WO2024094125A1 - Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions - Google Patents

Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
WO2024094125A1
WO2024094125A1 PCT/CN2023/129346 CN2023129346W WO2024094125A1 WO 2024094125 A1 WO2024094125 A1 WO 2024094125A1 CN 2023129346 W CN2023129346 W CN 2023129346W WO 2024094125 A1 WO2024094125 A1 WO 2024094125A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
mixture
substituents
optionally substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/129346
Other languages
French (fr)
Inventor
Yun Yang
Zeyang LI
Kai Zhang
Original Assignee
Shanghai Circode Biomed Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. filed Critical Shanghai Circode Biomed Co., Ltd.
Publication of WO2024094125A1 publication Critical patent/WO2024094125A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Definitions

  • lipid compounds Provided herein are lipid compounds, and lipid nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof.
  • Lipid nanoparticles are a promising delivery vehicle for a variety of therapeutic agents, including small molecule drugs, proteins, and nucleic acids.
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-40 alkyl, C 1-40 heteroalkyl, C 2-40 alkenyl, C 2-40 heteroalkenyl, C 2-40 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-20 alkylene, C 1-20 heteroalkylene, C 2-20 alkenylene, or C 2-20 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-30 alkyl, C 1-30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-10 alkylene, C 1-10 heteroalkylene, C 2-10 alkenylene, or C 2-10 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O) R a ,
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • lipid nanoparticle comprising a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid and (ii) a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle that comprises (i) a nucleic acid and (ii) a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound has the structure of Formula (I) :
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-40 alkyl, C 1-40 heteroalkyl, C 2-40 alkenyl, C 2-40 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-20 alkylene, C 1-20 heteroalkylene, C 2-20 alkenylene, C 2-20 heteroalkenylene, or C 2-20 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-30 alkyl, C 1-30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-10 alkylene, C 1-10 heteroalkylene, C 2-10 alkenylene, or C 2-10 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O) R a ,
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • L 1 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 1 is - (CR 2a R 2b ) a -, each R 2a and R 2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R 2a and R 2b together with the C atom to which they are attached form C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • L 1 is - (CH 2 ) a -.
  • L 2 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 2 is - (CR 2a R 2b ) b -, wherein each R 2a and R 2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R 2a and R 2b together with the C atom to which they are attached form C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • L 2 is - (CH 2 ) b -.
  • L 3 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 3 is - (CR 2a R 2b ) c -, wherein each R 2a and R 2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R 2a and R 2b together with the C atom to which they are attached form C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • L 3 is - (CH 2 ) c -.
  • L 4 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 4 is - (CR 2a R 2b ) d -, wherein each R 2a and R 2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R 2a and R 2b together with the C atom to which they are attached form C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • L 4 is - (CH 2 ) d -.
  • a and b are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and c and d are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • E is -OC (O) N (R 1a ) -.
  • E is -OC (O) N (H) -.
  • E is -NR 1a C (O) N (R 1b ) -.
  • E is -NHC (O) N (H) -.
  • A is -O-.
  • A is -N (R 1a ) -.
  • A is -N (H) -.
  • U is -N (R 1a ) -.
  • an enantiomer a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • an enantiomer a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • an enantiomer a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • an enantiomer a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a is an integer of 2.
  • b is an integer of 2.
  • R 1 is (i) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) NR 1b R 1c , -OR 1a , or -S (O) 2 R 1a .
  • R 1 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclo-butylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthiour
  • R 1 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
  • R 2 is (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a
  • R 2 is (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R 1a or -C (O) OR 1a .
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, acetyl, or methoxycarbonyl.
  • R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, or isopropyl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-pyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-oxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin
  • R 3 is C 1-30 alkyl, C 1- 30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, or C 6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is C 1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or
  • R 3 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-hept
  • R 3 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  • R 3 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  • R 4 is C 1-30 alkyl, C 1- 30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, or C 6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is C 1-25 alkyl, [optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8- methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or
  • R 4 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z)
  • R 4 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  • R 4 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  • c is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  • b is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  • X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-.
  • X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
  • Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-.
  • Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
  • an enantiomer a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound is 4- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 1; 4- (3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 2; 4- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 3; 4- (3- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 4; or 7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy
  • a compound has the structure of:
  • a lipid nanoparticle comprises a compound of any one of paragraphs [0010] to [0089] , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprises a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) nucleic acid; (ii) a compound of any one of paragraphs [0010] to [0089] , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
  • the pharmaceutical composition of paragraph [0092] further comprises a conjugated lipid.
  • the conjugated lipid comprises a polyethylene glycol-conjugated lipid.
  • the nucleic acid is a mRNA.
  • the nucleic acid is a circular RNA.
  • the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a targeted organ of a subject in need thereof.
  • the targeted organ is an eye, heart, lung, kidney, liver, or spleen of the subject.
  • the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a liver cell.
  • the liver cell is a hepatocyte.
  • the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a spleen cell.
  • spleen cell is a spleenocyte.
  • the nucleic acid encodes a bioactive protein or enzyme.
  • the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a liver cell.
  • the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a cell of a lung, heart, or ocular, or central nervous system.
  • FIG. 1 shows in vitro evaluation of a luciferase-coding circular RNA for luciferase expression.
  • the human embryonic kidney 293T cells HEK 293T cells
  • non-small cell lung cancer cell lines A549)
  • human hepatoellular carcinomas HepG2
  • mouse muscle myoblast cell line c2c12
  • FIG. 2 shows expression with different tail types of cationic liposomes in vitro.
  • FIG. 3 shows expression with different tail types of cationic liposome in vivo.
  • the LNP-encapsulated luciferase-coding circular RNA is systemically administered to 6-8 weeks old female BALB/cJ mice by tail vein injection or intramuscular injection. 2 mice/group were injection by tail vein injection at predetermined doses. 1 mouse/group was injection by intramuscular injection of the left and right legs at predetermined doses. The mice were placed on an imaging platform at 6h and 24h. Bioluminescence imaging was performed with an IVIS Spectrum, and the data was obtained. The figure was processed by calculating the average of the corresponding expression of LNP.
  • FIG. 4 shows expression with five cationic liposomes.
  • subject refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse.
  • primate e.g., human
  • subject and patient are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.
  • treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.
  • prevent, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and/or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and/or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.
  • alleviate and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition.
  • the terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient.
  • the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.
  • contacting or “contact” is meant to refer to bringing together of a therapeutic agent and a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, or tissue such that a physiological and/or chemical effect takes place as a result of such contact. Contacting can take place in vitro, ex vivo, or in vivo.
  • a therapeutic agent is contacted with a biological molecule in vitro to determine the effect of the therapeutic agent on the biological molecule.
  • a therapeutic agent is contacted with a cell in cell culture (in vitro) to determine the effect of the therapeutic agent on the cell.
  • the contacting of a therapeutic agent with a biological molecule, cell, or tissue includes the administration of a therapeutic agent to a subject having the biological molecule, cell, or tissue to be contacted.
  • terapéuticaally effective amount or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated.
  • therapeutically effective amount or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.
  • a biological molecule e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material.
  • each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • the term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.
  • alkyl refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C 1-20 ) , 1 to 15 (C 1-15 ) , 1 to 10 (C 1-10 ) , or 1 to 6 (C 1-6 ) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • linear C 1-6 and branched C 3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .
  • alkylene and “alkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical, wherein the alkanediyl is optionally be substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 1-6 alkanediyl refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkanediyl is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 30 (C 1-30 ) , 1 to 20 (C 1-20 ) , 1 to 15 (C 1-15 ) , 1 to 10 (C 1-10 ) , or 1 to 6 (C 1-6 ) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C 3-30 ) , 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • linear C 1-6 and branched C 3-6 alkanediyl groups are also referred as “lower alkanediyl. ”
  • alkanediyl groups include, but are not limited to, methanediyl, ethanediyl (including all isomeric forms, e.g., ethane-1, 1-diyl and ethane-1, 2-diyl) , propanediyl (including all isomeric forms, e.g., propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, and propane-1, 3-diyl) , butanediyl (including all isomeric forms, e.g., butane-1, 1-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl) , pentanediyl (including all isomeric forms, e.g.,
  • substituted alkanediyl groups include, but are not limited to, -C (O) CH 2 -, -C (O) (CH 2 ) 2 -, -C (O) (CH 2 ) 3 -, -C (O) (CH 2 ) 4 -, -C (O) (CH 2 ) 5 -, -C (O) (CH 2 ) 6 -, -C (O) (CH 2 ) 7 -, -C (O) (CH 2 ) 8 -, -C (O) (CH 2 ) 9 -, -C (O) (CH 2 ) 10 -, -C (O) CH 2 C (O) -, -C (O) (CH 2 ) 2 C (O) -, -C (O) (CH 2 ) 3 C (O) -, -C (O) (CH 2 ) 4 C (O) -, or -C (O) (CH 2 ) 5 C (O)
  • heteroalkyl refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms on its main chain, each independently selected from O, S, and N.
  • the heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 1-6 heteroalkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the heteroalkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C 1-20 ) , 1 to 15 (C 1-15 ) , 1 to 10 (C 1-10 ) , or 1 to 6 (C 1-6 ) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • linear C 1-6 and branched C 3-6 heteroalkyl groups are also referred as “lower heteroalkyl.
  • heteroalkyl groups include, but are not limited to, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -CH 2 OCH 3 , -NHCH 3 , -ONHCH 3 , -NHOCH 3 , -SCH 3 , -CH 2 NHCH 2 CH 3 , and -NHCH 2 CH 2 CH 3 .
  • substituted heteroalkyl groups include, but are not limited to, -CH 2 NHC (O) CH 3 and -NHC (O) CH 2 CH 3 .
  • heteroalkylene and “heteroalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N.
  • the heteroalkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 1-6 heteroalkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the heteroalkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C 1-20 ) , 1 to 15 (C 1-15 ) , 1 to 10 (C 1-10 ) , or 1 to 6 (C 1-6 ) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • linear C 1-6 and branched C 3-6 heteroalkylene groups are also referred as “lower heteroalkylene.
  • heteroalkylene groups include, but are not limited to, -CH 2 O-, - (CH 2 ) 2 O-, - (CH 2 ) 3 O-, - (CH 2 ) 4 O-, - (CH 2 ) 5 O-, - (CH 2 ) 6 O-, - (CH 2 ) 7 O-, - (CH 2 ) 8 O-, - (CH 2 ) 9 O-, - (CH 2 ) 10 O-, -CH 2 OCH 2 -, -CH 2 CH 2 O-, - (CH 2 CH 2 O) 2 -, - (CH 2 CH 2 O) 3 -, - (CH 2 CH 2 O) 4 -, - (CH 2 CH 2 O) 5 -, -CH 2 NH-, -CH 2 NHCH 2 -, -CH 2 CH 2 NH-, -CH 2 S-, -CH 2 SCH 2 -, and -CH 2 CH 2 S-.
  • substituted heteroalkylene groups include, but are not limited to, -C (O) CH 2 O-, -C (O) (CH 2 ) 2 O-, -C (O) (CH 2 ) 3 O-, -C (O) (CH 2 ) 4 O-, -C (O) (CH 2 ) 5 O-, -C (O) (CH 2 ) 6 O-, -C (O) (CH 2 ) 7 O-, -C (O) (CH 2 ) 8 O-, -C (O) (CH 2 ) 9 O-, -C (O) (CH 2 ) 10 O-, -C (O) CH 2 OCH 2 CH 2 O-, -C (O) CH 2 O (CH 2 CH 2 O) 2 -, -C (O) CH 2 O (CH 2 CH 2 O) 3 -, -C (O) CH 2 O (CH 2 CH 2 O) 4 , -C (O) CH 2 O (CH 2 CH 2 O) 5
  • alkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) .
  • the alkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • alkenyl embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art.
  • C 2-6 alkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C 2-20 ) , 2 to 15 (C 2-15 ) , 2 to 10 (C 2-10 ) , or 2 to 6 (C 2-6 ) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl (including all isomeric forms, e.g., propen-1-yl, propen-2-yl, and allyl) , and butenyl (including all isomeric forms, e.g., buten-1-yl, buten-2-yl, buten-3-yl, and 2-buten-1-yl) .
  • alkenylene and “alkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) .
  • the alkenediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • alkenediyl embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art.
  • C 2-6 alkenediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the alkenediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C 2-30 ) , 2 to 20 (C 2-20 ) , 2 to 15 (C 2-15 ) , 2 to 10 (C 2-10 ) , or 2 to 6 (C 2-6 ) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C 3-30 ) , 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • alkenediyl groups include, but are not limited to, ethenediyl (including all isomeric forms, e.g., ethene-1, 1-diyl and ethene-1, 2-diyl) , propenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propene-1, 1-diyl, 1-propene-1, 2-diyl, and 1-propene-1, 3-diyl) , butenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butene-1, 1-diyl, 1-butene-1, 2-diyl, and 1-butene-1, 4-diyl) , pentenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentene-1, 1-diyl, 1-pentene-1, 2-diyl, and 1-pentene-1, 5-diyl) , and hexenediyl (including all isomeric
  • heteroalkenyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) , and which contains one or more heteroatoms each independently selected from O, S, and N in the hydrocarbon chain.
  • the heteroalkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • the term “heteroalkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art.
  • C 2-6 heteroalkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms.
  • the heteroalkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C 2-20 ) , 2 to 15 (C 2-15 ) , 2 to 10 (C 2-10 ) , or 2 to 6 (C 2-6 ) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C 3-20 ) , 3 to 15 (C 3-15 ) , 3 to 10 (C 3-10 ) , or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • alkynyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) .
  • An alkynyl group does not contain a carbon-carbon double bond.
  • the alkynyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 2-6 alkynyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms.
  • the alkynyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C 2-20 ) , 2 to 15 (C 2-15 ) , 2 to 10 (C 2-10 ) , or 2 to 6 (C 2-6 ) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 4 to 20 (C 4-20 ) , 4 to 15 (C 4-15 ) , 4 to 10 (C 4-10 ) , or 4 to 6 (C 4-6 ) carbon atoms.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH) , propynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propynyl (-C ⁇ CCH 3 ) and propargyl (-CH 2 C ⁇ CH) ) , butynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyn-1-yl and 2-butyn-1-yl) , pentynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyn-1-yl and 1-methyl-2-butyn-1-yl) , and hexynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyn-1-yl and 2-hexyn-1-yl) .
  • alkynylene and alkynediyl are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) .
  • An alkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond.
  • the alkynediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • C 2-6 alkynediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms.
  • the alkynediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C 2-30 ) , 2 to 20 (C 2-20 ) , 2 to 15 (C 2-15 ) , 2 to 10 (C 2-10 ) , or 2 to 6 (C 2-6 ) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C 4-30 ) , 4 to 20 (C 4-20 ) , 4 to 15 (C 4-15 ) , 4 to 10 (C 4-10 ) , or 4 to 6 (C 4- 6 ) carbon atoms.
  • alkynediyl groups include, but are not limited to, ethynediyl, propynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propyne-1, 3-diyl and 1-propyne-3, 3-diyl) , butynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyne-1, 3-diyl, 1-butyne-1, 4-diyl, and 2-butyne-1, 1-diyl) , pentynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyne-1, 3-diyl, 1-pentyne-1, 4-diyl, and 2-pentyne-1, 1-diyl) , and hexynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyne-1, 3-diyl, 1-hexyn
  • cycloalkyl refers to a cyclic monovalent hydrocarbon radical, which is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • the cycloalkyl is a saturated or unsaturated but non-aromatic, and/or bridged or non-bridged, and/or fused bicyclic group.
  • the cycloalkyl has from 3 to 20 (C 3-20 ) , from 3 to 15 (C 3-15 ) , from 3 to 10 (C 3-10 ) , or from 3 to 7 (C 3-7 ) carbon atoms.
  • the cycloalkyl is monocyclic.
  • the cycloalkyl is bicyclic.
  • the cycloalkyl is tricyclic. In still another embodiment, the cycloalkyl is polycyclic. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, decalinyl, and adamantyl.
  • aryl refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and/or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 20 (C 6-20 ) , from 6 to 15 (C 6-15 ) , or from 6 to 10 (C 6-10 ) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl.
  • the aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) .
  • the aryl is monocyclic.
  • the aryl is bicyclic.
  • the aryl is tricyclic.
  • the aryl is polycyclic.
  • the aryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • aralkyl or “arylalkyl” refers to a monovalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkyl has from 7 to 30 (C 7-30 ) , from 7 to 20 (C 7-20 ) , or from 7 to 16 (C 7-16 ) carbon atoms.
  • aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylethyl and 2-phenylethyl) , and phenylpropyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl) .
  • the aralkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring.
  • heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its nonaromatic heterocyclic ring.
  • Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and/or one to four N atoms; provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom.
  • the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms.
  • the heteroaryl is monocyclic.
  • heteroaryl groups examples include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl.
  • the heteroaryl is bicyclic.
  • bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, furopyrindyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridinyl, furo [2, 3-c] pyridinyl, furo [3, 2-b] pyridinyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, furo [3, 4-b] pyridinyl, and furo [3, 4-c] pyridinyl) , imidazopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [4, 5-b] pyridinyl, and imidazo [4, 5-c] pyridinyl
  • the heteroaryl is tricyclic.
  • tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, benzindolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenanthridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolinyl, 1, 6-phenanthrolinyl, 1, 7-phenanthrolinyl, 1, 9-phenanthrolinyl, and 2, 10-phenanthrolinyl) , phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, and xanthenyl.
  • the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
  • heterocyclyl refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms.
  • heterocyclyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring.
  • the heterocyclyl or heterocyclic group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms.
  • the heterocyclyl is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic.
  • the heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound.
  • heterocyclyls and heterocyclic groups include, but are not limited to, azepinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzofuranonyl, chromanyl, decahydroisoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazinyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] -oxazinyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazinyl) , dihydrobenzothienyl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzo [c] thienyl, dihydrofuryl, dihydroisoindolyl, dihydropyranyl, dihydropyrazoly
  • halogen refers to fluoro, chloro, bromo, and/or iodo.
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) e
  • optically active and ” enantiomerically active refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%.
  • an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.
  • an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.
  • the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) .
  • the (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of polarized light is rotated by the optically active compound.
  • the (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise.
  • the (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise.
  • the sign of optical rotation, (+) and (-) is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.
  • isotopically enriched refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound.
