CN113264842B - 一种脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents

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    • C12N15/88—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation using microencapsulation, e.g. using amphiphile liposome vesicle

Abstract

本发明属于基因治疗技术领域，具体涉及一系列脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明提供的具有式（I）结构的化合物，可与其它脂质化合物共同制备脂质载体，展现出pH响应性，对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率；而且，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体，具有良好的市场应用前景。
Figure 333322DEST_PATH_IMAGE001

Description

一种脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合 物和药物制剂
技术领域
本发明属于基因治疗技术领域，具体涉及一种脂质化合物及包含其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle，LNP）目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了LNP递送patisiran（onpattro）来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式地增长；特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech & 辉瑞针对COVID-19的新冠病毒疫苗，这两种疫苗均采用LNP技术递送mRNA药物，从而实现了对COVID-19病毒的预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质的选择对LNP的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率以及细胞毒性等。
有鉴于此，开发出一种可作为阳离子脂质的新型化合物将具有重要的意义。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
<第一方面>
本发明提供了式（I）化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
Figure 465005DEST_PATH_IMAGE001
，
其中：
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、-NRaOC(=O)-、-OC(=O)NRa-或-NRaOC(=O)NRa-中的一种或多种；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-12亚烷基或C2-12亚烯基；
B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-24亚环烷基或C3-24亚环烯基；
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
R3为氢、CN、羟基、被羟基取代的烷基或5至7元杂环基；其中，所述5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Ra为氢或C1-24烃基；
a、b和c各自独立地为0或1。
式（I）化合物，优选地，Ra为氢或C1-24烷基，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、a、b和c的定义如式（I）中所定义。
优选地，所述的化合物具有式（I-1）所示的结构：
Figure 617769DEST_PATH_IMAGE002
，
其中，A1、A2、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
优选地，R3为羟基或被羟基取代的烷基，A1、A2、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I）中所定义。
更优选地，R3为羟基，b和c为0，B5为C1-8亚烷基。
优选地，所述的化合物具有式（I-2）所示的结构：
Figure 441368DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
优选地，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
更优选地，R3为羟基或被羟基取代的烷基，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
式（I-2）化合物，更优选地，所述的化合物具有式（I-2-1）所示的结构：
Figure 219837DEST_PATH_IMAGE004
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
式（I-2-1）化合物，优选地，A5为-O-、-O(C=O)-或-(C=O)O-，A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
更优选地，所述的化合物具有式（I-2-1-1）所示的结构：
Figure 586228DEST_PATH_IMAGE005
，
其中，A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-1）中所定义；
或者，所述的化合物具有式（I-2-1-2）所示的结构：
Figure 660625DEST_PATH_IMAGE006
，
其中，A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-1）中所定义。
更优选地，所述的化合物具有是（I-2-2）所示的结构：
Figure 502679DEST_PATH_IMAGE007
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
式（I-2-2）化合物，优选地，A5为-O-、-O(C=O)-或-(C=O)O-，A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
特别优选地，b为0。
式（I-2）化合物，更优选地，R3为5至7元杂环基，所述5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S。
更进一步优选地，所述的化合物具有式（I-2-3）所示的结构：
Figure 569992DEST_PATH_IMAGE008
，
其中，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
式（I-2-3）化合物，优选地，A5为-O-、-O(C＝O)-或-(C=O)O-，A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
更进一步优选地，所述的化合物具有式（I-2-3-1）所示的结构：
Figure 774578DEST_PATH_IMAGE009
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-3）中所定义。
特别优选地，b为0。
式（I-2）化合物，更优选地，R3为氢，c为1。
更进一步优选地，所述的化合物具有式（I-2-4）所示的结构：
Figure 659357DEST_PATH_IMAGE010
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2和b的定义如式（I-2）中所定义。
式（I-2-4）化合物，优选地，A5为-O(C＝O)-、-(C=O)O-、-O-、-NRaC(=O)-和-C(=O)NRa-，其中，Ra的定义如式（I-2）中所定义。
<第二方面>
本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价化合物或前体药物：
Figure 598494DEST_PATH_IMAGE011
，
Figure 217301DEST_PATH_IMAGE012
，
Figure 151759DEST_PATH_IMAGE013
，
Figure 82806DEST_PATH_IMAGE014
，
Figure 758507DEST_PATH_IMAGE015
，
Figure 167622DEST_PATH_IMAGE016
，
Figure 222166DEST_PATH_IMAGE017
，
Figure 74847DEST_PATH_IMAGE018
，
Figure 582051DEST_PATH_IMAGE019
，
Figure 794858DEST_PATH_IMAGE020
，
Figure 359700DEST_PATH_IMAGE021
，
Figure 226025DEST_PATH_IMAGE022
，
Figure 627051DEST_PATH_IMAGE023
，
Figure 131631DEST_PATH_IMAGE024
，
Figure 160767DEST_PATH_IMAGE025
，
Figure 338939DEST_PATH_IMAGE026
，
