CN116120198B - 具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一类具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。本发明的具有式(I)结构的化合物可单独制备脂质载体，或与其它脂质化合物共同制备脂质载体。该脂质载体表现出pH响应性，对核酸药物具有较高的包封效率，有助于提升核酸药物在体内的递送效率；含有多个可生物降解的酯键，脂质代谢速度快，生物安全性高。而且，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官，具有良好的应用前景。

Description

具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质 纳米粒组合物和药物制剂
技术领域
本发明属于基因药物递送领域，具体涉及一种基于甘油或其衍生物的脂质化合物，以及基于该脂质化合物的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂。
背景技术
基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，例如利用核酸药物可预防癌症、细菌和病毒感染及治疗具有遗传病因的疾病等。由于核酸药物具有易降解、难以进入细胞等特点，需要借助载体将其封装起来递送至靶细胞，因此，开发安全高效的递送载体就成为基因治疗在临床应用的前提。
脂质纳米颗粒(Lipid nanoparticle，LNP)目前是非病毒基因载体领域的研究热点。2018年，FDA批准了利用LNP递送patisiran(onpattro)来治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性，自此运用LNP技术递送核酸药物的研究呈现迸发式增长。特别是2020年底，FDA分别批准了Moderna和BioNtech&辉瑞的COVID-19疫苗，此两种疫苗均是利用LNP技术来递送mRNA药物，以实现对COVID-19病毒预防。
LNP通常由四种脂质化合物组成，即阳离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质，其中，阳离子脂质对LNP性能的影响最大，如影响核酸药物的包封率、核酸药物在体内的递送效率或细胞毒性等。
因此，需要开发出更多的新型化合物(例如阳离子脂质化合物)，为递送基因药物提供更多的选择。
发明内容
发明要解决的问题
本发明旨在提供一系列化合物，该化合物可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，提升核酸药物在体内的递送效率，可将核酸药物递送至需要富集的器官。
本发明还提供包含上述化合物的脂质载体。
本发明还提供包含上述化合物或上述脂质载体的核酸脂质纳米粒组合物。
本发明还提供包含上述化合物、或上述脂质载体、或上述核酸脂质纳米粒组合物的药物制剂。
用于解决问题的方案
第一方面，本发明提供了如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NHC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或不存在；优选地，A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NHC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基；
B3为C1-C6亚烷基或不存在；
X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CRaR5R6；
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
具体地，上述式(I)化合物包括(但不限于)：
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二丁二酸酯(化合物1)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二戊二酸酯(化合物2)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物3)；
7,7'-双(2-丁基辛基)O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二(庚二酸酯)(化合物4)；
8,8'-双(2-丁基辛基)O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二(辛二酸酯)(化合物5)；
9,9'-双(2-丁基辛基)O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二(壬二酸酯)(化合物6)；
10,10'-双(2-丁基辛基)O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(癸二酸酯)(化合物7)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(10-((2-丁基辛酰基)氧基)癸酸酯)(化合物8)；
癸基(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-((2-己基辛基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)己二酸酯(化合物9)；
2-丁基辛基(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(((8E,11E)-十七碳-8,11-二烯-1-基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)己二酸酯(化合物10)；
双((E)-2-((E)-癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基)O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物11)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-己基癸基)二己二酸酯(化合物12)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二(十七碳-9-基)二己二酸酯(化合物13)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(6-氧代己-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(化合物14)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(5-氧代戊-5,1-二基)双(2-丁基辛酸酯)(化合物15)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-氧代-7-(十一碳氧基)庚酰基)氧基)丙基)10-(2-辛基癸基)癸二酸酯(化合物16)；
O,O'-(2-((4-(1H-咪唑-1-基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-丁基辛基)二己二酸酯(化合物17)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((哌啶-2-甲酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物18)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((4-(甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物19)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-(脯氨酰氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物20)；
O,O'-(2-(2-(1H-咪唑-1-基)乙酰氧基)丙-1,3-二基)双(2-丁基辛基)二己二酸酯(化合物21)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((5-(二甲基氨基)戊酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物22)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((3-(二甲基氨基)丙酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物23)；
双(2-丁基辛基)O,O'-(2-((4-(二乙基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二己二酸酯(化合物24)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)8,8'-双(2-己基癸基)二(辛二酸酯)(化合物25)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(5-((2-丁基辛基)二硫基)戊酸酯)(化合物26)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(6-((2-丁基辛基)氨基)-6-氧代己酸酯)(化合物27)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(6-((2-丁基辛基)氧基)己酸酯)(化合物28)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(4-((((2-丁基辛基)氧基)甲酰基)氧基)丁酸酯)(化合物29)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(6-(2-丁基辛酰氨基)己酸酯)(化合物30)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-己基癸基)二戊二酸酯(化合物31)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)7,7'-双(2-己基癸基)二(庚二酸酯)(化合物32)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)7-(2-己基癸基)庚二酸酯(化合物33)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)9,9'-双(2-己基癸基)二(壬二酸酯)(化合物34)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)10,10'-双(2-己基癸基)双(癸二酸酯)(化合物35)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二(十七碳-9-基)二戊二酸酯(化合物36)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)7,7'-二(十七碳-9-基)二(庚二酸酯)(化合物37)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)8,8'-二(十七碳-9-基)二(辛二酸酯)(化合物38)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)9,9'-二(十七碳-9-基)二(壬二酸酯)(化合物39)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(十七碳-9-基氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物40)；
