JP2022095702A - 脂質ナノ粒子の安定化製剤 - Google Patents
脂質ナノ粒子の安定化製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022095702A JP2022095702A JP2022046272A JP2022046272A JP2022095702A JP 2022095702 A JP2022095702 A JP 2022095702A JP 2022046272 A JP2022046272 A JP 2022046272A JP 2022046272 A JP2022046272 A JP 2022046272A JP 2022095702 A JP2022095702 A JP 2022095702A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mir
- lnp
- glycero
- lipid
- preparation according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 90
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 138
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims abstract description 130
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 40
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 37
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 31
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 31
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 claims description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N [(6z,9z,28z,31z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraen-19-yl] 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC(OC(=O)CCCN(C)C)CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NRLNQCOGCKAESA-KWXKLSQISA-N 0.000 claims description 4
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N (3beta)-3-hydroxyurs-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C WCGUUGGRBIKTOS-GPOJBZKASA-N 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 3
- XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N Tomatidine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CC[C@H](C)CN1 XYNPYHXGMWJBLV-VXPJTDKGSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001985 dialkylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002197 fecosterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N sisunine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OC(CO)C(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O PWRIIDWSQYQFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims description 3
- XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N tomatidine Natural products O[C@@H]1C[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]5[C@@H](C)[C@]6(O[C@H]5C4)NC[C@@H](C)CC6)CC3)CC2)CC1 XYNPYHXGMWJBLV-OFMODGJOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940096998 ursolic acid Drugs 0.000 claims description 3
- PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N ursolic acid Natural products CC1CCC2(CCC3(C)C(C=CC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C)C(=O)O PLSAJKYPRJGMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N (2-{[(2r)-2,3-bis[(4z,7z,10z,13z,16z,19z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoyloxy]propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XLKQWAMTMYIQMG-SVUPRYTISA-N 0.000 claims description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims description 2
- XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 1,2-di-[(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC XXKFQTJOJZELMD-JICBSJGISA-N 0.000 claims description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 2
- BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 1-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CN(C)C)O1 BUOBCSGIAFXNKP-KWXKLSQISA-N 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z-octadecenoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-VYOBOKEXSA-N 0.000 claims description 2
- LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 2-[2,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienyl]-1,3-dioxolan-4-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCC1(CCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)OCC(CCN(C)C)O1 LRFJOIPOPUJUMI-KWXKLSQISA-N 0.000 claims description 2
- GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 2-[8-[[(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]octoxy]-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OCCCCCCCCOC(CN(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)C1 GIEAGSSLJOPATR-TWCFUXPBSA-N 0.000 claims description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 4-(dimethylamino)butanoate Chemical compound CN(C)CCCC([O-])=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N PE(18:3(9Z,12Z,15Z)/18:3(9Z,12Z,15Z)) Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC WIHSZOXPODIZSW-KJIWEYRQSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N [(2R)-2,3-bis(octadec-1-enoxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=COC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCC NJFCSWSRXWCWHV-USYZEHPZSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical group 0.000 claims description 2
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N lysophosphatidylcholine O-16:0/0:0 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N n,n-dimethyl-1,2-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOC(C)C(N(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC XVUQPECVOGMPRU-ZPPAUJSGSA-N 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims 1
- 101150034825 DODA gene Proteins 0.000 claims 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical group CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 claims 1
- HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N n-octadecyloctadecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNCCCCCCCCCCCCCCCCCC HKUFIYBZNQSHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 185
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 185
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 168
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 164
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 162
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 135
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 95
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 79
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 79
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 78
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 76
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 72
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 61
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 60
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 55
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 52
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 48
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 43
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 42
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 41
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 41
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 31
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 25
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 23
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 23
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 22
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 22
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 22
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 18
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 17
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 17
- 241000894007 species Species 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 16
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 13
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 13
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 13
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 13
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 10
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 10
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 8
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 8
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 102000028499 poly(A) binding Human genes 0.000 description 8
- 108091023021 poly(A) binding Proteins 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 8
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 8
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 8
- 238000013175 transesophageal echocardiography Methods 0.000 description 8
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 8
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 108091007420 miR‐142 Proteins 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091051828 miR-122 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 108091040751 miR-130a stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 108091061917 miR-221 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 108091047979 miR-23a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 108091036689 miR-296 stem-loop Proteins 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 108091052728 miR-132 stem-loop Proteins 0.000 description 5
- 108091027019 miR-132-1 stem-loop Proteins 0.000 description 5
- 108091047577 miR-149 stem-loop Proteins 0.000 description 5
- 108091062762 miR-21 stem-loop Proteins 0.000 description 5
- 238000012008 microflow imaging Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 5
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=CN2 PEHVGBZKEYRQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 4
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 108091047626 let-7a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091050724 let-7b stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 108091084619 miR-125b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091079012 miR-133a Proteins 0.000 description 4
- 108091024038 miR-133a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091079016 miR-133b Proteins 0.000 description 4
- 108091043162 miR-133b stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091079658 miR-142-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091071830 miR-142-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091073532 miR-143 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091057317 miR-151a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091091751 miR-17 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091062221 miR-18a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091089177 miR-194-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091074450 miR-200c stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091049679 miR-20a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091053935 miR-212 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091026331 miR-214 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091048888 miR-214-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091078347 miR-214-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091035552 miR-214-3 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091086642 miR-216a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091048857 miR-24-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091047483 miR-24-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091043187 miR-30a stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091029750 miR-30a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091030035 miR-30a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091063344 miR-30b stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091072917 miR-30c-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091066131 miR-30c-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091023108 miR-30e stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091027549 miR-30e-1 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091029213 miR-30e-2 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091039521 miR-363 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091053306 miR-493 stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091038507 miR-92b stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 108091053257 miR-99b stem-loop Proteins 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 4
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 7-methyladenine Chemical compound C1=NC(N)=C2N(C)C=NC2=N1 HCGHYQLFMPXSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 3
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108091007780 MiR-122 Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 108091028066 Mir-126 Proteins 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 3
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 108091046869 Telomeric non-coding RNA Proteins 0.000 description 3
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000002680 canonical nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 108091045440 let-7a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091047557 let-7a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 108091066112 miR-122-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091057488 miR-122-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091063409 miR-125b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091023084 miR-126 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091065272 miR-126-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091081187 miR-126-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091030790 miR-126-3 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091092317 miR-126-4 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091041344 miR-130a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091091365 miR-130a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091041017 miR-132-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091045692 miR-132-3 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091073227 miR-132-4 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091053592 miR-145-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091056559 miR-145-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091044046 miR-17-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091065423 miR-17-3 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091031479 miR-204 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091048308 miR-210 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091035591 miR-23a stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091045911 miR-23a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091032054 miR-23a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091029166 miR-23a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091092825 miR-24 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091055059 miR-30c stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091029119 miR-34a stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091025212 miR-380 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091037014 miR-7-1 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 108091030520 miR-7-2 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 3
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical group NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 3
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N selenophosphoric acid Chemical compound OP(O)([SeH])=O JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QOXJRLADYHZRGC-SHYZEUOFSA-N 1-[(2r,3r,5s)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)C[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QOXJRLADYHZRGC-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 1-methylguanine Chemical compound O=C1N(C)C(N)=NC2=C1N=CN2 RFLVMTUMFYRZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpseudouridine Natural products O=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCO GNSFRPWPOGYVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 7-aminomethyl-7-deazaguanine Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC=C2CN MEYMBLGOKYDGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 7-cyano-7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1C(C#N)=CN2 FMKSMYDYKXQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTEYCWLUHNVBCI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(NC)=NC(=O)C2=C1N=CN2C GTEYCWLUHNVBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 2
- ZTWYAIASAJSBMA-UHFFFAOYSA-N 8-azido-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1NC(N=[N+]=[N-])=N2 ZTWYAIASAJSBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000710127 Cricket paralysis virus Species 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108091027757 Deoxyribozyme Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108091070510 Homo sapiens let-7f-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091069046 Homo sapiens let-7g stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091069047 Homo sapiens let-7i stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020005198 Long Noncoding RNA Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091093082 MiR-146 Proteins 0.000 description 2
- 108091060568 Mir-133 microRNA precursor family Proteins 0.000 description 2
- 108091062170 Mir-22 Proteins 0.000 description 2
- 108091028049 Mir-221 microRNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 2
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005689 PLLA-PGA Polymers 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 2
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N beta-hydroxywybutosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(CC(O)[C@H](NC(=O)OC)C(=O)OC)=C(C)N=C3N(C)C=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O MVCRZALXJBDOKF-JPZHCBQBSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 2
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ester group Chemical group C(CCCCCCCCCCC)(=O)O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023663 let-7 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063478 let-7-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049777 let-7-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091033753 let-7d stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091079176 let-7d-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091036331 let-7d-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043994 let-7g stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091092072 miR-100 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024975 miR-100-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091059450 miR-105-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024075 miR-105-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091045790 miR-106b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091035155 miR-10a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091084882 miR-10a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091038228 miR-1228 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091040341 miR-1236 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043184 miR-1246 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091044988 miR-125a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050014 miR-125b-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091207 miR-127 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091047499 miR-1271 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028466 miR-130b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026034 miR-130b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091023685 miR-133 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026523 miR-135a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026375 miR-135b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091047498 miR-138-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091031925 miR-138-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029379 miR-139 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091046685 miR-139-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024530 miR-146a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091040069 miR-146a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091081537 miR-146a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091027034 miR-148a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026495 miR-148b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091090860 miR-150 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091059964 miR-154 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091083308 miR-155 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091301 miR-155-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091041686 miR-155-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091037340 miR-15a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091069947 miR-15a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091031326 miR-15b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091074057 miR-16-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091056204 miR-16-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049641 miR-181-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091053227 miR-181a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091092591 miR-181a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091064825 miR-181c stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091023796 miR-182 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091084881 miR-182-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029500 miR-183 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091058866 miR-183-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091045731 miR-183-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043778 miR-183-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028751 miR-188 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091038080 miR-18a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091046933 miR-18b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091086416 miR-192 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091080253 miR-194-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091054189 miR-196a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091092367 miR-196a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091088515 miR-197 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091092012 miR-199b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050874 miR-19a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028067 miR-19b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091434 miR-19b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091059199 miR-200a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091089775 miR-200b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091056309 miR-200b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026985 miR-200b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063796 miR-206 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091071651 miR-208 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091084446 miR-208a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062547 miR-208a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091055375 miR-208a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091047268 miR-208b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091030817 miR-20a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091086627 miR-20a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091069790 miR-20a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063489 miR-221-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091055391 miR-221-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091031076 miR-221-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091080321 miR-222 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091392 miR-222-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091071617 miR-222-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091086421 miR-223 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091092722 miR-23b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091085564 miR-25 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091052996 miR-26a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091023402 miR-26a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091083275 miR-26b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091079021 miR-27a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043371 miR-27a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091039812 miR-28 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091088477 miR-29a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091047189 miR-29c stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091079151 miR-29c-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029203 miR-301 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091026505 miR-301a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024480 miR-301a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091084454 miR-302a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050195 miR-302b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091056763 miR-302c stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091053185 miR-302d stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091043104 miR-3065 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091091870 miR-30a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091067477 miR-30a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091057431 miR-30d stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091090925 miR-30d-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091085488 miR-30e-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024082 miR-32 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062587 miR-32-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091083037 miR-323a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091046551 miR-324 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091090692 miR-337 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091070038 miR-338 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091065159 miR-339 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091023791 miR-339-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091088856 miR-345 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091051052 miR-345-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049311 miR-345-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091068963 miR-361 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091057188 miR-369 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091055954 miR-377 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091041657 miR-381 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091050135 miR-382 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091037240 miR-423 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091030938 miR-424 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091090987 miR-425 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091082652 miR-425-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091056281 miR-449b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091032770 miR-451 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091030646 miR-451a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091083237 miR-451b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091044133 miR-454 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091048941 miR-499a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091051011 miR-499b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063342 miR-499b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091049413 miR-499b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091057916 miR-499b-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091034304 miR-548b stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029118 miR-548c stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091054834 miR-548g stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062423 miR-548i stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063105 miR-548i-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091052473 miR-548i-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091058402 miR-548i-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028345 miR-548i-4 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091089916 miR-548i-5 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091024672 miR-548n stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091085840 miR-548n-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091063358 miR-548n-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091080660 miR-548o-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091081872 miR-664 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091032198 miR-664a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091084078 miR-744 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091045794 miR-766 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091029509 miR-802 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091053417 miR-885 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091089992 miR-9-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091071572 miR-9-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091076838 miR-9-3 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091060187 miR-9-5 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091058972 miR-9-6 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091069965 miR-922 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028159 miR-92a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091025616 miR-92a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091081014 miR-92b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091032846 miR-92b-2 stem loop Proteins 0.000 description 2
- 108091032902 miR-93 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091062136 miR-939 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091086713 miR-96 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091028482 miR-96-1 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091090007 miR-96-2 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 108091076732 miR-99a stem-loop Proteins 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C IHNKQIMGVNPMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N 0.000 description 1
- DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-1-methylpurin-9-yl)-4-methoxyoxolan-3-ol Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=N)=C2N=C1 DJONVIMMDYQLKR-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NLFKSRZGFBFEQK-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(7h-purin-6-ylcarbamoyl)butanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NC(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 NLFKSRZGFBFEQK-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- WDWXALXJMJNVSG-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-[(2-methylsulfanyl-7h-purin-6-yl)carbamoyl]butanamide Chemical compound CSC1=NC(NC(=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)=C2NC=NC2=N1 WDWXALXJMJNVSG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- VPSQUSXHBDEMCA-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-[methyl(7h-purin-6-yl)carbamoyl]butanamide Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NC(=O)N(C)C1=NC=NC2=C1NC=N2 VPSQUSXHBDEMCA-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- XRSDKTOPWHLBFL-VPCXQMTMSA-N (2s,3r,4s,5r)-2-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbaldehyde Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@]1(C=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XRSDKTOPWHLBFL-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N (3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolane-2,4-diol Chemical compound CO[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O STGXGJRRAJKJRG-JDJSBBGDSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-NYVOMTAGSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCC(C)=C)=C1 BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 1
- BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-4-(methylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1C1C(OC)C(O)C(CO)O1 BNXGRQLXOMSOMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=O GUNOEKASBVILNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 1-methylguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UTAIYTHAJQNQDW-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 1-methylinosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)N(C)C=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O WJNGQIYEQLPJMN-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCOCC1 XLPJNCYCZORXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,3,5]triazin-2-one Chemical compound N1C(=O)N=CN2C=NC=C21 BNGVWAFGHGJATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical compound OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 2'-O-methylinosine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 HPHXOIULGYVAKW-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- 101800001779 2'-O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-Hexahydroxyheptanoic acid Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGDNTMNMWKPKBD-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC(C)=NC2=N1 OGDNTMNMWKPKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORMBPAMZBSDFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound C(N)(=O)C(C=1C(NC(NC=1)=O)=O)O ZORMBPAMZBSDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAHNLRUFAXOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O IJAHNLRUFAXOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O ZVGODTQUYAKZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTJQPGPCRKDGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-5-yl)acetamide Chemical compound C(N)(=O)CC=1C(NC(NC=1)=S)=O CSTJQPGPCRKDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAJCWIFLJSMGCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O ZAJCWIFLJSMGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLWZQSFTAUUSA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VXLWZQSFTAUUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 2-(dimethylamino)-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC(=NC2=O)N(C)C)=C2N=C1 YUCFXTKBZFABID-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- MLAPNFDQBBHIQC-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-3,7-dihydropurine-6-thione Chemical compound N1C(NC)=NC(=S)C2=C1N=CN2 MLAPNFDQBBHIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- CIKSWTPEROTOAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1H-pyrimidin-5-yl)methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)C=1C(NC(NC=1)=O)=O CIKSWTPEROTOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- YESGLSHCETWKRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-5-yl)methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)C=1C(NC(NC=1)=S)=O YESGLSHCETWKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- GEJVQCKUQZXHFN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(aminomethyl)-4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidin-5-yl]acetic acid Chemical compound C(=O)(O)CC=1C(NC(NC=1CN)=S)=O GEJVQCKUQZXHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=S QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurin-6-one;6-amino-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1.O=C1NC(N)=NC2=C1NC=N2 NOIRDLRUNWIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-3-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCN1C(=O)C=CNC1=O VKRFXNXJOJJPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- AJOUMKDWEVWIEU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-3h-purine-6-thione Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2C AJOUMKDWEVWIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=C(N)N(C)C2=O)=C2N=C1 JLYURAYAEKVGQJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 2-amino-9-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@]1(O)F BGTXMQUSDNMLDW-AEHJODJJSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-bis(3,7,11,15-tetramethylhexadecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)CC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XLPHMKQBBCKEFO-DHYROEPTSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 2-methoxy-5-methyl-cytidine Chemical compound CC(C(N)=N1)=CN([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C1OC QCPQCJVQJKOKMS-VLSMUFELSA-N 0.000 description 1
- TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7h-purin-6-amine Chemical compound COC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 TUDKBZAMOFJOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC1=NCCN1 VWSLLSXLURJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxetane Chemical compound CC1CCO1 FZIIBDOXPQOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 FXGXEFXCWDTSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 2-methylthio-N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C12=NC(SC)=NC(NCC=C(C)C)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VZQXUWKZDSEQRR-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 3'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 0.000 description 1
- RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 3,7R,11R,15-tetramethyl-hexadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCCC(C)CC(O)=O RLCKHJSFHOZMDR-PWCSWUJKSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 3-Methylcytidine Natural products O=C1N(C)C(=N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 3-Methylpseudouridine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6,7-dimethyl-5h-imidazo[1,2-a]purin-9-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)N3C(C)=C(C)N=C3NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BINGDNLMMYSZFR-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 3-methylcytidine Chemical compound O=C1N(C)C(=N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 RDPUKVRQKWBSPK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)N=C(N(C)C)C=C1 WFCJCYSSTXNUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methylpseudoisocytidine Chemical compound CN1C=C(C(=S)N=C1N)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O DMUQOPXCCOBPID-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=O)=C1 YBBDRHCNZBVLGT-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-hydroxypyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(O)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MPPUDRFYDKDPBN-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LQQGJDJXUSAEMZ-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2-thione Chemical compound S=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZHIJZYBTCTDQC-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 4-demethylwyosine Chemical compound N1C(C)=CN(C(C=2N=C3)=O)C1=NC=2N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O QUZQVVNSDQCAOL-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 4-thio-1-methyl-1-deaza-pseudoisocytidine Chemical compound CC(C=C1C(C2O)OC(CO)C2O)=C(N)NC1=S FIWQPTRUVGSKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 4-thio-pseudoisocytidine Chemical compound NC(N1)=NC=C(C(C2O)OC(CO)C2O)C1=S SJVVKUMXGIKAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 5,2'-O-dimethylcytidine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C)=C1 CNVRVGAACYEOQI-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 5,2'-O-dimethyluridine Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrothymine Chemical compound CC1CNC(=O)NC1=O NBAKTGXDIBVZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHQMGOGMOSKMK-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NCC1=CNC(=S)NC1=O NHHQMGOGMOSKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CNCC1=CNC(=S)NC1=O HFTVVHMKHFDYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 5-Hydroxymethylcytidine Chemical compound C1=C(CO)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NFEXJLMYXXIWPI-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- DAAZSLDIYNYMJM-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=C)CCNCC1=CNC(=O)NC1=O DAAZSLDIYNYMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 5-amino-2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=NN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OZQDLJNDRVBCST-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyuracil Chemical compound OC1=CNC(=O)NC1=O OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 5-iodouracil Chemical compound IC1=CNC(=O)NC1=O KSNXJLQDQOIRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CNC(=S)NC1=O CDFYFTSELDPCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- FFKUHGONCHRHPE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione;7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O.NC1=NC=NC2=C1NC=N2 FFKUHGONCHRHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIKMPKEFMWWDF-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-2,4-dioxo-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(NC(NC=1CO)=O)=O NXIKMPKEFMWWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYZVFUMYFTSNB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxymethyladenine Chemical compound OCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 KFYZVFUMYFTSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 AFWWNHLDHNSVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=CC2=N1 ISSMDAFGDCTNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-2-aminopurine Chemical compound N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2,6-diaminopurine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NN=CC2=N1 ZTAWTRPFJHKMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2C=NNC2=N1 SMXRCJBCWRHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 7-deaza-8-aza-adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C=NN2 LHCPRYRLDOSKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 7-deazaguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1CC=N2 LOSIULRWFAEMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 7-methylinosine Chemical compound C1=2NC=NC(=O)C=2N(C)C=[N+]1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VJNXUFOTKNTNPG-IOSLPCCCSA-O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 8-azaadenine Chemical compound NC1=NC=NC2=NNN=C12 HRYKDUPGBWLLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical class NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKVUFQGVWHZIR-UHFFFAOYSA-N 8-oxoguanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC(=O)N=C21 UBKVUFQGVWHZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-1-methylpurin-6-one Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CN(C)C2=O)=C2N=C1 JSRIPIORIMCGTG-WOUKDFQISA-N 0.000 description 1
- IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-7-methyl-2-(methylamino)-1H-purin-9-ium-6-one Chemical compound CNC=1NC(C=2[N+](=CN([C@H]3[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)C=2N=1)C)=O IGUVTVZUVROGNX-WOUKDFQISA-O 0.000 description 1
- OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 9-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-(methylamino)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(NC)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC OJTAZBNWKTYVFJ-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 108010085443 Anserine Proteins 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 235000004356 Artemisia montana Nutrition 0.000 description 1
- 241000638253 Artemisia montana Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBICOSXDIUIGIJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC)C=CC=1C(NC(NC=1)=O)=O Chemical compound C(=O)(OC)C=CC=1C(NC(NC=1)=O)=O BBICOSXDIUIGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150014715 CAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710180456 CD-NTase-associated protein 4 Proteins 0.000 description 1
- LFVBUMPPBGAJQD-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CNC(=[Se])NC1=O Chemical compound CNCC1=CNC(=[Se])NC1=O LFVBUMPPBGAJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091918 Eukaryotic translation initiation factor 4E Proteins 0.000 description 1
- 102100027304 Eukaryotic translation initiation factor 4E Human genes 0.000 description 1
- 101710126428 Eukaryotic translation initiation factor 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710126416 Eukaryotic translation initiation factor 4E-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710126432 Eukaryotic translation initiation factor 4E1 Proteins 0.000 description 1
- 101710133325 Eukaryotic translation initiation factor NCBP Proteins 0.000 description 1
- 101710190212 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E Proteins 0.000 description 1
- 101710124729 Eukaryotic translation initiation factor isoform 4E-2 Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001082073 Homo sapiens Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001120822 Homo sapiens Putative microRNA 17 host gene protein Proteins 0.000 description 1
- 108091070521 Homo sapiens let-7a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070522 Homo sapiens let-7a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070513 Homo sapiens let-7a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070511 Homo sapiens let-7c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070508 Homo sapiens let-7e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070526 Homo sapiens let-7f-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N L-anserine Natural products CN1C=NC(CC(NC(=O)CCN)C(O)=O)=C1 SLRNWACWRVGMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003376 L-ribosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091007774 MIR107 Proteins 0.000 description 1
- 108091007424 MIR27B Proteins 0.000 description 1
- 108091007772 MIRLET7C Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028080 MiR-132 Proteins 0.000 description 1
- 108091093073 MiR-134 Proteins 0.000 description 1
- 108091092539 MiR-208 Proteins 0.000 description 1
- 108091007419 MiR-27 Proteins 0.000 description 1
- 108091027966 Mir-137 Proteins 0.000 description 1
- 108091028232 Mir-184 Proteins 0.000 description 1
- 108091062140 Mir-223 Proteins 0.000 description 1
- 108091060302 Mir-320 Proteins 0.000 description 1
- 108091093189 Mir-375 Proteins 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100260872 Mus musculus Tmprss4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N N(4)-acetylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)C)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NIDVTARKFBZMOT-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N N4-Methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(NC)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LZCNWAXLJWBRJE-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- OADAJNNTZFXREZ-FDDDBJFASA-N NC(C(CCN=[N+]=[N-])=CN1[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)=NC1=O Chemical compound NC(C(CCN=[N+]=[N-])=CN1[C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)=NC1=O OADAJNNTZFXREZ-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123247 Neurotransmitter antagonist Drugs 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N O-4''-alpha-D-mannosylqueuosine Chemical compound NC(N1)=NC(N([C@@H]([C@@H]2O)O[C@H](CO)[C@H]2O)C=C2CN[C@H]([C@H]3O)C=C[C@@H]3O[C@H]([C@H]([C@H]3O)O)O[C@H](CO)[C@H]3O)=C2C1=O JXNORPPTKDEAIZ-QOCRDCMYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 229920001257 Poly(D,L-lactide-co-PEO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001267 Poly(D,L-lactide-co-PPO-co-D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102100026090 Polyadenylate-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710103012 Polyadenylate-binding protein, cytoplasmic and nuclear Proteins 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002396 Polyurea Polymers 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 241000210053 Potentilla elegans Species 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100026055 Putative microRNA 17 host gene protein Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N SJ000285215 Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1CC1CC2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2CC1CC AUVVAXYIELKVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N Tomatine Natural products CC1CCC2(NC1)OC3CC4C5CCC6CC(CCC6(C)C5CCC4(C)C3C2C)OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(O)C%10O)C8O)C(O)C7O QMGSCYSTMWRURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-7-methyl-6-oxo-3h-purin-9-ium-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1[N+]([C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=C(C(N=C(N)N4)=O)N=C3)O)O1)O)=CN2C FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N 0.000 description 1
- FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-trinitrooxy-2-(nitrooxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-3,5-dinitrooxy-6-(nitrooxymethyl)oxan-4-yl] nitrate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O1)O[N+]([O-])=O)CO[N+](=O)[O-])[C@@H]1[C@@H](CO[N+]([O-])=O)O[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H]1O[N+]([O-])=O FJWGYAHXMCUOOM-QHOUIDNNSA-N 0.000 description 1
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N [Na].[P] Chemical compound [Na].[P] HEAFLBOWLRRIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N anserine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](NC(=O)CC[NH3+])C([O-])=O MYYIAHXIVFADCU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001300 boranyl group Chemical group [H]B([H])[*] 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 229940078480 calcium levulinate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000800 cetrimonium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005004 cholera vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N csfv Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXWYCLOUQZZDBD-LIYNQYRNSA-N 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N diaminophosphinic acid Chemical compound NP(N)(O)=O ANCLJVISBRWUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N dmdm hydantoin Chemical compound CC1(C)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001700 domiodol Drugs 0.000 description 1
- NEIPZWZQHXCYDV-UHFFFAOYSA-N domiodol Chemical compound OCC1COC(CI)O1 NEIPZWZQHXCYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N emetine Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC AUVVAXYIELKVAI-CKBKHPSWSA-N 0.000 description 1
- 229960002694 emetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002561 eprazinone Drugs 0.000 description 1
- BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N eprazinone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCC)CN(CC1)CCN1CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108091053410 let-7 family Proteins 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000031852 maintenance of location in cell Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O DJLUSNAYRNFVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CNC(=S)NC1=O DGRUIWRQODIJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(=O)OC)=C1 XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091041879 miR-100-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091053561 miR-101-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091088205 miR-10a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064410 miR-1184-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043011 miR-1184-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091090941 miR-1184-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056924 miR-124 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092839 miR-124-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091045380 miR-124-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048120 miR-124-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091034147 miR-124-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057905 miR-1249 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091036056 miR-1249-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092614 miR-1249-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070774 miR-1250 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046573 miR-1275 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031034 miR-1279 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070946 miR-128 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029664 miR-1286 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040501 miR-129 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091038720 miR-129-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064138 miR-129-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032604 miR-1303 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025972 miR-130b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047111 miR-135a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047375 miR-135a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040005 miR-135a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091059172 miR-135b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064811 miR-135b-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037859 miR-138-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029510 miR-138-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049185 miR-139-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091060382 miR-140 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091030617 miR-140-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023370 miR-140-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032392 miR-146a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027955 miR-147 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073193 miR-147a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039164 miR-147b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035696 miR-149-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031096 miR-149-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064297 miR-151b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037426 miR-152 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091033783 miR-153 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091074118 miR-15a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085286 miR-181a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091078636 miR-182-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047641 miR-186 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091081505 miR-190 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049762 miR-190a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091065212 miR-190b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054642 miR-194 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062444 miR-196a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041889 miR-196a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091068947 miR-196a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025686 miR-199a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091083769 miR-199a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047470 miR-199a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048350 miR-199a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056793 miR-199a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091058987 miR-199b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091090366 miR-199b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073659 miR-199b-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091068975 miR-19a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037787 miR-19b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027597 miR-1d stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029956 miR-200a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091088721 miR-200a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070312 miR-200a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032382 miR-204-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085803 miR-204-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089766 miR-204-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073500 miR-204-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091053626 miR-204-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091041631 miR-21-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044442 miR-21-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035328 miR-217 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039135 miR-217-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029206 miR-217-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091063841 miR-219 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091090052 miR-219-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073060 miR-219-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091079034 miR-219-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091054264 miR-219-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032978 miR-24-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064025 miR-24-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073699 miR-25-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091061970 miR-26a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091093042 miR-26a-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046387 miR-26a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049563 miR-26a-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091064819 miR-26a-6 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091046123 miR-27a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091070404 miR-27b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027986 miR-27b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032408 miR-27b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031881 miR-290 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091033928 miR-2909 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057475 miR-29b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025088 miR-29b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091082689 miR-302b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089412 miR-302b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025923 miR-302e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047055 miR-30d-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091044918 miR-320b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091026895 miR-320b-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040992 miR-320b-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091058314 miR-320e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091072797 miR-325 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091042879 miR-326 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029997 miR-328 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089005 miR-329 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091091696 miR-331 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091074070 miR-338-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049902 miR-33a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091082645 miR-33a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048082 miR-33a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055145 miR-342 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073301 miR-346 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040342 miR-34a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035608 miR-34a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084018 miR-34b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091090583 miR-34c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084066 miR-34c-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031765 miR-3665 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091061759 miR-3666 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062637 miR-367 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091036633 miR-370 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040651 miR-371 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091062109 miR-372 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091043953 miR-373 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048468 miR-383 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029369 miR-410 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091047664 miR-421 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091048131 miR-425-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091059135 miR-429 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091037327 miR-449 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091040525 miR-449a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080309 miR-483 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039994 miR-486 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091092564 miR-494 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091053329 miR-510 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091032623 miR-513a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080923 miR-513a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091026498 miR-516a-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086918 miR-516a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086222 miR-520c stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091091333 miR-542 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091068733 miR-548e stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091067485 miR-548f stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091080668 miR-548j stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049014 miR-548k stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091051371 miR-548l stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056908 miR-548m stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089002 miR-548o stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086597 miR-548p stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091071062 miR-557 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091029205 miR-562 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086764 miR-571 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091075061 miR-571-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091051054 miR-571-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091055140 miR-574 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091056770 miR-581 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091072761 miR-598 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091086086 miR-657 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023140 miR-664a-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091023818 miR-7 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091025113 miR-7-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091089851 miR-7-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091072577 miR-718 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091076478 miR-762 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091066925 miR-762-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091069941 miR-762-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091042292 miR-762-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091038446 miR-9-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091084642 miR-9-7 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091034121 miR-92a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091049973 miR-92a-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091071148 miR-935 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091073613 miR-941-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091039878 miR-941-2 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091035558 miR-941-3 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091031187 miR-941-4 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091085604 miR-941-5 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091057102 miR-944 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 101150084874 mimG gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NFQBIAXADRDUGK-KWXKLSQISA-N 0.000 description 1
- GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N n,n-dimethyl-2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propan-1-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(CN(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC GLGLUQVVDHRLQK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURGFCUYILNMNA-UHFFFAOYSA-N n-(7h-purin-6-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZURGFCUYILNMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHNZVIUHARVGLV-UHFFFAOYSA-N n-(7h-purin-6-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NC=NC2=C1NC=N2 YHNZVIUHARVGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N n-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(C)=O)C=C1 CYDFBLGNJUNSCC-QCNRFFRDSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAXVRDPWFFLTF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC2=C1NC=N2 MGAXVRDPWFFLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical class [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N octhilinone Chemical compound CCCCCCCCN1SC=CC1=O JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024691 pancreas disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001245 poly(D,L-lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001253 poly(D,L-lactide-co-caprolactone-co-glycolide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000005014 poly(hydroxyalkanoate) Substances 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001306 poly(lactide-co-caprolactone) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001197 polyacetylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000903 polyhydroxyalkanoate Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001228 polyisocyanate Polymers 0.000 description 1
- 239000005056 polyisocyanate Substances 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001299 polypropylene fumarate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FICMSTTYJICTDM-UHFFFAOYSA-N pyridazine;triazine Chemical compound C1=CC=NN=C1.C1=CN=NN=C1 FICMSTTYJICTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000353 stepronin Drugs 0.000 description 1
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- XXYIANZGUOSQHY-XLPZGREQSA-N thymidine 3'-monophosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1 XXYIANZGUOSQHY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N tomatine Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4C[C@H]5[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@@H]([C@@]1(NC[C@@H](C)CC1)O5)C)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O REJLGAUYTKNVJM-SGXCCWNXSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 108010027510 vaccinia virus capping enzyme Proteins 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical class [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
【課題】両親媒性ポリマーおよび1つ以上の脂質ナノ粒子構成成分を含む新規安定化組成物を提供する。【解決手段】安定化ナノ粒子製剤は、両親媒性ポリマーと、脂質ナノ粒子(LNP)とを含む。脂質ナノ粒子(LNP)は、イオン化可能脂質、リン脂質、構造脂質、PEG脂質、およびメッセンジャーRNA(mRNA)を含む。両親媒性ポリマーとLNPは、約0.0004:1~約100:1のwt/wt比で存在する。【選択図】なし
Description
本開示は、両親媒性ポリマーおよび1つ以上の脂質ナノ粒子構成成分を含む新規安定化組成物、ならびに1つ以上の治療薬および/もしくは予防薬を哺乳動物細胞もしくは臓器に送達させ、かつ/または哺乳動物細胞もしくは臓器中でポリペプチドを産生させるための脂質ナノ粒子を含む方法を提供する。
生物活性物質、例えば小分子薬物、タンパク質、および核酸の有効な標的化送達は、継続的な医学的課題を表す。特に、細胞への核酸の送達は、そのような種の相対的不安定性および低い細胞浸透性により困難となる。したがって、細胞への治療薬および/または予防薬、例えば核酸の送達を容易にするための方法および組成物を開発することが必要とされている。
脂質含有ナノ粒子または脂質ナノ粒子、リポソーム、およびリポプレックスは、生物活性物質、例えば小分子薬物、タンパク質、および核酸のための、細胞および/または細胞内コンパートメント中への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。
種々のそのような脂質含有ナノ粒子が実証されているが、安全性、効力、および特異性の改善が依然として欠落している。
一態様において、本開示は、両親媒性ポリマーと、イオン化可能脂質またはその薬学的に許容可能な塩を含む脂質ナノ粒子(LNP:lipid nanoparticle)構成成分とを含む安定化ナノ粒子製剤を提供する。
安定化製剤は、以下の特徴の1つ以上を含み得る。
例えば、製剤は、水性製剤またはその凍結乾燥もしくは冷凍製剤である。
例えば、両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。
例えば、製剤は、水性製剤またはその凍結乾燥もしくは冷凍製剤である。
例えば、両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。
例えば、製剤は、4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、例えば、動的光散乱(DLS:dynamic light scattering)によって計測して最大30回の冷凍/解凍サイクル後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、例えば、動的光散乱(DLS:dynamic light scattering)によって計測して最大30回の冷凍/解凍サイクル後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、精製前のLNP平均サイズと比較して精製プロセス後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。例えば、精製プロセスは、濾過を含む。
例えば、製剤は、凍結乾燥前のLNP平均サイズと比較して凍結乾燥後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、不純物(例えば、化学的および物理的不純物)を実質的に有さない。
例えば、製剤は、不純物(例えば、化学的および物理的不純物)を実質的に有さない。
例えば、製剤は、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、約1%以下、または約0.5%以下の不純物を含有する。
例えば、不純物としては、構造脂質(例えば、コレステロール)を有するリン脂質(例えば、DSPC)の凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、構造脂質(例えば、コレステロール)を有さないリン脂質(例えば、DSPC)の凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、コレステロールを有するDSPCの凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、コレステロールを有さないDSPCの凝集物が挙げられる。
例えば、不純物としては、構造脂質(例えば、コレステロール)を有するリン脂質(例えば、DSPC)の凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、構造脂質(例えば、コレステロール)を有さないリン脂質(例えば、DSPC)の凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、コレステロールを有するDSPCの凝集物が挙げられる。例えば、不純物としては、コレステロールを有さないDSPCの凝集物が挙げられる。
例えば、LNPは、冷凍または凍結乾燥後に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも95%のクロマトグラフィー純度(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーもしくは「SEC」による、あるいは逆相HPLCもしくは「RP-HPLC」またはその両方による)を有する。
例えば、不純物としては、サブビジブル粒子状物質(例えば、1ミクロン超のサイズを有する粒子状物質)が挙げられる。
例えば、両親媒性ポリマーは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマーは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマーは、リオプロテクタントである。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。例えば、両親媒性ポリマーは、P188である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。例えば、両親媒性ポリマーは、P188である。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC:critical micelle concentration)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/v~約3%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/w~約3%w/wの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/v~約3%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/w~約3%w/wの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.025%w/v~約1%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.025%w/w~約1%w/wの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約3%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/w~約3%w/wの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約2.5%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、または約0.1%w/v~約0.4%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/w~約2.5%w/w、約0.1%w/w~約1%w/w、または約0.1%w/w~約0.4%w/wの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約0.5%w/vの範囲である。例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/w~約0.5%w/wの範囲である。
例えば、製剤は、両親媒性ポリマーの濃度が増加する場合、凍結乾燥後にサブビジブル粒子状物質の量の減少を有する。例えば、サブビジブル粒子状物質の量は、両親媒性ポリマーの存在下において、それを有さない場合と比較して少なくとも10倍だけ(例えば、少なくとも50倍、100倍、または200倍だけ)減少する。
例えば、製剤は、糖、例えば二糖(例えば、スクロースもしくはトレハロースまたはそれらの組合せ)をさらに含む。
例えば、糖の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に合計で0%w/w~約30%w/wの範囲である。例えば、糖の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0%w/w~約25%w/w(例えば、約0~25%w/w、0~20%w/w、0~15%w/w、0~10%w/w、約5%w/w、約8%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、または約25%w/w)の範囲である。
例えば、糖の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に合計で0%w/w~約30%w/wの範囲である。例えば、糖の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0%w/w~約25%w/w(例えば、約0~25%w/w、0~20%w/w、0~15%w/w、0~10%w/w、約5%w/w、約8%w/w、約10%w/w、約15%w/w、約20%w/w、または約25%w/w)の範囲である。
例えば、製剤は、塩、例えば塩化物塩、例えばNaClをさらに含む。
例えば、塩の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0mM~約300mM(例えば、70~140mM)の範囲である。
例えば、塩の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0mM~約300mM(例えば、70~140mM)の範囲である。
例えば、製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
例えば、製剤は、冷凍または凍結乾燥前に約4~約8の範囲のpH値を有する。
例えば、製剤は、治療剤および/または予防剤、例えば核酸、例えばmRNAをさらに含む。例えば、mRNAは、少なくとも30ヌクレオチド長(例えば、少なくとも300ヌクレオチド長)である。
例えば、製剤は、冷凍または凍結乾燥前に約4~約8の範囲のpH値を有する。
例えば、製剤は、治療剤および/または予防剤、例えば核酸、例えばmRNAをさらに含む。例えば、mRNAは、少なくとも30ヌクレオチド長(例えば、少なくとも300ヌクレオチド長)である。
例えば、製剤は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に約0.25mg/mL~約8mg/mL(例えば、約0.25mg/mL、約0.5mg/mL、約0.75mg/mL、約1mg/mL、約1.5mg/mL、約2mg/mL、約3mg/mL、約4mg/mL、約6mg/mL、約0.25~6mg/mL、約0.25~4mg/mL、約0.25~2mg/mL、または約0.5~2mg/mL、または約0.5~1mg/mL)の核酸(例えば、mRNA)を有する。
例えば、製剤は、本明細書に記載のとおり貯蔵し、投与前または投与中に希釈することができる。例えば、投与用製剤は、約0.01mg/mL~約2mg/mL(例えば、約0.01mg/mL、約0.025mg/mL、約0.05mg/mL、約0.075mg/mL、約0.1mg/mL、約0.3mg/mL、約0.5mg/mL、約1mg/mL、約1.5mg/mL、約2mg/mL、約0.025~1mg/mL、または約0.05~1mg/mL、または約0.5~1mg/mL)の核酸(例えば、mRNA)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1(例えば、約0.025:1~約1:1、約0.1:1~約4:1、約10:1~約40:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、LNP製剤を形成または処理するために約0.025:1~約1:1である(例えば、LNP構成成分と核酸を混合し、それらの混合物を精製し、製剤を濃縮し、および/または製剤のpHを調整する場合)。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、LNP製剤を冷凍および/または解凍するために約0.1:1~約4:1である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、LNP製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、(例えば、ネブライゼーションに)使用されるLNP製剤を包装するために約0.25:1~約100:1(例えば、約0.5:1~約12:1)である。
例えば、治療剤および/または予防剤の封入効率は、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である。
例えば、封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に実質的に同一である。例えば、封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。
例えば、封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に実質的に同一である。例えば、封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。
例えば、封入効率は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である。
例えば、封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である。例えば、精製プロセスは、濾過(例えば、タンジェンシャルフロー濾過または「TFF」)を含む。
例えば、封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である。例えば、精製プロセスは、濾過(例えば、タンジェンシャルフロー濾過または「TFF」)を含む。
例えば、封入効率は、凍結乾燥前のものと比較して凍結乾燥後に実質的に同一である。
例えば、LNPと治療剤および/または予防剤とのwt/wt比は、約10:1~約60:1(例えば、約2:1~約30:1)である。
例えば、LNPと治療剤および/または予防剤とのwt/wt比は、約10:1~約60:1(例えば、約2:1~約30:1)である。
例えば、LNPの平均サイズは、約70nm~約130nm(例えば、約70~100nm)である。
例えば、製剤は、凍結乾燥時に約70℃以上のガラス転移温度(Tg)を有する。
例えば、製剤は、凍結乾燥時に約70℃以上のガラス転移温度(Tg)を有する。
例えば、製剤は、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)をほとんど有さないかまたはまったく有さない。例えば、製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して低い免疫原性を有する。一部の例において、両親媒性ポリマーを含む製剤は、製剤が導入される細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。
例えば、治療または予防剤を含む製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して増加した治療指数を有する。
例えば、LNP構成成分は、中性脂質、例えばリン脂質またはその類似体もしくは誘導体をさらに含む。
例えば、LNP構成成分は、中性脂質、例えばリン脂質またはその類似体もしくは誘導体をさらに含む。
例えば、LNP構成成分は、例えば、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソル酸、アルファ-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される構造脂質をさらに含む。
例えば、LNP構成成分は、例えば、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択されるPEG脂質をさらに含む。
例えば、LNP構成成分は、PEG脂質を含まないかまたは低PEGである。
例えば、LNP構成成分は、約30mol%~約60mol%のイオン化可能脂質、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。