Figure 476528DEST_PATH_IMAGE027
，
Figure 890192DEST_PATH_IMAGE028
，
Figure 914779DEST_PATH_IMAGE029
，
Figure 280164DEST_PATH_IMAGE030
，
Figure 249257DEST_PATH_IMAGE031
，
Figure 341978DEST_PATH_IMAGE032
，
Figure 735919DEST_PATH_IMAGE033
，
Figure 114948DEST_PATH_IMAGE034
，
Figure 712282DEST_PATH_IMAGE035
，
Figure 356497DEST_PATH_IMAGE036
，
Figure 214731DEST_PATH_IMAGE037
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Figure 171186DEST_PATH_IMAGE038
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Figure 239505DEST_PATH_IMAGE039
，
Figure 798662DEST_PATH_IMAGE040
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Figure 652349DEST_PATH_IMAGE041
，
Figure 264858DEST_PATH_IMAGE042
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Figure 961419DEST_PATH_IMAGE043
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Figure 199633DEST_PATH_IMAGE044
，
Figure 891514DEST_PATH_IMAGE045
，
Figure 48826DEST_PATH_IMAGE046
，
Figure 108049DEST_PATH_IMAGE047
，
Figure 462256DEST_PATH_IMAGE048
，
Figure 149589DEST_PATH_IMAGE049
，
Figure 618748DEST_PATH_IMAGE050
，
Figure 758742DEST_PATH_IMAGE051
。
<第三方面>
本发明提供了一种脂质载体，其包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物；
优选地，所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物以及阳离子脂质，所述第二脂质化合物包括阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合；
所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合；
所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE、和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质；
所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合；
优选地，在所述脂质载体中，所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为（20~65）:（0~20）:（5~25）:（25~55）:（0.3~15）；
其中，所述第一脂质化合物中，根据<第一方面>、<第二方面>所述的式（I）化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和所述阳离子脂质的摩尔比为（1~10）:（0~10）。
<第四方面>
本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包括根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或根据<第三方面>所述的脂质载体，以及核酸药物；
优选地，所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合；
优选地，所述核酸药物与根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:（3~40）；或者，所述核酸药物与根据<第三方面>所述的脂质载体的质量比为1:（3~40）。
<第五方面>
本发明提供了一种药物制剂，其包含根据<第一方面>、<第二方面>所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或根据<第三方面>所述的脂质载体，或根据<第四方面>所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂；
优选地，所述药物制剂的粒径为30~500 nm；
优选地，所述核酸药物在所述药物制剂中的包封率大于50%。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式（I）化合物，该化合物可作为阳离子脂质，与其它脂质化合物共同制备脂质载体，其粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且，可在不同pH下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。此外，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体。
进一步地，该化合物合成路线简单，原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为实施例25中化合物1-8与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射荧光最大值的比较图；
图2为实施例25中化合物7与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图；
图3为实施例25中化合物7与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图；
图4为实施例26中化合物13、14与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射荧光最大值的比较图；
图5为实施例26中化合物14与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图；
图6为实施例26中化合物14与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图；
图7为实施例26中化合物13与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA在不同pH下的电位结果。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括（但不限于）本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括（但不限于）盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括（但不限于）三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括（但不限于）氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括（但不限于）二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”（或称“旋光异构体”）是指由于具有至少一个手性因素（包括手性中心、手性轴、手性面等）而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化（纯度≥98%、≥95%、≥93%、≥90%、≥88%、≥85%或≥80%）的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”（或称“互变异构形式”）是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（或称质子转移互变异构体）包括（但不限于）通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括（但不限于）水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用（也称作离子键合）来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物（例如，更易吸收入血），或者促进母体化合物向作用位点（例如，淋巴系统）递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团（或环系）可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的直链或支链烃链自由基，包括（但不限于）甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-24烷基”指包含1至24个碳原子的饱和直链或支链烃基。
术语“亚烷基”是指是通过从如上所定义的烷基中去除氢原子而获得的二齿自由基，包括（但不限于）亚甲基、1,1-亚乙基和1,2-亚乙基等。例如，“C1-24亚烷基”指从包含1至24个碳原子的直链或支链烷基中去除氢原子所获得的二齿自由基。