1-(3-((8-(癸酰氧基)辛酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物41)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(壬基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物42)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((8-(十七碳-9-基氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物43)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-((2-己基癸基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物44)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物45)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((8-((2-己基癸基)氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物46)；
1-(3-((7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物47)；
1-(3-((8-((2-丁基辛基)氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)9-壬基壬二酸酯(化合物48)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((9-(壬基氧基)-9-氧代壬酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物49)；
1-(2-丁基辛基)7-(3-((8-(癸酰氧基)辛酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物50)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)7-十一碳基庚二酸酯(化合物51)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基十七碳-9-基己二酸酯(化合物52)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物53)；
1-(3-((7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)8-(2-己基癸基)辛二酸酯(化合物54)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(十七碳-9-基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物55)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物56)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(十七碳-9-基氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物57)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(十七碳-9-基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)7-(2-己基癸基)庚二酸酯(化合物58)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)7-(2-己基癸基)庚二酸酯(化合物59)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物60)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(十七碳-9-基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)8-(2-己基癸基)辛二酸酯(化合物61)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)8-(2-己基癸基)辛二酸酯(化合物62)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(十七碳-9-基氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)8-(2-己基癸基)辛二酸酯(化合物63)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物64)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((8-((2-己基癸基)氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物65)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(十七碳-9-基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物66)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物67)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(十七碳-9-基氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物68)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物69)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((8-((2-己基癸基)氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物70)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((5-(十七碳-9-基氧基)-5-氧代戊酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物71)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物72)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(十七碳-9-基氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物73)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(8-氧代辛-8,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(化合物74)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(7-氧代庚-7,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(化合物75)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(5-氧代戊-5,1-二基)双(2-己基癸酸酯)(化合物76)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(6-氧代己-6,1-二基)双(2-丁基辛酸酯)(化合物77)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(8-((2-丁基辛酰基)氧基)辛酸酯)(化合物78)；
((2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(氧基))双(7-氧代庚-7,1-二基)双(2-丁基辛酸酯)(化合物79)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)二己二酸酯(化合物80)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基双(9-((2-丁基辛酰基)氧基)壬酸酯)(化合物81)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)7,7'-二((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)二(庚二酸酯)(化合物82)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((8-(十七碳-9-基氧基)-8-氧代辛酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物83)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-((2-己基癸基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)8-(十七碳-9-基)辛二酸酯(化合物84)；