例えば、LNP構成成分は、約30mol%~約60mol%のイオン化可能脂質、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。
例えば、LNP構成成分は、約50mol%のイオン化可能脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む。
例えば、イオン化可能脂質は、イオン化可能アミノ脂質、例えば式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、および(IIe)のいずれかの化合物を含む。
例えば、イオン化可能脂質は、イオン化可能アミノ脂質、例えば式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、および(IIe)のいずれかの化合物を含む。
例えば、製剤は、無菌である。
例えば、製剤は、約20℃~約25℃の範囲の温度において少なくとも1週間(例えば、少なくとも2週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、または少なくとも4ヵ月間)にわたって安定化される。
例えば、製剤は、約20℃~約25℃の範囲の温度において少なくとも1週間(例えば、少なくとも2週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、または少なくとも4ヵ月間)にわたって安定化される。
例えば、製剤は、約2℃~約8℃において少なくとも2週間(例えば、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、または少なくとも4ヵ月間)にわたって安定化される。
例えば、製剤は、約4℃以下において、例えば約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃、または-150℃)の温度において少なくとも2週間(例えば、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、または少なくとも4ヵ月間)にわたって安定化される。
例えば、製剤は、約4℃以下において、例えば約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃、または-150℃)の温度において少なくとも2週間(例えば、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、または少なくとも4ヵ月間)にわたって安定化される。
例えば、製剤は、約-20℃以下(例えば、約-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃)において少なくとも1ヵ月間(例えば、少なくとも2ヵ月間、少なくとも4ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、または少なくとも1年間)にわたって安定化される。
別の態様において、本開示は、免疫原性を低下させる方法であって、本開示の製剤を細胞中に導入することを含み、製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤によって誘導される細胞中での細胞免疫応答の誘導と比較して、製剤に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減させる、方法を特徴とする。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
さらに別の態様において、本開示は、ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法であって、ストレスの適用前または適用中にLNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することを含む方法を特徴とする。例えば、ストレスとしては、製剤を生成し、精製し、包装し、貯蔵し、および使用する場合に製剤に適用される任意のストレス、例えば熱、剪断、過剰撹拌、膜濃度分極(電荷状態の変化)、脱水、冷凍ストレス、乾燥ストレス、冷凍/解凍ストレス、ネブライゼーションストレスなどが挙げられる。ストレスは、製剤の1つ以上の不所望な特性変化、例えば不純物、サブビジブル粒子の量の増加、またはその両方、LNPサイズの増加、封入効率、治療効力の減少、またはその両方、および寛容性の減少(例えば、免疫原性の増加)を引き起こし得る。
さらに別の態様において、本開示は、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む方法を特徴とする。
本開示はまた、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させる方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させて第2のLNP製剤を得ることを含む方法を特徴とする。
安定化脂質ナノ粒子(LNP)製剤を生成する方法であって、第1の両親媒性ポリマーを、イオン化可能脂質およびmRNAを含む脂質組成物と混合して混合物を得ることを含む方法も開示される。例えば、混合は、第1の両親媒性ポリマーを脂質組成物と乱流またはマイクロ流体混合することを含む。例えば、本方法は、混合物を精製することをさらに含む。例えば、精製は、任意選択的に第2の両親媒性ポリマーを添加するタンジェンシャルフロー濾過を含む。例えば、本方法は、第3の両親媒性ポリマーを添加し、かつ任意選択的に塩、糖、またはそれらの組合せを添加して製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させることを含む。
本明細書に開示の方法のいずれも、本明細書の製剤について記載される特徴の1つ以上および以下の特徴の1つ以上を含み得る。
例えば、本方法は、第4の両親媒性ポリマーを添加して製剤を包装することをさらに含む。
例えば、本方法は、第4の両親媒性ポリマーを添加して製剤を包装することをさらに含む。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、同一のポリマーである。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、異なる。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、異なる。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、非イオン性である。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、P188である。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、P188である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/v~約3%w/vまたは約0.1%w/w~約3%w/wの範囲の濃度において存在する。例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約0.1%w/v~約3%w/vまたは約0.1%w/w~約3%w/wの範囲の濃度において存在する。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較してLNP平均サイズの増加を実質的に有さない。例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して多分散指数の増加を実質的に有さない。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)の多分散指数の増加を有する。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)の多分散指数の増加を有する。
さらに別の態様において、本開示は、上記態様による製剤および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵および/または発送のために冷蔵されるかまたは冷凍される(例えば、4℃以下の温度、例えば約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃の温度(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃、または-150℃)において貯蔵される)。例えば、医薬組成物は、貯蔵および/または発送のために例えば約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃において冷蔵される液剤である。
別の態様において、本開示は、細胞(例えば、哺乳動物細胞)に治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を送達する方法を提供する。この方法は、対象(例えば、哺乳動物、例えばヒト)に(i)両親媒性ポリマー、(ii)少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分、ならびに(iii)治療薬および/または予防薬を含む本明細書に開示の製剤を投与することを含むステップを含み、投与は、細胞を製剤組成物と接触させることを含み、それにより治療薬および/または予防薬を細胞に送達する。
別の態様において、本開示は、細胞(例えば、哺乳動物細胞)中で目的のポリペプチドを産生する方法を提供する。本方法は、細胞を、(i)両親媒性ポリマー、(ii)少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分、および(iii)目的のポリペプチドをコードするmRNAを含む本明細書に開示の製剤と接触させるステップを含み、それにより、mRNAは、細胞中で翻訳されてポリペプチドを産生し得る。
別の態様において、本開示は、疾患または障害の治療を、それを必要とする哺乳動物(例えば、ヒト)において行う方法を提供する。本方法は、哺乳動物に、(i)両親媒性ポリマー、(ii)少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分、ならびに(iii)治療有効量の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を含む本明細書に開示の製剤を投与するステップを含む。一部の実施形態において、疾患または障害は、機能不全のまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性により特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、奇病、感染性疾患、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管性および腎血管性疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、哺乳動物臓器(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に治療薬および/または予防薬を送達する(例えば、特異的に送達する)方法を提供する。この方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、(i)両親媒性ポリマー、(ii)少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分、ならびに(iii)治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を含む本明細書に開示の製剤を投与するステップを含み、投与は、細胞を製剤と接触させることを含み、それにより標的臓器(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に治療薬および/または予防薬を送達する。
別の態様において、本開示は、標的臓器(例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)への治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)の送達を向上させる方法を特徴とする。この方法は、対象(例えば、哺乳動物)に、(i)両親媒性ポリマー、(ii)少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分、ならびに(iii)治療薬および/または予防薬を含む本明細書に開示の製剤を投与することを含み、投与は、標的臓器を製剤と接触させることを含み、それにより標的臓器に治療薬および/または予防薬を送達する。
本開示はまた、本明細書に開示の製剤または医薬組成物を生成する方法を含む。
核酸を含有する脂質ナノ粒子(LNP)は、インタクト形態での核酸の細胞内送達を達成し、生物学的変化、例として治療効果を可能とするデリケートな送達系である。形成および貯蔵安定性、LNPのサイズおよび核酸の封入の程度は、性能の重要なパラメータである。100nm未満の平均サイズを有する粒子が製剤に関して通常好ましい。粒子サイズの成長および/または封入の損失は、一般に、LNPに適用されるストレスの不所望な結果である。
ストレスとしては、以下の1つ以上:調製(例えば、形成、精製、LNPの濃度増加、および凍結乾燥)、貯蔵(例えば、低温または他の条件)、取扱(例えば、振盪および解凍)および送達(例えば、硝子体内送達のための超微細針を介するまたは吸入のためのネブライゼーションを介する剪断)を挙げることができる。ストレスとしては、加熱、剪断、過剰撹拌、冷凍濃度、膜濃度分極(電荷状態の変化)、脱水などを挙げることもできる。LNPに対するストレスの影響は、効力の損失(核酸分解および/または粒子凝集に起因)ならびに寛容性の変化(例えば、免疫刺激)であり得る。LNPが凝集し、またはそれらがサブビジブル(ミクロン)粒子の集団と会合している限り、プロセスおよび生成物の安定性に関する懸念ならびに凝集物に関連する潜在的な寛容性の懸念が存在し得る。換言すると、LNP製剤(例えば、本明細書において考察されるもの)の生成、精製、包装、貯蔵、および使用からのストレスは、LNP製剤の安定性に対するリスクをもたらし、したがってLNP技術に基づく核酸ベース治療薬の有用性を低減させ得る。例えば、LNPを使用するプロセスにおいてストレスが適用される場合、LNPの安定性のための解決策が必要とされる。さらに、核酸を含有する安全および有効な産物を可能とするために、上記課題のための解決策が必要とされる。
本開示は、部分的には、それらの課題に対する解決策を提供する。一態様において、本開示は、両親媒性ポリマーと、イオン化可能脂質またはその薬学的に許容可能な塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)構成成分とを含む安定化ナノ粒子製剤に関する。両親媒性ポリマーは、1つ以上の脂質ナノ粒子(LNP)構成成分(例えば、イオン化可能脂質)と一緒になって、ナノ粒子を形成し得る。代わりにまたはさらに、両親媒性ポリマーは、脂質ナノ粒子を封入するかまたは部分的に封入し得る。代わりにまたはさらに、両親媒性ポリマーは、脂質ナノ粒子中に含められることができる。肉眼レベルにおいて、LNP分散液は、電荷相互作用(すなわち同じ電荷のクーロン反発)の組合せにより、および表面局在親水性部分により付与される立体的安定化により物理的に安定化される。上昇した濃度のナノ粒子において、分散液の安定性は、それらの環境中での粒子間相互作用または他の疎水性界面とのナノ粒子会合に由来し得る。それらの相互作用は、脂質再組織化、ファウリングおよび凝集を推進し得る。LNPの立体的安定化は、表面に結合し得る表面露出親水性ポリマーの濃度を増加させることにより改善することができる。両親媒性ポリマーは、疎水性界面に選択的に分配される一方、両親媒性ポリマーの親水性ポリマー領域は、バルク水溶液に向かって方向付けられたままである。理論により拘束されるものではないが、この相互作用を介して、両親媒性ポリマーは、ナノ粒子と疎水性界面との分子間相互作用を低減させ得る立体安定剤として機能し、それは、核酸およびオリゴヌクレオチド(例として、mRNA、siRNA、miRNA、lncRNAなど)を含む治療物において使用される脂質ナノ粒子の改善された安定性をもたらし得る。
核酸の性質は、例えば、siRNA(修飾および非修飾)、プラスミドDNA、およびmRNA間でかなり異なる。修飾核酸(例えば、siRNA)を含有するLNPは、一般に、物理的不安定性の理由から冷凍を目的としない(望ましくもない)冷蔵分散液として維持されている。したがって、貯蔵のための冷凍LNPは、一般的でなく、冷蔵が好ましい貯蔵条件であると考えられる。脂質-RNA液体製剤の冷蔵は、より一般的である(例えば、http://www.nature.com/mt/journal/v17/n5/full/mt200936a.htmlを参照されたい)。例えば、アルニラム(Alnylam)ALN-TTR-02フェーズIII製品は、リン酸緩衝液中の冷蔵LNP分散液である。現在、核酸負荷LNPの安定性は、そのサイズおよびmRNA中のヌクレオチド上の2’-ヒドロキシ官能基の必須と考えられる存在に起因して、核酸負荷LNPの製剤を冷凍しかつ凍結乾燥させることにより改善することができる。
本発明は、部分的には、核酸構成成分(例えば、mRNA、siRNA、miRNA、またはlicRNA)を含む脂質ナノ粒子が、脂質ナノ粒子の溶解またはそのRNA封入およびサイズの両方の制御損失をもたらさずにLNPと相互作用する有効量の両親媒性ポリマーの添加により、より安定にすることができるという発見に基づく。両親媒性ポリマーは、一般に、脂質構成成分を取り込み、LNPの破壊を引き起こし得る界面活性剤として作用する傾向を有するため、これは予期されない。例えば、トリトンX(TritonX)界面活性剤は、含有率分析中に封入薬剤の放出のためにLNPを破壊するために一般に使用される。膜および他の親油性材料は、トリトンX(TritonX)および他の界面活性剤により脱安定化させ、溶解させることができる(例えば、G.サヘイ(G.Sahay)ら著、ネイチャー・バイオテクノロジー(Nature Biotechnology)、第31巻、2013年、p.653~658を参照されたい)。安定性の意味とは別に、界面活性剤の包含は、LNP製剤の生体分布および薬理にも影響を与え得る。界面活性剤のレベル増加は、細胞取り込みおよび/またはエンドソームエスケープを阻害し、それによりLNPによって送達されるmRNAの発現レベルを低減させ得る。本開示の製剤の他の予測されない特徴としては、本明細書に開示の両親媒性ポリマーが、臨界ミセル濃度(CMC;その濃度を超えると界面活性剤が膜破壊剤および安定剤としてのその効力のほとんどを達成する濃度)を超えてLNP安定性と適合性であることが挙げられる。
LNPのライフサイクルは、複数の段階、例として形成、処理、貯蔵および使用中を有する。
形成は、沈殿(有機相中の脂質および水相中の核酸)を誘導するための溶液の乱流もしくはマイクロ流体混合、またはLNPを作出するための既に相分離した核酸および脂質の混合物を膜に通す押出のいずれかを含む。
形成は、沈殿(有機相中の脂質および水相中の核酸)を誘導するための溶液の乱流もしくはマイクロ流体混合、またはLNPを作出するための既に相分離した核酸および脂質の混合物を膜に通す押出のいずれかを含む。
処理は、LNPを(例えば、タンジェンシャルフロー濾過または「TFF」を介して)精製し、pH調整し、緩衝液交換し、濃縮するステップを含む。滅菌濾過も処理に含まれる。
貯蔵は、薬物生成物を、それらが最終パッケージング中に配置される前にその最終状態でまたはLNPのプロセス中貯蔵で貯蔵することを指す。貯蔵方式としては、限定されるものではないが、無菌バッグ中での冷蔵、バイアル中の冷蔵または冷凍製剤、バイアルおよびシリンジ中の凍結乾燥製剤などが挙げられる。
使用中は、LNP製剤が患者に投与されているかまたは投与のために処理されている段階を指す。
それぞれの段階において、LNPが安定でなくなる機会、例えばサイズ成長、不純物増加、および/または封入効率の損失が存在することが留意される。驚くべきことに、核酸を含有する脂質ナノ粒子は、有効量の両親媒性ポリマーの添加により、そのライフサイクル全体にわたり、より安定になることが発見された。
それぞれの段階において、LNPが安定でなくなる機会、例えばサイズ成長、不純物増加、および/または封入効率の損失が存在することが留意される。驚くべきことに、核酸を含有する脂質ナノ粒子は、有効量の両親媒性ポリマーの添加により、そのライフサイクル全体にわたり、より安定になることが発見された。
本開示に関する「安定性」、「安定化」および「安定」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下において、例えばストレス、例えば剪断力、冷凍/解凍ストレスなどが適用される場合の化学的または物理的変化(例えば、分解、粒子サイズ変化、凝集、封入の変化など)に対するLNPの耐性を指す。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%の純度(例えば、クロマトグラフィー純度)を保持する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下で出発、標準、または参照LNP平均サイズの約20%、10%、5%、1%、0.5%以下の増加も有する。
例えば、製剤は、4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。例えば、製剤は、-20℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。例えば、製剤は、約-80℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、製剤は、精製前のLNP平均サイズと比較して精製プロセス後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。例えば、精製プロセスは、濾過を含む。
例えば、製剤は、精製前のLNP平均サイズと比較して精製プロセス後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。例えば、精製プロセスは、濾過を含む。
例えば、製剤は、凍結乾燥前のLNP平均サイズと比較して凍結乾燥後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物のLNPサイズ分布の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%を保持する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物のLNPサイズ分布の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%を保持する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物の封入効率の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%を保持する。
例えば、封入効率は、約4℃以下(例えば、約-20℃以下または約-80℃以下)の少なくとも1ヵ月間(例えば、少なくとも6ヵ月間、1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に実質的に同一である。例えば、封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。例えば、封入効率は、約-20℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。例えば、封入効率は、約-80℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。
例えば、封入効率は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である。
例えば、封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である。例えば、精製プロセスは、濾過を含む。
例えば、封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である。例えば、精製プロセスは、濾過を含む。
例えば、封入効率は、凍結乾燥前のものと比較して凍結乾燥後に実質的に同一である。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物の生物学的活性の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%も保持する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でLNP製剤(例えば、mRNA負荷LNP製剤)の出発、標準、または参照調製物の生物学的活性の少なくとも80%、85%、90%、95%、98%、99%、または99.5%も保持する。
例えば、製剤は、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)をほとんど有さないかまたはまったく有さない。例えば、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)は、約4℃以下(例えば、約-20℃以下または約-80℃以下)における少なくとも1ヵ月間(例えば、少なくとも6ヵ月間、1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に実質的に同一である。例えば、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)増加し得る。例えば、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)は、約-20℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)増加し得る。例えば、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)は、約-80℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)増加し得る。
例えば、免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である。
例えば、製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して低い免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)を有する。
例えば、製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して低い免疫原性(例えば、自然免疫応答の誘導)を有する。
例えば、治療または予防剤負荷LNP製剤の治療指数は、約4℃以下(例えば、約-20℃以下または約-80℃以下)における少なくとも1ヵ月間(例えば、少なくとも6ヵ月間、1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に実質的に同一である。例えば、治療指数は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。例えば、治療指数は、約-20℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。例えば、治療指数は、約-80℃以下における少なくとも6ヵ月間(例えば、少なくとも1年間、2年間、または3年間)の貯蔵後に約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)減少し得る。
例えば、治療指数は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である。
例えば、治療または予防剤を含む製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して増加した治療指数を有する。
例えば、治療または予防剤を含む製剤は、両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して増加した治療指数を有する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下で不純物の出発、標準、または参照量の約20%、10%、5%、1%、0.5%以下の増加も有する。
本開示の「安定化」製剤は、好ましくは、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および/または使用中の条件下でサブビジブル粒子の出発、標準、または参照量の約20%、10%、5%、1%、0.5%以下の増加も有する。
純度、LNP平均サイズ、封入効率、生物学的活性、免疫原性、治療指数、不純物の量は、任意の当技術分野において認識される方法を使用して測定することができる。例えば、LNP平均サイズは、動的光散乱(DLS)により計測することができる。例えば、製剤の構成成分の濃度は、定型的方法、例えば紫外線-可視光分光光度法および高速液体クロマトグラフィー(HPLC:high pressure liquid chromatography)を使用して測定することができる。例えば、サブビジブル粒子の量は、マイクロフローイメージング(MFI)により測定することができる。
ある実施形態において、本製剤は、約2~8℃の範囲の温度において、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも4ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、少なくとも8ヵ月間、少なくとも10ヵ月間、少なくとも12ヵ月間、少なくとも14ヵ月間、少なくとも16ヵ月間、少なくとも18ヵ月間、少なくとも20ヵ月間、少なくとも22ヵ月間、または少なくとも24ヵ月間にわたって安定化される。一実施形態において、製剤は、2~8℃において少なくとも2ヵ月間にわたって安定化される。
ある実施形態において、本製剤は、約4℃の温度において、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも3ヵ月間、少なくとも4ヵ月間、少なくとも5ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、少なくとも7ヵ月間、少なくとも8ヵ月間、少なくとも9ヵ月間、少なくとも10ヵ月間、少なくとも11ヵ月間、または少なくとも12ヵ月間にわたって安定化される。一実施形態において、製剤は、約4℃において少なくとも2ヵ月間にわたって安定化される。
ある実施形態において、本製剤は、約-20℃の温度において、少なくとも1ヵ月間、少なくとも2ヵ月間、少なくとも4ヵ月間、少なくとも6ヵ月間、少なくとも8ヵ月間、少なくとも10ヵ月間、少なくとも12ヵ月間、少なくとも14ヵ月間、少なくとも16ヵ月間、少なくとも18ヵ月間、少なくとも20ヵ月間、少なくとも22ヵ月間、または少なくとも24ヵ月間にわたって安定化される。一実施形態において、製剤は、-20℃において少なくとも6~12ヵ月間にわたって安定化される。一実施形態において、製剤は、-20℃において少なくとも24~36ヵ月間にわたって安定化される。
特定の実施形態において、本開示の製剤は、約-20℃~4℃の範囲の温度において、最大2mg/mLの核酸濃度(例えば、mRNA濃度)において、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、または少なくとも16週間にわたって安定化される。
特定の実施形態において、本開示の製剤は、約-20℃~4℃の範囲の温度において、最大1mg/mLの核酸濃度(例えば、mRNA濃度)において、少なくとも2週間、少なくとも4週間、少なくとも8週間、少なくとも12週間、または少なくとも16週間にわたって安定化される。
両親媒性ポリマー
本開示は、例えば、哺乳動物細胞または臓器への治療薬および/または予防薬の送達のための、両親媒性ポリマーおよび脂質ナノ粒子構成成分を含む安定化製剤を提供する。
両親媒性ポリマー
本開示は、例えば、哺乳動物細胞または臓器への治療薬および/または予防薬の送達のための、両親媒性ポリマーおよび脂質ナノ粒子構成成分を含む安定化製剤を提供する。
例えば、両親媒性ポリマーは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ブロックコポリマーである。
例えば、両親媒性ポリマーは、リオプロテクタントである。
例えば、両親媒性ポリマーは、ブロックコポリマーである。
例えば、両親媒性ポリマーは、リオプロテクタントである。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約そのCMC~CMCの約30倍(例えば、そのCMCの最大約25倍、約20倍、約15倍、約10倍、約5倍、または約3倍)の範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。
例えば、治療薬および/または予防薬が核酸(例えば、mRNA)を含む場合、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1(例えば、約0.025:1~約1:1、約0.1:1~約4:1、約10:1~約40:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、核酸を含むLNP製剤を形成または処理するために約0.025:1~約1:1である(例えば、LNP構成成分と核酸を混合し、それらの混合物を精製し、製剤を濃縮し、および/または製剤のpHを調整する場合)。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、LNP製剤を冷凍および/または解凍するために約0.1:1~約4:1である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、LNP製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である。例えば、両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、(例えば、ネブライゼーションに)使用されるLNP製剤を包装するために約0.25:1~約100:1(例えば、約0.5:1~約12:1)である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサマーである。例えば、両親媒性ポリマーは、以下の構造のポリマー:
(式中、aは、10~150の整数であり、bは、20~60の整数である)
である。例えば、aは、約12であり、bは、約20であり、またはaは、約80であり、bは、約27であり、またはaは、約64であり、bは、約37であり、またはaは、約141であり、bは、約44であり、またはaは、約101であり、bは、約56である。
である。例えば、aは、約12であり、bは、約20であり、またはaは、約80であり、bは、約27であり、またはaは、約64であり、bは、約37であり、またはaは、約141であり、bは、約44であり、またはaは、約101であり、bは、約56である。
例えば、両親媒性ポリマーは、P124、P188、P237、P338、またはP407である。
例えば、両親媒性ポリマーは、P188(例えば、ポロキサマー188、CAS番号9003-11-6、コリホル(Kolliphor)P188としても公知)である。
例えば、両親媒性ポリマーは、P188(例えば、ポロキサマー188、CAS番号9003-11-6、コリホル(Kolliphor)P188としても公知)である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポロキサミン、例えばテトロニック(tetronic
304)またはテトロニック(tetronic)904である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、例えば3kDa、10kDa、または29kDaの分子量を有するPVPである。
304)またはテトロニック(tetronic)904である。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、例えば3kDa、10kDa、または29kDaの分子量を有するPVPである。
例えば、両親媒性ポリマーは、ポリソルベート、例えばPS20である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約0.1%w/v~約3%w/vの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約0.1%w/v~約3%w/vの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約0.1%w/v~約1%w/vの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約0.1%w/v~約0.5%w/vの範囲である。
例えば、両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に製剤中で約0.1%w/v~約0.5%w/vの範囲である。
例えば、製剤は、両親媒性ポリマーの濃度が増加する場合、凍結乾燥後にサブビジブル粒子状物質の量の減少を有する。例えば、サブビジブル粒子状物質の量は、両親媒性ポリマーの存在下でそれを有さない場合と比較して少なくとも10倍だけ(例えば、少なくとも50倍、100倍、または200倍だけ)減少する。
脂質
本開示は、中心アミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含むイオン化可能脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、有利には、哺乳動物細胞または臓器への治療薬および/または予防薬の送達のための脂質ナノ粒子中で使用することができる。
脂質
本開示は、中心アミン部分および少なくとも1つの生分解性基を含むイオン化可能脂質を提供する。本明細書に記載の脂質は、有利には、哺乳動物細胞または臓器への治療薬および/または予防薬の送達のための脂質ナノ粒子中で使用することができる。
一実施形態において、本明細書に記載のイオン化可能脂質化合物は、式(I)の化合物:
(式中、
R1は、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、および-R’’M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3は、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から独立して選択され、またはR2およびR3は、それらが付着している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し;
R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択され;
それぞれのR5は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR6は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
MおよびM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基から独立して選択され;
R7は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
それぞれのRは、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR’は、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR’’は、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から独立して選択され;
それぞれのR*は、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から独立して選択され;
それぞれのYは、独立して、C3~6炭素環であり;
それぞれのXは、F、Cl、Br、およびIからなる群から独立して選択され;および
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)
またはその塩もしくは異性体である。
R1は、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、および-R’’M’R’からなる群から選択され;
R2およびR3は、H、C1~14アルキル、C2~14アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から独立して選択され、またはR2およびR3は、それらが付着している原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し;
R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、-CQ(R)2、および非置換C1~6アルキルからなる群から選択され、Qは、炭素環、複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択され;
それぞれのR5は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR6は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
MおよびM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基から独立して選択され;
R7は、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
それぞれのRは、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR’は、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR’’、-YR’’、およびHからなる群から独立して選択され;
それぞれのR’’は、C3~14アルキルおよびC3~14アルケニルからなる群から独立して選択され;
それぞれのR*は、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から独立して選択され;
それぞれのYは、独立して、C3~6炭素環であり;
それぞれのXは、F、Cl、Br、およびIからなる群から独立して選択され;および
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、および13から選択される)
またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、式(I)の化合物のサブセットとしては、式(IA)の化合物:
(式中、lは、1、2、3、4、および5から選択され;mは、5、6、7、8、および9から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、非置換C1~3アルキル、または-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rであり;MおよびM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、アリール基、およびヘテロアリール基から独立して選択され;およびR2およびR3は、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から独立して選択される)
またはその塩もしくは異性体が挙げられる。例えば、mは、5、7、または9である。例えば、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。他の可変部、例えばR、R’およびnは、式(I)に定義のとおりである。
またはその塩もしくは異性体が挙げられる。例えば、mは、5、7、または9である。例えば、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、または-NHC(O)N(R)2である。例えば、Qは、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。他の可変部、例えばR、R’およびnは、式(I)に定義のとおりである。
ある実施形態において、式(I)の化合物のサブセットとしては、式(II)の化合物:
(式中、lは、1、2、3、4、および5から選択され;M1は、結合またはM’であり;R4は、非置換C1~3アルキル、または-(CH2)nQであり、nは、2、3、または4であり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rであり;MおよびM’は、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-P(O)(OR’)O-、アリール基およびヘテロアリール基から独立して選択され;およびR2およびR3は、H、C1~14アルキル、およびC2~14アルケニルからなる群から独立して選択される)
またはその塩もしくは異性体が挙げられる。他の可変部、例えばRおよびR’は、式(I)に定義のとおりである。
またはその塩もしくは異性体が挙げられる。他の可変部、例えばRおよびR’は、式(I)に定義のとおりである。
式(I)、(IA)、または(II)のいずれか1つの化合物は、適用可能な場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
一部の実施形態において、R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは、-N(R)2でなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルでない。
一部の実施形態において、R4が-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、または-CQ(R)2である場合、(i)nが1、2、3、4もしくは5である場合、Qは、-N(R)2でなく、または(ii)nが1もしくは2である場合、Qは、5、6、もしくは7員ヘテロシクロアルキルでない。
一部の実施形態において、M1は、M’である。
一部の実施形態において、MおよびM’は、独立して、-C(O)O-または-OC(O)-である。
一部の実施形態において、MおよびM’は、独立して、-C(O)O-または-OC(O)-である。
一部の実施形態において、lは、1、3、または5である。
一部の実施形態において、R4は、非置換メチルまたは-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
一部の実施形態において、R4は、非置換メチルまたは-(CH2)nQであり、Qは、OH、-NHC(S)N(R)2、-NHC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、または-N(R)S(O)2Rである。
一部の実施形態において、Qは、OHである。
一部の実施形態において、Qは、-NHC(S)N(R)2である。
一部の実施形態において、Qは、-NHC(O)N(R)2である。
一部の実施形態において、Qは、-NHC(S)N(R)2である。
一部の実施形態において、Qは、-NHC(O)N(R)2である。
一部の実施形態において、Qは、-N(R)C(O)Rである。
一部の実施形態において、Qは、-N(R)S(O)2Rである。
一部の実施形態において、nは、2である。
一部の実施形態において、Qは、-N(R)S(O)2Rである。
一部の実施形態において、nは、2である。
一部の実施形態において、nは、3である。
一部の実施形態において、nは、4である。
一部の実施形態において、M1は、不存在である。
一部の実施形態において、nは、4である。
一部の実施形態において、M1は、不存在である。
一部の実施形態において、R’は、C1~18アルキル、C2~18アルケニル、-R*YR’’、または-YR’’である。
一部の実施形態において、R2およびR3は、独立して、C3~14アルキルまたはC3~14アルケニルである。
一部の実施形態において、R2およびR3は、独立して、C3~14アルキルまたはC3~14アルケニルである。
一部の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIa)の化合物:
(式中、R4は、本明細書に記載のとおりである)
またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIb)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIb)の化合物:
(式中、R4は、本明細書に記載のとおりである)
またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIc)または(IIe)の化合物:
またはその塩もしくは異性体である。
別の実施形態において、式(I)の化合物は、式(IIc)または(IIe)の化合物:
(式中、R4は、本明細書に記載のとおりである)
またはその塩もしくは異性体である。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、式(IId)の化合物
またはその塩もしくは異性体である。
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は、式(IId)の化合物
(式中、nは、2、3、または4であり;およびm、R’、R’’、R2、R3、R5、およびR6は、本明細書に記載のとおりである)
またはその塩もしくは異性体である。例えば、R2およびR3のそれぞれは、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から独立して選択することができる。
またはその塩もしくは異性体である。例えば、R2およびR3のそれぞれは、C5~14アルキルおよびC5~14アルケニルからなる群から独立して選択することができる。
式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、および(IIe)のいずれか1つの化合物は、適用可能な場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
一部の実施形態において、R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、Qは、C3~6炭素環、N、O、S、およびPから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員芳香族または非芳香族複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、および-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択される。
別の実施形態において、R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、Qは、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員ヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)OR、ならびにオキソ(=O)、OH、アミノ、およびC1~3アルキルから選択される1つ以上の置換基により置換されているN、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員ヘテロシクロアルキルから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択される。
別の実施形態において、R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、Qは、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員複素環、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択され;Qが5~14員複素環であり、(i)R4が-(CH2)nQ(式中、nは、1または2である)であり、または(ii)R4が-(CH2)nCHQR(nは、1である)であり、または(iii)R4が-CHQR、および-CQ(R)2である場合、Qは、5~14員ヘテロアリールまたは8~14員ヘテロシクロアルキルのいずれかである。
別の実施形態において、R4は、C3~6炭素環、-(CH2)nQ、-(CH2)nCHQR、-CHQR、および-CQ(R)2からなる群から選択され、Qは、C3~6炭素環、N、O、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5~14員ヘテロアリール、-OR、-O(CH2)nN(R)2、-C(O)OR、-OC(O)R、-CX3、-CX2H、-CXH2、-CN、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)S(O)2R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、それぞれのnは、1、2、3、4、および5から独立して選択される。
別の実施形態において、R4は、非置換C1~4アルキル、例えば非置換メチルである。
式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質の中心アミン部分は、生理学的pHにおいてプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的pHにおいて正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン化可能(アミノ)脂質と称することができる。脂質は、双性イオン、すなわち正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質の中心アミン部分は、生理学的pHにおいてプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的pHにおいて正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン化可能(アミノ)脂質と称することができる。脂質は、双性イオン、すなわち正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
本開示の製剤および方法に好適なカチオン性またはイオン化可能脂質の他の例は、例えば、同時係属出願の2016年5月9日出願の米国仮特許出願第62/333,557号明細書、2015年9月17日出願の米国仮特許出願第62/220,085号明細書、2015年12月22日出願の米国仮特許出願第62/271,160号明細書、2015年12月22日出願の米国仮特許出願第62/271,146号明細書、2015年12月22日出願の米国仮特許出願第62/271,179号明細書、2015年12月22日出願の米国仮特許出願第62/271,137号明細書、2015年12月22日出願の米国仮特許出願第62/271,200号明細書、および2016年5月18日出願の米国仮特許出願第62/338,474号明細書(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されている。本開示の製剤および方法に好適なカチオン性またはイオン化可能脂質の追加の例は、例えば、米国特許出願公開第2015/0174261号明細書、米国特許出願公開第2014/308304号明細書、米国特許出願公開第2015/376115号明細書、国際公開第2014/172045号パンフレット、国際公開第2016/004202号パンフレット、米国特許出願公開第2015/174260号明細書、米国特許第9,006,487号明細書、および米国特許第3,872,171号明細書(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されている。
本明細書において使用される用語「アルキル」または「アルキル基」は、任意選択的に置換されている1つ以上の炭素原子(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の炭素原子)を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。表記「C1~14アルキル」は、1~14個の炭素原子を含む、任意選択的に置換されている直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。特に規定のない限り、本明細書に記載のアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
本明細書において使用される用語「アルケニル」または「アルケニル基」は、任意選択的に置換されている2つ以上の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の炭素原子)および少なくとも1つの二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。表記「C2~14アルケニル」は、2~14個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、任意選択的に置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニル基は、1、2、3、4つ以上の炭素-炭素二重結合を含み得る。例えば、C18アルケニルは、1つ以上の二重結合を含み得る。2つの二重結合を含むC18アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定のない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、非置換および置換アルケニル基の両方を指す。
本明細書において使用される用語「アルキニル」または「アルキニル基」は、任意選択的に置換されている2つ以上の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個以上の炭素原子)および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。表記「C2~14アルキニル」は、2~14個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、任意選択的に置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基は、1、2、3、4つ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。例えば、C18アルキニルは、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含み得る。特に規定のない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、非置換および置換アルキニル基の両方を指す。
本明細書において使用される用語「炭素環」または「炭素環式基」は、1つ以上の炭素原子の環を含む、任意選択的に置換されている単環式または多環式系を意味する。環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20員環であり得る。表記「C3~6炭素環」は、3~6つの炭素原子を有する単一環を含む炭素環を意味する。炭素環は、1つ以上の炭素-炭素二重または三重結合を含み得、非芳香族または芳香族であり得る(例えば、シクロアルキルまたはアリール基)。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、および1,2-ジヒドロナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでも含まなくてもよい。特に規定のない限り、本明細書に記載の炭素環は、非置換および置換炭素環基の両方、すなわち任意選択的に置換されている炭素環を指す。
本明細書において使用される用語「複素環」または「複素環式基」は、少なくとも1つの環が少なくとも1つのヘテロ原子を含む1つ以上の環を含む、任意選択的に置換されている単環式または多環式系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、または14員環であり得る。複素環は、1つ以上の二重または三重結合を含み得、非芳香族または芳香族であり得る(例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基)。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、およびイソキノリル基が挙げられる。本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族複素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでも含まなくてもよい。特に規定のない限り、本明細書に記載の複素環は、非置換および置換複素環基の両方、すなわち任意選択的に置換されている複素環を指す。
本明細書において使用される「生分解性基」は、哺乳動物実体中での脂質のより速い代謝を容易にし得る基である。生分解性基は、限定されるものではないが、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択することができる。本明細書において使用される「アリール基」は、1つ以上の芳香族環を含む、任意選択的に置換されている炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される「ヘテロアリール基」は、1つ以上の芳香族環を含む、任意選択的に置換されている複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基の両方は、任意選択的に置換され得る。例えば、MおよびM’は、任意選択的に置換されているフェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる非限定的な基から選択することができる。本明細書の式において、MおよびM’は、上記生分解性基のリストから独立して選択することができる。特に規定のない限り、本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール基は、非置換および置換基の両方、すなわち任意選択的に置換されているアリールまたはヘテロアリール基を指す。
アルキル、アルケニル、およびシクリル(例えば、カルボシクリルおよびヘテロシクリル)基は、特に規定のない限り、任意選択的に置換され得る。任意選択の置換基は、限定されるものではないが、ハロゲン原子(例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基)、カルボン酸(例えば、-C(O)OH)、アルコール(例えば、ヒドロキシル、-OH)、エステル(例えば、-C(O)ORまたは-OC(O)R)、アルデヒド(例えば、-C(O)H)、カルボニル(例えば、-C(O)R、代わりにC=Oにより表される)、ハロゲン化アシル(例えば、-C(O)X(式中、Xは、臭化物、フッ化物、塩化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物である)、カルボネート(例えば、-OC(O)OR)、アルコキシ(例えば、-OR)、アセタール(例えば、-C(OR)2R’’’’(式中、それぞれのORは、同一または異なり得るアルコキシ基であり、R’’’’は、アルキルまたはアルケニル基である)、ホスフェート(例えば、P(O)4
3-)、チオール(例えば、-SH)、スルホキシド(例えば、-S(O)R)、スルフィン酸(例えば、-S(O)OH)、スルホン酸(例えば、-S(O)2OH)、チアール(例えば、-C(S)H)、スルフェート(例えば、S(O)4
2-)、スルホニル(例えば、-S(O)2-)、アミド(例えば、-C(O)NR2、または-N(R)C(O)R)、アジド(例えば、-N3)、ニトロ(例えば、-NO2)、シアノ(例えば、-CN)、イソシアノ(例えば、-NC)、アシルオキシ(例えば、-OC(O)R)、アミノ(例えば、-NR2、-NRH、または-NH2)、カルバモイル(例えば、-OC(O)NR2、-OC(O)NRH、または-OC(O)NH2)、スルホンアミド(例えば、-S(O)2NR2、-S(O)2NRH、-S(O)2NH2、-N(R)S(O)2R、-N(H)S(O)2R、-N(R)S(O)2H、または-N(H)S(O)2H)、アルキル基、アルケニル基、およびシクリル(例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル)基からなる群から選択することができる。上記のいずれにおいても、Rは、本明細書に定義のアルキルまたはアルケニル基である。一部の実施形態において、置換基自体は、例えば、本明細書に定義の1、2、3、4、5、または6つの置換基によりさらに置換され得る。例えば、C1~6アルキル基は、本明細書に記載の1、2、3、4、5、または6つの置換基によりさらに置換基され得る。
約、およそ:本明細書において使用される用語「およそ」および「約」は、1つ以上の目的の値に適用される場合、記述される参照値と類似の値を指す。ある実施形態において、用語「およそ」または「約」は、特に記述のない限り、またはそうでなければ文脈から明らかでない限り(そのような数字が考えられる値の100%を超過する場合を除く)、記述される参照値のいずれかの方向(参照値よりも大きいまたは少ない)で25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%以下内に収まる値の範囲を指す。例えば、LNPの脂質構成成分中の所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、引用値の+/-10%を意味し得る。例えば、約40%の所与の化合物を有する脂質構成成分を含むLNPは、30~50%の化合物を含み得る。
本明細書において使用される用語「化合物」は、示される構造の全ての異性体および同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同一原子番号を有するが、原子核中の異なる中性子数から生じる異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよびデューテリウムが挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または錯体は、定型的方法により溶媒または水分子との組合せで調製して溶媒和物および水和物を形成することができる。
本明細書において使用される用語「接触させること」は、2つ以上の実体間の物理的連結を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞をLNPと接触させることは、哺乳動物細胞およびナノ粒子に物理的連結を共有させることを意味する。インビボおよびエクスビボの両方で細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、LNPおよび哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞を接触させることは、種々の投与経路(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下)により実施することができ、様々な量の脂質ナノ粒子を用い得る。さらに、2つ以上の哺乳動物細胞をLNPにより接触させることができる。
本明細書において使用される用語「送達すること」は、行き先に実体を提供することを意味する。例えば、治療薬および/または予防薬を対象に送達することは、対象に治療薬および/または予防薬を含むLNPを(例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路により)投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのLNPの投与は、脂質ナノ粒子と1つ以上の細胞を接触させることを含み得る。
本明細書において使用される用語「向上した送達」は、目的の標的組織への対照ナノ粒子(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)による治療薬および/または予防薬の送達のレベルと比較して目的の標的組織(例えば、哺乳動物肝臓)へのナノ粒子による治療薬および/または予防薬のより多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織中で産生されるタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織中の治療薬および/もしくは予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織中で産生されるタンパク質の量を前記組織中のタンパク質の総量と比較すること、または組織中の治療薬および/もしくは予防薬の量を前記組織中の治療薬および/もしくは予防薬の総量と比較することにより計測することができる。標的組織へのナノ粒子の向上した送達は、治療されている対象において測定する必要がないことが理解され、それは、サロゲート、例えば動物モデル(例えば、ラットモデル)において測定することができる。
本明細書において使用される用語「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」は、標的外組織(例えば、哺乳動物脾臓)と比較して目的の標的組織(例えば、哺乳動物肝臓)へのナノ粒子による治療薬および/または予防薬のより多い(例えば、少なくとも1.5倍多い、少なくとも2倍多い、少なくとも3倍多い、少なくとも4倍多い、少なくとも5倍多い、少なくとも6倍多い、少なくとも7倍多い、少なくとも8倍多い、少なくとも9倍多い、少なくとも10倍多い)送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織中で産生されるタンパク質の量を前記組織の重量と比較すること、組織中の治療薬および/もしくは予防薬の量を前記組織の重量と比較すること、組織中で産生されるタンパク質の量を前記組織中のタンパク質の総量と比較すること、または組織中の治療薬および/もしくは予防薬の量を前記組織中の治療薬および/もしくは予防薬の総量と比較することにより計測することができる。例えば、腎血管標的化のため、治療薬および/または予防薬は、治療薬および/または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して組織1g当たり1.5、2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、または20倍多い治療薬および/または予防薬が腎臓に送達される場合、肝臓および脾臓と比較して哺乳動物腎臓に特異的に提供される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力は治療されている対象において測定する必要がないことが理解され、それは、サロゲート、例えば動物モデル(例えば、ラットモデル)において測定することができる。
本明細書において使用される「封入効率(encapsulation efficiency)」は、LNPの調製において使用される治療薬および/または予防薬の初回総量に対する、LNPの一部になる治療薬および/または予防薬の量を指す。例えば、組成物に初回提供される合計100mgの治療薬および/または予防薬のうちの97mgの治療薬および/または予防薬がLNP中で封入される場合、封入効率は、97%として与えることができる。本明細書において使用される「封入(encapsulation)」は、完全、実質的、または部分的な囲い込み(enclosure)、閉じ込め(confinement)、包囲(surrounding)、または箱詰め(encasement)を指し得る。
本明細書において使用される核酸配列の「発現」は、ポリペプチドもしくはタンパク質へのmRNAの翻訳および/またはポリペプチドもしくはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
本明細書において使用される用語「インビトロ」は、生物体(例えば、動物、植物、または微生物)内ではなく人工環境中、例えば試験管または反応容器中、細胞培養物中、ペトリ皿中などで生じるイベントを指す。
本明細書において使用される用語「インビボ」は、生物体(例えば、動物、植物、もしくは微生物またはそれらの細胞もしくは組織)内で生じるイベントを指す。
本明細書において使用される用語「エクスビボ」は、生物体(例えば、動物、植物、もしくは微生物またはそれらの細胞もしくは組織)外で生じるイベントを指す。エクスビボイベントは、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変更された環境中で生じ得る。
本明細書において使用される用語「エクスビボ」は、生物体(例えば、動物、植物、もしくは微生物またはそれらの細胞もしくは組織)外で生じるイベントを指す。エクスビボイベントは、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変更された環境中で生じ得る。
本明細書において使用される用語「異性体」は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、双性イオン、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含み得、したがって、立体異性体、例えば二重結合異性体(すなわち幾何E/Z異性体)またはジアステレオマー(例えば、エナンチオマー(すなわち(+)または(-))またはシス/トランス異性体)として存在し得る。本開示は、本明細書に記載の化合物の任意のおよび全ての異性体、例として立体的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋)ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物、例えばラセミ体を包含する。化合物のエナンチオマーおよび立体異性体混合物ならびにそれらをそれらの構成エナンチオマーまたは立体異性体に分割する手段は、周知である。
本明細書において使用される「脂質構成成分」は、1つ以上の脂質を含む脂質ナノ粒子の構成成分である。例えば、脂質構成成分は、1つ以上のカチオン性またはイオン化可能、PEG化、構造、または他の脂質、例えばリン脂質を含み得る。
本明細書において使用される「リンカー」は、2つの部分を連結する部分、例えばキャップ種の2つのヌクレオシド間の連結部分である。リンカーは、1つ以上の基、例として、限定されるものではないが、ホスフェート基(例えば、ホスフェート、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、およびホスホネート)、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含み得る。例えば、キャップ類似体の2つのヌクレオシドは、トリホスフェート基により、または2つのホスフェート部分およびボラノホスフェート部分を含む鎖によりそれらの5’位において結合させることができる。
本明細書において使用される「投与の方法」としては、対象に静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を送達する他の方法を挙げることができる。投与の方法は、身体の特異的領域または系に標的送達(例えば、特異的に送達)するように選択することができる。
本明細書において使用される「修飾」は、非天然を意味する。例えば、RNAは、修飾RNAであり得る。すなわち、RNAは、非天然発生の1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「変更」種と称することもできる。種は、化学的、構造的、または機能的に修飾または変更することができる。例えば、修飾核酸塩基種は、非天然発生の1つ以上の置換を含み得る。
本明細書において使用される「N:P比」は、例えば、脂質構成成分およびRNAを含むLNP中の、脂質中のイオン化可能(生理学的pH範囲で)窒素原子とRNA中のホスフェート基とのモル比である。
本明細書において使用される「脂質ナノ粒子」は、1つ以上の脂質を含む組成物である。脂質ナノ粒子は、典型的には、マイクロメートル以下の桁でサイズ化され、脂質二重層を含み得る。本明細書において使用される脂質ナノ粒子は、特に規定のない限り、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム(例えば、脂質ベシクル)、およびリポプレックスを包含する。例えば、LNPは、500nm以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
本明細書において使用される「天然発生」は、人工的助力を用いない天然での存在を意味する。
本明細書において使用される「患者」は、治療を求め得、もしくは治療が必要とされ得、治療を要求し、治療を受けており、治療を受ける対象、または特定の疾患もしくは病態について熟練者による治癒中の対象を指す。
本明細書において使用される「患者」は、治療を求め得、もしくは治療が必要とされ得、治療を要求し、治療を受けており、治療を受ける対象、または特定の疾患もしくは病態について熟練者による治癒中の対象を指す。
本明細書において使用される「PEG脂質」または「PEG化脂質」は、ポリエチレングリコール構成成分を含む脂質を指す。
語句「薬学的に許容可能」は、妥当な利益/リスク比に見合い、過度の毒性も刺激もアレルギー応答も、他の問題も合併症もなく、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適である、正当な医学的判断の範囲内の化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書において使用される。
語句「薬学的に許容可能」は、妥当な利益/リスク比に見合い、過度の毒性も刺激もアレルギー応答も、他の問題も合併症もなく、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に好適である、正当な医学的判断の範囲内の化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために本明細書において使用される。
本明細書において使用される語句「薬学的に許容可能な賦形剤」は、本明細書に記載の化合物以外の、患者において実質的に非毒性および非炎症性である特性を有する任意の成分(例えば、活性化合物を懸濁させ、錯化させ、または溶解させ得るビヒクル)を指す。賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素(着色料)、エモリエント剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、皮膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、芳香剤、流動促進剤(流動向上剤)、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁または分散剤、甘味剤、水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE(アルファ-トコフェロール)、ビタミンC、キシリトール、および本明細書に開示の他の種が挙げられる。
組成物は、1つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容可能な塩であり得る。本明細書において使用される「薬学的に許容可能な塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより(例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより)親化合物が変更される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例として、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容可能な塩は、慣用の化学的方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中、または有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中でそれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ;一般に、非水性媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。好適な塩のリストは、「レミントンの製薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第17版、マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、イーストン、ペンシルベニア、1985年、p.1418、「薬学的塩:特性、選択、および使用(Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)」、P.H.スタール(P.H.Stahl)およびC.G.ワーマス(C.G.Wermuth)編、ウィレー-VCH(Wiley-VCH)、2008年、ならびにベルジュ(Berge)ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Journal of Pharmaceutical Science)、第66巻、p.1~19、1977年(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に見出される。