  • an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen ( 1 H) , deuterium ( 2 H) , tritium ( 3 H) , carbon-11 ( 11 C) , carbon-12 ( 12 C) , carbon-13 ( 13 C) , carbon-14 ( 14 C) , nitrogen-13 ( 13 N) , nitrogen-14 ( 14 N) , nitrogen-15 ( 15 N) , oxygen-14 ( 14 O) , oxygen-15 ( 15 O) , oxygen-16 ( 16 O) , oxygen-17 ( 17 O) , oxygen-18 ( 18 O) , fluorine-17 ( 17 F) , fluorine-18 ( 18 F) , phosphorus-31 ( 31 P) , phosphorus-32 ( 32 P) , phosphorus-33 ( 33 P) , sulfur-
  • an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive.
  • an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen ( 1 H) , deuterium ( 2 H) , carbon-12 ( 12 C) , carbon-13 ( 13 C) , nitrogen-14 ( 14 N) , nitrogen-15 ( 15 N) , oxygen-16 ( 16 O) , oxygen-17 ( 17 O) , oxygen-18 ( 18 O) , fluorine-17 ( 17 F) , phosphorus-31 ( 31 P) , sulfur-32 ( 32 S) , sulfur-33 ( 33 S) , sulfur-34 ( 34 S) , sulfur-36 ( 36 S) , chlorine-35 ( 35 Cl) , chlorine-37 ( 37 Cl) , bromine-79 ( 79 Br) , bromine-81 ( 81 Br) , and iodine-127 ( 127 I) .
  • an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive.
  • an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, tritium ( 3 H) , carbon-11 ( 11 C) , carbon-14 ( 14 C) , nitrogen-13 ( 13 N) , oxygen-14 ( 14 O) , oxygen-15 ( 15 O) , fluorine-18 ( 18 F) , phosphorus-32 ( 32 P) , phosphorus-33 ( 33 P) , sulfur-35 ( 35 S) , chlorine-36 ( 36 Cl) , iodine-123 ( 123 I) , iodine-125 ( 125 I) , iodine-129 ( 129 I) , and iodine-131 ( 131 I) .
  • any hydrogen can be 2 H, as example, or any carbon can be 13 C, as example, or any nitrogen can be 15 N, as example, or any oxygen can be 18 O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.
  • nucleic acid refers to a polymer or oligomer of nucleotides of any length.
  • the nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides (such as methylated, hydroxymethylated, or glycosylated) , non-natural nucleotides, non-nucleotide building blocks that exhibit similar structure and/or function as natural nucleotides (i.e., “nucleotide analogs” ) , and/or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase.
  • the nucleic acids or polynucleotides can be heterogenous or homogenous in composition, can be isolated from naturally occurring sources, or can be artificially or synthetically produced.
  • the nucleic acids may be DNA or RNA, or a mixture thereof, and can exist permanently or transitionally in single-stranded or double-stranded form, including homoduplex, heteroduplex, and hybrid states.
  • Nucleic acid structures also include, for instance, a DNA/RNA helix, peptide nucleic acid (PNA) , morpholino nucleic acid (see, e.g., Braasch and Corey, Biochemistry 2002, 4, 4503-10; and US 5,034,506) , locked nucleic acid (LNA; see, e.g., Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 5633-8) , cyclohexenyl nucleic acid (see, e.g., Wang, Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8595-602) , and/or a ribozyme.
  • PNA peptide nucleic acid
  • morpholino nucleic acid see, e.g., Braasch and Corey, Biochemistry 2002, 4, 4503-10; and US 5,034,506
  • LNA locked nucleic acid
  • essentially free, in terms of a specified component is used herein to mean that none of the specified component has been purposefully formulated into a composition and/or is present only as a contaminant or in trace amounts.
  • the total amount of the specified component resulting from any unintended contamination of a composition is therefore well below 0.1%, preferably below 0.05%, and more preferably below 0.01%.
  • Most preferred is a composition in which no amount of the specified component can be detected with a standard analytical method.
  • substantially pure and substantially homogeneous mean, when referred to a substance, sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by a standard analytical method used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and/or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance.
  • TLC thin layer chromatography
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • GC gas chromatography
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • substantially pure or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by standard analytical methods.
  • a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound.
  • a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium a compound that contains a protium at the same position is an impurity.
  • solvate refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount.
  • Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid.
  • the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • the complex or aggregate is in a crystalline form.
  • the complex or aggregate is in a noncrystalline form.
  • the solvent is water
  • the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.
  • an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a pharmaceutically acceptable
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-40 alkyl, C 1-40 heteroalkyl, C 2-40 alkenyl, C 2-40 heteroalkenyl, C 2-40 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-20 alkylene, C 1-20 heteroalkylene, C 2-20 alkenylene, or C 2-20 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • R 1 and R 2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a , -C (S) OR 1a , -C (S) NR 1b R 1c ,
  • R 3 and R 4 are each independently C 1-30 alkyl, C 1-30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • L 1 and L 2 are each independently C 1-6 alkylene or C 1-6 heteroalkylene
  • L 3 and L 4 are each independently C 1-10 alkylene, C 1-10 heteroalkylene, C 2-10 alkenylene, or C 2-10 alkynylene;
  • A is -O-or -N (R 1a ) -;
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein U is -O-or -N (R 1b ) -;
  • X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; and
  • each R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d is independently hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
  • each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q a ; and (c) -C (O) R a ,
  • each Q a is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) R e , -C (O) OR e , -C (O) NR f R g , -C (O) SR e , -C (NR e ) NR f R g , -C (S) R e , -C (S) OR e , -C (S) NR f R g , -OR e , -OC (O) R e , -OC (O) OR e , -OC (O) NR
  • L 1 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 1 is - (CR 2a R 2b ) a -, wherein each R 2a and R 2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or R 2a and R 2b together with the C atom to which they are attached form C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • L 1 is - (CH 2 ) a -and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in Formula (I) , L 1 is - (CH 2 ) a -and a is an integer of 2, 3, or 4. In certain embodiments, in Formula (I) , L 1 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 2 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 2 is - (CR 2a R 2b ) b -, wherein b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and each R 2a and R 2b is as defined herein.
  • L 2 is - (CH 2 ) b -and b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • L 2 is - (CH 2 ) b -and b is an integer of 2, 3, or 4.
  • L 2 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 3 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 3 is - (CR 2a R 2b ) c -, wherein c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; and each R 2a and R 2b is as defined herein.
  • L 3 is - (CH 2 ) c -and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • L 3 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 3 is - (CH 2 ) 3 -.
  • L 4 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 4 is - (CR 2a R 2b ) d -, wherein d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; and each R 2a and R 2b is as defined herein.
  • L 4 is - (CH 2 ) d -and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • L 4 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 4 is - (CH 2 ) 3 -.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, E, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • E is -OC (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -OC (O) N (H) -. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -N (R 1a ) C (O) N (R 1b ) -, wherein R 1a and R 1b are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -N (H) C (O) N (H) -.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , A, U, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • A in any one of Formulae (I) to (III) , A is -O-. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , A is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , A is -N (H) -.
  • U in any one of Formulae (I) to (III) , U is -O-. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , U is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , U is -N (H) -.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
  • R 1 is (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a
  • R 1 is (i) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) NR 1b R 1c , -OR 1a , or -S (O) 2 R 1a , wherein each R 1a , R 1b , and R
  • R 1 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxyethoxy, dimethyl-amino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methylureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methyl-thioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 1 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-
  • R 1 is C 2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is C 1-6 alkenyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d )
  • R 1 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR a C (NR b R c , -NR a C (NR
  • R 1 is monocyclic C 3- 10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of wherein is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c ,
  • R 1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q.
  • R 1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
  • R 1 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR
  • R 1 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d
  • R 1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R c ,
  • R 1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR
  • R 1 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -OR a , and R a is as defined herein.
  • R 1 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) OC 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is methoxycarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (NCN) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 1 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethyl-carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is methylaminothiocarbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is -S (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 1 is methyl-sulfonyl.
  • R 1 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthiour
  • R 1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
  • R 2 is (i) hydrogen; (ii) C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (O) SR 1a , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) R 1a
  • R 2 is (i) C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R 1a , -C (O) OR 1a , -C (O) NR 1b R 1c , -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NCN) NR 1b R 1c , -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , -C (S) NR 1b R 1c , -OR 1a , or -S (O) 2 R 1a , wherein each R 1a , R 1b , and R
  • R 2 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo- heptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxyethoxy, dimethyl-amino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methylureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methyl-thioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 2 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-
  • R 2 is C 2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is C 1-6 alkenyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d )
  • R 2 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR a C (NR b R c , -NR a C (NR
  • R 2 is monocyclic C 3- 10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of wherein is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c ,
  • R 2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q.
  • R 2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
  • R 2 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR
  • R 2 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d
  • R 2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R c ,
  • R 2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR
  • R 2 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -OR a , and R a is as defined herein.
  • R 2 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) OC 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is methoxycarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (NCN) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethyl-carbamimidoyl.
  • R 2 in any one of Formulae (I) to (VII) , is -C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is methylaminothiocarbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -OR 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is -S (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 2 is methyl-sulfonyl.
  • R 2 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthiour
  • R 2 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, pyridin-1-iumyl, or pyrimidin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form purin-9-yl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, oxazolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or isoindolin-2-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
  • the moiety is dimethylamino, (2-cyanoethyl) (methyl) amino, (cyclopropylmethyl) (methyl) amino, (cyclobutyl-methyl) (methyl) amino, (cyclopentylmethyl) (methyl) amino, (cyclohexylmethyl) (methyl) amino, (cycloheptylmethyl) (methyl) amino, (pyridin-2-ylmethyl) (methyl) amino, (pyridin-3-ylmethyl) - (methyl) amino, (pyridin-4-ylmethyl) (methyl) amino, (dimethylaminomethyl) (methyl) amino, (ethyl) (methyl) amino, (2-hydroxyethyl) (methyl) amino, (2-acetamidoethyl) (methyl) amino, (2-guanidinoethyl) (methyl) amino, (2-methylsulfonamidoethyl) (methyl) amino, (2- (3-
  • the moiety is 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl, 6-aminopurin-9-yl, 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl, 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl,
  • the moiety in any one of Formulae (I) to (VII) , has the structure of: wherein each e and f is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each k and m is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; n is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and each R 1a is as defined herein; in one embodiment, each R 1a is independently C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and in another embodiment, each R 1a is methyl.
  • R 3 is C 1-30 alkyl, C 1- 30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is C 1-30 alkyl, C 1-30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, or C 6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is C 1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is C 1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is C 1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, hepta-decan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl
  • R 3 is C 1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is C 1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tri-decen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-penta-decen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z)
  • R 3 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  • R 3 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 3 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  • R 3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl,
  • R 3 is:
  • R 3 is:
  • each p is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25.
  • R 3 is:
  • each s and t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15.
  • R 3 is:
  • R 4 is C 1-30 alkyl, C 1- 30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, C 7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is C 1-30 alkyl, C 1-30 heteroalkyl, C 2-30 alkenyl, C 2-30 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, or C 6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is C 1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is C 1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is C 1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, hepta-decan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl
  • R 4 is C 1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is C 1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tri-decen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-penta-decen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z)
  • R 4 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  • R 4 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R 4 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  • R 4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl,
  • R 4 is:
  • R 4 is:
  • each p is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25.
  • R 4 is:
  • each s and t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15.
  • R 4 is:
  • g and h are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25; and X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • i and j are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15; and X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, and d are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
  • X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; in another embodiment, X is a bond; in yet another embodiment, X is -C (O) O-; in yet another embodiment, X is -C (O) N (R 1a ) -; in yet another embodiment, X is -C (O) N
  • Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R 1a ) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R 1a ) -, -OC (O) S-, -N (R 1a ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, -S-, or -S-S-; in another embodiment, Z is a bond; in yet another embodiment, Z is -C (O) O-; in yet another embodiment, Z is -C (O) N (R 1a ) -; in yet another embodiment, Z is -C (O) N (H) -
  • a in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 3. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 5.
  • b in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 3. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 5.
  • c is an integer of 1; in another embodiment, c is an integer of 2; in yet another embodiment, c is an integer of 3; in yet another embodiment, c is an integer of 4; in yet another embodiment, c is an integer of 5; in yet another embodiment, c is an integer of 6; in yet another embodiment, c is an integer of 7; in yet another embodiment, c is an integer of 8; and in still another embodiment, c is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  • d is an integer of 1; in another embodiment, d is an integer of 2; in yet another embodiment, d is an integer of 3; in yet another embodiment, d is an integer of 4; in yet another embodiment, d is an integer of 5; in yet another embodiment, d is an integer of 6; in yet another embodiment, d is an integer of 7; in yet another embodiment, d is an integer of 8; and in still another embodiment, d is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  • e is an integer of 1; in another embodiment, e is an integer of 2; in yet another embodiment, e is an integer of 3; in yet another embodiment, e is an integer of 4; and in still another embodiment, e is an integer of 5.
  • f is an integer of 1; in another embodiment, f is an integer of 2; in yet another embodiment, f is an integer of 3; in yet another embodiment, f is an integer of 4; and in still another embodiment, f is an integer of 5.
  • g is an integer of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
  • h is an integer of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
  • i is an integer of 5, 7, 9, 11, or 13; in another embodiment, i is an integer of 1; in yet another embodiment, i is an integer of 2; in yet another embodiment, i is an integer of 3; in yet another embodiment, i is an integer of 4; in yet another embodiment, i is an integer of 5; in yet another embodiment, i is an integer of 6; in yet another embodiment, i is an integer of 7; in yet another embodiment, i is an integer of 8; in yet another embodiment, i is an integer of 9; in yet another embodiment, i is an integer of
  • j is an integer of 5, 7, 9, 11, or 13; in another embodiment, j is an integer of 1; in yet another embodiment, j is an integer of 2; in yet another embodiment, j is an integer of 3; in yet another embodiment, j is an integer of 4; in yet another embodiment, j is an integer of 5; in yet another embodiment, j is an integer of 6; in yet another embodiment, j is an integer of 7; in yet another embodiment, j is an integer of 8; in yet another embodiment, j is an integer of 9; in yet another embodiment, j is an integer of
  • k is an integer of 1; in another embodiment, k is an integer of 2; in yet another embodiment, k is an integer of 3; in yet another embodiment, k is an integer of 4; and in still another embodiment, k is an integer of 5.
  • m is an integer of 1; in another embodiment, m is an integer of 2; in yet another embodiment, m is an integer of 3; in yet another embodiment, m is an integer of 4; and in still another embodiment, m is an integer of 5.
  • n is an integer of 1; in another embodiment, n is an integer of 2; in yet another embodiment, n is an integer of 3; in yet another embodiment, n is an integer of 4; in yet another embodiment, n is an integer of 5; and in still another embodiment, n is an integer of 6.
  • compounds of Formula E-1-0001 to E-1-0150 or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • compounds of Formula E-2-0001 to E-2-0150 or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • compounds of Formula E-3-0001 to E-3-0150 or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • compounds of Formula E-4-0001 to E-4-0150 or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • R 1 is hydrogen. In certain embodiments, R 1 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R c , -NR a C (S) NR b R c ,
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxy-ethoxy, dimethylamino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxy-carbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methyl-ureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 1 is methyl, cyclopropyl-methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl,
  • R 1 is C 1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is C 2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl. In certain embodiments, R 1 is C 2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q.
  • R 1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
  • R 1 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is 4-dimethylaminophenyl.
  • R 1 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is 4-methoxybenzyl. In certain embodiments, R 1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
  • R 1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is -C (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -OR a , and R a is as defined herein.
  • R 1 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl.
  • R 1 is -C (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -C (O) OC 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 is methoxycarbonyl.
  • R 1 is -C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl.
  • R 1 is -C (O) SR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is carbamimidoyl.
  • R 1 is -C (NCN) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 1 is -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 1 is -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 1 is -C (S) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -C (S) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is methylaminothio-carbonyl or dimethylaminothiocarbonyl.
  • R 1 is -OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is hydroxyl or methoxy.
  • R 1 is methoxy.
  • R 1 is -OC (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OC (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OC (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -OC (O) SR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OC (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -OC (S) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OC (S) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OC (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -OS (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OS (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -OS (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -OS (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (O) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (O) OR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (O) SR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (NR 1d ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (S) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (S) OR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a S (O) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a S (O) 2 R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a S (O) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -NR 1a S (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -S (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is -S (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 1 is methylsulfonyl.
  • R 1 is -S (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 is -S (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is hydrogen. In certain embodiments, R 2 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is C 1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C 3-10 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q a ; or (iii) -C (O) OR a , -C (O) NR b R c , -C (O) SR a , -OR a , -NR b R c , -NR a C (O) NR b R c , -NR a C (NR d ) NR b R c , -NR a C (S) NR b R c ,
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxy-ethoxy, dimethylamino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methylureido, 3, 3-dimethyl-ureido, 3-methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
  • R 2 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl,
  • R 2 is C 1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is C 2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl. In certain embodiments, R 2 is C 2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q.
  • R 2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
  • R 2 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is 4-dimethylaminophenyl.
  • R 2 is C 7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is 4-methoxybenzyl. In certain embodiments, R 2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 2 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
  • R 2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is -C (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is -C (O) -C 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -OR a , and R a is as defined herein.
  • R 2 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl.
  • R 2 is -C (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -C (O) OC 1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 2 is methoxycarbonyl.
  • R 2 is -C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl.
  • R 2 is -C (O) SR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -C (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is carbamimidoyl.
  • R 2 is -C (NCN) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 2 is -C (NOR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 2 is -C (NS (O 2 ) R 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl.
  • R 2 is -C (S) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -C (S) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is methylaminothio-carbonyl or dimethylaminothiocarbonyl.
  • R 2 is -OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is hydroxyl or methoxy.
  • R 2 is methoxy.
  • R 2 is -OC (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OC (O) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OC (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -OC (O) SR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OC (NR 1a ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -OC (S) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OC (S) OR 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OC (S) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -OS (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OS (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -OS (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -OS (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (O) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (O) OR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (O) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (O) SR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (NR 1d ) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , R 1c , and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (S) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (S) OR 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a C (S) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a S (O) R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a S (O) 2 R 1d , wherein R 1a and R 1d are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a S (O) NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -NR 1a S (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1a , R 1b , and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -S (O) R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is -S (O) 2 R 1a , wherein R 1a is as defined herein.