1-(3-((7-((2-丁基辛基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)8-(十七碳-9-基)辛二酸酯(化合物85)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二((E)-壬-2-烯-1-基)二己二酸酯(化合物86)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)7,7'-二((E)-壬-2-烯-1-基)二(庚二酸酯)(化合物87)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)8,8'-二((E)-壬-2-烯-1-基)二(辛二酸酯)(化合物88)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)9,9'-二((E)-壬-2-烯-1-基)二(壬二酸酯)(化合物89)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)10,10'-二((E)-壬-2-烯-1-基)双(癸二酸酯)(化合物90)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-辛基十二碳基)二丁二酸酯(化合物91)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-辛基十二碳基)二戊二酸酯(化合物92)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)双(2-辛基十二碳基)二己二酸酯(化合物93)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)7,7'-双(2-辛基十二碳基)二(庚二酸酯)(化合物94)；
O'1,O1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)8,8'-双(2-辛基十二碳基)二(辛二酸酯)(化合物95)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基(9E,9'E,12E,12'E)-双(十八碳-9,12-二烯酸酯)(化合物96)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基十七碳-9-基戊二酸酯(化合物97)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基十七碳-9-基己二酸酯(化合物98)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物99)；
2-丁基辛基(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)己二酸酯(化合物100)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物101)；
1-(2-丁基辛基)8-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)辛二酸酯(化合物102)；
1-(2-丁基辛基)9-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)壬二酸酯(化合物103)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基(2-己基癸基)己二酸酯(化合物104)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)7-(2-己基癸基)庚二酸酯(化合物105)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物106)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯酰基)氧基)丙基)9-(2-己基癸基)壬二酸酯(化合物107)；
O,O'-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙-1,3-二基)二((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)二戊二酸酯(化合物108)；
2-丁基辛基(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)己二酸酯(化合物109)；
1-(2-丁基辛基)7-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((7-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-7-氧代庚酰基)氧基)丙基)庚二酸酯(化合物110)；
2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(((9E,12E)-十八碳-9,12-二烯-1-基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基(2-己基癸基)己二酸酯(化合物111)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-((2-己基癸酰基)氧基)己酰基)氧基)丙基)7-(2-己基癸基)庚二酸酯(化合物112)；
1-(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-((2-己基癸酰基)氧基)己酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物113)；
1-(3-((6-((2-丁基辛基)氧基)-6-氧代己酰基)氧基)-2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)丙基)7-(十七碳-9-基)庚二酸酯(化合物114)；和
2-丁基辛基(2-((4-(二甲基氨基)丁酰基)氧基)-3-((6-(十七碳-9-基氧基)-6-氧代己酰基)氧基)丙基)己二酸酯(化合物115)。
第二方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的具体化合物实例。
第三方面，本发明提供了一种脂质载体，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
第四方面，本发明提供了一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，以及核酸药物。
第五方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
发明的效果
本发明提供了一系列结构新颖的式(I)化合物，作为一种基于甘油或其衍生物的阳离子脂质，可单独制备脂质载体或与其它脂质化合物共同制备脂质载体，粒径可控，分布均一，具有单分散性，对带有负电的药物具有很高的包封率。并且由于带有叔胺结构，可在不同pH下展现不同电位，在酸性条件下包载负电药物时展现正电，以使带正电的脂质载体与带有负电的药物相互吸引；也可在体内即中性条件下展现电中性或电负性，避免带来巨大的细胞毒性。使用甘油或甘油衍生物为基，生物安全性更好；含有多个可降解的酯键官能团，使得脂质可以帮助核酸在体内更多的释放，表达效果更好；含有多个可降解的酯键官能团，使得脂质代谢速度更快。与商业化阳离子脂质Dlin-MC3-DMA相比，由本发明的部分化合物组成的LNP@mRNA对核酸具有更高的递送效率。此外，该脂质载体还可将核酸药物递送至需要富集的器官。
进一步地，该化合物合成路线简单，甘油或甘油衍生物原料便宜易得，具有很高的市场潜力。
附图说明
图1为由本发明化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图2为由本发明化合物1制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图3为由本发明化合物2制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图4为由本发明化合物2制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图5为由本发明化合物3制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图6为由本发明化合物3制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图7为由本发明化合物4制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图8为由本发明化合物4制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图9为由本发明化合物5制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像图。
图10为由本发明化合物5制备的LNP@mRNA的肌肉注射小鼠成像解剖图。
图11为由本发明化合物1、化合物3制备的LNP@mRNA在小鼠体内荧光强度最大值比较图。
图12为由本发明化合物13、化合物37和商业化阳离子Dlin-MC3-DMA制备的LNP@hEPO mRNA在小鼠体内72小时表达曲线。
图13为由本发明化合物13、化合物37和商业化阳离子Dlin-MC3-DMA制备的LNP@hEPO mRNA在小鼠体内72小时表达总量对比图。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于本文中所述的特定实施方案；还应该理解，本文中所使用的术语仅用于描述而非限定特定实施方案。
[术语定义]
除非另有说明，下列术语的含义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。常见的无机酸包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，常见的有机酸包括(但不限于)三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、草酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等，常见的无机碱包括(但不限于)氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡等，常见的有机碱包括(但不限于)二乙胺、三乙胺、乙胺丁醇等。
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明化合物中存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物及其盐包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋混合物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、丙酮合物等。
术语“螯合物”是具有环状结构的配合物，是通过两个或多个配位体与同一金属离子形成螯合环的螯合作用而得到。
术语“非共价复合物”是通过化合物与另一分子的相互作用而形成的，其中该化合物与该分子之间不形成共价键。例如，可以通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也称作离子键合)来发生复合。
术语“前体药物”是指在适用于患者后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于患者时可以提高本发明的化合物的生物利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域熟知的。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“包含”和“包括”以其开放、非限制性意义使用。
