N-(N’N’-ジメチルアミノエチル)カルバモイルコレステロール(DC-Chol)、24(S)-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、25(R)-27-ヒドロキシコレステロール、22-オキサコレステロール、23-オキサコレステロール、24-オキサコレステロール、シクロアルテノール、22-ケトステロール、20-ヒドロキシステロール、7-ヒドロキシコレステロール、19-ヒドロキシコレステロール、22-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、7-デヒドロコレステロール、5α-コレスタ-7-エン-3β-オール、3,6,9-トリオキサオクタン-1-オール-コレステリル-3e-オール、デヒドロエルゴステロール、デヒドロエピアンドロステロン、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、ラノステノール、ルミステロール、シトカルシフェロール、カルシポトリオール、コプロスタノール、コレカルシフェロール、ルペオール、エルゴカルシフェロール、22-ジヒドロエルゴカルシフェロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、チモステロール、ジオスゲニン、フコステロール、フェコステロール、もしくはフェコステロール、またはその塩もしくはエステル、例えば、コール酸ナトリウムである。
特定の実施形態において、コレステロールは、コレステロールそれ自体またはその塩もしくはエステル、例えば、コハク酸コレステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、酢酸コレステロール、オレイン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、アラキジン酸コレステリル、およびコレステリルホスホリルコリンを指す。
特定の実施形態において、コレステロール誘導体は、式(CD-1)から(CD6):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;Raは、OHまたはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;RbおよびRcの各々は、独立して、HまたはOHもしくはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;A1、B1、C1の各々は、独立して、CH、CF、O、またはSであり、A1、B1、C1のうち1つがOまたはSである場合、他方の2つは独立してCHまたはCFであり;A2、B2、C2、D1の各々は、独立して、H、OH、またはFである)のいずれかの化合物、あるいはその塩または異性体である。
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;Raは、OHまたはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;RbおよびRcの各々は、独立して、HまたはOHもしくはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;A1、B1、C1の各々は、独立して、CH、CF、O、またはSであり、A1、B1、C1のうち1つがOまたはSである場合、他方の2つは独立してCHまたはCFであり;A2、B2、C2、D1の各々は、独立して、H、OH、またはFである)のいずれかの化合物、あるいはその塩または異性体である。
特定の実施形態において、コレステロール誘導体は、
、またはその塩もしくは異性体である。
、またはその塩もしくは異性体である。
特定の実施形態において、コレステロール誘導体は、式(CD-7):
(式中、Zは、式(i)、(ii)、(iii)(iv)、または(v)
の群であり、
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1~C6アルキレン、置換または非置換C2~C6アルケニレン、置換または非置換C2~C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2~C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1~C6アルキレン、置換もしくは非置換C2~C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2~C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、-O-、-S-、または-NH-であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または-ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、R6aおよびR6bのうち1つが欠如し、単結合が存在する場合には、C5の水素がアルファまたはベータ位にあり;
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または-CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3~C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、-O-、-S-または-NRZ5-であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORZ5、-SRZ5、または-N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3~C6炭素環を形成し;
添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である。
(式中、Zは、式(i)、(ii)、(iii)(iv)、または(v)
の群であり、
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1~C6アルキレン、置換または非置換C2~C6アルケニレン、置換または非置換C2~C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2~C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1~C6アルキレン、置換もしくは非置換C2~C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2~C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、-O-、-S-、または-NH-であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または-ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、R6aおよびR6bのうち1つが欠如し、単結合が存在する場合には、C5の水素がアルファまたはベータ位にあり;
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または-CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3~C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、-O-、-S-または-NRZ5-であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORZ5、-SRZ5、または-N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3~C6炭素環を形成し;
添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である。
コレステロール誘導体のその他の例は、例えば、米国特許第4,125,544号明細書およびWO2013/036835に記載され、その内容全体が参照によって本明細書に各々組み込まれる。
さらに他の実施形態において、コレステロール誘導体は、式(A1)~(A4):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
RAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
であり;
各R3は、独立して、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドである)のいずれかのもの;あるいはその塩または異性体である。
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
RAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
であり;
各R3は、独立して、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドである)のいずれかのもの;あるいはその塩または異性体である。
ある実施形態において、コレステロール誘導体が式
を有する場合には、QはHではない。
を有する場合には、QはHではない。
例えば、Qは、
である。
である。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、以下:
のいずれかの式を有する。
のいずれかの式を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
例えば、コレステロール誘導体は、式:
を有する。
を有する。
他の実施形態において、第1ステロールはコレステロール誘導体であり、第2ステロールは存在しない。例えば、第1ステロールは、式(A1)~(A4)のいずれかおよび式(A1)~(A4)に包含される、本明細書に開示される任意の種から選択される。
イオン性脂質
本開示は、中心のアミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含むイオン性脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)(IA)(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
本開示は、中心のアミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含むイオン性脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)(IA)(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
本発明の第1の態様において、本明細書に記載される化合物は、式(I):
(式中:
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され;ここで、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、もしくは-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは-N(R)2ではなく、もしくは(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中:
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択され;ここで、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、もしくは-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは-N(R)2ではなく、もしくは(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物のサブセットは、式(IA):
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;mが、5、6、7、8、および9から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。例えば、mが、5、7、または9である。例えば、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qが、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;mが、5、6、7、8、および9から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。例えば、mが、5、7、または9である。例えば、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qが、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物のサブセットは、式(IB):
(式中、全ての変数は本明細書で定義されるとおりである)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。例えば、mが、5、6、7、8、および9から選択され;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、または-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mが、5、7、または9である。例えば、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qが、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
(式中、全ての変数は本明細書で定義されるとおりである)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。例えば、mが、5、6、7、8、および9から選択され;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、または-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される。例えば、mが、5、7、または9である。例えば、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qが、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物のサブセットは、式(II):
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体を含む。
式(I)または(IA)のいずれか1つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
ある実施形態において、M1がM’である。
ある実施形態において、MおよびM’が、独立して、-C(O)O-または-OC(O)-である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-C(O)O-または-OC(O)-である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-OC(O)-M”-C(O)O-である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-OC(O)-である。
特定の実施形態において、Mが-OC(O)-であり、M’が-C(O)O-である。ある実施形態において、Mが-C(O)O-であり、M’が-OC(O)-である。特定の実施形態において、MおよびM’が、各々-OC(O)-である。ある実施形態において、MおよびM’が、各々-C(O)O-である。
ある実施形態において、MおよびM’が、独立して、-S-S-である。
ある実施形態において、MおよびM’の少なくとも1つが、-S-Sである。
ある実施形態において、MおよびM’の一方が、-C(O)O-または-OC(O)-であり、他方が-S-S-である。例えば、Mが、-C(O)O-または-OC(O)-であり、M’が-S-S-であるか、またはM’が、-C(O)O-または-OC(O)-であり、Mが-S-S-である。
ある実施形態において、lが、1、3、または5である。
ある実施形態において、R4が、水素である。
ある実施形態において、R4は、水素ではない。
ある実施形態において、R4が、非置換メチルまたは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
ある実施形態において、QがOHである。
ある実施形態において、Qが-NHC(S)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-NHC(O)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-N(R)C(O)Rである。
ある実施形態において、Qが-N(R)S(O)2Rである。
ある実施形態において、Qが-O(CH2)nN(R)2である。
ある実施形態において、Qが-O(CH2)nORである。
ある実施形態において、Qが-N(R)R8である。
ある実施形態において、Qが-N(R)S(O)2R8である。
ある実施形態において、Qが-NHC(=NR9)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-NHC(=CHR9)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-OC(O)N(R)2である。
ある実施形態において、Qが-N(R)C(O)ORである。
ある実施形態において、nが2である。
ある実施形態において、nが3である。
ある実施形態において、nが4である。
ある実施形態において、M1が存在しない。
ある実施形態において、R’が、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、または-YR”である。
ある実施形態において、R2およびR3が、独立して、C3~14アルキルまたはC3~14アルケニルである。
一実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIa)
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIb)
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIc)または(IIe):
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中、R4が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIf):
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)であり、M”は、C1~6アルキル(例えば、C1~4アルキル)もしくはC2~6アルケニル(例えば、C2~4アルケニル)であり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)であり、M”は、C1~6アルキル(例えば、C1~4アルキル)もしくはC2~6アルケニル(例えば、C2~4アルケニル)であり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、式(IId)
(式中、nが、2、3、もしくは4であり;m、R’、R”、およびR2~R6が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。例えば、R2およびR3のそれぞれが、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され得る。
(式中、nが、2、3、もしくは4であり;m、R’、R”、およびR2~R6が本明細書に記載されるとおりである)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。例えば、R2およびR3のそれぞれが、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され得る。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIg):
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;mが、5、6、7、8、および9から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。例えば、M”は、C1~6アルキル(例えば、C1~4アルキル)またはC2~6アルケニル(例えば、C2~4アルケニル)である。例えば、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択される。
(式中、lが、1、2、3、4、および5から選択され;mが、5、6、7、8、および9から選択され;M1が、結合もしくはM’であり;MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)のものまたはそれらのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である。例えば、M”は、C1~6アルキル(例えば、C1~4アルキル)またはC2~6アルケニル(例えば、C2~4アルケニル)である。例えば、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択される。
式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、および(IIf)のいずれか1つの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
ある実施形態において、R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、S、およびP、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(S)N(R)2、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員芳香族または非芳香族複素環から選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択される。
別の実施形態において、R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびS、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロアリール、およびオキソ(=O)、OH、アミノ、およびC1~3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択される。
別の実施形態において、R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびS、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員複素環から選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;Qが5員~14員複素環であり、(i)R4が-(CH2)nQであり、ここで、nが、1または2であるか、または(ii)R4が-(CH2)nCHQRであり、ここで、nが1であるか、または(iii)R4が、-CHQR、および-CQ(R)2である場合、Qは、5員~14員ヘテロアリールまたは8員~14員ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
別の実施形態において、R4が、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが、C3~6炭素環、N、O、およびS、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員ヘテロアリールから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択される。
別の実施形態において、R4が、-(CH2)nQであり、ここで、Qが、-N(R)S(O)2R8であり、nが1、2、3、4、および5から選択される。さらなる実施形態において、R4が、-(CH2)nQであり、ここで、Qが、-N(R)S(O)2R8であり、ここでR8が、C3~6シクロアルキルなどのC3~6炭素環であり、nが1、2、3、4、および5から選択される。例えば、R4が、-(CH2)3NHS(O)2R8であり、R8がシクロプロピルである。別の実施形態において、R4が、非置換C1~4アルキル、例えば、非置換メチルである。
特定の実施形態において、本開示は、式(I)(式中、R4が、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、3、4、および5から選択される)で表される化合物を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、式(I)(式中、R4が、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、1、2、3、4、および5から選択される)で表される化合物を提供する。
特定の実施形態において、本開示は、式(I)(式中、R2およびR3が、独立して、C2~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成し、R4が、-(CH2)nQまたは-(CH2)nCHQRであり、ここで、Qが-N(R)2であり、nが、3、4、および5から選択される)で表される化合物を提供する。
特定の実施形態において、R2およびR3が、独立して、C2~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、またはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。
ある実施形態において、R1が、C5~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択される。
他の実施形態において、R1が、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択される。
特定の実施形態において、R1が、-R*YR”および-YR”から選択される。ある実施形態において、Yがシクロプロピル基である。ある実施形態において、R*が、C8アルキルまたはC8アルケニルである。特定の実施形態において、R”がC3~12アルキルである。例えば、R”がC3アルキルであり得る。例えば、R”がC4~8アルキル(例えば、C4、C5、C6、C7、またはC8アルキル)であり得る。ある実施形態において、R1がC5~20アルキルである。ある実施形態において、R1がC6アルキルである。ある実施形態において、R1がC8アルキルである。他の実施形態において、R1がC9アルキルである。特定の実施形態において、R1がC14アルキルである。他の実施形態において、R1がC18アルキルである。
ある実施形態において、R1がC21~30アルキルである。ある実施形態において、R1がC26アルキルである。ある実施形態において、R1がC28アルキルである。特定の実施形態において、R1が
である。
である。
ある実施形態において、R1がC5~20アルケニルである。特定の実施形態において、R1がC18アルケニルである。ある実施形態において、R1がリノレイルである。
特定の実施形態において、R1が、分枝鎖状(例えば、デカン-2-イル、ウンデカン-3-イル、ドデカン-4-イル、トリデカン-5-イル、テトラデカン-6-イル、2-メチルウンデカン-3-イル、2-メチルデカン-2-イル、3-メチルウンデカン-3-イル、4-メチルドデカン-4-イル、またはヘプタデカ-9-イル)である。特定の実施形態において、R1が
である。
である。
特定の実施形態において、R1が、非置換C5~20アルキルまたはC5~20アルケニルである。特定の実施形態において、R’が、置換C5~20アルキルまたはC5~20アルケニル(例えば、1-シクロプロピルノニルなどのC3~6炭素環で置換されるか、またはOHまたはアルコキシで置換される)である。例えば、R1が
である。
である。
他の実施形態において、R1が-R”M’R’である。特定の実施形態において、M’が、-OC(O)-M”-C(O)O-である。例えば、R1は
(式中、xは1~13(例えば、3、4、5、および6から選択される)整数であり、sは1~13(例えば、1、2、および3から選択される)整数であり、tは2~14(例えば、4、5、および6から選択される)整数である)である。例えば、xは、3、4、5、および6から選択され、sは、1、2、および3から選択され、tは、4、5、および6から選択される。
(式中、xは1~13(例えば、3、4、5、および6から選択される)整数であり、sは1~13(例えば、1、2、および3から選択される)整数であり、tは2~14(例えば、4、5、および6から選択される)整数である)である。例えば、xは、3、4、5、および6から選択され、sは、1、2、および3から選択され、tは、4、5、および6から選択される。
他の実施形態において、R1は、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる。
ある実施形態において、R’が、-R*YR”および-YR”から選択される。ある実施形態において、YがC3~8シクロアルキルである。ある実施形態において、YがC6~10アリールである。ある実施形態において、Yがシクロプロピル基である。ある実施形態において、Yがシクロヘキシル基である。特定の実施形態において、R*がC1アルキルである。
ある実施形態において、R”が、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Yに隣接するR”がC1アルキルである。ある実施形態において、Yに隣接するR”がC4~9アルキル(例えば、C4、C5、C6、C7またはC8またはC9アルキル)である。
ある実施形態において、R’が、C4アルキルおよびC4アルケニルから選択される。特定の実施形態において、R’が、C5アルキルおよびC5アルケニルから選択される。
ある実施形態において、R’が、C6アルキルおよびC6アルケニルから選択される。ある実施形態において、R’が、C7アルキルおよびC7アルケニルから選択される。ある実施形態において、R’が、C9アルキルおよびC9アルケニルから選択される。
ある実施形態において、R’が
である。ある実施形態において、R’が
であり、M’が-OC(O)-である。他の実施形態において、R’が
であり、M’が-C(O)O-である。
である。ある実施形態において、R’が
であり、M’が-OC(O)-である。他の実施形態において、R’が
であり、M’が-C(O)O-である。
他の実施形態において、R’が、C11アルキルおよびC11アルケニルから選択される。他の実施形態において、R’が、C12アルキル、C12アルケニル、C13アルキル、C13アルケニル、C14アルキル、C14アルケニル、C15アルキル、C15アルケニル、C16アルキル、C16アルケニル、C17アルキル、C17アルケニル、C18アルキル、およびC18アルケニルから選択される。特定の実施形態において、R’が、直鎖状C4~18アルキルまたはC4~18アルケニルである。特定の実施形態において、R’が、分枝鎖状(例えば、デカン-2-イル、ウンデカン-3-イル、ドデカン-4-イル、トリデカン-5-イル、テトラデカン-6-イル、2-メチルウンデカン-3-イル、2-メチルデカン-2-イル、3-メチルウンデカン-3-イル、4-メチルドデカン-4-イルまたはヘプタデカ-9-イル)である。特定の実施形態において、R’が
である。
である。
特定の実施形態において、R’が非置換C1~18アルキルである。特定の実施形態において、R’が置換C1~18アルキル(例えば、例えば、メトキシなどのアルコキシ、または1-シクロプロピルノニルなどのC3~6炭素環、またはC(O)OCH3もしくはOC(O)CH3などのC(O)O-アルキルもしくはOC(O)-アルキルで置換されたC1~15アルキル)である。例えば、R’が、
である。
である。
ある実施形態において、R”が、C3~15アルキルおよびC3~1tアルケニル(例えば、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニル)からなる群から選択される。ある実施形態において、R”が、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C7アルキル、またはC8アルキルである。ある実施形態において、R”が、C9アルキル、C10アルキル、C11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、またはC15アルキルである。
ある実施形態において、M’が-C(O)O-である。ある実施形態において、M’が-OC(O)-である。ある実施形態において、M’が、-OC(O)-M”-C(O)O-である。
他の実施形態において、M’が、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、M’が、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択され得る。
ある実施形態において、Mが-C(O)O-である。ある実施形態において、Mが-OC(O)-である。ある実施形態において、Mが-C(O)N(R’)-である。ある実施形態において、Mが-P(O)(OR’)O-である。ある実施形態において、Mが-OC(O)-M”-C(O)O-である。
他の実施形態において、Mが、アリール基またはヘテロアリール基である。例えば、Mが、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる群から選択され得る。
ある実施形態において、MがM’と同じである。他の実施形態において、MがM’と異なる。
ある実施形態において、M”が結合である。ある実施形態において、M”が、C1~13アルキルまたはC2~13アルケニルである。ある実施形態において、M”が、C1~6アルキルまたはC2~6アルケニルである。特定の実施形態において、M”が、直鎖状アルキルまたはアルケニルである。特定の実施形態において、M”が分枝鎖状、例えば、-CH(CH3)CH2-である。
ある実施形態において、各R5がHである。いくつかのこのような実施形態において、各R6もHである。
ある実施形態において、R7がHである。他の実施形態において、R7がC1~3アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、またはi-プロピル)である。
ある実施形態において、R2およびR3が、独立して、C5~14アルキルまたはC5~14アルケニルである。
ある実施形態において、R2およびR3が同じである。ある実施形態において、R2およびR3がC8アルキルである。特定の実施形態において、R2およびR3がC2アルキルである。他の実施形態において、R2およびR3がC3アルキルである。ある実施形態において、R2およびR3がC4アルキルである。特定の実施形態において、R2およびR3がC5アルキルである。他の実施形態において、R2およびR3がC6アルキルである。ある実施形態において、R2およびR3がC7アルキルである。
他の実施形態において、R2およびR3が異なる。特定の実施形態において、R2がC8アルキルである。ある実施形態において、R3がC1~7(例えば、C1、C2、C3、C4、C5、C6、またはC7アルキル)またはC9アルキルである。
ある実施形態において、R7およびR3がHである。
特定の実施形態において、R2がHである。
ある実施形態において、mが、5、7、または9である。
ある実施形態において、R4が、-(CH2)nQおよび-(CH2)nCHQRから選択される。
ある実施形態において、Qが、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2R8、-N(H)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、-C(R)N(R)2C(O)OR、炭素環、および複素環からなる群から選択される。
特定の実施形態において、Qが、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、または-N(R)C(O)ORである。
特定の実施形態において、Qが、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、または-N(OR)C(=CHR9)N(R)2である。
特定の実施形態において、Qが、チオ尿素またはその同配体、例えば、
または-NHC(=NR9)N(R)2である。
または-NHC(=NR9)N(R)2である。
特定の実施形態において、Qが、-C(=NR9)N(R)2である。例えば、Qが-C(=NR9)N(R)2である場合、nが、4または5である。例えば、R9が-S(O)2N(R)2である。
特定の実施形態において、Qが、-C(=NR9)Rまたは-C(O)N(R)OR、例えば、-CH(=N-OCH3)、-C(O)NH-OH、-C(O)NH-OCH3、-C(O)N(CH3)-OH、または-C(O)N(CH3)-OCH3である。
特定の実施形態において、Qが-OHである。
特定の実施形態において、Qが、置換または非置換5員~10員ヘテロアリールであり、例えば、Qが、トリアゾール、イミダゾール、ピリミジン、プリン、2-アミノ-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン-9-イル(またはグアニン-9-イル)、アデニン-9-イル、シトシン-1-イル、またはウラシル-1-イルであり、これらのそれぞれは、アルキル、OH、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-O-アルキルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、置換基はさらに置換され得る。特定の実施形態において、Qが、例えば、オキソ(=O)、OH、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、およびC1~3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換される、置換5員~14員ヘテロシクロアルキルである。例えば、Qが、4-メチルピペラジニル、4-(4-メトキシベンジル)ピペラジニル、イソインドリン-2-イル-1,3-ジオン、ピロリジン-1-イル-2,5-ジオン、またはイミダゾリジン-3-イル-2,4-ジオンである。
特定の実施形態において、Qが-NHR8であり、ここで、R8が、オキソ(=O)、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1~3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC3~6シクロアルキルである。例えば、R8が、シクロブテニル、例えば、3-(ジメチルアミノ)-シクロブタ-3-エン-4-イル-1,2-ジオンである。さらなる実施形態において、R8が、オキソ(=O)、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1~3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC3~6シクロアルキルであり、ここでモノ-またはジアルキルアミノおよびC1~3アルキルは、さらに置換される。例えば、R8が、オキソ、アミノ、およびアルキルアミノのうち1つ以上で置換されるシクロブテニルであり、ここでアルキルアミノは、例えば、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ、およびハロのうち1つ以上でさらに置換される。例えば、R8が、3-(((ジメチルアミノ)エチル)アミノ)シクロブタ-3-エニル-1,2-ジオンである。
特定の実施形態において、Qが-NHR8であり、ここで、R8が、アミノ(NH2)、モノ-またはジアルキルアミノ、C1~3アルキルおよびハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである。例えば、R8が、チアゾールまたはイミダゾールである。
特定の実施形態において、Qが-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9が、CN、C1~6アルキル、NO2、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHである。例えば、Qが、-NHC(=NR9)N(CH3)2、-NHC(=NR9)NHCH3、-NHC(=NR9)NH2である。ある実施形態において、Qが-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9がCNであり、Rが、モノ-またはジアルキルアミノで置換されるC1~3アルキルであり、例えば、Rが((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。ある実施形態において、Qが-NHC(=NR9)N(R)2であり、ここで、R9が、C1~6アルキル、NO2、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHであり、Rが、モノ-またはジアルキルアミノで置換されるC1~3アルキルであり、例えば、Rが((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。
特定の実施形態において、Qが-NHC(=CHR9)N(R)2であり、ここで、R9が、NO2、CN、C1~6アルキル、-S(O)2N(R)2、-OR、-S(O)2R、またはHである。例えば、Qが、-NHC(=CHR9)N(CH3)2、-NHC(=CHR9)NHCH3、または-NHC(=CHR9)NH2である。
特定の実施形態において、Qが、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)OR、例えば、-OC(O)NHCH3、-N(OH)C(O)OCH3、-N(OH)C(O)CH3、-N(OCH3)C(O)OCH3、-N(OCH3)C(O)CH3、-N(OH)S(O)2CH3、または-NHC(O)OCH3である。
特定の実施形態において、Qが、-N(R)C(O)Rであり、ここでRが、C1~3アルコキシルまたはS(O)tC1~3アルキルで任意に置換されるアルキルであり、ここでtが0、1、または2である。
特定の実施形態において、Qが、非置換または置換C6~10アリール(フェニルなど)またはC3~6シクロアルキルである。
ある実施形態において、nが1である。他の実施形態において、nが2である。さらなる実施形態において、nが3である。いくつかの他の実施形態において、nが4である。例えば、R4が-(CH2)2OHであり得る。例えば、R4が-(CH2)3OHであり得る。例えば、R4が-(CH2)4OHであり得る。例えば、R4がベンジルであり得る。例えば、R4が4-メトキシベンジルであり得る。
ある実施形態において、R4がC3~6炭素環である。ある実施形態において、R4がC3~6シクロアルキルである。例えば、R4が、例えば、OH、ハロ、C1~6アルキルなどで任意に置換されるシクロヘキシルであり得る。例えば、R4が、2-ヒドロキシシクロヘキシルであり得る。
ある実施形態において、RがHである。
ある実施形態において、Rが、モノ-またはジアルキルアミノで置換されるC1~3アルキルであり、例えば、Rが((ジメチルアミノ)エチル)アミノである。ある実施形態において、Rが、非置換C1~3アルキルまたは非置換C2~3アルケニルである。例えば、R4が、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH、または-CH2CH(OH)CH2CH3であり得る。
ある実施形態において、Rが、置換C1~3アルキル、例えば、CH2OHである。例えば、R4が、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH2)3NHC(O)CH2OH、-(CH2)3NHC(O)CH2OBn、-(CH2)2O(CH2)2OH、-(CH2)3NHCH2OCH3、-(CH2)3NHCH2OCH2CH3、CH2SCH3、CH2S(O)CH3、CH2S(O)2CH3、または-CH(CH2OH)2であり得る。
ある実施形態において、R4が、以下の基:
のいずれかから選択される。
のいずれかから選択される。
ある実施形態において、R4が、以下の基:
のいずれかから選択される。
のいずれかから選択される。
ある実施形態において、本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、筋肉内投与用のナノ粒子組成物を作製するのに好適である。
ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、N、O、S、およびPから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5員~14員芳香族または非芳香族複素環を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、芳香族または非芳香族のいずれかの、任意に置換されるC3~20炭素環(例えば、C3~18炭素環、C3~15炭素環、C3~12炭素環、またはC3~10炭素環)を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C3~6炭素環を形成する。他の実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C6炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはフェニル基を形成する。特定の実施形態において、複素環またはC3~6炭素環は、(例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において)1つ以上のアルキル基で置換される。例えば、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のC5アルキル置換を有するシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。特定の実施形態において、R2およびR3によって形成される複素環またはC3~6炭素環は、炭素環基で置換される。例えば、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、シクロヘキシルで置換されるシクロヘキシルまたはフェニル基を形成し得る。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C7~15炭素環、例えば、シクロヘプチル、シクロペンタデカニル、またはナフチル基を形成する。
ある実施形態において、R4が、-(CH2)nQおよび-(CH2)nCHQRから選択される。ある実施形態において、Qが、-OR、-OH、-O(CH2)nN(R)2、-OC(O)R、-CX3、-CN、-N(R)C(O)R、-N(H)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)S(O)2R8、-N(R)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(R)2、-N(H)C(O)N(H)(R)、-N(R)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(R)2、-N(H)C(S)N(H)(R)、および複素環からなる群から選択される。他の実施形態において、Qが、イミダゾール、ピリミジン、およびプリンからなる群から選択される。
ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環または炭素環を形成する。ある実施形態において、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、C3~6炭素環、例えば、フェニル基を形成する。特定の実施形態において、複素環またはC3~6炭素環は、(例えば、同じ環原子または隣接または非隣接環原子において)1つ以上のアルキル基で置換される。例えば、R2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、1つ以上のC5アルキル置換を有するフェニル基を形成し得る。
ある実施形態において、R5およびR6のうち少なくとも1つの存在が、C1~3アルキル、例えば、メチルである。ある実施形態において、Mに隣接するR5およびR6のうち1つが、C1~3アルキル、例えば、メチルであり、他方がHである。ある実施形態において、Mに隣接するR5およびR6のうち1つが、C1~3アルキル、例えば、メチルであり、他方がHであり、Mが-OC(O)-または-C(O)O-である。
ある実施形態において、R5およびR6のうち多くとも1つの存在が、C1~3アルキル、例えば、メチルである。ある実施形態において、Mに隣接するR5およびR6のうち1つが、C1~3アルキル、例えば、メチルであり、他方がHである。ある実施形態において、Mに隣接するR5およびR6のうち1つが、C1~3アルキル、例えば、メチルであり、他方がHであり、Mが-OC(O)-または-C(O)O-である。
ある実施形態において、R5およびR6の各存在が、Hである。
ある実施形態において、式(I)の化合物は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、
からなる群から選択される。
からなる群から選択される。
ある実施形態において、式(I)の化合物は、
およびそれらのN-オキシド、その塩ならびに異性体からなる群から選択される。
およびそれらのN-オキシド、その塩ならびに異性体からなる群から選択される。
式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質の中心のアミン部分は、生理学的pHでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性(アミノ)脂質と呼ばれ得る。脂質はまた、両性イオン性、すなわち、正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
本明細書において使用される際、「アルキル」、「アルキル基」、または「アルキレン」という用語は、任意に置換される、1個以上の炭素原子(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。「C1~14アルキル」という表記は、1~14個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
本明細書において使用される際、「アルケニル」、「アルケニル基」、または「アルケニレン」という用語は、任意に置換される、2個以上の炭素原子(例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)および少なくとも1つの二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「C2~14アルケニル」という表記は、2~14個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニル基は、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の炭素-炭素二重結合を含み得る。例えば、C18アルケニルは、1つ以上の二重結合を含み得る。2つの二重結合を含むC18アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は、非置換および置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書において使用される際、「アルキニル」、「アルキニル基」、または「アルキニレン」という用語は、任意に置換される、2個以上の炭素原子(例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「C2~14アルキニル」という表記は、2~14個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルキニル基は、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。例えば、C18アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキニル基は、非置換および置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書において使用される際、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の1つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、14員、15員、16員、17員、18員、19員、または20員環であり得る。「C3~6炭素環」という表記は、3~6個の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、1つ以上の炭素-炭素二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、シクロアルキルまたはアリール基)であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、および1,2-ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。
本明細書において使用される際、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも1つの環が少なくとも1個のヘテロ原子を含む、1つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員、または14員環であり得る。複素環は、1つ以上の二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基)であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、およびイソキノリル基が挙げられる。本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される複素環は、非置換および置換複素環基の両方、すなわち、任意に置換される複素環を指す。
本明細書において使用される際、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、または「ヘテロアルキニル」という用語は、本明細書で定義されるとおり、それぞれアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を指し、これは1個以上(例えば、1個、2個、3個、または4個)のヘテロ原子(例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン)をさらに含み、1個以上のヘテロ原子が、親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入される、および/または1個以上のヘテロ原子が、炭素原子と親分子との間に、すなわち、結合点間に挿入される。別段の指定がない限り、本明細書に記載されるヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルは、非置換および置換の両方のヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル、すなわち、任意に置換されるヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルを指す。
本明細書において使用される際、「生分解性基」は、哺乳動物の実体内の脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定はされないが、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書において使用される際、「アリール基」は、1つ以上の芳香環を含む任意に置換される炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際、「ヘテロアリール基」は、1つ以上の芳香環を含む任意に置換される複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基は両方とも、任意に置換され得る。例えば、MおよびM’は、任意に置換されるフェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。本明細書の式中、MおよびM’は、独立して、上記の生分解性基の一覧から選択され得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアリールまたはヘテロアリール基は、非置換および置換された基の両方、すなわち、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基を指す。
アルキル、アルケニル、およびシクリル(例えば、カルボシクリルおよびヘテロシクリル)基は、特に規定されない限り、任意に置換され得る。任意選択の置換基は、限定はされないが、ハロゲン原子(例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基)、カルボン酸(例えば、-C(O)OH)、アルコール(例えば、ヒドロキシル、-OH)、エステル(例えば、-C(O)OR-OC(O)R)、アルデヒド(例えば、-C(O)H)、カルボニル(例えば、-C(O)R、あるいはC=Oによって表される)、ハロゲン化アシル(例えば、-C(O)X、ここで、Xが、臭化物、フッ化物、塩化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物である)、カーボネート(例えば、-OC(O)OR)、アルコキシ(例えば、-OR)、アセタール(例えば、-C(OR)2R””、ここで、各ORが、同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、R””が、アルキルまたはアルケニル基である)、ホスフェート(例えば、P(O)4
3-)、チオール(例えば、-SH)、スルホキシド(例えば、-S(O)R)、スルフィン酸(例えば、-S(O)OH)、スルホン酸(例えば、-S(O)2OH)、チアール(例えば、-C(S)H)、サルフェート(例えば、S(O)4
2-)、スルホニル(例えば、-S(O)2-)、アミド(例えば、-C(O)NR2、または-N(R)C(O)R)、アジド(例えば、-N3)、ニトロ(例えば、-NO2)、シアノ(例えば、-CN)、イソシアノ(例えば、-NC)、アシルオキシ(例えば、-OC(O)R)、アミノ(例えば、-NR2、-NRH、または-NH2)、カルバモイル(例えば、-OC(O)NR2、-OC(O)NRH、または-OC(O)NH2)、スルホンアミド(例えば、-S(O)2NR2、-S(O)2NRH、-S(O)2NH2、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)S(O)2H、または-N(H)S(O)2H)、アルキル基、アルケニル基、およびシクリル(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル)基からなる群から選択され得る。上記のいずれかにおいて、Rが、本明細書に定義されるように、アルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、置換基自体が、例えば、1、2、3、4、5、または6つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、C1~6アルキル基は、1、2、3、4、5、または6つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。