  • R 2 is methylsulfonyl.
  • R 2 is -S (O) NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 2 is -S (O) 2 NR 1b R 1c , wherein R 1b and R 1c are each as defined herein.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, pyridin-1-iumyl, or pyrimidin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form purin-9-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, oxazolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or isoindolin-2-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
  • R 3 is C 1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is C 1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is C 1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxy-carbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
  • R 3 is C 1-30 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl. In certain embodiments, R 3 is C 1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is C 1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoro-non-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z,
  • R 3 is C 2-30 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl. In certain embodiments, R 3 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 3 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is 3-pentyl-phenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl. In certain embodiments, R 3 is C 7-30 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 3 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is C 1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is C 1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is C 1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxy-carbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
  • R 4 is C 1-30 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl. In certain embodiments, R 4 is C 1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is C 1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is C 1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoro-non-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z,
  • R 4 is C 2-30 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is monocyclic C 3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl. In certain embodiments, R 4 is C 6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • R 4 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is 3-pentyl-phenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl. In certain embodiments, R 4 is C 7-30 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R 4 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • A is -O-. In certain embodiments, A is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, A is -N (H) -.
  • E is -UC (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a and U are each as defined herein.
  • E is -OC (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein.
  • E is -OC (O) N (H) -.
  • E is -N (R 1b ) C (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a and R 1b are each as defined herein.
  • E is -N (H) C (O) N (H) -.
  • L 1 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 1 is - (CR 2a R 2b ) a -, wherein each R 2a , R 2b , and a is as defined herein.
  • L 1 is - (CH 2 ) a -, wherein a is as defined herein.
  • L 1 is - (CH 2 ) -.
  • L 1 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 1 is - (CH 2 ) 3 -.
  • L 1 is - (CH 2 ) 4 -.
  • L 1 is - (CH 2 ) 5 -.
  • L 1 is - (CH 2 ) 6 -.
  • L 2 is C 1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 2 is - (CR 2a R 2b ) b -, wherein each R 2a , R 2b , and b is as defined herein.
  • L 2 is - (CH 2 ) b -, wherein b is as defined herein.
  • L 2 is - (CH 2 ) -.
  • L 2 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 2 is - (CH 2 ) 3 -.
  • L 2 is - (CH 2 ) 4 -.
  • L 2 is - (CH 2 ) 5 -.
  • L 2 is - (CH 2 ) 6 -.
  • L 3 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 3 is - (CR 2a R 2b ) c -, wherein each R 2a , R 2b , and c is as defined herein.
  • L 3 is - (CH 2 ) c -and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • L 3 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 3 is - (CH 2 ) 3 -.
  • L 3 is - (CH 2 ) 4 -.
  • L 3 is - (CH 2 ) 5 -.
  • L 3 is - (CH 2 ) 6 -. In certain embodiments, L 3 is C 1-10 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L 3 is C 2-10 alkenylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L 3 is C 2-10 alkynylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 4 is C 1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • L 4 is - (CR 2a R 2b ) d -, wherein each R 2a , R 2b , and d is as defined herein.
  • L 4 is - (CH 2 ) d -and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8.
  • L 4 is - (CH 2 ) 2 -.
  • L 4 is - (CH 2 ) 3 -.
  • L 4 is - (CH 2 ) 4 -.
  • L 4 is - (CH 2 ) 5 -.
  • L 4 is - (CH 2 ) 6 -. In certain embodiments, L 4 is C 1-10 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L 4 is C 2-10 alkenylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L 4 is C 2-10 alkynylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  • U is -O-. In certain embodiments, U is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, U is -N (H) -.
  • X is a bond. In certain embodiments, X is -C (O) O-. In certain embodiments, X is -C (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, X is -C (O) N (H) -. In certain embodiments, X is -C (O) S-. In certain embodiments, X is -O-. In certain embodiments, X is -OC (O) O-. In certain embodiments, X is -OC (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, X is -OC (O) N (H) -.
  • X is -OC (O) S-.
  • X is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein.
  • X is -N (H) -.
  • X is -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, wherein R 1a and R 1b are each as defined herein.
  • X is -NHC (O) N (H) -.
  • X is -S-.
  • X is -S-S-.
  • Z is a bond. In certain embodiments, Z is -C (O) O-. In certain embodiments, Z is -C (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, Z is -C (O) N (H) -. In certain embodiments, Z is -C (O) S-. In certain embodiments, Z is -O-. In certain embodiments, Z is -OC (O) O-. In certain embodiments, Z is -OC (O) N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein. In certain embodiments, Z is -OC (O) N (H) -.
  • Z is -OC (O) S-.
  • Z is -N (R 1a ) -, wherein R 1a is as defined herein.
  • Z is -N (H) -.
  • Z is -NR 1a C (O) N (R 1b ) -, wherein R 1a and R 1b are each as defined herein.
  • Z is -NHC (O) N (H) -.
  • Z is -S-.
  • Z is -S-S-.
  • a is an integer of 1. In certain embodiments, a is an integer of 2. In certain embodiments, a is an integer of 3. In certain embodiments, a is an integer of 4. In certain embodiments, a is an integer of 5. In certain embodiments, a is an integer of 6.
  • b is an integer of 1. In certain embodiments, b is an integer of 2. In certain embodiments, b is an integer of 3. In certain embodiments, b is an integer of 4. In certain embodiments, b is an integer of 5. In certain embodiments, b is an integer of 6.
  • c is an integer of 1. In certain embodiments, c is an integer of 2. In certain embodiments, c is an integer of 3. In certain embodiments, c is an integer of 4. In certain embodiments, c is an integer of 5. In certain embodiments, c is an integer of 6. In certain embodiments, c is an integer of 7. In certain embodiments, c is an integer of 8. In certain embodiments, c is an integer of 9. In certain embodiments, c is an integer of 10.
  • d is an integer of 1. In certain embodiments, d is an integer of 2. In certain embodiments, d is an integer of 3. In certain embodiments, d is an integer of 4. In certain embodiments, d is an integer of 5. In certain embodiments, d is an integer of 6. In certain embodiments, d is an integer of 7. In certain embodiments, d is an integer of 8. In certain embodiments, d is an integer of 9. In certain embodiments, d is an integer of 10.
  • provided herein is a compound of:
  • a compound provided herein is isolated or purified. In certain embodiments, a compound provided herein has a purity of at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.
  • the compounds provided herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified.
  • a compound provided herein contains an alkenyl group
  • the compound may exist as one or mixture of geometric cis/trans (or Z/E) isomers.
  • structural isomers are interconvertible
  • the compound may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the compound that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the compound that contains an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.
  • a compound provided herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers.
  • a compound in its (R) form is equivalent, for the compound that undergoes epimerization in vivo, to administration of the compound in its (S) form.
  • Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include synthesis from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a solvate.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a hydrate.
  • Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid
  • Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, and sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including, but not limited to, L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethyl-amino) ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methyl-glucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, prop
  • lipid nanoparticle comprising a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a lipid nanoparticle comprising (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; and (iii) cholesterol.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; and
  • lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof;
  • the lipid nanoparticle provided herein further comprises a conjugated lipid.
  • the conjugated lipid comprises a polyethylene glycol (PEG) -conjugated lipid.
  • the conjugated lipid is a PEG-conjugated lipid.
  • a lipid nanoparticle comprising (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; (iii) cholesterol; and (iv) a PEG-conjugated lipid.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate,
  • a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; (iv) cholesterol; and (v) a PEG-conjugated lipid.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
  • the nucleic acid is a DNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular nucleic acid. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is one described in US 2022/0177898 A1; or Int’l Appl. No. PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; or PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, the nucleic acid is an siRNA.
  • the nucleic acid is an antisense oligonucleotide.
  • the nucleic acid comprises the sequence of any one of SEQ ID NOS: 1 to 29 and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32.
  • the nucleic acid is mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA having the sequence of SEQ ID NO; 36.
  • the phospholipid is dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) , dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) , 1, 2-dielaidoylphosphatidylethanolamine, dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE) , dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) , dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE) , distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE) , palmitoyloleoylphosphatidylethanolamine (POPE) , 1-stearoyl-2-oleoylphosphatidyethanolamine (SOPE) , 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N-methylethanolamine, 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N, N-dimethylethanolamine, dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) , dipalmitoylphosphat
  • the PEG-conjugated lipid is a PEG-diacylglycerol (DAG) , a PEG-dialkyloxypropyl (DAA) , a PEG-phospholipid, a PEG-ceramide, or a combination thereof.
  • the PEG-conjugated lipid is 2- (polyethylene glycol) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) , 1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-methoxypolyethylene glycol (PEG-DMG) , PEG-c-DMG, PEG-DSG, PEG-DSPE, or a combination thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle that comprises a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; and (iii) cholesterol.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I)
  • an enantiomer e.g., a compound of Formula (I)
  • an enantiomer e.g., a compound of Formula (I)
  • an enantiomer e.g., a compound of Formula (I)
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a therapeutic agent and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a therapeutic agent; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an iso
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate,
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an
  • the pharmaceutical composition provided herein further comprises a conjugated lipid.
  • the conjugated lipid comprises a PEG-conjugated lipid.
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; (iii) cholesterol; and (iv) PEG-conjugated lipid.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers
  • a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; (iv) cholesterol; and (v) PEG-conjugated lipid.
  • a compound provided herein e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer,
  • the therapeutic agent is a nucleic acid.
  • the nucleic acid is a DNA.
  • the nucleic acid is an RNA.
  • the nucleic acid is an mRNA.
  • the nucleic acid is a circular nucleic acid.
  • the nucleic acid is a circular RNA.
  • the nucleic acid is one described in US 2022/0177898 A1; or Int’l Appl. No. PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; or PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety.
  • the nucleic acid is an siRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an antisense oligonucleotide. In certain embodiments, the nucleic acid comprises the sequence of any one of SEQ ID NOS: 1 to 29 and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA having the sequence of SEQ ID NO: 36.
  • the phospholipid is dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) , dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) , 1, 2-dielaidoylphosphatidylethanolamine, dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE) , dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) , dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE) , distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE) , palmitoyloleoylphosphatidylethanolamine (POPE) , 1-stearoyl-2-oleoylphosphatidyethanolamine (SOPE) , 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N-methylethanolamine, 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N, N-dimethylethanolamine, dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) , dipalmitoylphosphat
  • the PEG-conjugated lipid is a PEG-diacylglycerol (DAG) , a PEG-dialkyloxypropyl (DAA) , a PEG-phospholipid, a PEG-ceramide, or a combination thereof.
  • the PEG-conjugated lipid is 2- (polyethylene glycol) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) , 1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-methoxypolyethylene glycol (PEG-DMG) , PEG-c-DMG, PEG-DSG, PEG-DSPE, or a combination thereof.
  • the pharmaceutical composition provided herein is distributed into targeted organ of a subject in need thereof. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into targeted organ of a subject in need thereof.
  • the targeted organ is an eye, heart, lung, kidney, liver, or spleen of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is an eye of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the heart of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is a lung of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is a kidney of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the liver of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the spleen of the subject.
  • the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human.
  • the pharmaceutical composition provided herein is distributed into a liver cell. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into a liver cell. In certain embodiments, the liver cell is a hepatocyte.
  • the pharmaceutical composition provided herein is distributed into a spleen cell. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into a spleen cell. In certain embodiments, the spleen cell is a spleenocyte.
  • the nucleic acid encodes a bioactive protein or enzyme.
  • the bioactive protein or enzyme is produced in and/or systemically excreted from a liver cell.
  • the bioactive protein or enzyme is produced in and/or systemically excreted from a cell of a lung, heart, or ocular, or central nervous system.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be formulated in various dosage forms, including, but not limited to, dosage forms for oral, parenteral, and topical administration.
  • the pharmaceutical composition can also be formulated as modified release dosage forms, including delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-, fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms.
  • These dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008.
  • the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for oral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for topical administration.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form.
  • a unit-dosage form refers to physically discrete a unit suitable for administration to a subject, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., a compound provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) .
  • an active ingredient e.g., a compound provided herein
  • Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule.
  • a unit-dosage form may be administered in fractions or multiples thereof.
  • a multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form.
  • Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial, bottle of tablets or capsules, or bottle of pints or gallons.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be administered at once or multiple times at intervals of time. It is understood that the precise dosage and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the subject being treated, and may be determined empirically using known testing protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the subject’s need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical composition.
  • oral administration can be provided in solid, semisolid, or liquid dosage forms for oral administration.
  • oral administration also includes buccal, lingual, and sublingual administration.
  • Suitable oral dosage forms include, but are not limited to, tablets, fastmelts, chewable tablets, capsules, pills, strips, troches, lozenges, pastilles, cachets, pellets, medicated chewing gum, bulk powders, effervescent or non-effervescent powders or granules, oral mists, solutions, emulsions, suspensions, wafers, sprinkles, elixirs, and syrups.
  • the pharmaceutical composition can contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, including, but not limited to, binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, coloring agents, dye-migration inhibitors, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending and dispersing agents, preservatives, solvents, non-aqueous liquids, organic acids, and sources of carbon dioxide.
  • pharmaceutically acceptable carriers or excipients including, but not limited to, binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, coloring agents, dye-migration inhibitors, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending and dispersing agents, preservatives, solvents, non-aqueous liquids, organic acids, and sources of carbon dioxide.
  • Binders or granulators impart cohesiveness to a tablet to ensure the tablet remaining intact after compression.
  • Suitable binders or granulators include, but are not limited to, starches, such as corn starch, potato starch, and pre-gelatinized starch (e.g., STARCH ) ; gelatin; sugars, such as sucrose, glucose, dextrose, molasses, and lactose; natural and synthetic gums, such as acacia, alginic acid, alginates, extract of Irish moss, Panwar gum, Ghatti gum, mucilage of isabgol husks, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP) , larch arabinogalactan, powdered tragacanth, and guar gum; celluloses, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethy
  • Suitable fillers include, but are not limited to, talc, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, and pre-gelatinized starch.
  • the amount of a binder or filler in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.
  • the binder or filler may be present from about 50 to about 99%by weight in the pharmaceutical composition provided herein.
  • Suitable diluents include, but are not limited to, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, sorbitol, sucrose, inositol, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch, and powdered sugar.
  • Certain diluents, such as mannitol, lactose, sorbitol, sucrose, and inositol when present in sufficient quantity, can impart properties to some compressed tablets that permit disintegration in the mouth by chewing. Such compressed tablets can be used as chewable tablets.
  • the amount of a diluent in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.
  • Suitable disintegrants include, but are not limited to, agar; bentonite; celluloses, such as methylcellulose and carboxymethylcellulose; wood products; natural sponge; cation-exchange resins; alginic acid; gums, such as guar gum and HV; citrus pulp; cross-linked celluloses, such as croscarmellose; cross-linked polymers, such as crospovidone; cross-linked starches; calcium carbonate; microcrystalline cellulose, such as sodium starch glycolate; polacrilin potassium; starches, such as corn starch, potato starch, tapioca starch, and pre-gelatinized starch; clays; and algins.
  • the amount of a disintegrant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.
  • the pharmaceutical composition provided herein may contain from about 0.5 to about 15%or from about 1 to about 5%by weight of a disintegrant.
  • Suitable lubricants include, but are not limited to, calcium stearate; magnesium stearate; mineral oil; light mineral oil; glycerin; sorbitol; mannitol; glycols, such as glycerol behenate and polyethylene glycol (PEG) ; stearic acid; sodium lauryl sulfate; talc; hydrogenated vegetable oil, such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; zinc stearate; ethyl oleate; ethyl laureate; agar; starch; lycopodium; and silica or silica gels, such as 200 and
  • the amount of a lubricant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.
  • the pharmaceutical compositions provided herein may contain about 0.1 to about 5%by weight of a lubricant.
  • Suitable glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide, and asbestos-free talc.
  • Suitable coloring agents include, but are not limited to, any of the approved, certified, water soluble FD&C dyes, and water insoluble FD&C dyes suspended on alumina hydrate, and color lakes.
  • a color lake is a combination by adsorption of a water-soluble dye to a hydrous oxide of a heavy metal, resulting in an insoluble form of the dye.
  • Suitable flavoring agents include, but are not limited to, natural flavors extracted from plants, such as fruits, and synthetic blends of compounds which produce a pleasant taste sensation, such as peppermint and methyl salicylate.
  • Suitable sweetening agents include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannitol, syrups, glycerin, and artificial sweeteners, such as saccharin and aspartame.
  • Suitable emulsifying agents include, but are not limited to, gelatin, acacia, tragacanth, bentonite, and surfactants, such as polyoxyethylene sorbitan monooleate polyoxyethylene sorbitan monooleate 80 and triethanolamine oleate.
  • Suitable suspending and dispersing agents include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, pectin, tragacanth, acacia, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Suitable preservatives include, but are not limited to, glycerin, methyl and propylparaben, benzoic add, and sodium benzoate and alcohol.
  • Suitable wetting agents include, but are not limited to, propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • Suitable solvents include, but are not limited to, glycerin, sorbitol, ethyl alcohol, and syrup.
  • Suitable non-aqueous liquids utilized in emulsions include, but are not limited to, mineral oil and cottonseed oil.
  • Suitable organic acids include, but are not limited to, citric and tartaric acid.
  • Suitable sources of carbon dioxide include, but are not limited to, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets.
  • Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredient (s) from the acidic environment of the stomach.
  • Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenyl salicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates.
  • Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation.
  • Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material.
  • Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating.
  • Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.
  • the tablet dosage forms can be prepared from an active ingredient (s) in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and/or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.
  • the pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch, or calcium alginate.
  • the hard gelatin capsule also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient (s) .
  • the soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol, or a similar polyol.
  • the soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
  • Suitable preservatives are those as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid.
  • the liquid, semisolid, and solid dosage forms provided herein may be encapsulated in a capsule.
  • Suitable liquid and semisolid dosage forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils, or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239; and 4,410,545.
  • the capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient (s) .
  • the pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs, and syrups.
  • An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil.
  • Emulsions may include a pharmaceutically acceptable non-aqueous liquid or solvent, emulsifying agent, and preservative.
  • Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative.
  • Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di (lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol.
  • Elixirs are clear, sweetened, and hydroalcoholic solutions.
  • Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative.
  • a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.
  • liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing an active ingredient (s) , and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including, 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550, and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol.
  • a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol including, 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550, and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol.