术语“环烷基”是指饱和的单环、二环、三环或四环自由基，可以是稠合的、桥连的或螺环的，包括（但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚基和金刚烷基等。
术语“亚环烷基”是指是通过从如上所定义的环烷基中去除氢原子而获得的二齿自由基，包括（但不限于）亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基和亚环庚基等。例如，“C3-24亚环烷基”指从包含3至24个碳原子的环烷基中去除氢原子所获得的二齿自由基。
术语“含支链的烷基”是指与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烷烃自由基。例如，
Figure 853606DEST_PATH_IMAGE052
或
Figure 536391DEST_PATH_IMAGE053
。
术语“烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、不饱和直链或支链烃链自由基，包括（但不限于）乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基和异丁烯基等基团。例如“C2-24烯基”指包含2至24个碳原子并且具有至少1个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基。
术语“亚烯基”是指是通过从如上所定义的烯基中去除氢原子而获得的二齿自由基，包括（但不限于）亚乙烯基等。例如，“C2-24亚烯基”指从包含2至24个碳原子的直链或支链烯基中去除氢原子所获得的二齿自由基。
术语“环烯基”是指不饱和的单环、二环、三环或四环自由基，环烯基可以是稠合的、桥连的或螺环的，包括（但不限于）环丙烯基和环丁烯基等。
术语“亚环烯基”是指是通过从如上所定义的环烯基中去除氢原子而获得的二齿自由基，包括（但不限于）亚环丙烯基和亚环丁烯基等。例如，“C3-24亚环烯基”指从包含3至24个碳原子的环烯基中去除氢原子所获得的二齿自由基。
术语“含支链的烯基”是与母体分子相连并自身形成至少两个分支结构的烯烃自由基。例如，
Figure 35506DEST_PATH_IMAGE054
或
Figure 554474DEST_PATH_IMAGE055
。
术语“杂环基”是指单环、二环、三环或四环自由基，其在环系统中具有碳原子和至少一个杂原子，可包括稠合的、桥连的或螺环的环系统。例如，5至7元杂环基是指包含5至7个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基。
[通式化合物]
本发明提供了式（I）化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
Figure 407024DEST_PATH_IMAGE001
，
其中：
A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为-O(C=O)-、-(C=O)O-、-C(=O)-、-O-、-S(O)-、-S-S-、-C(=O)S-、-SC(=O)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)NRa-、-NRaOC(=O)-、-OC(=O)NRa-或-NRaOC(=O)NRa-中的一种或多种；
B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-12亚烷基或C2-12亚烯基；
B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-24亚环烷基或C3-24亚环烯基；
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
R3为氢、CN、羟基、被羟基取代的烷基或5至7元杂环基；其中，5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，所述杂原子各自独立地为N、O或S；
Ra为氢或C1-24烃基；
a、b和c各自独立地为0或1。
在本发明一些具体的实施方案中，A1、A2、A3、A4和A5各自独立地为-O(C=O)-、-(C=O)O-、-O-、-S-S-、-NRaC(=O)-或-C(=O)NRa-中的一种。其中，Ra、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、a、b和c的定义如式（I）中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，Ra为氢或C1-24烃基，更优选为氢或C1-24烷基，进一步优选为氢或C1-8烷基。具体地，Ra可以为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其可能存在的同分异构体；更具体地，Ra可以为氢、正丁基、正己基或正庚基。
在本发明一些优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-12亚烷基或C2-12亚烯基，更优选为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，更优选为C1-8亚烷基。具体地，B1、B2、B3和B4各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基、C2-24亚烯基、C3-24亚环烷基或C3-24亚环烯基，更优选为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体可各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH(CH2CH3)-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些具体的实施方案中，R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基，更优选为C4-24烷基或C4-24烯基。
在本发明一些具体的实施方案中，R3为氢、羟基、被羟基取代的烷基或5至7元杂环基；其中，5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，杂原子各自独立地为N、O或S。
在本发明一些优选的实施方案中，式（I）化合物中，a为0，即具有式（I-1）所示的结构：
Figure 334528DEST_PATH_IMAGE002
，
其中，A1、A2、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
对于上述式（1-1）：
在本发明一些优选的实施方案中，R3为羟基或被羟基取代的烷基。
在本发明一些更优选的实施方案中，A1、A2、A3、A4和A5自独立地为-O-、-O(C=O)-或-(C=O)O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，b为0或1，优选为0。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-8亚烷基。具体地，B1、B2、B3和B4各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2CH2。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体可以为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，c为0或1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-12含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 394757DEST_PATH_IMAGE056
、
Figure 650289DEST_PATH_IMAGE057
、
Figure 431163DEST_PATH_IMAGE058
、
Figure 836343DEST_PATH_IMAGE059
、
Figure 818206DEST_PATH_IMAGE060
或
Figure 810302DEST_PATH_IMAGE061
。
在本发明一些更优选的实施方案中，R3为羟基，b和c为0，B5为C1-8亚烷基，具体为-CH2CH2-；其余A1、A2、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1和R2如上所述。
在本发明一些优选的实施方案中，式（I）化合物中，a为1，即具有式（I-2）所示的结构：
Figure 394867DEST_PATH_IMAGE003
，
其中，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-18含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 906751DEST_PATH_IMAGE062
和
Figure 918569DEST_PATH_IMAGE063
，其余A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R3、b和c的定义如式（I）中所定义。
对于上述式（I-2）：
R3为氢、羟基、被羟基取代的烷基或5至7元杂环基；其中，5至7元杂环基任选地被C1-4烷基取代，并含有1至4个成环杂原子，杂原子各自独立地为N、O或S。
具体地：