术语“烷基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有不饱和度，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基等。例如，“C1-C24烷基”指包含1至24个碳原子的烷基。具体而言，术语“支链的C10-C15烷基”指包含10至15个碳原子的支链烷基，包括(但不限于)1-丁基庚-1-基和2-丁基辛-1-基等。
术语“亚烷基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，不含有饱和度，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基和1,4-亚丁基等。例如，“C1-C12亚烷基”指包含1至12个碳原子的亚烷基。
术语“烯基”是指一价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基等基团。例如“C2-C24烯基”指包含2至24个碳原子的烯基。
术语“亚烯基”是指二价的直链或支链的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，并且通过两个单键分别与其它片段连接，包括(但不限于)等。例如，“C2-C12亚烯基”指包含2至12个碳原子的亚烯基。
术语“环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。例如，“C3-C24烷基”指包含3至24个成环原子的环烷基。
术语“杂环烷基”是指一价的单环或多环(例如稠环、桥环或螺环)的脂肪族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基等。例如，“3-24元杂环烷基”指包含3至24个成环原子(或杂原子团)的杂环烷基。术语“含氮杂环烷基”是指至少一个环原子(或环原子团)为N原子(或含N原子团，例如，N→O原子团)的杂环烷基。
术语“芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其仅由碳原子和氢原子组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基和菲基等。例如，“C6-C10芳基”指包含6至10个成环原子的芳基。
术语“杂芳基”是指一价的单环或多环(例如二环、三环或四环)芳香族基团，其由碳原子、氢原子和1至3个各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子(或杂原子团)组成，并且通过一个单键与其它片段连接，包括(但不限于)吡唑基(如1H-咪唑-1-基)、噁唑基(如噁唑-2-基)和噻唑基(如噻唑-4-基)等。例如，“5-10元杂芳基”指包含5至10个成环原子(或杂原子团)的杂芳基。术语“含氮杂芳基”是指至少一个环原子(或环原子团)为N原子(或含N原子团，例如，NH原子团)的杂芳基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基”是指基团。
[通式化合物]
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，
其中：
R1和R2各自独立地为C1-24烷基或C2-24烯基；
A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NHC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-或不存在；优选地，A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-C(＝O)-、-O-、-S(＝O)-、-S-S-、-C(＝O)S-、-SC(＝O)-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-C(Ra)OH-、-NHC(＝O)NRa-、-OC(＝O)NRa-、-NRaC(＝O)O-或-O(C＝O)O-；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基；
B3为C1-C6亚烷基或不存在；
X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CRaR5R6；
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C6烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CRa共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-10元含氮杂环烷基或5-10元含氮杂芳基；
每一个Ra各自独立地为氢或C1-C6烷基；
所述杂环烷基和杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；所述含氮杂环烷基和含氮杂芳基各自独立地具有1至3个杂原子或杂原子团，每一个所述杂原子或杂原子团各自独立地为N、NH、O、S、S(＝O)或S(＝O)2，且至少一个所述杂原子或杂原子团为N或NH。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)O-、-O-、-S-S-、-NRaC(＝O)-或-C(＝O)NRa-。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-、-(C＝O)O-、-NRaC(＝O)-、-C(＝O)NRa-或-S-S-。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C4-24烷基或C4-24烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C4-24支链烷基或C4-24支链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为C10-24支链烷基或C10-24支链烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、2-辛基十二烷-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、壬-2-烯-1-基、癸-4-烯-1-基、十七碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为壬-1-基、癸-1-基、十一烷-1-基、2-丁基辛-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基癸-1-基、2-辛基十二烷-1-基、十一烷-5-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、壬-2-烯-1-基、十七碳-8,11-二烯-1-基、十八碳-9,12-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的R1和R2各自独立地为癸-1-基、十一烷-1-基、十二烷-1-基、十三烷-1-基、十四烷-1-基、十五烷-1-基、2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基、十九烷-9-基、癸-4-烯-1-基、十七碳-8,11-二烯-1-基或2-(癸-4-烯-1-基)十二碳-6-烯-1-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B1和B2各自独立地为C2-C9亚烷基或C2-C9亚烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B1和B2各自独立地为C2-C9亚烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B3为C1-C4亚烷基或不存在。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B3为C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的B3为亚丙基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为任选地通过与B3连接的-NR3R4或-CHR5R6，其中：
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的C1-C4烷基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-6元杂环烷基或5-6元杂芳基；
R5和R6与其所连接的CH共同形成任选地被至少一个C1-C6烷基取代的下列基团之一：3-6元含氮杂环烷基或5-6元含氮杂芳基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为-NR3R4或-CHR5R6，其中：
R3和R4各自独立地为氢或任选地被至少一个羟基或2-(甲氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基取代的下列基团之一：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，或者，R3和R4与其所连接的N共同形成任选地被至少一个甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的下列基团之一：吖丙啶-1-基、吖丁啶-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吡咯-1-基或1H-咪唑-1-基；
R5和R6与其所连接的CH共同形成任选地被至少一个甲基、乙基、正丙基或异丙基取代的下列基团之一：吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为下列基团中的任一种：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为下列基团中的任一种：
在一些实施方案中，式(I)化合物中的X为
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-1)所示的结构，
其中：
C1和C2各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、Ra、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-2)所示的结构，
其中：
C1和C2各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、Ra、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-3)所示的结构，
其中：
R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-4)所示的结构，