窒素を含有する本開示の化合物は、他の本開示の化合物を得るために、酸化剤(例えば、3-クロロ過安息香酸(mCPBA)および/または過酸化水素)を用いた処理によってN-オキシドへと変換され得る。したがって、示されている、かつ請求される全ての窒素含有化合物は、原子価および構造が許容される場合、示されるとおりの化合物およびそのN-オキシド誘導体(N→OまたはN+-O-として表され得る)の両方を含むと見なされる。さらに、他の場合では、本開示の化合物中における窒素は、N-ヒドロキシまたはN-アルコキシ化合物へと変換され得る。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、m-CPBAなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製され得る。示されている、かつ請求される全ての窒素含有化合物はさらに、原子価および構造が許容される場合、示されるとおりの化合物ならびにそのN-ヒドロキシ(すなわち、N-OH)およびN-アルコキシ(すなわち、N-OR(式中、Rは置換もしくは非置換C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、3~14員炭素環または3~14員複素環である))誘導体の両方を包含すると見なされる。
約、およそ:本明細書において使用される際、目的の1つ以上の値に適用される際の「および」および「約」という用語は、記載される参照値と類似の値を指す。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、特に記載しない限りまたは文脈から別の解釈が明らかでない限り(ただし、このような数値が考えられる値の100%を超える場合を除く)、記載される参照値の25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、それ以下の値の両方向(超または未満)の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分における所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、記載される値の+/-10%を意味し得る。例えば、約40%の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、30~50%の化合物を含み得る。
本明細書において使用される際、「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる異性体および同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の異なる中性子数に起因する異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、常法によって、溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組み合わせて調製され得る。
本明細書において使用される際、「接触させる」という用語は、2つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞およびナノ粒子に、物理的接続を共有させることを意味する。細胞を外部の実体とインビボおよびエクスビボの両方で接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、哺乳動物内に配置されたナノ粒子組成物および哺乳動物細胞を接触させることは、様々な投与経路(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下)によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物を含み得る。さらに、2つ以上の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触され得る。
本明細書において使用される際、「送達する」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬および/または予防薬を対象に送達することは、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、腫瘍内、または皮下経路によって)投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、1つ以上の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み得る。
本明細書において使用される際、「向上した送達」という用語は、目的の標的組織(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)への対照ナノ粒子による治療薬および/または予防薬の送達のレベルと比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬および/または予防薬の、より多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および/または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および/または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および/または予防薬と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の向上した送達が、治療される対象において決定される必要がなく、それが動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代理において決定され得ることが理解されよう。特定の実施形態において、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される化合物を含むナノ粒子組成物は、投与経路にかかわらず実質的に同じレベルの送達促進を有する。例えば、本明細書に開示される特定の化合物は、それらが治療薬および/または予防薬を静脈内または筋肉内のいずれかで送達するのに使用される場合、同様の送達促進を示す。他の実施形態において、本明細書に開示される特定の化合物(例えば、式(IA)または(II)の化合物、例えば、化合物18、25、30、60、108~112、または122)は、治療薬および/または予防薬を静脈内より筋肉内で送達するのに使用される場合、より高いレベルの送達促進を示す。
本明細書において使用される際、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的以外の組織(例えば、哺乳動物の脾臓)と比較して、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓)へのナノ粒子による治療薬および/または予防薬の、より多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および/または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および/または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および/または予防薬と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的については、治療薬および/または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織1g当たり1.5、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、または20倍多い治療薬および/または予防薬が腎臓に送達される場合、治療薬および/または予防薬は、肝臓および脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に送達される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力が、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル(例えば、ラットモデル)などの代理において決定され得ることが理解されよう。
本明細書において使用される際、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬および/または予防薬の最初の総量に対する、ナノ粒子組成物の一部になる治療薬および/または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計100mgの治療薬および/または予防薬のうち97mgの治療薬および/または予防薬が、ナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、97%として示され得る。本明細書において使用される際、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な包接(enclosure)、閉じ込め(confinement)、包囲(surrounding)、または包み込み(encasement)を指し得る。
本明細書において使用される際、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドまたはタンパク質へのmRNAの翻訳、および/またはポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書において使用される際、「インビトロ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物)内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養物、ペトリ皿などで起こる事象を指す。
本明細書において使用される際、「インビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)内で起こる事象を指す。
本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何E/Z異性体)またはジアステレオマー(例えば、鏡像異性体(すなわち、(+)もしくは(-))またはシス/トランス異性体)として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマーとして純粋な)ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物、例えば、ラセミ体を含む、本明細書に記載される化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物およびそれらをそれらの成分鏡像異性体または立体異性体に分割する手段は周知である。
「互変異性体」は、2つ以上の構造異性体が平衡状態で存在し、ある異性体型から別の異性体型に容易に変換される、それらの構造異性体の1つである。この変換は、隣接する共役二重結合の切換えを伴う水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に達することになる。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびpHを含むいくつかの要因に依存する。互変異性化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
考えられる様々な種類の互変異性のうち、2つが一般に観察される。ケト-エノール互変異性では、電子および水素原子の同時移動が起こる。環鎖互変異性は、糖鎖分子のアルデヒド基(-CHO)が同じ分子中のヒドロキシ基(-OH)の1つと反応して、分子にグルコースに見られるような環式(環状)形態が生じた結果として起こる。
一般的な互変異性対は:ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、複素環式環における(例えば、グアニン、チミンおよびシトシンなどの核酸塩基における)アミド-イミド酸互変異性、イミン-エナミンならびにエナミン-エナミンである。二置換グアニジンにおける互変異性の一例が、以下に示される。
本開示の化合物が、異なる互変異性体として示されてよいことが理解されるべきである。化合物が互変異性型を有する場合、全ての互変異性型が本開示の範囲に含まれることを意図し、化合物の名称は任意の互変異性体型を除外するものではないことも理解されるべきである。
本明細書において使用される際、「脂質成分」は、1つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、1つ以上のカチオン性/イオン性脂質、PEG化脂質、構造脂質、または他の脂質、例えば、リン脂質を含み得る。
本明細書において使用される際、「リンカー」は、2つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の2つのヌクレオシド間の結合である。リンカーは、限定はされないが、リン酸基(例えば、ホスフェート、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、およびホスホネート)、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む1つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の2つのヌクレオシドは、三リン酸基または2つのホスフェート部分およびボラノリン酸部分を含む鎖によって、それらの5’位において連結され得る。
本明細書において使用される際、「投与の方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を対象に送達する他の方法を含み得る。投与の方法は、身体の特定の領域または系に標的送達する(例えば、特異的に送達する)ように選択され得る。
本明細書において使用される際、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、RNAは、修飾RNAであり得る。すなわち、RNAは、天然でない1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「改変」種と呼ばれることもある。種は、化学的に、構造的に、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然でない1つ以上の置換を含み得る。
本明細書において使用される際、「N:P比」は、例えば、脂質成分およびRNAを含むナノ粒子組成物中の、RNA中のリン酸基に対する脂質中のイオン性(生理学的pH範囲で)窒素原子のモル比である。
本明細書において使用される際、「ナノ粒子組成物」は、1つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的に、マイクロメートルのオーダーまたはより小さいサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子(LNP:lipid nanoparticle)、リポソーム(例えば、脂質小胞)、およびリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、500nm以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書において使用される際、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然界に存在することを意味する。
本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
本明細書において使用される際、「PEG脂質」または「PEG化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分(例えば、活性化合物を懸濁、複合体化(complexing)、または溶解させることができるビヒクル)であって、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば:固結防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料(色素)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤(流動促進剤)、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、および水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが:ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンヨード、アルファデンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE(α-トコフェロール)、ビタミンC、キシリトール、および本明細書に開示される他の種が挙げられる。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある場合における特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が、全て同じ元素組成を有するが、異なる結晶充填配置(crystalpacking arrangement)で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、1つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
組成物は、1つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容できる塩であり得る。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって(例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって)親化合物が改変された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン(限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む)が挙げられる。本開示の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得;一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、「レミントンの薬学の科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第17版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、ペンシルベニア州イーストン(Easton、Pa.)、1985、p.1418、「製剤用塩:特性、選択、および使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)」、P.H.スタール(P.H.Stahl)およびC.G.ワームス(C.G.Wermuth)(編)、ワイリー-VCH(Wiley-VCH)、2008、およびバージ(Berge)ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Journal of Pharmaceutical Science)、66、1~19(1977)(これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される)に見出される。
本明細書において使用される際、「リン脂質」は、ホスフェート部分および1つ以上の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、1つ以上の多重(例えば、二重または三重)結合(例えば、1つ以上の不飽和)を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞膜または細胞内膜)の1つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の1つ以上の要素が、膜を通過することを可能にし、例えば、細胞への当該1つ以上の要素の送達を可能にする。
本明細書において使用される際、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、0.3未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。
本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成(例えば、単離または精製)され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
本明細書において使用される際、「RNA」は、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、RNAは、1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾されたおよび/または天然に存在しない成分を含み得る。RNAは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。RNAは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)であり得る。特定のポリペプチドをコードするmRNAの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のmRNAのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを生成し得る。RNAは、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、mRNA、一本鎖ガイドRNA(sgRNA)、cas9 mRNA、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。
本明細書において使用される際、「単一単位用量」は、1用量/1回/単一経路/単一接触点、すなわち、単回の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一単位用量または1日総用量を2つ以上の用量に分割することである。
本明細書において使用される際、「1日総用量」は、24時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
本明細書において使用される際、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
本明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防薬、および/または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物)および/または植物が挙げられる。
本明細書において使用される際、「標的細胞」は、任意の1つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官において見出され得る。生物は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
本明細書において使用される際、「標的組織」は、治療薬および/または予防薬の送達が、所望の生物学的および/または薬理学的効果をもたらし得る任意の1つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、器官、およびその系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管の血管内皮(例えば、冠動脈内または大腿骨内)、または腫瘍組織(例えば、腫瘍内投与によって)であり得る。「標的以外の組織」は、コードされたタンパク質の発現が、所望の生物学的および/または薬理学的効果をもたらさない任意の1つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的以外の組織は、肝臓および脾臓を含み得る。
「治療剤」または「予防剤」という用語は、対象に投与されると、治療、診断、および/または予防効果を有する、および/または所望の生物学的および/または薬理学的効果を引き起こす任意の薬剤を指す。治療剤は、「活性物質(active)」または「活性剤」とも呼ばれる。このような薬剤としては、限定はされないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬剤、タンパク質、および核酸が挙げられる。
本明細書において使用される際、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、および/または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与されると、感染症、疾患、障害、および/または病態を治療する、その症状を改善する、診断する、予防する、および/またはその開始を遅延させるのに十分な送達される薬剤(例えば、核酸、薬剤、組成物、治療剤、診断剤、予防薬など)の量を意味する。
本明細書において使用される際、「トランスフェクション」は、種(例えば、RNA)を細胞に導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
本明細書において使用される際、「治療する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、および/または病態の1つ以上の症状または特徴の部分的もしくは完全な緩和、回復、改善、軽減、その開始の遅延、その進行の阻害、その重症度の軽減、および/またはその発生率の低下を指す。例えば、癌を「治療する」ことは、腫瘍の生存、成長、および/または広がりの阻害を指し得る。治療は、疾患、障害、および/または病態に関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、および/または病態の兆候を示していない対象および/または疾患、障害、および/または病態の初期兆候しか示していない対象に投与され得る。
本明細書において使用される際、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される1つ以上のステロールおよび式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
本開示はまた、本明細書に記載される1つ以上のステロールおよび式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱(DLS)、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、1μm以下(例えば、1μm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、50nm、またはそれ以下)である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム、脂質小胞、およびリポプレックスを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた2つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化および/または架橋され得る。脂質二重層は、1つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される少なくとも1つの化合物を含む脂質成分を含む。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、化合物1~280のうちの1つ以上を含み得る。ナノ粒子組成物は、様々な他の成分も含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質に加えて、1つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性/イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性および/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
ナノ粒子組成物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性および/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択され得る。これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。
カチオン性および/またはイオン性脂質は、
1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP)、
1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP)、
1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP)、
1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP)、
N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、
ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS)、
スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67)、
ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC)、
3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、
1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200)、
N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン)、
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、
1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP)、
N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE)、
1,2-ジオレオイル-sn-3-ホスホエタノールアミン(「DOPE」)、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択されてもよい。
1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP)、
1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP)、
1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP)、
1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、
2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、
(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、
1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP)、
N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA)、
ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS)、
スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67)、
ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC)、
3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol)、
1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200)、
N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン)、
ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB)、
N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE)、
N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC)、
ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE)、
N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA)、
1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP)、
N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA)、
アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE)、
1,2-ジオレオイル-sn-3-ホスホエタノールアミン(「DOPE」)、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択されてもよい。
PEG脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド(PEG-CER)、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド(PEG-CER)、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
ステロール
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のステロール、例えば、本明細書に開示されるものを含み得る。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびフィトステロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、フィトステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど)をさらに含む。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のステロール、例えば、本明細書に開示されるものを含み得る。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびフィトステロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コレステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、フィトステロールおよびトコフェロールを含む。ある実施形態において、組成物は、コルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど)をさらに含む。
ある実施形態において、界面活性剤は、約1000ダルトン~約20,000ダルトンのサイズを有するPEG部分である。
ある実施形態において、界面活性剤は、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG-セラミド(PEG-CER)、またはPEG-ジアルキルグリセロールである。
ある実施形態において、PEG脂質は、
(式中、pは1~40である)から選択される。
(式中、pは1~40である)から選択される。
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III):
(式中、Rpが、リン脂質部分を表し、R1およびR2が、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す)で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分(例えば、色素)に結合するのに有用であり得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(ポリ)不飽和脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III):
(式中、Rpが、リン脂質部分を表し、R1およびR2が、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す)で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基)。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分(例えば、色素)に結合するのに有用であり得る。
本発明の組成物および方法に有用なリン脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC:1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE:1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC:1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC:1,2-dimyristoyl-sn-glycero-phosphocholine)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC:1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC:1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC:1,2-diundecanoyl-sn-glycero-phosphocholine)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC:1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)からなる非限定的な群から選択され得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、DSPCを含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、DOPEを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、DSPCおよびDOPEの両方を含む。
補助剤
ある実施形態において、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
ある実施形態において、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
治療剤
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および/または治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、治療剤は、ナノ粒子内に封入される。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および/または治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。ある実施形態において、治療剤は、ナノ粒子内に封入される。
治療薬および/または予防薬は、生物学的活性物質を含み、あるいは、「活性剤」と呼ばれる。治療薬および/または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織もしくは系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。このような種は、1つ以上の疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療に有用な小分子薬剤である。ナノ粒子組成物に有用な薬剤の例としては、限定はされないが、抗腫瘍薬(例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびストレプトゾトシン)、抗腫瘍薬(例えば、アクチノマイシンD、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、およびヌクレオシド類似体、例えば、メトトレキサートおよびプリンおよびピリミジン類似体)、抗感染症薬、局所麻酔薬(例えば、ジブカインおよびクロルプロマジン)、β-アドレナリン遮断薬(例えば、プロプラノロール、チモロール、およびラベタロール)、降圧薬(例えば、クロニジンおよびヒドララジン)、抗鬱薬(例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、およびドキセピン)、抗けいれん薬(例えば、フェニトイン)、抗ヒスタミン剤(例えば、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、およびプロメタジン)、抗生物質/抗菌剤(例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびセフォキシチン)、抗真菌薬(例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、およびアムホテリシンB)、抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障薬、ビタミン、麻酔薬、およびイメージング剤が挙げられる。
ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および/または別の治療薬および/または予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害であり得る任意の薬剤を含む。例としては、限定はされないが、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール、ラケルマイシン(CC-1065)、およびそれらの類似体または同族体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定はされないが、ヨウ素(例えば、ヨウ素125またはヨウ素131)、ストロンチウム89、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、スフェート、コバルト、イットリウム90、サマリウム153、およびプラセオジムが挙げられる。ワクチンは、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、および結核などの感染症に関連する1つ以上の病態に対して免疫を与えることが可能な化合物および製剤を含み、感染症に由来する抗原および/またはエピトープをコードするmRNAを含み得る。ワクチンは、癌細胞に対して免疫応答を指令し、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、および/またはネオエピトープをコードするmRNAを含み得る化合物および製剤も含む。免疫応答を引き起こす化合物は、ワクチン、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、および他の種を含み得る。ある実施形態において、ワクチンおよび/または免疫応答を引き起こすことが可能な化合物は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される化合物(例えば、化合物3、18、20、25、26、29、30、60、108~112、または122)を含む組成物を介して、筋肉内投与される。他の治療薬および/または予防薬としては、限定はされないが、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルダカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン(CC-1065)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド)が挙げられる。
他の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、タンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質としては、限定はされないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、第VIR因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)類似体、インターフェロン、ヘパリン、B型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、およびコレラワクチンが挙げられる。
ポリヌクレオチドおよび核酸
ある実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および/または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、RNAは、mRNAである。
ある実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および/または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、RNAは、mRNAである。
特定の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、mRNAである。mRNAは、任意の天然または非天然あるいは修飾ポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードし得る。mRNAによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズのものであってもよく、任意の二次構造または活性を有し得る。ある実施形態において、mRNAによってコードされるポリペプチドは、細胞において発現されると、治療効果を有し得る。
他の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、siRNAである。siRNAは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンするかまたは下方制御することが可能であり得る。例えば、siRNAは、siRNAを含むナノ粒子組成物を、必要とする対象に投与すると、特定の疾患、障害、または病態と関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。siRNAは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするmRNA配列に相補的な配列を含み得る。ある実施形態において、siRNAは、免疫調節siRNAであり得る。
特定の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、sgRNAおよび/またはcas9 mRNAである。sgRNAおよび/またはcas9 mRNAは、遺伝子編集ツールとして使用され得る。例えば、sgRNA-cas9複合体は、細胞遺伝子のmRNA翻訳に影響を与え得る。
ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、shRNAまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。shRNAは、適切な構築物が核に送達されると、標的細胞の内部で生成され得る。shRNAに関連する構築物および機構は、従来分野において周知である。
本開示に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、典型的に、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第1の領域(例えば、コード領域)、第1の領域の5’末端に位置する第1のフランキング領域(例えば、5’-UTR)、第1の領域の3’末端に位置する第2のフランキング領域(例えば、3’-UTR)、少なくとも1つの5’-キャップ領域、および3’-安定化領域を含む。ある実施形態において、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ-A領域またはコザック配列(例えば、5’-UTR中に)をさらに含む。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切り取られることが可能な1つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造、鎖終止ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか1つが、1つ以上の改変成分(例えば、改変ヌクレオシド)を含み得る。例えば、3’-安定化領域は、改変ヌクレオシド、例えば、L-ヌクレオシド、逆方向チミジン、または2’-O-メチルヌクレオシドを含有してもよく、および/またはコード領域、5’-UTR、3’-UTR、またはキャップ領域は、改変ヌクレオシド、例えば、5-置換ウリジン(例えば、5-メトキシウリジン)、1-置換プソイドウリジン(例えば、1-メチル-プソイドウリジンまたは1-エチル-プソイドウリジン)、および/または5-置換シチジン(例えば、5-メチル-シチジン)を含み得る。
一般に、ポリヌクレオチドの最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
改変ポリヌクレオチド配列がコードすることができるジペプチドの例としては、限定はされないが、カルノシンおよびアンセリンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
核酸およびポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)のいずれかを含む1つ以上の天然成分を含み得る。一実施形態において、(a)5’-UTR、(b)オープンリーディングフレーム(ORF)、(c)3’-UTR、(d)ポリA尾部および(上記のa、b、c、またはd)の任意の組合せを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが、天然成分の標準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)を含む。
核酸およびポリヌクレオチドは、向上した安定性および/またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導がないことを含む有用な特性を与える、本明細書に記載される1つ以上の改変成分を含み得る。例えば、改変ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する非改変ポリヌクレオチドまたは核酸と比べて、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞における減少した分解を示す。これらの改変種は、タンパク質産生の効率性、ポリヌクレオチドの細胞内貯留、および/または接触される細胞の生存率を向上させることができるだけでなく、減少した免疫原性を有する。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、天然または非天然であり得る。ポリヌクレオチドおよび核酸は、1つ以上の修飾(例えば、改変(altered)または改変(alternative))核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組合せを含み得る。ナノ粒子組成物に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合(例えば、連結ホスフェート/ホスホジエステル結合/ホスホジエステル骨格)に対するものなどの任意の有用な修飾または改変を含み得る。特定の実施形態において、改変(例えば、1つ以上の改変)は、核酸塩基、糖、およびヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示に係る改変は、リボ核酸(RNA)のデオキシリボ核酸(DNA)(例えば、リボフラノシル環の2’-OHの2’-Hへの置換)、トレオース核酸(TNA)、グリコール核酸(GNA)、ペプチド核酸(PNA)、ロックド核酸(LNA)、またはそのハイブリッドへの改変であり得る。さらなる改変が、本明細書に記載される。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、分子の全長に沿って均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。例えば、1つ以上または全てのタイプのヌクレオチド(例えば、プリンまたはピリミジン、またはA、G、U、Cのいずれか1つ以上または全て)は、ポリヌクレオチドまたは核酸において、またはその所与の所定の配列領域において均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。ある場合には、ポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドX(またはその所与の配列領域において)が改変され、ここで、Xは、ヌクレオチドA、G、U、Cのいずれか1つ、または組合せA+G、A+U、A+C、G+U、G+C、U+C、A+G+U、A+G+C、G+U+CまたはA+G+Cのいずれか1つであり得る。
異なる糖改変および/またはヌクレオシド間結合(例えば、骨格構造)は、ポリヌクレオチドの様々な位置に存在し得る。ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下されないように、ヌクレオチド類似体または他の改変が、ポリヌクレオチドの任意の位置に位置し得ることが、当業者に理解されよう。改変はまた、5’末端または3’末端改変であり得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、3’末端に改変を含む。ポリヌクレオチドは、約1%~約100%の改変ヌクレオチド(全ヌクレオチド含量に対して、または1つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわち、A、G、UまたはCのいずれか1つ以上に対して)またはその間の任意のパーセンテージ(例えば、1%~20%、1%~25%、1%~50%、1%~60%、1%~70%、1%~80%、1%~90%、1%~95%、10%~20%、10%~25%、10%~50%、10%~60%、10%~70%、10%~80%、10%~90%、10%~95%、10%~100%、20%~25%、20%~50%、20%~60%、20%~70%、20%~80%、20%~90%、20%~95%、20%~100%、50%~60%、50%~70%、50%~80%、50%~90%、50%~95%、50%~100%、70%~80%、70%~90%、70%~95%、70%~100%、80%~90%、80%~95%、80%~100%、90%~95%、90%~100%、および95%~100%)を含有し得る。標準ヌクレオチド(例えば、A、G、U、またはC)の存在が任意の残りのパーセンテージを占めることが理解されよう。
ポリヌクレオチドは、最小で0%および最大で100%の改変ヌクレオチド、またはその間の任意のパーセンテージ、例えば、少なくとも5%の改変ヌクレオチド、少なくとも10%の改変ヌクレオチド、少なくとも25%の改変ヌクレオチド、少なくとも50%の改変ヌクレオチド、少なくとも80%の改変ヌクレオチド、または少なくとも90%の改変ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、改変ピリミジン、例えば、改変ウラシルまたはシトシンを含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、改変ウラシル(例えば、5-置換ウラシル)で置換される。改変ウラシルは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造(例えば、2、3、4またはそれ以上の独自の構造)を有する複数の化合物で置換され得る。ある場合には、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、改変シトシン(例えば、5-置換シトシン)で置換される。改変シトシンは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造(例えば、2、3、4またはそれ以上の独自の構造)を有する複数の化合物で置換され得る。
ある場合には、核酸は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が導入された細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、1)炎症促進性サイトカインの発現の増加、2)細胞内PRR(RIG-I、MDA5などの活性化、および/または3)タンパク質翻訳の終結または低減が挙げられる。
核酸は、他の薬剤(例えば、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、tRNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、およびベクター)を任意に含み得る。ある実施形態において、核酸は、1つ以上の改変ヌクレオシドまたはヌクレオチド(すなわち、改変mRNA分子)を有する1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)を含み得る。