  • These dosage forms can further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.
  • antioxidants such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid, sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarba
  • composition provided herein for oral administration can be also provided in the forms of liposomes, micelles, microspheres, or nanosystems.
  • Micellar dosage forms can be prepared as described in U.S. Pat. No. 6,350,458.
  • the pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as non-effervescent or effervescent, granules and powders, to be reconstituted into a liquid dosage form.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners, and wetting agents.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.
  • Coloring and flavoring agents can be used in all of the dosage forms described herein.
  • compositions provided herein for oral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.
  • compositions provided herein can be administered parenterally by injection, infusion, or implantation, for local or systemic administration.
  • Parenteral administration include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, intravesical, and subcutaneous administration.
  • the pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including, but not limited to, solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection.
  • dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
  • the pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents, and inert gases.
  • aqueous vehicles water-miscible vehicles
  • non-aqueous vehicles non-aqueous vehicles
  • antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or
  • Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringer’s injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringer’s injection.
  • Suitable non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil.
  • Suitable water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.
  • liquid polyethylene glycol e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400
  • propylene glycol e.g., propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.
  • Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid.
  • Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin, and dextrose.
  • Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate.
  • Suitable antioxidants include those described herein, such as bisulfite and sodium metabisulfite.
  • Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride.
  • Suitable suspending and dispersing agents include those described herein, such as sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.
  • Suitable emulsifying agents include those described herein, such as polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate.
  • Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to, EDTA.
  • Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid.
  • Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, sulfobutylether- ⁇ -cyclodextrin, and sulfobutylether 7- ⁇ -cyclodextrin
  • multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.
  • the pharmaceutical composition for parenteral administration is provided as a ready-to-use sterile solution.
  • the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry soluble product, including a lyophilized powder and hypodermic tablet, to be reconstituted with a vehicle prior to use.
  • the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile suspension.
  • the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry insoluble product to be reconstituted with a vehicle prior to use.
  • the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile emulsion.
  • compositions provided herein for parenteral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.
  • the pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot.
  • the pharmaceutical composition provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient (s) in the pharmaceutical composition to diffuse through.
  • Suitable inner matrixes include, but are not limited to, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers (such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid) , collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
  • Suitable outer polymeric membranes include, but are not limited to, polyethylene, polypropylene, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, ethylene/vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be administered topically to the skin, orifices, or mucosa.
  • the topical administration includes (intra) dermal, conjunctival, intracorneal, intraocular, ophthalmic, auricular, transdermal, nasal, vaginal, urethral, respiratory, and rectal administration.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for topical administration for local or systemic effect, including, but not limited to, emulsions, solutions, suspensions, creams, gels, hydrogels, ointments, dusting powders, dressings, elixirs, lotions, suspensions, tinctures, pastes, foams, films, aerosols, irrigations, sprays, suppositories, bandages, and dermal patches.
  • the topical formulations of the pharmaceutical composition provided herein can also comprise liposomes, micelles, microspheres, and nanosystems.
  • Pharmaceutically acceptable carriers and excipients suitable for use in the topical formulations include, but are not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non- aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, penetration enhancers, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, and inert gases.
  • the pharmaceutical composition can also be administered topically by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, or microneedle or needle-free injection, such as POWDERJECT TM and BIOJECT TM .
  • Suitable ointment vehicles include oleaginous or hydrocarbon vehicles, including lard, benzoinated lard, olive oil, cottonseed oil, and other oils, white petrolatum; emulsifiable or absorption vehicles, such as hydrophilic petrolatum, hydroxystearin sulfate, and anhydrous lanolin; water-removable vehicles, such as hydrophilic ointment; water-soluble ointment vehicles, including polyethylene glycols of varying molecular weight; emulsion vehicles, either water-in-oil (W/O) emulsions or oil-in-water (O/W) emulsions, including cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lanolin, and stearic acid. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. These vehicles are emollient but generally require
  • Suitable cream base can be oil-in-water or water-in-oil.
  • Suitable cream vehicles may be water-washable, and contain an oil phase, an emulsifier, and an aqueous phase.
  • the oil phase is also called the “internal” phase, which is generally comprised of petrolatum and a fatty alcohol such as cetyl or stearyl alcohol.
  • the aqueous phase usually, although not necessarily, exceeds the oil phase in volume, and generally contains a humectant.
  • the emulsifier in a cream formulation may be a nonionic, anionic, cationic, or amphoteric surfactant.
  • Gels are semisolid, suspension-type systems. Single-phase gels contain organic macromolecules distributed substantially uniformly throughout the liquid carrier.
  • Suitable gelling agents include, but are not limited to, crosslinked acrylic acid polymers, such as carbomers, carboxypolyalkylenes, and hydrophilic polymers, such as polyethylene oxides, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, and polyvinylalcohol; cellulosic polymers, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and methylcellulose; gums, such as tragacanth and xanthan gum; sodium alginate; and gelatin.
  • dispersing agents such as alcohol or glycerin can be added, or the gelling agent can be dispersed by trituration, mechanical mixing, and/or stirring.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be administered rectally, urethrally, vaginally, or perivaginally in the forms of suppositories, pessaries, bougies, poultices or cataplasm, pastes, powders, dressings, creams, plasters, contraceptives, ointments, solutions, emulsions, suspensions, tampons, gels, foams, sprays, or enemas.
  • These dosage forms can be manufactured using conventional processes as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
  • Rectal, urethral, and vaginal suppositories are solid bodies for insertion into body orifices, which are solid at ordinary temperatures but melt or soften at body temperature to release the active ingredient (s) inside the orifices.
  • Pharmaceutically acceptable carriers utilized in rectal and vaginal suppositories include bases or vehicles, such as stiffening agents, which produce a melting point in the proximity of body temperature, when formulated with an active ingredient (s) ; and antioxidants as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite.
  • Suitable vehicles include, but are not limited to, cocoa butter (theobroma oil) , glycerin-gelatin, carbowax (polyoxyethylene glycol) , spermaceti, paraffin, white and yellow wax, and appropriate mixtures of mono-, di-and triglycerides of fatty acids, and hydrogels, such as polyvinyl alcohol, hydroxyethyl methacrylate, and polyacrylic acid. Combinations of the various vehicles can also be used. Rectal and vaginal suppositories may be prepared by compressing or molding. The typical weight of a rectal and vaginal suppository is about 2 to about 3 g.
  • compositions provided herein can be administered ophthalmically in the forms of solutions, suspensions, ointments, emulsions, gel-forming solutions, powders for solutions, gels, ocular inserts, and implants.
  • the pharmaceutical composition provided herein can be administered intranasally or by inhalation to the respiratory tract.
  • the pharmaceutical composition can be provided in the form of an aerosol or solution for delivery using a pressurized container, pump, spray, atomizer, such as an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist, or nebulizer, alone or in combination with a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane.
  • atomizer such as an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist, or nebulizer, alone or in combination with a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane.
  • the pharmaceutical composition can also be provided as a dry powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose or phospholipids; and nasal drops.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided herein are lipid compounds, e.g., a compound of Formula (I). Also provided are lipid nanoparticles and pharmaceutical compositions, each comprising a lipid compound, e.g., a compound of Formula (I).

Description

LIPID COMPOUNDS, LIPID NANOPARTICLES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
1. CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
The application claims the benefit of the priority of International Application Nos. PCT/CN2022/129490, filed November 3, 2022, PCT/CN2023/083169, filed March 22, 2023, and PCT/CN2023/102918, filed June 27, 2023; the disclosure of each of which is incorporated hererin by reference in its entirety.
2. REFERENCE TO A SEQUENCE LISTING
This application incorporates herein by reference a Sequence Listing submitted with this application as an XML file entitled “TFG00919PCT-Sequence Listing. xml” created on November 2, 2023 and having a size of 75,000 bytes.
3. FIELD
Provided herein are lipid compounds, and lipid nanoparticles and pharmaceutical compositions thereof.
4. BACKGROUND
Lipid nanoparticles (LNPs) are a promising delivery vehicle for a variety of therapeutic agents, including small molecule drugs, proteins, and nucleic acids. Akinc et al., Nat. Nanotechnol. 2019, 14, 1084-87; Hou et al., Nat. Rev. Mater. 2021, 6, 1078-94. The two FDA-approved COVID-19 mRNA vaccines, mRNA-1273 and BNT162b, employ lipid nanoparticles for antigen mRNA delivery. Polack et al., N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603-15; Baden et al., N. Engl. J. Med. 2021, 384, 403-16. However, it remains challenging to deliver a highly charged nucleic acid as a therapeutic agent efficiently. Weng et al., Biotechnol. Adv. 2020, 40, 107534; Hou et al., Nat. Rev. Mater. 2021, 6, 1078-94. To achieve therapeutic effects, for example, a highly charged nucleic acid has to reach its intracellular target. Torres-Canegas et al., Pharmaceutics 2021, 13, 428; Hou et al., Nat. Rev. Mater. 2021, 6, 1078-94. Therefore, there is a need for a lipid compound for the efficient delivery of a therapeutic agent.
5. SUMMARY OF THE DISCLOSURE
Provided herein is a compound of Formula (I) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-40 alkyl, C1-40 heteroalkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 heteroalkenyl, C2-40 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-20 alkylene, C1-20 heteroalkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or  heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and  Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
Also provided herein is a compound of Formula (I) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-10 alkylene, C1-10 heteroalkylene, C2-10 alkenylene, or C2-10 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or  heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and  Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
Additionally, provided herein is a lipid nanoparticle comprising a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
Furthermore, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid and (ii) a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
Provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle that comprises (i) a nucleic acid and (ii) a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
6. ILLUSTRATIVE EMBODIMENTS
A compound has the structure of Formula (I) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c,  -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-40 alkyl, C1-40 heteroalkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-20 alkylene, C1-20 heteroalkylene, C2-20 alkenylene, C2-20 heteroalkenylene, or C2-20 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6  heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
In the compound of paragraph [0010] ,
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-10 alkylene, C1-10 heteroalkylene, C2-10 alkenylene, or C2-10 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14  aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
In the compound of paragraph [0010] , L1 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of paragraph [0010] or [0012] , L1 is - (CR2aR2b) a-, each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0013] , L1 is - (CH2) a-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0014] , L2 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0015] , L2 is - (CR2aR2b) b-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0016] , L2 is - (CH2) b-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0017] , L3 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0018] , L3 is - (CR2aR2b) c-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0019] , L3 is - (CH2) c-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0020] , L4 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0021] , L4 is - (CR2aR2b) d-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0022] , L4 is - (CH2) d-.
The compound of any one of paragraphs [0010] to [0023] has the structure of Formula (II) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein a and b are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and c and d are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0024] , E is -OC (O) N (R1a) -.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0025] , E is -OC (O) N (H) -.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0024] , E is -NR1aC (O) N (R1b) -.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0024] and [0027] , E is -NHC (O) N (H) -.
The compound of paragraph [0024] has the structure of Formula (III) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein U is -O-or -N (R1a) -.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0029] , A is -O-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0029] , A is -N (R1a) -.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0029] and [0031] , A is -N (H) -.
In the compound of any one of paragraphs [0024] to [0032] , U is -O-.
In the compound of any one of paragraphs [0024] to [0032] , U is -N (R1a) -.
In the compound of any one of paragraphs [0024] to [0032] and [0034] , U is -N (H) -.
The compound of paragraph [0024] or [0029] has the structure of Formula (IV) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
The compound of paragraph [0024] or [0029] has the structure of Formula (V) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
The compound of paragraph [0024] or [0029] has the structure of Formula (VI) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
The compound of paragraph [0024] or [0029] has the structure of Formula (VII) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In the compound of any one of paragraphs [0013] to [0039] , a is an integer of 2.
In the compound of any one of paragraphs [0016] to [0040] , b is an integer of 2.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , R1 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0042] , R1 is (i) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, or -S (O) 2R1a.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0043] , R1 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclo-butylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxy-propyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxybutyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxy- imino) butyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl. 2-hydroxycycloheptyl, 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-methoxybenzyl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, isopropionyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, carbamimidoyl, methylamino-thiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, (E) -N'-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N'-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N'-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, hydroxyl, methoxy, or methylsulfonyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0043] , R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0043] and [0045] , R1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0046] , R2 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0047] , R2 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a or -C (O) OR1a.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0048] , R2 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, acetyl, or methoxycarbonyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0049] , R2 is hydrogen, methyl, ethyl, or isopropyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] and [0051] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , and [0052] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] and [0051] to [0053] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] and [0051] to [0054] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-pyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , and [0052] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , [0052] , and [0056] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , [0052] , [0056] , and [0057] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] and [0051] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , and [0059] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , [0059] , and [0056] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0041] , [0051] , and [0059] to [0061] , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxo-oxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0062] , R3 is C1-30 alkyl, C1- 30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] , R3 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0064] , R3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl,  pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] , R3 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] and [0066] , R3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] , R3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] and [0068] , R3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] , R3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0063] and [0070] , R3 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0071] , R4 is C1-30 alkyl, C1- 30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] , R4 is C1-25 alkyl, [optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0073] , R4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8- methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] , R4 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] and [0075] , R4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] , R4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] and [0077] , R4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] , R4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0072] and [0079] , R4 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
The compound of paragraph [0010] has the structure of:











































or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each e and f is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each g and h is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25; each i and j is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15; each k and m is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and each n is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
In the compound of any one of paragraphs [0019] to [0081] , c is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
In the compound of any one of paragraphs [0022] to [0082] , b is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0083] , X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0084] , X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0085] , Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-.
In the compound of any one of paragraphs [0010] to [0086] , Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
The compound of paragraph [0010] has the structure of:


















































































or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
A compound is 4- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 1; 4- (3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 2; 4- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 3; 4- (3- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 4; or 7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) tridecane-1, 13-diyl bis (2-hexyldecanoate) 5; or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
A compound has the structure of:


or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
A lipid nanoparticle comprises a compound of any one of paragraphs [0010] to [0089] , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
A pharmaceutical composition comprises a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) nucleic acid; (ii) a compound of any one of paragraphs [0010] to [0089] , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
The pharmaceutical composition of paragraph [0092] further comprises a conjugated lipid.
In the pharmaceutical composition of paragraph [0093] , the conjugated lipid comprises a polyethylene glycol-conjugated lipid.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [0094] , the nucleic acid is a mRNA.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [0095] , the nucleic acid is a circular RNA.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [0096] , the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a targeted organ of a subject in need thereof.
In the pharmaceutical composition of paragraph [0097] , the targeted organ is an eye, heart, lung, kidney, liver, or spleen of the subject.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [0096] , the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a liver cell.
In the pharmaceutical composition of paragraph [0099] , the liver cell is a hepatocyte.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [0096] , the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a spleen cell.
In the pharmaceutical composition of paragraph [00101] , wherein the spleen cell is a spleenocyte.
In the pharmaceutical composition of any one of paragraphs [0092] to [00102] , the nucleic acid encodes a bioactive protein or enzyme.
In the pharmaceutical composition of paragraph [00103] , the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a liver cell.
In the pharmaceutical composition of paragraphs [00103] , the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a cell of a lung, heart, or ocular, or central nervous system.
7. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
FIG. 1 shows in vitro evaluation of a luciferase-coding circular RNA for luciferase expression. The human embryonic kidney 293T cells (HEK 293T cells) , non-small cell lung cancer cell lines (A549) , human hepatoellular carcinomas (HepG2) and mouse muscle myoblast cell line (c2c12) were used in this experiment. The figure was processed by calculating the average of the corresponding expression of LNP. The relative value of the expression of LNPs divided by the average of the expression of Reference 1 for the uniformity of the data.
Futher to FIG. 1, FIG. 2 shows expression with different tail types of cationic liposomes in vitro.
FIG. 3 shows expression with different tail types of cationic liposome in vivo. The LNP-encapsulated luciferase-coding circular RNA is systemically administered to 6-8 weeks old female BALB/cJ mice by tail vein injection or intramuscular injection. 2 mice/group were injection by tail vein injection at predetermined doses. 1 mouse/group was injection by intramuscular injection of the left and right legs at predetermined doses. The mice were placed on an imaging platform at 6h and 24h. Bioluminescence imaging was performed with an IVIS Spectrum, and the data was obtained. The figure was processed by calculating the average of the corresponding expression of LNP.
Futher to FIG. 3, FIG. 4 shows expression with five cationic liposomes.
8. DETAILED DESCRIPTION
8.1. DEFINITIONS
To facilitate understanding of the disclosure set forth herein, a number of terms are defined below.
Generally, the nomenclature used herein and the laboratory procedures in organic chemistry, medicinal chemistry, biochemistry, biology, and pharmacology described herein are those well-known and commonly employed in the art. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs.
The term “subject” refers to an animal, including, but not limited to, a primate (e.g., human) , cow, pig, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, or mouse. The terms “subject” and “patient” are used interchangeably herein in reference, for example, to a mammalian subject, such as a human subject. In one embodiment, the subject is a human.
The terms “treat, ” “treating, ” and “treatment” are meant to include alleviating or abrogating a disorder, disease, or condition, or one or more of the symptoms associated with the  disorder, disease, or condition; or alleviating or eradicating the cause (s) of the disorder, disease, or condition itself.
The terms “prevent, ” “preventing, ” and “prevention” are meant to include a method of delaying and/or precluding the onset of a disorder, disease, or condition, and/or its attendant symptoms; barring a subject from acquiring a disorder, disease, or condition; or reducing a subject’s risk of acquiring a disorder, disease, or condition.
The terms “alleviate” and “alleviating” refer to easing or reducing one or more symptoms (e.g., pain) of a disorder, disease, or condition. The terms can also refer to reducing adverse effects associated with an active ingredient. Sometimes, the beneficial effects that a subject derives from a prophylactic or therapeutic agent do not result in a cure of the disorder, disease, or condition.