其中：
R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-5)所示的结构，
其中：
C1、C2、C3和C4各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、Ra、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-6)所示的结构，
其中：
C1和C2各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、Ra、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-7)所示的结构，
其中：
C2为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、Ra、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(I-8)所示的结构，
其中：
R1、R2、B1、B2、B3和X如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烯基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烯基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(II)所示的结构，
其中：
R1、R2、A1、A2、B1和B2如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(II-1)所示的结构，
/>
其中：
C1和C2各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、B1和B2如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有如式(II-2)所示的结构，
其中：
C1和C2各自独立地为-O-或-NRa-，优选-O-；
R1、R2、B1和B2如式(I)中所定义；
优选地，R1和R2中的至少一个为C4-24烷基，优选C4-24支链烷基；
更优选地，R1和R2中的至少一个为C9-24烷基，优选C9-24支链烷基。
[具体化合物]
本发明提供了一系列具体化合物，包括(但不限于)下列化合物。
/>
/>
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/>
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[脂质载体]
本发明提供了一种脂质载体，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。该类脂质载体对核酸药物的包封效率高，大大提升了核酸药物在体内的递送效率。
在一些实施方案中，上述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，第一脂质化合物包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和任选的阳离子脂质，第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。
在另一些具体的实施方案中，上述第一脂质化合物为上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在另一些具体的实施方案中，第二脂质化合物为阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的组合。
在一些具体的实施方案中，上述阳离子脂质包括(但不限于)DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合，优选DLin-KC2-DMA和DOTAP。
在一些具体的实施方案中，上述阴离子脂质包括(但不限于)磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合，优选DOPG和DOPS。
在一些具体的实施方案中，上述中性脂质包括(但不限于)DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、DPPG、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质，优选DSPC。阴离子或阳离子修饰基团不作限定。
在一些具体的实施方案中，上述两亲性脂质包括(但不限于)PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合，优选PEG-DMG和吐温-80。
在一些具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；示例性地，摩尔比可以为20:20:5:50:5、30:5:25:30:10、20:5:5:55:15、65:0:9.7:25:0.3等；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；示例性地，摩尔比可以为1:1、1:2、1:5、1:7.5、1:10、2:1、5:1、7.5:1、10:1等。
在一些更具体的实施方案中，在脂质载体中，第一脂质化合物、阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质的摩尔比为(20～55):(0～13):(5～25):(25～51.5):(0.5～15)；其中，在第一脂质化合物中，上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物和阳离子脂质的摩尔比为(3～4):(0～5)。
[核酸纳米粒组合物]
本发明提供了一种核酸纳米粒组合物，其包含上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物或上述的脂质载体，以及核酸药物。
在一些实施方案中，上述核酸药物包括(但不限于)DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、反义寡核苷酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
在一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述任一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物的质量比为1:(3～40)。
在另一些具体的实施方案中，上述核酸药物与上述脂质载体的质量比为1:(3～40)。
示例性地，上述质量比可以为1:3、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30等。
[药物制剂]
本发明提供了一种药物制剂，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物，或上述脂质载体，或上述核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
在一些实施方案中，上述药物制剂的粒径为30～500nm；示例性地，粒径可以为30nm、50nm、100nm、150nm、250nm、350nm、500nm等。
在一些具体的实施方案中，核酸药物在上述药物制剂中的包封率大于50％；示例性地，包封率可以为55％、60％、65％、70％、75％、79％、80％、85％、89％、90％、93％、95％等。
[制备方法]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“当量(eq)”比指的是溶剂或药品的摩尔比。
本发明中，“适量的”指的是所加入溶剂量或药品量可调范围较大，且对合成结果影响较小，可以不作具体限定。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
实施例1：化合物1的合成
将丁二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物1。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.42-4.16(m,4H),4.02(d,4H),2.72-2.63(m,8H),2.43-2.33(m,4H),2.34(s,6H),1.91-1.81(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.37-1.20(m,32H),0.92-0.88(m,12H).
实施例2：化合物2的合成
将戊二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物2。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.37-5.31(m,1H),4.41-4.13(m,4H),4.00(d,4H),2.75-2.67(m,8H),2.49-2.41(m,4H),2.37(s,6H),1.93-1.82(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.39-1.24(m,36H),0.92-0.87(m,12H).
实施例3：化合物3的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物3。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40-5.36(m,1H),4.40-4.11(m,4H),4.05(d,4H),2.77-2.64(m,8H),2.47-2.40(m,4H),2.35(s,6H),1.94-1.82(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.44-1.24(m,40H),0.93-0.87(m,12H).
实施例4：化合物4的合成
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物4。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.37-5.31(m,1H),4.41-4.13(m,4H),4.00(d,4H),2.75-2.67(m,8H),2.49-2.41(m,4H),2.37(s,6H),1.93-1.82(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.43-1.24(m,44H),0.92-0.87(m,12H).
实施例5：化合物5的合成
将辛二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40-5.36(m,1H),4.40-4.11(m,4H),4.02(d,4H),2.74-2.67(m,8H),2.49-2.42(m,4H),2.39(s,6H),1.93-1.84(m,2H),1.68-1.61(m,2H),1.48-1.24(m,48H),0.93-0.89(m,12H).