ある実施形態において、核酸(例えばmRNA)分子、それに関連する式、組成物または方法は、国際公開第2002/098443号パンフレット、国際公開第2003/051401号パンフレット、国際公開第2008/052770号パンフレット、国際公開第2009127230号パンフレット、国際公開第2006122828号パンフレット、国際公開第2008/083949号パンフレット、国際公開第2010088927号パンフレット、国際公開第2010/037539号パンフレット、国際公開第2004/004743号パンフレット、国際公開第2005/016376号パンフレット、国際公開第2006/024518号パンフレット、国際公開第2007/095976号パンフレット、国際公開第2008/014979号パンフレット、国際公開第2008/077592号パンフレット、国際公開第2009/030481号パンフレット、国際公開第2009/095226号パンフレット、国際公開第2011069586号パンフレット、国際公開第2011026641号パンフレット、国際公開第2011/144358号パンフレット、国際公開第2012019780号パンフレット、国際公開第2012013326号パンフレット、国際公開第2012089338号パンフレット、国際公開第2012113513号パンフレット、国際公開第2012116811号パンフレット、国際公開第2012116810号パンフレット、国際公開第2013113502号パンフレット、国際公開第2013113501号パンフレット、国際公開第2013113736号パンフレット、国際公開第2013143698号パンフレット、国際公開第2013143699号パンフレット、国際公開第2013143700号パンフレット、国際公開第2013/120626号パンフレット、国際公開第2013120627号パンフレット、国際公開第2013120628号パンフレット、国際公開第2013120629号パンフレット、国際公開第2013174409号パンフレット、国際公開第2014127917号パンフレット、国際公開第2015/024669号パンフレット、国際公開第2015/024668号パンフレット、国際公開第2015/024667号パンフレット、国際公開第2015/024665号パンフレット、国際公開第2015/024666号パンフレット、国際公開第2015/024664号パンフレット、国際公開第2015101415号パンフレット、国際公開第2015101414号パンフレット、国際公開第2015024667号パンフレット、国際公開第2015062738号パンフレット、国際公開第2015101416号パンフレット(これらは全て、参照により本明細書に援用される)に記載される特徴を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基改変
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;および/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;および/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
改変ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン-チミン、アデニン-ウラシル、またはグアニン-シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチドおよび/または非標準または改変塩基を含む改変ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、水素結合供与体および水素結合受容体の構成が、非標準塩基と標準塩基との間または2つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を可能にする。このような非標準塩基対形成の一例は、改変ヌクレオチドイノシンおよびアデニン、シトシン、またはウラシル間の塩基対形成である。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変ウラシルである。改変ウラシルを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、プソイドウリジン(ψ)、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、5-アザ-ウラシル、6-アザ-ウラシル、2-チオ-5-アザ-ウラシル、2-チオ-ウラシル(s2U)、4-チオ-ウラシル(s4U)、4-チオ-プソイドウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、5-ヒドロキシ-ウラシル(ho5U)、5-アミノアリル-ウラシル、5-ハロ-ウラシル(例えば、5-ヨード-ウラシルまたは5-ブロモ-ウラシル)、3-メチル-ウラシル(m3U)、5-メトキシ-ウラシル(mo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸(cmo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸メチルエステル(mcmo5U)、5-カルボキシメチル-ウラシル(cm5U)、1-カルボキシメチル-プソイドウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシル(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシルメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウラシル(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウラシル(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウラシル(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウラシル(mnm5U)、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウラシル(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウラシル(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウラシル、1-プロピニル-プソイドウラシル、5-タウリノメチル-ウラシル(τm5U)、1-タウリノメチル-プソイドウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウラシル(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-プソイドウリジン、5-メチル-ウラシル(m5U、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する)、1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、1-エチル-プソイドウリジン(Et1ψ)、5-メチル-2-チオ-ウラシル(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-プソイドウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、3-メチル-プソイドウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、ジヒドロウラシル(D)、ジヒドロプソイドウリジン、5,6-ジヒドロウラシル、5-メチル-ジヒドロウラシル(m5D)、2-チオ-ジヒドロウラシル、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-メトキシ-ウラシル、2-メトキシ-4-チオ-ウラシル、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、N1-メチル-プソイドウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイドウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウラシル(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウラシル(inm5s2U)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2-チオ-2’-O_メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、および5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウラシル、デオキシチミジン、5-(2-カルボメトキシビニル)-ウラシル、5-(カルバモイルヒドロキシメチル)-ウラシル、5-カルバモイルメチル-2-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチル-2-チオ-ウラシル、5-シアノメチル-ウラシル、5-メトキシ-2-チオ-ウラシル、および5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)]ウラシルが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変シトシンである。改変シトシンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、5-アザ-シトシン、6-アザ-シトシン、プソイドイソシチジン、3-メチル-シトシン(m3C)、N4-アセチル-シトシン(ac4C)、5-ホルミル-シトシン(f5C)、N4-メチル-シトシン(m4C)、5-メチル-シトシン(m5C)、5-ハロ-シトシン(例えば、5-ヨード-シトシン)、5-ヒドロキシメチル-シトシン(hm5C)、1-メチル-プソイドイソシチジン、ピロロ-シトシン、ピロロ-プソイドイソシチジン、2-チオ-シトシン(s2C)、2-チオ-5-メチル-シトシン、4-チオ-プソイドイソシチジン、4-チオ-1-メチル-プソイドイソシチジン、4-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドイソシチジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドイソシチジン、ゼブラリン、5-アザ-ゼブラリン、5-メチル-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、2-チオ-ゼブラリン、2-メトキシ-シトシン、2-メトキシ-5-メチル-シトシン、4-メトキシ-プソイドイソシチジン、4-メトキシ-1-メチル-プソイドイソシチジン、リシジン(k2C)、5,2’-O-ジメチル-シチジン(m5Cm)、N4-アセチル-2’-O-メチル-シチジン(ac4Cm)、N4,2’-O-ジメチル-シチジン(m4Cm)、5-ホルミル-2’-O-メチル-シチジン(f5Cm)、N4,N4,2’-O-トリメチル-シチジン(m42Cm)、1-チオ-シトシン、5-ヒドロキシ-シトシン、5-(3-アジドプロピル)-シトシン、および5-(2-アジドエチル)-シトシンが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変アデニンである。改変アデニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、2-アミノ-プリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-ハロ-プリン(例えば、2-アミノ-6-クロロ-プリン)、6-ハロ-プリン(例えば、6-クロロ-プリン)、2-アミノ-6-メチル-プリン、8-アジド-アデニン、7-デアザ-アデニン、7-デアザ-8-アザ-アデニン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-2,6-ジアミノプリン、7-デアザ-8-アザ-2,6-ジアミノプリン、1-メチル-アデニン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、N6-メチル-アデニン(m6A)、2-メチルチオ-N6-メチル-アデニン(ms2m6A)、N6-イソペンテニル-アデニン(i6A)、2-メチルチオ-N6-イソペンテニル-アデニン(ms2i6A)、N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(io6A)、2-メチルチオ-N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(ms2io6A)、N6-グリシニルカルバモイル-アデニン(g6A)、N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(t6A)、N6-メチル-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(m6t6A)、2-メチルチオ-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(ms2g6A)、N6,N6-ジメチル-アデニン(m62A)、N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(hn6A)、2-メチルチオ-N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(ms2hn6A)、N6-アセチル-アデニン(ac6A)、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、N6,2’-O-ジメチル-アデノシン(m6Am)、N6,N6,2’-O-トリメチル-アデノシン(m62Am)、1,2’-O-ジメチル-アデノシン(m1Am)、2-アミノ-N6-メチル-プリン、1-チオ-アデニン、8-アジド-アデニン、N6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル(pentaoxanonadecyl))-アデニン、2,8-ジメチル-アデニン、N6-ホルミル-アデニン、およびN6-ヒドロキシメチル-アデニンが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変グアニンである。改変グアニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、4-デメチル-ワイオシン(imG-14)、イソワイオシン(imG2)、ワイブトシン(yW)、ペルオキシワイブトシン(o2yW)、ヒドロキシワイブトシン(OHyW)、不完全修飾型(undermodified)ヒドロキシワイブトシン(OHyW*)、7-デアザ-グアニン、キューオシン(Q)、エポキシキューオシン(oQ)、ガラクトシル-キューオシン(galQ)、マンノシル-キューオシン(manQ)、7-シアノ-7-デアザ-グアニン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアニン(preQ1)、アルカエオシン(G+)、7-デアザ-8-アザ-グアニン、6-チオ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-8-アザ-グアニン、7-メチル-グアニン(m7G)、6-チオ-7-メチル-グアニン、7-メチル-イノシン、6-メトキシ-グアニン、1-メチル-グアニン(m1G)、N2-メチル-グアニン(m2G)、N2,N2-ジメチル-グアニン(m22G)、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,7G)、N2、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,2,7G)、8-オキソ-グアニン、7-メチル-8-オキソ-グアニン、1-メチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-6-チオ-グアニン、N2,N2-ジメチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2Gm)、N2,N2-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m22Gm)、1-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m1Gm)、N2,7-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2,7Gm)、2’-O-メチル-イノシン(Im)、1,2’-O-ジメチル-イノシン(m1Im)、1-チオ-グアニン、およびO-6-メチル-グアニンが挙げられる。
ヌクレオチドの改変核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの改変であり得る。別の実施形態において、核酸塩基は、例えば、塩基の天然および合成誘導体も含むことができ、このような誘導体は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、5-メチルシトシン(5-me-C)、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミンおよび2-チオシトシン、5-プロピニルウラシルおよびシトシン、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシル(プソイドウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ(例えば、8-ブロモ)、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-ハロ、特に、5-ブロモ、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよび7-メチルアデニン、8-アザグアニンおよび8-アザアデニン、デアザグアニン、7-デアザグアニン、3-デアザグアニン、デアザアデニン、7-デアザアデニン、3-デアザアデニン、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]1,3,5トリアジノン、9-デアザプリン、イミダゾ[4,5-d]ピラジン、チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、ピラジン-2-オン、1,2,4-トリアジン、ピリダジン;または1,3,5トリアジンを含む。ヌクレオチドが、略語A、G、C、TまたはUを用いて示される場合、各文字は、代表的な塩基および/またはその誘導体を指し、例えば、Aは、アデニンまたはアデニン類似体、例えば、7-デアザアデニン)を含む。
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
を含む。式IV、V、VIおよびVIIのそれぞれにおいて、
mおよびnのそれぞれが、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれが、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1”およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2”およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1”およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2”およびR5の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5の1つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm”のそれぞれが、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれが、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
を含む。式IV、V、VIおよびVIIのそれぞれにおいて、
mおよびnのそれぞれが、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれが、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1”、R2”、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3と、R1’、R1”、R2’、R2”、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1”およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2”およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5と、R1’、R1”、R2’、またはR2”の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1”およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2”およびR5の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4と、R1’、R1”、R2’、R2”、R3、またはR5の1つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm”のそれぞれが、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれが、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。
ある実施形態において、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’-位における例示的な置換としては、限定はされないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意に置換されるC1~6アルキル(例えば、メチル);任意に置換されるC1~6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意に置換されるC6~10アリールオキシ;任意に置換されるC3~8シクロアルキル;任意に置換されるC6~10アリール-C1~6アルコキシ、任意に置換されるC1~12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(ここで、Rが、Hまたは任意に置換されるアルキルであり、nが、0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、および4~20)の整数である);「ロックド」核酸(LNA)(ここで、2’-ヒドロキシが、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の4’-炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた);本明細書に定義されるアミノアルキル;本明細書に定義されるアミノアルコキシ;本明細書に定義されるアミノ;および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
一般に、RNAは、酸素を有する5員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換(例えば、S、Se、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる);二重結合の付加(例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために);リボースの環縮小(例えば、シクロブタンまたはオキセタンの4員環を形成するために);リボースの環拡大(例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ(ホスホロアミデート骨格も有する)などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する6員または7員環を形成するために);多環式形態(例えば、トリシクロおよび「ロックされていない(unlocked)」形態、例えば、グリコール核酸(GNA)(例えば、R-GNAまたはS-GNA、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される)、トレオース核酸(TNA、ここで、リボースは、α-L-トレオフラノシル-(3’→2’)で置換される)、およびペプチド核酸(PNA、ここで、2-アミノ-エチル-グリシン結合が、リボースおよびホスホジエステル骨格を置換する)が挙げられる。
ある実施形態において、糖基は、リボース中に対応する炭素と反対の立体化学配置を有する1つ以上の炭素を含有する。したがって、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えば、アラビノースまたはL-リボースを含有するヌクレオチドを含み得る。
ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヌクレオシドを含み、ここで、糖は、L-リボース、2’-O-メチル-リボース、2’-フルオロ-リボース、アラビノース、ヘキシトール、LNA、またはPNAである。
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
改変ヌクレオチドは、本明細書に記載されるような別のヌクレオシド間結合による非改変ホスフェート部分の大規模な(wholesale)置換を含み得る。改変リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホン酸アルキルまたはアリール、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄によって置換される両方の非結合酸素を有する。ホスフェートリンカーはまた、窒素(架橋ホスホロアミデート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)、および炭素(架橋メチレン-ホスホネート)による結合酸素の置換によって改変され得る。
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ボラン部分(BH3)、硫黄(チオ)、メチル、エチル、および/またはメトキシによる非架橋酸素の1つ以上の置換を含み得る。非限定的な例として、同じ位置(例えば、アルファ(α)、ベータ(β)またはガンマ(γ)位置)における2つの非架橋酸素が、硫黄(チオ)およびメトキシで置換され得る。
ホスフェート部分(例えば、α-チオリン酸)のα位置における酸素原子の1つ以上の置換は、非天然ホスホロチオエート骨格結合によってRNAおよびDNAに安定性(例えば、エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼに対して)を与えるために提供される。ホスホロチオエートDNAおよびRNAは、増加したヌクレアーゼ耐性を有するため、細胞環境においてより長い半減期を有する。
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む、本開示にしたがって用いられ得る他のヌクレオシド間結合が、本明細書に記載される。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV:picornavirus)、ペストウイルス(CFFV:pest virus)、ポリオウイルス(PV:polio virus)、脳心筋炎ウイルス(ECMV:encephalomyocarditis virus)、口蹄疫ウイルス(FMDV:foot-and-mouth disease virus)、C型肝炎ウイルス(HCV:hepatitis C virus)、ブタコレラウイルス(CSFV:classicalswine fever virus)、マウス白血病ウイルス(MLV:murine leukemia virus)、サル免疫不全ウイルス(SIV:simian immune deficiency virus)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV:cricket paralysis virus)に由来するものが挙げられる。
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV:picornavirus)、ペストウイルス(CFFV:pest virus)、ポリオウイルス(PV:polio virus)、脳心筋炎ウイルス(ECMV:encephalomyocarditis virus)、口蹄疫ウイルス(FMDV:foot-and-mouth disease virus)、C型肝炎ウイルス(HCV:hepatitis C virus)、ブタコレラウイルス(CSFV:classicalswine fever virus)、マウス白血病ウイルス(MLV:murine leukemia virus)、サル免疫不全ウイルス(SIV:simian immune deficiency virus)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV:cricket paralysis virus)に由来するものが挙げられる。
5’-キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去を補助する。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去を補助する。
内因性ポリヌクレオチド分子は、5’末端にキャッピングされて、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と5’末端転写センスヌクレオチドとの間に5’-ppp-5’-三リン酸結合を形成し得る。次に、この5’-グアニル酸キャップは、メチル化されて、N7-メチル-グアニル酸残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの5’末端の末端および/または末端前(anteterminal)の転写ヌクレオチドのリボース糖はまた、任意に2’-O-メチル化され得る。グアニル酸キャップ構造の加水分解および切断による5’-キャップ除去は、mRNA分子などのポリヌクレオチド分子の分解にターゲティングすることができる。
ポリヌクレオチドに対する改変は、非加水分解性キャップ構造を生成して、キャップ除去を防止し、それによってポリヌクレオチド半減期を増加させ得る。キャップ構造加水分解は、5’-ppp-5’ホスホロジエステル結合の切断を必要とするため、改変ヌクレオチドが、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、ニューイングランドバイオラボ(New England Biolabs)(マサチューセッツ州イプスウィッチ(Ipswich,MA))製のワクシニアキャッピング酵素(Vaccinia Capping Enzyme)が、製造業者の指示にしたがって、α-チオ-グアノシンヌクレオチドとともに使用されて、5’-ppp-5’キャップ内にホスホロチオエート結合を形成し得る。α-メチル-ホスホネートおよびセレノ-リン酸ヌクレオチドなどのさらなる改変グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
さらなる改変としては、限定はされないが、糖の2’-ヒドロキシ基におけるポリヌクレオチドの5’末端および/または5’末端前ヌクレオチドのリボース糖の2’-O-メチル化(上述される)が挙げられる。複数の異なる5’-キャップ構造を用いて、mRNA分子などのポリヌクレオチドの5’-キャップを生成することができる。
5’-キャップ構造としては、国際特許公開番号国際公開第2008127688号パンフレット、国際公開第2008016473号パンフレット、および国際公開第2011015347号パンフレットに記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される。
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能性キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、その化学構造が天然の(すなわち、内因性、野生型、または生理学的)5’-キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に(すなわち、非酵素的に)または酵素的に合成され/ポリヌクレオチドに連結され得る。
例えば、アンチリバースキャップ類似体(ARCA:Anti-Reverse Cap Analog)キャップは、5’-5’-三リン酸基によって連結された2つのグアノシンを含有し、ここで、1つのグアノシンは、N7-メチル基ならびに3’-O-メチル基(すなわち、N7,3’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7G-3’mppp-G、同様に3’O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gと呼ばれ得る)を含有する。他方の非改変グアノシンの3’-O原子が、キャッピングされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’末端ヌクレオチドに連結される。N7-および3’-O-メチル化グアノシンは、キャッピングされたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の末端部分を提供する。
別の例示的なキャップは、mCAPであり、これは、ARCAと類似しているが、グアノシン上に2’-O-メチル基を有する(すなわち、N7,2’-O-ジメチル-グアノシン-5’-三リン酸-5’-グアノシン、m7Gm-ppp-G)。
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、米国特許第8,519,110号明細書(そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される)に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのジヌクレオチドキャップ類似体は、様々なリン酸位置で、ボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
あるいは、キャップ類似体は、当該技術分野において公知の、および/または本明細書に記載されるN7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。N7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、N7-(4-クロロフェノキシエチル)-G(5’)ppp(5’)GおよびN7-(4-クロロフェノキシエチル)-m3’-OG(5’)ppp(5’)Gキャップ類似体が挙げられる(例えば、コア(Kore)ら著、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)2013 21:4570~4574(そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される)に記載される様々なキャップ類似体およびキャップ類似体の合成方法を参照)。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、4-クロロ/ブロモフェノキシエチル類似体である。
キャップ類似体は、インビトロ転写反応においてポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能にするが、転写物の最大20%がキャッピングされないままである。これは、内因性の細胞転写機構によって産生されたポリヌクレオチドの内因性5’-キャップ構造とのキャップ類似体の構造差とともに、翻訳能力の低下および細胞安定性の低下をもたらし得る。
改変ポリヌクレオチドはまた、より真正な(authentic)5’-キャップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にキャッピングされ得る。本明細書において使用される際、「より真正な」という語句は、内因性または野生型の特徴と構造的または機能的に酷似しているか、またはそれを模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能、および/または構造をより良好に示し、または1つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然、または生理学的な特徴より性能が優れている。本開示のポリヌクレオチドに有用なより真正な5’-キャップ構造の非限定的な例は、中でも特に、当該技術分野において公知の合成5’-キャップ構造(または野生型、天然または生理学的5’-キャップ構造)と比較して、キャップ結合タンパク質の増大した結合、増加した半減期、5’-エンドヌクレアーゼに対する低下した感受性、および/または減少した5’-キャップ除去を有するものである。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素(Vaccinia Virus Capping Enzyme)および組み換え2’-O-メチルトランスフェラーゼ酵素が、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間に標準5’-5’-三リン酸結合を形成することができ、ここで、キャップグアノシンは、N7-メチル化を含み、ポリヌクレオチドの5’末端ヌクレオチドは、2’-O-メチルを含む。このような構造は、キャップ1構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の5’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、および細胞の炎症促進性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、7mG(5’)ppp(5’)N,pN2p(キャップ0)、7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp(キャップ1)、7mG(5’)-ppp(5’)NlmpN2mp(キャップ2)、およびm(7)Gpppm(3)(6,6,2’)Apm(2’)Apm(2’)Cpm(2)(3,2’)Up(キャップ4)が挙げられる。
改変ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングされ得るため、また、このプロセスはより効率的であるため、ほぼ100%の改変ポリヌクレオチドがキャッピングされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程でポリヌクレオチドに連結される場合の約80%と対照的である。
5’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得る。5’末端は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、N1-メチル-グアノシン、2’-フルオロ-グアノシン、7-デアザ-グアノシン、8-オキソ-グアノシン、2-アミノ-グアノシン、LNA-グアノシン、および2-アジド-グアノシンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、修飾5’-キャップを含有する。5’-キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができ、ポリヌクレオチド翻訳効率を高め得る。修飾5’-キャップとしては、限定はされないが、以下の修飾の1つ以上が挙げられる:キャッピングされたグアノシン三リン酸(GTP)の2’位および/または3’位における修飾、メチレン部分(CH2)による糖環酸素置換(これにより炭素環が生成された)、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基(G)部分における修飾。
5’-UTR
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
米国仮特許出願第61/775,509号明細書の表21、ならびに米国仮特許出願第61/829,372号明細書の表21および表22(これらは、参照により本明細書に援用される)に示されるのは、改変ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の開始および終止部位の一覧である。表21において、各5’-UTR(5’-UTR-005~5’-UTR 68511)は、その天然または野生型(相同性)転写物に対するその開始および終止部位によって同定される(ENST;ENSEMBLデータベースに使用される識別番号)。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の1つ以上の特性を改変するために、改変ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコード領域と異種の5’-UTRが操作され得る。次に、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、細胞、組織または生物に投与され得、タンパク質レベル、局在化、および/または半減期などの結果が、測定されて、異種5’-UTRが改変ポリヌクレオチド(mRNA)に対して与え得る有益な効果を評価し得る。A、T、CまたはGを含む1つ以上のヌクレオチドが末端に付加されるかまたは除去された5’-UTRの変異体が用いられ得る。5’-UTRはまた、コドン最適化されてもよく、または本明細書に記載される任意の方法で改変され得る。
5’-UTR、3’-UTR、および翻訳エンハンサーエレメント(TEE:translation enhancer element)
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
一態様において、TEEは、限定はされないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳などのポリヌクレオチドの翻訳活性を促進し得るUTRにおける保存エレメントである。これらの配列の保存は、ヒトを含む14種についてパネック(Panek)ら(ヌクレイック・アシッズ・リサーチ(Nucleic Acids Research)、2013、1~10)によって既に示されている。
1つの非限定的な例では、公知のTEEは、Gtxホメオドメインタンパク質の5’-リーダにあり得る(チャペル(Chappell)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)101:9590~9594、2004(そのTEEは、参照により本明細書に援用される))。
別の非限定的な例では、TEEは、米国特許公開第2009/0226470号明細書および同第2013/0177581号明細書、国際特許公開第WO2009/075886号パンフレット、同第WO2012/009644号パンフレット、および同第WO1999/024595号パンフレット、ならびに米国特許第6,310,197号明細書および同第6,849,405号明細書に開示され、その各々のTEE配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
さらに別の非限定的な例では、TEEは、内部リボソーム侵入部位(IRES)、HCV-IRESまたはIRESエレメント、例えば、限定はされないが、米国特許第7,468,275号明細書、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書および国際特許公開番号国際公開第2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2001/055369号パンフレット(これらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。IRESエレメントとしては、限定はされないが、チャペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)101:9590~9594、2004)によって、およびチョウ(Zhou)ら(PNAS 102:6273~6278、2005)によって、ならびに米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書および国際特許公開番号国際公開第2007/025008号パンフレット(これらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるGtx配列(例えば、Gtx9-nt、Gtx8-nt、Gtx7-nt)が挙げられる。
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書に例示されるか、および/または当該技術分野において開示される(例えば、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第20090/226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2011/0124100号明細書、同第2009/0093049号明細書、同第2013/0177581号明細書、国際特許公開番号国際公開第2009/075886号パンフレット、国際公開第2007/025008号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2001/055371号パンフレット、国際公開第1999/024595号パンフレット、ならびに欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書を参照(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)特定のTEEの1つ以上またはそれらの変異体、相同体または機能的誘導体を含むポリヌクレオチドである。特定のTEEの1つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおけるTEEは、1つ以上の配列セグメントにおいて構成され得る。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの1つ以上を保有することができ、各TEEは、1つ以上のコピーに存在する。複数の配列セグメントが、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに存在する場合、それらは、相同的または異種であり得る。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおける複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のTEEの同一または異なるタイプ、特定のTEEのそれぞれの同一または異なる数のコピー、および/または各配列セグメント内のTEEの同一または異なる構成を保有し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、国際特許公開番号国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレット、国際公開第2007/025008号パンフレット、国際公開第1999/024595号パンフレット、欧州特許出願公開第2610341号明細書および同第2610340号明細書、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書、ならびに米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2011/0124100号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2009/0093049号明細書、および同第2013/0177581号明細書(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載される少なくとも1つのTEEを含み得る。TEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許公開番号国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許出願公開第2610341号明細書および同第2610340号明細書、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるTEEと少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する少なくとも1つのTEEを含み得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18 少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55または60超のTEE配列を含み得る。ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEE配列は、同じかまたは異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、1回、2回、または3回超反復される、ABABAB、AABBAABBAABB、またはABCABCABC、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
ある場合には、5’-UTRは、2つのTEE配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、15ヌクレオチドスペーサおよび/または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、5’-UTRは、5’-UTRにおいて少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上反復されるTEE配列-スペーサモジュールを含み得る。
他の場合には、2つのTEE配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、miR配列(例えば、miR結合部位およびmiRシード)などの、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許公開番号国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許出願公開第2610341号明細書および同第2610340号明細書、ならびに米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、および同第7,183,395号明細書(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または99%超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許公開番号国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許出願公開第2610341号明細書および2610340号明細書、ならびに米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、および同第7,183,395号明細書(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
いくつかの場合には、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、チャペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)101:9590~9594、2004)およびチョウ(Zhou)ら(PNAS 102:6273~6278、2005)、ウェレンシーク(Wellensiek)ら(「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements)」、ネイチャー・メソッズ(Nature Methods)、2013;DOI:10.1038/NMETH.2522)によって開示される補足表1および補足表2(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列を、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または99%超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおけるTEEは、チャペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)101:9590~9594、2004)およびチョウ(Zhou)ら(PNAS 102:6273~6278、2005)、ウェレンシーク(Wellensiek)ら(「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements)」、ネイチャー・メソッズ(Nature Methods)、2013;DOI:10.1038/NMETH.2522)によって開示される補足表1および補足表2(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に開示されるTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、限定はされないが、米国特許第7,468,275号明細書および国際特許公開番号国際公開第2001/055369号パンフレット(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものなどのIRES配列である。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書および国際特許公開番号国際公開第2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2012/009644号パンフレット(これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される)に記載される方法によって同定され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、および国際公開番号国際公開第2001/055371号パンフレット(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載される転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、限定はされないが、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、および国際公開番号国際公開第2001/055371号パンフレット(これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される)に記載される方法などの、当該技術分野において公知の方法によって同定され得る。
さらに他の場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、および国際公開番号国際公開第2001/055371号パンフレット(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチドまたはその部分である。
本明細書に記載される少なくとも1つのTEEを含む5’-UTRは、限定はされないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクターなどの単シストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクター系およびポリヌクレオチドベクターは、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書、同第2009/0093049号明細書および同第2011/0124100号明細書、ならびに国際特許公開番号国際公開第2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2001/055371号パンフレット(これらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるものを含み得る。
本明細書に記載されるTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRおよび/または3’-UTRに位置し得る。3’-UTRに位置するTEEは、5’-UTRに位置するか、および/または5’-UTRへの組み込みについて記載されるTEEと同じかおよび/または異なり得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18 少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55または60超のTEE配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRにおけるTEE配列は、同じかまたは異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、1回、2回、または3回超反復される、ABABAB、AABBAABBAABB、またはABCABCABC、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルで異なるTEE配列を表す。
ある場合には、3’-UTRは、2つのTEE配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、15ヌクレオチドスペーサおよび/または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、3’-UTRは、3’-UTRにおいて少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上反復されるTEE配列-スペーサモジュールを含み得る。
他の場合には、2つのTEE配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、本明細書に記載されるmiR配列(例えば、miR結合部位およびmiRシード)などの、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるmiR配列またはmiR配列の成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
さらに他の場合には、miR配列および/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および/または減少させ得る(例えば、ケデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTRにおけるプミリオ誘導のRNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22接近性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility)」.ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology).2010を参照)。
ステムループ
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(それは参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号:1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号:2)を含む。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(それは参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号:1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号:2)を含む。