The term “contacting” or “contact” is meant to refer to bringing together of a therapeutic agent and a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, or tissue such that a physiological and/or chemical effect takes place as a result of such contact. Contacting can take place in vitro, ex vivo, or in vivo. In one embodiment, a therapeutic agent is contacted with a biological molecule in vitro to determine the effect of the therapeutic agent on the biological molecule. In another embodiment, a therapeutic agent is contacted with a cell in cell culture (in vitro) to determine the effect of the therapeutic agent on the cell. In yet another embodiment, the contacting of a therapeutic agent with a biological molecule, cell, or tissue includes the administration of a therapeutic agent to a subject having the biological molecule, cell, or tissue to be contacted.
The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” is meant to include the amount of a compound that, when administered, is sufficient to prevent development of, or alleviate to some extent, one or more of the symptoms of the disorder, disease, or condition being treated. The term “therapeutically effective amount” or “effective amount” also refers to the amount of a compound that is sufficient to elicit a biological or medical response of a biological molecule (e.g., a protein, enzyme, RNA, or DNA) , cell, tissue, system, animal, or human, which is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor, or clinician.
The term “pharmaceutically acceptable carrier, ” “pharmaceutically acceptable excipient, ” “physiologically acceptable carrier, ” or “physiologically acceptable excipient” refers to a pharmaceutically acceptable material, composition, or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, solvent, or encapsulating material. In one embodiment, each component is “pharmaceutically acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of a pharmaceutical formulation, and suitable for use in contact with the tissue or organ of a subject (e.g., a human) without excessive toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications, and commensurate with a reasonable benefit/risk ratio. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 23rd ed.; Adejare Ed.; Academic Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 9th ed.; Sheskey et al., Eds.; Pharmaceutical Press, 2020; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 1st ed.; Gibson Ed.; CRC Press, 2015.
The term “about” or “approximately” means an acceptable error for a particular value as determined by one of ordinary skill in the art, which depends in part on how the value is measured or determined. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 1, 2, or 3 standard deviations. In certain embodiments, the term “about” or “approximately” means within 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, or 0.05%of a given value or range.
The term “a” or “an, ” as used herein in the specification may mean one or more. The term “a” or “an” as used herein in the claim (s) , when used in conjunction with the term “comprising, ” may mean one or more.
The term “alkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3  to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkyl groups are also referred as “lower alkyl. ” Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl (including all isomeric forms, e.g., n-propyl and isopropyl) , butyl (including all isomeric forms, e.g., n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl) , pentyl (including all isomeric forms, e.g., n-pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neopentyl, and tert-pentyl) , and hexyl (including all isomeric forms, e.g., n-hexyl, isohexyl, and sec-hexyl) .
The terms “alkylene” and “alkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical, wherein the alkanediyl is optionally be substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 alkanediyl refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkanediyl is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 30 (C1-30) , 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 alkanediyl groups are also referred as “lower alkanediyl. ” Examples of alkanediyl groups include, but are not limited to, methanediyl, ethanediyl (including all isomeric forms, e.g., ethane-1, 1-diyl and ethane-1, 2-diyl) , propanediyl (including all isomeric forms, e.g., propane-1, 1-diyl, propane-1, 2-diyl, and propane-1, 3-diyl) , butanediyl (including all isomeric forms, e.g., butane-1, 1-diyl, butane-1, 2-diyl, butane-1, 3-diyl, and butane-1, 4-diyl) , pentanediyl (including all isomeric forms, e.g., pentane-1, 1-diyl, pentane-1, 2-diyl, pentane-1, 3-diyl, and pentane-1, 5-diyl) , and hexanediyl (including all isomeric forms, e.g., hexane-1, 1-diyl, hexane-1, 2-diyl, hexane-1, 3-diyl, and hexane-1, 6-diyl) . Examples of substituted alkanediyl groups include, but are not limited to, -C (O) CH2-, -C (O) (CH2) 2-, -C (O) (CH2) 3-, -C (O) (CH2) 4-, -C (O) (CH2) 5-, -C (O) (CH2) 6-, -C (O) (CH2) 7-, -C (O) (CH2) 8-, -C (O) (CH2) 9-, -C (O) (CH2) 10-, -C (O) CH2C (O) -, -C (O) (CH2) 2C (O) -, -C (O) (CH2) 3C (O) -, -C (O) (CH2) 4C (O) -, or -C (O) (CH2) 5C (O) -.
The term “heteroalkyl” refers to a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms on its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkyl refers to a linear saturated  monovalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkyl is a linear saturated monovalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkyl groups are also referred as “lower heteroalkyl. ” Examples of heteroalkyl groups include, but are not limited to, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -NHCH3, -ONHCH3, -NHOCH3, -SCH3, -CH2NHCH2CH3, and -NHCH2CH2CH3. Examples of substituted heteroalkyl groups include, but are not limited to, -CH2NHC (O) CH3 and -NHC (O) CH2CH3.
The terms “heteroalkylene” and “heteroalkanediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched saturated divalent hydrocarbon radical that contains one or more heteroatoms in its main chain, each independently selected from O, S, and N. The heteroalkylene is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C1-6 heteroalkylene refers to a linear saturated divalent hydrocarbon radical of 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkylene is a linear saturated divalent hydrocarbon radical that has 1 to 20 (C1-20) , 1 to 15 (C1-15) , 1 to 10 (C1-10) , or 1 to 6 (C1-6) carbon atoms, or branched saturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. As used herein, linear C1-6 and branched C3-6 heteroalkylene groups are also referred as “lower heteroalkylene. ” Examples of heteroalkylene groups include, but are not limited to, -CH2O-, - (CH2) 2O-, - (CH2) 3O-, - (CH2) 4O-, - (CH2) 5O-, - (CH2) 6O-, - (CH2) 7O-, - (CH2) 8O-, - (CH2) 9O-, - (CH2) 10O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, - (CH2CH2O) 2-, - (CH2CH2O) 3-, - (CH2CH2O) 4-, - (CH2CH2O) 5-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2-, and -CH2CH2S-. Examples of substituted heteroalkylene groups include, but are not limited to, -C (O) CH2O-, -C (O) (CH2) 2O-, -C (O) (CH2) 3O-, -C (O) (CH2) 4O-, -C (O) (CH2) 5O-, -C (O) (CH2) 6O-, -C (O) (CH2) 7O-, -C (O) (CH2) 8O-, -C (O) (CH2) 9O-, -C (O) (CH2) 10O-, -C (O) CH2OCH2CH2O-, -C (O) CH2O (CH2CH2O) 2-, -C (O) CH2O (CH2CH2O) 3-, -C (O) CH2O (CH2CH2O) 4, -C (O) CH2O (CH2CH2O) 5-, -CH2NHC (O) CH2-, or -CH2CH2C (O) NH-.
The term “alkenyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl (including all isomeric forms, e.g., propen-1-yl, propen-2-yl, and allyl) , and butenyl (including all isomeric forms, e.g., buten-1-yl, buten-2-yl, buten-3-yl, and 2-buten-1-yl) .
The terms “alkenylene” and “alkenediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) . The alkenediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “alkenediyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 alkenediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkenediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 3 to 30 (C3-30) , 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms. Examples of alkenediyl groups include, but are not limited to, ethenediyl (including all isomeric forms, e.g., ethene-1, 1-diyl and ethene-1, 2-diyl) , propenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propene-1, 1-diyl, 1-propene-1, 2-diyl, and 1-propene-1, 3-diyl) , butenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butene-1, 1-diyl, 1-butene-1, 2-diyl, and 1-butene-1, 4-diyl) , pentenediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentene-1, 1-diyl, 1-pentene-1, 2-diyl, and 1-pentene-1, 5-diyl) , and hexenediyl  (including all isomeric forms, e.g., 1-hexene-1, 1-diyl, 1-hexene-1, 2-diyl, 1-hexene-1, 3-diyl, 1-hexene-1, 4-diyl, 1-hexene-1, 5-diyl, and 1-hexene-1, 6-diyl) .
The term “heteroalkenyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon double bond (s) , and which contains one or more heteroatoms each independently selected from O, S, and N in the hydrocarbon chain. The heteroalkenyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. The term “heteroalkenyl” embraces radicals having a “cis” or “trans” configuration or a mixture thereof, or alternatively, a “Z” or “E” configuration or a mixture thereof, as appreciated by those of ordinary skill in the art. For example, C2-6 heteroalkenyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 3 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the heteroalkenyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 3 to 20 (C3-20) , 3 to 15 (C3-15) , 3 to 10 (C3-10) , or 3 to 6 (C3-6) carbon atoms.
The term “alkynyl” refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynyl group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynyl refers to a linear unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated monovalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynyl is a linear monovalent hydrocarbon radical of 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon radical of 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4-6) carbon atoms. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C≡CH) , propynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propynyl (-C≡CCH3) and propargyl (-CH2C≡CH) ) , butynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyn-1-yl and 2-butyn-1-yl) , pentynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyn-1-yl and 1-methyl-2-butyn-1-yl) , and hexynyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyn-1-yl and 2-hexyn-1-yl) .
The terms “alkynylene” and “alkynediyl” are used interchangeably herein in reference to a linear or branched divalent hydrocarbon radical, which contains one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, in another embodiment, one, carbon-carbon triple bond (s) . An alkynylene group does not contain a carbon-carbon double bond. The alkynediyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. For example, C2-6 alkynediyl refers to a linear unsaturated divalent hydrocarbon radical of 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated divalent hydrocarbon radical of 4 to 6 carbon atoms. In certain embodiments, the alkynediyl is a linear divalent hydrocarbon radical of 2 to 30 (C2-30) , 2 to 20 (C2-20) , 2 to 15 (C2-15) , 2 to 10 (C2-10) , or 2 to 6 (C2-6) carbon atoms, or a branched divalent hydrocarbon radical of 4 to 30 (C4-30) , 4 to 20 (C4-20) , 4 to 15 (C4-15) , 4 to 10 (C4-10) , or 4 to 6 (C4- 6) carbon atoms. Examples of alkynediyl groups include, but are not limited to, ethynediyl, propynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-propyne-1, 3-diyl and 1-propyne-3, 3-diyl) , butynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-butyne-1, 3-diyl, 1-butyne-1, 4-diyl, and 2-butyne-1, 1-diyl) , pentynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-pentyne-1, 3-diyl, 1-pentyne-1, 4-diyl, and 2-pentyne-1, 1-diyl) , and hexynediyl (including all isomeric forms, e.g., 1-hexyne-1, 3-diyl, 1-hexyne-1, 4-diyl, and 2-hexyne-1, 1-diyl) .
The term “cycloalkyl” refers to a cyclic monovalent hydrocarbon radical, which is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein. In one embodiment, the cycloalkyl is a saturated or unsaturated but non-aromatic, and/or bridged or non-bridged, and/or fused bicyclic group. In certain embodiments, the cycloalkyl has from 3 to 20 (C3-20) , from 3 to 15 (C3-15) , from 3 to 10 (C3-10) , or from 3 to 7 (C3-7) carbon atoms. In one embodiment, the cycloalkyl is monocyclic. In another embodiment, the cycloalkyl is bicyclic. In yet another embodiment, the cycloalkyl is tricyclic. In still another embodiment, the cycloalkyl is polycyclic. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, decalinyl, and adamantyl.
The term “aryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic hydrocarbon radical and/or monovalent polycyclic aromatic hydrocarbon radical that contain at least one aromatic carbon ring. In certain embodiments, the aryl has from 6 to 20 (C6-20) , from 6 to 15 (C6-15) , or  from 6 to 10 (C6-10) ring carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthryl, phenanthryl, pyrenyl, biphenyl, and terphenyl. The aryl also refers to bicyclic or tricyclic carbon rings, where one of the rings is aromatic and the others of which may be saturated, partially unsaturated, or aromatic, for example, dihydronaphthyl, indenyl, indanyl, or tetrahydronaphthyl (tetralinyl) . In one embodiment, the aryl is monocyclic. In another embodiment, the aryl is bicyclic. In yet another embodiment, the aryl is tricyclic. In still another embodiment, the aryl is polycyclic. In certain embodiments, the aryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
The term “aralkyl” or “arylalkyl” refers to a monovalent alkyl group substituted with one or more aryl groups. In certain embodiments, the aralkyl has from 7 to 30 (C7-30) , from 7 to 20 (C7-20) , or from 7 to 16 (C7-16) carbon atoms. Examples of aralkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenylethyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylethyl and 2-phenylethyl) , and phenylpropyl (including all isomeric forms, e.g., 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 3-phenylpropyl) . In certain embodiments, the aralkyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
The term “heteroaryl” refers to a monovalent monocyclic aromatic group or monovalent polycyclic aromatic group that contain at least one aromatic ring, wherein at least one aromatic ring contains one or more heteroatoms, each independently selected from O, S, and N, in the ring. For a heteroaryl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heteroaryl group is not bonded to the rest of a molecule through its nonaromatic heterocyclic ring. Each ring of a heteroaryl group can contain one or two O atoms, one or two S atoms, and/or one to four N atoms; provided that the total number of heteroatoms in each ring is four or less and each ring contains at least one carbon atom. In certain embodiments, the heteroaryl has from 5 to 20, from 5 to 15, or from 5 to 10 ring atoms. In one embodiment, the heteroaryl is monocyclic. Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, and triazolyl. In another embodiment, the heteroaryl is bicyclic. Examples of bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl,  furopyrindyl (including all isomeric forms, e.g., furo [2, 3-b] pyridinyl, furo [2, 3-c] pyridinyl, furo [3, 2-b] pyridinyl, furo [3, 2-c] pyridinyl, furo [3, 4-b] pyridinyl, and furo [3, 4-c] pyridinyl) , imidazopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [1, 2-a] pyridinyl, imidazo [4, 5-b] pyridinyl, and imidazo [4, 5-c] pyridinyl) , imidazothiazolyl (including all isomeric forms, e.g., imidazo [2, 1-b] thiazolyl and imidazo [4, 5-d] thiazolyl) , indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isobenzothienyl (i.e., benzo [c] thienyl) , isoindolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-naphthyridinyl, 1, 6-naphthyridinyl, 1, 7-naphthyridinyl, and 1, 8-naphthyridinyl) , oxazolopyridinyl (including all isomeric forms, e.g., oxazolo [4, 5-b] pyridinyl, oxazolo [4, 5-c] pyridinyl, oxazolo [5, 4-b] pyridinyl, and oxazolo [5, 4-c] pyridinyl) , phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolopyridyl (including all isomeric forms, e.g., pyrrolo [2, 3-b] pyridinyl, pyrrolo [2, 3-c] pyridinyl, pyrrolo [3, 2-b] pyridinyl, and pyrrolo [3, 2-c] pyridinyl) , quinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, thiadiazolopyrimidyl (including all isomeric forms, e.g., [1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-d] pyrimidinyl and [1, 2, 3] thiadiazolo [4, 5-d] pyrimidinyl) , and thienopyridyl (including all isomeric forms, e.g., thieno [2, 3-b] pyridinyl, thieno [2, 3-c] pyridinyl, thieno [3, 2-b] pyridinyl, and thieno [3, 2-c] pyridinyl) . In yet another embodiment, the heteroaryl is tricyclic. Examples of tricyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, acridinyl, benzindolyl, carbazolyl, dibenzofuranyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phenanthridinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 5-phenanthrolinyl, 1, 6-phenanthrolinyl, 1, 7-phenanthrolinyl, 1, 9-phenanthrolinyl, and 2, 10-phenanthrolinyl) , phenarsazinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, and xanthenyl. In certain embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
The term “heterocyclyl” or “heterocyclic” refers to a monovalent monocyclic non-aromatic ring system or monovalent polycyclic ring system that contains at least one non-aromatic ring, wherein one or more of the non-aromatic ring atoms are heteroatoms, each independently selected from O, S, and N; and the remaining ring atoms are carbon atoms. For a heterocyclyl group containing a heteroaromatic ring and a nonaromatic heterocyclic ring, the heterocyclyl group is not bonded to the rest of a molecule through the heteroaromatic ring. In certain embodiments, the heterocyclyl or heterocyclic group has from 3 to 20, from 3 to 15, from 3 to 10, from 3 to 8, from 4 to 7, or from 5 to 6 ring atoms. In certain embodiments, the heterocyclyl is a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be fused or bridged, and in which nitrogen or sulfur atoms may be optionally oxidized, nitrogen atoms  may be optionally quaternized, and some rings may be partially or fully saturated, or aromatic. The heterocyclyl may be attached to the main structure at any heteroatom or carbon atom which results in the creation of a stable compound. Examples of heterocyclyls and heterocyclic groups include, but are not limited to, azepinyl, benzodioxanyl, benzodioxolyl, benzofuranonyl, chromanyl, decahydroisoquinolinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzisothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl (including all isomeric forms, e.g., 1, 4-dihydrobenzo [d] [1, 3] oxazinyl, 3, 4-dihydrobenzo [c] [1, 2] -oxazinyl, and 3, 4-dihydrobenzo [d] [1, 2] oxazinyl) , dihydrobenzothienyl, dihydroisobenzofuranyl, dihydrobenzo [c] thienyl, dihydrofuryl, dihydroisoindolyl, dihydropyranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dioxolanyl, 1, 4-dithianyl, furanonyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, indolinyl, isochromanyl, isoindolinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl, octahydroisoindolyl, oxazolidinonyl, oxazolidinyl, oxiranyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, thiamorpholinyl, thiazolidinyl, thiochromanyl, tetrahydroquinolinyl, and 1, 3, 5-trithianyl. In certain embodiments, the heterocyclyl is optionally substituted with one or more substituents Q as described herein.
The term “halogen, ” “halide, ” or “halo” refers to fluoro, chloro, bromo, and/or iodo.
The term “optionally substituted” is intended to mean that a group or substituent, such as an alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl group, may be substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, each of which is independently selected from, e.g., (a) deuterium (-D) , cyano (-CN) , halo, imino (=NH) , nitro (-NO2) , and oxo (=O) ; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc,  -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa. As used herein, all groups that can be substituted are “optionally substituted. ”
In one embodiment, each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
In certain embodiments, “optically active” and ” enantiomerically active” refer to a collection of molecules, which has an enantiomeric excess of no less than about 80%, no less than about 90%, no less than about 91%, no less than about 92%, no less than about 93%, no less than about 94%, no less than about 95%, no less than about 96%, no less than about 97%, no less than about 98%, no less than about 99%, no less than about 99.5%, or no less than about 99.8%. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 95%or more of one enantiomer and about 5%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 98%or more of one enantiomer and about 2%or less of the other enantiomer  based on the total weight of the enantiomeric mixture in question. In certain embodiments, an optically active compound comprises about 99%or more of one enantiomer and about 1%or less of the other enantiomer based on the total weight of the enantiomeric mixture in question.
