JP2016023147A - 脂質粒子および核酸送達キャリア - Google Patents
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Abstract
Description
さらに、カチオン性ポリマーを用いた複合体についても知られている(非特許文献2)。
[1] 下記一般式(1):
[2] 一般式(1)で表される化合物の含有量が20mol%〜60mol%である、[1]に記載の脂質粒子。
[3] ステロ−ルの含有量が10mol%〜50mol%である、[1]または[2]に記載の脂質粒子。
[4] 中性脂質及びポリエチレングリコール鎖を有する脂質からなる群より選択される少なくとも1種の脂質の含有量が3mol%〜55mol%である、[1]〜[3]のいずれか1つに記載の脂質粒子。
[5] ステロールがコレステロールである、[1]〜[4]のいずれか1つに記載の脂質粒子。
[6] 中性脂質がホスファチジルコリンである、[1]〜[5]のいずれか1つに記載の脂質粒子。
[7] ポリエチレングリコール鎖を有する脂質がポリエチレングリコールで修飾したホスホエタノールアミンである、[1]〜[6]のいずれか1つに記載の脂質粒子。
[8] 下記一般式(1):
本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明の脂質粒子は、下記一般式(1):
本発明の脂質粒子は、下記一般式(1)で表される化合物を脂質構成成分として含む。
本発明の脂質粒子はステロールを含む。ステロールは、膜流動性を低下させる特性を有するため、本発明の脂質粒子において膜の安定化剤として機能する。
本発明に用いられるステロールとしては、特に限定されないが、コレステロール、フィトステロール(シトステロール、スチグマステロール、フコステロール、スピナステロール、ブラシカステロールなど)、エルゴステロール、コレスタノン、コレステノン、コプロスタノール、コレステリル−2’−ヒドロキシエチルエーテル。コレステリル−4’−ヒドロキシブチルエーテルなどを挙げることができる。
本発明において、ステロールの配合量は、脂質粒子の構成成分全量に対して10mol%〜50mol%であることが好ましく、15mol%〜30mol%であることがより好ましい。
本発明の脂質粒子は、中性脂質およびPEG鎖を有する脂質からなる群より選択される少なくとも1種の脂質を含む。本発明の脂質粒子では、中性脂質およびPEG鎖を有する脂質のうち少なくとも一方を含むことにより、本発明の効果を得ることができるが、中性脂質およびPEG鎖を有する脂質の両方を含むことが好ましい。両方の脂質を含むことで、脂質粒子に対するさらなる安定化効果が予想外にも得られる。
本発明に用いられる中性脂質としては、特に限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミドなどが挙げられ、ホスファチジルコリンが好ましい。また、中性脂質としては、単独でも、複数の異なる中性脂質を組み合わせても良い。
セラミドとしては、特に限定されないが、卵黄由来セラミド、牛乳由来セラミドなどが挙げられる。
本発明に用いられるPEG鎖を有する脂質としては、特に限定されないが、PEG修飾ホスホエタノールアミン、ジアシルグリセロールPEG誘導体、ジアルキルグリセロールPEG誘導体、コレステロールPEG誘導体、セラミドPEG誘導体などが挙げられ、PEG修飾ホスホエタノールアミンが好ましい。
PEG鎖の重量平均分子量は、500〜5000が好ましく、750〜2000がより好ましい。
PEG鎖は分岐していてもよく、ヒドロキシメチル基のような置換基を有していてもよい。
本発明に用いられる核酸としては、公知の任意の形態の核酸が含まれる。核酸の具体例としては、一般的なRNA、DNA、およびそれらの誘導体を挙げることができ、一本鎖DNAもしくはRNAであってもよく、二本鎖DNAもしくはRNAであってもよく、DNA−RNAハイブリッドであってもよい。本発明に用いることのできる核酸としては、具体的には、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、DNAエンザイム、リボザイム、siRNA、shRNA、miRNA、aiRNA、piRNA、デコイ核酸、アプタマーなどを挙げることができる。本発明に用いられる核酸としては、siRNA、miRNA、aiRNA、アンチセンスDNA、アンチセンスRNAを使用することが好ましい。