本明細書において使用される「リン脂質」は、ホスフェート部分および1つ以上の炭素鎖、例えば不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、1つ以上の多重(例えば、二重または三重)結合(例えば、1つ以上の不飽和)を含み得る。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体は、コリンを含み得る。リン脂質またはその類似体もしくは誘導体は、コリンを含み得ない。特定のリン脂質は、膜への融合を容易にし得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜(例えば、細胞または細胞内膜)の1つ以上の負荷電リン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の1つ以上の要素が膜を通過することを可能とし得、例えば細胞へ1つ以上の要素の送達を許容する。
本明細書において使用される「多分散指数」は、系の粒子サイズ分布の均一性を説明する比である。例えば、0.3未満の小さい値は、狭い粒子サイズ分布を示す。
本明細書において使用される両親媒性「ポリマー」は、オリゴマーまたはポリマーを含む両親媒性化合物である。例えば、両親媒性ポリマーは、オリゴマー断片、例えば2つ以上のPEGモノマー単位を含み得る。例えば、本明細書に記載の両親媒性ポリマーは、PS20であり得る。
本明細書において使用される両親媒性「ポリマー」は、オリゴマーまたはポリマーを含む両親媒性化合物である。例えば、両親媒性ポリマーは、オリゴマー断片、例えば2つ以上のPEGモノマー単位を含み得る。例えば、本明細書に記載の両親媒性ポリマーは、PS20であり得る。
本明細書において使用される用語「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」は、典型的には、天然に産生され得(例えば、単離または精製され得)、または合成により産生され得るペプチド結合により結合しているアミノ酸残基のポリマーを指す。
本明細書において使用される「RNA」は、天然発生または非天然発生であり得るリボ核酸を指す。例えば、RNAは、修飾および/または非天然発生構成成分、例えば1つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。RNAは、キャップ構造、鎖終結ヌクレオシド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。RNAは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA:messenger RNA)であり得る。特定のポリペプチドをコードするmRNAの翻訳、例えば哺乳動物細胞内側でのmRNAのインビボ翻訳は、コードされるポリペプチドを産生し得る。RNAは、小分子干渉RNA(siRNA:small interfering RNA)、非対称干渉RNA(aiRNA:asymmetrical interfering RNA)、マイクロRNA(miRNA:microRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA:Dicer-substrate RNA)、小分子ヘアピンRNA(shRNA:small hairpin RNA)、mRNA、長鎖非コードRNA(lncRNA:long non-coding RNA)、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択することができる。
本明細書において使用される「単一単位用量」は、1回の用量で/一度に/単一経路で/単一の接触点、すなわち単一の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
本明細書において使用される「分割用量」は、単一単位用量または総一日用量の2回以上の用量への分割量である。
本明細書において使用される「分割用量」は、単一単位用量または総一日用量の2回以上の用量への分割量である。
本明細書において使用される「総一日用量」は、24時間の期間で与えられるかまたは処方される量である。これは、単一単位用量として投与することができる。
本明細書において使用される脂質ナノ粒子に関する「サイズ」または「平均サイズ」は、LNPの平均直径を指す。
本明細書において使用される脂質ナノ粒子に関する「サイズ」または「平均サイズ」は、LNPの平均直径を指す。
本明細書において使用される用語「対象」は、例えば、実験、診断、予防、および/または治療目的のために本開示による組成物または製剤を投与することができる任意の生物体を指す。典型的な対象としては、動物(例えば、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト)および/または植物が挙げられる。
本明細書において使用される「標的細胞」は、任意の1つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物体の組織もしくは臓器中で見出すことができる。生物体は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト、最も好ましくは患者であり得る。
本明細書において使用される「標的組織」は、治療薬および/または予防薬の送達が所望の生物学的および/または薬理学的効果をもたらす任意の1つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特異的な組織、臓器、およびそれらの系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管(例えば、冠動脈内または大腿骨内)中の血管内皮、または腫瘍組織(例えば、腫瘍内注射を介する)であり得る。「標的外組織」は、コードされるタンパク質の発現が所望の生物学的および/または薬理学的効果をもたらさない任意の1つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的外組織としては、肝臓および脾臓を挙げることができる。
用語「治療剤」または「予防剤」は、対象に投与された場合、治療、診断、および/もしくは予防効果を有し、ならびに/または所望の生物学的および/もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。治療剤は、「活性薬」または「活性剤」とも称される。このような薬剤としては、限定されるものではないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬物、タンパク質、および核酸が挙げられる。
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、感染、疾患、障害、および/または病態を罹患し、または罹患しやすい対象に投与された場合に感染、疾患、障害、および/または病態を治療し、それらの症状を改善し、診断し、予防し、および/またはそれらの発症を遅延させるために十分である、送達すべき薬剤(例えば、核酸、薬物、組成物、治療剤、診断剤、予防剤など)の量を意味する。
本明細書において使用される「形質移入」は、細胞中への種(例えば、RNA)の導入を指す。形質移入は、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行うことができる。
本明細書において使用される用語「治療すること」は、特定の感染、疾患、障害、および/または病態を部分的または完全に緩和し、良化させ、改善し、軽減させ、それらの発症を遅延させ、それらの進行を阻害し、それらの重症度を低減させ、および/またはそれらの1つ以上の症状もしくは特徴の発生を軽減させることを指す。例えば、癌を「治療すること」は、腫瘍の生存、成長、および/または拡散を阻害することを指し得る。治療は、疾患、障害、および/または病態に関連する病変発症のリスクを減少させる目的のために疾患、障害、および/もしくは病態の徴候を示さない対象ならびに/または疾患、障害、および/もしくは病態の早期徴候のみを示す対象に施与することができる。
本明細書において使用される「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
脂質ナノ粒子
本開示はまた、(i)両親媒性ポリマーおよび(ii)イオン化可能脂質構成成分、例えばMC3または本明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による化合物を含むナノ粒子を含む製剤を特徴とする。
脂質ナノ粒子
本開示はまた、(i)両親媒性ポリマーおよび(ii)イオン化可能脂質構成成分、例えばMC3または本明細書に記載の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による化合物を含むナノ粒子を含む製剤を特徴とする。
一部の実施形態において、脂質ナノ粒子の最大寸法は、例えば、動的光散乱(DLS)、透過型電子顕微鏡観察、走査型電子顕微鏡観察、または別の方法により計測された場合、1μm以下(例えば、1μm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、50nm以下)である。本明細書において使用される脂質ナノ粒子(LNP)としては、例えば、脂質ナノ粒子、リポソーム、脂質ベシクル、およびリポプレックスが挙げられる。一部の実施形態において、LNPは、1つ以上の脂質二重層を含むベシクルである。ある実施形態において、LNPは、水性コンパートメントにより離隔された2つ以上の同心円二重層を含む。脂質二重層は、官能化させ、および/または互いに架橋させることができる。脂質二重層は、1つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
LNPは、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による少なくとも1つの化合物を含む脂質構成成分を含み、種々の他の構成成分も含み得る。例えば、LNPの脂質構成成分は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質に加えて1つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性/イオン化可能脂質
LNPは、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質に加えて1つ以上のカチオン性および/またはイオン化可能脂質(例えば、生理学的pHにおいて正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン化可能脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択することができる。これらに加え、カチオン性脂質は、環式アミン基を含む脂質であり得る。
LNPは、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質に加えて1つ以上のカチオン性および/またはイオン化可能脂質(例えば、生理学的pHにおいて正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン化可能脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる非限定的な群から選択することができる。これらに加え、カチオン性脂質は、環式アミン基を含む脂質であり得る。
PEG脂質
LNPの脂質構成成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、代替的に、PEG化脂質と称することができる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールにより修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択することができる。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
LNPの脂質構成成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、代替的に、PEG化脂質と称することができる。PEG脂質は、ポリエチレングリコールにより修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択することができる。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
構造脂質
LNPの脂質構成成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定されるものではないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、アルファ-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。一部の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。一部の実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾン)、またはそれらの組合せが挙げられる。
LNPの脂質構成成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定されるものではないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、アルファ-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。一部の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。一部の実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾン)、またはそれらの組合せが挙げられる。
リン脂質
LNPの脂質構成成分は、1つ以上のリン脂質、例えば1つ以上の(多価)不飽和脂質を含み得る。リン脂質は、1つ以上の脂質二重層に集合し得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III)による脂質:
LNPの脂質構成成分は、1つ以上のリン脂質、例えば1つ以上の(多価)不飽和脂質を含み得る。リン脂質は、1つ以上の脂質二重層に集合し得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(III)による脂質:
(式中、Rpは、リン脂質部分を表し、およびR1およびR2は、同一または異なり得る不飽和を有し、または有さない脂肪酸部分を表す)
であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。非天然種、例として修飾および置換、例として分枝、酸化、環化、およびアルキンを有する天然種も企図される。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキン(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合により置き換えられたアルケニル基)により官能化させ、またはそれに架橋させることができる。適切な反応条件下において、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒環化付加を受け得る。このような反応は、膜透過もしくは細胞認識を容易にするためのLNPの脂質二重層の官能化において、または有用な構成成分、例えば標的化もしくはイメージング部分(例えば、色素)へのLNPのコンジュゲート化において有用であり得る。
であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択することができる。非天然種、例として修飾および置換、例として分枝、酸化、環化、およびアルキンを有する天然種も企図される。例えば、リン脂質は、1つ以上のアルキン(例えば、1つ以上の二重結合が三重結合により置き換えられたアルケニル基)により官能化させ、またはそれに架橋させることができる。適切な反応条件下において、アルキン基は、アジドへの曝露時に銅触媒環化付加を受け得る。このような反応は、膜透過もしくは細胞認識を容易にするためのLNPの脂質二重層の官能化において、または有用な構成成分、例えば標的化もしくはイメージング部分(例えば、色素)へのLNPのコンジュゲート化において有用であり得る。
組成物および方法において有用なリン脂質は、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16リゾPC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME16.0PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択することができる。一部の実施形態において、LNPは、DSPCを含む。ある実施形態において、LNPは、DOPEを含む。一部の実施形態において、LNPは、DSPCおよびDOPEの両方を含む。
アジュバント
一部の実施形態において、1つ以上の本明細書に記載の脂質を含むLNPは、1つ以上のアジュバント、例えばグルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
一部の実施形態において、1つ以上の本明細書に記載の脂質を含むLNPは、1つ以上のアジュバント、例えばグルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
治療剤
脂質ナノ粒子は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、哺乳動物に治療薬および/もしくは予防薬を含むLNPを投与し、ならびに/または治療薬および/もしくは予防薬を含むLNPと哺乳動物細胞を接触させることを含む、哺乳動物細胞または臓器に治療薬および/または予防薬を送達する方法、哺乳動物細胞中で目的のポリペプチドを産生する方法、ならびに疾患または障害の治療を、それを必要とする哺乳動物において行う方法を特徴とする。
脂質ナノ粒子は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、哺乳動物に治療薬および/もしくは予防薬を含むLNPを投与し、ならびに/または治療薬および/もしくは予防薬を含むLNPと哺乳動物細胞を接触させることを含む、哺乳動物細胞または臓器に治療薬および/または予防薬を送達する方法、哺乳動物細胞中で目的のポリペプチドを産生する方法、ならびに疾患または障害の治療を、それを必要とする哺乳動物において行う方法を特徴とする。
治療薬および/または予防薬としては、生物活性物質が挙げられ、それらは、代替的に「活性剤」と称される。治療薬および/または予防薬は、細胞または臓器に送達されると、細胞、臓器、または他の身体組織もしくは系中で所望の変化を生じさせる物質であり得る。このような種は、1つ以上の疾患、障害、病態の治療において有用であり得る。一部の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療において有用な小分子薬物である。脂質ナノ粒子中で有用な薬物の例としては、限定されるものではないが、抗新生物剤(例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびストレプトゾトシン)、抗腫瘍剤(例えば、アクチノマイシンD、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗物質、およびヌクレオシド類似体、例えばメトトレキサートならびにプリンおよびピリミジン類似体)、抗感染剤、局所麻酔薬(例えば、ジブカインおよびクロルプロマジン)、ベータアドレナリン作動遮断剤(例えば、プロプラノロール、チモロール、およびラベタロール)、抗高血圧剤(例えば、クロニジンおよびヒドララジン)、抗鬱薬(例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、およびドキセピン)、抗癲癇薬(例えば、フェニトイン)、抗ヒスタミン薬(例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびプロメタジン)、抗生物質/抗菌剤(例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびセフォキシチン)、抗真菌剤(例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブタコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、およびアンホテリシンB)、抗寄生虫剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、免疫調節剤、神経伝達物質アンタゴニスト、抗緑内障剤、ビタミン、麻酔薬、およびイメージング剤が挙げられる。
一部の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法薬、ワクチン、免疫応答を誘発する化合物、ならびに/または別の治療薬および/もしくは予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤としては、細胞に有害であり得る任意の薬剤が挙げられる。例としては、限定されるものではないが、タキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リポカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、メイタンシノイド、例えばメイタンシノール、ラケルマイシン(rachelmycin)(CC-1065)、およびそれらの類似体または相同体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定されるものではないが、ヨウ素(例えば、ヨウ素125またはヨウ素131)、ストロンチウム89、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、ホスフェート、コバルト、イットリウム90、サマリウム153、およびプラセオジムが挙げられる。ワクチンとしては、感染性疾患、例えばインフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス(HPV)、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎および結核に関連する1つ以上の病態に対する免疫を提供し得る化合物および調製物が挙げられ、感染性疾患由来抗原および/またはエピトープをコードするmRNAを挙げることができる。ワクチンとしては、癌細胞に対して免疫応答を指向する化合物および調製物も挙げられ、腫瘍細胞由来抗原、エピトープ、および/またはネオエピトープをコードするmRNAを挙げることができる。免疫応答を誘発する化合物としては、ワクチン、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン)、および他の種を挙げることができる。一部の実施形態において、ワクチンおよび/または免疫応答を誘発し得る化合物は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による化合物(例えば、化合物3、18、20、26、または29)を含む組成物を介して筋肉内投与される。他の治療薬および/または予防薬としては、限定されるものではないが、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシル、ダカルバジン)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ、クロラムブシル、ラケルマイシン(CC-1065)、メルファラン、カルムスチン(BSNU)、ロムスチン(CCNU)、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、およびシス-ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(旧名ダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン(旧名アクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、および抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソール、およびメイタンシノイド)が挙げられる。
他の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、タンパク質である。本開示におけるナノ粒子において有用な治療タンパク質としては、限定されるものではないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF:granulocyte-colony stimulation factor)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF:granulocyte-macrophage colony stimulation factor)、第VIR因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH:luteinizing hormone-releasing hormone)類似体、インターフェロン、ヘパリン、B型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、およびコレラワクチンが挙げられる。
ポリヌクレオチドおよび核酸
一部の実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。用語「ポリヌクレオチド」には、その最も広い意味でオリゴヌクレオチド鎖であり、またはその中に取り込むことができる任意の化合物および/または物質が含まれる。本開示に従って使用される例示的なポリヌクレオチドとしては、限定されるものではないが、デオキシリボ核酸(DNA:deoxyribonucleic acid)、リボ核酸(RNA:ribonucleic acid)、例としてメッセンジャーmRNA(mRNA)、それらのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどの1つ以上が挙げられる。一部の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載の組成物および方法において有用なRNAは、限定されるものではないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴmir、アンチセンス、リボザイム、小分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小分子ヘアピンRNA(shRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。ある実施形態において、RNAは、mRNAである。
一部の実施形態において、治療剤は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。用語「ポリヌクレオチド」には、その最も広い意味でオリゴヌクレオチド鎖であり、またはその中に取り込むことができる任意の化合物および/または物質が含まれる。本開示に従って使用される例示的なポリヌクレオチドとしては、限定されるものではないが、デオキシリボ核酸(DNA:deoxyribonucleic acid)、リボ核酸(RNA:ribonucleic acid)、例としてメッセンジャーmRNA(mRNA)、それらのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどの1つ以上が挙げられる。一部の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載の組成物および方法において有用なRNAは、限定されるものではないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴmir、アンチセンス、リボザイム、小分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小分子ヘアピンRNA(shRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。ある実施形態において、RNAは、mRNAである。
ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、mRNAである。mRNAは、任意の目的のポリペプチド、例として任意の天然または非天然発生またはそうでなければ修飾ポリペプチドをコードし得る。mRNAによりコードされるポリペプチドは任意のサイズであり得、任意の二次構造または活性を有し得る。一部の実施形態において、mRNAによりコードされるポリペプチドは、細胞中で発現された場合に治療効果を有し得る。
別の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、siRNAである。siRNAは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンまたは下方発現し得る。例えば、siRNAは、siRNAを含むLNPの、それを必要とする対象への投与時に特定の疾患、障害、または病態に関連する遺伝子をサイレンシングするように選択することができる。siRNAは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするmRNA配列に相補的な配列を含み得る。一部の実施形態において、siRNAは、免疫調節siRNAであり得る。
一部の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、shRNAまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。shRNAは、核への適切な構築物の送達時に標的細胞内側で産生することができる。shRNAに関連する構築物および機序は、関連分野において周知である。
本開示における有用な核酸およびポリヌクレオチドは、典型的には、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第1の領域(例えば、コード領域)、第1の領域の5’末端に局在する第1のフランキング領域(例えば、5’-UTR)、第1の領域の3’末端に局在する第2のフランキング領域(例えば、3’-UTR)、少なくとも1つの5’キャップ領域、および3’-安定化領域を含む。一部の実施形態において、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ-A領域またはコザック配列(例えば、5’-UTR中)をさらに含む。一部の場合、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切断され得る1つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。一部の実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、5’キャップ構造、鎖終結ヌクレオチド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか1つは、1つ以上の代替構成成分(例えば、代替ヌクレオシド)を含み得る。例えば、3’-安定化領域は、代替ヌクレオシド、例えばL-ヌクレオシド、逆位チミジン、もしくは2’-O-メチルヌクレオシドを含有し得、ならびに/またはコード領域、5’-UTR、3’-UTR、もしくはキャップ領域は、代替ヌクレオシド、例えば5-置換ウリジン(例えば、5-メトキシウリジン)、1-置換シュードウリジン(例えば、1-メチル-シュードウリジン)、および/もしくは5-置換シチジン(例えば、5-メチル-シチジン)を含み得る。
一般に、ポリヌクレオチドの最短長さは、ジペプチドをコードするために十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするために十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするために十分である。
代替ポリヌクレオチド配列がコードし得るジペプチドの例としては、限定されるものではないが、カルノシンおよびアンセリンが挙げられる。
一部の場合、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチド長よりも長い。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチド長よりも長い。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
一部の場合、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチド長よりも長い。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチド長よりも長い。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
核酸およびポリヌクレオチドは、1つ以上の天然発生構成成分、例として正準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)のいずれかを含み得る。一実施形態において、(a)5’-UTR、(b)オープンリーディングフレーム(ORF:open reading frame)、(c)3’-UTR、(d)ポリAテール、および(上記のa、b、c、またはd)の任意の組合せを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが天然発生正準ヌクレオチドA(アデノシン)、G(グアノシン)、C(シトシン)、U(ウリジン)、またはT(チミジン)を含む。
核酸およびポリヌクレオチドは、有用な特性、例として増加した安定性および/またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的誘導の欠落を付与する本明細書に記載の1つ以上の代替構成成分を含み得る。例えば、代替ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する未変更ポリヌクレオチドまたは核酸に対してポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞中での低減した分解を示す。これらの代替種は、タンパク質産生の効率、ポリヌクレオチドの細胞内保持、および/または接触される細胞の生存率を向上させ、低減した免疫原性を有し得る。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、天然発生または非天然発生であり得る。ポリヌクレオチドおよび核酸は、1つ以上の修飾(例えば、変更または代替)核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組合せを含み得る。LNPにおいて有用な核酸およびポリヌクレオチドは、任意の有用な修飾または変更、例えば核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合の(例えば、結合ホスフェートの/ホスホジエステル結合の/ホスホジエステル骨格の)修飾または変更を含み得る。ある実施形態において、変更(例えば、1つ以上の変更)は、核酸塩基、糖、およびヌクレオシド間結合のそれぞれにおいて存在する。本開示による変更は、デオキシリボ核酸(DNA)(例えば、リボフラノシル環の2’-OHの2’-Hへの置換)、トレオース核酸(TNA:threose nucleic acid)、グリコール核酸(GNA:glycol nucleic acid)、ペプチド核酸(PNA:peptide nucleic acid)、ロックド核酸(LNA:locked nucleic acid)、それらのハイブリッドへのリボ核酸(RNA)の変更であり得る。追加の変更は、本明細書において記載される。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、分子の全長に沿って均等に変更されていてもいなくてもよい。例えば、ヌクレオチドの1つ以上または全てのタイプ(例えば、プリンもしくはピリミジン、またはA、G、U、Cのいずれか1つ以上または全て)は、ポリヌクレオチドもしくは核酸中またはその所与の所定配列領域中で均等に変更されていてもいなくてもよい。一部の例において、ポリヌクレオチド中(またはその所与の配列領域中)の全てのヌクレオチドXは変更されており、Xは、ヌクレオチドA、G、U、Cのいずれか1つ、または組合せA+G、A+U、A+C、G+U、G+C、U+C、A+G+U、A+G+C、G+U+CもしくはA+G+Cのいずれか1つであり得る。
異なる糖変更および/またはヌクレオシド間結合(例えば、骨格構造)は、ポリヌクレオチド中の種々の位置に存在し得る。当業者は、ポリヌクレオチドの機能が実質的に減少されないようにヌクレオチド類似体または他の変更がポリヌクレオチドの任意の位置に局在し得ることを認識する。変更は、5’-末端変更または3’-末端変更であり得る。一部の実施形態において、ポリヌクレオチドは、3’-末端における変更を含む。ポリヌクレオチドは、約1%~約100%の代替ヌクレオチド(全ヌクレオチド含有率に対して、またはヌクレオチドの1つ以上のタイプ、すなわちA、G、UもしくはCのいずれか1つ以上に対してのいずれかで)または任意の介在割合(例えば、1%~20%、1%~25%、1%~50%、1%~60%、1%~70%、1%~80%、1%~90%、1%~95%、10%~20%、10%~25%、10%~50%、10%~60%、10%~70%、10%~80%、10%~90%、10%~95%、10%~100%、20%~25%、20%~50%、20%~60%、20%~70%、20%~80%、20%~90%、20%~95%、20%~100%、50%~60%、50%~70%、50%~80%、50%~90%、50%~95%、50%~100%、70%~80%、70%~90%、70%~95%、70%~100%、80%~90%、80%~95%、80%~100%、90%~95%、90%~100%、および95%~100%)の代替ヌクレオチドを含有し得る。任意の残りの割合は、正準ヌクレオチド(例えば、A、G、U、またはC)の存在により占有されることが理解される。
ポリヌクレオチドは、最小でゼロおよび最大で100%の代替ヌクレオチド、または任意の介在割合、例えば少なくとも5%の代替ヌクレオチド、少なくとも10%の代替ヌクレオチド、少なくとも25%の代替ヌクレオチド、少なくとも50%の代替ヌクレオチド、少なくとも80%の代替ヌクレオチド、または少なくとも90%の代替ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、代替ピリミジン、例えば代替ウラシルまたはシトシンを含有し得る。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、代替ウラシル(例えば、5-置換ウラシル)により置き換えられている。代替ウラシルは、単一ユニーク構造を有する化合物により置き換えられ得、または異なる構造(例えば、2、3、4つ以上のユニーク構造)を有する複数の化合物により置き換えられ得る。一部の実施形態において、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%または100%が、代替シトシン(例えば、5-置換シトシン)により置き換えられている。代替シトシンは、単一ユニーク構造を有する化合物により置き換えられ得、または異なる構造(例えば、2、3、4つ以上のユニーク構造)を有する複数の化合物により置き換えられ得る。
一部の例において、核酸は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)が導入される細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、1)炎症促進性サイトカインの発現増加、2)細胞内PRR(RIG-I、MDA5などの活性化、および/または3)タンパク質翻訳の終結もしくは低減が挙げられる。
核酸としては、任意選択的に、他の薬剤(例えば、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、tRNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクター)を挙げることができる。一部の実施形態において、核酸としては、1つ以上の代替ヌクレオシドまたはヌクレオチドを有する1つ以上のメッセンジャーRNA(mRNA)(すなわち代替mRNA分子)を挙げることができる。
一部の実施形態において、核酸(例えば、mRNA)分子、製剤、組成物またはそれらに関連する方法は、全て参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2002/098443号パンフレット、国際公開第2003/051401号パンフレット、国際公開第2008/052770号パンフレット、国際公開第2009127230号パンフレット、国際公開第2006122828号パンフレット、国際公開第2008/083949号パンフレット、国際公開第2010088927号パンフレット、国際公開第2010/037539号パンフレット、国際公開第2004/004743号パンフレット、国際公開第2005/016376号パンフレット、国際公開第2006/024518号パンフレット、国際公開第2007/095976号パンフレット、国際公開第2008/014979号パンフレット、国際公開第2008/077592号パンフレット、国際公開第2009/030481号パンフレット、国際公開第2009/095226号パンフレット、国際公開第2011069586号パンフレット、国際公開第2011026641号パンフレット、国際公開第2011/144358号パンフレット、国際公開第2012019780号パンフレット、国際公開第2012013326号パンフレット、国際公開第2012089338号パンフレット、国際公開第2012113513号パンフレット、国際公開第2012116811号パンフレット、国際公開第2012116810号パンフレット、国際公開第2013113502号パンフレット、国際公開第2013113501号パンフレット、国際公開第2013113736号パンフレット、国際公開第2013143698号パンフレット、国際公開第2013143699号パンフレット、国際公開第2013143700号パンフレット、国際公開第2013/120626号パンフレット、国際公開第2013120627号パンフレット、国際公開第2013120628号パンフレット、国際公開第2013120629号パンフレット、国際公開第2013174409号パンフレット、国際公開第2014127917号パンフレット、国際公開第2015/024669号パンフレット、国際公開第2015/024668号パンフレット、国際公開第2015/024667号パンフレット、国際公開第2015/024665号パンフレット、国際公開第2015/024666号パンフレット、国際公開第2015/024664号パンフレット、国際公開第2015101415号パンフレット、国際公開第2015101414号パンフレット、国際公開第2015024667号パンフレット、国際公開第2015062738号パンフレット、国際公開第2015101416号パンフレット(それらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の特徴を含む1つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基代替物
代替ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、代替核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えばプリンまたはピリミジンまたはそれらの誘導体である。核酸塩基は、正準(canonical)塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば増加した安定性、例えばヌクレアーゼに対する耐性を有するポリヌクレオチド分子を提供するために変更し、または全体的に置き換えることができる。非正準または修飾塩基は、例えば、1つ以上の置換または修飾、例として、限定されるものではないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合または開環;酸化;および/または還元を含み得る。
代替ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、代替核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えばプリンまたはピリミジンまたはそれらの誘導体である。核酸塩基は、正準(canonical)塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば増加した安定性、例えばヌクレアーゼに対する耐性を有するポリヌクレオチド分子を提供するために変更し、または全体的に置き換えることができる。非正準または修飾塩基は、例えば、1つ以上の置換または修飾、例として、限定されるものではないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合または開環;酸化;および/または還元を含み得る。
代替ヌクレオチド塩基対合は、標準的なアデニン-チミン、アデニン-ウラシル、またはグアニン-シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチドおよび/または非標準または代替塩基を含む代替ヌクレオチド間で形成される塩基対(水素結合供与体および水素結合受容体の配置が、非標準塩基と標準塩基との間または2つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を許容する)も包含する。このような非標準塩基対合の一例は、代替ヌクレオチドイノシンと、アデニン、シトシン、またはウラシルとの間の塩基対合である。
一部の実施形態において、核酸塩基は、代替ウラシルである。例示的な核酸塩基および代替ウラシルを有するヌクレオシドとしては、シュードウリジン(ψ)、ピリジン-4-オンリボヌクレオシド、5-アザ-ウラシル、6-アザ-ウラシル、2-チオ-5-アザ-ウラシル、2-チオ-ウラシル(s2U)、4-チオ-ウラシル(s4U)、4-チオ-シュードウリジン、2-チオ-シュードウリジン、5-ヒドロキシ-ウラシル(ho5U)、5-アミノアリル-ウラシル、5-ハロ-ウラシル(例えば、5-ヨード-ウラシルまたは5-ブロモ-ウラシル)、3-メチル-ウラシル(m3U)、5-メトキシ-ウラシル(mo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸(cmo5U)、ウラシル5-オキシ酢酸メチルエステル(mcmo5U)、5-カルボキシメチル-ウラシル(cm5U)、1-カルボキシメチル-シュードウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシル(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウラシルメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウラシル(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウラシル(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウラシル(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウラシル(mnm5U)、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウラシル(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウラシル(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウラシル(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウラシル、1-プロピニル-シュードウラシル、5-タウリノメチル-ウラシル(τm5U)、1-タウリノメチル-シュードウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウラシル(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-シュードウリジン、5-メチル-ウラシル(m5U、すなわち核酸塩基デオキシチミンを有する)、1-メチル-シュードウリジン(m1ψ)、5-メチル-2-チオ-ウラシル(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-シュードウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-シュードウリジン、3-メチル-シュードウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-シュードウリジン、1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードウリジン、ジヒドロウラシル(D)、ジヒドロシュードウリジン、5,6-ジヒドロウラシル、5-メチル-ジヒドロウラシル(m5D)、2-チオ-ジヒドロウラシル、2-チオ-ジヒドロシュードウリジン、2-メトキシ-ウラシル、2-メトキシ-4-チオ-ウラシル、4-メトキシ-シュードウリジン、4-メトキシ-2-チオ-シュードウリジン、N1-メチル-シュードウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウラシル(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)シュードウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウラシル(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウラシル(inm5s2U)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2-チオ-2’-O_メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、および5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウラシル、デオキシチミジン、5-(2-カルボメトキシビニル)-ウラシル、5-(カルバモイルヒドロキシメチル)-ウラシル、5-カルバモイルメチル-2-チオ-ウラシル、5-カルボキシメチル-2-チオ-ウラシル、5-シアノメチル-ウラシル、5-メトキシ-2-チオ-ウラシル、および5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)]ウラシルが挙げられる。
一部の実施形態において、核酸塩基は、代替シトシンである。例示的な核酸塩基および代替シトシンを有するヌクレオシドとしては、5-アザ-シトシン、6-アザ-シトシン、シュードイソシチジン、3-メチル-シトシン(m3C)、N4-アセチル-シトシン(ac4C)、5-ホルミル-シトシン(f5C)、N4-メチル-シトシン(m4C)、5-メチル-シトシン(m5C)、5-ハロ-シトシン(例えば、5-ヨード-シトシン)、5-ヒドロキシメチル-シトシン(hm5C)、1-メチル-シュードイソシチジン、ピロロ-シトシン、ピロロ-シュードイソシチジン、2-チオ-シトシン(s2C)、2-チオ-5-メチル-シトシン、4-チオ-シュードイソシチジン、4-チオ-1-メチル-シュードイソシチジン、4-チオ-1-メチル-1-デアザ-シュードイソシチジン、1-メチル-1-デアザ-シュードイソシチジン、ゼブラリン、5-アザ-ゼブラリン、5-メチル-ゼブラリン、5-アザ-2-チオ-ゼブラリン、2-チオ-ゼブラリン、2-メトキシ-シトシン、2-メトキシ-5-メチル-シトシン、4-メトキシ-シュードイソシチジン、4-メトキシ-1-メチル-シュードイソシチジン、リシジン(k2C)、5,2’-O-ジメチル-シチジン(m5Cm)、N4-アセチル-2’-O-メチル-シチジン(ac4Cm)、N4,2’-O-ジメチル-シチジン(m4Cm)、5-ホルミル-2’-O-メチル-シチジン(f5Cm)、N4,N4,2’-O-トリメチル-シチジン(m42Cm)、1-チオ-シトシン、5-ヒドロキシ-シトシン、5-(3-アジドプロピル)-シトシン、および5-(2-アジドエチル)-シトシンが挙げられる。
一部の実施形態において、核酸塩基は、代替アデニンである。例示的な核酸塩基および代替アデニンを有するヌクレオシドとしては、2-アミノ-プリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-ハロ-プリン(例えば、2-アミノ-6-クロロ-プリン)、6-ハロ-プリン(例えば、6-クロロ-プリン)、2-アミノ-6-メチル-プリン、8-アジド-アデニン、7-デアザ-アデニン、7-デアザ-8-アザ-アデニン、7-デアザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-8-アザ-2-アミノ-プリン、7-デアザ-2,6-ジアミノプリン、7-デアザ-8-アザ-2,6-ジアミノプリン、1-メチル-アデニン(m1A)、2-メチル-アデニン(m2A)、N6-メチル-アデニン(m6A)、2-メチルチオ-N6-メチル-アデニン(ms2m6A)、N6-イソペンテニル-アデニン(i6A)、2-メチルチオ-N6-イソペンテニル-アデニン(ms2i6A)、N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(io6A)、2-メチルチオ-N6-(シス-ヒドロキシイソペンテニル)アデニン(ms2io6A)、N6-グリシニルカルバモイル-アデニン(g6A)、N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(t6A)、N6-メチル-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(m6t6A)、2-メチルチオ-N6-トレオニルカルバモイル-アデニン(ms2g6A)、N6,N6-ジメチル-アデニン(m62A)、N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(hn6A)、2-メチルチオ-N6-ヒドロキシノルバリルカルバモイル-アデニン(ms2hn6A)、N6-アセチル-アデニン(ac6A)、7-メチル-アデニン、2-メチルチオ-アデニン、2-メトキシ-アデニン、N6,2’-O-ジメチル-アデノシン(m6Am)、N6,N6,2’-O-トリメチル-アデノシン(m62Am)、1,2’-O-ジメチル-アデノシン(m1Am)、2-アミノ-N6-メチル-プリン、1-チオ-アデニン、8-アジド-アデニン、N6-(19-アミノ-ペンタオキサノナデシル)-アデニン、2,8-ジメチル-アデニン、N6-ホルミル-アデニン、およびN6-ヒドロキシメチル-アデニンが挙げられる。
一部の実施形態において、核酸塩基は、代替グアニンである。例示的な核酸塩基および代替グアニンを有するヌクレオシドとしては、イノシン(I)、1-メチル-イノシン(m1I)、ワイオシン(imG)、メチルワイオシン(mimG)、4-デメチル-ワイオシン(imG-14)、イソワイオシン(imG2)、ワイブトシン(yW)、ペルオキシワイブトシン(o2yW)、ヒドロキシワイブトシン(OHyW)、非修飾ヒドロキシワイブトシン(OHyW*)、7-デアザ-グアニン、キューオシン(Q)、エポキシキューオシン(oQ)、ガラクトシル-キューオシン(galQ)、マンノシル-キューオシン(manQ)、7-シアノ-7-デアザ-グアニン(preQ0)、7-アミノメチル-7-デアザ-グアニン(preQ1)、アーケオシン(G+)、7-デアザ-8-アザ-グアニン、6-チオ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-グアニン、6-チオ-7-デアザ-8-アザ-グアニン、7-メチル-グアニン(m7G)、6-チオ-7-メチル-グアニン、7-メチル-イノシン、6-メトキシ-グアニン、1-メチル-グアニン(m1G)、N2-メチル-グアニン(m2G)、N2,N2-ジメチル-グアニン(m22G)、N2,7-ジメチル-グアニン(m2,7G)、N2,N2,7-ジメチル-グアニン(m2,2,7G)、8-オキソ-グアニン、7-メチル-8-オキソ-グアニン、1-メチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-6-チオ-グアニン、N2,N2-ジメチル-6-チオ-グアニン、N2-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2Gm)、N2,N2-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m22Gm)、1-メチル-2’-O-メチル-グアノシン(m1Gm)、N2,7-ジメチル-2’-O-メチル-グアノシン(m2,7Gm)、2’-O-メチル-イノシン(Im)、1,2’-O-ジメチル-イノシン(m1Im)、1-チオ-グアニン、およびO-6-メチル-グアニンが挙げられる。
ヌクレオチドの代替核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、ヒポキサンチンの代替物であり得る。別の実施形態において、核酸塩基としては、例えば、塩基の天然発生および合成誘導体、例としてピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、5-メチルシトシン(5-me-C)、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミンおよび2-チオシトシン、5-プロピニルウラシルおよびシトシン、6-アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5-ウラシル(シュードウラシル)、4-チオウラシル、8-ハロ(例えば、8-ブロモ)、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-ハロ、特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよび7-メチルアデニン、8-アザグアニンおよび8-アザアデニン、デアザグアニン、7-デアザグアニン、3-デアザグアニン、デアザアデニン、7-デアザアデニン、3-デアザアデニン、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、イミダゾ[1,5-a]1,3,5トリアジノン、9-デアザプリン、イミダゾ[4,5-d]ピラジン、チアゾロ[4,5-d]ピリミジン、ピラジン-2-オン、1,2,4-トリアジン、ピリダジン;または1,3,5トリアジンを挙げることもできる。ヌクレオチドが略記A、G、C、TまたはUを使用して示される場合、それぞれの文字は、代表的な塩基および/またはその誘導体を指し、例えばAとしては、アデニンまたはアデニン類似体、例えば7-デアザアデニンが挙げられる)。
糖上の変更
ヌクレオシドは、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えばペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を核酸塩基との組合せで含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびホスフェート基または代替基(例えば、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、正準種、例えば正準核酸塩基、糖、およびヌクレオチドの場合、ホスフェート基を含むヌクレオシドもしくはヌクレオチドであり得、または1つ以上の代替構成成分を含む代替ヌクレオシドもしくはヌクレオチドであり得る。例えば、代替ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖上で変更することができる。一部の実施形態において、代替ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
ヌクレオシドは、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えばペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を核酸塩基との組合せで含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびホスフェート基または代替基(例えば、ボラノホスフェート、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、正準種、例えば正準核酸塩基、糖、およびヌクレオチドの場合、ホスフェート基を含むヌクレオシドもしくはヌクレオチドであり得、または1つ以上の代替構成成分を含む代替ヌクレオシドもしくはヌクレオチドであり得る。例えば、代替ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖上で変更することができる。一部の実施形態において、代替ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
を含む。
式IV、V、VIおよびVIIのそれぞれにおいて、
mおよびnのそれぞれは、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれは、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、nuは、0~2の整数であり、それぞれのRUは、独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R1’、R2’、R1’’、R2’’、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシ、任意選択的に置換されているアルケニルオキシ、任意選択的に置換されているアルキニルオキシ、任意選択的に置換されているアミノアルコキシ、任意選択的に置換されているアルコキシアルコキシ、任意選択的に置換されているヒドロキシアルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、アジド、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているアミノアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルケニル、任意選択的に置換されているアミノアルキニルであり、または不存在であり;R3と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1’’およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2’’およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)は、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R5と、R1’、R1’’、R2’、またはR2’’の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1’’およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2’’およびR5の組合せ)は、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R4と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、R3、またはR5の1つ以上との組合せは、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm’’のそれぞれは、独立して、0~3の整数(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意選択的に置換されているアルキレン、または任意選択的に置換されているヘテロアルキレンであり、RN1は、H、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルキニル、任意選択的に置換されているアリールであり、または不存在であり;
それぞれのY4は、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルキニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、任意選択的に置換されているアルケニルオキシ、任意選択的に置換されているアルキニルオキシ、任意選択的に置換されているチオアルコキシ、任意選択的に置換されているアルコキシアルコキシ、または任意選択的に置換されているアミノであり;
それぞれのY5は、独立して、O、S、Se、任意選択的に置換されているアルキレン(例えば、メチレン)、または任意選択的に置換されているヘテロアルキレンであり;および
Bは、修飾または非修飾核酸塩基のいずれかである。
式IV、V、VIおよびVIIのそれぞれにおいて、
mおよびnのそれぞれは、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれは、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、nuは、0~2の整数であり、それぞれのRUは、独立して、H、ハロ、または任意選択的に置換されているアルキルであり;
R1’、R2’、R1’’、R2’’、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれは、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシ、任意選択的に置換されているアルケニルオキシ、任意選択的に置換されているアルキニルオキシ、任意選択的に置換されているアミノアルコキシ、任意選択的に置換されているアルコキシアルコキシ、任意選択的に置換されているヒドロキシアルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、アジド、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているアミノアルキル、任意選択的に置換されているアミノアルケニル、任意選択的に置換されているアミノアルキニルであり、または不存在であり;R3と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1’’およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2’’およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)は、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R5と、R1’、R1’’、R2’、またはR2’’の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1’’およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2’’およびR5の組合せ)は、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;R4と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、R3、またはR5の1つ以上との組合せは、一緒になって結合して、任意選択的に置換されているアルキレンまたは任意選択的に置換されているヘテロアルキレンを形成し、それらが付着している炭素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm’’のそれぞれは、独立して、0~3の整数(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれは、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意選択的に置換されているアルキレン、または任意選択的に置換されているヘテロアルキレンであり、RN1は、H、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルキニル、任意選択的に置換されているアリールであり、または不存在であり;
それぞれのY4は、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアルケニル、任意選択的に置換されているアルキニル、任意選択的に置換されているアルコキシ、任意選択的に置換されているアルケニルオキシ、任意選択的に置換されているアルキニルオキシ、任意選択的に置換されているチオアルコキシ、任意選択的に置換されているアルコキシアルコキシ、または任意選択的に置換されているアミノであり;
それぞれのY5は、独立して、O、S、Se、任意選択的に置換されているアルキレン(例えば、メチレン)、または任意選択的に置換されているヘテロアルキレンであり;および
Bは、修飾または非修飾核酸塩基のいずれかである。
一部の実施形態において、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基により修飾されるかまたは置き換えられ得る。2’-位における例示的な置換としては、限定されるものではないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意選択的に置換されているC1~6アルキル(例えば、メチル);任意選択的に置換されているC1~6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意選択的に置換されているC6~10アリールオキシ;任意選択的に置換されているC3~8シクロアルキル;任意選択的に置換されているC6~10アリール-C1~6アルコキシ、任意選択的に置換されているC1~12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載の任意のもの);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(式中、Rは、Hまたは任意選択的に置換されているアルキルであり、nは、0~20の整数(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、4~20)である);「ロックド」核酸(LNA)(2’-ヒドロキシは、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレン架橋により同一のリボース糖の4’-炭素への架橋により連結しており、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んだ);本明細書に定義のアミノアルキル;本明細書に定義のアミノアルコキシ;本明細書に定義のアミノ;ならびに本明細書に定義のアミノ酸が挙げられる。
一般に、RNAは、酸素を有する5員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的代替ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置き換え(例えば、S、Se、またはアルキレン、例えばメチレンまたはエチレンによる);二重結合の付加(例えば、リボースをシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルにより置き換えるため);リボースの環縮小(例えば、シクロブタンまたはオキセタンの4員環を形成するため);リボースの環拡張(例えば、追加の炭素またはヘテロ原子を有する6または7員環、例えばアンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ(ホスホラミデート骨格も有する)を形成するため);多環式形態(例えば、トリシクロおよび「アンロック」形態、例えばグリコール核酸(GNA)(例えば、R-GNAまたはS-GNA(リボースは、ホスホジエステル結合に付着しているグリコール単位により置き換えられている))、トレオース核酸(TNA(リボースは、α-L-トレオフラノシル-(3’→2’)により置き換えられている)))、およびペプチド核酸(PNA(2-アミノ-エチル-グリシン結合がリボースおよびホスホジエステル骨格を置き換える))が挙げられる。
一部の実施形態において、糖基は、リボース中の対応する炭素の反対の立体化学配置を有する1つ以上の炭素を含有する。したがって、ポリヌクレオチド分子は、例えば、アラビノースまたはL-リボースを糖として含有するヌクレオチドを含み得る。
一部の実施形態において、ポリヌクレオチドは、糖がL-リボース、2’-O-メチル-リボース、2’-フルオロ-リボース、アラビノース、ヘキシトール、LNA、またはPNAである少なくとも1つのヌクレオシドを含む。
ヌクレオシド間結合上の変更
代替ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)上で変更することができる。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、語句「ホスフェート」および「ホスホジエステル」は、互換的に使用される。骨格ホスフェート基は、酸素原子の1つ以上を異なる置換基により置き換えることにより変更することができる。
代替ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)上で変更することができる。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、語句「ホスフェート」および「ホスホジエステル」は、互換的に使用される。骨格ホスフェート基は、酸素原子の1つ以上を異なる置換基により置き換えることにより変更することができる。
代替ヌクレオチドは、本明細書に記載の別のヌクレオシド間結合による非変更ホスフェート部分の大規模な置き換えを含み得る。代替ホスフェート基の例としては、限定されるものではないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホラミデート、ホスホロジアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄により置き換えられている非結合酸素の両方を有する。ホスフェートリンカーは、窒素(架橋ホスホラミデート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)、および炭素(架橋メチレン-ホスホネート)による結合酸素の置き換えにより変更され得る。
代替ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ボラン部分(BH3)、硫黄(チオ)、メチル、エチル、および/またはメトキシによる非架橋酸素の1つ以上の置き換えを含み得る。非限定的な例として、同一位置(例えば、アルファ(α)、ベータ(β)またはガンマ(γ)位)における2つの非架橋酸素原子は、硫黄(チオ)およびメトキシにより置き換えることができる。
ホスフェート部分(例えば、α-チオホスフェート)のα位における酸素原子の1つ以上の置き換えは、非天然ホスホロチオエート骨格結合を介してRNAおよびDNAに安定性(例えば、エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼに対する)を付与するために提供される。ホスホロチオエートDNAおよびRNAは、増加したヌクレアーゼ耐性および結果的に細胞環境中でのより長い半減期を有する。
本開示に従って用いることができる他のヌクレオシド間結合、例としてリン原子を含有しないヌクレオシド間結合は、本明細書において記載される。
内部リボソーム進入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム進入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、mRNAの唯一のリボソーム結合部位として作用し得、または複数のリボソーム結合部位の1つとして機能し得る。2つ以上の機能的リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームにより独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESとともに提供される場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意選択的に提供される。本開示に従って使用することができるIRES配列の例としては、限定されるものではないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺病ウイルス(CrPV)からのものが挙げられる。
5’-キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核輸送およびポリヌクレオチド安定性の増加に関与し、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、それは、CBPとポリ-A結合タンパク質との会合により成熟環式mRNA種を形成することにより細胞中でのポリヌクレオチド安定性および翻訳能を担う。キャップは、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去をさらに補助する。
内部リボソーム進入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム進入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、mRNAの唯一のリボソーム結合部位として作用し得、または複数のリボソーム結合部位の1つとして機能し得る。2つ以上の機能的リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームにより独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESとともに提供される場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意選択的に提供される。本開示に従って使用することができるIRES配列の例としては、限定されるものではないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(SIV)またはコオロギ麻痺病ウイルス(CrPV)からのものが挙げられる。
5’-キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核輸送およびポリヌクレオチド安定性の増加に関与し、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、それは、CBPとポリ-A結合タンパク質との会合により成熟環式mRNA種を形成することにより細胞中でのポリヌクレオチド安定性および翻訳能を担う。キャップは、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去の除去をさらに補助する。
内因性ポリヌクレオチド分子は5’-末端キャッピングされ得、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と、5’-末端転写センスヌクレオチドとの間で5’-ppp-5’-トリホスフェート結合を生成する。次いで、この5’-グアニレートキャップがメチル化されて、N7-メチル-グアニレート残基が生成され得る。ポリヌクレオチドの5’末端の末端および/または末端前(anteterminal)転写ヌクレオチドのリボース糖は、任意選択的に、2’-O-メチル化され得る。グアニレートキャップ構造の加水分解および開裂を介する5’-デキャッピングは、分解のためにポリヌクレオチド分子、例えばmRNA分子を標的化し得る。
ポリヌクレオチドの変更は非加水分解性キャップ構造を生成し得、それは、デキャッピングを防止し、したがってポリヌクレオチド半減期を増加させる。キャップ構造加水分解は5’-ppp-5’ホスホロジエステル結合の開裂を要求するため、キャッピング反応中に代替ヌクレオチドを使用することができる。例えば、ニュー・イングランド・バイオラボ(New England Biolabs)(イプスウイッチ、マサチューセッツ)製のワクシニアキャッピング酵素を、製造業者の説明書に従ってα-チオ-グアノシンヌクレオチドとともに使用して5’-ppp-5’キャップ中でホスホロチオエート結合を作出することができる。追加の代替グアノシンヌクレオチド、例えばα-メチル-ホスホネートおよびセレノ-ホスフェートヌクレオチドを使用することができる。
追加の変更としては、限定されるものではないが、糖の2’-ヒドロキシ基上のポリヌクレオチド(上記)の5’-末端および/または5’-末端前ヌクレオチドのリボース糖の2’-O-メチル化が挙げられる。複数の区別される5’-キャップ構造を使用してポリヌクレオチド、例えばmRNA分子の5’-キャップを生成することができる。
5’-キャップ構造としては、国際特許出願公開の国際公開第2008127688号パンフレット、国際公開第2008016473号パンフレット、および国際公開第2011015347号パンフレット(それらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものが挙げられる。
本明細書において、合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造もしくは機能的キャップ類似体とも称されるキャップ類似体は、それらの化学構造が天然(すなわち内因性、野生型、または生理学的)5’-キャップと異なる一方、キャップ機能を保持する。キャップ類似体は、化学的に(すなわち非酵素的に)または酵素的に合成し、ポリヌクレオチドに結合させることができる。