In describing an optically active compound, the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the compound about its chiral center (s) . The (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, that is, the direction in which a plane of polarized light is rotated by the optically active compound. The (-) prefix indicates that the compound is levorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise. The (+) prefix indicates that the compound is dextrorotatory, that is, the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise. However, the sign of optical rotation, (+) and (-) , is not related to the absolute configuration of the compound, R and S.
The term “isotopically enriched” refers to a compound that contains an unnatural proportion of an isotope at one or more of the atoms that constitute such a compound. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-31 (31P) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-35 (35S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-36 (36Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-127 (127I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in a stable form, that is, non-radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not limited to, hydrogen (1H) , deuterium (2H) , carbon-12 (12C) , carbon-13 (13C) , nitrogen-14 (14N) , nitrogen-15 (15N) , oxygen-16 (16O) , oxygen-17 (17O) , oxygen-18 (18O) , fluorine-17 (17F) , phosphorus-31 (31P) , sulfur-32 (32S) , sulfur-33 (33S) , sulfur-34 (34S) , sulfur-36 (36S) , chlorine-35 (35Cl) , chlorine-37 (37Cl) , bromine-79 (79Br) , bromine-81 (81Br) , and iodine-127 (127I) . In certain embodiments, an isotopically enriched compound is in an unstable form, that is, radioactive. In certain embodiments, an isotopically enriched compound contains unnatural proportions of one or more isotopes, including, but not  limited to, tritium (3H) , carbon-11 (11C) , carbon-14 (14C) , nitrogen-13 (13N) , oxygen-14 (14O) , oxygen-15 (15O) , fluorine-18 (18F) , phosphorus-32 (32P) , phosphorus-33 (33P) , sulfur-35 (35S) , chlorine-36 (36Cl) , iodine-123 (123I) , iodine-125 (125I) , iodine-129 (129I) , and iodine-131 (131I) . It will be understood that, in a compound as provided herein, any hydrogen can be 2H, as example, or any carbon can be 13C, as example, or any nitrogen can be 15N, as example, or any oxygen can be 18O, as example, where feasible according to the judgment of one of ordinary skill in the art.
The terms “nucleic acid, ” “polynucleotide, ” and “oligonucleotide” are used interchangeably herein and refer to a polymer or oligomer of nucleotides of any length. The nucleotides can be deoxyribonucleotides, ribonucleotides, modified nucleotides (such as methylated, hydroxymethylated, or glycosylated) , non-natural nucleotides, non-nucleotide building blocks that exhibit similar structure and/or function as natural nucleotides (i.e., “nucleotide analogs” ) , and/or any substrate that can be incorporated into a polymer by DNA or RNA polymerase. The nucleic acids or polynucleotides can be heterogenous or homogenous in composition, can be isolated from naturally occurring sources, or can be artificially or synthetically produced. In addition, the nucleic acids may be DNA or RNA, or a mixture thereof, and can exist permanently or transitionally in single-stranded or double-stranded form, including homoduplex, heteroduplex, and hybrid states. Nucleic acid structures also include, for instance, a DNA/RNA helix, peptide nucleic acid (PNA) , morpholino nucleic acid (see, e.g., Braasch and Corey, Biochemistry 2002, 4, 4503-10; and US 5,034,506) , locked nucleic acid (LNA; see, e.g., Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 5633-8) , cyclohexenyl nucleic acid (see, e.g., Wang, Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8595-602) , and/or a ribozyme.
As used herein, “essentially free, ” in terms of a specified component, is used herein to mean that none of the specified component has been purposefully formulated into a composition and/or is present only as a contaminant or in trace amounts. The total amount of the specified component resulting from any unintended contamination of a composition is therefore well below 0.1%, preferably below 0.05%, and more preferably below 0.01%. Most preferred is a composition in which no amount of the specified component can be detected with a standard analytical method.
The terms “substantially pure” and “substantially homogeneous” mean, when referred to a substance, sufficiently homogeneous to appear free of readily detectable impurities as determined by a standard analytical method used by one of ordinary skill in the art, including, but not limited to, thin layer chromatography (TLC) , gel electrophoresis, high performance liquid chromatography (HPLC) , gas chromatography (GC) , nuclear magnetic resonance (NMR) , and mass spectrometry (MS) ; or sufficiently pure such that further purification would not detectably alter the physical, chemical, biological, and/or pharmacological properties, such as enzymatic and biological activities, of the substance. In certain embodiments, “substantially pure” or “substantially homogeneous” refers to a collection of molecules, wherein at least about 95%, at least about 96%, at least about 97%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight of the molecules are a single compound, including a single enantiomer, a racemic mixture, or a mixture of enantiomers, as determined by standard analytical methods. As used herein, when an atom at a particular position in an isotopically enriched molecule is designated as a particular less prevalent isotope, a molecule that contains other than the designated isotope at the specified position is an impurity with respect to the isotopically enriched compound. Thus, for a deuterated compound that has an atom at a particular position designated as deuterium, a compound that contains a protium at the same position is an impurity.
The term “solvate” refers to a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, e.g., a compound provided herein, and one or more molecules of a solvent, which are present in a stoichiometric or non-stoichiometric amount. Suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and acetic acid. In certain embodiments, the solvent is pharmaceutically acceptable. In one embodiment, the complex or aggregate is in a crystalline form. In another embodiment, the complex or aggregate is in a noncrystalline form. Where the solvent is water, the solvate is a hydrate. Examples of hydrates include, but are not limited to, a hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, tetrahydrate, and pentahydrate.
For a divalent group described herein, no orientation is implied by the direction in which the divalent group is presented. For example, unless a particular orientation is specified, the formula -C (O) O-represents both -C (O) O-and -OC (O) -.
The phrase “an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof” has the same meaning as the phrase “ (i) an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein; (ii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of the compound referenced therein; or (iii) a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate of an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant of the compound referenced therein. ”
8.2. LIPID COMPOUNDS
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-40 alkyl, C1-40 heteroalkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 heteroalkenyl, C2-40 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-20 alkylene, C1-20 heteroalkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula (I) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C  (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
R3 and R4 are each independently C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
L3 and L4 are each independently C1-10 alkylene, C1-10 heteroalkylene, C2-10 alkenylene, or C2-10 alkynylene;
A is -O-or -N (R1a) -;
E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is - (CR2aR2b) a-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is - (CH2) a-and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is - (CH2) a-and a is an integer of 2, 3, or 4. In certain embodiments, in Formula (I) , L1 is - (CH2) 2-.
In certain embodiments, in Formula (I) , L2 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , L2 is - (CR2aR2b) b-, wherein b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and each R2a and R2b is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , L2 is - (CH2) b-and b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6. In certain embodiments, in Formula (I) , L2 is - (CH2) b-and b is an integer of 2, 3, or 4. In certain embodiments, in Formula (I) , L2 is - (CH2) 2-.
In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is - (CR2aR2b) c-, wherein c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; and each R2a and R2b is as defined herein.  In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is - (CH2) c-and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, in Formula (I) , L3 is - (CH2) 3-.
In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is - (CR2aR2b) d-, wherein d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10; and each R2a and R2b is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is - (CH2) d-and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, in Formula (I) , L4 is - (CH2) 3-.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (II) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R3, R4, A, E, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -OC (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -OC (O) N (H) -. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -N (R1a) C (O) N (R1b) -, wherein R1a and R1b are each as defined herein. In certain embodiments, in Formula (I) or (II) , E is -N (H) C (O) N (H) -.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (III) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, or prodrug thereof; wherein R1, R2, R3, R4, A, U, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , A is -O-. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , A is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , A is -N (H) -.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , U is -O-. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , U is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (III) , U is -N (H) -.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (IV) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R3, R4, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (V) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R3, R4, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VI) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R3, R4, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula (VII) :
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein R1, R2, R3, R4, X, Z, a, b, c, and d are each as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; wherein each R1a, R1b, R1c, and R1d is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is (i) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more  substituents Q; or (ii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, or -S (O) 2R1a, wherein each R1a, R1b, and R1c is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxyethoxy, dimethyl-amino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methylureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methyl-thioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl,  (S) -2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxy-butyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxyimino) butyl, 5-hydroxypentyl, or 6-hydroxyhexyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C1-6 alkenyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is monocyclic C3- 10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of wherein is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or  cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C6-14 aryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is 4-dimethyl-aminophenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is 4-methoxy-benzyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -ORa, and Ra is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) OC1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methoxycarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (NCN) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain  embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (NOR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethyl-carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methylaminothiocarbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is -S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl-sulfonyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxy-propyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxybutyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxy-imino) butyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl. 2-hydroxycycloheptyl, 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-methoxybenzyl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, isopropionyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, carbamimidoyl, methylamino-thiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, (E) -N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, hydroxyl, methoxy, or methylsulfonyl. In  certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; wherein each R1a, R1b, R1c, and R1d is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is (i) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, or -S (O) 2R1a, wherein each R1a, R1b, and R1c is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo- heptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxyethoxy, dimethyl-amino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methylureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methyl-thioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxy-butyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxyimino) butyl, 5-hydroxypentyl, or 6-hydroxyhexyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C1-6 alkenyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of  Formulae (I) to (VII) , R2 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is monocyclic C3- 10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of wherein is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C6-14 aryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is 4-dimethyl-aminophenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of  Formulae (I) to (VII) , R2 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is 4-methoxy-benzyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -ORa, and Ra is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) OC1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methoxycarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (NCN) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (NOR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethyl-carbamimidoyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methylaminothiocarbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is -S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl-sulfonyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxy-propyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxybutyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxy-imino) butyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl. 2-hydroxycycloheptyl, 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-methoxybenzyl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, isopropionyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, carbamimidoyl, methylamino-thiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, (E) -N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, hydroxyl, methoxy, or methylsulfonyl. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R2 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heteroaryl, optionally  substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, pyridin-1-iumyl, or pyrimidin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form purin-9-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I)  to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, oxazolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or isoindolin-2-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , the moietyis dimethylamino, (2-cyanoethyl) (methyl) amino, (cyclopropylmethyl) (methyl) amino, (cyclobutyl-methyl) (methyl) amino, (cyclopentylmethyl) (methyl) amino, (cyclohexylmethyl) (methyl) amino, (cycloheptylmethyl) (methyl) amino, (pyridin-2-ylmethyl) (methyl) amino, (pyridin-3-ylmethyl) - (methyl) amino, (pyridin-4-ylmethyl) (methyl) amino, (dimethylaminomethyl) (methyl) amino,  (ethyl) (methyl) amino, (2-hydroxyethyl) (methyl) amino, (2-acetamidoethyl) (methyl) amino, (2-guanidinoethyl) (methyl) amino, (2-methylsulfonamidoethyl) (methyl) amino, (2- (3-methylureido) -ethyl) (methyl) amino, (2- (3, 3-dimethylureido) ethyl) (methyl) amino, (2- (3-methylthioureido) -ethyl) (methyl) amino, (2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl) (methyl) amino, diethylamino, (1, 3-dihydroxyprop-2-yl) amino, (isopropyl) (methyl) amino, (R) - (2-hydroxy-propyl) (methyl) amino, (S) - (2-hydroxypropyl) (methyl) amino, (3-hydroxypropyl) (methyl) amino, (1, 3-dihydroxyprop-2-yl) (methyl) amino, (ethyl) (isopropyl) amino, diisopropylamino, (4-hydroxybutyl) (methyl) amino, (R) - (2-hydroxybutyl) (methyl) amino, (S) - (2-hydroxybutyl) - (methyl) amino, (5-hydroxypentyl) - (methyl) amino, (4- (2-hydroxyethoxy) butyl) (methyl) amino, 4- (methoxyimino) butylamino, (4- (methoxyimino) butyl) (methyl) amino, (5-hydroxy-5-carboxypentyl) (methyl) amino, (6-hydroxy-hexyl) (methyl) amino, 1- (methylamino) -2-nitrovinylamino, (cyclopropyl) (methyl) amino, (cyclo-butyl) (methyl) amino, (cyclopentyl) (methyl) amino, (cyclohexyl) (methyl) amino, (cycloheptyl) - (methyl) amino, (2-hydroxycycloheptyl) (methyl) amino, 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclo-butenyl, (4-dimethylaminophenyl) amino, (4-methoxybenzyl) (methyl) amino, imidazol-2-yl-amino, thiazol-2-ylamino, (pyridin-2-yl) (methyl) amino, (pyridin-3-yl) (methyl) amino, methoxy-formamido, methylaminoformamido, dimethylaminoformamido, methylaminothioformamido, dimethylaminothioformamido, acetamido, N- (methyl) acetamido, N- (2-hydroxy) acetamido, N- (2-methoxy) acetamido, N- (2-benzyloxy) acetamido, propamido, isobutamido, guanidino, 2-cyano-3, 3-dimethylguanidino, 2-methoxy-3, 3-dimethylguanidino, 2-methylsulfonyl-3, 3-dimethyl-guanidino, N- (methyl) hydroxyamino, N- (methoxy) acetamido, N- (methoxy) methoxyformamido, methylsulfonamido, or N- (methoxy) (methylsulfonamido) .
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , the moietyis 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl, 6-aminopurin-9-yl, 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl, 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , the moietyhas the structure of:  wherein each e and f is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each k and m is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; n is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and each R1a is as defined herein; in one embodiment, each R1a is independently C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and in another embodiment, each R1a is methyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-30 alkyl, C1- 30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I)  to (VII) , R3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, hepta-decan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tri-decen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-penta-decen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -hepta-deca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In  certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, heneicosan-1-yl, 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl, (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl, 4-pentylcyclohexyl, 4-cyclohexyl-cyclohexyl, 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is:


In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is:
wherein each p is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is:
wherein each s and t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R3 is:



In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-30 alkyl, C1- 30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally  substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, hepta-decan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tri-decen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-penta-decen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of  Formulae (I) to (VII) , R4 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, heneicosan-1-yl, 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl, (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl, 4-pentylcyclohexyl, 4-cyclohexyl-cyclohexyl, 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is:


In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is:
wherein each p is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is:
wherein each s and t is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15.
In certain embodiments, in any one of Formulae (I) to (VII) , R4 is:



In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A1:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein g and h are each  independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25; and X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A2:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A3:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A4:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein i and j are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15; and X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A5:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A6:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A7:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A8:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A9:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A10:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A11:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A12:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A13:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A14:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A15:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A16:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A17:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A18:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A19:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A20:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A21:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A22:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A23:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A24:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A25:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A26:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A27:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A28:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A29:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A30:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A31:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A32:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A33:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A34:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A35:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A36:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A37:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A38:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A39:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A40:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A41:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A42:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A43:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A44:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A45:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A46:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A47:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A48:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula A49:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula A50:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A51:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A52:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula A53:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula A54:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B1:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B2:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B3:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B4:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B5:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B6:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B7:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B8:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B9:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B10:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B11:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B12:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B13:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B14:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B15:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B16:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B17:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B18:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B19:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B20:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B21:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B22:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B23:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B24:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B25:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B26:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B27:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B28:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B29:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B30:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B31:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B32:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B33:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B34:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B35:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B36:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B37:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B38:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B39:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B40:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B41:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B42:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B43:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B44:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B45:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B46:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B47:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B48:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula B49:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula B50:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B51:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B52:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula B53:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula B54:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C1:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C2:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C3:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C4:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C5:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C6:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C7:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C8:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C9:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C10:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C11:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C12:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C13:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C14:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C15:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C16:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C17:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C18:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C19:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C20:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C21:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C22:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C23:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C24:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C25:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C26:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C27:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C28:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C29:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C30:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C31:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C32:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C33:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C34:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C35:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C36:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C37:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C38:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C39:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C40:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C41:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C42:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C43:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C44:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C45:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C46:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C47:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C48:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula C49:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula C50:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C51:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C52:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula C53:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula C54:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D1:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D2:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D3:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, and f are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D4:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D5:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D6:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, e, f, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D7:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D8:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D9:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D10:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D11:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D12:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D13:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D14:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D15:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D16:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D17:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D18:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D19:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D20:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D21:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D22:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D23:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D24:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D25:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D26:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D27:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D28:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D29:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D30:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D31:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D32:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D33:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D34:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, k, and m are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D35:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D36:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, k, and m are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D37:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D38:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D39:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D40:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D41:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D42:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D43:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D44:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D45:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D46:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, j, and n are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D47:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D48:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, h, and n are each as defined herein.
In one embodiment, provided herein is a compound of Formula D49:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or  a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In another embodiment, provided herein is a compound of Formula D50:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D51:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, and d are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D52:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, i, and j are each as defined herein.
In yet another embodiment, provided herein is a compound of Formula D53:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In still another embodiment, provided herein is a compound of Formula D54:
or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein X, Z, c, d, g, and h are each as defined herein.
In any one of Formulae (I) to (VII) , A1 to A54, B1 to B54, C1 to C54, and D1 to D54, in one embodiment, X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; in another embodiment, X is a bond; in yet another embodiment, X is -C (O) O-; in yet another embodiment, X is -C (O) N (R1a) -; in yet another embodiment, X is -C (O) N (H) -; in yet another embodiment, X is -C (O) S-; in yet another embodiment, X is -O-; in yet another embodiment, X is -OC (O) O-; in yet another embodiment, X is -OC (O) N (R1a) -; in yet another embodiment, X is -OC (O) N (H) -; in yet another embodiment, X is -OC (O) S-; in yet another embodiment, X is -N (R1a) -; in yet another embodiment, X is -N (H) -; in yet another embodiment, X is -NR1aC (O) N (R1b) -; in yet another embodiment, X is -NHC (O) N (H) -; in yet another embodiment, X is -S-; in yet another embodiment, X is -S-S-; and in still another embodiment, X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-; wherein each R1a and R1b is as defined herein.