实施例6：化合物6合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物6。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.41-5.33(m,1H),4.43-4.15(m,4H),4.04(d,4H),2.77-2.65(m,8H),2.48-2.45(m,4H),2.42(s,6H),1.95-1.86(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.52-1.24(m,52H),0.92-0.89(m,12H).
实施例7：化合物7的合成
将癸二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物7。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.38-5.31(m,1H),4.46-4.20(m,4H),4.06(d,4H),2.75-2.64(m,8H),2.48-2.42(m,4H),2.35(s,6H),1.92-1.80(m,2H),1.68-1.62(m,2H),1.56-1.24(m,56H),0.93-0.89(m,12H).
实施例8：化合物8的合成
将10-羟基癸酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物8。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.33-5.26(m,1H),4.30-4.19(m,4H),4.07-3.99(m,4H),2.73-2.64(m,8H),2.46-2.38(m,4H),2.31(s,6H),1.95-1.81(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.52-1.22(m,56H),0.95-0.91(m,12H).
实施例9：化合物9的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-己基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入正癸醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.5eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物9。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40-5.36(m,1H),4.40-4.11(m,4H),4.05(d,4H),2.77-2.64(m,8H),2.47-2.40(m,4H),2.35(s,6H),1.94-1.82(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.44-1.24(m,40H),0.93-0.87(m,12H).
实施例10：化合物12合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-己基癸醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物12。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.49-5.45(m,1H),4.35-4.12(m,4H),4.00(d,4H),2.81-2.73(m,8H),2.48-2.39(m,4H),2.38(s,6H),1.96-1.88(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.49-1.25(m,56H),0.94-0.89(m,12H).
实施例11：化合物17的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-(1H-咪唑-1-基)丁酸(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物17。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(s,1H),7.16-7.10(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.42-5.36(m,1H),4.42-4.29(m,4H),4.02(d,4H),2.77-2.69(m,8H),2.47-2.40(m,4H),2.35(s,6H),1.91-1.82(m,2H),1.69-1.63(m,2H),1.49-1.23(m,56H),0.94-0.90(m,12H).
实施例12：化合物18的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将2-哌啶甲酸(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物18。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.40-5.35(m,1H),4.42-4.29(m,4H),4.02(d,4H),3.56-3.51(m,1H),2.78-2.65(m,10H),2.48-2.40(m,4H),2.39(s,6H),1.90-1.82(m,4H),1.72-1.63(m,6H),1.43-1.24(m,28H),0.93-0.90(m,12H).
实施例13：化合物19的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-甲氨基丁酸(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物19。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.48-5.42(m,1H),4.42-4.15(m,4H),4.01(d,4H),2.74-2.62(m,8H),2.48-2.43(m,4H),3.21(s,3H),1.94-1.82(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.45-1.27(m,40H),0.94-0.90(m,12H).
实施例14：化合物27的合成
将己二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛胺(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得化合物27。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.36–5.32(m,1H),4.41-4.14(m,4H),3.16-3.08(m,4H),2.75-2.62(m,8H),2.49-2.41(m,4H),2.36(s,6H),1.96-1.86(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.49-1.23(m,40H),0.93-0.89(m,12H).
实施例15：化合物30的合成
将2-丁基辛酸(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.0eq)，搅拌30分钟后，将上述溶液滴加入加入6-氨基己酸(2.0eq)的二氯甲烷溶液中，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，过柱纯化，得化合物30。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.43-5.39(m,1H),4.41-4.16(m,4H),2.81-2.60(m,10H),2.49-2.41(m,4H),2.37(s,6H),1.95-1.89(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.47-1.25(m,40H),0.92-0.88(m,12H).
实施例16：化合物37的合成
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物37。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.21(m,6H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,70H),0.92-0.88(m,12H).
实施例17：化合物38的合成
将辛二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物38。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.21(m,6H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,74H),0.92-0.88(m,12H).
实施例18：化合物39的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(2.2eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.2eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将上述中间体2(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体3(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物39。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.21(m,6H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,78H),0.92-0.88(m,12H).
实施例19：化合物40的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物40。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.21(m,7H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,64H),0.92-0.88(m,9H).
实施例20：化合物43的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将辛二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入9-十七醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物43。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.21(m,7H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,66H),0.92-0.88(m,9H).
实施例21：化合物45的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-己基癸醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物47。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.19(m,8H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,57H),0.92-0.88(m,9H).
实施例22：化合物46的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将辛二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入己基癸醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物48。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.19(m,8H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,59H),0.92-0.88(m,9H).
实施例23：化合物47的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物51。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.19(m,8H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,49H),0.92-0.88(m,9H).