ステムループは、ポリヌクレオチドの第2の末端領域に位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、第2の末端領域の非翻訳領域(例えば、3’-UTR)に位置し得る。
ある場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-安定化領域(例えば、少なくとも1つの鎖終止ヌクレオシドを含む3’-安定化領域)の付加によって安定化され得る。理論に制約されることは意図しないが、少なくとも1つの鎖終止ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得るため、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止および/または阻害することができるポリヌクレオチドの3’-領域に対する改変によって安定化され得る(例えば、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレットを参照)。
さらに他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および/または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ-A領域、および/または5’-キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ-A領域の前および/または後にあり得る。ヒストンステムループおよびポリ-A領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載される鎖終止ヌクレオシドを含み得る。
他の場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループおよび5’-キャップ構造を含み得る。5’-キャップ構造は、限定はされないが、本明細書に記載されるか、および/または当該技術分野において公知のものを含み得る。
ある場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域は、miR-122シード配列を含み得る。
いくつかの場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるmiR配列を含んでもよく、TEE配列も含み得る。
ある場合には、miR配列および/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および/または減少させ得る(例えば、カデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTRにおけるプミリオ誘導のRNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22接近性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility)」.ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology).2010(全体が参照により本明細書に援用される)を参照)。
ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも1つのヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開番号国際公開第2013/120497号パンフレット、国際公開第2013/120629号パンフレット、国際公開第2013/120500号パンフレット、国際公開第2013/120627号パンフレット、国際公開第2013/120498号パンフレット、国際公開第2013/120626号パンフレット、国際公開第2013/120499号パンフレットおよび国際公開第2013/120628号パンフレット(これらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。いくつかの場合には、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第2013/120499号パンフレットおよび国際公開第2013/120628号パンフレット(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第2013/120497号パンフレットおよび国際公開第2013/120629号パンフレット(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得る。ある場合には、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第2013/120500号パンフレットおよび国際公開第2013/120627号パンフレット(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第2013/120498号パンフレットおよび国際公開第2013/120626号パンフレット(これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得る。
ポリ-A領域
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
RNAプロセシングの間、アデノシンヌクレオチド(ポリ-A領域)の長鎖は、通常、分子の安定性を高めるために、メッセンジャーRNA(mRNA)分子に加えられる。転写の直後、転写物の3’末端が切断されて、3’-ヒドロキシを解放する。次に、ポリ-Aポリメラーゼが、アデノシンヌクレオチドの鎖をRNAに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、長さが100~250残基であるポリ-A領域を加える。
独自のポリ-A領域の長さは、本開示の改変ポリヌクレオチドにいくつかの利点を与え得る。
一般に、本開示のポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
ある場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、80ヌクレオチド、120ヌクレオチド、160ヌクレオチド長であり得る。
他の場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
ある場合には、ポリ-A領域は、改変ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、改変ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、改変ポリヌクレオチド(mRNAなど)の特定の特徴もしくは領域の長さに基づいて、または改変ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づいて行われ得る。改変ポリヌクレオチドの任意の特徴(例えば、ポリ-A領域を含むmRNA部分以外)と比べて、ポリ-A領域は、さらなる特徴より長さが10、20、30、40、50、60、70、80、90または100%長くなり得る。ポリ-A領域はまた、それが属する改変ポリヌクレオチドの一部として設計され得る。これに関して、ポリ-A領域は、構築物の全長または構築物の全長からポリ-A領域を引いたものの10、20、30、40、50、60、70、80、または90%以上であり得る。
いくつかの場合には、ポリ-A結合タンパク質のためのポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の操作結合部位および/または共役が、発現を促進するのに使用され得る。操作結合部位は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の局所微小環境のリガンドの結合部位として動作し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A結合タンパク質(PABP)およびその類似体の結合親和性を改変するために、少なくとも1つの操作結合部位を含み得る。少なくとも1つの操作結合部位の組み込みは、PABPおよびその類似体の結合親和性を増加させ得る。
さらに、複数の異なるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域の3’末端における改変ヌクレオチドを用いて、3’末端を介してPABP(ポリ-A結合タンパク質)に一緒に連結され得る。トランスフェクション実験は、関連する細胞株において行うことができ、タンパク質産生は、トランスフェクションから12時間、24時間、48時間、72時間、および7日後にELISAによってアッセイすることができる。非限定的な例として、トランスフェクション実験は、少なくとも1つの操作結合部位の付加の結果としてのPABPまたはその類似体の結合親和性に対する影響を評価するのに使用され得る。
いくつかの場合には、ポリ-A領域は、翻訳開始を調節するのに使用され得る。理論に制約されることは意図しないが、ポリ-A領域は、PABPを動員し、これは、次に、翻訳開始複合体と相互作用することができるため、タンパク質合成に不可欠であり得る。
ある場合には、ポリ-A領域はまた、3’-5’-エキソヌクレアーゼ消化から保護するために、本開示において使用され得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテット(Quartet)を含み得る。G-カルテットは、DNAおよびRNAの両方においてGリッチ配列によって形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリA-Gカルテットが、120ヌクレオチドのポリ-A領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも75%に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域を含んでもよく、3’-安定化領域の付加によって安定化され得る。ポリ-A領域を含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
他の場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A-Gカルテットを含み得る。ポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
ある場合には、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を安定させるのに使用され得る3’-安定化領域は、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(そのポリ-A領域およびポリ-A-Gカルテットは、参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。他の場合には、本開示に使用され得る3’-安定化領域としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、2’,3’-ジデオキシチミン、2’-デオキシヌクレオシド、またはO-メチルヌクレオシドなどの鎖終止ヌクレオシドが挙げられる。
他の場合には、限定はされないが、ポリA領域またはポリ-A-Gカルテットを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、オリゴ(U)の付加を防止および/または阻害することができるポリヌクレオチドの3’-領域に対する改変によって安定化され得る(例えば、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレットを参照)。
さらに他の場合には、限定はされないが、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むmRNAなどのポリヌクレオチドは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および/または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’および/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、および2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’および/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、および2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の透過性促進剤(permeability enhancer)分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤(surface altering agent)、または他の成分も含み得る。透過性促進剤分子は、例えば、米国特許出願公開第2005/0222064号明細書に記載される分子であり得る。炭水化物は、単糖類(例えば、グルコース)および多糖類(例えば、グリコーゲンおよびその誘導体および類似体)を含み得る。
ポリマーが、ナノ粒子組成物に含まれてもよく、および/またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するのに使用され得る。ポリマーは、生分解性および/または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定はされないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーとしては、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、エチレン酢酸ビニルポリマー(EVA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸-コ-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(L-乳酸-コ-グリコール酸)(PLLGA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PDLA)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-カプロラクトン-コ-グリコリド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PEO-コ-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-PPO-コ-D,L-ラクチド)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ-L-リジン(PLL)、ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)、ポリエチレングリコール、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(エステルアミド)、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリアルキレンオキシド(PEO)、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ(酢酸ビニル)、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリシロキサン、ポリスチレン(PS)、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ(メチル(メタ)アクリレート)(PMMA)、ポリ(エチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ヘキシル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソデシル(メタ)アクリレート)、ポリ(ラウリル(メタ)アクリレート)、ポリ(フェニル(メタ)アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、炭酸トリメチレン、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)(PAcM)、ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)(PMOX)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)(PEOZ)、およびポリグリセロールが挙げられる。
表面改質剤としては、限定はされないが、アニオン性タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)、界面活性剤(例えば、ジメチルジオクタデシル-アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤)、糖または糖誘導体(例えば、シクロデキストリン)、核酸、ポリマー(例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー)、粘液溶解剤(例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クサギ属の木(clerodendrum)、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ4、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、およびエルドステイン)、およびDNases(例えば、rhDNase)が挙げられる。表面改質剤は、ナノ粒子内に、および/またはナノ粒子組成物の表面に(例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって)配置され得る。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環状付加反応を起こし得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な1つ以上の基で、このように官能化され得る。ナノ粒子組成物の表面はまた、1つ以上の有用な抗体と結合され得る。標的細胞送達、イメージング、および膜透過に有用な官能基およびコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
これらの成分に加えて、ナノ粒子組成物は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分、例えば、限定はされないが、1つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、および他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、および芳香剤などの賦形剤も含まれ得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該技術分野において周知である(例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)著;リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006を参照)。
希釈剤の例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、および/またはそれらの組合せが挙げられる。造粒剤および分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、ナトリウムカルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファデンプン(スターチ1500)、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および/またはそれらの組合せからなる非限定的な一覧から選択され得る。
表面活性剤および/または乳化剤としては、限定はされないが、天然の乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド性粘土(例えばベントナイト[ケイ酸アルミニウム]およびビーガム(VEEGUM)(登録商標)[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタン[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)60]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[トゥイーン(TWEEN)(登録商標)80]、ソルビタンモノパルミテート[スパン(SPAN)(登録商標)40]、ソルビタンモノステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)60]、ソルビタントリステアレート[スパン(SPAN)(登録商標)65]、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート[スパン(SPAN)(登録商標)80])、ポリオキシエチレンエステル(例えばポリオキシエチレンモノステアレート[ミルジ(MYRJ)(登録商標)45]、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびソルトール(SOLUTOL)(登録商標))、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、クレモフォール(CREMOPHOR)(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル[ブリジ(BRIJ)(登録商標)30])、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック(PLURONIC)(登録商標)F 68、ポロキサマー(POLOXAMER)(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および/またはそれらの組合せが挙げられる。
結合剤は、デンプン(例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト);ゼラチン;糖(例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール);天然および合成ゴム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール皮(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、およびカラマツアラビノガラクタン);アルギン酸塩;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;およびそれらの組合せ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
防腐剤の例としては、限定はされないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および/または他の防腐剤が挙げられる。酸化防止剤の例としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および/または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、および/またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および/またはチメロサールが挙げられる。抗真菌防腐剤の例としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および/またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および/またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定はされないが、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、および/またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス(GLYDANT PLUS)(登録商標)、フェノニップ(PHENONIP)(登録商標)、メチルパラベン、ジャーマル(GERMALL)(登録商標)115、ジャーマベン(GERMABEN)(登録商標)II、ネオロン(NEOLONE)(商標)、カトン(KATHON)(商標)、および/またはユーキシル(EUXYL)(登録商標)が挙げられる。
緩衝剤の例としては、限定はされないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、d-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノ-スルホン酸緩衝液(例えば、HEPES)、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、および/またはそれらの組合せが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例としては、限定はされないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリの種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種子、ハシバミの実、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴーの種子、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ(sasquana)、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および/またはそれらの組合せが挙げられる。
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分および1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物は、脂質成分および1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質、リン脂質(不飽和脂質、例えば、DOPEまたはDSPCなど)、PEG脂質、および構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の割合で提供され得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)で表される脂質、リン脂質、PEG脂質、および構造脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約30mol%~約60mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)の化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含み、ただし、総mol%は100%を超えない。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約35mol%~約55mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)の化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む。別の特定の実施形態において、脂質成分は、約40mol%の前記化合物、約20mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約45mol%~約65mol%の式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(IIg)の化合物、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約35mol%の構造脂質、および約5mol%~約10mol%のPEG脂質を含み、ただし、総mol%は100%を超えない。ある実施形態において、リン脂質は、DOPEまたはDSPCであり得る。他の実施形態において、PEG脂質は、PEG-DMGであり得、および/または構造脂質は、コレステロールであり得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、カチオン性脂質、リン脂質、界面活性剤、およびコレステロール誘導体を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約30mol%~約60mol%のカチオン性脂質、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の界面活性剤、および約0mol%~約10mol%のコレステロール誘導体を含み、ただし、総mol%は100%を超えない。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約45mol%~約65mol%のカチオン性脂質、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約35mol%のコレステロール誘導体、および約5mol%~約10mol%の界面活性剤を含み、ただし、総mol%は100%を超えない。
ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、RNAなどの治療薬および/または予防薬を、哺乳動物の身体における特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的特性は、特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径が、様々な器官の開窓(fenestration)のサイズに基づいて調節され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬はまた、1つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬および/または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、または障害のために、および/または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達(例えば、局所的または特異的送達)のために選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、目的のポリペプチドを生成するように細胞内で翻訳されることが可能な目的のポリペプチドをコードするmRNAを含み得る。このような組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。ある実施形態において、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的および/または用途、または他の特性ならびに治療薬および/または予防薬の特性に左右され得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なRNAの量は、RNAのサイズ、配列、および他の特性に左右され得る。ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬および他の要素(例えば、脂質)の相対量も変化し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比は、約5:1~約60:1、例えば、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、および60:1であり得る。例えば、治療薬および/または予防薬に対する脂質成分のwt/wt比は、約10:1~約40:1であり得る。特定の実施形態において、wt/wt比は、約20:1である。ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬の量は、例えば、吸収分光法(例えば、紫外-可視分光法)を用いて測定され得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つ以上のRNAを含み、1つ以上のRNA、脂質、およびそれらの量は、特定のN:P比をもたらすように選択され得る。組成物のN:P比は、RNA中のリン酸基の数に対する1つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いN:P比が好ましい。1つ以上のRNA、脂質、およびそれらの量は、約2:1~約30:1、例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、20:1、22:1、24:1、26:1、28:1、または30:1のN:P比をもたらすように選択され得る。特定の実施形態において、N:P比は、約2:1~約8:1であり得る。他の実施形態において、N:P比は、約5:1~約8:1である。例えば、N:P比は、約5.0:1、約5.5:1、約5.67:1、約6.0:1、約6.5:1、または約7.0:1であり得る。例えば、N:P比は、約5.67:1であり得る。
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特性決定され得る。例えば、顕微鏡法(例えば、透過電子顕微鏡法または走査電子顕微鏡法)が、ナノ粒子組成物の形態およびサイズ分布を調べるのに使用され得る。動的光散乱または電位差測定法(例えば、電位差滴定法)が、ゼータ電位を測定するのに使用され得る。動的光散乱はまた、粒径を決定するのに用いられ得る。ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))などの機器がまた、ナノ粒子組成物の複数の特性、例えば、粒径、多分散指数、およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
ナノ粒子組成物の平均サイズは、例えば、動的光散乱(DLS)によって測定して、数10nm~数100nmであり得る。例えば、平均サイズは、約40nm~約150nm、例えば、約40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、または150nmであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約50nm~約100nm、約50nm~約90nm、約50nm~約80nm、約50nm~約70nm、約50nm~約60nm、約60nm~約100nm、約60nm~約90nm、約60nm~約80nm、約60nm~約70nm、約70nm~約150nm、約70nm~約130nm、約70nm~約100nm、約70nm~約90nm、約70nm~約80nm、約80nm~約150nm、約80nm~約130nm、約80nm~約100nm、約80nm~約90nm、約90nm~約150nm、約90nm~約130nm、または約90nm~約100nmであり得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約70nm~約130nmまたは約70nm~約100nmであり得る。特定の実施形態において、平均サイズは、約80nmであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約100nmであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約120nmであり得る。
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示すのに使用され得る。小さい(例えば、0.3未満)多分散指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約0~約0.25、例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、または0.25の多分散指数を有し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の多分散指数は、約0.10~約0.20であり得る。
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の運動電位を示すのに使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い電荷(正電荷か負電荷かにかかわらず)を有するナノ粒子組成物が一般に望ましいが、これは、より高度に帯電した種は、細胞、組織、および体内の他の要素と不必要に相互作用し得るためである。ある実施形態において、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約-10mV~約+20mV、約-10mV~約+15mV、約-10mV~約+10mV、約-10mV~約+5mV、約-10mV~約0mV、約-10mV~約-5mV、約-5mV~約+20mV、約-5mV~約+15mV、約-5mV~約+10mV、約-5mV~約+5mV、約-5mV~約0mV、約0mV~約+20mV、約0mV~約+15mV、約0mV~約+10mV、約0mV~約+5mV、約+5mV~約+20mV、約+5mV~約+15mV、または約+5mV~約+10mVであり得る。
治療薬および/または予防薬の封入の効率は、提供される初期の量と比べた、調製後に封入されるかまたは他の形でナノ粒子組成物と結合された治療薬および/または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい(例えば、ほぼ100%)。封入効率は、例えば、1つ以上の有機溶媒または洗浄剤でナノ粒子組成物を分解する前および後のナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療薬および/または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光は、溶液中の遊離治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)の量を測定するのに使用され得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物では、治療薬および/または予防薬の封入効率は、少なくとも50%、例えば50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%であり得る。ある実施形態において、封入効率は、少なくとも80%であり得る。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも90%であり得る。
ナノ粒子組成物は、任意に、1つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤において製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張り強さ、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro);リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro);リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
ある実施形態において、1つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の50%超を構成し得る。例えば、1つ以上の賦形剤または補助成分は、医薬品の慣例(pharmaceutical convention)の50%、60%、70%、80%、90%、またはそれ以上を構成し得る。ある実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用および獣医学用途のために承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方(USP:United States Pharmacopoeia)、欧州薬局方(EP:European Pharmacopoeia)、英国薬局方(British Pharmacopoeia)、および/または国際薬局方(International Pharmacopoeia)の基準を満たしている。
本開示に係る医薬組成物中の1つ以上のナノ粒子組成物、1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、および/または任意のさらなる成分の相対量は、治療対象の属性(identity)、サイズ、および/または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、医薬組成物は、0.1%~100%(wt/wt)の1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
特定の実施形態において、本開示のナノ粒子組成物および/または医薬組成物は、貯蔵および/または輸送のために冷蔵または冷凍される(例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)などの4℃以下の温度で貯蔵される。例えば、式(I)、(IA)、(II)、および(IIa)~(IIe)のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃で、貯蔵および/または輸送のために冷蔵される溶液である。特定の実施形態において、本開示はまた、ナノ粒子組成物および/または医薬組成物を、4℃以下の温度、例えば、約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度、例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)で貯蔵することによって、式(I)、(IA)、(II)、および(IIa)~(IIe)のいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物および/または医薬組成物の安定性を高める方法にも関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物および/または医薬組成物は、約少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも1か月間、少なくとも2か月間、少なくとも4か月間、少なくとも6か月間、少なくとも8か月間、少なくとも10か月間、少なくとも12か月間、少なくとも14か月間、少なくとも16か月間、少なくとも18か月間、少なくとも20か月間、少なくとも22か月間、または少なくとも24か月間、例えば、4℃以下(例えば、約4℃~-20℃)の温度で安定している。一実施形態において、製剤は、約4℃で少なくとも4週間安定される。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、アセテート(例えば、酢酸ナトリウム)、シトレート(例えば、クエン酸ナトリウム)、生理食塩水、PBS、およびスクロースの1つ以上から選択される薬学的に許容できる担体とを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約7~8(例えば、6.8 6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9または8.0、または7.5~8もしくは7~7.8)のpH値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水およびスクロースを含み、例えば、約-20℃での貯蔵および/または輸送に好適な、約7.5~8のpHを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物およびPBSを含み、例えば、約4℃以下での貯蔵および/または輸送に好適な、約7~7.8のpHを有する。本開示に関して「安定性」、「安定化された」、および「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解凍ストレスなどのストレスがかけられるときの、化学的または物理的変化(例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など)に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物および/または医薬組成物の耐性を指す。
1つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および/または医薬組成物は、1つ以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群(腎臓系など)への治療薬および/または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象を含む任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および医薬組成物の本明細書において提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物に関するが、このような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾は、十分に理解されており、通常の獣医学薬理学者は、もしあれば単なる通常の実験を用いて、このような修飾を設計および/または実施することができる。組成物の投与が想定される対象としては、限定はされないが、ヒト、他の霊長類、およびウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および/またはラットなどの商業的に価値のある哺乳動物を含む他の哺乳動物が挙げられる。
1つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知であるかまたは今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を、賦形剤および/または1つ以上の他の補助成分と結合させる工程と、次に、望ましい場合または必要に応じて、生成物を、所望の単回または複数回投与単位に、分割、成形および/または包装する工程とを含む。
本開示に係る医薬組成物は、単一単位用量、および/または複数の単一単位用量として、調製、包装、および/または大量販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分(例えば、ナノ粒子組成物)を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量、および/またはこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の2分の1もしくは3分の1に等しい。
医薬組成物は、様々な投与経路および方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形(例えば、乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤)、注射用形態、固体剤形(例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤)、局所および/または経皮投与のための剤形(例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、およびパッチ剤)、懸濁液、粉剤、および他の形態で調製され得る。
経口および非経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および/またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、さらなる治療薬および/または予防薬、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および/または芳香剤などのさらなる薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、組成物は、クレモフォール(Cremophor)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤および/または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、および/または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液、U.S.P.、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを介したろ過によって、および/または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
活性成分の効果を長く持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射から活性成分の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に左右されるが、この溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注入可能製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的に、坐薬であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な無刺激の賦形剤と組成物を混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収促進剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ケイ酸塩)、および潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを、または、任意に遅延して、腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
組成物の局所および/または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、および/またはパッチ剤が挙げられる。一般に、活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容できる賦形剤および/または任意の必要な防腐剤および/または緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を想定し、経皮パッチ剤は、多くの場合、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解および/または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度制御膜を提供するか、および/または化合物をポリマーマトリックスおよび/またはゲルに分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスとしては、米国特許第4,886,499号明細書;同第5,190,521号明細書;同第5,328,483号明細書;同第5,527,288号明細書;同第4,270,537号明細書;同第5,015,235号明細書;同第5,141,496号明細書;および同第5,417,662号明細書に記載されるものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、PCT公開国際公開第99/34850号パンフレットに記載されるものなどの、皮膚への針の有効貫入長さを制限するデバイスおよびその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット式注射器および/または角質層を貫通し、真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号明細書;同第5,599,302号明細書;同第5,334,144号明細書;同第5,993,412号明細書;同第5,649,912号明細書;同第5,569,189号明細書;同第5,704,911号明細書;同第5,383,851号明細書;同第5,893,397号明細書;同第5,466,220号明細書;同第5,339,163号明細書;同第5,312,335号明細書;同第5,503,627号明細書;同第5,064,413号明細書;同第5,520,639号明細書;同第4,596,556号明細書;同第4,790,824号明細書;同第4,941,880号明細書;同第4,940,460号明細書;およびPCT公開国際公開第97/37705号パンフレットおよび国際公開第97/13537号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて、粉末状のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速させる弾道(ballistic)粉末/粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の古典的なマントー(mantoux)法に使用され得る。
局所投与に好適な製剤としては、限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および/またはペーストなどの水中油型および/または油中水型エマルジョン、および/または溶液および/または懸濁液などの液体および/または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約1%~約10%(wt/wt)の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解限度と同程度に高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、推進剤の流れを誘導して、粉末を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および/または密閉容器内で低沸点推進剤に溶解および/または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒/粉末分配容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には、単位剤形で提供される。
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で18.3℃(65°F)未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の50%~99.9%(wt/wt)を構成してもよく、活性成分は、組成物の0.1%~20%(wt/wt)を構成してもよい。推進剤は、液体の非イオン性および/または固体のアニオン性界面活性剤および/または固体の希釈剤(活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る)などのさらなる成分をさらに含み得る。
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、溶液および/または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌した水性および/または希アルコール性溶液および/または懸濁液として調製、包装、および/または販売され得、好都合には、任意の噴霧および/または霧化デバイスを用いて投与され得る。このような製剤は、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および/またはメチルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含む1つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約1nm~約200nmの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であることが本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻内送達に有用である。鼻内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を介した高速吸入によって投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約0.1%(wt/wt)程度から100%(wt/wt)もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤として調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および/またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、0.1%~20%(wt/wt)の活性成分を含んでもよく、残りが、経口溶解性および/または分解性組成物ならびに、任意に、本明細書に記載されるさらなる成分の1つ以上を含む。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末および/またはエアロゾル化および/または霧化溶液および/または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および/またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約0.1nm~約200nmの範囲の平均粒径および/または液滴径を有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、眼投与に好適な製剤として調製、包装、および/または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の0.1/1.0%(wt/wt)の溶液および/または懸濁液を含む、例えば、点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、および/または本明細書に記載される任意のさらなる他の成分の1つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形態および/またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬および/または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
一般に、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させる工程は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロで行われ得る。細胞と接触されるナノ粒子組成物の量、および/またはその中のmRNAの量は、接触される細胞または組織のタイプ、投与手段、ナノ粒子組成物およびその中のmRNAの物理化学的特性(例えば、サイズ、電荷、および化学組成)、および他の要因に左右され得る。一般に、有効量のナノ粒子組成物は、細胞内の効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準としては、ポリペプチド翻訳(ポリペプチド発現によって示される)、mRNA分解のレベル、および免疫応答指標が挙げられる。