当R3为羟基或被羟基取代的烷基时，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如上所定义。在此情况下：
在本发明一些更优选的实施方案中，式（I-2）化合物具有式（I-2-1）所示的结构：
Figure 633846DEST_PATH_IMAGE064
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
对于上述式（I-2-1），在本发明一些更优选的实施方案中，A5为-O-、-O(C=O)-或-(C=O)O-，A2、A3、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
进一步优选地，式（I-2-1）化合物具有式（I-2-1-1）所示的结构：
Figure 897469DEST_PATH_IMAGE005
，
其中，A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-1）中所定义。
对于上述式（I-2-1-1）：
在本发明一些更优选的实施方案中，b为0或1。当b为1时，A5为-O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-4亚烷基。具体地，B1和B4各自独立地为-CH2CH2CH2CH2-，B2和B3各自独立地为-CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体可以为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，c为0或1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-18含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 388493DEST_PATH_IMAGE065
和
Figure 695846DEST_PATH_IMAGE066
或者，式（I-2-1）化合物具有式（I-2-1-2）化合物：
Figure 413266DEST_PATH_IMAGE006
，
其中，A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-1）所定义。
对于上述式（I-2-1-2）：
在本发明一些更优选的实施方案中，b为0或1。当b为1时，A5为-O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-4亚烷基。具体地，B1和B4各自独立地为-CH2CH2CH2CH2-，B2和B3各自独立地为-CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体可以为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，c为0或1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-18含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 339634DEST_PATH_IMAGE067
和
Figure 314193DEST_PATH_IMAGE068
。
在本发明一些更优选的实施方案中，式（I-2）化合物具有式（I-2-2）所示的结构：
Figure 74339DEST_PATH_IMAGE007
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如（I-2）中所定义。
对于上述式（I-2-2）：
在本发明一些更优选的实施方案中，A2和A3各自独立地为-O(C=O)-、-(C=O)O-、-S-S-、-NRaC(=O)-或-C(=O)NRa-。其中，Ra为氢或C1-8烷基，优选地，Ra为氢或正庚基。
在本发明一些更优选的实施方案中，A5为-O-、-O(C=O)-或-(C=O)O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，b为0。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-4亚烷基。具体地，B1和B4各自独立地为-CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，B2和B3各自独立地为-CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体地，B5和B6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，c为0或1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-18含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 872531DEST_PATH_IMAGE069
和
Figure 727223DEST_PATH_IMAGE070
。
当R3为任选取代的5至7元杂环基时，该5至7元杂环基含有1至4个成环杂原子，杂原子各自独立为N、O或S，取代基为C1-4烷基，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c如上所定义。
在本发明一些更优选的实施方案中，式（I-2）化合物具有式（I-2-3）所示的结构：
Figure 927260DEST_PATH_IMAGE008
，
其中，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
对于上述式（I-2-3）：
在本发明一些更优选的实施方案中，A5为-O-、-O(C＝O)-或-(C=O)O-，A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2）中所定义。
进一步优选地，式（I-2-3）化合物具有式（I-2-3-1）所示的结构：
Figure 858307DEST_PATH_IMAGE009
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c的定义如式（I-2-3）中所定义。
对于上述式（I-2-3-1）：
在本发明一些更优选的实施方案中，A2和A3各自独立为-O(C=O)-或-(C=O)O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-4亚烷基。具体地，B1和B4各自独立地为-CH2CH2CH2CH2-，B2和B3各自独立地为-CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体地，B5和B6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-。
在本发明一些更优选的实施方案中，b和c各自独立地为0或1。优选地，b为0，c为0或1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-18含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 769893DEST_PATH_IMAGE071
和
Figure 303643DEST_PATH_IMAGE072
。
当R3为氢，b为1时，A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2、b和c如上定义。
在本发明一些更优选的实施方式中，式（I-2）化合物具有式（I-2-4）所示的结构：
Figure 499132DEST_PATH_IMAGE010
，
其中，A2、A3、A5、B1、B2、B3、B4、B5、B6、R1、R2和b的定义如式（I-2）中所定义。
对于上述式（I-2-4）：
在本发明一些更优选的实施方案中，A2和A3各自独立为-O(C=O)-或-(C=O)O-。
在本发明一些更优选的实施方案中，A5为-O(C＝O)-、-(C=O)O-、-O-、-NRaC(=O)-和-C(=O)NRa-，其中，Ra如式（I-2）中所定义。
在本发明一些优选的实施方案中，Ra为氢或正丁基。
在本发明一些更优选的实施方案中，B1、B2、B3和B4各自独立地为C1-8亚烷基或C2-8亚烯基，进一步优选为C1-4亚烷基。具体地，B1和B4各自独立地为-CH2CH2CH2CH2-，B2和B3各自独立地为-CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，B5和B6各自独立地为C1-24亚烷基，进一步优选为C1-8亚烷基，具体地，B5和B6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在本发明一些更优选的实施方案中，b为0或1。优选地，b为1。
在本发明一些更优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为C4-24含支链的烷基或C4-24含支链的烯基，进一步优选为C4-12含支链的烷基。具体地，R1和R2各自独立地为以下片段：
Figure 319189DEST_PATH_IMAGE073
。
[具体化合物]
本发明提供了一系列具体化合物，如上文中<第二方面>所述。
[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在本发明一些具体的实施方案中，脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物以及阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在本发明一些具体的实施方案中，阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合。