实施例24：化合物48的合成
将壬二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入壬醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将辛二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物52。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.19(m,8H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,51H),0.92-0.88(m,9H).
实施例25：化合物50的合成
将癸酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入8-羟基辛酸(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体1。
将上述中间体1(1.0eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入1,3-二羟基丙酮(10.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体2。
将庚二酸(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(2.5eq)，搅拌30分钟后，加入2-丁基辛醇(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体3。
将上述中间体3(1.5eq)加入到250mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.0eq)，三乙胺(1.0eq)，搅拌30分钟后，加入中间体2(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体4。
将上述中间体4(1.0eq)加入250mL单口瓶中，溶于四氢呋喃中，在冰浴下搅拌30分钟，缓慢加入硼氢化钠(2.0eq)，反应恢复至室温后，继续反应2小时，TLC监测有新产物生成，缓慢滴加冰水淬灭反应，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得中间体5。
将4-二甲氨基丁酸盐酸盐(1.0eq)加入到100mL单口瓶中，溶于二氯甲烷中，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，4-二甲氨基吡啶(0.5eq)，三乙胺(3.0eq)，搅拌30分钟后，加入上述中间体5(1.0eq)，室温过夜反应，TLC监测反应完成，加入适量乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥，浓缩，过柱纯化，得化合物59。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.34-5.26(m,1H),4.53-4.19(m,8H),2.54-2.24(m,18H),1.93-1.26(m,49H),0.92-0.88(m,9H).
实施例26
分别将表1中的化合物与胆固醇、DSPC(二硬脂酰磷脂酰胆碱)、PEG-DMG(聚乙二醇-二肉豆蔻酸甘油酯)以50:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物的当量为50，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的10mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液的体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，以除去乙醇，制备得到多组LNP@luci-mRNA。
测试各LNP@luci-mRNA的粒径、PDI和包封率，其结果如表1所示。
表1各LNP@luci-mRNA的粒径、PDI、Zeta、包封率
化合物 粒径(nm) PDI Zeta(mV) 包封率(％)
1 108 0.03 0.3 95
2 125 0.06 0.5 97
3 97 0.11 0.2 96
4 113 0.08 0.8 94
5 129 0.13 1.1 96
6 112 0.07 0.5 95
7 75 0.09 -0.3 92
12 135 0.10 -0.1 94
13 96 0.04 -1.4 96
25 99 0.05 -0.5 96
31 65 0.13 -0.9 95
32 66 0.09 -0.1 96
34 92 0.03 -0.1 96
37 91 0.04 -1.1 94
38 99 0.08 0.5 96
39 112 0.02 -0.1 96
40 127 0.03 -0.5 94
47 132 0.01 0.9 93
57 89 0.06 -1.1 95
实施例27
将实施例26中的化合物1-5组成的LNP@luci-mRNA通过肌肉注射注入Balb/c小鼠体内，6小时后进行荧光成像，每组luci-mRNA的注射量为10微克/只。图1和图2、图3和图4、图5和图6、图7和图8、图9和图10分别为化合物1、2、3、4、5组成的LNP@luci-mRNA对应的小鼠活体成像及离体成像解剖图。通过图片可以看到，5组LNP@luci-mRNA的肝脏及注射部位均有luci-mRNA的表达产生，其中化合物3、4、5组成的LNP@luci-mRNA在脾脏部位也有luci-mRNA表达。图11为由化合物1、3制备的LNP@luci-mRNA在小鼠体内荧光强度最大值比较图。上述结果证明，本发明的化合物可以在体内降解把mRNA释放出来，帮助mRNA进行表达，并且具有一定的器官选择性。
实施例28
按照实施例26中的方法，以商业化阳离子脂质Dlin-MC3-DMA(记作MC3)代替本发明的化合物，制备得到相应的LNP@hEPO mRNA。同样，按照实施例26中的方法，制备本发明的化合物13、37组成的LNP@hEPO mRNA，并将其与上述MC3组成的LNP@hEPO mRNA分别通过尾静脉注射注入Balb/c小鼠体内，72小时内检测hEPO蛋白含量，每组mRNA的注射量为100μg/只。图12、13为以上三组样品在小鼠体内72小时表达曲线及表达总量对比图。从图中可以看出，化合物13、37组成的LNP具有比商业化阳离子脂质更高的核酸递送效率。
实施例29
将化合物12与DOTAP((2,3-二油酰基丙基)三甲基氯化铵)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG以30:20:38.5:10:1.5的摩尔比(其中，化合物12的当量为30，DOTAP的当量为20，胆固醇的当量为38.5，DSPC的当量为10，PEG-DMG的当量为1.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例30