糖部が修飾されている非天然型核酸としては、2’−O−メチルRNA、2’−O−(2−メトキシ)エチルRNA、2’−デオキシ−2’−フルオロアラビノ核酸、架橋型核酸(LNA/BNA)などが挙げられる。また、糖部をペプチドに置き換えたペプチド核酸(PNA)、モルフォリノに置き換えたモルフォリノ核酸なども、非天然型核酸の一例として挙げることができる。
リン酸バックボーンが修飾されている非天然型核酸としては、ホスホロチオエート体、ホスホロジチオエート体などが挙げられる。
本発明において、脂質粒子とは、脂質から構成される粒子を意味し、特に限定されない。本発明の脂質粒子には、脂質二分子膜より構成される閉鎖小胞体であるラメラ構造を持つリポソームが含まれる。リポソームとしては、多重リポソーム(MLV)、小さな一枚膜リポソーム(SUV)、巨大一枚膜リポソームなどの構造が知られているが、特に限定されるものではない。本発明の脂質粒子には、前述のリポソームのような脂質二分子膜構造(ラメラ構造)を持たない、粒子内部も構成成分が詰まった構造を持つ粒子も含まれる。
本発明の脂質粒子は、下記一般式(1):
工程(a)で得た油相と、核酸を含む水相と、を混合する工程(b);
工程(b)で得た油相および水相を含む混合液(以下、油相−水相混合液と称することがある)を冷却し、脂質粒子を晶出する工程(c);
工程(c)で得られた油相−水相混合液からアルコールおよびエステルを除去する工程(d);により調製される。
得られた脂質粒子の分散液は、必要に応じてサイジングまたは濃縮などを行うことができる。なお、油相とは、一般式(1)で表される化合物、ステロール、中性脂質およびPEG鎖を有する脂質からなる群より選択される少なくとも1種の脂質、アルコール、およびエステルを混合して得られる組成物中に含まれる油性成分を意味する。
本発明の脂質粒子の一例としては、本発明の脂質粒子をin vitroで細胞に導入することによって、細胞に核酸(遺伝子)を導入することができる。
また、本発明の脂質粒子に含まれる核酸として、医薬用途を有する核酸を使用する場合には、本発明の脂質粒子は、核酸医薬として生体に投与することができる。
本発明によれば、下記一般式(1):
また、本発明において、コレステロールは、ディッシュマン社製コレステロールHPを、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)は、日油社製CATSOME−MC6を、DSPE−PEG(ポリエチレングリコール修飾ホスホエタノールアミン、PEG鎖分子量:2000)は、日油社製SUNBRIGHT DSPE−020CNを、使用した。
第一工程
テトラヒドロフラン230mLに、ジヘキサデシルアミン23gおよびトリエチルアミン5.52gを加え、攪拌しながらBoc-His(1-Boc)-OSU 24.6gを添加し、室温で1時間攪拌し、50℃で5時間攪拌した。その後、テトラヒドロフランを減圧留去し、反応物にクロロホルム450mLおよび水200mLを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)で精製し、油状物の保護体24gを得た。
トリフルオロ酢酸35mLに、第一工程で得られた保護体21.7gを少しずつ加え、室温で24時間攪拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム40gを含む水溶液600mLに徐々に添加し、1時間攪拌した。得られた反応液にクロロホルム500mLを加え、有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、無色固体の化合物Aを11.6g得た。化合物の同定は、NMRおよびMSにより行った。
反応容器に、N−アセチル−ヒスチジン3.00g、ジメチルアセトアミド225mL、トリエチルアミン4.2mLを取り、内温25℃で攪拌した。更に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.92gを加え、内温45℃で攪拌して均一溶液とした。ジヘキサデシルアミン7.09gを加え、内温45℃で8時間攪拌した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記式で表される化合物Bを1.11g得た。
(コアセルベーション法)
油相の調製