在本发明一些具体的实施方案中，阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合。
在本发明一些具体的实施方案中，中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在本发明一些具体的实施方案中，两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
在本发明一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为（20~65）:（0~20）:（5~25）:（25~55）:（0.3~15）；示例性地，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等等。
其中，第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为（1~10）:（0~10）；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在本发明一些优选的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为（20~55）:（0~13）:（5~25）:（25~51.5）:（0.5~15）；
其中，第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为（3~4）:（0~5）。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供的核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物；
在本发明一些优选的实施方案中，核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在本发明一些优选的实施方案中，核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:（3~40），或者，核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:（3~40）。示例性地，上述质量比为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等等。
[药物制剂]
本发明提供一种药物制剂，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在本发明一些优选的实施方案中，药物制剂的粒径为30~500 nm，示例性地，粒径可以为30nm，50nm，100nm，150nm，250nm，350nm，500nm等。
在本发明一些优选的实施方案中，核酸药物在药物制剂中的包封率大于50%。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量（eq）”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例
实施例1 化合物1的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入乙醇胺（1.0eq），35℃搅拌过夜，TLC监控乙醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物1。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.05 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 2.80-2.76 (t, 4H),2.68-2.63 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.69-1.13 (m, 56H),0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例2 化合物2的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入3-氨基-1-丙醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控3-氨基-1-丙醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物2。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-4.06 (m, 8H), 3.71-3.68 (t, 2H), 2.79-2.75 (t, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.49-2.45 (t, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.72-1.13 (m, 58H), 0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例3 化合物3的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入4-氨基-1-丁醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控4-氨基-1-丁醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-4.06 (m, 8H), 3.71-3.68 (t, 2H), 2.79-2.75 (t, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.49-2.45 (t, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.72-1.13 (m, 60H), 0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例4 化合物4的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入5-氨基-1-戊醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控5-氨基-1-戊醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物4。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.10-4.06 (m, 8H), 3.71-3.68 (t, 2H), 2.79-2.75 (t, 4H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.49-2.45 (t, 4H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.72-1.13 (m, 62H), 0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例5 化合物5的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入乙醇胺（1.0eq），35℃搅拌过夜，TLC监控乙醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物5。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.05 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 2.80-2.76 (t, 4H),2.68-2.56 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.72-1.14 (m, 40H),0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例6 化合物6的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入3-氨基-1-丙醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控3-氨基-1-丙醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物6。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.05 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.72-1.14 (m, 42H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例7 化合物7的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入4-氨基-1-丁醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控4-氨基-1-丁醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物7。