In any one of Formulae (I) to (VII) , A1 to A54, B1 to B54, C1 to C54, and D1 to D54, in one embodiment, Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; in another embodiment, Z is a bond; in yet another embodiment, Z is -C (O) O-; in yet another embodiment, Z is -C (O) N (R1a) -; in yet another embodiment, Z is -C (O) N (H) -; in yet another embodiment, Z is -C (O) S-; in yet another embodiment, Z is -O-; in yet another embodiment, Z is -OC (O) O-; in yet another embodiment, Z is -OC (O) N (R1a) -; in yet another embodiment, Z is -OC (O) N (H) -; in yet another embodiment, Z is -OC (O) S-; in yet another embodiment, Z is -N (R1a) -; in yet another embodiment, Z is -N (H) -; in yet another embodiment, Z is -NR1aC (O) N (R1b) -; in yet another embodiment, Z is -NHC (O) N (H) -; in yet another embodiment, Z is -S-; in yet another embodiment, Z is -S-S-; and in still another embodiment, Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-; wherein each R1a and R1b is as defined herein.
In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 3. In certain embodiments,  in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , a is an integer of 5.
In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 1. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 2. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 3. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 4. In certain embodiments, in any one of Formulae (II) to (VII) , b is an integer of 5.
In any one of Formulae (II) to (VII) , A1 to A54, B1 to B54, C1 to C54, and D1 to D54, in one embodiment, c is an integer of 1; in another embodiment, c is an integer of 2; in yet another embodiment, c is an integer of 3; in yet another embodiment, c is an integer of 4; in yet another embodiment, c is an integer of 5; in yet another embodiment, c is an integer of 6; in yet another embodiment, c is an integer of 7; in yet another embodiment, c is an integer of 8; and in still another embodiment, c is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
In any one of Formulae (II) to (VII) , A1 to A54, B1 to B54, C1 to C54, and D1 to D54, in one embodiment, d is an integer of 1; in another embodiment, d is an integer of 2; in yet another embodiment, d is an integer of 3; in yet another embodiment, d is an integer of 4; in yet another embodiment, d is an integer of 5; in yet another embodiment, d is an integer of 6; in yet another embodiment, d is an integer of 7; in yet another embodiment, d is an integer of 8; and in still another embodiment, d is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
In any one of Formulae A1 to A6, B1 to B6, C1 to C6, and D1 to D6, in one embodiment, e is an integer of 1; in another embodiment, e is an integer of 2; in yet another embodiment, e is an integer of 3; in yet another embodiment, e is an integer of 4; and in still another embodiment, e is an integer of 5.
In any one of Formulae A1 to A6, B1 to B6, C1 to C6, and D1 to D6, in one embodiment, f is an integer of 1; in another embodiment, f is an integer of 2; in yet another embodiment, f is an integer of 3; in yet another embodiment, f is an integer of 4; and in still another embodiment, f is an integer of 5.
In any one of Formulae A1, A5 to A7, A11 to A13, A17 to A19, A23 to A25, A29 to A31, A35 to A37, A41 to A43, A47 to A49, A53, A54, B1, B5 to B7, B11 to B13, B17 to B19, B23 to B25, B29 to B31, B35 to B37, B41 to B43, B47 to B49, B53, B54, C1, C5 to C7, C11 to C13, C17 to C19, C23 to C25, C29 to C31, C35 to C37, C41 to C43, C47 to C49, C53, C54, D1, D5 to D7, D11 to D13, D17 to D19, D23 to D25, D29 to D31, D35 to D37, D41 to D43, D47 to D49, D53, and D54, in one embodiment, g is an integer of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; in another embodiment, g is an integer of 1; in yet another embodiment, g is an integer of 2; in yet another embodiment, g is an integer of 3; in yet another embodiment, g is an integer of 4; in yet another embodiment, g is an integer of 5; in yet another embodiment, g is an integer of 6; in yet another embodiment, g is an integer of 7; in yet another embodiment, g is an integer of 8; in yet another embodiment, g is an integer of 9; in yet another embodiment, g is an integer of 10; in yet another embodiment, g is an integer of 11; in yet another embodiment, g is an integer of 12; in yet another embodiment, g is an integer of 13; in yet another embodiment, g is an integer of 14; in yet another embodiment, g is an integer of 15; in yet another embodiment, g is an integer of 16; in yet another embodiment, g is an integer of 17; in yet another embodiment, g is an integer of 18; in yet another embodiment, g is an integer of 19; in yet another embodiment, g is an integer of 20; in yet another embodiment, g is an integer of 21; in yet another embodiment, g is an integer of 22; in yet another embodiment, g is an integer of 23; in yet another embodiment, g is an integer of 24; and in still another embodiment, g is an integer of 25.
In any one of Formulae A1, A5 to A7, A11 to A13, A17 to A19, A23 to A25, A29 to A31, A35 to A37, A41 to A43, A47 to A49, A53, A54, B1, B5 to B7, B11 to B13, B17 to B19, B23 to B25, B29 to B31, B35 to B37, B41 to B43, B47 to B49, B53, B54, C1, C5 to C7, C11 to C13, C17 to C19, C23 to C25, C29 to C31, C35 to C37, C41 to C43, C47 to C49, C53, C54, D1, D5 to D7, D11 to D13, D17 to D19, D23 to D25, D29 to D31, D35 to D37, D41 to D43, D47 to D49, D53, and D54, in one embodiment, h is an integer of 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20; in another embodiment, h is an integer of 1; in yet another embodiment, h is an integer of 2; in yet another embodiment, h is an integer of 3; in yet another embodiment, h is an integer of 4; in yet another embodiment, h is an integer of 5; in yet another embodiment, h is an integer of 6; in yet another embodiment, h is an integer of 7; in yet another embodiment, h is an integer of 8; in yet another embodiment, h is an integer of 9; in yet another embodiment, h is an integer of 10; in yet another embodiment, h is an integer of 11; in yet another embodiment,  h is an integer of 12; in yet another embodiment, h is an integer of 13; in yet another embodiment, h is an integer of 14; in yet another embodiment, h is an integer of 15; in yet another embodiment, h is an integer of 16; in yet another embodiment, h is an integer of 17; in yet another embodiment, h is an integer of 18; in yet another embodiment, h is an integer of 19; in yet another embodiment, h is an integer of 20; in yet another embodiment, h is an integer of 21; in yet another embodiment, h is an integer of 22; in yet another embodiment, h is an integer of 23; in yet another embodiment, h is an integer of 24; and in still another embodiment, h is an integer of 25.
In any one of Formulae A4, A10, A16, A22, A28, A34, A40, A46, A52, B4, B10, B16, B22, B28, B34, B40, B46, B52, C4, C10, C16, C22, C28, C34, C40, C46, C52, D4, D10, D16, D22, D28, D34, D40, D46, and D52, in one embodiment, i is an integer of 5, 7, 9, 11, or 13; in another embodiment, i is an integer of 1; in yet another embodiment, i is an integer of 2; in yet another embodiment, i is an integer of 3; in yet another embodiment, i is an integer of 4; in yet another embodiment, i is an integer of 5; in yet another embodiment, i is an integer of 6; in yet another embodiment, i is an integer of 7; in yet another embodiment, i is an integer of 8; in yet another embodiment, i is an integer of 9; in yet another embodiment, i is an integer of 10; in yet another embodiment, i is an integer of 11; in yet another embodiment, i is an integer of 12; in yet another embodiment, i is an integer of 13; in yet another embodiment, i is an integer of 14; and in still another embodiment, i is an integer of 15.
In any one of Formulae A4, A10, A16, A22, A28, A34, A40, A46, A52, B4, B10, B16, B22, B28, B34, B40, B46, B52, C4, C10, C16, C22, C28, C34, C40, C46, C52, D4, D10, D16, D22, D28, D34, D40, D46, and D52, in one embodiment, j is an integer of 5, 7, 9, 11, or 13; in another embodiment, j is an integer of 1; in yet another embodiment, j is an integer of 2; in yet another embodiment, j is an integer of 3; in yet another embodiment, j is an integer of 4; in yet another embodiment, j is an integer of 5; in yet another embodiment, j is an integer of 6; in yet another embodiment, j is an integer of 7; in yet another embodiment, j is an integer of 8; in yet another embodiment, j is an integer of 9; in yet another embodiment, j is an integer of 10; in yet another embodiment, j is an integer of 11; in yet another embodiment, j is an integer of 12; in yet another embodiment, j is an integer of 13; in yet another embodiment, j is an integer of 14; and in still another embodiment, j is an integer of 15.
In any one of Formulae A31 to A36, B31 to B36, C31 to C36, and D31 to D36, in one embodiment, k is an integer of 1; in another embodiment, k is an integer of 2; in yet another embodiment, k is an integer of 3; in yet another embodiment, k is an integer of 4; and in still another embodiment, k is an integer of 5.
In any one of Formulae A31 to A36, B31 to B36, C31 to C36, and D31 to D36, in one embodiment, m is an integer of 1; in another embodiment, m is an integer of 2; in yet another embodiment, m is an integer of 3; in yet another embodiment, m is an integer of 4; and in still another embodiment, m is an integer of 5.
In any one of Formulae A43 to A48, B43 to B48, C43 to C48, and D43 to D48, in one embodiment, n is an integer of 1; in another embodiment, n is an integer of 2; in yet another embodiment, n is an integer of 3; in yet another embodiment, n is an integer of 4; in yet another embodiment, n is an integer of 5; and in still another embodiment, n is an integer of 6.
The groups, R1, R2, R3, R4, A, E, L1, L2, L3, L4, U, X, Z, a, b, c, and d in formulae described herein, including Formulae (I) to (VII) , A1 to A54, B1 to B54, C1 to C54, and D1 to D54, are further defined in the embodiments described herein. All combinations of the embodiments provided herein for the groups in formulae described herein, including R1, R2, R3, R4, A, E, L1, L2, L3, L4, U, X, Z, a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, m, n, p, s, and t, are within the scope of this disclosure.
In still another embodiment, provided herein is compounds of Formula E-1-0001 to E-1-0150, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In still another embodiment, provided herein is compounds of Formula E-2-0001 to E-2-0150, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In still another embodiment, provided herein is compounds of Formula E-3-0001 to E-3-0150, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or  more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In still another embodiment, provided herein is compounds of Formula E-4-0001 to E-4-0150, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In certain embodiments, R1 is hydrogen. In certain embodiments, R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, R1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxy-ethoxy, dimethylamino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido. In certain embodiments, R1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxy-carbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido, 3-methyl-ureido, 3, 3-dimethylureido, 3-methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido. In certain embodiments, R1 is methyl, cyclopropyl-methyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxy- butyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxyimino) butyl, 5-hydroxypentyl, or 6-hydroxyhexyl.
In certain embodiments, R1 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl. In certain embodiments, R1 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q. In certain embodiments, R1 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl. In certain embodiments, R1 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 4-dimethylaminophenyl. In certain embodiments, R1 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 4-methoxybenzyl. In certain embodiments, R1 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl. In certain embodiments, R1 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, R1 is -C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -ORa, and Ra is as defined herein. In certain embodiments, R1 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl. In certain embodiments, R1 is -C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In  certain embodiments, R1 is -C (O) OC1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 is methoxycarbonyl. In certain embodiments, R1 is -C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl. In certain embodiments, R1 is -C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is carbamimidoyl. In certain embodiments, R1 is -C (NCN) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R1 is -C (NOR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R1 is -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R1 is -C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is methylaminothio-carbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, R1 is -OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, R1 is methoxy. In certain embodiments, R1 is -OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined  herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is -S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R1 is methylsulfonyl. In certain embodiments, R1 is -S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R1 is -S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.
In certain embodiments, R2 is hydrogen. In certain embodiments, R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C1-6 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently (i) cyano, halo, or nitro; (ii) C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Qa; or (iii) -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -ORa, -NRbRc, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) NRbRc, =NORa, -SRa, or -NRaS (O) 2Rd, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is as defined herein. In certain embodiments, R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridinyl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, hydroxy-ethoxy, dimethylamino, acetamido, methylureido, dimethylureido, methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxy-imino, mercapto, or methylsulfonamido. In certain embodiments, R2 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q, each of which is independently cyano, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, methoxycarbonyl, methylthiocarbonyl, hydroxyl, 2-hydroxyethoxy, dimethylamino, acetamido,  3-methylureido, 3, 3-dimethyl-ureido, 3-methylthioureido, 3, 3-dimethylthioureido, guanidino, methoxyimino, mercapto, or methylsulfonamido. In certain embodiments, R2 is methyl, cyclo-propylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxyethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxy-butyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxyimino) butyl, 5-hydroxypentyl, or 6-hydroxyhexyl.
In certain embodiments, R2 is C1-6 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C2-6 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl. In certain embodiments, R2 is C2-6 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloheptyl, or cyclobutenyl, each optionally substituted with one, two, or three substituents Q. In certain embodiments, R2 is cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, 2-hydroxycycloheptyl, or 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl. In certain embodiments, R2 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 4-dimethylaminophenyl. In certain embodiments, R2 is C7-15 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 4-methoxybenzyl. In certain embodiments, R2 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is imidazolyl, thiazolyl, or pyridinyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, or pyridin-3-yl. In certain embodiments, R2 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.  In certain embodiments, R2 is monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, R2 is -C (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is -C (O) -C1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with -ORa, and Ra is as defined herein. In certain embodiments, R2 is acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, or isopropionyl. In certain embodiments, R2 is -C (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -C (O) OC1-6 alkyl, wherein the alkyl is optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R2 is methoxycarbonyl. In certain embodiments, R2 is -C (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is methylaminocarbonyl or dimethylaminocarbonyl. In certain embodiments, R2 is -C (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -C (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is carbamimidoyl. In certain embodiments, R2 is -C (NCN) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is N’-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R2 is -C (NOR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is N’-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R2 is -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is N’-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl. In certain embodiments, R2 is -C (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -C (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -C (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is methylaminothio-carbonyl or dimethylaminothiocarbonyl. In certain embodiments, R2 is -OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is hydroxyl or methoxy. In certain embodiments, R2 is methoxy. In certain embodiments, R2 is -OC (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (O) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (O) SR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (NR1a) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (S) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is  -OC (S) OR1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OC (S) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OS (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OS (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OS (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -OS (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (O) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (O) SR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, R1c, and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (S) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (S) OR1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aC (S) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aS (O) R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aS (O) 2R1d, wherein R1a and R1d are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aS (O) NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -NR1aS (O) 2NR1bR1c, wherein R1a, R1b, and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -S (O) R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is -S (O) 2R1a, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, R2 is methylsulfonyl. In certain embodiments, R2 is -S (O) NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein. In certain embodiments, R2 is -S (O) 2NR1bR1c, wherein R1b and R1c are each as defined herein.
In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with  the N atom to which they are attached form 6-membered heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, pyridin-1-iumyl, or pyrimidin-1-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6, 6-fused heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form purin-9-yl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 4-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2  together with the N atom to which they are attached form 5-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 7-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, oxazolidin-3-yl, imidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl, or isoindolin-2-yl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
In certain embodiments, R3 is C1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxy-carbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In certain embodiments, R3 is C1-30 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl. In certain embodiments, R3 is C1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.  In certain embodiments, R3 is C1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoro-non-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In certain embodiments, R3 is C2-30 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl. In certain embodiments, R3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is 3-pentyl-phenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl. In certain embodiments, R3 is C7-30 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R3 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, R4 is C1-30 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C1-20 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl, tridecanyl, tetradecanyl, pentadecanyl, hexadecanyl, heptadecanyl, octadecanyl, nonadecanyl, eicosanyl, heneicosanyl, docosanyl, tricosanyl, tetracosanyl, or pentacosanyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In  certain embodiments, R4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxy-carbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
In certain embodiments, R4 is C1-30 heteroalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is 2- (dodec-1-yldisulfaneyl) ethyl. In certain embodiments, R4 is C1-30 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C1-20 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, hexadecenyl, heptadecenyl, octadecenyl, nonadecenyl, eicosenyl, heneicosenyl, docosenyl, tricosenyl, tetracosenyl, or pentacosenyl, each optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoro-non-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
In certain embodiments, R4 is C2-30 alkynyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is monocyclic C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is cyclohexyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl. In certain embodiments, R4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is phenyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is 3-pentyl-phenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl. In certain embodiments, R4 is C7-30 aralkyl, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is heteroaryl, optionally  substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, R4 is heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, A is -O-. In certain embodiments, A is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, A is -N (H) -.
In certain embodiments, E is -UC (O) N (R1a) -, wherein R1a and U are each as defined herein. In certain embodiments, E is -OC (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, E is -OC (O) N (H) -. In certain embodiments, E is -N (R1b) C (O) N (R1a) -, wherein R1a and R1b are each as defined herein. In certain embodiments, E is -N (H) C (O) N (H) -.
In certain embodiments, L1 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L1 is - (CR2aR2b) a-, wherein each R2a, R2b, and a is as defined herein. In certain embodiments, L1 is - (CH2) a-, wherein a is as defined herein. In certain embodiments, L1 is - (CH2) -. In certain embodiments, L1 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, L1 is - (CH2) 3-. In certain embodiments, L1 is - (CH2) 4-. In certain embodiments, L1 is - (CH2) 5-. In certain embodiments, L1 is - (CH2) 6-.
In certain embodiments, L2 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L2 is - (CR2aR2b) b-, wherein each R2a, R2b, and b is as defined herein. In certain embodiments, L2 is - (CH2) b-, wherein b is as defined herein. In certain embodiments, L2 is - (CH2) -. In certain embodiments, L2 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, L2 is - (CH2) 3-. In certain embodiments, L2 is - (CH2) 4-. In certain embodiments, L2 is - (CH2) 5-. In certain embodiments, L2 is - (CH2) 6-.
In certain embodiments, L3 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L3 is - (CR2aR2b) c-, wherein each R2a, R2b, and c is as defined herein. In certain embodiments, L3 is - (CH2) c-and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In certain embodiments, L3 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, L3 is - (CH2) 3-. In certain embodiments, L3 is - (CH2) 4-. In certain embodiments, L3 is - (CH2) 5-. In certain embodiments, L3 is - (CH2) 6-. In certain embodiments, L3 is C1-10 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L3 is C2-10 alkenylene,  optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L3 is C2-10 alkynylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, L4 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L4 is - (CR2aR2b) d-, wherein each R2a, R2b, and d is as defined herein. In certain embodiments, L4 is - (CH2) d-and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8. In certain embodiments, L4 is - (CH2) 2-. In certain embodiments, L4 is - (CH2) 3-. In certain embodiments, L4 is - (CH2) 4-. In certain embodiments, L4 is - (CH2) 5-. In certain embodiments, L4 is - (CH2) 6-. In certain embodiments, L4 is C1-10 heteroalkylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L4 is C2-10 alkenylene, optionally substituted with one or more substituents Q. In certain embodiments, L4 is C2-10 alkynylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
In certain embodiments, U is -O-. In certain embodiments, U is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, U is -N (H) -.