例えば、抗リバースキャップ類似体(ARCA:Anti-Reverse Cap Analog)キャップは、5’-5’-トリホスフェート基により結合している2つのグアノシンを含有し、一方のグアノシンは、N7-メチル基および3’-O-メチル基(すなわちN7,3’-O-ジメチル-グアノシン-5’-トリホスフェート-5’-グアノシン、m7G-3’mppp-G、それは、同じく3’O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gと命名することができる)を含有する。他方の非変更グアノシンの3’-O原子は、キャッピングされるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-末端ヌクレオチドに結合される。N7-および3’-O-メチル化グアノシンは、キャッピングされるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の末端部分を提供する。
別の例示的なキャップは、ARCAと類似するが、グアノシン上の2’-O-メチル基を有するmCAP(すなわちN7,2’-O-ジメチル-グアノシン-5’-トリホスフェート-5’-グアノシン、m7Gm-ppp-G)である。
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、ジヌクレオチドキャップ類似体は、異なるホスフェート位置においてボラノホスフェート基またはホスホロセレノエート基により修飾され得、例えば米国特許第8,519,110号明細書(そのキャップ構造は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のジヌクレオチドキャップ類似体である。
代わりに、キャップ類似体は、当技術分野において公知の、および/または本明細書に記載のN7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。N7-(4-クロロフェノキシエチル)置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、N7-(4-クロロフェノキシエチル)-G(5’)ppp(5’)GおよびN7-(4-クロロフェノキシエチル)-m3’-OG(5’)ppp(5’)Gキャップ類似体(例えば、コア(Kore)ら著、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Bioorganic&Medicinal Chemistry)、2013年、第21巻、p.4570~4574(そのキャップ構造は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の種々のキャップ類似体およびキャップ類似体を合成する方法を参照されたい)が挙げられる。他の例において、本開示のポリヌクレオチドにおいて有用なキャップ類似体は、4-クロロ/ブロモフェノキシエチル類似体である。
キャップ類似体がインビトロ転写反応におけるポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能とする一方、転写物の最大20%がキャップされないままである。これは、内因性細胞転写機構により産生されるポリヌクレオチドの内因性5’-キャップ構造とのキャップ類似体の構造的差異と同様、低減した翻訳能および低減した細胞安定性をもたらし得る。
代替ポリヌクレオチドは、酵素を使用して転写後にキャッピングしてより真性の5’-キャップ構造を生成することができる。本明細書において使用される語句「より真性の」は、内因性または野生型の特徴部を構造的または機能的のいずれかで厳密に反映し、または模倣する特徴部を指す。すなわち、「より真性の」特徴部は、従来技術の合成の特徴部または類似体と比較して良好な内因性、野生型、天然もしくは生理学的細胞機能、および/もしくは構造の代表例であり、または対応する内因性、野生型、天然、もしくは生理学的特徴部を1つ以上の点で上回るものである。本開示のポリヌクレオチドにおいて有用なより真性の5’-キャップ構造の非限定的な例は、とりわけ、当技術分野において公知の合成5’-キャップ構造と比較して(または野生型、天然もしくは生理学的5’-キャップ構造と比較して)キャップ結合タンパク質の向上した結合、増加した半減期、5’-エンドヌクレアーゼに対する低減した感受性、および/または低減した5’-デキャッピングを有するものである。例えば、組換えワクシニアウイルスキャッピング酵素および組換え2’-O-メチルトランスフェラーゼ酵素は、ポリヌクレオチドの5’-末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間で正準5’-5’-トリホスフェート結合を作出し得、キャップグアノシンはN7-メチル化を含有し、ポリヌクレオチドの5’-末端ヌクレオチドは、2’-O-メチルを含有する。このような構造は、Cap1構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当技術分野において公知の他の5’キャップ類似体構造と比較して高い翻訳能、細胞安定性、および細胞炎症促進性サイトカインの活性化低減をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、7mG(5’)ppp(5’)N、pN2p(Cap0)、7mG(5’)ppp(5’)NlmpNp(Cap1)、7mG(5’)-ppp(5’)NlmpN2mp(Cap2)、およびm(7)Gpppm(3)(6,6,2’)Apm(2’)Apm(2’)Cpm(2)(3,2’)Up(Cap4)が挙げられる。
代替ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングすることができるため、およびこのプロセスは、より効率的であるため、代替ポリヌクレオチドのほぼ100%をキャッピングすることができる。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程においてポリヌクレオチドに結合している場合の約80%とは対照的である。
5’-末端キャップとしては、内因性キャップまたはキャップ類似体を挙げることができる。5’-末端キャップとしては、グアノシン類似体を挙げることができる。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、N1-メチル-グアノシン、2’-フルオロ-グアノシン、7-デアザ-グアノシン、8-オキソ-グアノシン、2-アミノ-グアノシン、LNA-グアノシン、および2-アジド-グアノシンが挙げられる。
一部の場合、ポリヌクレオチドは、修飾5’-キャップを含有する。5’-キャップ上の修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を増加させ、ポリヌクレオチドの半減期を増加させ得、ポリヌクレオチド翻訳効率を増加させ得る。修飾5’-キャップとしては、限定されるものではないが、以下の修飾の1つ以上:キャッピングされるグアノシントリホスフェート(GTP)の2’-および/もしくは3’-位における修飾、メチレン部分(CH2)による(炭素環式環を生成した)糖環酸素の置き換え、キャップ構造のトリホスフェート架橋部分における修飾、または核酸塩基(G)部分における修飾を挙げることができる。
5’-UTR
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)にフランキング領域として提供することができる。5’-UTRは、ポリヌクレオチド中に見出されるコード領域に対して同種または異種であり得る。複数の5’-UTRをフランキング領域中に含めることができ、同一配列または異なる配列であり得る。フランキング領域の任意の一部は、存在しない場合を含め、コドン最適化することができ、いずれも、コドン最適化前および/または後に独立して1つ以上の異なる構造または化学的変更を含有し得る。
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)にフランキング領域として提供することができる。5’-UTRは、ポリヌクレオチド中に見出されるコード領域に対して同種または異種であり得る。複数の5’-UTRをフランキング領域中に含めることができ、同一配列または異なる配列であり得る。フランキング領域の任意の一部は、存在しない場合を含め、コドン最適化することができ、いずれも、コドン最適化前および/または後に独立して1つ以上の異なる構造または化学的変更を含有し得る。
米国仮特許出願第61/775,509号明細書の表21、ならびに米国仮特許出願第61/829,372号明細書の表21および表22(それらは、参照により本明細書に組み込まれる)に代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の開始および終止部位のリストが示されている。表21において、それぞれの5’-UTR(5’-UTR-005~5’-UTR68511)は、その天然または野生型(同種)転写物に対するその開始および終止部位により同定されている(ENST;ENSEMBLデータベースにおいて使用される識別子)。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の1つ以上の特性を変更するため、代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコード領域に対して異種である5’-UTRを遺伝子操作することができる。次いで、細胞、組織または生物体にポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を投与することができ、アウトカム、例えばタンパク質レベル、局在化、および/または半減期を計測して異種5’-UTRが代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)に対して有し得る有益な効果を評価することができる。1つ以上のヌクレオチド、例としてA、T、CまたはGが末端に付加され、または末端から除去された5’-UTRのバリアントを利用することができる。5’-UTRは、本明細書に記載の任意の様式でコドン最適化し、または変更することもできる。
5’-UTR、3’-UTR、および翻訳エンハンサーエレメント(TEE:translation enhancer element)
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。用語「翻訳エンハンサーエレメント」は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に局在させることができる。5’-UTR中の少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、キャップ依存的またはキャップ非依存的翻訳を受けるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中に局在させることができる。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。用語「翻訳エンハンサーエレメント」は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に局在させることができる。5’-UTR中の少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、キャップ依存的またはキャップ非依存的翻訳を受けるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中に局在させることができる。
一態様において、TEEは、ポリヌクレオチドの翻訳活性、例えば、限定されるものではないが、キャップ依存的またはキャップ非依存的翻訳を促進し得るUTR中の保存エレメントである。これらの配列の保存は、ペネック(Panek)ら(ヌクレイック・アシッズ・リサーチ(Nucleic Acids Research)、2013年、p.1~10)により、ヒトを含む14種にわたり既に示されている。
1つの非限定的な例において、公知のTEEは、Gtxホメオドメインタンパク質の5’-リーダ中に存在し得る(チャッペル(Chappell)ら著、米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、第101巻、p.9590~9594、2004年(そのTEEは、参照により本明細書に組み込まれる))。
別の非限定的な例において、TEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書および同第2013/0177581号明細書、国際特許出願公開の国際公開2009/075886号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、および国際公開第1999/024595号パンフレット、米国特許第6,310,197号明細書、および同第6,849,405号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示されている。
さらに別の非限定的な例において、TEEは、内部リボソーム進入部位(IRES)、HCV-IRESまたはIRESエレメント、例えば、限定されるものではないが、米国特許第7,468,275号明細書、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書ならびに国際特許出願公開の国際公開2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2001/055369号パンフレット(それらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものであり得る。IRESエレメントとしては、限定されるものではないが、チャッペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、第101巻、p.9590~9594、2004年)およびゾウ(Zhou)ら(米国科学アカデミー紀要(PNAS)、第102巻、p.6273~6278、2005年)ならびに米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書ならびに国際特許出願公開の国際公開2007/025008号パンフレット(それらのそれぞれのIRES配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているGtx配列(例えば、Gtx9-nt、Gtx8-nt、Gtx7-nt)を挙げることができる。
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書において例示され、および/または当技術分野において開示される規定のTEE(例えば、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第20090/226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2011/0124100号明細書、同第2009/0093049号明細書、同第2013/0177581号明細書、国際特許出願公開の国際公開第2009/075886号パンフレット、国際公開第2007/025008号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2001/055371号パンフレット、国際公開第1999/024595号パンフレット、ならびに欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい)またはそれらのバリアント、相同体もしくは機能的誘導体の1つ以上を含むポリヌクレオチドである。特異的TEEの1つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)中に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中のTEEは、1つ以上の配列セグメントにおいて組織化することができる。配列セグメントは、本明細書において例示される特異的TEEの1つ以上を保有し得、それぞれのTEEは1つ以上のコピー中に存在する。複数の配列セグメントが翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中に存在する場合、それらは、同種または異種であり得る。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチド中の複数の配列セグメントは、本明細書において例示される同一もしくは異なるタイプの特異的TEE、同一もしくは異なるコピー数の特異的TEEのそれぞれ、および/またはそれぞれの配列セグメント内の同一もしくは異なる組織化のTEEを保有し得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、国際特許出願公開の国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレット、国際公開第2007/025008号パンフレット、国際公開第1999/024595号パンフレット、欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書、ならびに米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2011/0124100号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2009/0093049号明細書、および同第2013/0177581号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の少なくとも1つのTEEを含み得る。TEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中に局在させることができる。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許出願公開の国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書、米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、同第7,183,395号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のTEEとの少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の同一性を有する少なくとも1つのTEEを含み得る。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、または60個超のTEE配列を含み得る。ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中のTEE配列は、同一TEE配列または異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、ABABAB、AABBAABBAABB、もしくはABCABCABCのようなパターン、またはその変形であり得、1、2、または4回以上リピートさせることができる。これらのパターンにおいて、それぞれの文字A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルにおいて異なるTEE配列を表す。
一部の場合、5’-UTRは、2つのTEE配列を離隔するためのスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、15ヌクレオチドスペーサおよび/または当技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例において、5’-UTRは、5’-UTR中で少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4倍、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上リピートされるTEE配列-スペーサモジュールを含み得る。
他の例において、2つのTEE配列を離隔するスペーサは、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る当技術分野において公知の他の配列、例えば、限定されるものではないが、miR配列(例えば、miR結合部位およびmiRシード)を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を離隔するために使用されるそれぞれのスペーサは、異なるmiR配列またはmiR配列の構成成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
一部の例において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中のTEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許出願公開の国際公開1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書、ならびに米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、および同第7,183,395号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示のTEE配列の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、または99%超を含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中のTEEは、米国特許出願公開第2009/0226470号明細書、同第2007/0048776号明細書、同第2013/0177581号明細書および同第2011/0124100号明細書、国際特許出願公開の国際公開第1999/024595号パンフレット、国際公開第2012/009644号パンフレット、国際公開第2009/075886号パンフレットおよび国際公開第2007/025008号パンフレット、欧州特許第2610341号明細書および同第2610340号明細書、ならびに米国特許第6,310,197号明細書、同第6,849,405号明細書、同第7,456,273号明細書、および同第7,183,395号明細書(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示のTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
ある場合、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中のTEEは、チャッペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、第101巻、p.9590~9594、2004年)およびゾウ(Zhou)ら(米国科学アカデミー紀要(PNAS)、第102巻、p.6273~6278、2005年)、ヴェレンジーク(Wellensiek)らにより開示されている補足表1および補足表2(「ヒトキャップ非依存的翻訳向上エレメントのゲノムワイドプロファイリング(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements)」、ネイチャー・メソッズ(Nature Methods)、2013年、DOI:10.1038/NMETH.2522)(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示のTEE配列の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%または99%超を含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTR中のTEEは、チャッペル(Chappell)ら(米国科学アカデミー紀要(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、第101巻、p.9590~9594、2004年)およびゾウ(Zhou)ら(米国科学アカデミー紀要(PNAS)、第102巻、p.6273~6278、2005年)、ヴェレンジーク(Wellensiek)らにより開示されている補足表1および補足表2(「ヒトキャップ非依存的翻訳向上エレメントのゲノムワイドプロファイリング(Genome-wide profiling of human cap-independent translation-enhancing elements)」、ネイチャー・メソッズ(Nature Methods)、2013年、DOI:10.1038/NMETH.2522)(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に開示のTEE配列の5~30ヌクレオチド断片、5~25ヌクレオチド断片、5~20ヌクレオチド断片、5~15ヌクレオチド断片、5~10ヌクレオチド断片を含み得る。
一部の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおいて使用されるTEEは、IRES配列、例えば、限定されるものではないが、米国特許第7,468,275号明細書および国際特許出願公開の国際公開第2001/055369号パンフレット(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものである。
一部の例において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおいて使用されるTEEは、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書および同第2011/0124100号明細書ならびに国際特許出願公開の国際公開第2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2012/009644号パンフレット(それらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法により同定することができる。
一部の場合、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおいて使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、ならびに国際特許出願公開の国際公開第2001/055371号パンフレット(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、当技術分野において公知の方法、例えば、限定されるものではないが、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、ならびに国際特許出願公開の国際公開第2001/055371号パンフレット(それらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載の方法により同定することができる。
さらに他の例において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRにおいて使用されるTEEは、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2009/0093049号明細書、ならびに国際特許出願公開の国際公開第2001/055371号パンフレット(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のポリヌクレオチドまたはその一部である。
本明細書に記載の少なくとも1つのTEEを含む5’-UTRは、モノシストロン性配列、例えば、限定されるものではないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクター中に取り込むことができる。非限定的な例として、ベクター系およびポリヌクレオチドベクターとしては、米国特許第7,456,273号明細書および同第7,183,395号明細書、米国特許出願公開第2007/0048776号明細書、同第2009/0093049号明細書および同第2011/0124100号明細書、ならびに国際特許出願公開の国際公開第2007/025008号パンフレットおよび国際公開第2001/055371号パンフレット(それらのそれぞれのTEE配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものを挙げることができる。
本明細書に記載のTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRおよび/または3’-UTR中に局在させることができる。3’-UTR中に局在するTEEは、5’-UTR中に局在し、および/またはその中の取り込みについて記載されるTEEと同一でありかつ/または異なり得る。
一部の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTRは、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55または60個超のTEE配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の3’-UTR中のTEE配列は、同一TEE配列または異なるTEE配列であり得る。TEE配列は、ABABAB、AABBAABBAABB、もしくはABCABCABCのようなパターン、またはその変形であり得、1回、2回、または4回以上リピートさせることができる。これらのパターンにおいて、それぞれの文字A、B、またはCは、ヌクレオチドレベルにおいて異なるTEE配列を表す。
一例において、3’-UTRは、2つのTEE配列を離隔するためのスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、15ヌクレオチドスペーサおよび/または当技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、3’-UTRは、3’-UTR中で少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または10回以上リピートされるTEE配列-スペーサモジュールを含み得る。
他の場合、2つのTEE配列を離隔するスペーサは、本開示のポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の翻訳を調節し得る当技術分野において公知の他の配列、例えば、限定されるものではないが、本明細書に記載のmiR配列(例えば、miR結合部位およびmiRシード)を含み得る。非限定的な例として、2つのTEE配列を離隔するために使用されるそれぞれのスペーサは、異なるmiR配列またはmiR配列の構成成分(例えば、miRシード配列)を含み得る。
一部の実施形態において、本開示のポリリボヌクレオチドは、miRおよび/またはTEE配列を含む。一部の実施形態において、本開示のポリリボヌクレオチド中へのmiR配列および/またはTEE配列の取り込みはステムループ領域の形状を変化させ得、それが翻訳を増加させ、および/または減少させ得る。例えば、ケッデ(Kedde)ら著、ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology)、2010年、第12巻(10)、p.1014~20(参照により全体として本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
センサー配列およびマイクロRNA(miRNA)結合部位
センサー配列は、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化mRNA配列および/またはモチーフ、内因性核酸結合分子のための偽受容体として作用するように遺伝子操作された人工結合部位、ならびにそれらの組合せを含む。センサー配列の非限定的な例は、米国特許出願公開第2014/0200261号明細書(その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されている。
センサー配列は、例えば、マイクロRNA(miRNA)結合部位、転写因子結合部位、構造化mRNA配列および/またはモチーフ、内因性核酸結合分子のための偽受容体として作用するように遺伝子操作された人工結合部位、ならびにそれらの組合せを含む。センサー配列の非限定的な例は、米国特許出願公開第2014/0200261号明細書(その内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載されている。
一部の実施形態において、ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含む本開示のポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、センサー配列をさらに含む。一部の実施形態において、センサー配列は、miRNA結合部位である。
miRNAは、ポリリボヌクレオチドに結合し、ポリリボヌクレオチドの安定性を低減させることにより、またはその翻訳を阻害することにより遺伝子発現を下方調節する19~25ヌクレオチド長の非コードRNAである。miRNA配列は、「シード」領域、すなわち成熟miRNAの2~8位の領域中の配列を含む。miRNAシードは、成熟miRNAの2~8または2~7位を占め得る。一部の実施形態において、miRNAシードは、7つのヌクレオチド(例えば、成熟miRNAのヌクレオチド2~8)を含み得、対応するmiRNA結合部位中のシード相補的部位は、miRNAの1位と反対のアデノシン(A)によりフランキングされている。一部の実施形態において、miRNAシードは、6つのヌクレオチド(例えば、成熟miRNAのヌクレオチド2~7)を含み得、対応するmiRNA結合部位中のシード相補的部位は、miRNAの1位と反対のアデノシン(A)によりフランキングされている。例えば、グリムソン A(Grimson A)、ファー KK(Farh KK)、ジョンストン WK(Johnston WK)、ガレット-エンゲレ P(Garrett-Engele P)、リム LP(Lim LP)、バーテル DP(Bartel DP)著、モレキュラー・セル(Mol Cell.)、2007年、7月6日、第27巻(1)、p.91~105を参照されたい。標的細胞または組織のmiRNAプロファイリングを実施してその細胞または組織中のmiRNAの存在または不存在を決定することができる。一部の実施形態において、本開示のポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))は、1つ以上のマイクロRNA標的配列、マイクロRNA配列、またはマイクロRNAシードを含む。このような配列は、任意の公知のマイクロRNA、例えば米国特許出願公開第2005/0261218号明細書および米国特許出願公開第2005/0059005号明細書(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる)において教示されるものに対応し得る。
本明細書において使用される用語「マイクロRNA(miRNAまたはmiR)結合部位」は、miRNAと相互作用し、それと会合し、またはそれに結合するために十分なmiRNAの全てまたは一領域との相補性を有するポリリボヌクレオチド内、例えばDNA内またはRNA転写物内、例として5’UTRおよび/または3’UTR中の配列を指す。一部の実施形態において、ポリペプチドをコードするORFを含む本開示のポリリボヌクレオチドは、miRNA結合部位をさらに含む。例示的な実施形態において、ポリリボヌクレオチド(例えば、リボ核酸(RNA)、例えばメッセンジャーRNA(mRNA))の5’UTRおよび/または3’UTRは、miRNA結合部位を含む。
miRNAとの十分な相補性を有するmiRNA結合部位は、ポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介調節、例えばポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介翻訳抑制または分解を容易にするために十分な相補性の程度を指す。本開示の例示的な態様において、miRNAとの十分な相補性を有するmiRNA結合部位は、ポリリボヌクレオチドのmiRNA媒介分解、例えばmRNAのmiRNAガイドRNA誘導サイレンシング複合体(RISC:RNA-induced silencing complex)媒介開裂を容易にするために十分な相補性の程度を指す。miRNA結合部位は、例えば、19~25ヌクレオチドmiRNA配列との、19~23ヌクレオチドmiRNA配列との、または22ヌクレオチドmiRNA配列との相補性を有し得る。miRNA結合部位は、miRNAの一部のみ、例えば天然発生miRNA配列の全長の1、2、3、または4ヌクレオチド未満の一部と相補的であり得る。所望の調節がmRNA分解である場合、完全長または完全相補性(例えば、天然発生miRNAの長さの全てまたは要部にわたる完全長相補性または完全相補性)が好ましい。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNAシード配列との相補性(例えば、部分または完全相補性)を有する配列を含む。一部の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNAシード配列との完全相補性を有する配列を含む。一部の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNA配列との相補性(例えば、部分または完全相補性)を有する配列を含む。一部の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNA配列との完全相補性を有する配列を含む。一部の実施形態において、miRNA結合部位は、1、2、もしくは3つのヌクレオチド置換、末端付加、および/またはトランケーションを除きmiRNA配列との完全相補性を有する。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、対応するmiRNAと同一の長さである。他の実施形態において、miRNA結合部位は、対応するmiRNAよりも5’末端、3’末端、またはその両方において1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12ヌクレオチド短い。さらに他の実施形態において、マイクロRNA結合部位は、対応するマイクロRNAよりも5’末端、3’末端、またはその両方において2ヌクレオチド短い。対応するmiRNAよりも短いmiRNA結合部位は、依然として、miRNA結合部位の1つ以上を取り込むmRNAを分解し、またはmRNAの翻訳を防止し得る。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、ダイサーを含有する活性RISCの一部である対応する成熟miRNAに結合する。別の実施形態において、RISC中の対応するmiRNAへのmiRNA結合部位の結合は、miRNA結合部位を含有するmRNAを分解し、またはmRNAの翻訳を防止する。一部の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNAを含むRISC複合体がmiRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドを開裂するようにmiRNAとの十分な相補性を有する。他の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNAを含むRISC複合体がmiRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドの不安定性を誘導するように不完全な相補性を有する。別の実施形態において、miRNA結合部位は、miRNAを含むRISC複合体がmiRNA結合部位を含むポリリボヌクレオチドの転写を抑制するように不完全な相補性を有する。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、対応するmiRNAからの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個のミスマッチを有する。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、それぞれ、対応するmiRNAの少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21個の連続ヌクレオチドに相補的な少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21個の連続ヌクレオチドを有する。
一部の実施形態において、miRNA結合部位は、それぞれ、対応するmiRNAの少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21個の連続ヌクレオチドに相補的な少なくとも約10、少なくとも約11、少なくとも約12、少なくとも約13、少なくとも約14、少なくとも約15、少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、少なくとも約19、少なくとも約20、または少なくとも約21個の連続ヌクレオチドを有する。
本開示のポリリボヌクレオチド中に1つ以上のmiRNA結合部位を遺伝子操作することにより、対象のmiRNAが利用可能である限り、分解または翻訳低減のためにポリリボヌクレオチドを標的化することができる。これは、ポリリボヌクレオチドの送達時の標的外効果を低減させ得る。例えば、本開示のポリリボヌクレオチドを組織または細胞に送達するのではなく、そこで役割を終えることを意図する場合、組織または細胞中で豊富なmiRNAは、miRNAの1つまたは複数の結合部位がポリリボヌクレオチドの5’UTRおよび/または3’-UTR中に遺伝子操作されている場合に目的の遺伝子の発現を阻害し得る。
逆に、miRNA結合部位は、それらが天然に発生するポリリボヌクレオチド配列から除去して特異的組織中でのタンパク質発現を増加させることができる。例えば、特異的miRNAについての結合部位をポリリボヌクレオチドから除去してmiRNAを含有する組織または細胞中でのタンパク質発現を改善することができる。
一実施形態において、本開示のポリリボヌクレオチドは、特異的細胞、例えば、限定されるものではないが、正常および/または癌性細胞に細胞毒性または細胞保護mRNA治療薬を指向するための5’UTRおよび/または3’UTR中の少なくとも1つのmiRNA結合部位を含み得る。別の実施形態において、本開示のポリリボヌクレオチドは、特異的細胞、例えば、限定されるものではないが、正常および/または癌性細胞に細胞毒性または細胞保護mRNA治療薬を指向するための5’UTRおよび/または3’UTR中の2、3、4、5、6、7、8、9、10個以上のmiRNA結合部位を含み得る。
複数の組織中での発現の調節は、1つ以上のmiRNA結合部位の導入または除去を介して達成することができる。miRNA結合部位を除去するか挿入するかの判定は、疾患におけるmiRNA発現パターンおよび/またはそれらのプロファイリングに基づいて行うことができる。miRNA、miRNA結合部位、ならびにそれらの発現パターンおよび生物学における役割の同定が報告されている(例えば、ボナウアー(Bonauer)ら著、カレント・ドラッグ・ターゲッツ(Curr Drug Targets)、2010年、第11巻、p.943~949;アナンド(Anand)およびチェレッシュ(Cheresh)著、カレント・オピニオン・イン・ヘマトロジー(Curr Opin
Hematol)、2011年、第18巻、p.171~176;コントレラス(Contreras)およびラオ(Rao)著、ルーキーミア(Leukemia)、2012年、第26巻、p.404~413(2011年、12月20日、doi:10.1038/leu.2011.356);バーテル(Bartel)著、セル(Cell)、2009年、第136巻、p.215~233;ランドグラフ(Landgraf)ら著、セル(Cell)、2007年、第129巻、p.1401~1414;ゲントナー(Gentner)およびナルディニ(Naldini)著、ティシュー・アンティゲンズ(Tissue Antigens)、2012年、第80巻、p.393~403ならびにそれらにおける全ての参照文献(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる))。
Hematol)、2011年、第18巻、p.171~176;コントレラス(Contreras)およびラオ(Rao)著、ルーキーミア(Leukemia)、2012年、第26巻、p.404~413(2011年、12月20日、doi:10.1038/leu.2011.356);バーテル(Bartel)著、セル(Cell)、2009年、第136巻、p.215~233;ランドグラフ(Landgraf)ら著、セル(Cell)、2007年、第129巻、p.1401~1414;ゲントナー(Gentner)およびナルディニ(Naldini)著、ティシュー・アンティゲンズ(Tissue Antigens)、2012年、第80巻、p.393~403ならびにそれらにおける全ての参照文献(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる))。
miRNAおよびmiRNA結合部位は、任意の公知の配列、例として米国特許出願公開第2014/0200261号明細書、同第2005/0261218号明細書、および同第2005/0059005号明細書(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる)に記載の非限定的な例に対応し得る。
miRNAがmRNAを調節し、それによりタンパク質発現を調節することが公知である組織の例としては、限定されるものではないが、肝臓(miR-122)、筋肉(miR-133、miR-206、miR-208)、内皮細胞(miR-17-92、miR-126)、骨髄細胞(miR-142-3p、miR-142-5p、miR-16、miR-21、miR-223、miR-24、miR-27)、脂肪組織(let-7、miR-30c)、心臓(miR-1d、miR-149)、腎臓(miR-192、miR-194、miR-204)、および肺上皮細胞(let-7、miR-133、miR-126)が挙げられる。
具体的には、miRNAは、免疫細胞(造血細胞とも呼ばれる)、例えば抗原提示細胞(APC:antigen presenting cell)(例えば、樹状細胞およびマクロファージ)、マクロファージ、単球、Bリンパ球、Tリンパ球、顆粒球、ナチュラルキラー細胞などにおいて示差的に発現されることが公知である。免疫細胞特異的miRNAは、免疫原性、自己免疫、感染に対する免疫応答、炎症、ならびに遺伝子療法および組織/臓器移植後の不所望な免疫応答に関与する。免疫細胞特異的miRNAは、造血細胞(免疫細胞)の発生、増殖、分化およびアポトーシスの多くの局面も調節する。例えば、miR-142およびmiR-146は、もっぱら免疫細胞中でのみ発現され、特に骨髄樹状細胞中で豊富である。ポリリボヌクレオチドに対する免疫応答は、ポリリボヌクレオチドの3’-UTRにmiR-142結合部位を付加することにより遮断することができ、組織および細胞中でのより安定な遺伝子移動を可能とすることが実証されている。miR-142は、抗原提示細胞中で外因性ポリリボヌクレオチドを効率的に分解し、形質導入された細胞の細胞毒性排除を抑制する(例えば、アンノニ A(Annoni A)ら著、ブラッド(blood)、2009年、第114巻、p.5152~5161;ブラウン BD(Brown BD)ら著、ネイチャー・メディシン(Nat med.)、2006年、第12巻(5)、p.585~591;ブラウン BD(Brown BD)ら著、ブラッド(blood)、2007年、第110巻(13)、p.4144~4152(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる))。
抗原媒介免疫応答は、生物体に流入した場合、抗原提示細胞によりプロセシングされ、抗原提示細胞の表面上でディスプレイされる外来抗原によりトリガーされる免疫応答を指し得る。T細胞は、提示された抗原を認識し、抗原を発現する細胞の細胞毒性排除を誘導し得る。
本開示のポリリボヌクレオチドの5’UTRおよび/または3’UTR中へのmiR-142結合部位の導入は、miR-142媒介分解を介して抗原提示細胞中での遺伝子発現を選択的に抑制し得、抗原提示細胞(例えば、樹状細胞)中での抗原提示を制限し、それによりポリリボヌクレオチドの送達後の抗原媒介免疫応答を防止する。次いで、ポリリボヌクレオチドは、細胞毒性排除をトリガーせずに標的組織または細胞中で安定的に発現される。
一実施形態において、免疫細胞、特に抗原提示細胞中で発現されることが公知のmiRNAについての結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチド中に遺伝子操作してmiRNA媒介RNA分解を介して抗原提示細胞中でのポリリボヌクレオチドの発現を抑制し、抗原媒介免疫応答を抑えることができる。ポリリボヌクレオチドの発現は、免疫細胞特異的miRNAが発現されない非免疫細胞中で維持される。例えば、一部の実施形態において、肝臓特異的タンパク質に対する免疫原性反応を防止するため、任意のmiR-122結合部位を除去することができ、miR-142(および/またはmirR-146)結合部位を本開示のポリリボヌクレオチドの5’UTRおよび/または3’UTR中に遺伝子操作することができる。
APCおよびマクロファージ中での選択的分解および抑制をさらにドライブするため、本開示のポリリボヌクレオチドは、5’UTRおよび/または3’UTR中のさらなる負調節エレメントを単独でまたはmiR-142および/もしくはmiR-146結合部位との組合せのいずれかで含み得る。非限定的な例として、さらなる負調節エレメントは、構成的崩壊エレメント(CDE:Constitutive Decay Element)である。
免疫細胞特異的miRNAとしては、限定されるものではないが、hsa-let-7a-2-3p、hsa-let-7a-3p、hsa-7a-5p、hsa-let-7c、hsa-let-7e-3p、hsa-let-7e-5p、hsa-let-7g-3p、hsa-let-7g-5p、hsa-let-7i-3p、hsa-let-7i-5p、miR-10a-3p、miR-10a-5p、miR-1184、hsa-let-7f-1--3p、hsa-let-7f-2--5p、hsa-let-7f-5p、miR-125b-1-3p、miR-125b-2-3p、miR-125b-5p、miR-1279、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-132-3p、miR-132-5p、miR-142-3p、miR-142-5p、miR-143-3p、miR-143-5p、miR-146a-3p、miR-146a-5p、miR-146b-3p、miR-146b-5p、miR-147a、miR-147b、miR-148a-5p、miR-148a-3p、miR-150-3p、miR-150-5p、miR-151b、miR-155-3p、miR-155-5p、miR-15a-3p、miR-15a-5p、miR-15b-5p、miR-15b-3p、miR-16-1-3p、miR-16-2-3p、miR-16-5p、miR-17-5p、miR-181a-3p、miR-181a-5p、miR-181a-2-3p、miR-182-3p、miR-182-5p、miR-197-3p、miR-197-5p、miR-21-5p、miR-21-3p、miR-214-3p、miR-214-5p、miR-223-3p、miR-223-5p、miR-221-3p、miR-221-5p、miR-23b-3p、miR-23b-5p、miR-24-1-5p、miR-24-2-5p、miR-24-3p、miR-26a-1-3p、miR-26a-2-3p、miR-26a-5p、miR-26b-3p、miR-26b-5p、miR-27a-3p、miR-27a-5p、miR-27b-3p、miR-27b-5p、miR-28-3p、miR-28-5p、miR-2909、miR-29a-3p、miR-29a-5p、miR-29b-1-5p、miR-29b-2-5p、miR-29c-3p、miR-29c-5p、miR-30e-3p、miR-30e-5p、miR-331-5p、miR-339-3p、miR-339-5p、miR-345-3p、miR-345-5p、miR-346、miR-34a-3p、miR-34a-5p、miR-363-3p、miR-363-5p、miR-372、miR-377-3p、miR-377-5p、miR-493-3p、miR-493-5p、miR-542、miR-548b-5p、miR548c-5p、miR-548i、miR-548j、miR-548n、miR-574-3p、miR-598、miR-718、miR-935、miR-99a-3p、miR-99a-5p、miR-99b-3p、およびmiR-99b-5pが挙げられる。さらに、新規miRNAは、免疫細胞中でマイクロアレイハイブリダイゼーションおよびミクロトーム分析(例えば、ジマ DD(Jima DD)ら著、ブラッド(Blood)、2010年、第116巻、e118~e127;バズ C(Vaz
C)ら著、バイオメド・セントラル・ゲノミクス(BMC Genomics)、2010年、第11巻、p.288(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる))を介して同定することができる。
C)ら著、バイオメド・セントラル・ゲノミクス(BMC Genomics)、2010年、第11巻、p.288(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる))を介して同定することができる。
肝臓中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、miR-107、miR-122-3p、miR-122-5p、miR-1228-3p、miR-1228-5p、miR-1249、miR-129-5p、miR-1303、miR-151a-3p、miR-151a-5p、miR-152、miR-194-3p、miR-194-5p、miR-199a-3p、miR-199a-5p、miR-199b-3p、miR-199b-5p、miR-296-5p、miR-557、miR-581、miR-939-3p、およびmiR-939-5pが挙げられる。任意の肝臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して肝臓中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。肝臓特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
肺中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7a-2-3p、let-7a-3p、let-7a-5p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-127-3p、miR-127-5p、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-130b-3p、miR-130b-5p、miR-133a、miR-133b、miR-134、miR-18a-3p、miR-18a-5p、miR-18b-3p、miR-18b-5p、miR-24-1-5p、miR-24-2-5p、miR-24-3p、miR-296-3p、miR-296-5p、miR-32-3p、miR-337-3p、miR-337-5p、miR-381-3p、およびmiR-381-5pが挙げられる。任意の肺特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して肺中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。肺特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
心臓中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-149-3p、miR-149-5p、miR-186-3p、miR-186-5p、miR-208a、miR-208b、miR-210、miR-296-3p、miR-320、miR-451a、miR-451b、miR-499a-3p、miR-499a-5p、miR-499b-3p、miR-499b-5p、miR-744-3p、miR-744-5p、miR-92b-3p、およびmiR-92b-5pが挙げられる。任意の心臓特異的マイクロRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して心臓中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。心臓特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
神経系中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、miR-124-5p、miR-125a-3p、miR-125a-5p、miR-125b-1-3p、miR-125b-2-3p、miR-125b-5p、miR-1271-3p、miR-1271-5p、miR-128、miR-132-5p、miR-135a-3p、miR-135a-5p、miR-135b-3p、miR-135b-5p、miR-137、miR-139-5p、miR-139-3p、miR-149-3p、miR-149-5p、miR-153、miR-181c-3p、miR-181c-5p、miR-183-3p、miR-183-5p、miR-190a、miR-190b、miR-212-3p、miR-212-5p、miR-219-1-3p、miR-219-2-3p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-30a-5p、miR-30b-3p、miR-30b-5p、miR-30c-1-3p、miR-30c-2-3p、miR-30c-5p、miR-30d-3p、miR-30d-5p、miR-329、miR-342-3p、miR-3665、miR-3666、miR-380-3p、miR-380-5p、miR-383、miR-410、miR-425-3p、miR-425-5p、miR-454-3p、miR-454-5p、miR-483、miR-510、miR-516a-3p、miR-548b-5p、miR-548c-5p、miR-571、miR-7-1-3p、miR-7-2-3p、miR-7-5p、miR-802、miR-922、miR-9-3p、およびmiR-9-5pが挙げられる。神経系中で豊富なmiRNAとしては、ニューロン中で特異的に発現されるもの、例として、限定されるものではないが、miR-132-3p、miR-132-3p、miR-148b-3p、miR-148b-5p、miR-151a-3p、miR-151a-5p、miR-212-3p、miR-212-5p、miR-320b、miR-320e、miR-323a-3p、miR-323a-5p、miR-324-5p、miR-325、miR-326、miR-328、miR-922ならびにグリア細胞中で特異的に発現されるもの、例として、限定されるものではないが、miR-1250、miR-219-1-3p、miR-219-2-3p、miR-219-5p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-3065-3p、miR-3065-5p、miR-30e-3p、miR-30e-5p、miR-32-5p、miR-338-5p、およびmiR-657がさらに挙げられる。任意のCNS特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して神経系中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。神経系特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
膵臓中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、miR-105-3p、miR-105-5p、miR-184、miR-195-3p、miR-195-5p、miR-196a-3p、miR-196a-5p、miR-214-3p、miR-214-5p、miR-216a-3p、miR-216a-5p、miR-30a-3p、miR-33a-3p、miR-33a-5p、miR-375、miR-7-1-3p、miR-7-2-3p、miR-493-3p、miR-493-5p、およびmiR-944が挙げられる。任意の膵臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して膵臓中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。膵臓特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
腎臓中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、miR-122-3p、miR-145-5p、miR-17-5p、miR-192-3p、miR-192-5p、miR-194-3p、miR-194-5p、miR-20a-3p、miR-20a-5p、miR-204-3p、miR-204-5p、miR-210、miR-216a-3p、miR-216a-5p、miR-296-3p、miR-30a-3p、miR-30a-5p、miR-30b-3p、miR-30b-5p、miR-30c-1-3p、miR-30c-2-3p、miR30c-5p、miR-324-3p、miR-335-3p、miR-335-5p、miR-363-3p、miR-363-5p、およびmiR-562が挙げられる。任意の腎臓特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して腎臓中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。腎臓特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
筋肉中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7g-3p、let-7g-5p、miR-1、miR-1286、miR-133a、miR-133b、miR-140-3p、miR-143-3p、miR-143-5p、miR-145-3p、miR-145-5p、miR-188-3p、miR-188-5p、miR-206、miR-208a、miR-208b、miR-25-3p、およびmiR-25-5pが挙げられる。任意の筋肉特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して筋肉中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。筋肉特異的miRNA結合部位は、単独でまたはさらには本開示のポリリボヌクレオチド中の免疫細胞(例えば、APC)miRNA結合部位との組合せで遺伝子操作することができる。
miRNAは、異なるタイプの細胞、例えば、限定されるものではないが、内皮細胞、上皮細胞、および脂肪細胞中でも示差的に発現される。
内皮細胞中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7b-3p、let-7b-5p、miR-100-3p、miR-100-5p、miR-101-3p、miR-101-5p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-1236-3p、miR-1236-5p、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a-3p、miR-18a-5p、miR-19a-3p、miR-19a-5p、miR-19b-1-5p、miR-19b-2-5p、miR-19b-3p、miR-20a-3p、miR-20a-5p、miR-217、miR-210、miR-21-3p、miR-21-5p、miR-221-3p、miR-221-5p、miR-222-3p、miR-222-5p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-296-5p、miR-361-3p、miR-361-5p、miR-421、miR-424-3p、miR-424-5p、miR-513a-5p、miR-92a-1-5p、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-92b-3p、およびmiR-92b-5pが挙げられる。多くの新規miRNAは、内皮細胞中でディープシーケンシング分析から発見される(例えば、ボエレンクル C(Voellenkle C)ら著、RNA、2012年、第18巻、p.472~484(参照により全体として本明細書に組み込まれる))。任意の内皮細胞特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して内皮細胞中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。
内皮細胞中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7b-3p、let-7b-5p、miR-100-3p、miR-100-5p、miR-101-3p、miR-101-5p、miR-126-3p、miR-126-5p、miR-1236-3p、miR-1236-5p、miR-130a-3p、miR-130a-5p、miR-17-5p、miR-17-3p、miR-18a-3p、miR-18a-5p、miR-19a-3p、miR-19a-5p、miR-19b-1-5p、miR-19b-2-5p、miR-19b-3p、miR-20a-3p、miR-20a-5p、miR-217、miR-210、miR-21-3p、miR-21-5p、miR-221-3p、miR-221-5p、miR-222-3p、miR-222-5p、miR-23a-3p、miR-23a-5p、miR-296-5p、miR-361-3p、miR-361-5p、miR-421、miR-424-3p、miR-424-5p、miR-513a-5p、miR-92a-1-5p、miR-92a-2-5p、miR-92a-3p、miR-92b-3p、およびmiR-92b-5pが挙げられる。多くの新規miRNAは、内皮細胞中でディープシーケンシング分析から発見される(例えば、ボエレンクル C(Voellenkle C)ら著、RNA、2012年、第18巻、p.472~484(参照により全体として本明細書に組み込まれる))。任意の内皮細胞特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して内皮細胞中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。
上皮細胞中で発現されることが公知のmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7b-3p、let-7b-5p、miR-1246、miR-200a-3p、miR-200a-5p、miR-200b-3p、miR-200b-5p、miR-200c-3p、miR-200c-5p、miR-338-3p、miR-429、miR-451a、miR-451b、miR-494、miR-802およびmiR-34a、miR-34b-5p、miR-34c-5p、miR-449a、miR-449b-3p、呼吸線毛上皮細胞中で特異的なmiR-449b-5p、let-7ファミリー、miR-133a、miR-133b、肺上皮細胞中で特異的なmiR-126、miR-382-3p、腎臓上皮細胞中で特異的なmiR-382-5p、および角膜上皮細胞中で特異的なmiR-762が挙げられる。任意の上皮細胞特異的miRNAからのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドに導入し、またはそれから除去して上皮細胞中でのポリリボヌクレオチドの発現を調節することができる。
さらに、miRNAの大きいグループが胚性幹細胞中で豊富であり、幹細胞自己再生、ならびに種々の細胞系統、例えば神経細胞、心臓細胞、造血細胞、皮膚細胞、骨形成原細胞および筋細胞の発生および/または分化を制御する(例えば、クップサミー KT(Kuppusamy KT)ら著、カレント・モレキュラー・メディシン(Curr.Mol Med)、2013年、第13巻(5)、p.757~764;ビディガル JA(Vidigal JA)およびベンチュラ A(Ventura A)著、セミナーズ・イン・キャンサー・バイオロジー(Semin Cancer Biol.)、2012年、第22巻(5~6)、p.428~436;ゴフ LA(Goff LA)ら著、プロス・ワン(PLoS One)、2009年、第4巻、e7192;モリン RD(Morin RD)ら著、ゲノム・リサーチ(Genome Res)、2008年、第18巻、p.610~621;ヨウ JK(Yoo JK)ら著、ステム・セルズ・アンド・ディベロップメント(Stem Cells Dev.)、2012年、第21巻(11)、p.2049~2057(それらのそれぞれは、参照により全体として本明細書に組み込まれる))。胚性幹細胞中で豊富なmiRNAとしては、限定されるものではないが、let-7a-2-3p、let-a-3p、let-7a-5p、let7d-3p、let-7d-5p、miR-103a-2-3p、miR-103a-5p、miR-106b-3p、miR-106b-5p、miR-1246、miR-1275、miR-138-1-3p、miR-138-2-3p、miR-138-5p、miR-154-3p、miR-154-5p、miR-200c-3p、miR-200c-5p、miR-290、miR-301a-3p、miR-301a-5p、miR-302a-3p、miR-302a-5p、miR-302b-3p、miR-302b-5p、miR-302c-3p、miR-302c-5p、miR-302d-3p、miR-302d-5p、miR-302e、miR-367-3p、miR-367-5p、miR-369-3p、miR-369-5p、miR-370、miR-371、miR-373、miR-380-5p、miR-423-3p、miR-423-5p、miR-486-5p、miR-520c-3p、miR-548e、miR-548f、miR-548g-3p、miR-548g-5p、miR-548i、miR-548k、miR-548l、miR-548m、miR-548n、miR-548o-3p、miR-548o-5p、miR-548p、miR-664a-3p、miR-664a-5p、miR-664b-3p、miR-664b-5p、miR-766-3p、miR-766-5p、miR-885-3p、miR-885-5p、miR-93-3p、miR-93-5p、miR-941、miR-96-3p、miR-96-5p、miR-99b-3pおよびmiR-99b-5pが挙げられる。多くの予測新規miRNAは、ディープシーケンシングによりヒト胚性幹細胞中で発見される(例えば、モリン RD(Morin RD)ら著、ゲノム・リサーチ(Genome Res)、2008年、第18巻、p.610~621;ゴフ LA(Goff LA)ら著、プロス・ワン(PLoS One)、2009年、第4巻、e7192;バール M(Bar M)ら著、ステム・セルズ(Stem cells)、2008年、第26巻、p.2496~2505(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる))。
一実施形態において、胚性幹細胞特異的miRNAの結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドの3’UTR中に含め、またはそれから除去して胚性幹細胞の発生および/もしくは分化をモジュレートし、変性病態(例えば、変性疾患)における幹細胞の老化を阻害し、または疾患病態(例えば、癌幹細胞)における幹細胞の老化およびアポトーシスを刺激することができる。
種々の癌細胞/組織および他の疾患におけるmiRNAの示差的発現をプロファイリングするために多くのmiRNA発現研究が実施されている。一部のmiRNAは、ある癌細胞中では異常に過剰発現され、他の癌細胞中では過小発現される。例えば、miRNAは、癌細胞(国際公開第2008/154098号パンフレット、米国特許出願公開第2013/0059015号明細書、米国特許出願公開第2013/0042333号明細書、国際公開第2011/157294号パンフレット);癌幹細胞(米国特許出願公開第2012/0053224号明細書);膵臓癌および疾患(米国特許出願公開第2009/0131348号明細書、米国特許出願公開第2011/0171646号明細書、米国特許出願公開第2010/0286232号明細書、米国特許第8389210号明細書);喘息および炎症(米国特許第8415096号明細書);前立腺癌(米国特許出願公開第2013/0053264号明細書);肝細胞癌腫(国際公開第2012/151212号パンフレット、米国特許出願公開第2012/0329672号明細書、国際公開第2008/054828号パンフレット、米国特許第8252538号明細書);肺癌細胞(国際公開第2011/076143号パンフレット、国際公開第2013/033640号パンフレット、国際公開第2009/070653号パンフレット、米国特許出願公開第2010/0323357号明細書);皮膚T細胞性リンパ腫(国際公開第2013/011378号パンフレット);結腸直腸癌細胞(国際公開第2011/0281756号明細書、国際公開第2011/076142号明細書);癌陽性リンパ節(国際公開第2009/100430号パンフレット、米国特許出願公開第2009/0263803号明細書);上咽頭癌(欧州特許第2112235号明細書);慢性閉塞性肺疾患(米国特許出願公開第2012/0264626号明細書、米国特許出願公開第2013/0053263号明細書);甲状腺癌(国際公開第2013/066678号パンフレット);卵巣癌細胞(米国特許出願公開第2012/0309645号明細書、国際公開第2011/095623号パンフレット);乳癌細胞(国際公開第2008/154098号パンフレット、国際公開第2007/081740号パンフレット、米国特許出願公開第2012/0214699号明細書)、白血病およびリンパ腫(国際公開第2008/073915号パンフレット、米国特許出願公開第2009/0092974号明細書、米国特許出願公開第2012/0316081号明細書、米国特許出願公開第2012/0283310号明細書、国際公開第2010/018563号パンフレット(それらのそれぞれの内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる))において示差的に発現される。
非限定的な例として、ある癌および/または腫瘍細胞中で過剰発現されるmiRNAについてのmiRNA結合部位は、本開示のポリリボヌクレオチドの3’UTRから除去することができ、癌細胞中で過剰発現されるmiRNAにより抑制される発現を回復させ、したがって、対応する生物学的機能、例えば転写刺激および/または抑制、細胞周期停止、アポトーシスおよび細胞死を良化させる。miRNA発現が上方調節されない正常細胞および組織は、影響を受けないままである。
miRNAは、複雑な生物学的プロセス、例えば血管新生も調節し得る(例えば、miR-132)(アナンド(Anand)およびチェレッシュ(Cheresh)著、カレント・オピニオン・イン・ヘマトロジー(Curr Opin Hematol)、2011年、第18巻、p.171~176)。本開示のポリリボヌクレオチドにおいて、そのようなプロセスに関与するmiRNA結合部位は、除去するかまたは導入してポリリボヌクレオチドの発現を生物学的に関連する細胞タイプまたは関連する生物学的プロセスに合わせることができる。これに関して、本開示のポリリボヌクレオチドは、栄養要求性ポリリボヌクレオチドとして定義される。
ステムループ
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ステムループ、例えば、限定されるものではないが、ヒストンステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長であるヌクレオチド配列、例えば、限定されるものではないが、国際特許出願公開の国際公開第2013/103659号パンフレット(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’で(例えば、コード領域の3’-末端に)局在させることができる。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載のポリヌクレオチドの3’-末端に局在させることができる。一部の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許出願公開の国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(そのステムループ配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。一部の例において、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の例において、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ステムループ、例えば、限定されるものではないが、ヒストンステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長であるヌクレオチド配列、例えば、限定されるものではないが、国際特許出願公開の国際公開第2013/103659号パンフレット(参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’で(例えば、コード領域の3’-末端に)局在させることができる。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載のポリヌクレオチドの3’-末端に局在させることができる。一部の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許出願公開の国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(そのステムループ配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。一部の例において、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の例において、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ステムループは、ポリヌクレオチドの第2の末端領域中に局在させることができる。非限定的な例として、ステムループは、第2の末端領域中の非翻訳領域(例えば、3’-UTR)内に局在させることができる。
一部の場合、ヒストンステムループを含むポリヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、mRNAは、3’-安定化領域(例えば、少なくとも1つの鎖終結ヌクレオシドを含む3’-安定化領域)の付加により安定化させることができる。理論により拘束されるものではないが、少なくとも1つの鎖終結ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得、したがってポリヌクレオチドの半減期を増加させ得る。
他の場合、ヒストンステムループを含むポリヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、mRNAは、オリゴ(U)の付加を防止し、および/または阻害し得るポリヌクレオチドの3’-領域の変更により安定化させることができる(例えば、国際特許出願公開の国際公開第2013/103659号パンフレットを参照されたい)。
さらに他の場合、ヒストンステムループを含むポリヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、mRNAは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、ならびに当技術分野において公知の、および/または本明細書に記載の他の代替ヌクレオシドで終結するオリゴヌクレオチドの付加により安定化させることができる。
一部の例において、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ-A領域、および/または5’-キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ-A領域の前および/または後に存在し得る。ヒストンステムループおよびポリ-A領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載の鎖終結ヌクレオシドを含み得る。
他の例において、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループおよび5’-キャップ構造を含み得る。5’-キャップ構造としては、限定されるものではないが、本明細書に記載のものおよび/または当技術分野において公知のものを挙げることができる。
一部の場合、保存ステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例として、ステムループ領域は、miR-122シード配列を含み得る。