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05-3.90 (m, 8H), 3.42-3.34 (m, 2H),3.30-3.28 (m, 2H), 2.66-2.63 (t, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.29-2.23(m, 2H),1.72-1.14 (m, 44H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例8 化合物8的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入5-氨基-1-戊醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控5-氨基-1-戊醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物8。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.05 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.72-1.14 (m, 46H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例9 化合物9的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入4-氨基-1-丁醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控4-氨基-1-丁醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物9。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.05 (m, 4H), 3.56-3.35 (m, 10H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.73-1.14 (m, 60H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例10 化合物10的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入5-氨基-1-戊醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控5-氨基-1-戊醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物10。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.04 (m, 4H), 3.56-3.34 (m, 10H),2.83-2.78 (t, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.74-1.12 (m, 62H),0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例11 化合物11的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入4-氨基-1-丁醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控4-氨基-1-丁醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物11。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05-3.90 (m, 8H), 3.42-3.34 (m, 2H),3.30-3.28 (m, 2H), 2.66-2.63 (t, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.29-2.23(m, 2H),1.72-1.14 (m, 44H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例12 化合物12的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入5-氨基-1-戊醇（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控5-氨基-1-戊醇反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物12。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.05 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.33-2.25 (m, 2H), 1.72-1.14 (m, 46H), 0.86-0.83 (m, 12H)。
实施例13 化合物13的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入1-(3-氨基丙基)咪唑（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控1-(3-氨基丙基)咪唑反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物13。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.15-4.03 (t, 8H), 3.96-3.93 (t, 2H), 2.75-2.71 (t, 4H), 2.41-2.26(m, 8H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.71-1.14 (m, 40H), 0.87-0.84 (m, 12H)。
实施例14 化合物14的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入1-(3-氨基丙基)咪唑（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控1-(3-氨基丙基)咪唑反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物14。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93(s, 1H), 4.15-4.03 (t, 8H), 3.96-3.93 (t, 2H), 2.75-2.71 (t, 4H), 2.41-2.26(m, 8H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.71-1.14 (m, 56H), 0.87-0.84 (m, 12H)。
实施例15 化合物24的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入二甘醇胺（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控二甘醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物24。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06-4.03 (m, 8H), 3.56-3.54 (t, 2H), 3.52-3.49 (m,4H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.32-2.25 (m,2H), 1.71-1.12 (m, 40H), 0.91-0.84 (m, 12H)。
实施例16 化合物25的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入二甘醇胺（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控二甘醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物25。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.03 (m, 8H), 3.57-3.54 (t, 2H), 3.50-3.48 (m,4H), 2.80-2.76 (t, 4H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.46-2.42 (t, 4H), 2.32-2.25 (m,2H), 1.73-1.12 (m, 56H), 0.91-0.84 (m, 12H)。