mRNAを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを含むかまたは引き起こし得る。ナノ粒子組成物の脂質成分を含むリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用し、および/またはそれと融合することによって、トランスフェクションを促進し、および/またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションは、細胞内のmRNAの翻訳を可能にし得る。
ある実施形態において、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、治療的に使用され得る。例えば、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、(例えば、翻訳可能領域において)治療用ポリペプチドをコードし、細胞内に接触および/または侵入(例えば、トランスフェクション)すると治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、対象の免疫を改善し、または高め得るポリペプチドをコードし得る。例えば、mRNAは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるmRNAは、ナノ粒子組成物と接触された細胞に実質的に存在しない1つ以上のポリペプチドを置換し得る組み換えポリペプチドをコードし得る。1つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の突然変異のため欠落していることがある。あるいは、mRNAの翻訳によって生成された組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗的組み換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる改変活性または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するのが望ましいことがある。別の改変では、mRNAの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的にまたは直接拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定はされないが、脂質(例えば、コレステロール)、リポタンパク質(例えば、低比重リポタンパク)、核酸、炭水化物、および小分子毒素が挙げられる。mRNAの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、例えば、核などの特定の区画内の局在化のために操作され得、または細胞からの分泌または細胞の細胞膜への転位のために操作され得る。
ある実施形態において、細胞を、mRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第1の量の第1の外因性mRNAを含む第1のナノ粒子組成物と接触され得、第1の外因性mRNAに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞は、第2の量の第1の外因性mRNAを含む第2の組成物と接触され得、ここで、第2の量は、第1の量と比較して第1の外因性mRNAのより少ない量である。あるいは、第2の組成物は、第1の外因性mRNAと異なる第1の量の第2の外因性mRNAを含み得る。細胞を、第1および第2の組成物と接触させる工程は、1回以上繰り返され得る。さらに、細胞内のポリペプチド生成(例えば、翻訳)の効率は、任意に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第1および/または第2の組成物と繰り返し再接触され得る。
治療剤を細胞および器官に送達する方法
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離(sequester)し得る。
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離(sequester)し得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、細胞(例えば、特定の器官またはその系の細胞)の特定のタイプまたはクラスを標的にし得る。例えば、目的の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのナノ粒子組成物の投与後に、他の目的地と比べて、より高い割合の、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物が、目的の目的地(例えば、組織)に送達されることを意味する。ある実施形態において、特異的送達は、別の目的地(例えば、脾臓)と比較して、標的化された目的地(例えば、肝臓などの目的の組織)の組織1g当たり治療薬および/または予防薬の量の2倍、5倍、10倍、15倍、または20倍超の増加をもたらし得る。ある実施形態において、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、眼組織(例えば、眼内、網膜下、または硝子体内注入によって)、血管の血管内皮(例えば、冠動脈内または大腿骨内)または腎臓、および腫瘍組織(例えば、腫瘍内投与によって)からなる群から選択される。
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質-結合パートナ(例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド)または細胞表面上の受容体をコードするmRNAが、ナノ粒子組成物に含まれ得る。mRNAは、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成および細胞外局在化を指令するために、さらにまたは代わりに使用され得る。あるいは、ナノ粒子組成物の他の治療薬および/または予防薬または要素(例えば、脂質またはリガンド)は、ナノ粒子組成物が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体(例えば、低比重リポタンパク受容体)に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定はされないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Fv断片、一本鎖Fv(scFv)断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、一本鎖抗体、ラクダ化抗体およびその断片、ヒト化抗体およびその断片、およびその多価形態;単一特異性または二重特異性抗体を含む多価結合試薬、例えば、ジスルフィド安定化Fv断片、scFvタンデム、二重特異性抗体(diabodies)、三重特異性抗体(tribodies)、または四重特異性抗体(tetrabodies);およびアプタマー、受容体、および融合タンパク質が挙げられる。
ある実施形態において、リガンドは、細胞標的特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性の高い抗体が、所望の標的化部位のための目的のエピトープに対して増加され得るため、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が、細胞の表面において発現され、各抗体は、所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。このような手法は、標的とする相互作用の親和性(avidity)および特異性を高めることができる。
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞を、細胞表面に増加した数のエストロゲン受容体を有するエストロゲン依存性の乳癌細胞に標的化することができる。リガンド/受容体相互作用の他の非限定的な例としては、CCR1(例えば、関節リウマチ、および/または多発性硬化症における炎症関節組織または脳の治療のために)、CCR7、CCR8(例えば、リンパ節組織に対する標的化)、CCR6、CCR9、CCR10(例えば、腸組織に標的化するために)、CCR4、CCR10(例えば、皮膚に標的化するために)、CXCR4(例えば、一般的な向上した移動のために)、HCELL(例えば、炎症および炎症性疾患、骨髄の治療のために)、α4β7(例えば、腸粘膜標的化のために)、およびVLA-4NCAM-1(例えば、内皮に対する標的化)が挙げられる。一般に、標的化(例えば、癌転移)に関与する任意の受容体が、本明細書に記載される方法および組成物における使用に利用され得る。
標的化細胞としては、限定はされないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞が挙げられる。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、肝細胞を標的にし得る。アポリポタンパク質E(apoE)などのアポリポタンパク質が、身体内の中性またはほぼ中性の脂質含有ナノ粒子組成物と結合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低比重リポタンパク受容体(LDLR:low-density lipoprotein receptor)などの受容体と結合することが知られている。したがって、対象に投与される、中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物が、対象の身体内のapoEを獲得することができるため、治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)を、LDLRを含む肝細胞に、標的化して送達することができる。
疾患および障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
組成物が投与され得る原因の機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、および/または病態としては、限定はされないが、希少疾患、感染症(ワクチンおよび治療薬の両方として)、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、リソソーム蓄積障害ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、および/または病態が、欠損した(または適切なタンパク質機能が起こらないほど実質的に低下された)タンパク質活性によって特徴付けられ得る。このようなタンパク質は、存在しないことがあり、またはそれらは、実質的に機能しないことがある。機能不全タンパク質の具体例は、CFTRタンパク質の機能不全タンパク質変異体を生成し、嚢胞性線維症を引き起こす、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節(CFTR:cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)遺伝子のミスセンス突然変異体である。本開示は、RNAと、式(I)で表される脂質、リン脂質(任意に不飽和である)、PEG脂質、および構造脂質を含む脂質成分とを含むナノ粒子組成物を投与することによって、対象におけるこのような疾患、障害、および/または病態を治療するための方法を提供し、ここで、RNAは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは他の形で克服するポリペプチドをコードするmRNAであり得る。
本開示は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物、およびそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬および予防薬という用語は、本開示の特徴および実施形態に関して、本明細書において同義的に使用され得る。その治療用組成物、またはイメージング、診断、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、および/または病態の予防、治療、診断、またはイメージング、および/または任意の他の目的に有効な任意の適度な量および任意の投与経路を用いて、対象に投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、および全般的な状態;投与の目的;具体的な組成物;投与方法などに応じて変化し得る。本開示に係る組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の1日総使用量が、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、または適切な用量レベル(例えば、イメージングのための)は、もしあれば、治療される障害の重症度および治療される障害が何であるか;用いられる1つ以上の治療薬および/または予防薬;用いられる具体的な組成物;患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣;投与時間、投与経路、および用いられる具体的な医薬組成物の排せつ速度;治療の継続期間;用いられる具体的な医薬組成物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬剤;および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
1つ以上の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、任意の経路によって投与され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される1つ以上のナノ粒子組成物を含む予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、実質内、皮下、心室内、経皮もしくは皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、眼内、網膜下、硝子体内、局所(例えば、粉剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および/または液滴による)、粘膜、経鼻、口腔、経腸、硝子体、腫瘍内、舌下、鼻腔内を含む、様々な経路の1つ以上によって;気管内注入、気管支注入、および/または吸入によって;経口スプレーおよび/または粉末、経鼻スプレー、および/またはエアロゾルとして、および/または門脈カテーテルを介して投与される。ある実施形態において、組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、動脈内に、腫瘍内に、皮下に、眼内に、網膜下に、硝子体内に、実質内に、もしくは任意のその他の非経口投与経路によって、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬剤送達の科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、本明細書に記載される組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物の性質(例えば、血流および胃腸管などの様々な身体環境内でのその安定性)、患者の状態(例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか)などを含む様々な要因に左右される。
特定の実施形態において、本開示に係る組成物は、所与の用量で、約0.0001mg/kg~約10mg/kg、約0.001mg/kg~約10mg/kg、約0.005mg/kg~約10mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.05mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、約1mg/kg~約10mg/kg、約2mg/kg~約10mg/kg、約5mg/kg~約10mg/kg、約0.0001mg/kg~約5mg/kg、約0.001mg/kg~約5mg/kg、約0.005mg/kg~約5mg/kg、約0.01mg/kg~約5mg/kg、約0.05mg/kg~約5mg/kg、約0.1mg/kg~約5mg/kg、約1mg/kg~約5mg/kg、約2mg/kg~約5mg/kg、約0.0001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.005mg/kg~約2.5mg/kg、約0.01mg/kg~約2.5mg/kg、約0.05mg/kg~約2.5mg/kg、約0.1mg/kg~約2.5mg/kg、約1mg/kg~約2.5mg/kg、約2mg/kg~約2.5mg/kg、約0.0001mg/kg~約1mg/kg、約0.001mg/kg~約1mg/kg、約0.005mg/kg~約1mg/kg、約0.01mg/kg~約1mg/kg、約0.05mg/kg~約1mg/kg、約0.1mg/kg~約1mg/kg、約0.0001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.005mg/kg~約0.25mg/kg、約0.01mg/kg~約0.25mg/kg、約0.05mg/kg~約0.25mg/kg、または約0.1mg/kg~約0.25mg/kgの治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得、ここで、1mg/kg(mpk)の用量は、対象の体重1kg当たり1mgの治療薬および/または予防薬を提供する。ある実施形態において、約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の、ナノ粒子組成物の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)が投与され得る。他の実施形態において、約0.005mg/kg~約2.5mg/kgの用量の治療薬および/または予防薬が投与され得る。特定の実施形態において、約0.1mg/kg~約1mg/kgの用量が投与され得る。他の実施形態において、約0.05mg/kg~約0.25mg/kgの用量が投与され得る。用量は、mRNA発現および/または治療、診断、予防薬、またはイメージング効果の所望のレベルを得るために、1日1回以上、同じかまたは異なる量で投与され得る。所望の投与量が、例えば、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日毎、毎週、隔週、3週間毎、または4週間毎に送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量が、複数回の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を用いて送達され得る。ある実施形態において、例えば、外科手術の前もしくは後、または急性疾患、障害、もしくは病態の場合、単回用量が、投与され得る。
1つ以上の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同時に投与されるか、および/または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。例えば、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物が、組み合わせて投与され得る。組成物は、1つ以上の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および/または時間スケジュールで投与される。ある実施形態において、本開示は、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を抑制および/または調節し、それらの排泄を阻害し、および/または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わされた、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防用組成物の送達を包含する。
組み合わせて用いられる治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されるか、または異なる組成物として別個に投与され得ることがさらに理解されよう。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより少ない。
併用レジメンに用いるための治療法(治療薬または手順)の特定の組合せは、所望の治療薬および/または手順の適合性ならびに達成しようとする所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成することができ(例えば、癌を治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る)、またはそれらは、異なる効果(例えば、注入に関連する反応などの、何らかの有害な作用の制御)を達成することができることも理解されよう。
ナノ粒子組成物は、組成物の有効性および/または治療濃度域を増大するために、薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM:glucocorticoid receptor modulator)、または抗ヒスタミンであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体拮抗薬、またはH2受容体拮抗薬と組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、必要とする対象を治療し、または治療薬および/または予防薬を、対象(例えば、哺乳動物)に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を1つ以上の薬剤で前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量(例えば、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、または任意の他の有用な量)のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体拮抗薬、またはH2受容体拮抗薬で前処理され得る。前処理は、ナノ粒子組成物の投与の前の24時間以内(例えば、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、2時間、1時間、50分、40分、30分、20分、または10分以内)に行われてもよく、例えば、投与量を増加させて、1回、2回、またはそれ以上行われ得る。
当業者は、本明細書に記載される本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
特許請求の範囲において、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上の構成要素間に「または」を含む特許請求の範囲または本明細書の記載は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の構成要素の1つ、2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど1つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、群の構成要素の2つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本明細書において使用される際、表現「A、B、またはCのうち1つ以上」、「1つ以上のA、B、またはC」、「A、B、およびCのうち1つ以上」、「1つ以上のA、B、およびC」、「A、B、およびCから選択される」、「A、B、およびCからなる群から選択される」などは、同じ意味として使用され、全て、A、B、および/またはCからなる群からの選択、すなわち、別段の指定がない限り、1つ以上のA、1つ以上のB、1つ以上のC、またはそれらの任意の組合せを指す。
「を含む(comprising)」という用語は、非限定的であることを意図され、追加の要素または工程の包含を許容するが、それを必要とするわけではないことも留意される。したがって、「を含む(comprising)」という用語が本明細書において使用されるとき、「から本質的になる(consisting essentiallyof)」および「からなる(consisting of)」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載されない限り、または文脈および当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、当該範囲の下限の単位の10分の1まで、本開示の様々な実施形態における記載範囲内のあらゆる特定の値または部分範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
本開示の合成方法は、様々な官能基を許容することができるため、様々な置換出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに転化することが望ましいことがある。
本開示の化合物は、様々な方法で、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得られる。いずれか1つまたはいくつかの資料に限定されないが、参照により本明細書に援用される、スミスM.B.(Smith,M.B.)、マーチJ.(March,J.)著、「マーチ最新有機化学:反応、機構、および構造(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure)」、第5版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons):New York、2001;グリーンT.W.(Greene,T.W.)、ワッツP.G.M.(Wuts,P.G.M.)著、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、第3版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons):ニューヨーク(New York)、1999;R.ラロック(R.Larock)著、「総合有機変換(Comprehensive Organic Transformations)」、VCHパブリッシャー(VCH Publishers)(1989);L.フィーザー(L.Fieser)およびM.フィーザー(M.Fieser)著、「フィーザーおよびフィーザーの有機合成用試薬(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley and Sons)(1994);およびL.パケット(L.Paquette)編、「有機合成用試薬百科事典(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(JohnWiley and Sons)(1995)などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
全ての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に援用される。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。
実施例1:化合物1~280の合成
化合物1~280の合成は、国際特許出願公開第WO2017/049245号パンフレット、および同時係属出願第PCT/US2018/22717号明細書に記載され、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
化合物1~280の合成は、国際特許出願公開第WO2017/049245号パンフレット、および同時係属出願第PCT/US2018/22717号明細書に記載され、その各々の内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
実施例2:ナノ粒子組成物の生成
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素および比率が最適化される。
A.ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素および比率が最適化される。
ナノ粒子は、2つの流体流れ(一方は治療薬および/または予防薬を含有し、他方は、脂質成分を有する)のマイクロ流体力学およびT字合流管混合などの混合プロセスを用いて作製され得る。
脂質組成物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)で表される脂質またはリン脂質(アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター(Avanti Polar Lipids,Alabaster,AL)から入手可能なDOPEまたはDSPCなど)、PEG脂質(アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター(Avanti Polar
Lipids,Alabaster,AL)から入手可能な、PEG-DMGとしても知られている1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコールなど)、および構造脂質(シグマ・アルドリッチ、独国タウフキルヘン(Sigma-Aldrich,Taufkirchen,Germany)から入手可能なコレステロール、コレステロール誘導体、またはコレステロールおよびコレステロール誘導体の混合物など)を、溶媒、例えば、エタノール中において約、例えば、50mMの濃度で組み合わせることによって調製する。溶液は、例えば、-20℃で、貯蔵のために冷蔵されるべきである。脂質は、所望のモル比(例えば、下表1を参照)を得るように組み合わせて、例えば、約5.5mM~約25mMの最終脂質濃度になるまで、水およびエタノールで希釈する。表1のChol*は、コレステロール、コレステロール誘導体、またはそれらの組合せを指す。
Lipids,Alabaster,AL)から入手可能な、PEG-DMGとしても知られている1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコールなど)、および構造脂質(シグマ・アルドリッチ、独国タウフキルヘン(Sigma-Aldrich,Taufkirchen,Germany)から入手可能なコレステロール、コレステロール誘導体、またはコレステロールおよびコレステロール誘導体の混合物など)を、溶媒、例えば、エタノール中において約、例えば、50mMの濃度で組み合わせることによって調製する。溶液は、例えば、-20℃で、貯蔵のために冷蔵されるべきである。脂質は、所望のモル比(例えば、下表1を参照)を得るように組み合わせて、例えば、約5.5mM~約25mMの最終脂質濃度になるまで、水およびエタノールで希釈する。表1のChol*は、コレステロール、コレステロール誘導体、またはそれらの組合せを指す。
治療薬および/または予防薬および脂質成分を含むナノ粒子組成物は、約5:1~約50:1の脂質成分対治療薬および/または予防薬のwt:wt比で、脂質溶液を、治療薬および/または予防薬を含む溶液と組み合わせることによって調製する。脂質溶液は、約10ml/分~約18ml/分の流量で、ナノアセンブラ(NanoAssemblr)マイクロ流体ベースシステムを用いて、治療薬および/または予防薬溶液中に迅速に注入して、約1:1~約4:1の水対エタノール比を有する懸濁液を生成する。
RNAを含むナノ粒子組成物については、脱イオン水中0.1mg/mlの濃度でRNAの溶液は、3~4のpHの緩衝液、例えば、50mMのクエン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、ストック溶液を形成する。
ナノ粒子組成物は、エタノールを除去し、緩衝液交換を達成するために、透析によって処理され得る。10kDaの分子量カットオフを有するスライド-A-ライザー(Slide-A-Lyzer)カセット(サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社、イリノイ州ロックフォード(Thermo Fisher Scientific Inc.,Rockford,IL))を用いて、一次生成物の200倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)で製剤を2回透析する。最初の透析は、室温で3時間行う。次に、製剤は、4℃で一晩透析する。得られたナノ粒子懸濁液は、0.2μmの滅菌フィルタ(サルステッド、独国ヌンブレヒト(Sarstedt,Nuembrecht,Germany))に通して、ガラスバイアル中にろ過し、クリンプクロージャーで密閉する。0.01mg/ml~0.10mg/mlのナノ粒子組成物溶液が一般に得られる。
上述される方法は、ナノ析出および粒子形成を誘導する。限定はされないが、T字合流管および直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
B.ナノ粒子組成物の特性決定
ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))が、粒径の決定の際には1×PBS中で、およびゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))が、粒径の決定の際には1×PBS中で、およびゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
紫外-可視分光法が、ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)の濃度を決定するのに使用され得る。1×PBS中の希釈された製剤100μLは、メタノールおよびクロロホルムの4:1(v/v)混合物900μLに加える。混合後、溶液の吸収スペクトルが、DU 800分光光度計(ベックマン・コールター(Beckman Coulter)、ベックマン・コールター社、カリフォルニア州ブレア(Beckman Coulter,Inc.,Brea,CA))において、例えば、230nm~330nmで記録される。ナノ粒子組成物中の治療薬および/または予防薬の濃度は、組成物に使用される治療薬および/または予防薬の吸光係数、および例えば、260nmの波長での吸光度と、例えば、330nmの波長でのベースライン値との差に基づいて計算され得る。
RNAを含むナノ粒子組成物については、クォント-IT(QUANT-IT)(商標)リボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)RNAアッセイ(インビトロジェン・コーポレーション、カリフォルニア州カールスバッド(Invitrogen Corporation Carlsbad,CA))が、ナノ粒子組成物によるRNAの封入を評価するのに使用され得る。サンプルは、TE緩衝液(10mMのトリス-HCl、1mMのEDTA、pH7.5)中の約5μg/mLの濃度で希釈する。50μLの希釈されたサンプルは、ポリスチレン96ウェルプレートに移し、50μLのTE緩衝液または50μLの2%のトリトンX-100(Triton X-100)溶液のいずれかをウェルに加える。プレートは、37℃の温度で15分間インキュベートする。リボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)試薬は、TE緩衝液中で1:100に希釈し、100μLのこの溶液を各ウェルに加える。蛍光強度は、例えば、約480nmの励起波長、および例えば、約520nmの発光波長で、蛍光プレートリーダー(ワラック・ビクター1420マルチラベル・カウンター(Wallac Victor 1420 Multilablel Counter);パーキン・エルマー、マサチューセッツ州ウォルサム(Perkin Elmer,Waltham,MA))を用いて測定され得る。試薬ブランクの蛍光値を、サンプルのそれぞれの値から減算し、無傷のサンプル(トリトンX-100(Triton X-100)の添加なし)の蛍光強度を、破壊されたサンプル(トリトンX-100(Triton X-100)の添加によって引き起こされた)の蛍光値で除算することによって、遊離RNAのパーセンテージを決定する。
C.インビボ製剤化試験
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、脂質ナノ粒子製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、脂質ナノ粒子製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
ナノ粒子組成物をマウスに投与した後、用量送達プロファイル、用量反応、ならびに特定の製剤の毒性およびその用量が、酵素結合免疫吸着法(ELISA)、生物発光イメージング、または他の方法によって測定され得る。mRNAを含むナノ粒子組成物については、タンパク質発現の経時変化も評価され得る。評価のためにげっ歯類から採取されるサンプルとしては、血液、血清、および組織(例えば、筋肉内注射の部位からの筋肉組織および内部組織)が挙げられ;サンプル採取は、動物の殺処分を必要とし得る。
mRNAを含むナノ粒子組成物は、治療薬および/または予防薬の送達のための様々な製剤の有効性および有用性の評価に有用である。mRNAを含む組成物の投与によって誘導されるより高いレベルのタンパク質発現は、より高いmRNA翻訳および/またはナノ粒子組成物mRNA送達効率を示す。非RNA成分が、翻訳機構自体に影響を与えると考えられないため、より高いレベルのタンパク質発現は、他のナノ粒子組成物またはその非存在と比べて、所与のナノ粒子組成物による治療薬および/または予防薬の送達のより高い効率を示す可能性が高い。
実施例3:コレステロールの置換を用いた脂質製剤の評価
タンパク質発現および脂質取込みに対する、共通の脂質製剤における部分的または完全なコレステロール置換の効果を、インビトロで試験した。コレステロールを、抗炎症特性を有する新規の脂質(「試験物質」)で完全にまたは部分的に置換した例示的な製剤を、表2に提示する。
タンパク質発現および脂質取込みに対する、共通の脂質製剤における部分的または完全なコレステロール置換の効果を、インビトロで試験した。コレステロールを、抗炎症特性を有する新規の脂質(「試験物質」)で完全にまたは部分的に置換した例示的な製剤を、表2に提示する。
表2の製剤の中でも、コレステロールとスチグマステロールの両方(すなわち、スチグマステロールで部分的に置換したコレステロール)を含むものが、最高のeGFP発現を示したため、これをさらなる最適化のために選択した。コレステロールとルペオールの組合せ(すなわち、ルペオールで部分的に置換したコレステロール)は、コレステロール対照よりも高い発現を示した。スチグマステロールの範囲を、液体ナノ粒子中において1~37.5mol%で評価した。表3は、異なる比のコレステロールおよびスチグマステロールを含有する製剤の粒子特性についてまとめている。
異なるフィトステロール(例えば、β-シトステロールおよびスチグマステロール)を含む製剤を調製し、インビトロで試験した。各ナノ粒子組成物中のフィトステロールの相対量を変動させて、製剤を最適化した。化合物18を、ナノ粒子組成物に使用するために選択した。ナノ粒子組成物を、相対的なコレステロールおよびコレステロール誘導体含有量を独立して0mol%~38.5mol%の間で変動させて調製した。製剤を、蛍光および非蛍光バッチで調製した。次いで、組成物をそれらのサイズ、および封入効率について評価した。ナノ粒子組成物製剤の最適化に有用な例示的な製剤を、表4に提示する。コレステロールおよびフィトステロールを含むナノ粒子組成物、ならびにコレステロール、フィトステロール、またはそれらの組合せを含む組成物の特性を、表5~7にまとめる。
実施例4:サンプル製剤のインビトロ試験
本開示の組成物により誘導した、脂質ナノ粒子の細胞取込みとタンパク質発現、加えてB細胞活性化との関連を評価した。ヒト細胞株を、表6によるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、タンパク質発現レベルおよび細胞取込みについて評価した。試験の結果を図2~図6に示す。タンパク質発現の観点から、蛍光対非蛍光との間に大きな差は全くない。図2~図6において、「コレステロール(対照)」はコレステロール置換がないことを表し、「ベータ」はβ-シトステロールを指し、「スチグマ」はスチグマステロールを指し、「蛍光」は対応する蛍光バッチを指す。
本開示の組成物により誘導した、脂質ナノ粒子の細胞取込みとタンパク質発現、加えてB細胞活性化との関連を評価した。ヒト細胞株を、表6によるナノ粒子組成物とインビトロで接触させ、タンパク質発現レベルおよび細胞取込みについて評価した。試験の結果を図2~図6に示す。タンパク質発現の観点から、蛍光対非蛍光との間に大きな差は全くない。図2~図6において、「コレステロール(対照)」はコレステロール置換がないことを表し、「ベータ」はβ-シトステロールを指し、「スチグマ」はスチグマステロールを指し、「蛍光」は対応する蛍光バッチを指す。
試験した組成物は、HeLa、Hep3b(ヒト肝細胞癌)、およびAML12(マウス肝細胞)細胞において類似した取込みおよび発現傾向を示した。本開示の組成物、すなわち、コレステロールおよびコレステロール誘導体(フィトステロールなど)を含む組成物を用いたタンパク質発現は、標準組成物(すなわち、コレステロール置換なし)のタンパク質発現よりも30~50倍高いことを見出した。加えて、β-シトステロールによる99.5%~100%のコレステロール置換を含む組成物を用いたタンパク質発現は、標準組成物(すなわち、コレステロール置換なし)のタンパク質発現よりも100~200倍高いことを見出した。例えば、図8dを参照のこと。B細胞活性化は、培地対照レベルであることを見出した。
均等物
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。
(付記)
上記実施形態及び変更例から把握できる技術的思想について記載する。
[項目1]
ナノ粒子組成物であって、
イオン性脂質と、
リン脂質と、
第1ステロールまたはトコフェロールと、
任意で前記第1ステロールとは異なる第2ステロールとを含む脂質成分を含み、前記第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、または前記トコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1である、前記ナノ粒子組成物。
[項目2]
第2ステロールを含む、項目1に記載のナノ粒子組成物。
[項目3]
前記第1ステロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である、項目2に記載のナノ粒子組成物。
[項目4]
前記トコフェロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である、項目2に記載のナノ粒子組成物。
[項目5]
前記第1ステロールがコレステロールであり、前記第2ステロールがコレステロール誘導体である、項目2または3に記載のナノ粒子組成物。
[項目6]
前記第1ステロールがコレステロール誘導体であり、前記第2ステロールが存在しない、項目1に記載のナノ粒子組成物。
[項目7]
トコフェロールと、任意でコレステロールコレステロール誘導体である第2ステロールとを含む、項目1または3に記載のナノ粒子組成物。
[項目8]
前記コレステロール誘導体がフィトステロールである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目9]
前記フィトステロールが、β-シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、フコステロール、またはスチグマスタノールである、項目8に記載のナノ粒子組成物。
[項目10]
前記コレステロール誘導体が、ジヒドロコレステロール、ent-コレステロール、エピコレステロール、デスモステロール、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コレステリル-2’-ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル-4’-ヒドロキシブチルエーテル、3β-[N-(N’N’-ジメチルアミノエチル)カルバモイルコレステロール(DC-Chol)、24(S)-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、25(R)-27-ヒドロキシコレステロール、22-オキサコレステロール、23-オキサコレステロール、24-オキサコレステロール、シクロアルテノール、22-ケトステロール、20-ヒドロキシステロール、7-ヒドロキシコレステロール、19-ヒドロキシコレステロール、22-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、7-デヒドロコレステロール、5α-コレスタ-7-エン-3β-オール、3,6,9-トリオキサオクタン-1-オール-コレステリル-3e-オール、デヒドロエルゴステロール、デヒドロエピアンドロステロン、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、ラノステノール、ルミステロール、シトカルシフェロール、カルシポトリオール、コプロスタノール、コレカルシフェロール、ルペオール、エルゴカルシフェロール、22-ジヒドロエルゴカルシフェロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、チモステロール、ジオスゲニン、フコステロール、フェコステロール、もしくはフェコステロール、またはその塩もしくはエステルである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目11]
前記コレステロールまたはコレステロール誘導体が、コレステロール、コハク酸コレステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、酢酸コレステロール、オレイン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、アラキジン酸コレステリル、コレステリルホスホリルコリン、およびコール酸ナトリウムである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目12]
前記コレステロール誘導体が、式(CD-1)から(CD6):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;Raは、OHまたはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;RbおよびRcの各々は、独立して、HまたはOHもしくはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;A1、B1、C1の各々は、独立して、CH、CF、O、またはSであり、A1、B1、C1のうち1つがOまたはSである場合、前記他方の2つは独立してCHまたはCFであり;A2、B2、C2、D1の各々は、独立して、H、OH、またはFである)のいずれかの化合物、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目13]
前記コレステロール誘導体が、
、またはその塩もしくは異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目14]
前記コレステロール誘導体が、式(CD-7):
(式中、Zは、式(i)、(ii)、(iii)(iv)、または(v)
の群であり、
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1~C6アルキレン、置換または非置換C2~C6アルケニレン、置換または非置換C2~C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2~C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1~C6アルキレン、置換もしくは非置換C2~C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2~C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、-O-、-S-、または-NH-であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または-ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、R6aおよびR6bのうち1つが欠如し、単結合が存在する場合には、C5の水素がアルファまたはベータ位にあり;
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または-CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3~C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、-O-、-S-または-NRZ5-であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORZ5、-SRZ5、または-N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3~C6炭素環を形成し;
前記添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目15]
前記トコフェロールが、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、またはその塩もしくはエステルである、項目7に記載のナノ粒子組成物。
[項目16]
前記トコフェロールが、ヘミコハク酸トコフェロールである、項目7または15に記載のナノ粒子組成物。
[項目17]
前記コレステロール誘導体が、式(A1)~(A4):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
RAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
であり;
各R3は、独立して、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドである)のいずれかのもの、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目18]
前記コレステロール誘導体が式
を有する場合には、QがHではない、項目17に記載のナノ粒子組成物。
[項目19]
Qが
である、項目17または18に記載のナノ粒子組成物。
[項目20]
前記コレステロール誘導体が、
から選択される式を有する、項目17~19のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目21]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目17~20のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目22]
前記コレステロール誘導体が、以下:
のいずれかの式を有する、項目17~21のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目23]
前記イオン性脂質が、式(I):
(式中、
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
各R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目24]
R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが-N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、項目23に記載のナノ粒子組成物。
[項目25]
R1が、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる、項目23または24に記載のナノ粒子組成物。
[項目26]
前記イオン性脂質が、式(IA):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~25のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目27]
前記イオン性脂質が、式(II):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23または24に記載のナノ粒子組成物。
[項目28]
前記イオン性脂質が、式(IId):
(式中、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~27のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目29]
前記イオン性脂質が、式(IIf):
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)であり、M”は、C1~6アルキルもしくはC2~6アルケニルであり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~27のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目30]
前記イオン性脂質が、化合物1~280からなる群から選択される、項目23~29のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目31]
前記イオン性脂質が、1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP);1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP);1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP);1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA);2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA);2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA);1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67);ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC);3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol);1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200);N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目17~22のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目32]
前記イオン性脂質が、1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP);1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP);1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP);1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA);2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA);2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA);1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67);ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC);3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol);1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200);N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目2~5および7~16のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目33]
前記リン脂質が、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目34]
前記脂質成分がPEG脂質をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目35]
前記PEG脂質が、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目34に記載のナノ粒子組成物。
[項目36]
前記PEG脂質が、約1000Da~約20kDaのサイズを有するPEG部分を含む、項目34または35に記載のナノ粒子組成物。
[項目37]
前記PEG脂質が、
(式中、pは1~40である)から選択される、項目34~36のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目38]
前記組成物が、約30mol%~約60mol%のイオン性脂質、約0.01mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目39]
前記組成物が、約45mol%~約65mol%のイオン性脂質、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約40mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0.5mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目40]
前記組成物が、約50mol%のイオン性脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約1.5mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目41]
前記組成物が、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))、
(12Z、15Z)-N,N-ジメチル-2-ノニルヘンイコサ-12,15-ジエン-1-アミン、および
N,N-ジメチル-1-{(1S,2R)-2-オクチルシクロプロピル}ヘプタデカン-8-アミンからなる群から選択されるカチオン性および/またはイオン性脂質をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目42]