ある例において、保存ステムループ領域は、本明細書に記載のmiR配列を含み得、TEE配列も含み得る。
一部の場合、miR配列および/またはTEE配列の取り込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、それが翻訳を増加させ、および/または減少させ得る(例えば、ケッデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTR中のプミリオ誘導RNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22のアクセス性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility」)、ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology、2010年(参照により全体として本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
一部の場合、miR配列および/またはTEE配列の取り込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、それが翻訳を増加させ、および/または減少させ得る(例えば、ケッデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTR中のプミリオ誘導RNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22のアクセス性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility」)、ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology、2010年(参照により全体として本明細書に組み込まれる)を参照されたい)。
ポリヌクレオチドは、少なくとも1つのヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも1つのヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許出願公開の国際公開第2013/120497号パンフレット、国際公開第2013/120629号パンフレット、国際公開第2013/120500号パンフレット、国際公開第2013/120627号パンフレット、国際公開第2013/120498号パンフレット、国際公開第2013/120626号パンフレット、国際公開第2013/120499号パンフレットおよび国際公開第2013/120628号パンフレット(それらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。ある場合、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、病原体抗原またはその断片をコードし得、例えば国際特許出願公開の国際公開第2013/120499号パンフレットおよび国際公開第2013/120628号パンフレット(それらの両方の配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のポリヌクレオチド配列である。他の場合、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、治療タンパク質をコードし得、例えば国際特許出願公開の国際公開第2013/120497号パンフレットおよび国際公開第2013/120629号パンフレット(それらの両方の配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のポリヌクレオチド配列である。一部の場合、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、腫瘍抗原またはその断片をコードし得、例えば国際特許出願公開の国際公開第2013/120500号パンフレットおよび国際公開第2013/120627号パンフレット(それらの両方の配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のポリヌクレオチド配列である。他の場合、ヒストンステムループおよびポリ-A領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、アレルギー性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得、例えば国際特許出願公開の国際公開第2013/120498号パンフレットおよび国際公開第2013/120626号パンフレット(それらの両方の配列は、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のポリヌクレオチド配列である。
ポリ-A領域
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体からなり得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して局在するテールであり得る。
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分がアデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体からなり得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して局在するテールであり得る。
RNAプロセシング中、アデノシンヌクレオチドの長鎖(ポリ-A領域)は、通常、メッセンジャーRNA(mRNA)分子に付加されて分子の安定性が増加する。転写直後、転写物の3’-末端は、遊離3’-ヒドロキシに開裂される。次いで、ポリ-Aポリメラーゼがアデノシンヌクレオチドの鎖をRNAに付加する。このプロセスは、ポリアデニル化と呼ばれ、100~250残基長のポリ-A領域を付加する。
ユニークなポリ-A領域長は、ある利点を本開示の代替ポリヌクレオチドに提供し得る。
一般に、本開示のポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
一般に、本開示のポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
一部の例において、ポリ-A領域は、本明細書に記載の代替ポリヌクレオチド分子上で80ヌクレオチド、120ヌクレオチド、160ヌクレオチド長であり得る。
他の例において、ポリ-A領域は、本明細書に記載の代替ポリヌクレオチド分子上で20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
他の例において、ポリ-A領域は、本明細書に記載の代替ポリヌクレオチド分子上で20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
一部の場合、ポリ-A領域は、代替ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、代替ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、代替ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の特定の特徴部または領域の長さに基づくか、または代替ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づき得る。代替ポリヌクレオチドの任意の特徴部(例えば、ポリ-A領域を含むmRNA部分以外)に対する場合、ポリ-A領域は、追加の特徴部よりも10、20、30、40、50、60、70、80、90または100%長いことができる。ポリ-A領域は、それが属する代替ポリヌクレオチドの一部分として設計することもできる。これに関して、ポリ-A領域は、構築物の全長またはポリ-A領域を減算した構築物の全長の10、20、30、40、50、60、70、80、または90%以上であり得る。
ある場合、ポリ-A結合タンパク質のために遺伝子操作された結合部位および/またはポリヌクレオチド(例えば、mRNA)のコンジュゲーションを使用して発現を向上させることができる。遺伝子操作結合部位は、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の局所微小環境のリガンドについての結合部位として作動し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A結合タンパク質(PABP:poly-A binding protein)およびその類似体の結合親和性を変更するための少なくとも1つの遺伝子操作結合部位を含み得る。少なくとも1つの遺伝子操作結合部位の取り込みは、PABPおよびその類似体の結合親和性を増加させ得る。
さらに、複数の区別されるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域の3’-末端における代替ヌクレオチドを使用して3’-末端を介してPABP(ポリ-A結合タンパク質)に一緒に結合させることができる。形質移入実験を関連細胞系において実施することができ、形質移入の12時間、24時間、48時間、72時間、および7日後にタンパク質産生をELISAによりアッセイすることができる。非限定的な例として、形質移入実験を使用して少なくとも1つの遺伝子操作結合部位の付加の結果としてのPABPまたはその類似体の結合親和性に対する効果を評価することができる。
ある場合、ポリ-A領域を使用して翻訳開始をモジュレートすることができる。理論により拘束されるものではないが、ポリ-A領域は、次いで翻訳開始複合体と相互作用し得、したがってタンパク質合成に不可欠であり得るPABPをリクルートする。
ある場合、ポリ-A領域を本開示において使用して3’-5’-エキソヌクレアーゼ消化から保護することもできる。
一部の例において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテットを含み得る。G-カルテットは、DNAおよびRNA中の両方のG-リッチ配列により形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環式水素結合の配列である。この実施形態において、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に取り込まれる。得られるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、安定性、タンパク質産生および他のパラメータ、例として半減期について種々の時点においてアッセイすることができる。ポリA-Gカルテットは、120ヌクレオチドのポリ-A領域を単独で使用して見られるものの少なくとも75%と同等のタンパク質産生をもたらすことが発見された。
一部の例において、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテットを含み得る。G-カルテットは、DNAおよびRNA中の両方のG-リッチ配列により形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環式水素結合の配列である。この実施形態において、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に取り込まれる。得られるポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、安定性、タンパク質産生および他のパラメータ、例として半減期について種々の時点においてアッセイすることができる。ポリA-Gカルテットは、120ヌクレオチドのポリ-A領域を単独で使用して見られるものの少なくとも75%と同等のタンパク質産生をもたらすことが発見された。
一部の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A領域を含み得、3’-安定化領域の付加により安定化させることができる。ポリ-A領域を有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
他の場合、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリ-A-Gカルテットを含み得る。ポリ-A-Gカルテットを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造をさらに含み得る。
一部の場合、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド(例えば、mRNA)を安定化させるために使用することができる3’-安定化領域は、限定されるものではないが、国際特許出願公開の国際公開第2013/103659号パンフレット(そのポリ-A領域およびポリ-A-Gカルテットは、参照により本明細書に組み込まれる)に記載のものであり得る。他の場合、本開示により使用することができる3’-安定化領域は、鎖終結ヌクレオシド、例えば3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、2’,3’-ジデオキシチミン、2’-デオキシヌクレオシド、またはO-メチルヌクレオシドを含む。
他の場合、ポリA領域またはポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、mRNAは、オリゴ(U)の付加を予防し、および/または阻害し得るポリヌクレオチドの3’-領域の変更により安定化させることができる(例えば、国際特許出願公開の国際公開第2013/103659号パンフレットを参照されたい)。
さらに他の例において、ポリ-A領域またはポリ-A-Gカルテットを含むポリヌクレオチド、例えば、限定されるものではないが、mRNAは、3’-デオキシヌクレオシド、2’,3’-ジデオキシヌクレオシド3’-O-メチルヌクレオシド、3’-O-エチルヌクレオシド、3’-アラビノシド、ならびに当技術分野において公知のおよび/または本明細書に記載の他の代替ヌクレオシドで終結するオリゴヌクレオチドの付加により安定化させることができる。
鎖終結ヌクレオシド
核酸は、鎖終結ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終結ヌクレオシドとしては、糖基の2’および/または3’位においてデオキシ化されたヌクレオシドを挙げることができる。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、ならびに2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンを挙げることができる。
核酸は、鎖終結ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終結ヌクレオシドとしては、糖基の2’および/または3’位においてデオキシ化されたヌクレオシドを挙げることができる。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、ならびに2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンを挙げることができる。
他の構成成分
LNPは、上記セクションに記載のものに加えて1つ以上の構成成分を含み得る。例えば、LNPは、1つ以上の疎水性小分子、例えばビタミン(例えば、ビタミンAまたはビタミンE)またはステロールを含み得る。
LNPは、上記セクションに記載のものに加えて1つ以上の構成成分を含み得る。例えば、LNPは、1つ以上の疎水性小分子、例えばビタミン(例えば、ビタミンAまたはビタミンE)またはステロールを含み得る。
脂質ナノ粒子は、1つ以上の透過性向上剤分子、炭水化物、ポリマー、表面変更剤、または他の構成成分も含み得る。透過性向上剤分子は、例えば、米国特許出願公開第2005/0222064号明細書により記載されている分子であり得る。炭水化物としては、単糖(例えば、グルコース)および多糖(例えば、グリコーゲンならびにその誘導体および類似体)を挙げることができる。
ポリマーは、LNP中に含め、および/またはLNPを封入し、もしくは部分的に封入するために使用することができる。ポリマーは、生分解性および/または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定されるものではないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカルボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレート(polyarylate)から選択することができる。例えば、ポリマーとしては、ポリ(カプロラクトン)(PCL)、エチレン酢酸ビニルポリマー(EVA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)(PLGA)、ポリ(L-乳酸-co-グリコール酸)(PLLGA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PDLA)、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン)、ポリ(D,L-ラクチド-co-カプロラクトン-co-グリコリド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-PEO-co-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-co-PPO-co-D,L-ラクチド)、ポリアルキルシアノクリレート、ポリウレタン、ポリ-L-リジン(PLL)、ヒドロキシプロピルメタクリレート(HPMA)、ポリエチレングリコール、ポリ-L-グルタミン酸、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ(エステルアミド)、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリカルボネート、ポリアルキレン、例えばポリエチレンおよびポロプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えばポリ(エチレングリコール)(PEG)、ポリアルキレンオキシド(PEO)、ポリアルキレンテレフタレート、例えばポリ(エチレンテレフタレート)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えばポリ(酢酸ビニル)、ポリハロゲン化ビニル、例えばポリ(塩化ビニル)(PVC)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリシロキサン、ポリスチレン、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えばポリ(メチル(メタ)アクリレート)(PMMA)、ポリ(エチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソブチル(メタ)アクリレート)、ポリ(ヘキシル(メタ)アクリレート)、ポリ(イソデシル(メタ)アクリレート)、ポリ(ラウリル(メタ)アクリレート)、ポリ(フェニル(メタ)アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)、ポリ(オクタデシルアクリレート)ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキソランおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポロプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリ(オルト)エステル、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-co-カプロラクトン)、トリメチレンカルボネート、ポリ(N-アクリロイルモルホリン)(PAcM)、ポリ(2-メチル-2-オキサゾリン)(PMOX)、ポリ(2-エチル-2-オキサゾリン)(PEOZ)、ならびにポリグリセロールを挙げることができる。
表面変更剤としては、限定されるものではないが、アニオン性タンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン)、界面活性剤(例えば、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジオクタデシル-アンモニウムブロミド)、糖または糖誘導体(例えば、シクロデキストリン)、核酸、ポリマー(例えば、(例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー)、粘液溶解剤(例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クレオデンドラム、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルソリン、チモシンβ4、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、およびエルドステイン)、およびDNアーゼ(例えば、rhDNアーゼ)を挙げることができる。表面変更剤は、ナノ粒子内および/またはLNPの表面上で(例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスにより)配置することができる。
LNPは、1つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露した場合に環化付加反応を受け得るアルキン基により官能化することができる。特に、脂質二重層は、この様式で膜透過、細胞認識、またはイメージングの容易化において有用な1つ以上の基により官能化することができる。LNPの表面は、1つ以上の有用な抗体とコンジュゲートすることもできる。標的細胞送達、イメージング、および膜透過において有用な官能基およびコンジュゲートは、当技術分野において周知である。
これらの構成成分に加えて、脂質ナノ粒子は、医薬組成物において有用な任意の物質を含み得る。例えば、脂質ナノ粒子は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または副成分、例えば、限定されるものではないが、1つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、顆粒化助剤、崩壊剤、充填剤、流動促進剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、保存剤、および他の種を含み得る。賦形剤、例えばワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味剤、および着香剤を含めることもできる。薬学的に許容可能な賦形剤は、当技術分野において周知である(例えば、「レミントンの製薬の科学および実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams&Wilkins)、ボルチモア、メリーランド、2006年を参照されたい)。
希釈剤の例としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖、および/またはそれらの組合せを挙げることができる。顆粒化および分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木質製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルデンプンナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(デンプン1500)、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および/またはそれらの組合せからなる非限定的なリストから選択することができる。
表面活性剤および/または乳化剤としては、限定されるものではないが、天然乳化剤(例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド状粘土(例えば、ベントナイト[ケイ酸アルミニウム]およびビーガム(VEEGUM)(登録商標)[ケイ酸アルミニウムマグネシウム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末化セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン[ツイン(TWEEN)(登録商標)20]、ポリオキシエチレンソルビタン[ツイン(TWEEN)(登録商標)60]、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン[ツイン(TWEEN)(登録商標)80]、モノパルミチン酸ソルビタン[スパン(SPAN)(登録商標)40]、モノステアリン酸ソルビタン[スパン(SPAN)(登録商標)60]、トリステアリン酸ソルビタン[スパン(SPAN)(登録商標)65]、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン[スパン(SPAN)(登録商標)80])、ポリオキシエチレンエステル(例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン[MYRJ(登録商標)45]、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシ化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール(SOLUTOL)(登録商標))、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、クレモホル(CREMOPHOR)(登録商標))、ポリオキシエチレンエーテル、(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル[BRIJ(登録商標)30])、ポリ(ビニル-ピロリドン)、モノラウリル酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック(PLURONIC)(登録商標)F68、ポロキサマー(POLOXAMER)(登録商標)188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、ならびに/またはそれらの組合せを挙げることができる。
結合剤は、デンプン(例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト);ゼラチン;糖(例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール);天然および合成ガム(例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム(panwar gum)、ガティガム、イサポール外皮(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル-ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム((ビーガム(VEEGUM)(登録商標))、およびカラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan));アルギン酸塩;ポリエチレンオキシド;ポリエチレングリコール;無機カルシウム塩;ケイ酸;ポリメタクリレート;ワックス;水;アルコール;ならびにそれらの組合せ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
保存剤の例としては、限定されるものではないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および/または他の保存剤を挙げることができる。酸化防止剤の例としては、限定されるものではないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および/または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、および/またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌性保存剤の例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および/またはチメロサールが挙げられる。抗真菌性保存剤の例としては、限定されるものではないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および/またはソルビン酸が挙げられる。アルコール保存剤の例としては、限定されるものではないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール系化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および/またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性保存剤の例としては、限定されるものではないが、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータ-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、および/またはフィチン酸が挙げられる。他の保存剤の例としては、限定されるものではないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス(GLYDANT PLUS)(登録商標)、フェノニップ(PHENONIP)(登録商標)、メチルパラベン、ジェルマール(GERMALL)(登録商標)115、ジェルマーベン(GERMABEN)(登録商標)II、ネオロン(NEOLONE)(商標)、ケーソン(KATHON)(商標)、および/またはユーキシル(EUXYL)(登録商標)が挙げられる。
緩衝剤の例としては、限定されるものではないが、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、d-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノスルホン酸緩衝液(例えば、HEPES)、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、および/またはそれらの組合せが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択することができる。
油の例としては、限定されるものではないが、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ油、ジュニパータール油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、ココアバター油、ココナッツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカダミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サザンカ油、セボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、胡桃油、および小麦胚芽油、ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および/またはそれらの組合せが挙げられる。
製剤
本開示の製剤は、両親媒性ポリマーと、例えば脂質ナノ粒子の安定性を増加させるための少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分とを含む。脂質ナノ粒子は、脂質構成成分および1つ以上の追加の構成成分、例えば治療薬および/または予防薬を含み得る。LNPは、1つ以上の規定の用途または標的について設計することができる。LNPの要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、および/または1つ以上の要素の効力、毒性、費用、使用容易性、利用可能性、もしくは他の特徴に基づいて選択することができる。同様に、LNPの特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの効力および毒性に従って特定の用途または標的について選択することができる。LNP製剤の効力および寛容性は、製剤の安定性により影響を受け得る。
本開示の製剤は、両親媒性ポリマーと、例えば脂質ナノ粒子の安定性を増加させるための少なくとも1つの脂質ナノ粒子構成成分とを含む。脂質ナノ粒子は、脂質構成成分および1つ以上の追加の構成成分、例えば治療薬および/または予防薬を含み得る。LNPは、1つ以上の規定の用途または標的について設計することができる。LNPの要素は、特定の用途もしくは標的に基づいて、および/または1つ以上の要素の効力、毒性、費用、使用容易性、利用可能性、もしくは他の特徴に基づいて選択することができる。同様に、LNPの特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの効力および毒性に従って特定の用途または標的について選択することができる。LNP製剤の効力および寛容性は、製剤の安定性により影響を受け得る。
ある実施形態において、製剤中の両親媒性ポリマーの濃度は、例えば、冷凍または凍結乾燥前に約そのCMC~CMCの約30倍(例えば、そのCMCの最大約25倍、約20倍、約15倍、約10倍、約5倍、または約3倍)の範囲である。
ある実施形態において、両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1、または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1、または約1:1~約25:1)である。
LNPの脂質構成成分は、例えば、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質、リン脂質(例えば、不飽和脂質、例えばDOPEまたはDSPC)、PEG脂質、および構造脂質を含み得る。LNPの脂質構成成分は、例えば式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質、リン脂質(例えば、不飽和脂質、例えばDOPEまたはDSPC)、および構造脂質を含み得る。脂質構成成分の要素は、規定の分率で提供することができる。
一部の実施形態において、LNPの脂質構成成分は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による脂質、リン脂質、PEG脂質、および構造脂質を含む。ある実施形態において、脂質ナノ粒子の脂質構成成分は、約30mol%~約60mol%の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)の化合物、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含み、但し、合計mol%は、100%を超過しない。一部の実施形態において、脂質ナノ粒子の脂質構成成分は、約35mol%~約55mol%の式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)の化合物、約5mol%~約25mol%のリン脂質、約30mol%~約40mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む。特定の実施形態において、脂質構成成分は、約50mol%の前記化合物、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む。別の特定の実施形態において、脂質構成成分は、約40mol%の前記化合物、約20mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む。一部の実施形態において、リン脂質は、DOPEまたはDSPCであり得る。他の実施形態において、PEG脂質は、PEG-DMGであり得、および/または構造脂質は、コレステロールであり得る。
脂質ナノ粒子は、1つ以上の規定の用途または標的について設計することができる。例えば、LNPは、治療薬および/または予防薬、例えばRNAを哺乳動物体内の特定の細胞、組織、臓器、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計することができる。脂質ナノ粒子の物理化学的特性は、特定の身体標的についての選択性を増加させるように変更することができる。例えば、粒子サイズは、異なる臓器の有窓サイズに基づいて調整することができる。LNP中に含まれる治療薬および/または予防薬は、1つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択することもできる。例えば、治療薬および/または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、もしくは障害について、および/または特定の細胞、組織、臓器、もしくはそれらの系もしくは群への送達(例えば、局在化または特異的送達)について選択することができる。ある実施形態において、LNPは、目的のポリペプチドを産生するための細胞内で翻訳され得る目的のポリペプチドをコードするmRNAを含み得る。このような組成物は、特定の臓器に特異的に送達されるように設計することができる。一部の実施形態において、組成物は、哺乳動物肝臓に特異的に送達されるように設計することができる。
LNP中の治療薬および/または予防薬の量は、脂質ナノ粒子のサイズ、組成、所望の標的および/もしくは用途、または他の特性ならびに治療薬および/または予防薬の特性に依存し得る。例えば、LNPにおいて有用なRNAの量は、RNAのサイズ、配列、および他の特徴に依存し得る。LNP中の治療薬および/または予防薬ならびに他の要素(例えば、脂質)の相対量も変動し得る。一部の実施形態において、LNP中の脂質構成成分と治療薬および/または予防薬とのwt/wt比は、約5:1~約60:1、例えば5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、および60:1であり得る。例えば、脂質構成成分と治療薬および/または予防薬とのwt/wt比は、約10:1~約40:1であり得る。ある実施形態において、wt/wt比は、約20:1である。LNP中の治療薬および/または予防薬の量は、例えば、吸収分光光度法(例えば、紫外線-可視光分光光度法)を使用して計測することができる。
一部の実施形態において、LNPは1つ以上のRNAを含み、1つ以上のRNA、脂質、およびそれらの量は、規定のN:P比を提供するように選択することができる。組成物のN:P比は、1つ以上の脂質中の窒素原子と、RNA中のホスフェート基の数とのモル比を指す。一般に、より低いN:P比が好ましい。1つ以上のRNA、脂質、およびそれらの量は、約2:1~約30:1、例えば2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1、16:1、18:1、20:1、22:1、24:1、26:1、28:1、または30:1のN:P比を提供するように選択することができる。ある実施形態において、N:P比は、約2:1~約8:1であり得る。他の実施形態において、N:P比は、約5:1~約8:1である。例えば、N:P比は、約5.0:1、約5.5:1、約5.67:1、約6.0:1、約6.5:1、または約7.0:1であり得る。例えば、N:P比は、約5.67:1であり得る。
一部の実施形態において、両親媒性ポリマーおよびLNPを含む製剤は、塩、例えば塩化物塩をさらに含み得る。
一部の実施形態において、両親媒性ポリマーおよびLNPを含む製剤は、糖、例えば二糖をさらに含み得る。一部の実施形態において、製剤は、糖をさらに含むが、塩、例えば塩化物塩を含まない。
一部の実施形態において、両親媒性ポリマーおよびLNPを含む製剤は、糖、例えば二糖をさらに含み得る。一部の実施形態において、製剤は、糖をさらに含むが、塩、例えば塩化物塩を含まない。
物理的特性
LNPの特徴は、その構成成分に依存し得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むLNPは、異なる構造脂質を含むLNPと異なる特徴を有し得る。同様に、LNPの特徴は、その構成成分の絶対または相対量に依存し得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むLNPは、より低いモル分率のリン脂質を含むLNPと異なる特徴を有し得る。特徴は、脂質ナノ粒子の調製の方法および条件によっても変動し得る。
LNPの特徴は、その構成成分に依存し得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むLNPは、異なる構造脂質を含むLNPと異なる特徴を有し得る。同様に、LNPの特徴は、その構成成分の絶対または相対量に依存し得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むLNPは、より低いモル分率のリン脂質を含むLNPと異なる特徴を有し得る。特徴は、脂質ナノ粒子の調製の方法および条件によっても変動し得る。
脂質ナノ粒子は、種々の方法により特徴付けすることができる。例えば、顕微鏡観察(例えば、透過型電子顕微鏡観察または走査型電子顕微鏡観察)を使用してLNPの形態およびサイズ分布を試験することができる。動的光散乱または電位差測定(例えば、電位差滴定)を使用してゼータ電位を計測することができる。動的光散乱を利用して粒子サイズを測定することもできる。機器、例えばゼータサイザ・ナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社(Malvern Instruments Ltd)、マルバーン、ウスターシャ、英国)を使用してLNPの複数の特徴、例えば粒子サイズ、多分散指数、およびゼータ電位を計測することもできる。
LNPの平均サイズは、例えば、動的光散乱(DLS)により計測して数十nm~数百nmであり得る。例えば、平均サイズは、約40nm~約150nm、例えば約40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、または150nmであり得る。一部の実施形態において、LNPの平均サイズは、約50nm~約100nm、約50nm~約90nm、約50nm~約80nm、約50nm~約70nm、約50nm~約60nm、約60nm~約100nm、約60nm~約90nm、約60nm~約80nm、約60nm~約70nm、約70nm~約100nm、約70nm~約90nm、約70nm~約80nm、約80nm~約100nm、約80nm~約90nm、または約90nm~約100nmであり得る。ある実施形態において、LNPの平均サイズは、約70nm~約100nmであり得る。特定の実施形態において、平均サイズは、約80nmであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約100nmであり得る。
LNPは、相対的に均一であり得る。多分散指数を使用してLNPの均一性、例えば脂質ナノ粒子の粒子サイズ分布を示すことができる。小さい(例えば、0.3未満)多分散指数は、一般に、狭い粒子サイズ分布を示す。LNPは、約0~約0.25、例えば0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、または0.25の多分散指数を有し得る。一部の実施形態において、LNPの多分散指数は、約0.10~約0.20であり得る。
LNPのゼータ電位を使用して組成物の運動電位を示すことができる。例えば、ゼータ電位は、LNPの表面電荷を説明し得る。相対的に低い正または負電荷を有する脂質ナノ粒子が一般に所望される。なぜなら、より高荷電の種は、体内の細胞、組織、および他の要素と不所望に相互作用し得るためである。一部の実施形態において、LNPのゼータ電位は、約-10mV~約+20mV、約-10mV~約+15mV、約-10mV~約+10mV、約-10mV~約+5mV、約-10mV~約0mV、約-10mV~約-5mV、約-5mV~約+20mV、約-5mV~約+15mV、約-5mV~約+10mV、約-5mV~約+5mV、約-5mV~約0mV、約0mV~約+20mV、約0mV~約+15mV、約0mV~約+10mV、約0mV~約+5mV、約+5mV~約+20mV、約+5mV~約+15mV、または約+5mV~約+10mVであり得る。
治療薬および/または予防薬の封入の効率は、提供される初回量に対する、調製後に封入され、またはそうでなければLNPと会合する治療薬および/または予防薬の量を説明する。封入効率は、高いことが望ましい(例えば、100%に近い)。封入効率は、例えば、1つ以上の有機溶媒または洗浄剤による脂質ナノ粒子の破壊の前後で、脂質ナノ粒子を含有する溶液中の治療薬および/または予防薬の量を比較することにより計測することができる。蛍光を使用して溶液中の遊離治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)の量を計測することができる。本明細書に記載の脂質ナノ粒子について、治療薬および/または予防薬の封入効率は、少なくとも50%、例えば50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%であり得る。一部の実施形態において、封入効率は、少なくとも80%であり得る。ある実施形態において、封入効率は、少なくとも90%であり得る。
LNPは、任意選択的に、1つ以上のコーティングを含み得る。例えば、LNPは、コーティングを有するカプセル剤、フィルム剤、または錠剤中で製剤化することができる。本明細書に記載の組成物を含むカプセル剤、フィルム剤、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張強度、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
両親媒性ポリマーおよび脂質ナノ粒子を含む製剤は、医薬組成物として全体的または部分的に製剤化することができる。医薬組成物は、1つ以上の両親媒性ポリマーおよび1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の両親媒性ポリマーと、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子とを含み得る。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または副成分、例えば本明細書に記載のものをさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造のための一般的指針は、例えば、レミントンの製薬の科学および実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams&Wilkins)、ボルチモア、メリーランド、2006年において利用可能である。慣用の賦形剤および副成分は、任意の慣用の賦形剤または副成分が本開示の製剤中のLNPの1つ以上の構成成分または1つ以上の両親媒性ポリマーと不適合性であり得る場合を除き、任意の医薬組成物において使用することができる。賦形剤または副成分は、構成成分または両親媒性ポリマーとのその組合せが任意の不所望な生物学的効果またはそうでなければ有害効果をもたらし得る場合、LNPの構成成分または製剤の両親媒性ポリマーと不適合性であり得る。
両親媒性ポリマーおよび脂質ナノ粒子を含む製剤は、医薬組成物として全体的または部分的に製剤化することができる。医薬組成物は、1つ以上の両親媒性ポリマーおよび1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の両親媒性ポリマーと、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子とを含み得る。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または副成分、例えば本明細書に記載のものをさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造のための一般的指針は、例えば、レミントンの製薬の科学および実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro)著、リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams&Wilkins)、ボルチモア、メリーランド、2006年において利用可能である。慣用の賦形剤および副成分は、任意の慣用の賦形剤または副成分が本開示の製剤中のLNPの1つ以上の構成成分または1つ以上の両親媒性ポリマーと不適合性であり得る場合を除き、任意の医薬組成物において使用することができる。賦形剤または副成分は、構成成分または両親媒性ポリマーとのその組合せが任意の不所望な生物学的効果またはそうでなければ有害効果をもたらし得る場合、LNPの構成成分または製剤の両親媒性ポリマーと不適合性であり得る。
一部の実施形態において、1つ以上の賦形剤または副成分は、LNPを含む医薬組成物の総質量または容量の50%超を構成し得る。例えば、1つ以上の賦形剤または副成分は、医薬慣習の50%、60%、70%、80%、90%以上を構成し得る。一部の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純粋である。一部の実施形態において、賦形剤は、ヒトにおける使用および獣医学的使用に承認される。一部の実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局により承認される。一部の実施形態において、賦形剤は、医薬グレードである。一部の実施形態において、賦形剤は、米国薬局方(USP:United States Pharmacopoeia)、欧州薬局方(EP:European Pharmacopoeia)、英国薬局方、および/または国際薬局方の規格を満たす。
本開示による医薬組成物中の1つ以上の両親媒性ポリマー、1つ以上の脂質ナノ粒子、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、および/または任意の追加の成分の相対量は、治療される対象のアイデンティティ、サイズ、および/または状態に応じて、ならびにさらに組成物を投与すべき経路に応じて変動する。例として、医薬組成物は、0.1%~100%(wt/wt)の1つ以上の脂質ナノ粒子を含み得る。別の例として、医薬組成物は、0.1%~15%(wt/vol)の1つ以上の両親媒性ポリマー(例えば、0.5%、1%、2.5%、5%、10%、または12.5%w/v)を含み得る。
ある実施形態において、本開示の脂質ナノ粒子および/または医薬組成物は、貯蔵または発送のために冷蔵または冷凍される(例えば、4℃以下の温度において、例えば約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃(例えば、約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)の温度において貯蔵される。例えば、1つ以上の両親媒性ポリマーおよび1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、貯蔵および/または発送のために、例えば約-20℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、または-80℃において冷蔵される溶液または固体(例えば、凍結乾燥を介する)である。ある実施形態において、本開示はまた、有効量の両親媒性ポリマーを添加することにより、ならびに4℃以下の温度、例えば約-150℃~約0℃または約-80℃~約-20℃、例えば約-5℃、-10℃、-15℃、-20℃、-25℃、-30℃、-40℃、-50℃、-60℃、-70℃、-80℃、-90℃、-130℃または-150℃)の温度において脂質ナノ粒子および/またはその医薬組成物を貯蔵することにより脂質ナノ粒子の安定性を増加させる方法に関する。
脂質ナノ粒子および/または1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、任意の患者または対象、例として1つ以上の特定の細胞、組織、臓器、またはその系もしくは群、例えば腎臓系への治療薬および/または予防薬の送達により提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象に投与することができる。脂質ナノ粒子および脂質ナノ粒子を含む医薬組成物の本明細書に提供される説明は、主にヒトへの投与に好適な組成物を対象とするが、そのような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者により理解される。組成物を種々の動物への投与に好適なものとするためのヒトへの投与に好適な組成物の修飾は十分理解されており、通常の技能を有する獣医薬理学者は、修飾する場合には単に通常の試験を用いてそのような修飾を設計および/または実施することができる。組成物の投与が企図される対象としては、限定されるものではないが、ヒト、他の霊長類、ならびに他の哺乳動物、例として商業関連の哺乳動物、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および/またはラットが挙げられる。
1つ以上の脂質ナノ粒子を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知のまたは今後開発される任意の方法により調製することができる。一般に、このような調製方法は、活性成分を賦形剤および/もしくは1つ以上の他の副成分と会合させ、次いで所望または必要により、生成物を所望の単回または複数回用量単位に分割し、成形し、ならびに/またはパッケージングすることを含む。
本開示による医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。本明細書において使用される「単位用量」は、所定量の活性成分(例えば、脂質ナノ粒子)を含む医薬組成物の区別される量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の投与量および/またはそのような投与量の簡便な分量、例えばそのような投与量の2分の1もしくは3分の1などに等しい。
医薬組成物は、種々の投与の経路および方法に好適な種々の形態で調製することができる。例えば、医薬組成物は、液体剤形(例えば、エマルション剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤)、注射形態、固体剤形(例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤)、局所および/または経皮投与用の剤形(例えば、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、およびパッチ剤)、懸濁液剤、散剤、および他の形態で調製することができる。
経口または非経口投与用の液体剤形としては、限定されるものではないが、薬学的に許容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、ナノエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、および/またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加え、液体剤形は、当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルなど、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、追加の治療薬および/または予防薬、追加の薬剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、および/または着香剤を含み得る。非経口投与のためのある実施形態において、組成物は、可溶化剤、例えばクレモホル(Cremophor)(登録商標)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および/またはそれらの組合せと混合される。
注射用調剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って好適な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用調剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤および/または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁液剤、および/またはエマルション剤、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤としてのものであり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液がある。無菌固定油が溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられる。この目的のため、任意の無刺激の固定油、例として合成モノまたはジグリセリドを用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸を注射剤の調製において使用することができる。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過により、および/または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解させ、もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を取り込むことにより、滅菌することができる。
活性成分の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの活性成分の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水溶解度が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により達成することができる。この場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は、したがって結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代わりに、非経口投与される薬物形態の吸収遅延は、薬物を油ビヒクル中に溶解させ、または懸濁させることにより達成される。注射用デポー形態は、薬物のマイクロ封入マトリックスを生分解性ポリマー、例えばポリラクチド-ポリグリコリド中で形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中で薬物を捕捉することにより調製される。
経直腸または経膣投与用組成物は、典型的には坐剤であり、それは、周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって直腸または膣腔で溶融し、活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと組成物を混合することにより調製することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、フィルム剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形において、活性成分は、少なくとも1つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または充填剤もしくは増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア)、保湿剤(例えば、グリセロール)、崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、吸収加速剤(例えば、第四級アンモニウム化合物)、湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ケイ酸塩)、および滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似タイプの固体組成物は、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤化分野において周知の他のコーティングにより調製することができる。これらは、任意選択的に乳白剤を含み得、それらは、活性成分のみをまたはそれを優先的に腸管のある部分中において任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用することができる埋込型組成物は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似タイプの固体組成物は、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して用いることができる。
組成物の局所および/または経皮投与用の剤形としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、および/またはパッチ剤を挙げることができる。一般に、活性成分は、滅菌条件下で要求され得るとおりに薬学的に許容可能な賦形剤ならびに/または任意の必要とされる保存剤および/もしくは緩衝剤と混和される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を企図し、それは、多くの場合、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体中に溶解させ、および/または分注することにより調製することができる。代わりにまたはさらに、速度は、律速膜を提供することにより、ならびに/または化合物をポリマーマトリックスおよび/もしくはゲル中に分散させることにより制御することができる。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達における使用に好適なデバイスとしては、短針デバイス、例えば米国特許第4,886,499号明細書;同第5,190,521号明細書;同第5,328,483号明細書;同第5,527,288号明細書;同第4,270,537号明細書;同第5,015,235号明細書;同第5,141,496号明細書;および同第5,417,662号明細書に記載のものが挙げられる。皮内組成物は、皮膚中への針の有効な貫通長さを制限するデバイス、例えばPCT出願公開の国際公開第99/34850号パンフレットに記載のものおよびその機能的均等物により投与することができる。液体ジェット注射器を介して、および/または角質層を穿通し、真皮に到達するジェットを生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット注射デバイスが好適である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第5,480,381号明細書;同第5,599,302号明細書;同第5,334,144号明細書;同第5,993,412号明細書;同第5,649,912号明細書;同第5,569,189号明細書;同第5,704,911号明細書;同第5,383,851号明細書;同第5,893,397号明細書;同第5,466,220号明細書;同第5,339,163号明細書;同第5,312,335号明細書;同第5,503,627号明細書;同第5,064,413号明細書;同第5,520,639号明細書;同第4,596,556号明細書;同第4,790,824号明細書;同第4,941,880号明細書;同第4,940,460号明細書;ならびにPCT出願公開の国際公開第97/37705号パンフレットおよび国際公開第97/13537号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを使用して粉末形態中のワクチンを加速して皮膚の外層を通して真皮に到達させる弾道粉末/粒子送達デバイスが好適である。代わりにまたはさらに、慣用のシリンジを皮内投与の古典的なツベルクリン法において使用することができる。
局所投与に好適な製剤としては、限定されるものではないが、液体および/もしくは半液体調剤、例えばリニメント剤、ローション剤、水中油型および/もしくは油中水型エマルション、例えばクリーム剤、軟膏剤、および/もしくはパスタ剤、ならびに/または液剤および/もしくは懸濁液剤が挙げられる。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約1%~約10%(wt/wt)の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解度の限度ほど高いことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載の追加の成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、口腔を介する経肺投与に好適な製剤で調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、簡便には、粉末を分散させるように噴射剤流を指向することができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスを使用する投与、および/または自己噴射溶媒/粉末分注容器、例えば密封容器中において低沸点噴射剤中で溶解され、および/または懸濁された活性成分を含むデバイスを使用する投与のために乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、簡便には単位用量形態で提供される。
低沸点噴射剤としては、一般に、大気圧において65°F(約18.3℃)未満の融点を有する液体噴射剤が挙げられる。一般に、噴射剤は、組成物の50%~99.9%(wt/wt)を構成し得、活性成分は、組成物の0.1%~20%(wt/wt)を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および/もしくは固体アニオン性界面活性剤ならびに/または固体希釈剤(活性成分を含む粒子と同一のオーダの粒子サイズを有し得る)をさらに含み得る。
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、活性成分を液剤および/または懸濁液剤の液滴の形態で提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意選択的に滅菌された水性および/または希アルコール液剤および/または懸濁液剤として調製し、パッケージングし、および/または販売することができ、簡便に、任意のネブライゼーションおよび/またはアトマイゼーションデバイスを使用して投与することができる。このような製剤は、1つ以上の追加の成分、例として、限定されるものではないが、香味剤、例えばサッカリンナトリウム、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および/または保存剤、例えばメチルヒドロキシ安息香酸塩をさらに含み得る。この投与経路により提供される液滴は、約1nm~約200nmの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、約0.2μm~500μmの平均粒子を有する粗粉である。このような製剤は、鼻からの吸入が行われる様式で、すなわち鼻に近接して保持される粉末の容器からの鼻孔に通す急速な吸入により投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、約0.1%(wt/wt)ほどの少量~100%(wt/wt)ほどの多量の活性成分を含み得、本明細書に記載の追加の成分の1つ以上を含み得る。医薬組成物は、バッカル投与に好適な製剤で調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。このような製剤は、例えば、慣用の方法を使用して作製される錠剤および/またはトローチ剤の形態であり得、例えば0.1%~20%(wt/wt)の活性成分であり得、残部は経口的に溶解性および/または分解性の組成物、ならびに任意選択的に本明細書に記載の追加の成分の1つ以上を含む。代わりに、バッカル投与に好適な製剤は、活性成分を含む粉末ならびに/またはエアロゾル化および/もしくはアトマイズ化溶液および/もしくは懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および/またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約0.1nm~約200nmの範囲の平均粒子および/または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の任意の追加の成分の1つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、経眼投与に好適な製剤で調製し、パッケージングし、および/または販売することができる。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の、例えば0.1/1.0%(wt/wt)の活性成分の液剤および/または懸濁液剤を含む点眼薬の形態であり得る。このような液滴は、緩衝剤、塩、および/または本明細書に記載の他の任意の追加の成分の1つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼内投与可能な製剤としては、微結晶形態でおよび/またはリポソーム調製物中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳および/または点眼薬は、本開示の範囲内にあるものとして企図される。
LNP製剤を安定化させる方法
本開示は、ストレスの適用前または適用時にLNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することにより、ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法を提供する。
本開示は、ストレスの適用前または適用時にLNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することにより、ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法を提供する。
一部の実施形態において、ストレスとしては、製剤の生成、精製、包装、貯蔵、輸送および使用時に製剤に適用される任意のストレス、例えば熱、剪断、過剰の撹拌、膜濃度分極(電荷状態の変化)、脱水、冷凍ストレス、乾燥ストレス、冷凍/解凍ストレス、ネブライゼーションストレスなどが挙げられる。例えば、ストレスは、製剤の1つ以上の不所望な特性変化、例えば不純物、サブビジブル粒子、またはその両方の量の増加、LNPサイズの増加、封入効率、治療効力、またはその両方の減少、および寛容性の減少(例えば、免疫原性の増加)を引き起こし得る。
一部の実施形態において、適用されるストレスは、LNP製剤の生成、例えば有機相を生成するための有機溶媒(例えば、エタノール)中での脂質構成成分の混合、水相を生成するための酸性溶液中へのmRNAの混合、水相のpH値の調整、および/またはLNP製剤を生成するための有機相と水相との混合に由来する。例えば、それぞれの前記混合ステップは、乱流混合またはマイクロ流体混合を含み得る。例えば、有機相と水相との混合前、それぞれの相は、例えば、濾過(例えば、タンジェンシャルフロー濾過またはTFF)を介して精製することができる。例えば、適用されるストレスは、そのような精製に由来する。
一部の実施形態において、適用されるストレスは、LNP製剤化後のLNPの処理、例えばタンジェンシャルフロー濾過(TFF:tangential flow filtration)による下流精製および濃縮に由来する。例えば、典型的なTFFプロセス中、LNP分散液は、種々の疎水性界面、剪断力、および乱流に曝露される。例えば、典型的なTFFプロセス中、膜細孔よりも大きい分子(すなわちLNP)は、膜表面に蓄積してゲルまたは濃度分極層を形成する。例えば、LNPの濃度増加は、脱安定化ストレスとして機能し、より大きい粒子状物質種を生成し得る分子間相互作用を促進する。
一部の実施形態において、適用されるストレスは、LNP製剤の精製に由来する。したがって、本開示はまた、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む方法を特徴とする。
一部の実施形態において、適用されるストレスは、LNP製剤の冷凍または凍結乾燥に由来する。したがって、本開示はまた、脂質ナノ粒子(LNP)製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させる方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させて第2のLNP製剤を得ることを含む方法を特徴とする。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較してLNP平均サイズの増加を実質的に有さない。例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)のLNP平均サイズの増加を有する。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して多分散指数の増加を実質的に有さない。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)の多分散指数の増加を有する。
例えば、第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下(例えば、約15%、約10%、約5%以下)の多分散指数の増加を有する。
安定化脂質ナノ粒子(LNP)製剤を生成する方法であって、第1の両親媒性ポリマーを、イオン化可能脂質およびmRNAを含む脂質組成物と混合して混合物を得ることを含む方法も開示される。例えば、混合は、第1の両親媒性ポリマーを脂質組成物と乱流またはマイクロ流体混合することを含む。例えば、本方法は、混合物を精製することをさらに含む。例えば、精製は、任意選択的に第2の両親媒性ポリマーを添加するタンジェンシャルフロー濾過を含む。例えば、本方法は、第3の両親媒性ポリマーを添加し、任意選択的に塩、糖、またはそれらの組合せを添加して製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させることを含む。例えば、本方法は、第4の両親媒性ポリマーを添加して製剤を包装することをさらに含む。
本明細書に開示の方法のいずれも、本明細書の製剤について記載された特徴の1つ以上および以下の特徴の1つ以上を含み得る。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、同一のポリマーである。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、同一のポリマーである。
例えば、第1、第2、第3、および第4の両親媒性ポリマーは、異なる。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、非イオン性である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ブロックコポリマーである。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、P188である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、製剤中でポリマーの濃度が約そのCMC~CMCの約30倍(例えば、そのCMCの最大約25倍、約20倍、約15倍、約10倍、約5倍、または約3倍)の範囲になるように添加される。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約3%w/vまたは約0.025%w/w~約3%w/wの範囲の濃度において存在する。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、非イオン性である。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、ブロックコポリマーである。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、ブロックコポリマーである。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、P188である。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、製剤中でポリマーの濃度が約そのCMC~CMCの30倍(例えば、そのCMCの最大約25倍、約20倍、約15倍、約10倍、約5倍、または約3倍)の範囲になるように添加される。
例えば、第1、第2、第3、または第4の両親媒性ポリマーの少なくとも1つは、約0.025%w/v~約3%w/vまたは約0.025%w/w~約3%w/wの範囲の濃度において存在する。
例えば、第1の両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約1%w/v(例えば、約0.025%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約0.025~0.5%w/v、約0.05~1%w/v、約0.1~1%w/v、または約0.1~0.5%w/v)の範囲の濃度において存在する。例えば、第1の両親媒性ポリマーは、約0.025%w/w~約1%w/w(例えば、約0.025%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約0.025~0.5%w/w、約0.05~1%w/w、約0.1~1%w/w、または約0.1~0.5%w/w)の範囲の濃度において存在する。
例えば、第2の両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約1%w/v(例えば、約0.025%w/v、約0.05%w/v、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約0.025~0.5%w/v、約0.05~1%w/v、約0.1~1%w/v、または約0.1~0.5%w/v)の範囲の濃度において存在する。例えば、第2の両親媒性ポリマーは、約0.025%w/w~約1%w/w(例えば、約0.025%w/w、約0.05%w/w、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約0.025~0.5%w/w、約0.05~1%w/w、約0.1~1%w/w、または約0.1~0.5%w/w)の範囲の濃度において存在する。
例えば、第3の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/v~約3%w/v(例えば、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約2.5%w/v、約0.1~2.5%w/v、約0.1~1%w/v、約0.1~0.5%w/v、または約0.1~0.4%w/v)の範囲の濃度において存在する。例えば、第3の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/w~約3%w/w(例えば、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約0.1~2.5%w/w、約0.1~1%w/w、約0.1~0.5%w/w、または約0.1~0.4%w/w)の範囲の濃度において存在する。
例えば、第4の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/v~約3%w/v(例えば、約0.1%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約0.1~2.5%w/v、約0.1~1%w/v、約0.1~0.5%w/v、または約0.1~0.4%w/v)の範囲の濃度において存在する。例えば、第4の両親媒性ポリマーは、約0.1%w/w~約3%w/w(例えば、約0.1%w/w、約0.5%w/w、約1%w/w、約2%w/w、約2.5%w/w、約0.1~2.5%w/w、約0.1~1%w/w、約0.1~0.5%w/w、または約0.1~0.4%w/w)の範囲の濃度において存在する。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1である。
例えば、第1の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である。
例えば、第1の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である。
例えば、第2の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である。
例えば、第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である。
例えば、第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である。
例えば、第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、製剤を冷凍するために約0.1:1~約4:1である。
例えば、第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である。
例えば、第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である。