实施例17 化合物29的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入3-乙氧基丙胺（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控3-乙氧基丙胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物29。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.02 (m, 8H), 3.46-3.35 (m, 4H), 2.79-2.75(t, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.48-2.46 (t, 4H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.72-1.13(m, 42H), 1.00-0.97 (m, 3H), 0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例18 化合物30的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟基丁基丙烯酸酯（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟基丁基丙烯酸酯反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入甲基4-氨基丁酸酯（1.0 eq）35℃搅拌过夜，TLC监控甲基4-氨基丁酸酯反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物30。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09-4.03 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 2.86-2.81 (t, 4H), 2.51-2.46 (m, 8H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.72-1.13 (m, 40H), 0.90-0.83 (m, 12H)。
实施例19 化合物31的合成
将2-己基癸酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入二甘醇胺（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控二甘醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物31。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.08-4.04 (m, 4H), 3.56-3.34 (m, 10H), 3.42-3.38 (m,4H), 2.61-2.53 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.74-1.12 (m, 56H), 0.86-0.83 (m,12H)。
实施例20 化合物35的合成
将2-丁基辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-羟丁基乙烯基醚（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认4-羟丁基乙烯基醚反应完全，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到无色透明液体。
将上述得到的无色透明液体（2.3 eq）溶解于适量的甲醇中，然后加入二甘醇胺（1.0 eq），35℃搅拌过夜，TLC监控二甘醇胺反应完全，浓缩反应液，柱层析得到化合物35。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07-4.04 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 10H), 3.41-3.38 (m,4H), 2.61-2.53 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.74-1.12 (m, 40H), 0.86-0.83 (m,12H)。
实施例21 化合物36的合成
将6-溴己酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入4-庚氧基-1-丁醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体1。
将8-溴辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入9-十七醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体2。
将乙醇胺（10.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体1（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到中间体3。
将中间体3（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体2（1.2 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到化合物36。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88-4.82 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.74-3.76 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.31-2.26(m, 4H), 1.87-1.17 (m, 58H), 0.89-0.86 (m, 9H)。
实施例22 化合物37的合成
将壬酸（1.0 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入乙二醇（1.5 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体1。
将6-溴己酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入中间体1（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体2。
将8-溴辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入9-十七醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体3。
将乙醇胺（10.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体2（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到中间体4。
将中间体4（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体3（1.2 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到化合物37。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88-4.82 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 4H), 3.95-3.93(m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.31-2.22 (m, 6H), 1.91-1.16(m, 56H), 0.89-0.86 (m, 9H)。
实施例23 化合物38的合成
将丁二酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入十一醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体1。
将中间体1（1.0 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入2-溴乙醇（1.5 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体2。
将8-溴辛酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入9-十七醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体3。
将乙醇胺（10.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体2（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到中间体4。
将中间体4（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体3（1.2 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到化合物38。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90-4.84 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 4H), 3.96-3.93(m, 2H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 4H), 2.35-2.29(m, 2H), 1.84-1.17 (m, 56H), 0.89-0.86 (m, 9H)。
实施例24 化合物39的合成
将6-溴己酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5 eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入十一醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体1。
将己二酸（1.5 eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入9-十七醇（1.0 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体2。