将化合物19与DOTAP、DOPS(二油酰磷脂酰丝氨酸)、胆固醇、DSPC、PEG-DMG(总15mg)以20:25:15:25:5:10的摩尔比(其中，化合物19的当量为20，DOTAP的当量为25，DOPS的当量为15，胆固醇的当量为25，DSPC的当量为5，PEG-DMG的当量为10)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(5mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，两种溶液体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
实施例31
将化合物27与DLin-KC2-DMA(CAS号：1190197-97-7)、DOPG(二油酰磷脂酰甘油)、胆固醇、DSPC、吐温-80(总30mg)以15:5:3:51.5:25:0.5的摩尔比(其中，化合物27的当量为15，DLin-KC2-DMA的当量为5，DOPG的当量为3，胆固醇的当量为51.5，DSPC的当量为25，吐温-80的当量为0.5)溶解于乙醇中(以脂质总重量计，浓度为24.4mg/mL)，将荧光素酶mRNA(1mg)溶解于pH 4.0的50mM柠檬酸缓冲盐水溶液中(药物浓度为0.276mg/mL)，二者体积比1:3(其中，乙醇溶液的当量为1，水溶液的当量为3)，使用微流控技术将两相快速混合，并使用透析或切向流技术将缓冲环境置换成pH 7.4的PBS，制备得到LNP@mRNA。加入冻存保护剂蔗糖，得到核酸脂质纳米粒药物制剂。
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。

Claims (11)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R1和R2各自独立地为C10-24支链烷基；
A1和A2各自独立地为-O(C＝O)-或-(C＝O)O-；
B1和B2各自独立地为C1-C12亚烷基；
B3为亚丙基；
X为
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1和R2各自独立地为2-丁基己-1-基、2-丁基辛-1-基、2-丁基癸-1-基、2-己基己-1-基、2-己基辛-1-基、2-己基癸-1-基、2-辛基辛-1-基、2-辛基癸-1-基、2-癸基癸-1-基、十一烷-5-基、十一烷-6-基、十三烷-7-基、十五烷-7-基、十七烷-9-基或十九烷-9-基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
B1和B2各自独立地为C2-C9亚烷基。
4.下列化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种脂质载体，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的脂质载体，其特征在于，
所述脂质载体包含第一脂质化合物和第二脂质化合物，其中，所述第一脂质化合物包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选的阳离子脂质，所述第二脂质化合物包含阴离子脂质、中性脂质、甾醇和两亲性脂质中的一种或两种以上的组合；
在所述脂质载体中，所述第一脂质化合物、所述阴离子脂质、所述中性脂质、所述甾醇和所述两亲性脂质的摩尔比为(20～65):(0～20):(5～25):(25～55):(0.3～15)；
在所述第一脂质化合物中，根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和所述阳离子脂质的摩尔比为(1～10):(0～10)；
在所述脂质载体中，
所述阳离子脂质包括DLinDMA、DODMA、DLin-MC2-MPZ、DLin-KC2-DMA、DOTAP、C12-200、DC-Chol和DOTMA中的一种或两种以上的组合；
所述阴离子脂质包括磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰甘油、DPPG、DOPG、DOPS和二豆蔻酰磷脂酰甘油中的一种或两种以上的组合；
所述中性脂质包括DOPE、DSPC、DPPC、DOPC、POPC、POPE、DPPE、DMPE、DSPE和SOPE中的至少一种或其经阴离子或阳离子修饰基团修饰的脂质；
所述两亲性脂质包括PEG-DMG、PEG-c-DMG、PEG-C14、PEG-c-DMA、PEG-DSPE、PEG-PE、PEG修饰的神经酰胺、PEG修饰的二烷基胺、PEG修饰的二酰基甘油、吐温-20、吐温-80、PEG-DPG、PEG-s-DMG、DAA、PEG-c-DOMG和GalNAc-PEG-DSG中的一种或两种以上的组合。
7.一种核酸脂质纳米粒组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求5或6所述的脂质载体，以及核酸药物。
8.根据权利要求7所述的核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，
所述核酸药物包括DNA、siRNA、mRNA、dsRNA、反义核酸、微RNA、反义微RNA、antagomir、微RNA抑制剂、微RNA激活剂和免疫刺激性核酸中的一种或两种以上的组合。
9.根据权利要求7所述的核酸脂质纳米粒组合物，其特征在于，
所述核酸药物与根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的质量比为1:(3～40)；或者，所述核酸药物与根据权利要求5或6所述的脂质载体的质量比为1:(3～40)。
10.一种药物制剂，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求5或6所述的脂质载体，或根据权利要求7-9中任一项所述的核酸脂质纳米粒组合物，以及药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂。
11.根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，
所述药物制剂的粒径为30～500nm。
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Assignee: Shanghai Shenruilian Biopharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: Suzhou Kerui Maide Biomedical Technology Co.,Ltd.

Contract record no.: X2023310000140

Denomination of invention: Lipid compounds with glycerol backbone, lipid carriers based on them, nucleic acid lipid nanoparticle compositions, and drug formulations

License type: Exclusive License

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