治療薬および/または予防薬をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目43]
前記治療薬および/または予防薬が、リボ核酸(RNA)である、項目42に記載のナノ粒子組成物。
[項目44]
前記組成物が、約0.025mg/mL~約4mg/mLの前記RNA、好ましくは約0.025mg/mL~約0.4、0.05mg/mL~約0.2mg/mL、または0.05mg/mL~約0.1mg/mLの前記RNAを有する、項目43に記載のナノ粒子組成物。
[項目45]
前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖非コードRNA(lncRNA)およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目42~44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目46]
前記RNAがmRNAである、項目42~44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目47]
前記mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、項目46に記載のナノ粒子組成物。
[項目48]
前記mRNAが、少なくとも30ヌクレオチド長である、項目46または47に記載のナノ粒子組成物。
[項目49]
前記mRNAが、少なくとも300ヌクレオチド長である、項目46または47に記載のナノ粒子組成物。
[項目50]
前記治療薬および/または予防薬の封入効率が、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目51]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記組成物が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物と比較した場合、実質的に同じまたは増加した細胞取込み効率を有する、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目52]
前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、項目51に記載のナノ粒子組成物。
[項目53]
前記治療薬および/または予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、約10:1~約60:1である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目54]
前記N:P比が、約2:1~約30:1である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目55]
前記組成物の平均サイズが、約70nm~約130nmである、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目56]
先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
[項目57]
哺乳動物細胞への治療薬および/または予防薬の送達方法であって、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記細胞に送達される、前記方法。
[項目58]
哺乳動物器官への治療薬および/または予防薬の特異的送達方法であって、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記器官に送達される、前記方法。
[項目59]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記治療薬および/または予防薬の送達効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増強される、項目57または58に記載の方法。
[項目60]
哺乳動物細胞内における目的のポリペプチドの生成方法であって、前記細胞を、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および/または予防薬がmRNAであり、前記mRNAが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記mRNAが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することができる、前記方法。
[項目61]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記目的のポリペプチドの生成が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増加する、項目60に記載の方法。
[項目62]
前記ポリペプチド生成が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%増加する、項目61に記載の方法。
[項目63]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記ナノ粒子組成物の細胞取込み効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、実質的にそれと同じまたは増加する、項目60~62のいずれか一項に記載の方法。
[項目64]
前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、項目63に記載の方法。
[項目65]
前記ポリペプチドの前記生成の増加程度が、前記細胞取込み効率の増加程度以上である、項目63に記載の方法。
[項目66]
前記哺乳動物細胞または器官が、哺乳動物中にある、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
[項目67]
疾患または障害の治療を必要とする対象における疾患または障害の治療方法であって、前記対象に治療有効量の先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を投与することを含む、前記方法。
[項目68]
脂質ナノ粒子であって、
イオン性脂質と;
リン脂質と;
界面活性剤と;
核酸部分と;
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
ここでRAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
から選択され;
各R3は、独立て、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドであり、ここで前記コレステロール誘導体が式
を有する場合には、QがHではない)から選択される式を有するコレステロール誘導体とを含む、前記脂質ナノ粒子。
[項目69]
前記核酸部分がmRNAである、項目68に記載の脂質ナノ粒子。
[項目70]
前記核酸部分が、前記脂質ナノ粒子内に封入される、項目69に記載の脂質ナノ粒子。
[項目71]
Qが
である、項目68~70のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目72]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目73]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~72のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目74]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~73のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目75]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目76]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目75に記載の脂質ナノ粒子。
[項目77]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目75または76に記載の脂質ナノ粒子。
[項目78]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目79]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目78に記載の脂質ナノ粒子。
[項目80]
前記コレステロールが、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目81]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目80に記載の脂質ナノ粒子。
[項目82]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目83]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目82に記載の脂質ナノ粒子。
[項目84]
前記イオン性脂質が、式(I):
(式中、
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目85]
R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、またはCQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが-N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、項目84に記載のナノ粒子組成物。
[項目86]
R1が、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる、項目84または85に記載のナノ粒子組成物。
[項目87]
前記イオン性脂質が、式(IA):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目84~86のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目88]
前記イオン性脂質が、式(II):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目84または85に記載のナノ粒子組成物。
[項目89]
前記イオン性脂質が、式(IId):
(式中、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目90]
前記イオン性脂質が、式(IIf):
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)-であり、M”は、C1~6アルキルもしくはC2~6アルケニルであり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目91]
前記イオン性脂質が、式(III):
の化合物である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目92]
前記界面活性剤が、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG-セラミド(PEG-CER)、またはPEG-ジアルキルグリセロールである、項目68~0のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目93]
前記界面活性剤が、
(式中、pは1~40である)から選択される、項目68~0のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目94]
前記組成物が、約45mol%~約65mol%のイオン性脂質、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約35mol%のコレステロール誘導体、および約5mol%~約10mol%の界面活性剤を含む、項目68~93のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目95]
前記脂質ナノ粒子が、80nm~150nmのナノ粒子サイズを有する、項目68~94のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目96]
前記ナノ粒子サイズが、90nm~130nmである、項目95に記載の脂質ナノ粒子。
[項目97]
細胞のトランスフェクション方法であって、
前記細胞を、項目68~96のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と接触させることと、
トランスフェクションが進行するのに十分な時間で前記細胞をインキュベートすることとを含む、前記方法。
[項目98]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間~約48時間である、項目97に記載の方法。
[項目99]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である、項目98に記載の方法。
[項目100]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、項目98に記載の方法。
[項目101]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、項目98に記載の方法。
[項目102]
対象においてポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、前記方法。
[項目103]
対象においてポリペプチドの過少発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、前記方法。
[項目104]
標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現の調節方法であって、細胞を項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子と接触させることを含み、前記核酸が標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの前記発現を調節できる、前記方法。
[項目105]
項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子の作製方法であって、
第1溶媒中に前記核酸を含む第1流をデバイスに導入することと;
第2溶媒中に前記カチオン性脂質、前記リン脂質、前記界面活性剤および前記コレステロール誘導体を含む第2流を前記デバイスに導入することと;
前記第1および第2流を混合させるのに十分な時間で前記第1および第2流を前記デバイスの混合領域中に流し、前記脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することとを含む、前記方法。
[項目106]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間~約48時間である、項目105に記載の方法。
[項目107]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である、項目106に記載の方法。
[項目108]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、項目106に記載の方法。
[項目109]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、項目106に記載の方法。
[項目110]
前記第2流対前記第1流の体積比が1:3である、項目106に記載の方法。
[項目111]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療に使用するための、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目112]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬として使用するための、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目113]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬の製造における、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物の使用。
[項目114]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目115]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目116]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目117]
前記対象が哺乳動物である、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目118]
前記哺乳動物がヒトである、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目119]
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、髄腔内に、実質内に、硝子体内に、腹腔内に、腫瘍内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目120]
約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の前記治療薬および/または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、あるいは前記医薬が、0.001mg/kg~約10mg/kgの前記治療薬および/または予防薬を含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目121]
前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目122]
前記疾患または障害が、感染症、希少疾患、リソソーム蓄積症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目123]
前記接触または投与工程の前に、前記対象を、1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記1つ以上のさらなる化合物を、前記対象に投与することを含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
[項目124]
前記対象が、1つ以上のさらなる化合物で前処理されていて、前処理が前記1つ以上のさらなる化合物を前記対象に投与することを含む、先行項目のいずれか一項に記載の使用または使用のためのナノ粒子。
[項目125]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の2週間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目126]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の1週間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目127]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の24時間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目128]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の約1時間で前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目129]
前記1つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、ロイコトリエン拮抗薬、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目130]
前記1つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、MK-571、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、H1受容体拮抗薬、およびH2受容体拮抗薬からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
本開示が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。
(付記)
上記実施形態及び変更例から把握できる技術的思想について記載する。
[項目1]
ナノ粒子組成物であって、
イオン性脂質と、
リン脂質と、
第1ステロールまたはトコフェロールと、
任意で前記第1ステロールとは異なる第2ステロールとを含む脂質成分を含み、前記第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、または前記トコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1である、前記ナノ粒子組成物。
[項目2]
第2ステロールを含む、項目1に記載のナノ粒子組成物。
[項目3]
前記第1ステロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である、項目2に記載のナノ粒子組成物。
[項目4]
前記トコフェロールと第2ステロールとの前記モル比が、約1:10~10:1、または約1:5~5:1、または約1:3~3:1、または約1:2~2:1、または約1:1である、項目2に記載のナノ粒子組成物。
[項目5]
前記第1ステロールがコレステロールであり、前記第2ステロールがコレステロール誘導体である、項目2または3に記載のナノ粒子組成物。
[項目6]
前記第1ステロールがコレステロール誘導体であり、前記第2ステロールが存在しない、項目1に記載のナノ粒子組成物。
[項目7]
トコフェロールと、任意でコレステロールコレステロール誘導体である第2ステロールとを含む、項目1または3に記載のナノ粒子組成物。
[項目8]
前記コレステロール誘導体がフィトステロールである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目9]
前記フィトステロールが、β-シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、フコステロール、またはスチグマスタノールである、項目8に記載のナノ粒子組成物。
[項目10]
前記コレステロール誘導体が、ジヒドロコレステロール、ent-コレステロール、エピコレステロール、デスモステロール、コレスタノール、コレスタノン、コレステノン、コレステリル-2’-ヒドロキシエチルエーテル、コレステリル-4’-ヒドロキシブチルエーテル、3β-[N-(N’N’-ジメチルアミノエチル)カルバモイルコレステロール(DC-Chol)、24(S)-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、25(R)-27-ヒドロキシコレステロール、22-オキサコレステロール、23-オキサコレステロール、24-オキサコレステロール、シクロアルテノール、22-ケトステロール、20-ヒドロキシステロール、7-ヒドロキシコレステロール、19-ヒドロキシコレステロール、22-ヒドロキシコレステロール、25-ヒドロキシコレステロール、7-デヒドロコレステロール、5α-コレスタ-7-エン-3β-オール、3,6,9-トリオキサオクタン-1-オール-コレステリル-3e-オール、デヒドロエルゴステロール、デヒドロエピアンドロステロン、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、ラノステノール、ルミステロール、シトカルシフェロール、カルシポトリオール、コプロスタノール、コレカルシフェロール、ルペオール、エルゴカルシフェロール、22-ジヒドロエルゴカルシフェロール、エルゴステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、チモステロール、ジオスゲニン、フコステロール、フェコステロール、もしくはフェコステロール、またはその塩もしくはエステルである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目11]
前記コレステロールまたはコレステロール誘導体が、コレステロール、コハク酸コレステロール、硫酸コレステロール、ヘミコハク酸コレステロール、フタル酸コレステロール、リン酸コレステロール、吉草酸コレステロール、酢酸コレステロール、オレイン酸コレステリル、リノール酸コレステリル、ミリスチン酸コレステリル、パルミチン酸コレステリル、アラキジン酸コレステリル、コレステリルホスホリルコリン、およびコール酸ナトリウムである、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目12]
前記コレステロール誘導体が、式(CD-1)から(CD6):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;Raは、OHまたはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;RbおよびRcの各々は、独立して、HまたはOHもしくはハロで任意に置換されるC1~6アルキルであり;A1、B1、C1の各々は、独立して、CH、CF、O、またはSであり、A1、B1、C1のうち1つがOまたはSである場合、前記他方の2つは独立してCHまたはCFであり;A2、B2、C2、D1の各々は、独立して、H、OH、またはFである)のいずれかの化合物、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目13]
前記コレステロール誘導体が、
、またはその塩もしくは異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目14]
前記コレステロール誘導体が、式(CD-7):
(式中、Zは、式(i)、(ii)、(iii)(iv)、または(v)
の群であり、
L1およびL2は、結合、置換または非置換C1~C6アルキレン、置換または非置換C2~C6アルケニレン、置換または非置換C2~C6アルキニレン、置換または非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換または非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、および置換または非置換ヘテロC2~C6アルキニレンからなる群から選択され;
L3は、置換もしくは非置換C1~C6アルキレン、置換もしくは非置換C2~C6アルケニレン、置換もしくは非置換C2~C6アルキニレン、置換もしくは非置換ヘテロC1~C6アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルケニレン、または置換もしくは非置換ヘテロC2~C6アルキニレンであり;
X1およびX2の各場合は、独立して、-O-、-S-、または-NH-であり;
R1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3bは水素であり;
R3aは、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり;
R2、R11aおよびR11bの各場合は、独立して、水素または-ORB1であり、ここでRB1は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR11aおよびR11bは、結合してオキソ(=O)基を形成し;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
は単結合または二重結合を表し、二重結合が存在する場合には、R6aおよびR6bのうち1つが欠如し、単結合が存在する場合には、C5の水素がアルファまたはベータ位にあり;
R19およびR20の各場合は、独立して、水素または-CH3であり;
R23aおよびR23bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいはR23aおよびR23bは、互いに結合して置換または非置換C3~C6シクロアルキルを形成し;
R24は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
Yは、-O-、-S-または-NRZ5-であり;
RZ4は、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORZ5、-SRZ5、または-N(RZ5)2であり;
RZ5の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
RZ6の各場合は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、あるいは2つのRZ6基は、結合してC3~C6炭素環を形成し;
前記添字nは、0または1である)の化合物、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目15]
前記トコフェロールが、α-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロール、δ-トコフェロール、またはその塩もしくはエステルである、項目7に記載のナノ粒子組成物。
[項目16]
前記トコフェロールが、ヘミコハク酸トコフェロールである、項目7または15に記載のナノ粒子組成物。
[項目17]
前記コレステロール誘導体が、式(A1)~(A4):
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
RAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
であり;
各R3は、独立して、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドである)のいずれかのもの、あるいはその塩または異性体である、項目5~7のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目18]
前記コレステロール誘導体が式
を有する場合には、QがHではない、項目17に記載のナノ粒子組成物。
[項目19]
Qが
である、項目17または18に記載のナノ粒子組成物。
[項目20]
前記コレステロール誘導体が、
から選択される式を有する、項目17~19のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目21]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目17~20のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目22]
前記コレステロール誘導体が、以下:
のいずれかの式を有する、項目17~21のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目23]
前記イオン性脂質が、式(I):
(式中、
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
各R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目24]
R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが-N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、項目23に記載のナノ粒子組成物。
[項目25]
R1が、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる、項目23または24に記載のナノ粒子組成物。
[項目26]
前記イオン性脂質が、式(IA):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~25のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目27]
前記イオン性脂質が、式(II):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23または24に記載のナノ粒子組成物。
[項目28]
前記イオン性脂質が、式(IId):
(式中、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~27のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目29]
前記イオン性脂質が、式(IIf):
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)であり、M”は、C1~6アルキルもしくはC2~6アルケニルであり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目23~27のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目30]
前記イオン性脂質が、化合物1~280からなる群から選択される、項目23~29のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目31]
前記イオン性脂質が、1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP);1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP);1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP);1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA);2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA);2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA);1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67);ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC);3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol);1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200);N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目17~22のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目32]
前記イオン性脂質が、1-リノレオイル-2-リノレイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-2-DMAP);1,2-ジリノレイルカルバモイルオキシ-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-C-DAP);1,2-ジリノレオイル-3-ジメチルアミノプロパン(DLin-DAP);1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA);2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA);2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA);(6Z,9Z,28Z,31Z)-ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA);1,2-ジオレオイル-3-ジメチルアンモニウムプロパン(DODAP);N,N-ジメチル-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピルアミン(DODMA);ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(DOGS);スペルミンコレステリルカルバメート(GL-67);ビス-グアニジニウム-スペルミジン-コレステロール(BGTC);3β-(N-(N’,N’-ジメチルアミノエタン)-カルバモイル)コレステロール(DC-Chol);1,1’-(2-(4-(2-((2-(ビス(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)(2-ヒドロキシドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチルアザンジイル)ジドデカン-2-オール(C12-200);N-t-ブチル-N’-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン(ジC14-アミジン);ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド(DDAB);N-(1,2-ジミリスチルオキシプロパ-3-イル)-N,N-ジメチル-N-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DMRIE);N,N-ジオレイル-N,N-ジメチルアンモニウムクロリド(DODAC);ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(DORIE);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシル)プロピル)-N-2-(スペルミンカルボキサミド)エチル)-N,N-ジメチルアンモニウムトリフルオロアセテート(DOSPA);1,2-ジオレオイルトリメチルアンモニウムプロパンクロリド(DOTAP);N-(1-(2,3-ジオレイルオキシ)プロピル)-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);アミノプロピル-ジメチル-ビス(ドデシルオキシ)-プロパンアミニウムブロミド(GAP-DLRIE);またはそれらの組合せからなる群から選択される、項目2~5および7~16のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目33]
前記リン脂質が、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン,1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目34]
前記脂質成分がPEG脂質をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目35]
前記PEG脂質が、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目34に記載のナノ粒子組成物。
[項目36]
前記PEG脂質が、約1000Da~約20kDaのサイズを有するPEG部分を含む、項目34または35に記載のナノ粒子組成物。
[項目37]
前記PEG脂質が、
(式中、pは1~40である)から選択される、項目34~36のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目38]
前記組成物が、約30mol%~約60mol%のイオン性脂質、約0.01mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目39]
前記組成物が、約45mol%~約65mol%のイオン性脂質、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約40mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約0.5mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目40]
前記組成物が、約50mol%のイオン性脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の組み合わせた第1および第2ステロール、ならびに約1.5mol%のPEG脂質を含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目41]
前記組成物が、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))、
(12Z、15Z)-N,N-ジメチル-2-ノニルヘンイコサ-12,15-ジエン-1-アミン、および
N,N-ジメチル-1-{(1S,2R)-2-オクチルシクロプロピル}ヘプタデカン-8-アミンからなる群から選択されるカチオン性および/またはイオン性脂質をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目42]
治療薬および/または予防薬をさらに含む、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目43]
前記治療薬および/または予防薬が、リボ核酸(RNA)である、項目42に記載のナノ粒子組成物。
[項目44]
前記組成物が、約0.025mg/mL~約4mg/mLの前記RNA、好ましくは約0.025mg/mL~約0.4、0.05mg/mL~約0.2mg/mL、または0.05mg/mL~約0.1mg/mLの前記RNAを有する、項目43に記載のナノ粒子組成物。
[項目45]
前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖非コードRNA(lncRNA)およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目42~44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目46]
前記RNAがmRNAである、項目42~44のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目47]
前記mRNAが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、項目46に記載のナノ粒子組成物。
[項目48]
前記mRNAが、少なくとも30ヌクレオチド長である、項目46または47に記載のナノ粒子組成物。
[項目49]
前記mRNAが、少なくとも300ヌクレオチド長である、項目46または47に記載のナノ粒子組成物。
[項目50]
前記治療薬および/または予防薬の封入効率が、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目51]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記組成物が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物と比較した場合、実質的に同じまたは増加した細胞取込み効率を有する、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目52]
前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、項目51に記載のナノ粒子組成物。
[項目53]
前記治療薬および/または予防薬に対する前記脂質成分のwt/wt比が、約10:1~約60:1である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目54]
前記N:P比が、約2:1~約30:1である、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目55]
前記組成物の平均サイズが、約70nm~約130nmである、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目56]
先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
[項目57]
哺乳動物細胞への治療薬および/または予防薬の送達方法であって、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記細胞に送達される、前記方法。
[項目58]
哺乳動物器官への治療薬および/または予防薬の特異的送達方法であって、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および/または予防薬が、前記器官に送達される、前記方法。
[項目59]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記治療薬および/または予防薬の送達効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増強される、項目57または58に記載の方法。
[項目60]
哺乳動物細胞内における目的のポリペプチドの生成方法であって、前記細胞を、先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および/または予防薬がmRNAであり、前記mRNAが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記mRNAが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することができる、前記方法。
[項目61]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記目的のポリペプチドの生成が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、増加する、項目60に記載の方法。
[項目62]
前記ポリペプチド生成が、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または100%増加する、項目61に記載の方法。
[項目63]
前記ナノ粒子組成物が、前記第1および第2ステロールの両方を有し、前記ナノ粒子組成物の細胞取込み効率が、前記第1ステロールまたは前記第2ステロールの両方ではなくいずれかを含む対応する組成物を投与することと比較した場合、実質的にそれと同じまたは増加する、項目60~62のいずれか一項に記載の方法。
[項目64]
前記細胞取込み効率が、少なくとも5%、10%、15%、20%、または25%増加する、項目63に記載の方法。
[項目65]
前記ポリペプチドの前記生成の増加程度が、前記細胞取込み効率の増加程度以上である、項目63に記載の方法。
[項目66]
前記哺乳動物細胞または器官が、哺乳動物中にある、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
[項目67]
疾患または障害の治療を必要とする対象における疾患または障害の治療方法であって、前記対象に治療有効量の先行項目のいずれか一項に記載の前記ナノ粒子組成物を投与することを含む、前記方法。
[項目68]
脂質ナノ粒子であって、
イオン性脂質と;
リン脂質と;
界面活性剤と;
核酸部分と;
(式中、
は、炭素-炭素単結合または二重結合を表し;
ここでRAは、
であり;
uは、1または2であり;
vは、1または2であり;
R1は、HまたはOHであり;
R2は、
から選択され;
各R3は、独立て、CH3、または
であり;
R4は、CH3、CH2OH、またはCO2Hであり;
Qは、H、
であり;または
Qは
であり、ここでR5が、C1~25アルキル、C2~25アルケニル、C2~25アルキニル、もしくはグリコシドであり、ここで前記コレステロール誘導体が式
を有する場合には、QがHではない)から選択される式を有するコレステロール誘導体とを含む、前記脂質ナノ粒子。
[項目69]
前記核酸部分がmRNAである、項目68に記載の脂質ナノ粒子。
[項目70]
前記核酸部分が、前記脂質ナノ粒子内に封入される、項目69に記載の脂質ナノ粒子。
[項目71]
Qが
である、項目68~70のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目72]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目73]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~72のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目74]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~73のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目75]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目76]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目75に記載の脂質ナノ粒子。
[項目77]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目75または76に記載の脂質ナノ粒子。
[項目78]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目79]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目78に記載の脂質ナノ粒子。
[項目80]
前記コレステロールが、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目81]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目80に記載の脂質ナノ粒子。
[項目82]
前記コレステロール誘導体が、式:
を有する、項目68~71のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目83]
前記コレステロール誘導体が、
である、項目82に記載の脂質ナノ粒子。
[項目84]
前記イオン性脂質が、式(I):
(式中、
R1が、C5~30アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R”M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR”、-YR”、および-R*OR”からなる群から選択され、もしくはR2およびR3が、それらが結合される原子と一緒に、複素環もしくは炭素環を形成し;
R4が、水素、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、ここで、Qが、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-O(CH2)nOR、-N(R)C(=NR9)N(R)2、-N(R)C(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、-C(=NR9)N(R)2、-C(=NR9)R、-C(O)N(R)OR、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各R5が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R6が、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、ここでM”が結合、C1~13アルキルもしくはC2~13アルケニルであり;
R7が、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
R8が、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
R9が、H、CN、NO2、C1~6アルキル、-OR、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、C2~6アルケニル、C3~6炭素環および複素環からなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR”、-YR”、およびHからなる群から選択され;
各R”が、独立して、C3~15アルキルおよびC3~15アルケニルからなる群から選択され;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Xが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目85]
R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、またはCQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qが-N(R)2ではなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qが、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルではない、項目84に記載のナノ粒子組成物。
[項目86]
R1が、-(CHR5R6)m-M-CR2R3R7とは異なる、項目84または85に記載のナノ粒子組成物。
[項目87]
前記イオン性脂質が、式(IA):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
mが、5、6、7、8、および9から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目84~86のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目88]
前記イオン性脂質が、式(II):
(式中、
lが、1、2、3、4、および5から選択され;
M1が、結合もしくはM’であり;
R4が、水素、非置換C1~3アルキル、もしくは-(CH2)nQであり、ここで、nが2、3、もしくは4であり、Qが、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)R8、-N(R)S(O)2R8、-NHC(=NR9)N(R)2、-NHC(=CHR9)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(OR)C(O)R、-N(OR)S(O)2R、-N(OR)C(O)OR、-N(OR)C(O)N(R)2、-N(OR)C(S)N(R)2、-N(OR)C(=NR9)N(R)2、-N(OR)C(=CHR9)N(R)2、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり;
MおよびM’が、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-OC(O)-M”-C(O)O-、-P(O)(OR’)O-、-S-S-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
R2およびR3が、独立して、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目84または85に記載のナノ粒子組成物。
[項目89]
前記イオン性脂質が、式(IId):
(式中、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目90]
前記イオン性脂質が、式(IIf):
(式中、Mは、-C(O)O-もしくは-OC(O)-であり、M”は、C1~6アルキルもしくはC2~6アルケニルであり、R2およびR3は、独立して、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から選択され、nは、2、3、および4から選択される)の化合物またはそのN-オキシド、あるいはその塩または異性体である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目91]
前記イオン性脂質が、式(III):
の化合物である、項目68~83のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目92]
前記界面活性剤が、PEG-ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG-セラミド(PEG-CER)、またはPEG-ジアルキルグリセロールである、項目68~0のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目93]
前記界面活性剤が、
(式中、pは1~40である)から選択される、項目68~0のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目94]
前記組成物が、約45mol%~約65mol%のイオン性脂質、約5mol%~約10mol%のリン脂質、約25mol%~約35mol%のコレステロール誘導体、および約5mol%~約10mol%の界面活性剤を含む、項目68~93のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目95]
前記脂質ナノ粒子が、80nm~150nmのナノ粒子サイズを有する、項目68~94のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
[項目96]
前記ナノ粒子サイズが、90nm~130nmである、項目95に記載の脂質ナノ粒子。
[項目97]
細胞のトランスフェクション方法であって、
前記細胞を、項目68~96のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と接触させることと、
トランスフェクションが進行するのに十分な時間で前記細胞をインキュベートすることとを含む、前記方法。
[項目98]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間~約48時間である、項目97に記載の方法。
[項目99]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である、項目98に記載の方法。
[項目100]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、項目98に記載の方法。
[項目101]
トランスフェクションが進行するのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、項目98に記載の方法。
[項目102]
対象においてポリペプチドの過剰発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、前記方法。
[項目103]
対象においてポリペプチドの過少発現を特徴とする疾患または障害の治療方法であって、前記対象に項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子を投与することを含み、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、前記方法。
[項目104]