将中间体2（1.50eq）溶解于适量的二氯甲烷中，搅拌，加入EDC（1.5 eq）、DMAP（0.5eq）和三乙胺（1.0 eq），室温搅拌0.5 h，加入2-溴乙醇（1.5 eq），室温反应过夜。TLC确认，加入1 M盐酸调节pH=6~7，多次萃取，柱层析得到中间体3。
将乙醇胺（10.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体3（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到中间体4。
将中间体4（1.0 eq）溶解于适量的无水DMF中，搅拌，加入碳酸钾（2.0 eq）在氮气氛围下。加毕，把中间体1（1.2 eq）溶解于适量的无水DMF中，使用恒压滴液漏斗滴加在氮气氛围下。加毕，升温80℃，反应搅拌16h在氮气氛围下。TLC确认，多次萃取，柱层析得到化合物39。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89-4.82 (m, 1H), 4.35-4.13 (m, 4H), 3.97-3.93(m, 2H), 3.11-3.09 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 4H), 2.35-2.23 (m, 6H), 1.86-1.16(m, 56H), 0.88-0.86 (m, 9H)。
实施例25
将化合物1 ~ 8分别与胆固醇、DSPC、PEG-DMG以50:38.5:10:1.5的摩尔比溶解于乙醇中，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50 mM柠檬酸缓冲盐水溶液中，两种溶液的体积比1:3，使用微流控将两相快速混合并使用透析或切向流将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，分别制备得到八种LNP@mRNA。
测试各LNP@mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表1所示。其结果显示，化合物1、2、3、4与其它三种脂质共同制备的LNP@mRNA粒径较小；除化合物6外，其它7种化合物与其它三种脂质共同制备的LNP@mRNA对mRNA包封率均大于80%。由此可见，本发明提供的化合物对核酸药物的包封率高，并且，以此作为载体可提升核酸药物在体内的递送效率。
表1 各LNP@mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
化合物 粒径 (nm) PDI Zeta (mV) 包封率 (%)
1 95 0.06 -9 87
2 68 0.07 -14 86
3 76 0.07 -15 86
4 77 0.09 -12 82
5 114 0.10 -13 80
6 125 0.06 -12 72
7 116 0.05 -18 82
8 124 0.07 -12 82
将制备的各LNP@mRNA通过尾静脉或肌肉分别注射注入小鼠体内，6小时后测试小鼠体内荧光强度及器官分布情况。图1为化合物1-8与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射荧光最大值的比较图，其结果显示，化合物7与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA效果较好。图2为化合物7与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图，图3为成像解剖图，结果显示mRNA主要在脾脏（图3中A所示）表达。因此，可根据核酸药物需要富集的器官而选用特定结构的脂质化合物作为脂质载体。
实施例26
将化合物13、14与胆固醇、DOPC、PEG-DMG以50:38.5:10:1.5的摩尔比溶解于乙醇中，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50 mM柠檬酸缓冲盐水溶液中，两种溶液体积比1:3，使用微流控将两相快速混合并使用透析或切向流将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，分别制备得到两种LNP@mRNA。测试各LNP@mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表2所示。
表2 各LNP@mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
化合物 粒径 (nm) PDI Zeta (mV) 包封率 (%)
13 156 0.03 -19 85
14 122 0.07 -11 87
将制备的各LNP@mRNA通过尾静脉或肌肉分别注射注入小鼠体内，6小时后测试小鼠体内荧光强度及器官分布情况。图4为化合物13、14与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射荧光最大值的比较图，其结果显示，化合物13与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA效果较好。图5为化合物14与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图，图6为成像解剖图，其结果显示，mRNA主要在脾脏（图6中A所示）表达。
图7为化合物13与其它三种脂质共同制备LNP@mRNA在不同pH下的Zeta电位，其结果显示，当pH为2左右时，LNP@mRNA呈现强正电；当pH接近5时，LNP@mRNA呈现电中性；当pH大于8时，LNP@mRNA呈现强负电。这说明，采用本发明提供的化合物与其它脂质化合物制备的脂质载体，可展现出pH响应性。
实施例27
将化合物36与DOTAP、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5摩尔比溶解于乙醇中，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50 mM柠檬酸缓冲盐水溶液中，两种溶液体积比1:3，使用微流控将两相快速混合，并使用透析或切向流将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例28
将化合物38与DOTAP、DOPS、胆固醇、DSPC、PEG-DMG（总15 mg）以20:25:15:25:5:10摩尔比溶解于乙醇中，将荧光素酶mRNA（5 mg）溶解于pH 4.0的50 mM柠檬酸缓冲盐水溶液中，两种溶液体积比1:3，使用微流控将两相快速混合，并使用透析或切向流将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例29
将化合物39与DLin-KC2-DMA、DOPG、胆固醇、DSPC、吐温-80（总30 mg）以15:5:3:51.5:25:0.5摩尔比溶解于乙醇中，将荧光素酶mRNA（1 mg）溶解于pH 4.0的50 mM柠檬酸缓冲盐水溶液中，二者体积比1:3，使用微流控将两相快速混合，并使用透析或切向流将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (5)

1.式(I-2-3-1)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDF0000015078880000011
其中：
A2和A3各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；
A5为-O-、-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；
B1和B4各自独立地为-CH2CH2CH2CH2-；
B2和B3各自独立地为-CH2CH2-；
B5和B6各自独立地为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-；
R1和R2各自独立地为
Figure FDF0000015078880000012
b为0，c为0。
2.下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDF0000015078880000013
3.一种脂质载体，其包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的脂质载体，以及核酸药物。
5.一种药物制剂，其包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求3所述的脂质载体，或根据权利要求4所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
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Assignor: Suzhou Kerui Maide Biomedical Technology Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023310000140

Denomination of invention: A lipid compound and a lipid carrier containing it, a nucleic acid lipid nanoparticle composition, and a pharmaceutical preparation thereof

Granted publication date: 20220301

License type: Exclusive License

Record date: 20230731