L−α−ジパルミトイルホスファチジルコリン、化合物A、コレステロール、N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール2000)−1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩(以下、DSPE−PEG)を、26/26/44/4のモル比となるように、それぞれ37mg、30mg、33mg、20mg量り取り、エタノールを0.3mL、酢酸エチルを0.7mL加えて溶解させ、油相を得た。
核酸保持脂質粒子の調製
上述の工程で得た油相に、後述のsiRNA5mgを滅菌水0.263mLで溶解した核酸水溶液0.25mL、さらに滅菌水を1.0mL添加し、55℃で10分間過熱した。その後攪拌しながら室温で放冷した。つづいて100mMヒスチジン溶液を用いて室温で透析し、エタノール/酢酸エチル混合溶液を除去した。得られた溶液をエクストルーダー(Avanti Polar Lipids社製Mini Extruder)を用い、0.4μmフィルターを通過させることで整粒し、核酸を保持する脂質粒子(以下、核酸保持脂質粒子と称することがある)を得た。
実施例2〜4、6、比較例1、2は、それぞれ表1に示す処方にて、実施例1と同様の方法で調製し、目的とする脂質粒子分散液を得た。
実施例1〜4、6、比較例1、2について、以下の手法によりmRNA残存率の評価を行った。
0.9×103個のTOV112D細胞(ヒト卵巣癌細胞株)を播種した24穴プレートに対し、翌日、培地を200μLのOpti-MEM(登録商標)に交換した。次に、300nMになるようにOpti-MEM(登録商標)で希釈した実施例1〜4、6、比較例1、2で調製したリポソーム分散液を24穴プレートに100μL添加し、最終濃度を100nMになるように調整した(全液量300μl)。その後、5%CO2インキュベーター中で24時間から48時間培養した。
培養後、RNeasy Mini Kit(QIAGEN社、登録商標)を用いて細胞から全RNAを抽出した。抽出後の全RNA濃度の吸光度を測定後、RNA濃度が5ng/μLとなるようにRNase free水で希釈した。
逆転写反応とPCR反応はQUANTIFAST PROBE RTPCR KIT(QIAGEN社、登録商標)を用いて行った。用いたsiRNA遺伝子に対するプライマー/プローブはTaqMan Gene expression assay(ABI、登録商標)を使用し、Mx3000P(アジレント・テクノロジー株式会社、登録商標)を用いて定量PCRを実施した。PCRのコンディションは50℃ 30分;95℃ 15分; 94℃ 15秒;60℃ 30秒 (40 サイクル)とした。内部標準はTaqMan Encogeneous Control Human ACTB(ABI、登録商標)を使用した。得られたデータは△△CT法を用いトランスフェクション未処理に対する相対定量でmRNA残存率として算出した。
実施例5は、脂質粒子への細胞のトランスフェクション時に、opti-MENを10%血清の入ったopti-MENに交換して実施する以外は、実施例1と同様に実施した。
5’−GUUCAGACCACUUCAGCUU−3’(sense鎖)(配列番号1)
3’−CAAGUCUGGUGAAGUCGAA−5’(antisense鎖)(配列番号2)
Claims (8)
- 一般式(1)で表される化合物の含有量が15mol%〜60mol%である、請求項1に記載の脂質粒子。
- ステロ−ルの含有量が10mol%〜50mol%である、請求項1または2に記載の脂質粒子。
- 中性脂質及びポリエチレングリコール鎖を有する脂質からなる群より選択される少なくとも1種の脂質の含有量が3mol%〜55mol%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の脂質粒子。
- ステロールがコレステロールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の脂質粒子。
- 中性脂質がホスファチジルコリンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の脂質粒子。
- ポリエチレングリコール鎖を有する脂質がポリエチレングリコールで修飾したホスホエタノールアミンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の脂質粒子。
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