例えば、第4の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.25:1~約100:1(例えば、約0.5:1~約12:1)である。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ポリマーとLNPとの重量比が約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1または約1:1~約25:1)になるように添加される。
例えば、両親媒性ポリマー、または第1、第2、第3もしくは第4の両親媒性ポリマーは、ポリマーとLNPとの重量比が約0.0004:1~約100:1(例えば、約0.001:1~約10:1、約0.001:1~約5:1、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1、約0.05:1~約5:1、約0.1:1~約5:1または約0.05:1~約2.5:1、約1:1~約50:1、約2:1~約50:1または約1:1~約25:1)になるように添加される。
細胞中でポリペプチドを産生する方法
本開示は、哺乳動物細胞中で目的のポリペプチドを産生する方法を提供する。ポリペプチドを産生する方法は、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤と細胞を接触させることを含む。細胞と脂質ナノ粒子との接触時、mRNAが細胞中に取り込まれ、翻訳されて目的のポリペプチドが産生され得る。
本開示は、哺乳動物細胞中で目的のポリペプチドを産生する方法を提供する。ポリペプチドを産生する方法は、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤と細胞を接触させることを含む。細胞と脂質ナノ粒子との接触時、mRNAが細胞中に取り込まれ、翻訳されて目的のポリペプチドが産生され得る。
一般に、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPと哺乳動物細胞を接触させるステップは、インビボ、エクスビボ、培養物中、またはインビトロで実施することができる。細胞と接触させる脂質ナノ粒子の量、および/またはその中のmRNAの量は、接触させる細胞または組織のタイプ、投与手段、脂質ナノ粒子およびその中のmRNAの物理化学的特徴(例えば、サイズ、電荷、および化学組成)、ならびに他の因子に依存し得る。一般に、有効量の脂質ナノ粒子は、細胞中での効率的なポリペプチド産生を可能とする。効率についての測定基準としては、ポリペプチド翻訳(ポリペプチド発現により示される)、mRNA分解のレベル、および免疫応答指標を挙げることができる。
mRNAを含むLNPを細胞と接触させるステップは、形質移入を含み、または引き起こし得る。LNPの脂質構成成分中に含まれるリン脂質は、例えば、細胞または細胞内膜と相互作用し、および/または融合することにより形質移入を容易にし、および/または形質移入効率を増加させ得る。形質移入は、細胞内でのmRNAの翻訳を可能とし得る。
一部の実施形態において、本明細書に記載の脂質ナノ粒子は、治療的に使用することができる。例えば、LNP中に含まれるmRNAは、治療ポリペプチドを(例えば、翻訳可能領域中で)コードし、細胞への接触および/または細胞中への流入(例えば、形質移入)時に治療ポリペプチドを産生し得る。他の実施形態において、LNP中に含まれるmRNAは、対象の免疫を改善し、または増加させ得るポリペプチドをコードし得る。例えば、mRNAは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
ある実施形態において、LNP中に含まれるmRNAは、脂質ナノ粒子と接触させる細胞中で実質的に不存在であり得る1つ以上のポリペプチドを置き換え得る組換えポリペプチドをコードし得る。1つ以上の実質的に不存在のポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の遺伝子突然変異に起因して欠落し得る。代わりに、mRNAの翻訳により産生される組換えポリペプチドは、細胞中に存在するか、その表面上に存在するか、またはそれから分泌される内因性タンパク質の活性をアンタゴナイズし得る。アンタゴニスト性組換えポリペプチドは、内因性タンパク質の活性により引き起こされる有害効果、例えば突然変異により引き起こされる活性または局在化の変更を撲滅するために望ましいことがある。別の代替例において、mRNAの翻訳により産生される組換えポリペプチドは、細胞中に存在するか、その表面上に存在するか、またはそれから分泌される生物学的部分の活性を間接的または直接的にアンタゴナイズし得る。アンタゴナイズされる生物学的部分としては、限定されるものではないが、脂質(例えば、コレステロール)、リポタンパク質(例えば、低密度リポタンパク質)、核酸、炭水化物、および小分子毒素を挙げることができる。mRNAの翻訳により産生される組換えポリペプチドは、細胞内での、例えば特異的コンパートメント、例えば核内での局在化のために遺伝子操作することができ、または細胞からの分泌のためもしくは細胞の細胞膜へのトランスロケーションのために遺伝子操作することができる。
一部の実施形態において、mRNAを含むLNPと細胞を接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減させ得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第1の量の第1の外因性mRNAを含む第1の脂質ナノ粒子と接触させることができ、第1の外因性mRNAに対する細胞の自然免疫応答のレベルを測定することができる。続いて、第2の量の第1の外因性mRNAを含む第2の組成物と細胞を接触させることができ、第2の量は、第1の量と比較して少ない第1の外因性mRNAの量である。代わりに、第2の組成物は、第1の外因性mRNAと異なる第1の量の第2の外因性mRNAを含み得る。第1および第2の組成物と細胞を接触させるステップは、1回以上繰り返すことができる。さらに、細胞中でのポリペプチド産生(例えば、翻訳)の効率を任意選択的に測定することができ、細胞は、標的のタンパク質産生効率が達成されるまで第1および/または第2の組成物と繰り返して再接触させることができる。
細胞および臓器に治療剤を送達する方法
本開示は、哺乳動物細胞または臓器に治療薬および/または予防薬を送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、対象に治療薬および/または予防薬を含むLNPを含む本開示の製剤を投与することを含み、組成物の投与は、組成物と細胞を接触させることを含む。例えば、細胞または臓器にタンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(例えば、RNA、例えばmRNA)を送達することができる。治療薬および/または予防薬がmRNAである例において、脂質ナノ粒子との細胞の接触時、翻訳可能mRNAは、細胞中で翻訳されて目的のポリペプチドが産生され得る。しかしながら、細胞に実質的に翻訳可能でないmRNAを送達することもできる。実質的に非翻訳可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞の翻訳構成成分を封鎖して細胞中での他の種の発現を低減させ得る。
本開示は、哺乳動物細胞または臓器に治療薬および/または予防薬を送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、対象に治療薬および/または予防薬を含むLNPを含む本開示の製剤を投与することを含み、組成物の投与は、組成物と細胞を接触させることを含む。例えば、細胞または臓器にタンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(例えば、RNA、例えばmRNA)を送達することができる。治療薬および/または予防薬がmRNAである例において、脂質ナノ粒子との細胞の接触時、翻訳可能mRNAは、細胞中で翻訳されて目的のポリペプチドが産生され得る。しかしながら、細胞に実質的に翻訳可能でないmRNAを送達することもできる。実質的に非翻訳可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞の翻訳構成成分を封鎖して細胞中での他の種の発現を低減させ得る。
一部の実施形態において、LNPは、特定のタイプまたはクラスの細胞(例えば、特定の臓器またはその系の細胞)を標的化し得る。例えば、目的の治療薬および/または予防薬を含むLNPは、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達することができる。特定のクラスの細胞、臓器、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのLNPの投与時、治療薬および/または予防薬を含む脂質ナノ粒子が目的の行き先(例えば、組織)に他の行き先に対して高い比率で送達されることを意味する。一部の実施形態において、特異的送達は、別の行き先(例えば、脾臓)と比較して標的化される行き先(例えば、目的の組織、例えば肝臓)の組織1g当たりの治療薬および/または予防薬の量の2倍、5倍、10倍、15倍、または20倍超の増加をもたらし得る。一部の実施形態において、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、血管(例えば、冠動脈内または大腿骨内)中の血管内皮または腎臓、および腫瘍組織(例えば、腫瘍内注射を介する)からなる群から選択される。
標的化または特異的送達の別の例として、LNP中にタンパク質結合パートナ(例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド)または細胞表面上の受容体をコードするmRNAを含めることができる。mRNAは、さらにまたは代わりに使用されて脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成および細胞外局在化を指向することができる。代わりに、LNPの他の治療薬および/または予防薬または要素(例えば、脂質またはリガンド)は、LNPが受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように特定の受容体(例えば、低密度リポタンパク質受容体)についてのそれらの親和性に基づいて選択することができる。例えば、リガンドとしては、限定されるものではないが、特異的結合ペアのメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Fv断片、単鎖Fv(scFv:single chain Fv)断片、Fab’断片、F(ab’)2断片、単一ドメイン抗体、ラクダ化抗体およびその断片、ヒト化抗体およびその断片、ならびにそれらの多価形;多価結合試薬、例として単一または二重特異的抗体、例えばジスルフィド安定化Fv断片、scFvタンデム、ダイアボディ、トリボディ、またはテトラボディ;ならびにアプタマー、受容体、および融合タンパク質を挙げることができる。
一部の実施形態において、リガンドは、細胞標的化特異性のチューニングを可能とし得る表面結合抗体であり得る。これは、所望の標的化部位についての目的のエピトープに対する高度に特異的な抗体を生じさせることができるため、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が細胞の表面上で発現され、それぞれの抗体は、所望の標的についての異なる特異性を有し得る。このようなアプローチは、標的化相互作用のアビディティおよび特異性を増加させ得る。
リガンドは、例えば、生物学分野の当業者が、細胞の所望の局在化または機能に基づいて選択することができる。例えば、エストロゲン受容体リガンド、例えばタモキシフェンは、増加した数のエストロゲン受容体を細胞表面上に有するエストロゲン依存的乳癌細胞に細胞を標的化し得る。リガンド/受容体相互作用の他の非限定的な例としては、CCR1(例えば、関節リウマチにおける炎症関節組織もしくは脳、および/または多発性硬化症の治療のため)、CCR7、CCR8(例えば、リンパ節組織への標的化)、CCR6、CCR9、CCR10(例えば、腸組織に標的化するため)、CCR4、CCR10(例えば、皮膚に標的化するため)、CXCR4(例えば、通り抜けの全般的な向上のため)、HCELL(例えば、炎症および炎症性障害、骨髄の治療のため)、アルファ4ベータ7(例えば、腸粘膜標的化のため)、およびVLA-4NCAM-1(例えば、内皮に標的化するため)が挙げられる。一般に、標的化(例えば、癌転移)に関与する任意の受容体を本明細書に記載の方法および組成物における使用に利用することができる。
標的化される細胞としては、限定されるものではないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、ベータ細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、B細胞、T細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞を挙げることができる。
一部の実施形態において、LNPは、肝細胞を標的化し得る。アポリポタンパク質、例えばアポリポタンパク質E(apoE:apolipoproten E)は、中性またはほぼ中性の脂質含有脂質ナノ粒子と体内で会合することが示されており、受容体、例えば肝細胞の表面上に見出される低密度リポタンパク質受容体(LDLR:low-density lopoprotein receptor)と会合することが公知である。したがって、対象に投与される中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質構成成分を含むLNPは、対象の体内でapoEを獲得し得、続いてLDLRを含む肝細胞に治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)を標的化様式で送達し得る。
疾患および障害を治療する方法
脂質ナノ粒子は、疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損または異常タンパク質またはポリペプチド活性により特徴付けられる疾患、障害、または病態の治療において有用であり得る。例えば、欠損または異常ポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤を、細胞に投与し、または送達することができる。後続のmRNAの翻訳は、ポリペプチドを産生し得、それによりそのポリペプチドの不存在またはそれにより引き起こされる異常な活性により引き起こされる問題を低減させ、または排除する。翻訳は急速に生じ得るため、本方法および組成物は、急性疾患、障害、または病態、例えば敗血症、脳卒中、および心筋梗塞の治療において有用であり得る。LNP中に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写速度も変更し得、それにより遺伝子発現に影響を与える。
脂質ナノ粒子は、疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損または異常タンパク質またはポリペプチド活性により特徴付けられる疾患、障害、または病態の治療において有用であり得る。例えば、欠損または異常ポリペプチドをコードするmRNAを含むLNPを含む本開示の製剤を、細胞に投与し、または送達することができる。後続のmRNAの翻訳は、ポリペプチドを産生し得、それによりそのポリペプチドの不存在またはそれにより引き起こされる異常な活性により引き起こされる問題を低減させ、または排除する。翻訳は急速に生じ得るため、本方法および組成物は、急性疾患、障害、または病態、例えば敗血症、脳卒中、および心筋梗塞の治療において有用であり得る。LNP中に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写速度も変更し得、それにより遺伝子発現に影響を与える。
組成物を投与することができる、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性により特徴付けられる疾患、障害、および/または病態としては、限定されるものではないが、希少疾患、感染性疾患(ワクチンおよび治療薬の両方として)、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患(例えば、嚢胞性線維症)、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心臓および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、および/または病態は、欠損(または実質的に縮小し、その結果、適切なタンパク質機能が生じない)タンパク質活性により特徴付けることができる。このようなタンパク質は、存在しなくてよく、またはそれらは本質的に非機能的であり得る。機能不全タンパク質の具体例は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子(CFTR:cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)遺伝子のミスセンス突然変異バリアントであり、それは、嚢胞性線維症を引き起こすCFTRタンパク質の機能不全タンパク質バリアントを産生する。本開示は、RNAと、式(I)による脂質、リン脂質(任意選択的に不飽和)、PEG脂質、および構造脂質を含む脂質構成成分とを含むLNPを投与することにより対象におけるそのような疾患、障害、および/または病態を治療する方法であって、RNAは、対象の細胞中に存在する異常タンパク質活性をアンタゴナイズし、またはそうでなければ克服するポリペプチドをコードするmRNAであり得る方法を提供する。
本開示は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含む脂質ナノ粒子ならびにそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬および予防薬という用語は、本開示の特徴および実施形態に関して本明細書において互換的に使用することができる。治療組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防組成物は、対象に、疾患、障害、および/または病態の予防、治療、診断、もしくはイメージングおよび/または任意の他の目的に有効な任意の妥当な量および任意の投与経路を使用して投与することができる。所与の対象に投与される具体量は、対象の種、年齢、および全身状態;投与目的;特定の組成物;投与方式などに応じて変動し得る。本開示による組成物は、容易な投与および投与量の均等性のために単位剤形で製剤化することができる。しかしながら、本開示の組成物の総一日使用量は、担当医により正当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、またはそうでなければ適切な用量レベル(例えば、イメージング用)は、種々の因子、例として治療されている障害(存在する場合)の重症度およびアイデンティティ;用いられる1つ以上の治療薬および/または予防薬;用いられる規定の組成物;患者の年齢、体重、全身健康、性別、および食事;用いられる規定の医薬組成物の投与時間、投与経路、および排泄速度;治療の継続時間;用いられる規定の医薬組成物との組合せでまたはそれと同時に使用される薬物;ならびに医学分野において周知の同様の因子に依存する。
1つ以上の治療薬および/または予防薬を含むLNPは、任意の経路により投与することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の1つ以上の脂質ナノ粒子を含む組成物、例として予防、診断、またはイメージング組成物は、種々の経路の1つ以上により、例として経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、皮下、脳室内、経皮または皮内、皮膚間(interdermal)、直腸、膣内、腹腔内、局所(例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、および/または滴剤により)、粘膜、鼻腔、バッカル、腸、硝子体内、腫瘍内、舌下、鼻腔内;気管内滴下注入、気管支滴下注入、および/または吸入により;経口スプレーおよび/もしくは散剤、鼻スプレー、および/もしくはエアロゾルとして、ならびに/または門脈カテーテルを介して投与される。一部の実施形態において、組成物は、静脈内、筋肉内、皮内、動脈内、腫瘍内、皮下、または吸入投与することができる。しかしながら、本開示は、薬物送達の科学において期待される進展を考慮する任意の適切な経路による本明細書に記載の組成物の送達または投与を包含する。一般に、ほとんどの適切な投与経路は、種々の因子、例として1つ以上の治療薬および/または予防薬を含む脂質ナノ粒子の性質(例えば、種々の身体環境、例えば血流および胃腸管中のその安定性)、患者の状態(例えば、患者が特定の投与経路を寛容し得るか否か)などに依存する。
ある実施形態において、本開示による組成物は、約0.0001mg/kg~約10mg/kg、約0.001mg/kg~約10mg/kg、約0.005mg/kg~約10mg/kg、約0.01mg/kg~約10mg/kg、約0.05mg/kg~約10mg/kg、約0.1mg/kg~約10mg/kg、約1mg/kg~約10mg/kg、約2mg/kg~約10mg/kg、約5mg/kg~約10mg/kg、約0.0001mg/kg~約5mg/kg、約0.001mg/kg~約5mg/kg、約0.005mg/kg~約5mg/kg、約0.01mg/kg~約5mg/kg、約0.05mg/kg~約5mg/kg、約0.1mg/kg~約5mg/kg、約1mg/kg~約5mg/kg、約2mg/kg~約5mg/kg、約0.0001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.001mg/kg~約2.5mg/kg、約0.005mg/kg~約2.5mg/kg、約0.01mg/kg~約2.5mg/kg、約0.05mg/kg~約2.5mg/kg、約0.1mg/kg~約2.5mg/kg、約1mg/kg~約2.5mg/kg、約2mg/kg~約2.5mg/kg、約0.0001mg/kg~約1mg/kg、約0.001mg/kg~約1mg/kg、約0.005mg/kg~約1mg/kg、約0.01mg/kg~約1mg/kg、約0.05mg/kg~約1mg/kg、約0.1mg/kg~約1mg/kg、約0.0001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.001mg/kg~約0.25mg/kg、約0.005mg/kg~約0.25mg/kg、0.01mg/kg~約0.25mg/kg、約0.05mg/kg~約0.25mg/kg、または約0.1mg/kg~約0.25mg/kgの治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を送達するために十分な投与量レベルにおいて所与の用量で投与することができ、1mg/kg(mpk)の用量は、対象の体重1kg当たり1mgの治療薬および/または予防薬を提供する。一部の実施形態において、約0.001mg/kg~約10mg/kgの用量のLNPの治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)を投与することができる。他の実施形態において、約0.005mg/kg~約2.5mg/kgの用量の治療薬および/または予防薬を投与することができる。ある実施形態において、約0.1mg/kg~約1mg/kgの用量を投与することができる。他の実施形態において、約0.05mg/kg~約0.25mg/kgの用量を投与することができる。用量は、1日1回以上、同一または異なる量で投与して所望レベルのmRNA発現および/または治療、診断、予防、もしくはイメージング効果を得ることができる。所望の投与量は、例えば、1日3回、1日2回、1日1回、2日に1回、3日に1回、週1回、2週間に1回、3週間に1回、または4週間に1回送達することができる。ある実施形態において、所望の投与量は、複数回投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回以上の投与)を使用して送達することができる。一部の実施形態において、単一用量は、例えば、外科的処置前もしくは後にまたは急性疾患、障害、もしくは病態の場合において投与することができる。
1つ以上の治療薬および/または予防薬を含む脂質ナノ粒子は、1つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤との組合せで使用することができる。「との組合せで」は、薬剤を同時に投与し、および/または送達のために一緒に製剤化しなければならないことを意味するものではないが、それらの送達方法は本開示の範囲内である。例えば、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上の脂質ナノ粒子を組合せで投与することができる。組成物は、1つ以上の他の所望の治療または医学的処置と同時に、その前に、またはそれに続いて投与することができる。一般に、それぞれの薬剤は、その薬剤について決定された用量においておよび/または時間スケジュールで投与される。一部の実施形態において、本開示は、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防組成物と、それらのバイオアベイラビリティを改善し、それらの代謝を低減させ、および/または修飾し、それらの排泄を阻害し、および/またはそれらの体内分布を修飾する薬剤との組合せの送達を包含する。
組合せにおいて利用される治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一組成物中で一緒に投与し、または異なる組成物中で別個に投与することができることがさらに認識される。一般に、組合せにおいて利用される薬剤は、それらが個々に利用されるレベルを超過しないレベルにおいて利用されることが予期される。一部の実施形態において、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いことができる。
組合せレジメンにおいて用いるための治療法の特定の組合せ(治療薬または処置)について、所望の治療薬および/または予防薬の適合性ならびに達成すべき所望の治療効果が考慮される。用いられる治療法は、同一障害について所望の効果を達成し得(例えば、癌の治療に有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与することができる)、またはそれらは、異なる効果(例えば、任意の有害効果、例えば輸注関連反応の制御)を達成し得ることも認識される。
LNPは、組成物の有効性および/または治療ウインドウを増加させるための薬剤との組合せで使用することができる。このような薬剤は、例えば、抗炎症化合物、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、スタチン、エストラジオール、BTK阻害剤、S1P1アゴニスト、グルココルチコイド受容体モジュレータ(GRM:glucocorticoid receptor mogulator)、または抗ヒスタミン薬であり得る。一部の実施形態において、LNPは、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断剤、またはH2受容体遮断剤との組合せで使用することができる。一部の実施形態において、治療を、必要とする対象において行うか、または治療薬および/もしくは予防薬を対象(例えば、哺乳動物)に送達する方法は、LNPの投与前に1つ以上の薬剤により対象を前治療することを含み得る。例えば、対象は、有用な量(例えば、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、または任意の他の有用な量)のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、H1受容体遮断剤、またはH2受容体遮断剤により前治療することができる。前治療は、脂質ナノ粒子の投与の24時間以下(例えば、24時間、20時間、16時間、12時間、8時間、4時間、2時間、1時間、50分、40分、30分、20分、または10分)前に行うことができ、例えば増加投与量で1または2回以上行うことができる。
当業者は、本明細書に記載の開示による具体的な実施形態の多くの均等物を認識し、または定型未満の実験を使用して確認することができる。本開示の範囲は、上記の詳細な説明に限定されるものではく、添付の特許請求の範囲に記載のとおりである。
特許請求の範囲において、冠詞、例えば「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、それとは反対の指定があるかまたは文脈から特に明白でない限り、1つまたは2つ以上を意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または詳細な説明は、それとは反対の指定があるかまたは文脈から特に明白でない限り、その群のメンバーの1つ、2つ以上、または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在し、それらにおいて用いられ、またはそうでなければそれらと関連する場合に満たされるとみなされる。本開示は、群の厳密に1つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在し、それらにおいて用いられ、またはそうでなければそれらと関連する実施形態を含む。本開示は、群のメンバーの2つ以上または全てが所与の生成物またはプロセスにおいて存在し、それらにおいて用いられ、またはそうでなければそれらと関連する実施形態を含む。
用語「含む」は、オープンであるものとし、追加の要素またはステップの包含を許容するが要求しないことも留意される。したがって、用語「含む」が本明細書において使用される場合、用語「~から本質的になる」および「~からなる」も包含され、開示される。詳細な説明全体にわたり、組成物が規定の構成成分を有し、包含するまたは含むとして記載される場合、組成物はまた、引用される構成成分から本質的になり、またはそれからなることが企図される。同様に、方法またはプロセスが規定のプロセスステップを有し、包含するまたは含むとして記載される場合、そのプロセスはまた、引用される処理ステップから本質的になり、またはそれからなる。さらに、ステップの順序またはある動作を実施するための順序は、本発明が作動可能であるままである限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、2つ以上のステップまたは動作を同時に実施することができる。
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、特に指定されるかまたは文脈および当業者の理解から特に明白でない限り、範囲として表現される値は、文脈がそうでないと明確に指示しない限り、本開示の異なる実施形態において記述される範囲内において、その範囲の下限の単位の10分の1までの任意の具体的な値または部分範囲をとり得ることを理解すべきである。
さらに、従来技術の範囲内に収まる本開示の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲の任意の1つ以上から明示的に除外することができることを理解すべきである。このような実施形態は、当業者に公知であるとされるため、その除外が本明細書に明示的に記載されないとしても、それらを除外することができる。
全ての引用される資源、例えば参照文献、刊行物、特許出願、データベース、データベースエントリ、および本明細書に引用される技術は、引用において明示されないとしても参照により本出願に組み込まれる。引用資源および本出願の記述が矛盾する場合、本出願の記述が優先されるものとする。
(実施例)
実施例1:脂質ナノ粒子の生成
A.脂質ナノ粒子の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達において使用される安定化、安全および有効な脂質ナノ粒子を調査するため、一連の製剤を調製し、試験した。具体的には、脂質ナノ粒子の脂質構成成分中の特定の要素およびそれらの比を最適化する。
実施例1:脂質ナノ粒子の生成
A.脂質ナノ粒子の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達において使用される安定化、安全および有効な脂質ナノ粒子を調査するため、一連の製剤を調製し、試験した。具体的には、脂質ナノ粒子の脂質構成成分中の特定の要素およびそれらの比を最適化する。
ナノ粒子は、混合プロセス、例えば一方が治療薬および/または予防薬を含有し、他方が脂質構成成分を有する2つの流体流のマイクロ流体およびT字混合により作製することができる。
脂質組成物は、イオン化可能脂質、例えばMC3、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、または(IIe)による化合物、リン脂質(例えば、DOPEまたはDSPC、アバンティ・ポーラ・リピッズ(Avanti
Polar Lipids)、アラバスター、アラバマから入手可能)、PEG脂質(例えば、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコール、PEG-DMGとしても公知、アバンティ・ポーラ・リピッズ(Avanti Polar Lipids)、アラバスター、アラバマから入手可能)、および構造脂質(例えば、コレステロール、シグマ-アルドリッチ(Sigma-Aldrich)、タウフキルヘン、独国から入手可能、またはコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾン)、またはそれらの組合せ)をエタノール中で約50mMの濃度において合わせることにより調製する。溶液は、例えば、-20℃における貯蔵のため冷蔵物でなければならない。脂質を合わせて所望のモル比(例えば、表1を参照されたい)を生じさせ、水およびエタノールにより約5.5mM~約25mMの最終脂質濃度に希釈する。
Polar Lipids)、アラバスター、アラバマから入手可能)、PEG脂質(例えば、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロールメトキシポリエチレングリコール、PEG-DMGとしても公知、アバンティ・ポーラ・リピッズ(Avanti Polar Lipids)、アラバスター、アラバマから入手可能)、および構造脂質(例えば、コレステロール、シグマ-アルドリッチ(Sigma-Aldrich)、タウフキルヘン、独国から入手可能、またはコルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾン)、またはそれらの組合せ)をエタノール中で約50mMの濃度において合わせることにより調製する。溶液は、例えば、-20℃における貯蔵のため冷蔵物でなければならない。脂質を合わせて所望のモル比(例えば、表1を参照されたい)を生じさせ、水およびエタノールにより約5.5mM~約25mMの最終脂質濃度に希釈する。
治療薬および/または予防薬ならびに脂質構成成分を含む脂質ナノ粒子は、治療薬および/または予防薬を脂質構成成分と治療薬および/または予防薬とのwt:wt比約5:1~約50:1において含む溶液と脂質溶液を合わせることにより調製する。脂質溶液は、約10ml/分~約18ml/分の流量においてナノアセンブル(NanoAssemblr)マイクロ流体ベースシステムを使用して治療薬および/または予防薬溶液中に迅速に注入して水とエタノールとの比約1:1~約4:1を有する懸濁液を生成する。
脂質ナノ粒子は、透析により処理してエタノールを除去し、緩衝液交換を達成することができる。10kDの分子量カットオフを有するスライド-A-ライザー(Slide-A-Lyzer)カセット(サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社(Thermo Fisher Scientific Inc.)、ロックフォード、イリノイ)を使用して一次生成物の200倍の容量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS:phosphate buffered saline)(pH7.4)に対して製剤を2回透析する。最初の透析は、室温において3時間実施する。次いで、製剤を4℃において一晩透析する。得られるナノ粒子懸濁液は、0.2μmの滅菌フィルター(サルステッド(Sarstedt)、ヌンブレヒト、独国)に通してガラスバイアル中に濾過し、圧着クロージャにより密閉する。
上記の方法は、ナノ沈殿および粒子形成を誘導する。代替プロセス、例として、限定されるものではないが、T字合流管および直接注入を使用して同一のナノ沈殿を達成することができる。
B.脂質ナノ粒子の特徴付け
ゼータサイザ・ナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社(Malvern Instruments Ltd)、マルバーン、ウスターシャ、英国))を使用して脂質ナノ粒子の粒子サイズ、多分散指数(PDI:polydispersity index)およびゼータ電位を測定することができ、粒子サイズの測定では1×PBS中およびゼータ電位の測定では15mMのPBS中で使用する。
ゼータサイザ・ナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社(Malvern Instruments Ltd)、マルバーン、ウスターシャ、英国))を使用して脂質ナノ粒子の粒子サイズ、多分散指数(PDI:polydispersity index)およびゼータ電位を測定することができ、粒子サイズの測定では1×PBS中およびゼータ電位の測定では15mMのPBS中で使用する。
紫外線-可視光分光光度法を使用して脂質ナノ粒子中の治療薬および/または予防薬(例えば、RNA)の濃度を測定することができる。900μLのメタノールおよびクロロホルムの4:1(v/v)混合物に1×PBS中の希釈された100μLの製剤を添加する。混合後、溶液の吸収スペクトルをDU800分光光度計(ベックマン・コールタ(Beckman Coulter)、ベックマン・コールタ社(Beckman Coulter,Inc.)、ブレア、カリフォルニア)上で例えば230nm~330nmで記録する。脂質ナノ粒子中の治療薬および/または予防薬の濃度は、組成物中で使用される治療薬および/または予防薬の吸光係数、ならびに例えば260nmの波長における吸光度と、例えば330nmの波長におけるベースライン値との差に基づいて計算することができる。
RNAを含む脂質ナノ粒子について、クォント-イット(QUANT-IT)(商標)リボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)RNAアッセイ(インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation)、カールスバッド、カリフォルニア)を使用して脂質ナノ粒子によるRNAの封入を評価することができる。試料は、TE緩衝溶液(10mMのトリス-HCl、1mMのEDTA、pH7.5)中でおよそ5μg/mLの濃度に希釈する。50μLの希釈試料をポリスチレン96ウェルプレートに移し、50μLのTE緩衝液または50μLの2%のトリトンX-100(Triton X-100)溶液のいずれかをウェルに添加する。プレートを37℃の温度において15分間インキュベートする。リボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)試薬をTE緩衝液中で1:100に希釈し、100μLのこの溶液をそれぞれのウェルに添加する。蛍光プレートリーダ(ワラック・ビクター1420マルチラベル・カウンター(Wallac Victor 1420 Multilablel Counter);パーキン・エルマー(Perkin Elmer)、ウォルサム、マサチューセッツ)を例えば約480nmの励起波長、および例えば約520nmの発光波長において使用して蛍光強度を計測することができる。試料のそれぞれの値から試薬ブランクの蛍光値を減算し、破壊された試料(トリトンX-100(Triton X-100)の添加により引き起こされる)の蛍光値により無傷の試料(トリトンX-100(Triton X-100)の添加なし)の蛍光強度を除算することにより、遊離RNAの割合を測定する。
C.インビボ製剤試験
種々の脂質ナノ粒子が治療薬および/または予防薬を標的細胞にどの程度効率的に送達するかをモニタリングするため、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、修飾または天然発生RNA、例えばmRNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに製剤、例えば実施例2において提供されるものを有するLNPを含む単回用量を静脈内、筋肉内、動脈内、または腫瘍内投与する。一部の例において、マウスに用量を吸入させることができる。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であり得、10mg/kgは、マウスの体重それぞれ1kg当たりLNP中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を説明する。PBSを含む対照組成物を用いることもできる。
種々の脂質ナノ粒子が治療薬および/または予防薬を標的細胞にどの程度効率的に送達するかをモニタリングするため、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、修飾または天然発生RNA、例えばmRNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに製剤、例えば実施例2において提供されるものを有するLNPを含む単回用量を静脈内、筋肉内、動脈内、または腫瘍内投与する。一部の例において、マウスに用量を吸入させることができる。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であり得、10mg/kgは、マウスの体重それぞれ1kg当たりLNP中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を説明する。PBSを含む対照組成物を用いることもできる。
マウスへの脂質ナノ粒子の投与時、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA:enzyme-linked immunosorbent assay)、生物発光イメージング、または他の方法により用量送達プロファイル、用量応答、ならびに特定の製剤の毒性およびその用量を計測することができる。mRNAを含む脂質ナノ粒子について、タンパク質発現の経時変化を評価することもできる。評価のためにげっ歯類から回収される試料としては、血液、血清、および組織(例えば、筋肉内注射の部位からの筋肉組織および内部組織)を挙げることができ;試料回収は、動物の屠殺を必要とし得る。
mRNAを含む脂質ナノ粒子は、治療薬および/または予防薬の送達のための種々の製剤の効力、免疫原性および有用性の評価において有用である。mRNAを含む組成物の投与により誘導されるより高いレベルのタンパク質発現は、より高いmRNA翻訳および/または脂質ナノ粒子mRNA送達効率を示す。非RNA構成成分が翻訳機構自体に影響を与えると考えられないため、より高いレベルのタンパク質発現は、他の脂質ナノ粒子またはその不存在の場合に対して、所与の脂質ナノ粒子による治療薬および/または予防薬の送達のより高い効率を示す可能性が高い。
実施例2:製剤の安定性
ある例において、PEG2000-DMG構成成分が除去された低PEG製剤を試験した。
ナノ沈殿中のポリマー包含
ポロキサマー188(P188)をナノ沈殿反応中に賦形剤として添加した。P188は、非イオン性および非細胞毒性であるポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)-ポリ(エチレンオキシド)のコポリマーである。このポリマーは、静電気に非依存性の表面圧力依存様式で脂質単層と会合することが示されている(例えば、マスカリネク SA(Maskarinec SA)ら著、バイオフィジカル・ジャーナル(Biophys J.)、第82巻、2002年3月、p.1453~1459を参照されたい)。表面活性コポリマーとしてのP188は、脂質膜中への吸着または挿入に関与する。LNP製剤に関して、P188は、ポリマーのCMCにおいてまたはわずかにCMC超、すなわち約0.1%~1%w/vのP188において分散液に有益な影響を与える。
ナノ沈殿中のポリマー包含
ポロキサマー188(P188)をナノ沈殿反応中に賦形剤として添加した。P188は、非イオン性および非細胞毒性であるポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)-ポリ(エチレンオキシド)のコポリマーである。このポリマーは、静電気に非依存性の表面圧力依存様式で脂質単層と会合することが示されている(例えば、マスカリネク SA(Maskarinec SA)ら著、バイオフィジカル・ジャーナル(Biophys J.)、第82巻、2002年3月、p.1453~1459を参照されたい)。表面活性コポリマーとしてのP188は、脂質膜中への吸着または挿入に関与する。LNP製剤に関して、P188は、ポリマーのCMCにおいてまたはわずかにCMC超、すなわち約0.1%~1%w/vのP188において分散液に有益な影響を与える。
ナノ沈殿単位操作は、乱流またはマイクロ流体混合機内での脂質含有エタノール原液および酸性化mRNA溶液の混合からなる。析出反応は、部分水性媒体中のエタノール含有率の減少および急速に縮小する脂質溶解度に起因して生じる。超飽和系内において、ナノ粒子は、脂質の疎水性会合およびイオン化カチオン性脂質(および媒体中の他の荷電平衡化種)によるRNAの電荷捕捉の結果として形成し、成熟する。
脂質組成物中に含まれるPEG-脂質のレベルは、最終粒子サイズに影響を与える(例えば、チェン S(Chen S)ら著、ジャーナル・オブ・コントロールド・リリース(J Control Rel)、第196巻、p.106~112、2015年)。PEG-脂質コンジュゲートは、分散液の立体安定化を提供することが意図され、大きい粒子直径は、形成中に極めて低レベルのPEG-脂質から生じる。ナノ沈殿中、P188は、立体安定剤としてPEG-脂質を補い得る。図1は、ナノ沈殿においてP188の濃度が増加するにつれ、得られるLNPの直径が低減されることを示す。粒子サイズは、文献CMC値と合致し、またはそれを超過するP188濃度においてプラトーになる。
P188により分散液に付与される安定化は、界面活性剤の両親媒性の表面活性粒子によるものであった。界面活性剤のCMC値未満では、添加されるP188分子は、界面領域、例としてLNP/水界面および他の親水性/疎水性界面(および空気/水界面)に分配される。界面活性剤の表面被覆が増加するにつれ、表面自由エネルギー(表面張力)が減少し、疎水性領域の利用可能な接触区域が減少される。CMC値以上において、界面活性剤の継続添加は、ミセル形成を促進して系の自由エネルギーをさらに減少させる。図1に実証されるとおり、ナノ沈殿中のLNPの安定化は、文献CMC値(約0.1%)に接近するP188濃度と一致すると考えられる。
TFF中のポリマー包含
ナノ沈殿後にLNPを処理するための重要な課題は、LNP集団よりも大きいサブビジブル凝集物の形成である。タンジェンシャルフロー濾過(TFF)による下流の精製および濃縮中、ナノ粒子分散液は、種々の疎水性界面、剪断力、および乱流に曝露される。典型的なTFFプロセス中、膜細孔よりも大きい分子(すなわちLNP)は、膜表面に蓄積してゲルまたは濃度分極層を形成する。LNPの濃度増加は、脱安定化ストレスとして機能し、より大きい粒子状物質種を生成し得る分子間相互作用を促進する。別個の試験において、TFFは、緩衝液交換の結果として粒子直径のわずかな変化を誘導することが実証された。しかしながら、透析プロセスは、マイクロフローイメージング(MFI)により検出されるとおり粒子状物質(>1μm)の濃度増加ももたらした。対照的に、TFF交換緩衝液中のP188の包含は、粒子のレベルを有意に低減させた(図2を参照されたい)。
ナノ沈殿後にLNPを処理するための重要な課題は、LNP集団よりも大きいサブビジブル凝集物の形成である。タンジェンシャルフロー濾過(TFF)による下流の精製および濃縮中、ナノ粒子分散液は、種々の疎水性界面、剪断力、および乱流に曝露される。典型的なTFFプロセス中、膜細孔よりも大きい分子(すなわちLNP)は、膜表面に蓄積してゲルまたは濃度分極層を形成する。LNPの濃度増加は、脱安定化ストレスとして機能し、より大きい粒子状物質種を生成し得る分子間相互作用を促進する。別個の試験において、TFFは、緩衝液交換の結果として粒子直径のわずかな変化を誘導することが実証された。しかしながら、透析プロセスは、マイクロフローイメージング(MFI)により検出されるとおり粒子状物質(>1μm)の濃度増加ももたらした。対照的に、TFF交換緩衝液中のP188の包含は、粒子のレベルを有意に低減させた(図2を参照されたい)。
最終生成物の貯蔵前のポリマー添加
TFF精製後、最終濾過およびバイアル充填前に安定化賦形剤の添加を介して製剤を濃縮し、またはpH調整し、修飾することができる。別個の実験において、NaClの添加により単一製剤のイオン強度を修飾した一方、P188の添加ありおよびなしで別個の実験群を調製した。2回以上の冷凍-解凍サイクル(取扱、調査、ラベリングなど)を必要とする見込みに起因して、-20℃への冷凍とそれに続く室温への解凍の複数のサイクルを調査した。分散液をかなり激しい冷凍/解凍ストレスイベントに供することにより、物理的安定性の差を明らかにした。
TFF精製後、最終濾過およびバイアル充填前に安定化賦形剤の添加を介して製剤を濃縮し、またはpH調整し、修飾することができる。別個の実験において、NaClの添加により単一製剤のイオン強度を修飾した一方、P188の添加ありおよびなしで別個の実験群を調製した。2回以上の冷凍-解凍サイクル(取扱、調査、ラベリングなど)を必要とする見込みに起因して、-20℃への冷凍とそれに続く室温への解凍の複数のサイクルを調査した。分散液をかなり激しい冷凍/解凍ストレスイベントに供することにより、物理的安定性の差を明らかにした。
図3に示されるとおり、P188は、トリス/スクロース媒体に対してLNPサイズ成長を有意に低減させた一方、塩(NaCl)のさらなる添加は、サイズ制御のレベルを改善し、少なくとも19サイクルにわたり堅牢な冷凍-解凍プロファイルをもたらした。
凍結乾燥製剤の乾燥状態へのさらなる処理は、mRNAを有するLNPの安定化の機会である。凍結乾燥は、最適な処理および得られる生成物の安定性を確保するための製剤組成の追加の検討を要求する。
長期貯蔵について、凍結乾燥生成物は、安定性の改善および貯蔵温度上昇の機会を提供する。従来の研究は、LNPが、両方とも凍結乾燥(冷凍-乾燥)に存在する冷凍および乾燥ストレスに感受性であることを実証した。LNPサイズ制御およびサブビジブル粒子状物質の低減について凍結乾燥製剤へのP188の添加を調査した。
冷凍および凍結乾燥についての分散液の熱特性に対する塩の悪影響を考慮して、塩を凍結乾燥試験に含めなかった。代わりに、LNPのサイズを制御し、熱安定性を有する薬学的に洗練されたケーキ構造を促進するための増量剤として非結晶化二糖を調査した。二糖を含有する凍結乾燥製剤中に両親媒性ポリマーを取り込むことは、サイズ制御を改善し、サブビジブル粒子状物質を低減させることが見出された。さらに、P188の添加は、スクロース/トレハロース製剤についてのTgにより計測されるとおり熱強度を増加させた(図9を参照されたい)。
LNP粒子サイズ制御に関して、ビヒクル中のスクロース/トレハロースの固定糖組成物にP188を補給して凍結乾燥後のLNPサイズに対するP188濃度の効果を調査した。図4A~4Bにおいて、固定スクロースおよびトレハロース含有率の存在下で2つの異なる濃度(すなわち0.5mg/mLおよび1mg/mL)におけるmRNAを凍結乾燥させ(図4A~4B中の「15-10」は、15%のスクロースおよび10%のトレハロースを指す)、変動レベルのP188を取り込んだ。P188濃度の増加は、LNPサイズ制御を改善することが明らかであり、最適範囲は、両方のLNP濃度において1.5~2%のP188である。重要なことに、P188の存在は、賦形剤の割合および比を増加させずにLNP濃度の2倍化を可能とし、それは、他の製剤では可能でなかった。
P188は、凍結乾燥プロセスにおいて生成されるサブビジブル粒子状物質を低減させる。図5は、P188含有率の増加に伴うサブビジブル粒子状物質の低減を明白に実証し、最終的に、2%のP188を添加した場合に界面活性剤なしと比較して粒子濃度を1logだけ低減させる。さらに、2%のP188条件は、任意の製剤中において生成されるサブビジブル粒子状物質の最小濃度を示す。
これまでの凍結乾燥研究のほとんどがMC3LNPを中心に展開されてきたが、式(I)のイオン化可能脂質を用いる最初の研究は、類似の結果を生成した。図6A~6Bは、MC3LNP製剤について上記のものと同一の条件下で凍結乾燥させた式(I)のイオン化可能脂質を含有するLNP製剤についてのサイズおよびサブビジブル粒子状物質の結果をまとめる。mRNAの濃度は、0.5mg/mLであった。一部の初期試験は、両親媒性ポリマーの添加により1mg/mLのmRNA製剤の安定性を達成することもできることを示唆した。
ポロキサマー188は、凍結乾燥中のLNPのサイズ成長の最小化において極めて有効であることが実証された。他の両親媒性ポリマーも改善を実証した。二糖とともにポリソルベート20(PS20またはツイン20(Tween20))およびポリビニルピロリドン(PVP)を含めた。図7A~7Bは、PS20およびPVPを含めた場合のLNPサイズ変化を実証した。図8A~8Cは、PS20およびPVPを含めた場合のサブビジブル粒子状物質の量の変化を実証する。試験された全ての製剤は、0.5mg/mLのmRNAをMC3LNPとともに含有した。
LNP中のワクチンmRNA候補を用いたデータは、PVPおよびPS20製剤が4℃において少なくとも2ヵ月間安定したままであったことを示唆する。凍結乾燥生成物の熱強度および安定性の別の態様は、ガラス転移温度Tgである。P188の添加は、スクロース/トレハロース製剤のTgを増加させた(図9を参照されたい)。長期貯蔵の相関が生成され得ることが多く、Tgの現在の標的は、>70℃であり、理想的には>75℃である。
生成物使用中におけるポリマー添加
ネブライゼーションの試験は、使用中イベント中のLNPのストレス誘導変化の課題を説明する。対象の投与は、LNPに機械的ストレスを引き起こし得る振動メッシュネブライザーを使用する。両親媒性ポリマーの不存在下において、エクスビボでのネブライゼーションは、封入の有意な損失および粒子サイズの増加を引き起こすことが見出された(図10A~10B)。サイズおよび封入効率(EE)をネブライゼーション前および後に計測した。ネブライゼーション後にキャップからメッシュを通過しなかった分析用試料(プレメッシュと称される)およびエアロゾル化された材料(ポストメッシュと称される)を回収した。
ネブライゼーションの試験は、使用中イベント中のLNPのストレス誘導変化の課題を説明する。対象の投与は、LNPに機械的ストレスを引き起こし得る振動メッシュネブライザーを使用する。両親媒性ポリマーの不存在下において、エクスビボでのネブライゼーションは、封入の有意な損失および粒子サイズの増加を引き起こすことが見出された(図10A~10B)。サイズおよび封入効率(EE)をネブライゼーション前および後に計測した。ネブライゼーション後にキャップからメッシュを通過しなかった分析用試料(プレメッシュと称される)およびエアロゾル化された材料(ポストメッシュと称される)を回収した。
製剤緩衝液へのP188の添加は、ネブライゼーション後の封入効率を有意に改善した。P188は、立体障害を提供して機械的ストレス時のLNPの凝集を防止し得る。いかなるポロキサマーも添加しない場合、ネブライゼーション後に封入効率は完全に損失した(図11を参照されたい)。
ネブライゼーション中の封入効率の維持は、低pH環境およびP188の取り込みの組合せ効果であると考えられる。わずかに酸性、例えば4.6のpHが、粒子凝集を防止し、粒子整合性を保存するのに役立つことが発見された(図11を参照されたい)。
酸性緩衝液への賦形剤の添加が封入効率を改善するという発見に基づき、いくつかの他のポリマーを製剤緩衝液中でスクリーニングした。酢酸緩衝液pH4.6にポロキサマーおよび種々の分子量のポリビニルピロリドン(PVP)を添加し、ネブライゼーション中のLNP統合性の保護について試験した。結果(図12Aおよび12Bを参照されたい)は、スクリーニングされた他のポリマーと比較して封入効率および粒子サイズが最良に維持されたため、P188が、試験された他のポリマーよりも優れていることを示す。
実施例3:凍結乾燥製剤の安定性
凍結乾燥製剤を実施例2に記載のものと同様の方法において調製した。緩衝溶液(20mMのトリス、pH8)中に20mMのトリス、8%のスクロース中で1mg/mLのmRNAを有する原液を透析し、次いで20mMのトリス、pH=8中でP188を含有する賦形剤原液と混合して25mMのLNP(MC3 50%、DSPC10%、コレステロール38.5%およびPEG-DMG1.5%)および2%w/vのP188を含む製剤を生成した。安定性試験のため、ウィートン(Wheaton)イグルー型ストッパーを有するウィートン(Wheaton)1型ガラスバイアル中に製剤の2mLのアリコートを装入した。凍結乾燥サイクル条件を以下に列記した。
凍結乾燥製剤を実施例2に記載のものと同様の方法において調製した。緩衝溶液(20mMのトリス、pH8)中に20mMのトリス、8%のスクロース中で1mg/mLのmRNAを有する原液を透析し、次いで20mMのトリス、pH=8中でP188を含有する賦形剤原液と混合して25mMのLNP(MC3 50%、DSPC10%、コレステロール38.5%およびPEG-DMG1.5%)および2%w/vのP188を含む製剤を生成した。安定性試験のため、ウィートン(Wheaton)イグルー型ストッパーを有するウィートン(Wheaton)1型ガラスバイアル中に製剤の2mLのアリコートを装入した。凍結乾燥サイクル条件を以下に列記した。
冷凍:
0.5℃/分において25℃から-60℃に冷凍する。
-60℃において5時間保持する。
一次乾燥
66時間の30mTにおける-40℃棚温度。
二次乾燥
0.5℃/分において-40℃から10℃に傾斜させる。
66時間保持する。
0.5℃/分において25℃から-60℃に冷凍する。
-60℃において5時間保持する。
一次乾燥
66時間の30mTにおける-40℃棚温度。
二次乾燥
0.5℃/分において-40℃から10℃に傾斜させる。
66時間保持する。
サイクル終了:
窒素をオーバーレイ処理し、密栓する。
大気に通気する。
窒素をオーバーレイ処理し、密栓する。
大気に通気する。
結果(図13を参照されたい)は、全ての凍結乾燥の場合、凍結乾燥プロセスステップ(プロットのゼロ未満の時間)の結果としてサイズが増加するが、安定性について経時的に一定のままであることを示す。逆に、冷凍製剤は、経時的に継続してサイズが増加する。
実施例4:冷凍製剤の安定性
製剤を実施例2に記載のものと同様の方法において調製した。適切量のトリス緩衝液、NaCl、およびポロキサマー188を濃縮mRNA-MC3LNP製剤中に添加して最終1mg/mLのmRNA濃度においてそれぞれのLNP製剤について3つの緩衝液条件を達成した。
条件I:20mMのトリス緩衝液、8%w/vのスクロース、0.4%w/vのP188条件II:20mMのトリス緩衝液、8%w/vのスクロース
条件III:20mMのトリス緩衝液、5%w/vのスクロース、140mMのNaCl、0.4%w/vのP188
0.5mLのそれぞれの製剤を2mLの滅菌バイアル中に装入した。それぞれのバイアルを-20℃において少なくとも2時間冷凍し、次いで室温に少なくとも30分間解凍した。それぞれの冷凍/解凍(F/T)サイクルについて、それぞれのバイアルからDLS計測のために1μLの製剤を取り出した。5回ごとのF/Tサイクルについてそれぞれのバイアルから25μLの製剤を取り出してリボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)RNAアッセイ(インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation)、カールスバッド、カリフォルニア)を使用して封入を評価し、マイクロフローイメージング(MFI)を介して粒子状物質(>1μm)を評価した。合計20回のF/Tサイクルを実施した。
製剤を実施例2に記載のものと同様の方法において調製した。適切量のトリス緩衝液、NaCl、およびポロキサマー188を濃縮mRNA-MC3LNP製剤中に添加して最終1mg/mLのmRNA濃度においてそれぞれのLNP製剤について3つの緩衝液条件を達成した。
条件I:20mMのトリス緩衝液、8%w/vのスクロース、0.4%w/vのP188条件II:20mMのトリス緩衝液、8%w/vのスクロース
条件III:20mMのトリス緩衝液、5%w/vのスクロース、140mMのNaCl、0.4%w/vのP188
0.5mLのそれぞれの製剤を2mLの滅菌バイアル中に装入した。それぞれのバイアルを-20℃において少なくとも2時間冷凍し、次いで室温に少なくとも30分間解凍した。それぞれの冷凍/解凍(F/T)サイクルについて、それぞれのバイアルからDLS計測のために1μLの製剤を取り出した。5回ごとのF/Tサイクルについてそれぞれのバイアルから25μLの製剤を取り出してリボグリーン(RIBOGREEN)(登録商標)RNAアッセイ(インビトロジェン・コーポレーション(Invitrogen Corporation)、カールスバッド、カリフォルニア)を使用して封入を評価し、マイクロフローイメージング(MFI)を介して粒子状物質(>1μm)を評価した。合計20回のF/Tサイクルを実施した。
以下の表は、冷凍/解凍サイクル前の一部の開始時特徴付けを示す。
図14Aおよび14Bに示されるとおり、MC3LNPは、3つ全ての緩衝液条件にわたり類似の安定性を示した。
均等物
本開示をその詳細な説明とともに記載してきた一方、上記説明は、本開示を説明するものであり、その範囲を限定するものではなく、その範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることを理解すべきである。他の態様、利点、および変更形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
[項目1]
両親媒性ポリマーと、イオン化可能脂質またはその薬学的に許容可能な塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)構成成分とを含む安定化ナノ粒子製剤。
[項目2]
水性製剤またはその凍結乾燥もしくは冷凍製剤である、項目1に記載の製剤。
[項目3]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1である、項目1または2に記載の製剤。
[項目4]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.001:1~約10:1であるか、または約0.001:1~約5:1である、項目1~3のいずれか一項に記載の製剤。
[項目5]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1である、項目1~4のいずれか一項に記載の製剤。
[項目6]
約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~5のいずれか一項に記載の製剤。
[項目7]
最大30回の冷凍/解凍サイクル後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~6のいずれか一項に記載の製剤。
[項目8]
精製前のLNP平均サイズと比較して精製プロセス後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の製剤。
[項目9]
精製プロセスは、濾過を含む、項目1~8のいずれか一項に記載の製剤。
[項目10]
凍結乾燥前のLNP平均サイズと比較して凍結乾燥後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~9のいずれか一項に記載の製剤。
[項目11]
不純物を実質的に有さない、項目1~10のいずれか一項に記載の製剤。
[項目12]
約20%以下、約10%以下、約5%以下、約1%以下、または約0.5%以下の不純物を含有する、項目1~11のいずれか一項に記載の製剤。
[項目13]
LNPは、冷凍または凍結乾燥後に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも95%のクロマトグラフィー純度を有する、項目1~12のいずれか一項に記載の製剤。
[項目14]
前記両親媒性ポリマーは、非イオン性である、項目1~13のいずれか一項に記載の製剤。
[項目15]
前記両親媒性ポリマーは、リオプロテクタントである、項目1~14のいずれか一項に記載の製剤。
[項目16]
前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される、項目1~15のいずれか一項に記載の製剤。
[項目17]
前記両親媒性ポリマーは、P188である、項目1~16のいずれか一項に記載の製剤。
[項目18]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目1~17のいずれか一項に記載の製剤。
[項目19]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目1~18のいずれか一項に記載の製剤。
[項目20]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/v~約3%w/vの範囲である、項目1~19のいずれか一項に記載の製剤。
[項目21]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約3%w/vの範囲である、項目1~20のいずれか一項に記載の製剤。
[項目22]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約2.5%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、または約0.1%w/v~約0.4%w/vの範囲である、項目1~21のいずれか一項に記載の製剤。
[項目23]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約0.5%w/vの範囲である、項目1~22のいずれか一項に記載の製剤。
[項目24]
前記両親媒性ポリマーの濃度が増加する場合、凍結乾燥後にサブビジブル粒子状物質の量の減少を有する、項目1~23のいずれか一項に記載の製剤。
[項目25]
糖をさらに含む、項目1~24のいずれか一項に記載の製剤。
[項目26]
糖は、二糖である、項目1~25のいずれか一項に記載の製剤。
[項目27]
糖は、スクロースもしくはトレハロースまたはそれらの組合せである、項目1~26のいずれか一項に記載の製剤。
[項目28]
糖の合計濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0%w/w~約30%w/wの範囲である、項目1~27のいずれか一項に記載の製剤。
[項目29]
塩をさらに含む、項目1~28のいずれか一項に記載の製剤。
[項目30]
塩は、塩化物塩、好ましくはNaClである、項目1~29のいずれか一項に記載の製剤。
[項目31]
塩の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0mM~約300mMの範囲である、項目1~30のいずれか一項に記載の製剤。
[項目32]
酸化防止剤をさらに含む、項目1~31のいずれか一項に記載の製剤。
[項目33]
冷凍または凍結乾燥前に約4~約8の範囲のpH値を有する、項目1~32のいずれか一項に記載の製剤。
[項目34]
治療剤および/または予防剤をさらに含む、項目1~33のいずれか一項に記載の製剤。
[項目35]
治療剤および/または予防剤は、核酸である、項目1~34のいずれか一項に記載の製剤。
[項目36]
冷凍または凍結乾燥前に約0.25mg/mL~約4mg/mLの核酸、好ましくは約0.5mg/mL~約2mg/mLの核酸を有する、項目1~35のいずれか一項に記載の製剤。
[項目37]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1である、項目1~36のいずれか一項に記載の製剤。
[項目38]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目1~37のいずれか一項に記載の製剤。
[項目39]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約4:1である、項目1~38のいずれか一項に記載の製剤。
[項目40]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約10:1~約40:1である、項目1~39のいずれか一項に記載の製剤。
[項目41]
治療剤および/または予防剤は、リボ核酸(RNA)である、項目1~40のいずれか一項に記載の製剤。
[項目42]
RNAは、小分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小分子ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖非コードRNA(lncRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~41のいずれか一項に記載の製剤。
[項目43]
RNAは、mRNAである、項目1~42のいずれか一項に記載の製剤。
[項目44]
mRNAは、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、項目1~43のいずれか一項に記載の製剤。
[項目45]
mRNAは、少なくとも30ヌクレオチド長である、項目1~44のいずれか一項に記載の製剤。
[項目46]
mRNAは、少なくとも300ヌクレオチド長である、項目1~45のいずれか一項に記載の製剤。
[項目47]
治療剤および/または予防剤の封入効率は、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、項目1~46のいずれか一項に記載の製剤。
[項目48]
封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に実質的に同一である、項目1~47のいずれか一項に記載の製剤。
[項目49]
封入効率は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である、項目1~48のいずれか一項に記載の製剤。
[項目50]
封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である、項目1~49のいずれか一項に記載の製剤。
[項目51]
封入効率は、凍結乾燥前のものと比較して凍結乾燥後に実質的に同一である、項目1~50のいずれか一項に記載の製剤。
[項目52]
LNPと治療剤および/または予防剤とのwt/wt比は、約10:1~約60:1である、項目1~51のいずれか一項に記載の製剤。
[項目53]
N:P比は、約2:1~約30:1である、項目1~52のいずれか一項に記載の製剤。
[項目54]
LNPの平均サイズは、約70nm~約100nmである、項目1~53のいずれか一項に記載の製剤。
[項目55]
凍結乾燥時に約70℃以上のガラス転移温度(Tg)を有する、項目1~54のいずれか一項に記載の製剤。
[項目56]
免疫原性をほとんど有さないかまたはまったく有さない、項目1~55のいずれか一項に記載の製剤。
[項目57]
治療剤または予防剤をさらに含み、かつ、前記両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して増加した治療指数を有する、項目1~56のいずれか一項に記載の製剤。
[項目58]
前記LNP構成成分は、中性脂質をさらに含む、項目1~57のいずれか一項に記載の製剤。
[項目59]
中性脂質は、リン脂質またはその類似体もしくは誘導体である、項目1~58のいずれか一項に記載の製剤。
[項目60]
リン脂質は、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16リゾPC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME16.0PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~59のいずれか一項に記載の製剤。
[項目61]
前記LNP構成成分は、構造脂質をさらに含む、項目1~60のいずれか一項に記載の製剤。
[項目62]
構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソル酸、アルファ-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~61のいずれか一項に記載の製剤。
[項目63]
前記LNP構成成分は、PEG脂質をさらに含む、項目1~62のいずれか一項に記載の製剤。
[項目64]
PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~63のいずれか一項に記載の製剤。
[項目65]
前記LNP構成成分は、約30mol%~約60mol%のイオン化可能脂質、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、項目1~64のいずれか一項に記載の製剤。
[項目66]
前記LNP構成成分は、約50mol%のイオン化可能脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む、項目1~65のいずれか一項に記載の製剤。
[項目67]
イオン化可能脂質は、イオン化可能アミノ脂質を含む、項目1~66のいずれか一項に記載の製剤。
[項目68]
イオン化可能脂質は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、および(IIe)のいずれかの化合物を含む、項目1~67のいずれか一項に記載の製剤。
[項目69]
前記LNP構成成分は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる群から選択されるカチオン性および/またはイオン化可能脂質をさらに含む、項目1~68のいずれか一項に記載の製剤。
[項目70]
免疫原性を低下させる方法であって、項目1~69のいずれか一項に記載の製剤を細胞中に導入することを含み、前記製剤は、前記両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤によって誘導される細胞中での細胞免疫応答の誘導と比較して、前記製剤に対する前記細胞の細胞免疫応答の誘導を低減させる、方法。
[項目71]
脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
[項目72]
前記第1のLNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目71に記載の方法。
[項目73]
脂質ナノ粒子(LNP)製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させる方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させて第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
[項目74]
前記第1のLNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、前記第1のLNP製剤を冷凍するために約0.1:1~約4:1である、項目74に記載の方法。
[項目76]
前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、前記第1のLNP製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である、項目74に記載の方法。
[項目77]
ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法であって、ストレスの適用前または適用中に前記LNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することを含む方法。
[項目78]
前記LNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1である、項目77に記載の方法。
[項目79]
前記ストレスは、前記LNP製剤の生成または精製時に適用され、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目78に記載の方法。
[項目80]
前記ストレスは、冷凍/解凍ストレスであり、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.1:1~約4:1である、項目78に記載の方法。
[項目81]
前記ストレスは、前記LNP製剤の凍結乾燥時に適用され、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約10:1~約40:1である、項目78に記載の方法。
[項目82]
安定化脂質ナノ粒子(LNP)製剤を生成する方法であって、第1の両親媒性ポリマーを、イオン化可能脂質およびmRNAを含む脂質組成物と混合して混合物を得ることを含む方法。
[項目83]
前記混合は、乱流またはマイクロ流体混合を含む、項目82に記載の方法。
[項目84]
前記第1の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目82または83に記載の方法。
[項目85]
前記混合物を精製することをさらに含む、項目82~84のいずれか一項に記載の方法。
[項目86]
精製は、任意選択的に第2の両親媒性ポリマーを添加するタンジェンシャルフロー濾過を含む、項目82~85のいずれか一項に記載の方法。
[項目87]
第2の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目82~86のいずれか一項に記載の方法。
[項目88]
第3の両親媒性ポリマーを添加し、かつ任意選択的に塩、糖、またはそれらの組合せを添加して前記製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させることをさらに含む、項目82~87のいずれか一項に記載の方法。
[項目89]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である、項目82~88のいずれか一項に記載の方法。
[項目90]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、前記製剤を冷凍するために約0.1:1~約4:1である、項目82~89のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、前記製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である、項目82~90のいずれか一項に記載の方法。
[項目92]
第4の両親媒性ポリマーを添加して前記製剤を包装することさらに含む、項目82~91のいずれか一項に記載の方法。
[項目93]
第4の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.25:1~約100:1または約0.5:1~約12:1である、項目82~92のいずれか一項に記載の方法。
[項目94]
前記両親媒性ポリマーは、非イオン性である、項目82~93のいずれか一項に記載の方法。
[項目95]
前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される、項目82~94のいずれか一項に記載の方法。
[項目96]
前記両親媒性ポリマーは、P188である、項目82~95のいずれか一項に記載の方法。
[項目97]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目82~96のいずれか一項に記載の方法。
[項目98]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目82~97のいずれか一項に記載の方法。
[項目99]
前記両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約3%w/vまたは約0.1%w/v~約3%w/vの範囲の濃度において存在する、項目82~98のいずれか一項に記載の方法。
[項目100]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較してLNP平均サイズの増加を実質的に有さない、項目82~99のいずれか一項に記載の方法。
[項目101]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目82~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目102]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して多分散指数の増加を実質的に有さない、項目82~101のいずれか一項に記載の方法。
[項目103]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下の多分散指数の増加を有する、項目82~102のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して封入効率の減少を実質的に有さない、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下の封入効率の減少を有する、項目82~104のいずれか一項に記載の方法。
均等物
本開示をその詳細な説明とともに記載してきた一方、上記説明は、本開示を説明するものであり、その範囲を限定するものではなく、その範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲により定義されることを理解すべきである。他の態様、利点、および変更形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、以下に記載する。