標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの発現の調節方法であって、細胞を項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子と接触させることを含み、前記核酸が標的ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの前記発現を調節できる、前記方法。
[項目105]
項目68~96のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子の作製方法であって、
第1溶媒中に前記核酸を含む第1流をデバイスに導入することと;
第2溶媒中に前記カチオン性脂質、前記リン脂質、前記界面活性剤および前記コレステロール誘導体を含む第2流を前記デバイスに導入することと;
前記第1および第2流を混合させるのに十分な時間で前記第1および第2流を前記デバイスの混合領域中に流し、前記脂質ナノ粒子を含む第3流を形成することとを含む、前記方法。
[項目106]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間~約48時間である、項目105に記載の方法。
[項目107]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間~約5時間、約6時間~約12時間、約13時間~約24時間、約25時間~約36時間、または約37時間~約48時間である、項目106に記載の方法。
[項目108]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約1時間、約5時間、約10時間、約15時間、約20時間、約25時間、約30時間、約35時間、約40時間、または約45時間である、項目106に記載の方法。
[項目109]
前記第1および第2流を混合させるのに十分な前記時間が、約2時間、約6時間、約12時間、約18時間、約24時間、約36時間、約42時間、または約48時間である、項目106に記載の方法。
[項目110]
前記第2流対前記第1流の体積比が1:3である、項目106に記載の方法。
[項目111]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療に使用するための、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目112]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬として使用するための、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
[項目113]
疾患または障害の前記治療を必要とする哺乳動物における疾患または障害の前記治療を目的とした医薬の製造における、先行項目のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物の使用。
[項目114]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目115]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過剰発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現をサイレンシングまたは低減できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目116]
前記疾患または障害が、前記対象におけるポリペプチドの過少発現を特徴とし、前記核酸が前記ポリペプチドの前記発現を発現または増加できる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目117]
前記対象が哺乳動物である、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目118]
前記哺乳動物がヒトである、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目119]
前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、髄腔内に、実質内に、硝子体内に、腹腔内に、腫瘍内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目120]
約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量の前記治療薬および/または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、あるいは前記医薬が、0.001mg/kg~約10mg/kgの前記治療薬および/または予防薬を含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目121]
前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目122]
前記疾患または障害が、感染症、希少疾患、リソソーム蓄積症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目123]
前記接触または投与工程の前に、前記対象を、1つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記1つ以上のさらなる化合物を、前記対象に投与することを含む、先行項目のいずれか一項に記載の方法。
[項目124]
前記対象が、1つ以上のさらなる化合物で前処理されていて、前処理が前記1つ以上のさらなる化合物を前記対象に投与することを含む、先行項目のいずれか一項に記載の使用または使用のためのナノ粒子。
[項目125]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の2週間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目126]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の1週間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目127]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の24時間以内に前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目128]
前記哺乳動物が、前記接触または投与工程前の約1時間で前処理される、項目123または124に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目129]
前記1つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子(GRM)、ロイコトリエン拮抗薬、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
[項目130]
前記1つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、MK-571、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、H1受容体拮抗薬、およびH2受容体拮抗薬からなる群から選択される、先行項目のいずれか一項に記載の方法、使用、または使用のためのナノ粒子組成物。
Claims (1)
- ナノ粒子組成物であって、
イオン性脂質と、
リン脂質と、
第1ステロールまたはトコフェロールと、
任意で前記第1ステロールとは異なる第2ステロールとを含む脂質成分を含み、前記第1ステロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1であるか、または前記トコフェロールと第2ステロールとのモル比が約1:100~100:1である、前記ナノ粒子組成物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762471949P | 2017-03-15 | 2017-03-15 | |
US62/471,949 | 2017-03-15 | ||
US201762475166P | 2017-03-22 | 2017-03-22 | |
US62/475,166 | 2017-03-22 | ||
PCT/US2018/022756 WO2018170336A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | Lipid nanoparticle formulation |
JP2019550770A JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 脂質ナノ粒子製剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550770A Division JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 脂質ナノ粒子製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023123477A true JP2023123477A (ja) | 2023-09-05 |
Family
ID=61874015
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550770A Active JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 脂質ナノ粒子製剤 |
JP2023091299A Pending JP2023123477A (ja) | 2017-03-15 | 2023-06-02 | 脂質ナノ粒子製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019550770A Active JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2018-03-15 | 脂質ナノ粒子製剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11969506B2 (ja) |
EP (1) | EP3595727A1 (ja) |
JP (2) | JP7332478B2 (ja) |
AU (1) | AU2018234828A1 (ja) |
CA (1) | CA3055653A1 (ja) |
WO (1) | WO2018170336A1 (ja) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107936076B (zh) | 2011-09-08 | 2021-10-15 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇、组合物、及其用途 |
SI3461834T1 (sl) | 2013-03-13 | 2021-11-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Nevroaktivni steroidi |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
EP4306114A1 (en) | 2014-06-18 | 2024-01-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
MD3319611T2 (ro) | 2015-07-06 | 2021-06-30 | Sage Therapeutics Inc | Oxisteroli și metode de utilizare a acestora |
US10696712B2 (en) | 2015-07-06 | 2020-06-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
PE20180482A1 (es) | 2015-07-06 | 2018-03-07 | Sage Therapeutics Inc | Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos |
SI3350157T1 (sl) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice |
PT3718565T (pt) | 2015-10-22 | 2022-07-20 | Modernatx Inc | Vacinas contra vírus respiratórios |
JP7114465B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-08-08 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 |
AU2017240157B2 (en) | 2016-04-01 | 2022-10-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
DK3481846T3 (da) | 2016-07-07 | 2021-08-16 | Sage Therapeutics Inc | 11-substituerede 24-hydroxysteroler til anvendelse til behandling af nmda-relaterede tilstande |
JP7149266B2 (ja) | 2016-09-30 | 2022-10-06 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | C7置換オキシステロールおよびnmdaモジュレーターとしての方法 |
WO2018075698A1 (en) | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
EP3529257B1 (en) | 2016-10-18 | 2023-05-10 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
EP4186888A1 (en) | 2017-03-15 | 2023-05-31 | ModernaTX, Inc. | Compound and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
CA3056133A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Crystal forms of amino lipids |
JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2023-08-23 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子製剤 |
MA48047A (fr) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
US12077501B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-09-03 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
WO2018232357A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Rna formulations |
EP3668977A4 (en) | 2017-08-18 | 2021-04-21 | Modernatx, Inc. | HPLC ANALYTICAL PROCESSES |
US11912982B2 (en) | 2017-08-18 | 2024-02-27 | Modernatx, Inc. | Methods for HPLC analysis |
EP3668971B8 (en) | 2017-08-18 | 2024-05-29 | ModernaTX, Inc. | Rna polymerase variants |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
JP2021512090A (ja) * | 2018-01-30 | 2021-05-13 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | 免疫細胞に薬剤を送達するための組成物及び方法 |
CA3113353A1 (en) * | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | High-purity peg lipids and uses thereof |
US12090235B2 (en) | 2018-09-20 | 2024-09-17 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
PT3864163T (pt) | 2018-10-09 | 2024-04-30 | Univ British Columbia | Composições e sistemas que compreendem vesículas competentes para transfeção isentas de solventes orgânicos e detergentes e métodos relacionados com as mesmas |
US11116729B2 (en) | 2019-01-17 | 2021-09-14 | Georgia Tech Research Corporation | Drug delivery systems containing oxidized cholesterols |
WO2020190750A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Modernatx, Inc. | Hiv rna vaccines |
US11066355B2 (en) | 2019-09-19 | 2021-07-20 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
IL294866A (en) | 2020-01-31 | 2022-09-01 | Modernatx Inc | Methods for preparing fat nanoparticles |
MX2022013254A (es) | 2020-04-22 | 2023-01-24 | BioNTech SE | Vacuna contra el coronavirus. |
CN111920957A (zh) * | 2020-08-04 | 2020-11-13 | 河南中医药大学 | 一种线粒体靶向生育酚-齐墩果酸双药纳米粒的制备方法 |
KR20230087443A (ko) * | 2020-08-06 | 2023-06-16 | 모더나티엑스, 인크. | 페이로드 분자를 기도 상피로 전달하기 위한 조성물 |
EP4192432A1 (en) | 2020-08-06 | 2023-06-14 | ModernaTX, Inc. | Methods of preparing lipid nanoparticles |
EP4251170A1 (en) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Akagera Medicines, Inc. | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids, and related methods of use |
KR102537540B1 (ko) * | 2020-12-24 | 2023-05-26 | (주)인핸스드바이오 | 만노스를 포함하는 지질 나노입자 또는 이의 용도 |
AU2022220328A1 (en) * | 2021-02-12 | 2023-08-17 | Modernatx, Inc. | Lnp compositions comprising payloads for in vivo therapy |
US20240173431A1 (en) * | 2021-03-10 | 2024-05-30 | Oregon State University | Nanotherapeutics for treatment of sars-cov-2 |
CN113402404B (zh) * | 2021-04-30 | 2022-03-11 | 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 | 脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 |
US20230043677A1 (en) * | 2021-07-26 | 2023-02-09 | Oregon State University | Inhalable therapeutics |
CN115671294A (zh) * | 2021-07-27 | 2023-02-03 | 中国医学科学院基础医学研究所 | St类脂质化合物在制备核酸递送试剂中的应用及相关产品 |
CA3230031A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Patrick Baumhof | Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids |
EP4408436A1 (en) * | 2021-09-28 | 2024-08-07 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Compositions and methods for t cell targeted delivery of therapeutic agents |
WO2023056418A1 (en) * | 2021-10-01 | 2023-04-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Lipid nanoparticle (lnp) compositions and methods of use thereof |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
EP4429644A1 (en) * | 2021-11-12 | 2024-09-18 | ModernaTX, Inc. | Compositions for the delivery of payload molecules to airway epithelium |
WO2023114889A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Modernatx, Inc. | Processes for preparing lipid nanoparticles |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023176821A1 (ja) * | 2022-03-15 | 2023-09-21 | 富士フイルム株式会社 | 脂質組成物 |
US11951177B2 (en) | 2022-03-23 | 2024-04-09 | Nanovation Therapeutics Inc. | High sterol-containing lipid nanoparticles |
WO2023184038A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Nanovation Therapeutics Inc. | Mrna delivery method and composition thereof |
WO2023193002A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Modernatx, Inc. | Cross mixers for lipid nanoparticle production, and methods of operating the same |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
US12064479B2 (en) | 2022-05-25 | 2024-08-20 | Akagera Medicines, Inc. | Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids and methods of use thereof |
US11878055B1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-23 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024037577A1 (en) * | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Composition of lipid nanoparticles |
WO2024086663A1 (en) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Corner Therapeutics, Inc. | Ether lipids for hyperactivation of mammalian dendritic cells |
US20240156949A1 (en) | 2022-10-28 | 2024-05-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic Acid Based Vaccine |
WO2024107938A2 (en) * | 2022-11-17 | 2024-05-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Polyphenol lipid nanoparticles and methods of use |
WO2024120454A1 (zh) * | 2022-12-06 | 2024-06-13 | 北京大学 | 含多个叔氨基结构的双磷脂酰胺化合物及其组合物和用途 |
WO2024184500A1 (en) | 2023-03-08 | 2024-09-12 | CureVac SE | Novel lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
Family Cites Families (362)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3324182A (en) | 1962-12-26 | 1967-06-06 | Monsanto Res Corp | Penta-alkyldialkylenetriamines |
US3872171A (en) | 1971-05-24 | 1975-03-18 | Pfizer | Polyamines as antiviral agents in animals |
US4125544A (en) | 1977-06-09 | 1978-11-14 | G. D. Searle | 20/22/23/24-Oxa-7-oxocholesterols and esters thereof |
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
US4957735A (en) | 1984-06-12 | 1990-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
CA1283827C (en) | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
DE69034078T2 (de) | 1989-03-21 | 2004-04-01 | Vical, Inc., San Diego | Expression von exogenen Polynukleotidsequenzen in Wirbeltieren |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
FR2676072B1 (fr) | 1991-05-03 | 1994-11-18 | Transgene Sa | Vecteur de delivrance d'arn. |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
EP0625049A4 (en) | 1992-01-23 | 1995-07-12 | Vical Inc | EX VIVO GENTRANSFER. |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5807861A (en) | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5795587A (en) | 1995-01-23 | 1998-08-18 | University Of Pittsburgh | Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
US7288266B2 (en) | 1996-08-19 | 2007-10-30 | United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Liposome complexes for increased systemic delivery |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
AU9319398A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-05 | Sequitur, Inc. | Sense mrna therapy |
US6673192B1 (en) | 1997-09-25 | 2004-01-06 | Loctite Corporation | Multi-amine compound primers for bonding of polyolefins with cyanoacrylate adhesives |
WO1999022009A1 (en) | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Megabios Corporation | Methods for preparing polynucleotide transfection complexes |
EP1030925A1 (en) | 1997-11-12 | 2000-08-30 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | The translation enhancer element of the human amyloid precursor protein gene |
WO1999026663A2 (en) | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Vical, Inc. | Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
US6432925B1 (en) | 1998-04-16 | 2002-08-13 | John Wayne Cancer Institute | RNA cancer vaccine and methods for its use |
GB9808268D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Imp College Innovations Ltd | Compound |
US6395253B2 (en) | 1998-04-23 | 2002-05-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Microspheres containing condensed polyanionic bioactive agents and methods for their production |
JP2000169864A (ja) | 1998-12-07 | 2000-06-20 | New Japan Chem Co Ltd | 模型エンジン用燃料組成物 |
WO2000050006A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Chiron Corporation | Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles |
AU7725500A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | National Jewish Medical And Research Center | Method for inhibition of pathogenic microorganisms |
US7060291B1 (en) | 1999-11-24 | 2006-06-13 | Transave, Inc. | Modular targeted liposomal delivery system |
US7468275B2 (en) | 2000-01-28 | 2008-12-23 | The Scripps Research Institute | Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same |
WO2001055369A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | The Scripps Research Institute | Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same |
US20040142474A1 (en) | 2000-09-14 | 2004-07-22 | Expression Genetics, Inc. | Novel cationic lipopolymer as a biocompatible gene delivery agent |
US6696038B1 (en) | 2000-09-14 | 2004-02-24 | Expression Genetics, Inc. | Cationic lipopolymer as biocompatible gene delivery agent |
US7708915B2 (en) | 2004-05-06 | 2010-05-04 | Castor Trevor P | Polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins therein |
US6652886B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-25 | Expression Genetics | Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents |
DE10109897A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-11-07 | Novosom Ag | Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser |
WO2002097116A2 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | The Scripps Research Institute | Delivery system for nucleic acids |
ES2340532T3 (es) | 2001-06-05 | 2010-06-04 | Curevac Gmbh | Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
DE10207178A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-09-04 | Novosom Ag | Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen |
US20050222064A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides |
AU2003221497A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-22 | Novartis Ag | Pharmaceutical microparticles |
AU2003230806B2 (en) | 2002-04-04 | 2009-05-07 | Zoetis Belgium S.A. | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
CA2491164C (en) | 2002-06-28 | 2012-05-08 | Cory Giesbrecht | Method and apparatus for producing liposomes |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
US8668926B1 (en) | 2003-09-15 | 2014-03-11 | Shaker A. Mousa | Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof |
WO2005034979A2 (en) | 2003-10-11 | 2005-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity |
WO2005062854A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | University Of Cincinnati | Polyamides for nucleic acid delivery |
CA2569664C (en) | 2004-06-07 | 2013-07-16 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Lipid encapsulated interfering rna |
JP4764426B2 (ja) | 2004-06-07 | 2011-09-07 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | カチオン性脂質および使用方法 |
EP1765411B2 (en) | 2004-06-30 | 2017-10-11 | Nektar Therapeutics | Polymer-factor ix moiety conjugates |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
US8663599B1 (en) | 2004-10-05 | 2014-03-04 | Gp Medical, Inc. | Pharmaceutical composition of nanoparticles |
US8354476B2 (en) | 2004-12-10 | 2013-01-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized poly(ether-anhydride) block copolymers |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
WO2006138380A2 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipids and uses thereof |
CA2620420A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | The Scripps Research Institute | Translation enhancer-element dependent vector systems |
DE102006007433A1 (de) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
WO2007109244A2 (en) | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Morehouse School Of Medicine | Novel nanoparticles for delivery of active agents |
CA2648099C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
EP2019691B1 (en) | 2006-05-15 | 2020-08-12 | Massachusetts Institute of Technology | Polymers for functional particles |
WO2008013785A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Singh-Broemer And Company, Inc. | Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening |
CA2659301A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Applera Corporation | Dinucleotide mrna cap analogs |
EP2046954A2 (en) | 2006-07-31 | 2009-04-15 | Curevac GmbH | NUCLEIC ACID OF FORMULA (I): GIXmGn, OR (II): CIXmCn, IN PARTICULAR AS AN IMMUNE-STIMULATING AGENT/ADJUVANT |
WO2008042973A2 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid containing formulations |
BRPI0715299A2 (pt) | 2006-10-05 | 2013-07-23 | The Johns Hopkins University | mÉtodo para preparar nanoparticulas polimÉricas, mÉtodod para preparar uma coposiÇço micelar, micelas polimÉricas reconstituÍveis, composiÇço polimÉrica bioativa de nanopartÍculas, mÉtodo para proporcionar um medicamento a um paciente e processo para preparar composiÇÕes de nanoparticulas polimÉricas |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
US7943168B2 (en) | 2007-03-05 | 2011-05-17 | Washington University | Nanoparticle delivery systems comprising a hydrophobic core and a lipid/surfactant layer comprising a membrane-lytic peptide |
WO2008127688A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Hart Communication Foundation | Synchronizing timeslots in a wireless communication protocol |
WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
LT2494993T (lt) | 2007-05-04 | 2018-12-27 | Marina Biotech, Inc. | Aminorūgščių lipidai ir jų panaudojimas |
US20090042825A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Majed Matar | Composition, method of preparation & application of concentrated formulations of condensed nucleic acids with a cationic lipopolymer |
US9144546B2 (en) | 2007-08-06 | 2015-09-29 | Clsn Laboratories, Inc. | Nucleic acid-lipopolymer compositions |
KR20100063079A (ko) | 2007-08-23 | 2010-06-10 | 노파르티스 아게 | 올리고뉴클레오티드의 탐지 방법 |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
PL2644594T3 (pl) | 2007-09-28 | 2018-01-31 | Pfizer | Ukierunkowanie na komórki nowotworowe za pomocą nanocząstek |
BRPI0817664A2 (pt) | 2007-10-12 | 2015-03-24 | Massachusetts Inst Technology | Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo |
TW200927915A (en) | 2007-10-25 | 2009-07-01 | Croda Int Plc | Laundry formulations and method of cleaning |
EP2584038B1 (en) | 2007-12-11 | 2014-06-25 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods related to mRNA translational enhancer elements |
EP3100718B1 (en) | 2008-01-02 | 2019-11-27 | Arbutus Biopharma Corporation | Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids |
MX2010008468A (es) | 2008-01-31 | 2010-08-30 | Curevac Gmbh | Acidos nucleicos de la formula (i) (nug1xmgnnv)a y derivados de los mismos como un agente/adyuvante inmunoestimulante. |
CA2721333C (en) | 2008-04-15 | 2020-12-01 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
WO2009129395A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
WO2009129385A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Abbott Laboratories | Cationic lipids and uses thereof |
US8323686B2 (en) | 2008-04-25 | 2012-12-04 | Northwestern University | Nanostructures suitable for sequestering cholesterol and other molecules |
US8697098B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-15 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
PL215513B1 (pl) | 2008-06-06 | 2013-12-31 | Univ Warszawski | Nowe boranofosforanowe analogi dinukleotydów, ich zastosowanie, czasteczka RNA, sposób otrzymywania RNA oraz sposób otrzymywania peptydów lub bialka |
EA021422B1 (ru) | 2008-06-16 | 2015-06-30 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Полимерные наночастицы, содержащие терапевтическое средство, и способ их получения |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
HUE035770T2 (en) | 2008-06-16 | 2018-05-28 | Pfizer | Process for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting material for use in the preparation of therapeutic nanoparticles |
WO2010030739A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Abbott Laboratories | Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
PL2350043T3 (pl) | 2008-10-09 | 2014-09-30 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | Ulepszone aminolipidy i sposoby dostarczania kwasów nukleinowych |
CA3006395C (en) | 2008-11-07 | 2022-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Aminoalcohol lipidoids and uses thereof |
EP3808177A1 (en) | 2008-11-10 | 2021-04-21 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipids and compositions for the delivery of therapeutics |
WO2010057203A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Hdl particles for delivery of nucleic acids |
WO2010060818A1 (de) | 2008-11-25 | 2010-06-03 | Basf Se | Alkoxylierte oligo- oder polyamine als oxidationsstabilisatoren |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US20100216804A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Zale Stephen E | Long Circulating Nanoparticles for Sustained Release of Therapeutic Agents |
CA3036963A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Arbutus Biopharma Corporation | Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid |
WO2010088927A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Curevac Gmbh | Use of pei for the improvement of endosomal release and expression of transfected nucleic acids, complexed with cationic or polycationic compounds |
US20140141089A1 (en) | 2009-02-11 | 2014-05-22 | Colorado School Of Mines | Nanoparticles, Compositions Thereof, and Methods of Use, and Methods of Making the Same |
CN102438978B (zh) | 2009-03-20 | 2017-02-22 | Clsn实验室股份有限公司 | 聚胺衍生物 |
US8715736B2 (en) | 2009-04-30 | 2014-05-06 | Florida Agricultural And Mechanical University | Nanoparticle formulations for skin delivery |
WO2010127159A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Intezyne Technologies, Incorporated | Polymeric micelles for polynucleotide encapsulation |
JP5889783B2 (ja) | 2009-05-05 | 2016-03-22 | テクミラ ファーマシューティカルズ コーポレイションTekmira Pharmaceuticals Corporation | 免疫細胞へオリゴヌクレオチドを送達する方法 |
EP2416760A4 (en) | 2009-05-05 | 2014-01-22 | Tekmira Pharmaceuticals Corp | LIPID COMPOSITIONS |
CN102985548B (zh) * | 2009-05-16 | 2016-10-26 | 崔坤元 | 用于递送治疗分子的包含阳离子两亲物和辅脂质的组合物 |
PL3431076T3 (pl) | 2009-06-10 | 2022-01-31 | Arbutus Biopharma Corporation | Ulepszona formulacja lipidowa |
KR20120050429A (ko) | 2009-06-15 | 2012-05-18 | 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Pcsk9 유전자를 표적으로 하는 지질 제형된 dsrna |
US9018187B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-04-28 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
WO2011000106A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents |
JP5766188B2 (ja) | 2009-07-01 | 2015-08-19 | プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド | 固形腫瘍に治療剤を送達するための脂質製剤 |
WO2011017548A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes |
EP2281579A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-09 | BioNTech AG | Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
US8449916B1 (en) | 2009-11-06 | 2013-05-28 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Antimicrobial compositions and methods |
JP5554968B2 (ja) | 2009-11-12 | 2014-07-23 | 花王株式会社 | オレフィンの製造法 |
NZ716192A (en) | 2009-12-01 | 2017-07-28 | Shire Human Genetic Therapies | Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases |
CA2783372C (en) | 2009-12-07 | 2019-07-16 | Muthiah Manoharan | Compositions for nucleic acid delivery |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
BR112012016021A8 (pt) | 2009-12-11 | 2018-06-12 | Bind Biosciences Inc | Formulações estáveis para liofilização de partículas terapêuticas |
AU2010330814B2 (en) | 2009-12-18 | 2017-01-12 | Acuitas Therapeutics Inc. | Methods and compositions for delivery of nucleic acids |
AU2010334911A1 (en) | 2009-12-23 | 2012-07-12 | Novartis Ag | Lipids, lipid compositions, and methods of using them |
US9149432B2 (en) | 2010-03-19 | 2015-10-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Lipid vesicle compositions and methods of use |
WO2011119262A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for generating nanoparticles |
EP2558074B1 (en) | 2010-04-08 | 2018-06-06 | The Trustees of Princeton University | Preparation of lipid nanoparticles |
CN104971672B (zh) | 2010-04-09 | 2018-01-02 | 帕西拉制药有限公司 | 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 |
EP2567951B1 (en) | 2010-04-28 | 2018-09-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cationic lipid |
US20130156845A1 (en) | 2010-04-29 | 2013-06-20 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipid formulated single stranded rna |
WO2011143230A1 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Alnylam Pharmaceuticals | Methods and compositions for delivery of active agents |
EP2569276B1 (en) | 2010-05-12 | 2021-02-24 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel cationic lipids and methods of use thereof |
US10077232B2 (en) | 2010-05-12 | 2018-09-18 | Arbutus Biopharma Corporation | Cyclic cationic lipids and methods of use |
EP2387999A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | CureVac GmbH | Histidine-containing solution for transfection and/or injection of nucleic acids and uses thereof |
US8802863B2 (en) | 2010-05-24 | 2014-08-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery |
US8748667B2 (en) | 2010-06-04 | 2014-06-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery |
WO2012000104A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Non-liposomal systems for nucleic acid delivery |
CN103079592B (zh) | 2010-07-01 | 2015-10-21 | 浦项工科大学校产学协力团 | 使用来自细胞的微泡治疗和诊断癌症的方法 |
PT2590676T (pt) | 2010-07-06 | 2016-11-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Partículas de transferência de tipo virião para moléculas de arn auto-replicante |
PL2590626T3 (pl) | 2010-07-06 | 2016-04-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomy z lipidami o korzystnej wartości pka do dostarczania rna |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
US20130230884A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-09-05 | John Chaput | Methods to Identify Synthetic and Natural RNA Elements that Enhance Protein Translation |
CN103025876A (zh) | 2010-07-30 | 2013-04-03 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 用于转染和免疫刺激的核酸与二硫化物交联的阳离子成分的复合体 |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
WO2012024595A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | University Of Washington | Circumferential aerosol device for delivering drugs to olfactory epithelium and brain |
ES2938866T3 (es) | 2010-08-31 | 2023-04-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomas pegilados para la administración de ARN que codifica para inmunógeno |
US20130189351A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-07-25 | Novartis Ag | Lipids suitable for liposomal delivery of protein coding rna |
PL4008357T3 (pl) | 2010-08-31 | 2023-03-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Małe liposomy do dostarczania rna kodującego immunogen |
US9549901B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-01-24 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Lipid-polymer hybrid particles |
US10307372B2 (en) | 2010-09-10 | 2019-06-04 | The Johns Hopkins University | Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain |
KR101878361B1 (ko) | 2010-09-20 | 2018-08-20 | 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 올리고뉴클레오티드 전달을 위한 신규 저분자량 양이온성 지질 |
WO2012040623A2 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents |
US9029604B2 (en) | 2010-09-30 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery |
US9029590B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-05-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery |
EP2640700B1 (en) | 2010-11-15 | 2018-10-31 | Life Technologies Corporation | Amine-containing transfection reagents and methods for making and using same |
WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
CN102068701B (zh) | 2011-01-18 | 2012-11-07 | 沈阳药科大学 | 可断裂peg脂质衍生物在制剂中的应用 |
CA2825023A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Cenix Bioscience Gmbh | Delivery system and conjugates for compound delivery via naturally occurring intracellular transport routes |
US10363309B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-07-30 | Case Western Reserve University | Targeted nanoparticle conjugates |
WO2012116715A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
JP6054308B2 (ja) | 2011-02-15 | 2016-12-27 | メリマック ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMerrimack Pharmaceuticals, Inc. | 核酸を細胞へ送達する組成物及び方法 |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2012116714A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
CN102204920B (zh) | 2011-03-18 | 2013-03-20 | 海南本创医药科技有限公司 | 阿司匹林钠普伐他汀钠药物组合物固体制剂 |
EP2688590B1 (en) | 2011-03-24 | 2020-02-12 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Adjuvant nanoemulsions with phospholipids |
WO2012142132A1 (en) | 2011-04-11 | 2012-10-18 | Life Technologies Corporation | Polymer particles and methods of making and using same |
WO2013158127A1 (en) | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Molecular Transfer, Inc. | Agents for improved delivery of nucleic acids to eukaryotic cells |
US9579283B2 (en) | 2011-04-28 | 2017-02-28 | Stc.Unm | Porous nanoparticle-supported lipid bilayers (protocells) for targeted delivery and methods of using same |
CA2834619A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Selecta Biosciences, Inc. | Controlled release of immunosuppressants from synthetic nanocarriers |
JP2014519493A (ja) | 2011-05-12 | 2014-08-14 | イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド | ポリマー共役脂質を含むリポソームおよび関連用途 |
US8691750B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-08 | Axolabs Gmbh | Lipids and compositions for intracellular delivery of biologically active compounds |
JP6100762B2 (ja) | 2011-06-02 | 2017-03-22 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 膜で被包されたナノ粒子および使用方法 |
EP2718269B1 (en) | 2011-06-08 | 2018-01-31 | Translate Bio, Inc. | Cleavable lipids |
DK2717893T3 (da) | 2011-06-08 | 2019-07-22 | Translate Bio Inc | Lipid nanopartikelsammensætninger og fremgangsmåder til mrna-levering |
CN102813929B (zh) | 2011-06-09 | 2014-04-09 | 沈阳药科大学 | 低浓度peg脂质衍生物及其应用 |
WO2013006838A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic combination compositions and uses thereof |
MX350198B (es) | 2011-07-06 | 2017-08-30 | Novartis Ag | Emulsiones aceite en agua que contienen acidos nucleicos. |
JP6120839B2 (ja) | 2011-07-06 | 2017-04-26 | ノバルティス アーゲー | カチオン性水中油型エマルジョン |
CA2841047A1 (en) | 2011-07-06 | 2013-01-10 | Novartis Ag | Immunogenic compositions and uses thereof |
EP2729126B1 (en) | 2011-07-06 | 2020-12-23 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Liposomes having useful n:p ratio for delivery of rna molecules |
WO2013016058A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery |
US9126966B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-09-08 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Cationic lipids and methods of use thereof |
KR20140067070A (ko) | 2011-08-31 | 2014-06-03 | 말린크로트 엘엘씨 | H-포스포네이트에 의한 나노입자 peg 개질 |
ES2705498T3 (es) | 2011-08-31 | 2019-03-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liposomas pegilados para administración de ARN que codifica inmunógeno |
CN107936076B (zh) | 2011-09-08 | 2021-10-15 | 萨奇治疗股份有限公司 | 神经活性类固醇、组合物、及其用途 |
US9375388B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-06-28 | Indian Institute Of Technology, Bombay | Nanoparticle based cosmetic composition |
CA2849476A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Di-aliphatic substituted pegylated lipids |
CN104023711A (zh) | 2011-10-14 | 2014-09-03 | Stc.Unm公司 | 用于靶向递送(包括负载物的透皮递送)的多孔纳米颗粒支撑的脂质双层(原始细胞)及其方法 |
AU2012325997C1 (en) | 2011-10-18 | 2018-07-05 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Amine cationic lipids and uses thereof |
WO2013057715A1 (en) | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Novartis Ag | Adjuvanted influenza b virus vaccines for pediatric priming |
CA2853316C (en) | 2011-10-25 | 2018-11-27 | The University Of British Columbia | Limit size lipid nanoparticles and related methods |
RU2640934C2 (ru) | 2011-10-31 | 2018-01-12 | МАЛЛИНКРОДТ Эл-Эл-Си | Комбинационные липосомальные композиции для лечения рака |
WO2013067537A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Univertiy Of Notre Dame Du Lac | Nanoparticle-based drug delivery |
US9579338B2 (en) | 2011-11-04 | 2017-02-28 | Nitto Denko Corporation | Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery |
RU2647476C2 (ru) | 2011-11-04 | 2018-03-15 | Нитто Денко Корпорейшн | Способ получения липидных наночастиц для доставки лекарственного средства |
WO2013070872A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Methods and compositions for x-ray induced release from ph sensitive liposomes |
WO2013082470A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Pegasus Laboratories, Inc. | Amphipathic lipid-based sustained release compositions |
WO2013086354A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable lipids for the delivery of active agents |
US20140308304A1 (en) | 2011-12-07 | 2014-10-16 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
EP2788316B1 (en) | 2011-12-07 | 2019-04-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents |
EP2787977A4 (en) | 2011-12-09 | 2015-05-06 | Univ California | LIPOSOMAL ACTIVE INVERTING |
EP2792368A4 (en) | 2011-12-12 | 2015-09-30 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | LIPID NANOPARTICLES WITH COMBINATIONS OF CATIONIC LIPIDES |
JP6182457B2 (ja) | 2011-12-12 | 2017-08-16 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質を含有するドラックデリバリーシステムのための脂質ナノ粒子 |
EP2604253A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-19 | Otto Glatter | Water-in-oil emulsions and methods for their preparation |
US9636414B2 (en) | 2011-12-15 | 2017-05-02 | Biontech Ag | Particles comprising single stranded RNA and double stranded RNA for immunomodulation |
DK2791160T3 (da) | 2011-12-16 | 2022-05-30 | Modernatx Inc | Modificerede mrna-sammensætninger |
WO2013103659A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Stabilizing rna by incorporating chain-terminating nucleosides at the 3'-terminus |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
EP2623121A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-07 | Bayer Innovation GmbH | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen |
CN104245745B (zh) | 2012-02-09 | 2017-03-29 | 生命技术公司 | 亲水性聚合物颗粒及其制备方法 |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
US20140037573A1 (en) | 2012-02-22 | 2014-02-06 | Cerulean Pharma Inc. | Conjugates, particles, compositions, and related methods |
US20130243867A1 (en) | 2012-02-23 | 2013-09-19 | University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) | Micelle compositions and methods for their use |
KR102075810B1 (ko) | 2012-02-24 | 2020-02-10 | 아뷰터스 바이오파마 코포레이션 | 트리알킬 양이온성 지질 및 그의 사용 방법 |
US10322089B2 (en) | 2012-03-14 | 2019-06-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Nanoparticles, nanoparticle delivery methods, and systems of delivery |
SG11201405552VA (en) | 2012-03-16 | 2014-10-30 | Merck Patent Gmbh | Targeting aminoacid lipids |
WO2013148186A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | President And Fellows Of Harvard College | Lipid-coated nucleic acid nanostructures of defined shape |
WO2013143555A1 (en) | 2012-03-26 | 2013-10-03 | Biontech Ag | Rna formulation for immunotherapy |
WO2013143698A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules |
US9683233B2 (en) | 2012-03-27 | 2017-06-20 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression |
AU2013240051B2 (en) | 2012-03-27 | 2017-11-30 | Sirna Therapeutics, Inc. | Diether based biodegradable cationic lipids for siRNA delivery |
US10080809B2 (en) | 2012-03-27 | 2018-09-25 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules comprising a 5′TOP UTR |
EP3865123A1 (en) | 2012-03-29 | 2021-08-18 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
WO2013151650A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Neurophilic nanoparticles |
EP2836234B1 (en) | 2012-04-12 | 2019-06-12 | Yale University | Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents |
EP2838877B1 (en) | 2012-04-19 | 2018-09-12 | Sirna Therapeutics, Inc. | Novel diester and triester based low molecular weight, biodegradable cationic lipids for oligonucleotide delivery |
US10278927B2 (en) | 2012-04-23 | 2019-05-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Stable layer-by-layer coated particles |
EP2849728A1 (en) | 2012-05-04 | 2015-03-25 | The Johns Hopkins University | Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings |
WO2013173693A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Nanoparticles with enhanced entry into cancer cells |
JP6228191B2 (ja) | 2012-05-23 | 2017-11-08 | ジ・オハイオ・ステート・ユニバーシティ | 脂質コートされたアルブミンナノ粒子組成物と、それを作製する方法、及びそれを使用する方法 |
EP3498267A1 (en) | 2012-05-25 | 2019-06-19 | CureVac AG | Reversible immobilization and/or controlled release of nucleic acid containing nanoparticles by (biodegradable) polymer coatings |
EP3489220B9 (en) | 2012-06-08 | 2021-11-10 | Nitto Denko Corporation | Lipids for therapeutic agent delivery formulations |
CA2876155C (en) | 2012-06-08 | 2022-12-13 | Ethris Gmbh | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
WO2014008334A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations |
TW201408625A (zh) | 2012-07-06 | 2014-03-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 陽離子性脂質 |
US9956291B2 (en) | 2012-07-10 | 2018-05-01 | Shaker A. Mousa | Nanoformulation and methods of use of thyroid receptor beta1 agonists for liver targeting |
EP2882706A1 (en) | 2012-08-13 | 2015-06-17 | Massachusetts Institute of Technology | Amine-containing lipidoids and uses thereof |
EP2884965B1 (en) | 2012-08-14 | 2018-08-08 | Froese, Aaron | Internal structured self assembling liposomes |
US10231997B2 (en) | 2012-08-15 | 2019-03-19 | The University Of Chicago | Exosome-based therapeutics against neurodegenerative disorders |
WO2014047649A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | The Regents Of The University Of California | Methods for arranging and packing nucleic acids for unusual resistance to nucleases and targeted delivery for gene therapy |
US20150246137A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-09-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Lipid coated nanoparticles containing agents having low aqueous and lipid solubilities and methods thereof |
CN104812372A (zh) | 2012-10-04 | 2015-07-29 | 约翰内斯堡金山大学 | 脂质体药物递送系统 |
WO2014071072A2 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Pungente Michael D | Novel cationic carotenoid-based lipids for cellular nucleic acid uptake |
WO2014072997A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Council Of Scientific & Industrial Research | Nanocomplex containing amphipathic peptide useful for efficient transfection of biomolecules |
EP3628335B1 (en) | 2012-12-07 | 2023-11-08 | Translate Bio, Inc. | Lipidic nanoparticles for mrna delivery in the lungs |
MX2015010880A (es) | 2013-02-22 | 2015-12-03 | Curevac Gmbh | Combinacion de vacunacion e inhibicion de la trayectoria pd-1. |
WO2014160243A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Purification and purity assessment of rna molecules synthesized with modified nucleosides |
US10130649B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-20 | Translate Bio, Inc. | Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations |
EP2971013B1 (en) * | 2013-03-15 | 2020-08-19 | The University Of British Columbia | Lipid nanoparticles for transfection and related methods |
EP2994167B1 (en) | 2013-05-06 | 2020-05-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Dosages and methods for delivering lipid formulated nucleic acid molecules |
WO2014210356A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Multi-tailed lipids and uses thereof |
WO2015002667A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Myq, Inc. | A location regulated point-of-sale system and enhancements |
EP3677567A1 (en) | 2013-07-23 | 2020-07-08 | Arbutus Biopharma Corporation | Compositions and methods for delivering messenger rna |
CA2915730A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Karl-Josef Kallen | A combination rsv/influenza a vaccine |
AU2014310931B2 (en) | 2013-08-21 | 2019-12-19 | CureVac SE | Rabies vaccine |
KR20160043103A (ko) | 2013-08-21 | 2016-04-20 | 큐어백 아게 | 전립선암 치료를 위한 조성물 및 백신 |
WO2015024667A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Method for increasing expression of rna-encoded proteins |
BR112016003400A2 (pt) | 2013-08-21 | 2017-12-05 | Curevac Ag | composição e vacina para tratamento de câncer de pulmão |
MX369469B (es) | 2013-08-21 | 2019-11-08 | Curevac Ag | Vacuna contra el virus respiratorio sincitial. |
WO2015062738A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Curevac Gmbh | Modified rna with decreased immunostimulatory properties |
US9365610B2 (en) | 2013-11-18 | 2016-06-14 | Arcturus Therapeutics, Inc. | Asymmetric ionizable cationic lipid for RNA delivery |
EP4019506A1 (en) | 2013-12-19 | 2022-06-29 | Novartis AG | Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents |
WO2015101415A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules |
SG11201604198YA (en) | 2013-12-30 | 2016-07-28 | Curevac Ag | Methods for rna analysis |
CN111304231A (zh) | 2013-12-30 | 2020-06-19 | 库瑞瓦格股份公司 | 人工核酸分子 |
WO2015130584A2 (en) | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
WO2015154002A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Ohio State Innovation Foundation | Oligonucleotide lipid nanoparticle compositions, methods of making and methods of using the same |
PL3766916T3 (pl) | 2014-06-25 | 2023-02-27 | Acuitas Therapeutics Inc. | Nowe lipidy i formulacje nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych |
CN106456547B (zh) | 2014-07-02 | 2021-11-12 | 川斯勒佰尔公司 | 信使rna的包封 |
US9840479B2 (en) | 2014-07-02 | 2017-12-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
CN104644555A (zh) | 2014-11-18 | 2015-05-27 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种避免加速血液清除现象的长循环脂质体、制备方法及应用 |
EP3247363A4 (en) | 2015-01-21 | 2018-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle compositions |
CN107530436B (zh) | 2015-01-21 | 2022-03-29 | 菲泽尔克斯公司 | 用于将治疗剂和诊断剂递送到细胞中的方法、组合物和系统 |
JP2018526321A (ja) | 2015-04-27 | 2018-09-13 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 適応免疫応答を誘導するためのヌクレオシド修飾rna |
PT3313829T (pt) | 2015-06-29 | 2024-07-08 | Acuitas Therapeutics Inc | Formulações de lípidos e de nanopartículas lipídicas para a administração de ácidos nucleicos |
EP3325505B1 (en) | 2015-07-23 | 2020-08-19 | Modernatx, Inc. | Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof |
US11564893B2 (en) | 2015-08-17 | 2023-01-31 | Modernatx, Inc. | Methods for preparing particles and related compositions |
SI3350157T1 (sl) | 2015-09-17 | 2022-04-29 | Modernatx, Inc. | Sestave za doziranje terapevtskih sredstev v celice |
PT3718565T (pt) | 2015-10-22 | 2022-07-20 | Modernatx Inc | Vacinas contra vírus respiratórios |
WO2017070616A2 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Sexually transmitted disease vaccines |
WO2017075531A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2018081480A1 (en) | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipid nanoparticle formulations |
DK3386484T3 (da) | 2015-12-10 | 2022-07-04 | Modernatx Inc | Sammensætninger og fremgangsmåder til afgivelse af terapeutiske midler |
WO2017100744A1 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-15 | Preceres Inc. | Aminolipidoids and uses thereof |
AU2016369612B2 (en) | 2015-12-17 | 2023-06-01 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-CoA mutase |
JP7114465B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-08-08 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 |
WO2017117528A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2017127750A1 (en) * | 2016-01-22 | 2017-07-27 | Modernatx, Inc. | Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof |
WO2017176974A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Ohio State Innovation Foundation | Biodegradable amino-ester nanomaterials for nucleic acid delivery |
WO2017180917A2 (en) | 2016-04-13 | 2017-10-19 | Modernatx, Inc. | Lipid compositions and their uses for intratumoral polynucleotide delivery |
WO2017192470A1 (en) | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination therapy of anti-il-10 antibody and compositions comprising lipid nanoparticles and tlr9 agonist cpg oligonucleotides |
EP3458105B1 (en) | 2016-05-18 | 2024-01-17 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1 |
LT3458083T (lt) | 2016-05-18 | 2023-02-10 | Modernatx, Inc. | Polinukleotidai, koduojantys interleukiną-12 (il12), ir jų naudojimas |
EP3458108A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-04-22 | ModernaTX, Inc. | POLYNUCLEOTIDES FOR CODING THE TRANSMEMBRANE CONDUCTIVE REGULATOR OF CYSTIC FIBROSE FOR TREATING CYSTIC FIBROSE |
AU2017266932B2 (en) | 2016-05-18 | 2023-04-20 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding alpha-galactosidase A for the treatment of Fabry disease |
CA3024509A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Mrna combination therapy for the treatment of cancer |
MA45051A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant la relaxine |
MA45036A (fr) | 2016-05-18 | 2019-03-27 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour la citrine pour le traitement de la citrullinémie de type 2 |
WO2017201332A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding acyl-coa dehydrogenase, very long-chain for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency |
EP3458107B1 (en) | 2016-05-18 | 2024-03-13 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding jagged1 for the treatment of alagille syndrome |
WO2017201317A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polyribonucleotides containing reduced uracil content and uses thereof |
WO2017201346A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding porphobilinogen deaminase for the treatment of acute intermittent porphyria |
EP3458106A4 (en) * | 2016-05-18 | 2020-03-18 | Modernatx, Inc. | POLYNUCLEOTIDES ENCODING LIPOPROTEIN LIPASE FOR THE TREATMENT OF HYPERLIPIDEMIA |
JP7194594B2 (ja) | 2016-05-18 | 2022-12-22 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 免疫調節ポリペプチドをコードするmRNAの組み合わせ及びその使用 |
WO2017218704A1 (en) * | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
JP7289265B2 (ja) | 2016-10-26 | 2023-06-09 | キュアバック エスイー | 脂質ナノ粒子mRNAワクチン |
EP3532097A1 (en) | 2016-10-27 | 2019-09-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
CA3056133A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Crystal forms of amino lipids |
EP3595713A4 (en) | 2017-03-15 | 2021-01-13 | ModernaTX, Inc. | RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS VACCINE |
EP4186888A1 (en) | 2017-03-15 | 2023-05-31 | ModernaTX, Inc. | Compound and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
JP7332478B2 (ja) | 2017-03-15 | 2023-08-23 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子製剤 |
US11045540B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-06-29 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (VZV) vaccine |
WO2018191719A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipid delivery of therapeutic agents to adipose tissue |
CA3061612A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2018225871A1 (ja) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | 協和発酵キリン株式会社 | カチオン性脂質としての化合物 |
US12077501B2 (en) | 2017-06-14 | 2024-09-03 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
US11639329B2 (en) | 2017-08-16 | 2023-05-02 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
WO2019036030A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS |
WO2019046809A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Modernatx, Inc. | METHODS OF MANUFACTURING LIPID NANOPARTICLES |
WO2019089828A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lamellar lipid nanoparticles |
JP2021512090A (ja) | 2018-01-30 | 2021-05-13 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | 免疫細胞に薬剤を送達するための組成物及び方法 |
US20210361761A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-11-25 | Curevac Ag | Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination |
EP3781591A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | CureVac AG | Novel rsv rna molecules and compositions for vaccination |
WO2020002525A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Curevac Ag | Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination |
EP3853202A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-07-28 | ModernaTX, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
US12090235B2 (en) | 2018-09-20 | 2024-09-17 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
TW202039534A (zh) | 2018-12-14 | 2020-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | KRAS變體mRNA分子 |
BR112022004936A2 (pt) | 2019-09-19 | 2022-06-14 | Modernatx Inc | Compostos lipídicos contendo carbonato e composições para distribuição intracelular de agentes terapêuticos |
US11066355B2 (en) | 2019-09-19 | 2021-07-20 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
AU2020351225A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-04-07 | Modernatx, Inc. | Headgroup lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
IL297084A (en) | 2020-04-09 | 2022-12-01 | Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd | Lipid nanoparticle compounds |
AU2022245247A1 (en) | 2021-03-24 | 2023-10-05 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
-
2018
- 2018-03-15 JP JP2019550770A patent/JP7332478B2/ja active Active
- 2018-03-15 WO PCT/US2018/022756 patent/WO2018170336A1/en unknown
- 2018-03-15 EP EP18715417.4A patent/EP3595727A1/en active Pending
- 2018-03-15 US US16/493,814 patent/US11969506B2/en active Active
- 2018-03-15 CA CA3055653A patent/CA3055653A1/en active Pending
- 2018-03-15 AU AU2018234828A patent/AU2018234828A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-02 JP JP2023091299A patent/JP2023123477A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3055653A1 (en) | 2018-09-20 |
JP2020510072A (ja) | 2020-04-02 |
WO2018170336A1 (en) | 2018-09-20 |
AU2018234828A1 (en) | 2019-09-19 |
JP7332478B2 (ja) | 2023-08-23 |
EP3595727A1 (en) | 2020-01-22 |
US20200129445A1 (en) | 2020-04-30 |
US11969506B2 (en) | 2024-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7332478B2 (ja) | 脂質ナノ粒子製剤 | |
JP7326395B2 (ja) | 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物 | |
JP7367137B2 (ja) | 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 | |
JP7167049B2 (ja) | 治療剤の細胞内送達のための化合物及び組成物 | |
JP7410135B2 (ja) | 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物 | |
US20230364024A1 (en) | Stabilized formulations of lipid nanoparticles | |
JP7275111B2 (ja) | 脂質ナノ粒子の生成方法 | |
KR20210135494A (ko) | 지질 나노입자의 제조 방법 | |
CN113271926A (zh) | 脂质纳米颗粒的制备及其施用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230628 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240528 |