[項目1]
両親媒性ポリマーと、イオン化可能脂質またはその薬学的に許容可能な塩を含む脂質ナノ粒子(LNP)構成成分とを含む安定化ナノ粒子製剤。
[項目2]
水性製剤またはその凍結乾燥もしくは冷凍製剤である、項目1に記載の製剤。
[項目3]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.0004:1~約100:1である、項目1または2に記載の製剤。
[項目4]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.001:1~約10:1であるか、または約0.001:1~約5:1である、項目1~3のいずれか一項に記載の製剤。
[項目5]
前記両親媒性ポリマーとLNPとの重量比は、約0.001:1~約0.1:1、約0.005~約0.4:1、または約0.5:1~約4:1である、項目1~4のいずれか一項に記載の製剤。
[項目6]
約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~5のいずれか一項に記載の製剤。
[項目7]
最大30回の冷凍/解凍サイクル後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~6のいずれか一項に記載の製剤。
[項目8]
精製前のLNP平均サイズと比較して精製プロセス後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~7のいずれか一項に記載の製剤。
[項目9]
精製プロセスは、濾過を含む、項目1~8のいずれか一項に記載の製剤。
[項目10]
凍結乾燥前のLNP平均サイズと比較して凍結乾燥後に約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目1~9のいずれか一項に記載の製剤。
[項目11]
不純物を実質的に有さない、項目1~10のいずれか一項に記載の製剤。
[項目12]
約20%以下、約10%以下、約5%以下、約1%以下、または約0.5%以下の不純物を含有する、項目1~11のいずれか一項に記載の製剤。
[項目13]
LNPは、冷凍または凍結乾燥後に少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも95%のクロマトグラフィー純度を有する、項目1~12のいずれか一項に記載の製剤。
[項目14]
前記両親媒性ポリマーは、非イオン性である、項目1~13のいずれか一項に記載の製剤。
[項目15]
前記両親媒性ポリマーは、リオプロテクタントである、項目1~14のいずれか一項に記載の製剤。
[項目16]
前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される、項目1~15のいずれか一項に記載の製剤。
[項目17]
前記両親媒性ポリマーは、P188である、項目1~16のいずれか一項に記載の製剤。
[項目18]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目1~17のいずれか一項に記載の製剤。
[項目19]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目1~18のいずれか一項に記載の製剤。
[項目20]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、約0.025%w/v~約3%w/vの範囲である、項目1~19のいずれか一項に記載の製剤。
[項目21]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約3%w/vの範囲である、項目1~20のいずれか一項に記載の製剤。
[項目22]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約2.5%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、または約0.1%w/v~約0.4%w/vの範囲である、項目1~21のいずれか一項に記載の製剤。
[項目23]
前記両親媒性ポリマーの濃度は、冷凍または凍結乾燥前に約0.1%w/v~約0.5%w/vの範囲である、項目1~22のいずれか一項に記載の製剤。
[項目24]
前記両親媒性ポリマーの濃度が増加する場合、凍結乾燥後にサブビジブル粒子状物質の量の減少を有する、項目1~23のいずれか一項に記載の製剤。
[項目25]
糖をさらに含む、項目1~24のいずれか一項に記載の製剤。
[項目26]
糖は、二糖である、項目1~25のいずれか一項に記載の製剤。
[項目27]
糖は、スクロースもしくはトレハロースまたはそれらの組合せである、項目1~26のいずれか一項に記載の製剤。
[項目28]
糖の合計濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0%w/w~約30%w/wの範囲である、項目1~27のいずれか一項に記載の製剤。
[項目29]
塩をさらに含む、項目1~28のいずれか一項に記載の製剤。
[項目30]
塩は、塩化物塩、好ましくはNaClである、項目1~29のいずれか一項に記載の製剤。
[項目31]
塩の濃度は、冷凍または凍結乾燥前に0mM~約300mMの範囲である、項目1~30のいずれか一項に記載の製剤。
[項目32]
酸化防止剤をさらに含む、項目1~31のいずれか一項に記載の製剤。
[項目33]
冷凍または凍結乾燥前に約4~約8の範囲のpH値を有する、項目1~32のいずれか一項に記載の製剤。
[項目34]
治療剤および/または予防剤をさらに含む、項目1~33のいずれか一項に記載の製剤。
[項目35]
治療剤および/または予防剤は、核酸である、項目1~34のいずれか一項に記載の製剤。
[項目36]
冷凍または凍結乾燥前に約0.25mg/mL~約4mg/mLの核酸、好ましくは約0.5mg/mL~約2mg/mLの核酸を有する、項目1~35のいずれか一項に記載の製剤。
[項目37]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1である、項目1~36のいずれか一項に記載の製剤。
[項目38]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目1~37のいずれか一項に記載の製剤。
[項目39]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約4:1である、項目1~38のいずれか一項に記載の製剤。
[項目40]
前記両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約10:1~約40:1である、項目1~39のいずれか一項に記載の製剤。
[項目41]
治療剤および/または予防剤は、リボ核酸(RNA)である、項目1~40のいずれか一項に記載の製剤。
[項目42]
RNAは、小分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小分子ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、長鎖非コードRNA(lncRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~41のいずれか一項に記載の製剤。
[項目43]
RNAは、mRNAである、項目1~42のいずれか一項に記載の製剤。
[項目44]
mRNAは、ステムループ、鎖終結ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および/または5’キャップ構造の1つ以上を含む、項目1~43のいずれか一項に記載の製剤。
[項目45]
mRNAは、少なくとも30ヌクレオチド長である、項目1~44のいずれか一項に記載の製剤。
[項目46]
mRNAは、少なくとも300ヌクレオチド長である、項目1~45のいずれか一項に記載の製剤。
[項目47]
治療剤および/または予防剤の封入効率は、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、項目1~46のいずれか一項に記載の製剤。
[項目48]
封入効率は、約4℃以下における少なくとも1ヵ月間の貯蔵後に実質的に同一である、項目1~47のいずれか一項に記載の製剤。
[項目49]
封入効率は、最大30回の冷凍/解凍サイクル後に実質的に同一である、項目1~48のいずれか一項に記載の製剤。
[項目50]
封入効率は、精製前のものと比較して精製プロセス後に実質的に同一である、項目1~49のいずれか一項に記載の製剤。
[項目51]
封入効率は、凍結乾燥前のものと比較して凍結乾燥後に実質的に同一である、項目1~50のいずれか一項に記載の製剤。
[項目52]
LNPと治療剤および/または予防剤とのwt/wt比は、約10:1~約60:1である、項目1~51のいずれか一項に記載の製剤。
[項目53]
N:P比は、約2:1~約30:1である、項目1~52のいずれか一項に記載の製剤。
[項目54]
LNPの平均サイズは、約70nm~約100nmである、項目1~53のいずれか一項に記載の製剤。
[項目55]
凍結乾燥時に約70℃以上のガラス転移温度(Tg)を有する、項目1~54のいずれか一項に記載の製剤。
[項目56]
免疫原性をほとんど有さないかまたはまったく有さない、項目1~55のいずれか一項に記載の製剤。
[項目57]
治療剤または予防剤をさらに含み、かつ、前記両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤と比較して増加した治療指数を有する、項目1~56のいずれか一項に記載の製剤。
[項目58]
前記LNP構成成分は、中性脂質をさらに含む、項目1~57のいずれか一項に記載の製剤。
[項目59]
中性脂質は、リン脂質またはその類似体もしくは誘導体である、項目1~58のいずれか一項に記載の製剤。
[項目60]
リン脂質は、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16リゾPC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME16.0PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~59のいずれか一項に記載の製剤。
[項目61]
前記LNP構成成分は、構造脂質をさらに含む、項目1~60のいずれか一項に記載の製剤。
[項目62]
構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソル酸、アルファ-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~61のいずれか一項に記載の製剤。
[項目63]
前記LNP構成成分は、PEG脂質をさらに含む、項目1~62のいずれか一項に記載の製剤。
[項目64]
PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、PEG-修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、項目1~63のいずれか一項に記載の製剤。
[項目65]
前記LNP構成成分は、約30mol%~約60mol%のイオン化可能脂質、約0mol%~約30mol%のリン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の構造脂質、および約0mol%~約10mol%のPEG脂質を含む、項目1~64のいずれか一項に記載の製剤。
[項目66]
前記LNP構成成分は、約50mol%のイオン化可能脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む、項目1~65のいずれか一項に記載の製剤。
[項目67]
イオン化可能脂質は、イオン化可能アミノ脂質を含む、項目1~66のいずれか一項に記載の製剤。
[項目68]
イオン化可能脂質は、式(I)、(IA)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、および(IIe)のいずれかの化合物を含む、項目1~67のいずれか一項に記載の製剤。
[項目69]
前記LNP構成成分は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))からなる群から選択されるカチオン性および/またはイオン化可能脂質をさらに含む、項目1~68のいずれか一項に記載の製剤。
[項目70]
免疫原性を低下させる方法であって、項目1~69のいずれか一項に記載の製剤を細胞中に導入することを含み、前記製剤は、前記両親媒性ポリマーを含まない対応する製剤によって誘導される細胞中での細胞免疫応答の誘導と比較して、前記製剤に対する前記細胞の細胞免疫応答の誘導を低減させる、方法。
[項目71]
脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
[項目72]
前記第1のLNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目71に記載の方法。
[項目73]
脂質ナノ粒子(LNP)製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させる方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させて第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
[項目74]
前記第1のLNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、前記第1のLNP製剤を冷凍するために約0.1:1~約4:1である、項目74に記載の方法。
[項目76]
前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、前記第1のLNP製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である、項目74に記載の方法。
[項目77]
ストレスの適用時に脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法であって、ストレスの適用前または適用中に前記LNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することを含む方法。
[項目78]
前記LNP製剤は、核酸をさらに含み、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約100:1である、項目77に記載の方法。
[項目79]
前記ストレスは、前記LNP製剤の生成または精製時に適用され、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目78に記載の方法。
[項目80]
前記ストレスは、冷凍/解凍ストレスであり、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約0.1:1~約4:1である、項目78に記載の方法。
[項目81]
前記ストレスは、前記LNP製剤の凍結乾燥時に適用され、および前記両親媒性ポリマーと前記核酸との重量比は、約10:1~約40:1である、項目78に記載の方法。
[項目82]
安定化脂質ナノ粒子(LNP)製剤を生成する方法であって、第1の両親媒性ポリマーを、イオン化可能脂質およびmRNAを含む脂質組成物と混合して混合物を得ることを含む方法。
[項目83]
前記混合は、乱流またはマイクロ流体混合を含む、項目82に記載の方法。
[項目84]
前記第1の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目82または83に記載の方法。
[項目85]
前記混合物を精製することをさらに含む、項目82~84のいずれか一項に記載の方法。
[項目86]
精製は、任意選択的に第2の両親媒性ポリマーを添加するタンジェンシャルフロー濾過を含む、項目82~85のいずれか一項に記載の方法。
[項目87]
第2の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.025:1~約1:1である、項目82~86のいずれか一項に記載の方法。
[項目88]
第3の両親媒性ポリマーを添加し、かつ任意選択的に塩、糖、またはそれらの組合せを添加して前記製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させることをさらに含む、項目82~87のいずれか一項に記載の方法。
[項目89]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.1:1~約40:1である、項目82~88のいずれか一項に記載の方法。
[項目90]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、前記製剤を冷凍するために約0.1:1~約4:1である、項目82~89のいずれか一項に記載の方法。
[項目91]
第3の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、前記製剤を凍結乾燥させるために約10:1~約40:1である、項目82~90のいずれか一項に記載の方法。
[項目92]
第4の両親媒性ポリマーを添加して前記製剤を包装することさらに含む、項目82~91のいずれか一項に記載の方法。
[項目93]
第4の両親媒性ポリマーと核酸との重量比は、約0.25:1~約100:1または約0.5:1~約12:1である、項目82~92のいずれか一項に記載の方法。
[項目94]
前記両親媒性ポリマーは、非イオン性である、項目82~93のいずれか一項に記載の方法。
[項目95]
前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー(プルロニック(Pluronic)(登録商標))、ポロキサミン(テトロニック(Tetronic)(登録商標))、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル(ポリソルベート)、およびポリビニルピロリドン(PVP)から選択される、項目82~94のいずれか一項に記載の方法。
[項目96]
前記両親媒性ポリマーは、P188である、項目82~95のいずれか一項に記載の方法。
[項目97]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目82~96のいずれか一項に記載の方法。
[項目98]
両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの範囲の臨界ミセル濃度(CMC)を有する、項目82~97のいずれか一項に記載の方法。
[項目99]
前記両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約3%w/vまたは約0.1%w/v~約3%w/vの範囲の濃度において存在する、項目82~98のいずれか一項に記載の方法。
[項目100]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較してLNP平均サイズの増加を実質的に有さない、項目82~99のいずれか一項に記載の方法。
[項目101]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下のLNP平均サイズの増加を有する、項目82~100のいずれか一項に記載の方法。
[項目102]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して多分散指数の増加を実質的に有さない、項目82~101のいずれか一項に記載の方法。
[項目103]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下の多分散指数の増加を有する、項目82~102のいずれか一項に記載の方法。
[項目104]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して封入効率の減少を実質的に有さない、項目82~103のいずれか一項に記載の方法。
[項目105]
第2のLNP製剤は、第1のLNP製剤と比較して約20%以下の封入効率の減少を有する、項目82~104のいずれか一項に記載の方法。
Claims (27)
- 両親媒性ポリマーと、脂質ナノ粒子(LNP)とを含む安定化ナノ粒子製剤であって、
前記脂質ナノ粒子(LNP)は、イオン化可能脂質、リン脂質、構造脂質、PEG脂質、およびメッセンジャーRNA(mRNA)を含み、
前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、およびポリビニルピロリドンから選択され、
前記両親媒性ポリマーと前記LNPは、約0.0004:1~約100:1のwt/wt比で存在する、製剤。 - 前記両親媒性ポリマーは、ポロキサマー188(P188)である、請求項1に記載の製剤。
- 両親媒性ポリマーは、約30℃および大気圧において水中で2×10-4M未満の臨界ミセル濃度(CMC)、または、約30℃および大気圧において水中で約0.1×10-4M~約1.3×10-4Mの臨界ミセル濃度(CMC)を有する、請求項1または2に記載の製剤。
- 前記両親媒性ポリマーは、約0.025%w/v~約3%w/v、約0.1%w/v~3%w/v、約0.1%w/v~2.5%w/v、約0.1%w/v~約0.5%w/v、または約0.1%w/v~約0.4%w/vの濃度で存在する、請求項1~3のいずれか一項に記載の製剤。
- 糖をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記糖は、二糖である、請求項5に記載の製剤。
- 前記糖は、スクロースもしくはトレハロースまたはそれらの組合せである、請求項5または6に記載の製剤。
- 前記糖は、0%w/w~約30%w/wの合計濃度で存在する、請求項5~7のいずれか一項に記載の製剤。
- 塩をさらに含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記塩は、塩化物塩、好ましくはNaClである、請求項9に記載の製剤。
- 前記塩は、約0mM~約300mMの濃度で存在する、請求項9または10に記載の製剤。
- 前記mRNAは、約0.25mg/mL~約4mg/mL、好ましくは約0.5mg/mL~約2mg/mLの濃度で存在する、請求項1~11のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記両親媒性ポリマーと前記mRNAは、約0.025:1~約100:1、約0.025:1~約1:1、約0.1:1~約4:1、または約10:1~約40:1の重量比で存在する、請求項1~12のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記mRNAの封入効率は、少なくとも50%、少なくとも80%、少なくとも90%、または少なくとも95%である、請求項1~13のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記LNPと前記mRNAは、約10:1~約60:1のwt/wt比で存在する、請求項1~14のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤は、約2:1~約30:1のN:P比を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記LNPは、約70nm~約100nmの平均サイズを有する、請求項1~16のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤は、凍結乾燥時に約70℃以上のガラス転移温度(Tg)を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記リン脂質は、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16リゾPC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME16.0PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、およびスフィンゴミエリン、並びにそれらの任意の組合せから選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソル酸、およびアルファ-トコフェロール、並びにそれらの任意の組合せから選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記PEG脂質は、PEG-修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG-修飾ホスファチジン酸、PEG-修飾セラミド、PEG-修飾ジアルキルアミン、PEG-修飾ジアシルグリセロール、およびPEG-修飾ジアルキルグリセロール、並びにそれらの任意の組合せから選択される、請求項1~20のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記LNPは、約50mol%のイオン化可能脂質、約10mol%のリン脂質、約38.5mol%の構造脂質、および約1.5mol%のPEG脂質を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記イオン化可能脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DLin-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミノプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、および(2S)-2-({8-[(3β)-コレスト-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))並びにそれらの任意の組合せから選択される、請求項1~22のいずれか一項に記載の製剤。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子(LNP)製剤を精製する方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を濾過して第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子(LNP)製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させる方法であって、両親媒性ポリマーの存在下で第1のLNP製剤を冷凍するかまたは凍結乾燥させて第2のLNP製剤を得ることを含む方法。
- ストレスの適用時に請求項1~23のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子(LNP)製剤を安定化させる方法であって、ストレスの適用前または適用中に前記LNP製剤に両親媒性ポリマーを添加することを含む方法。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の安定化脂質ナノ粒子(LNP)製剤を生成する方法であって、第1の両親媒性ポリマーを、イオン化可能脂質およびmRNAを含む脂質組成物と混合して混合物を得ることを含む方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662350118P | 2016-06-14 | 2016-06-14 | |
US62/350,118 | 2016-06-14 | ||
JP2018565341A JP2019525901A (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
PCT/US2017/037551 WO2017218704A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018565341A Division JP2019525901A (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022095702A true JP2022095702A (ja) | 2022-06-28 |
Family
ID=59298518
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018565341A Pending JP2019525901A (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
JP2022046272A Pending JP2022095702A (ja) | 2016-06-14 | 2022-03-23 | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018565341A Pending JP2019525901A (ja) | 2016-06-14 | 2017-06-14 | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200069599A1 (ja) |
EP (1) | EP3468537A1 (ja) |
JP (2) | JP2019525901A (ja) |
AU (1) | AU2017286606A1 (ja) |
CA (1) | CA3027201A1 (ja) |
WO (1) | WO2017218704A1 (ja) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103748078B (zh) | 2011-06-08 | 2016-11-09 | 夏尔人类遗传性治疗公司 | 可裂解脂质 |
JP2016538829A (ja) | 2013-10-03 | 2016-12-15 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド |
US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
WO2017031232A1 (en) | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Modernatx, Inc. | Methods for preparing particles and related compositions |
AU2016324310B2 (en) | 2015-09-17 | 2021-04-08 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
PL3718565T3 (pl) | 2015-10-22 | 2022-09-19 | Modernatx, Inc. | Szczepionki przeciwko wirusom układu oddechowego |
EA201891001A1 (ru) | 2015-10-22 | 2018-11-30 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцины на основе нуклеиновых кислот против вируса ветряной оспы (vzv) |
EP3364981A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-08-07 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS |
WO2017070624A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Tropical disease vaccines |
CA3007955A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles for delivery of therapeutic agents |
PL3394030T3 (pl) | 2015-12-22 | 2022-04-11 | Modernatx, Inc. | Związki i kompozycje do wewnątrzkomórkowego dostarczania środków |
CN116837052A (zh) | 2016-09-14 | 2023-10-03 | 摩登纳特斯有限公司 | 高纯度rna组合物及其制备方法 |
EP3519578B1 (en) | 2016-10-03 | 2021-12-22 | Precision Nanosystems Inc | Compositions for transfecting resistant cell types |
JP6980780B2 (ja) | 2016-10-21 | 2021-12-15 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | ヒトサイトメガロウイルスワクチン |
WO2018089540A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
WO2018089851A2 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Modernatx, Inc. | Influenza vaccine |
MA50335A (fr) | 2016-12-08 | 2020-08-19 | Modernatx Inc | Vaccins à acide nucléique contre des virus respiratoires |
WO2018111967A1 (en) | 2016-12-13 | 2018-06-21 | Modernatx, Inc. | Rna affinity purification |
MA52262A (fr) | 2017-03-15 | 2020-02-19 | Modernatx Inc | Vaccin à large spectre contre le virus de la grippe |
EP3596042B1 (en) | 2017-03-15 | 2022-01-12 | Modernatx, Inc. | Crystal forms of amino lipids |
CA3055653A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
US11045540B2 (en) | 2017-03-15 | 2021-06-29 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (VZV) vaccine |
WO2018170256A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
HUE060693T2 (hu) | 2017-03-15 | 2023-04-28 | Modernatx Inc | Vegyület és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására |
WO2018170260A1 (en) * | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Respiratory syncytial virus vaccine |
US20200030432A1 (en) | 2017-03-17 | 2020-01-30 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
MA48047A (fr) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Modernatx Inc | Réduction ou élimination de réponses immunitaires à des protéines thérapeutiques administrées par voie non intraveineuse, par exemple par voie sous-cutanée |
WO2018232357A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Modernatx, Inc. | Rna formulations |
US11866696B2 (en) | 2017-08-18 | 2024-01-09 | Modernatx, Inc. | Analytical HPLC methods |
JP7408098B2 (ja) | 2017-08-18 | 2024-01-05 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | Rnaポリメラーゼバリアント |
MA49922A (fr) | 2017-08-18 | 2021-06-02 | Modernatx Inc | Procédés pour analyse par clhp |
JP7275111B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-05-17 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子の生成方法 |
US10653767B2 (en) | 2017-09-14 | 2020-05-19 | Modernatx, Inc. | Zika virus MRNA vaccines |
US11911453B2 (en) | 2018-01-29 | 2024-02-27 | Modernatx, Inc. | RSV RNA vaccines |
CA3097203C (en) | 2018-04-29 | 2023-09-05 | Precision Nanosystems Inc. | Compositions for transfecting resistant cell types |
WO2020061457A1 (en) * | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
BR112021006539A2 (pt) | 2018-10-09 | 2021-07-06 | Univ British Columbia | composições e sistemas competentes de vesículas competentes para transfecção isentas de solventes e detergentes orgânicos e métodos relacionados às mesmas |
CA3128215A1 (en) * | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Modernatx, Inc. | Methods of preparing lipid nanoparticles |
AU2020219218A1 (en) * | 2019-02-05 | 2021-09-16 | Avive, Inc. | Oral formulations of a biologically active peptide and uses thereof |
US11851694B1 (en) | 2019-02-20 | 2023-12-26 | Modernatx, Inc. | High fidelity in vitro transcription |
EP3956459A4 (en) * | 2019-04-15 | 2023-01-11 | Precision Nanosystems Inc | NONVIRAL MODIFICATION OF T LYMPHOCYTE GENE EXPRESSION |
KR20220038365A (ko) * | 2019-07-23 | 2022-03-28 | 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 | Mrna-로딩된 지질 나노입자의 안정한 조성물 및 제조 방법 |
WO2021026358A1 (en) * | 2019-08-07 | 2021-02-11 | Moderna TX, Inc. | Compositions and methods for enhanced delivery of agents |
JP2022548304A (ja) | 2019-09-19 | 2022-11-17 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 治療薬の細胞内送達のための分岐状尾部脂質化合物及び組成物 |
US11679163B2 (en) | 2019-09-20 | 2023-06-20 | Hdt Bio Corp. | Compositions and methods for delivery of RNA |
WO2021060440A1 (ja) * | 2019-09-26 | 2021-04-01 | 日油株式会社 | 脂質ナノ粒子の凍結乾燥組成物 |
CN112121180B (zh) * | 2020-02-19 | 2023-08-25 | 深圳厚存纳米药业有限公司 | 泊洛沙姆和或泊洛沙胺与peg脂质组合的复合物纳米粒 |
CA3172489A1 (en) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Amit KHANDHAR | Nanoemulsion compositions and methods for delivery of nra |
CN113521268A (zh) | 2020-04-22 | 2021-10-22 | 生物技术Rna制药有限公司 | 冠状病毒疫苗 |
AU2021273502A1 (en) * | 2020-05-15 | 2023-02-02 | Translate Bio, Inc. | Lipid nanoparticle formulations for mRNA delivery |
MX2023001853A (es) * | 2020-08-14 | 2023-07-07 | Arcturus Therapeutics Inc | Método de liofilización de nanopartículas lípidicas. |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
WO2022218503A1 (en) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | BioNTech SE | Lnp compositions comprising rna and methods for preparing, storing and using the same |
MX2023005696A (es) * | 2020-11-16 | 2023-05-29 | BioNTech SE | Composiciones de lnp que comprenden arn y metodos para preparar, almacenar y usar las mismas. |
US20240041785A1 (en) * | 2020-11-16 | 2024-02-08 | BioNTech SE | Compositions and methods for stabilization of lipid nanoparticle mrna vaccines |
AU2021377746A1 (en) * | 2020-11-16 | 2023-06-08 | BioNTech SE | Pharmaceutical compositions comprising particles and mrna and methods for preparing and storing the same |
IL303165A (en) * | 2020-11-25 | 2023-07-01 | Translate Bio Inc | Stable liquid formulations of lipid nanoparticles |
JP2023553343A (ja) | 2020-11-25 | 2023-12-21 | アカゲラ・メディスンズ,インコーポレイテッド | 核酸を送達するための脂質ナノ粒子および関連する使用方法 |
WO2022177977A1 (en) * | 2021-02-16 | 2022-08-25 | The Johns Hopkins University | Methods for preparation of plasmid dna/lipid particles with defined size for in vitro and in vivo transfection |
WO2022192239A1 (en) * | 2021-03-08 | 2022-09-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Dry powder formulations of nucleic acid lipid nanoparticles |
AU2022256732A1 (en) * | 2021-04-12 | 2023-10-19 | Biontech Delivery Technologies Gmbh | Rna compositions comprising a buffer substance and methods for preparing, storing and using the same |
WO2022232585A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Modernatx, Inc. | Lyophilization methods for preparing lipid formulated therapeutics |
GB202108444D0 (en) * | 2021-06-14 | 2021-07-28 | Imperial College Innovations Ltd | Sub-micron particle |
IL309505A (en) | 2021-09-03 | 2024-02-01 | CureVac SE | Lipid nanoparticles for nucleic acid delivery |
WO2023038892A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for stabilizing biomolecules |
CA3232719A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Steven Gregory REED | Sars-cov-2 rna vaccine compositions and methods of use |
CA3232725A1 (en) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Steven Gregory REED | Cancer therapy compositions and uses thereof |
WO2023064469A1 (en) | 2021-10-13 | 2023-04-20 | Modernatx, Inc. | Compositions of mrna-encoded il15 fusion proteins and methods of use thereof |
WO2023069625A1 (en) * | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Modernatx, Inc. | Drug product surrogate solutions |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023092151A1 (en) * | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Ohio State Innovation Foundation | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative disorders |
WO2023133317A1 (en) * | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Greenlight Biosciences, Inc. | Stable formulations of lipid-encapsulated rna |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023164155A2 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Cureport Inc. | Lipid nanoparticle compositions and methods of use thereof |
WO2023218019A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Etherna Immunotherapies Nv | A lyophilized rna composition |
WO2023227608A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide |
WO2023232747A1 (en) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | BioNTech SE | Complexes for delivery of nucleic acids |
US11878055B1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-23 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024028492A1 (en) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Sanofi | Quantitative assessment of rna encapsulation |
WO2024035932A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | RNAimmune, Inc. | Lyophilized nanoparticle compositions and methods of use thereof |
EP4327829A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-28 | Ethris GmbH | Stabilization of lipid or lipidoid nanoparticle suspensions |
WO2024042236A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Ethris Gmbh | Stable lipid or lipidoid nanoparticle suspensions |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3872171A (en) | 1971-05-24 | 1975-03-18 | Pfizer | Polyamines as antiviral agents in animals |
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US4886499A (en) | 1986-12-18 | 1989-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Portable injection appliance |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
JP2001521759A (ja) | 1997-11-12 | 2001-11-13 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル,インコーポレイテッド | ヒトアミロイド前駆体タンパク質遺伝子の翻訳エンハンサーエレメント |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
WO2001055369A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | The Scripps Research Institute | Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same |
US7468275B2 (en) | 2000-01-28 | 2008-12-23 | The Scripps Research Institute | Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same |
ES2340532T3 (es) | 2001-06-05 | 2010-06-04 | Curevac Gmbh | Arnm con un contenido g/c aumentado que codifica para un antigeno bacteriano y utilizacion del mismo. |
EP2428571B1 (en) | 2001-09-28 | 2018-07-18 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | MicroRNA molecules |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
US20050222064A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-10-06 | Sirna Therapeutics, Inc. | Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
CA2533701A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas |
DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
CA2611944A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Amine-containing lipids and uses thereof |
WO2007025008A2 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | The Scripps Research Institute | Translation enhancer-element dependent vector systems |
CA2633754C (en) | 2006-01-05 | 2013-06-18 | The Ohio State University Research Foundation | Microrna-based methods and compositions for the diagnosis and treatment of solid cancers |
EP2591794A1 (en) | 2006-01-05 | 2013-05-15 | The Ohio State University Research Foundation | MicroRNA expressions abnormalities in pancreatic endocrine and acinar tumors |
DE102006007433A1 (de) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
EP2522749A1 (en) | 2006-03-02 | 2012-11-14 | The Ohio State University | MicroRNA expression profile associated with pancreatic cancer |
JP2009544754A (ja) | 2006-07-28 | 2009-12-17 | アプライド バイオシステムズ, エルエルシー | ジヌクレオチドmrnaキャップアナログ |
AU2007280690C1 (en) | 2006-07-31 | 2012-08-23 | Curevac Gmbh | Nucleic acid of formula (I): GIXmGn, or (II): CIXmCn, in particular as an immune-stimulating agent/adjuvant |
EP2115138A2 (en) | 2006-09-19 | 2009-11-11 | Asuragen, Inc. | Micrornas differentially expressed in pancreatic diseases and uses thereof |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
WO2008054828A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-08 | The Ohio State University Research Foundation | Microrna expression signature for predicting survival and metastases in hepatocellular carcinoma |
CN101622348A (zh) | 2006-12-08 | 2010-01-06 | 奥斯瑞根公司 | 作为治疗性干预靶标的miR-20调节的基因和途径 |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
WO2008127688A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Hart Communication Foundation | Synchronizing timeslots in a wireless communication protocol |
WO2008147974A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-04 | University Of South Florida | Micro-rnas modulating immunity and inflammation |
WO2008154098A2 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Reagents and methods for mirna expression analysis and identification of cancer biomarkers |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
JP2011505143A (ja) | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ジ・オハイオ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション | マイクロrna発現プロファイリング及び肺癌における末梢血ターゲティング |
EP2610340B1 (en) | 2007-12-11 | 2014-10-01 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods related to mRNA translational enhancer elements |
CA2710534C (en) | 2008-01-31 | 2018-09-04 | Curevac Gmbh | Nucleic acids of formula (i) (nuglxmgnnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agent/adjuvant |
WO2009100430A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Asuragen, Inc | miRNAs DIFFERENTIALLY EXPRESSED IN LYMPH NODES FROM CANCER PATIENTS |
US20110052502A1 (en) | 2008-02-28 | 2011-03-03 | The Ohio State University Research Foundation | MicroRNA Signatures Associated with Human Chronic Lymphocytic Leukemia (CCL) and Uses Thereof |
AU2009238175C1 (en) * | 2008-04-15 | 2023-11-30 | Arbutus Biopharma Corporation | Novel lipid formulations for nucleic acid delivery |
WO2009127230A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-10-22 | Curevac Gmbh | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION |
EP2112235A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-28 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Compositions and methods for microRNA expression profiling of nasopharyngeal carcinoma |
PL215513B1 (pl) | 2008-06-06 | 2013-12-31 | Univ Warszawski | Nowe boranofosforanowe analogi dinukleotydów, ich zastosowanie, czasteczka RNA, sposób otrzymywania RNA oraz sposób otrzymywania peptydów lub bialka |
WO2010018563A2 (en) | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Rosetta Genomics Ltd. | Compositions and methods for the prognosis of lymphoma |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
US9074206B2 (en) | 2008-11-13 | 2015-07-07 | Fudan University | Compositions and methods for micro-RNA expression profiling of colorectal cancer |
EP2358902A1 (en) | 2008-12-10 | 2011-08-24 | Universität Regensburg | Compositions and methods for micro-rna expression profiling of cancer stem cells |
WO2010088927A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Curevac Gmbh | Use of pei for the improvement of endosomal release and expression of transfected nucleic acids, complexed with cationic or polycationic compounds |
WO2010129860A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | The Ohio State University Research Foundation | Microrna expression profiling and targeting in chronic obstructive pulmonary disease (copd) lung tissue and methods of use thereof |
EP2281579A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-09 | BioNTech AG | Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
WO2011076142A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Fudan University | Compositions and methods for microrna expession profiling in plasma of colorectal cancer |
WO2011076143A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Fudan University | Compositions and methods for microrna expression profiling of lung cancer |
EP2341145A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-06 | febit holding GmbH | miRNA fingerprint in the diagnosis of diseases |
WO2011094683A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Method of identifying myelodysplastic syndromes |
EP2354246A1 (en) | 2010-02-05 | 2011-08-10 | febit holding GmbH | miRNA in the diagnosis of ovarian cancer |
WO2011113030A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | H.Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute | Human cancer micro-rna expression profiles predictive of chemo-response |
EP2387999A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | CureVac GmbH | Histidine-containing solution for transfection and/or injection of nucleic acids and uses thereof |
WO2011157294A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Universita' Degli Studi Di Padova | Compositions for use in treating or preventing cancer, breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, metastasis, heart failure, cardiac remodelling, dilated cardiomyopathy, autoimmune diseases, or diseases or disorders related thereto |
US20130230884A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-09-05 | John Chaput | Methods to Identify Synthetic and Natural RNA Elements that Enhance Protein Translation |
EP2449113B8 (en) | 2010-07-30 | 2015-11-25 | CureVac AG | Complexation of nucleic acids with disulfide-crosslinked cationic components for transfection and immunostimulation |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
EP2640700B1 (en) | 2010-11-15 | 2018-10-31 | Life Technologies Corporation | Amine-containing transfection reagents and methods for making and using same |
WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
WO2012116715A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2012116714A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
WO2012151212A1 (en) | 2011-05-01 | 2012-11-08 | University Of Rochester | Multifocal hepatocellular carcinoma microrna expression patterns and uses thereof |
WO2012153187A2 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Xentech | Markers for cancer prognosis and therapy and methods of use |
ES2610245T3 (es) | 2011-07-15 | 2017-04-26 | Leo Pharma A/S | Perfilado de microARN para el diagnóstico en linfoma cutáneo de células T (CTCL) |
US20150080243A1 (en) | 2011-09-01 | 2015-03-19 | Allegro Diagnostics Corp. | Methods and compositions for detecting cancer based on mirna expression profiles |
WO2013066678A1 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-10 | Georgetown University | Microrna expression profiling of thyroid cancer |
WO2013086373A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Lipids for the delivery of active agents |
KR20140102759A (ko) * | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
WO2013103659A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Stabilizing rna by incorporating chain-terminating nucleosides at the 3'-terminus |
EP2623121A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-07 | Bayer Innovation GmbH | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
CN104321432B (zh) | 2012-03-27 | 2018-08-10 | 库瑞瓦格股份公司 | 包含5′top utr的人工核酸分子 |
AU2013242404B2 (en) | 2012-03-27 | 2018-08-30 | CureVac SE | Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression |
ES2660459T3 (es) | 2012-03-27 | 2018-03-22 | Curevac Ag | Moléculas de ácido nucleico artificiales |
US20150306249A1 (en) | 2012-05-25 | 2015-10-29 | Curevac Gmbh | Reversible immobilization and/or controlled release of nucleic acid containing nanoparticles by (biodegradable) polymer coatings |
TW201726600A (zh) | 2012-07-06 | 2017-08-01 | 協和醱酵麒麟有限公司 | 陽離子性脂質 |
CA2897941A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Moderna Therapeutics, Inc. | Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes |
CN109045289A (zh) | 2013-02-22 | 2018-12-21 | 库瑞瓦格股份公司 | 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合 |
CN105143456A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 不列颠哥伦比亚大学 | 用于转染的脂质纳米粒子和相关方法 |
WO2015002667A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Myq, Inc. | A location regulated point-of-sale system and enhancements |
RU2016109938A (ru) | 2013-08-21 | 2017-09-26 | Куревак Аг | Композиция и вакцина для лечения рака предстательной железы |
SG11201510748PA (en) | 2013-08-21 | 2016-03-30 | Curevac Ag | Composition and vaccine for treating lung cancer |
WO2015024667A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Method for increasing expression of rna-encoded proteins |
CA2915712A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Margit SCHNEE | Rabies vaccine |
JP6896421B2 (ja) | 2013-08-21 | 2021-06-30 | キュアバック アーゲー | 呼吸器合胞体ウイルス(rsv)ワクチン |
CA2915730A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Karl-Josef Kallen | A combination rsv/influenza a vaccine |
ES2806575T3 (es) | 2013-11-01 | 2021-02-18 | Curevac Ag | ARN modificado con propiedades inmunoestimuladoras disminuidas |
WO2015101415A1 (en) | 2013-12-30 | 2015-07-09 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules |
SG11201603144QA (en) | 2013-12-30 | 2016-07-28 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
AU2014375404C1 (en) | 2013-12-30 | 2020-11-19 | CureVac Manufacturing GmbH | Methods for RNA analysis |
SI3766916T1 (sl) | 2014-06-25 | 2023-01-31 | Acuitas Therapeutics Inc. | Formulacije novih lipidov in lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin |
WO2016004202A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof |
-
2017
- 2017-06-14 AU AU2017286606A patent/AU2017286606A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-14 JP JP2018565341A patent/JP2019525901A/ja active Pending
- 2017-06-14 US US16/310,026 patent/US20200069599A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-14 CA CA3027201A patent/CA3027201A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-14 EP EP17737406.3A patent/EP3468537A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-14 WO PCT/US2017/037551 patent/WO2017218704A1/en unknown
-
2022
- 2022-03-23 JP JP2022046272A patent/JP2022095702A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017286606A1 (en) | 2018-12-13 |
WO2017218704A1 (en) | 2017-12-21 |
JP2019525901A (ja) | 2019-09-12 |
EP3468537A1 (en) | 2019-04-17 |
CA3027201A1 (en) | 2017-12-21 |
US20200069599A1 (en) | 2020-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022095702A (ja) | 脂質ナノ粒子の安定化製剤 | |
JP7275111B2 (ja) | 脂質ナノ粒子の生成方法 | |
US20230364024A1 (en) | Stabilized formulations of lipid nanoparticles | |
US20220062175A1 (en) | Methods of preparing lipid nanoparticles | |
US20210378980A1 (en) | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof | |
JP7065036B2 (ja) | メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド | |
EP3458107B1 (en) | Polynucleotides encoding jagged1 for the treatment of alagille syndrome | |
EP3736261B1 (en) | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents | |
KR20220133957A (ko) | 지질 나노입자의 제조 방법 | |
AU2018234828A1 (en) | Lipid nanoparticle formulation | |
KR20140102759A (ko) | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 | |
JP2015510495A (ja) | 器官または器官移植片の生存可能性または寿命を延長する方法 | |
JP2023543963A (ja) | 脂質ナノ粒子を調製する方法 | |
SMITH et al. | Patent 3027201 Summary |