In certain embodiments, X is a bond. In certain embodiments, X is -C (O) O-. In certain embodiments, X is -C (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, X is -C (O) N (H) -. In certain embodiments, X is -C (O) S-. In certain embodiments, X is -O-. In certain embodiments, X is -OC (O) O-. In certain embodiments, X is -OC (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, X is -OC (O) N (H) -. In certain embodiments, X is -OC (O) S-. In certain embodiments, X is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, X is -N (H) -. In certain embodiments, X is -NR1aC (O) N (R1b) -, wherein R1a and R1b are each as defined herein. In certain embodiments, X is -NHC (O) N (H) -. In certain embodiments, X is -S-. In certain embodiments, X is -S-S-.
In certain embodiments, Z is a bond. In certain embodiments, Z is -C (O) O-. In certain embodiments, Z is -C (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Z is -C (O) N (H) -. In certain embodiments, Z is -C (O) S-. In certain embodiments, Z is -O-. In certain embodiments, Z is -OC (O) O-. In certain embodiments, Z is -OC (O) N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Z is -OC (O) N (H) -. In certain embodiments, Z is -OC (O) S-. In certain embodiments, Z is -N (R1a) -, wherein R1a is as defined herein. In certain embodiments, Z is -N (H) -. In certain embodiments, Z is  -NR1aC (O) N (R1b) -, wherein R1a and R1b are each as defined herein. In certain embodiments, Z is -NHC (O) N (H) -. In certain embodiments, Z is -S-. In certain embodiments, Z is -S-S-.
In certain embodiments, a is an integer of 1. In certain embodiments, a is an integer of 2. In certain embodiments, a is an integer of 3. In certain embodiments, a is an integer of 4. In certain embodiments, a is an integer of 5. In certain embodiments, a is an integer of 6.
In certain embodiments, b is an integer of 1. In certain embodiments, b is an integer of 2. In certain embodiments, b is an integer of 3. In certain embodiments, b is an integer of 4. In certain embodiments, b is an integer of 5. In certain embodiments, b is an integer of 6.
In certain embodiments, c is an integer of 1. In certain embodiments, c is an integer of 2. In certain embodiments, c is an integer of 3. In certain embodiments, c is an integer of 4. In certain embodiments, c is an integer of 5. In certain embodiments, c is an integer of 6. In certain embodiments, c is an integer of 7. In certain embodiments, c is an integer of 8. In certain embodiments, c is an integer of 9. In certain embodiments, c is an integer of 10.
In certain embodiments, d is an integer of 1. In certain embodiments, d is an integer of 2. In certain embodiments, d is an integer of 3. In certain embodiments, d is an integer of 4. In certain embodiments, d is an integer of 5. In certain embodiments, d is an integer of 6. In certain embodiments, d is an integer of 7. In certain embodiments, d is an integer of 8. In certain embodiments, d is an integer of 9. In certain embodiments, d is an integer of 10.
In one embodiment, provided herein is a compound of:
4- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 1;
4- (3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 2;
4- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 3;
4- (3- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 4; or
7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) tridecane-1, 13-diyl bis (2-hexyldecanoate) 5;
or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In certain embodiments, a compound provided herein is isolated or purified. In certain embodiments, a compound provided herein has a purity of at least about 90%, at least about 95%, at least about 98%, at least about 99%, or at least about 99.5%by weight.
The compounds provided herein are intended to encompass all possible stereoisomers unless a particular stereochemistry is specified. Where a compound provided herein contains an alkenyl group, the compound may exist as one or mixture of geometric cis/trans (or Z/E) isomers. Where structural isomers are interconvertible, the compound may exist as a single tautomer or a mixture of tautomers. This can take the form of proton tautomerism in the compound that contains, for example, an imino, keto, or oxime group; or so-called valence tautomerism in the compound that contains an aromatic moiety. It follows that a single compound may exhibit more than one type of isomerism.
A compound provided herein can be enantiomerically pure, such as a single enantiomer or a single diastereomer, or be stereoisomeric mixtures, such as a mixture of enantiomers, e.g., a racemic mixture of two enantiomers; or a mixture of two or more diastereomers. As such, one of ordinary skill in the art will recognize that administration of a compound in its (R) form is equivalent, for the compound that undergoes epimerization in vivo, to administration of the compound in its (S) form. Conventional techniques for the preparation/isolation of individual enantiomers include synthesis from a suitable optically pure precursor, asymmetric synthesis from achiral starting materials, or resolution of an enantiomeric mixture, for example, chiral chromatography, recrystallization, resolution, diastereomeric salt formation, or derivatization into diastereomeric adducts followed by separation.
When a compound provided herein contains an acidic or basic moiety, it can also be provided as a pharmaceutically acceptable salt. See, Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd ed.; Stahl and Wermuth Eds.; John Wiley & Sons, 2011. In certain embodiments, a pharmaceutically  acceptable salt of a compound provided herein is a solvate. In certain embodiments, a pharmaceutically acceptable salt of a compound provided herein is a hydrate.
Suitable acids for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, acetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acylated amino acids, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, L-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetamidobenzoic acid, boric acid, (+) -camphoric acid, camphorsulfonic acid, (+) - (1S) -camphor-10-sulfonic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, cyclohexanesulfamic acid, dodecylsulfuric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxy-ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, D-glucuronic acid, L-glutamic acid, α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, (+) -L-lactic acid, (±) -DL-lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, (-) -L-malic acid, malonic acid, (±) -DL-mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1, 5-disulfonic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, orotic acid, oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, perchloric acid, phosphoric acid, L-pyroglutamic acid, saccharic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, tannic acid, (+) -L-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluene-sulfonic acid, undecylenic acid, and valeric acid.
Suitable bases for use in the preparation of pharmaceutically acceptable salts of a compound provided herein include, but are not limited to, inorganic bases, such as magnesium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, zinc hydroxide, and sodium hydroxide; and organic bases, such as primary, secondary, tertiary, and quaternary, aliphatic and aromatic amines, including, but not limited to, L-arginine, benethamine, benzathine, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, dimethylamine, dipropylamine, diisopropylamine, 2- (diethyl-amino) ethanol, ethanolamine, ethylamine, ethylenediamine, isopropylamine, N-methyl-glucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, L-lysine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) -morpholine, methylamine, piperidine, piperazine, propylamine, pyrrolidine, 1- (2-hydroxyethyl) -pyrrolidine, pyridine, quinuclidine, quinoline, isoquinoline, triethanolamine, trimethylamine, triethylamine, N-methyl-D-glucamine, 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1, 3-propanediol, and tromethamine.
8.3. LIPID NANOPARTICLES
In one embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In another embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; and (iii) cholesterol.
In yet another embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In still another embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
In certain embodiments, the lipid nanoparticle provided herein further comprises a conjugated lipid. In certain embodiments, the conjugated lipid comprises a polyethylene glycol (PEG) -conjugated lipid. In certain embodiments, the conjugated lipid is a PEG-conjugated lipid.
Thus, in one embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of  two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; (iii) cholesterol; and (iv) a PEG-conjugated lipid.
In another embodiment, provided herein is a lipid nanoparticle comprising (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; (iv) cholesterol; and (v) a PEG-conjugated lipid.
In certain embodiments, the nucleic acid is a DNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular nucleic acid. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is one described in US 2022/0177898 A1; or Int’l Appl. No. PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; or PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, the nucleic acid is an siRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an antisense oligonucleotide. In certain embodiments, the nucleic acid comprises the sequence of any one of SEQ ID NOS: 1 to 29 and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA having the sequence of SEQ ID NO; 36.
In certain embodiments, the phospholipid is dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) , dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) , 1, 2-dielaidoylphosphatidylethanolamine, dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE) , dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) , dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE) , distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE) , palmitoyloleoylphosphatidylethanolamine (POPE) , 1-stearoyl-2-oleoylphosphatidyethanolamine (SOPE) , 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N-methylethanolamine, 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N, N-dimethylethanolamine, dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) , dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) , distearoylphosphatidylcholine (DSPC) , palmitoyloleoylphosphatidylcholine (POPC) , or a combination thereof.
In certain embodiments, the PEG-conjugated lipid is a PEG-diacylglycerol (DAG) , a PEG-dialkyloxypropyl (DAA) , a PEG-phospholipid, a PEG-ceramide, or a combination thereof. In certain embodiments, the PEG-conjugated lipid is 2- (polyethylene glycol) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) , 1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-methoxypolyethylene glycol (PEG-DMG) , PEG-c-DMG, PEG-DSG, PEG-DSPE, or a combination thereof.
8.4. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
In one embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
In another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle that comprises a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; and a pharmaceutically acceptable excipient.
In yet another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; and (iii) cholesterol.
In yet another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a therapeutic agent and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture  of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In yet another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a therapeutic agent; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
In yet another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid and (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
In still another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein further comprises a conjugated lipid. In certain embodiments, the conjugated lipid comprises a PEG-conjugated lipid.
Thus, in one embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an  enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (ii) a phospholipid; (iii) cholesterol; and (iv) PEG-conjugated lipid.
In another embodiment, provided herein is a pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) a nucleic acid; (ii) a compound provided herein, e.g., a compound of Formula (I) , or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; (iv) cholesterol; and (v) PEG-conjugated lipid.
In certain embodiments, the therapeutic agent is a nucleic acid. In certain embodiments, the nucleic acid is a DNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular nucleic acid. In certain embodiments, the nucleic acid is a circular RNA. In certain embodiments, the nucleic acid is one described in US 2022/0177898 A1; or Int’l Appl. No. PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; or PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. In certain embodiments, the nucleic acid is an siRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is an antisense oligonucleotide. In certain embodiments, the nucleic acid comprises the sequence of any one of SEQ ID NOS: 1 to 29 and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA. In certain embodiments, the nucleic acid is mRNA having the sequence of SEQ ID NO: 36.
In certain embodiments, the phospholipid is dioleoylphosphatidylglycerol (DOPG) , dipalmitoylphosphatidylglycerol (DPPG) , 1, 2-dielaidoylphosphatidylethanolamine, dimyristoylphosphatidylethanolamine (DMPE) , dioleoylphosphatidylethanolamine (DOPE) , dipalmitoylphosphatidylethanolamine (DPPE) , distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE) , palmitoyloleoylphosphatidylethanolamine (POPE) , 1-stearoyl-2-oleoylphosphatidyethanolamine  (SOPE) , 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N-methylethanolamine, 1, 2-dipalmitoylphosphatidyl-N, N-dimethylethanolamine, dioleoylphosphatidylcholine (DOPC) , dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) , distearoylphosphatidylcholine (DSPC) , palmitoyloleoylphosphatidylcholine (POPC) , or a combination thereof.
In certain embodiments, the PEG-conjugated lipid is a PEG-diacylglycerol (DAG) , a PEG-dialkyloxypropyl (DAA) , a PEG-phospholipid, a PEG-ceramide, or a combination thereof. In certain embodiments, the PEG-conjugated lipid is 2- (polyethylene glycol) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) , 1, 2-dimyristoyl-sn-glycero-3-methoxypolyethylene glycol (PEG-DMG) , PEG-c-DMG, PEG-DSG, PEG-DSPE, or a combination thereof.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is distributed into targeted organ of a subject in need thereof. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into targeted organ of a subject in need thereof. In certain embodiments, the targeted organ is an eye, heart, lung, kidney, liver, or spleen of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is an eye of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the heart of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is a lung of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is a kidney of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the liver of the subject. In certain embodiments, the targeted organ is the spleen of the subject.
In certain embodiments, the subject is a mammal. In certain embodiments, the subject is a human.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is distributed into a liver cell. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into a liver cell. In certain embodiments, the liver cell is a hepatocyte.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is distributed into a spleen cell. In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is preferentially distributed into a spleen cell. In certain embodiments, the spleen cell is a spleenocyte.
In certain embodiments, the nucleic acid encodes a bioactive protein or enzyme. In certain embodiments, the bioactive protein or enzyme is produced in and/or systemically excreted from a liver cell. In certain embodiments, the bioactive protein or enzyme is produced in and/or systemically excreted from a cell of a lung, heart, or ocular, or central nervous system.
The pharmaceutical composition provided herein can be formulated in various dosage forms, including, but not limited to, dosage forms for oral, parenteral, and topical administration. The pharmaceutical composition can also be formulated as modified release dosage forms, including delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-, fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms. These dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd ed.; Rathbone et al., Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 184; CRC Press: Boca Raton, FL, 2008.
In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for oral administration. In another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for parenteral administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intravenous administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for intramuscular administration. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for subcutaneous administration. In still another embodiment, the pharmaceutical composition provided herein is formulated in a dosage form for topical administration.
The pharmaceutical composition provided herein can be provided in a unit-dosage form or multiple-dosage form. A unit-dosage form, as used herein, refers to physically discrete a unit suitable for administration to a subject, and packaged individually as is known in the art. Each unit-dose contains a predetermined quantity of an active ingredient (s) (e.g., a compound provided herein) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required pharmaceutical excipient (s) . Examples of a unit-dosage form include, but are not limited to, an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule. A unit-dosage  form may be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of a multiple-dosage form include, are not limited to, a vial, bottle of tablets or capsules, or bottle of pints or gallons.
The pharmaceutical composition provided herein can be administered at once or multiple times at intervals of time. It is understood that the precise dosage and duration of treatment may vary with the age, weight, and condition of the subject being treated, and may be determined empirically using known testing protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted over time according to the subject’s need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical composition.
8.4.1. Oral Administration
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided in solid, semisolid, or liquid dosage forms for oral administration. As used herein, oral administration also includes buccal, lingual, and sublingual administration. Suitable oral dosage forms include, but are not limited to, tablets, fastmelts, chewable tablets, capsules, pills, strips, troches, lozenges, pastilles, cachets, pellets, medicated chewing gum, bulk powders, effervescent or non-effervescent powders or granules, oral mists, solutions, emulsions, suspensions, wafers, sprinkles, elixirs, and syrups. In addition to the active ingredient (s) , the pharmaceutical composition can contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients, including, but not limited to, binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, coloring agents, dye-migration inhibitors, sweetening agents, flavoring agents, emulsifying agents, suspending and dispersing agents, preservatives, solvents, non-aqueous liquids, organic acids, and sources of carbon dioxide.
Binders or granulators impart cohesiveness to a tablet to ensure the tablet remaining intact after compression. Suitable binders or granulators include, but are not limited to, starches, such as corn starch, potato starch, and pre-gelatinized starch (e.g., STARCH) ; gelatin; sugars, such as sucrose, glucose, dextrose, molasses, and lactose; natural and synthetic  gums, such as acacia, alginic acid, alginates, extract of Irish moss, Panwar gum, Ghatti gum, mucilage of isabgol husks, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone (PVP) , larch arabinogalactan, powdered tragacanth, and guar gum; celluloses, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethylcellulose (HEC) , hydroxypropylcellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) ; and microcrystalline celluloses, such asPH-101, PH-103, PH-105, andRC-581. Suitable fillers include, but are not limited to, talc, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, and pre-gelatinized starch. The amount of a binder or filler in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art. The binder or filler may be present from about 50 to about 99%by weight in the pharmaceutical composition provided herein.
Suitable diluents include, but are not limited to, dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, sorbitol, sucrose, inositol, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch, and powdered sugar. Certain diluents, such as mannitol, lactose, sorbitol, sucrose, and inositol, when present in sufficient quantity, can impart properties to some compressed tablets that permit disintegration in the mouth by chewing. Such compressed tablets can be used as chewable tablets. The amount of a diluent in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art.
Suitable disintegrants include, but are not limited to, agar; bentonite; celluloses, such as methylcellulose and carboxymethylcellulose; wood products; natural sponge; cation-exchange resins; alginic acid; gums, such as guar gum andHV; citrus pulp; cross-linked celluloses, such as croscarmellose; cross-linked polymers, such as crospovidone; cross-linked starches; calcium carbonate; microcrystalline cellulose, such as sodium starch glycolate; polacrilin potassium; starches, such as corn starch, potato starch, tapioca starch, and pre-gelatinized starch; clays; and algins. The amount of a disintegrant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art. The pharmaceutical composition provided herein may contain from about 0.5 to about 15%or from about 1 to about 5%by weight of a disintegrant.
Suitable lubricants include, but are not limited to, calcium stearate; magnesium stearate; mineral oil; light mineral oil; glycerin; sorbitol; mannitol; glycols, such as glycerol behenate and polyethylene glycol (PEG) ; stearic acid; sodium lauryl sulfate; talc; hydrogenated vegetable oil, such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; zinc stearate; ethyl oleate; ethyl laureate; agar; starch; lycopodium; and silica or silica gels, such as200 andThe amount of a lubricant in the pharmaceutical composition provided herein varies upon the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art. The pharmaceutical compositions provided herein may contain about 0.1 to about 5%by weight of a lubricant.
Suitable glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide,  and asbestos-free talc. Suitable coloring agents include, but are not limited to, any of the approved, certified, water soluble FD&C dyes, and water insoluble FD&C dyes suspended on alumina hydrate, and color lakes. A color lake is a combination by adsorption of a water-soluble dye to a hydrous oxide of a heavy metal, resulting in an insoluble form of the dye. Suitable flavoring agents include, but are not limited to, natural flavors extracted from plants, such as fruits, and synthetic blends of compounds which produce a pleasant taste sensation, such as peppermint and methyl salicylate. Suitable sweetening agents include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannitol, syrups, glycerin, and artificial sweeteners, such as saccharin and aspartame. Suitable emulsifying agents include, but are not limited to, gelatin, acacia, tragacanth, bentonite, and surfactants, such as polyoxyethylene sorbitan monooleatepolyoxyethylene sorbitan monooleate 80and triethanolamine oleate. Suitable suspending and dispersing agents include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, pectin, tragacanth, acacia, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Suitable preservatives include, but are not limited to, glycerin, methyl and propylparaben, benzoic add, and sodium benzoate and alcohol. Suitable wetting agents include, but are not limited to, propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether. Suitable solvents include, but are not limited to, glycerin, sorbitol, ethyl alcohol, and syrup. Suitable non-aqueous liquids utilized in emulsions include, but are not limited to, mineral oil and cottonseed oil. Suitable organic acids include, but are not limited to, citric and tartaric acid. Suitable sources of carbon dioxide include, but are not limited to, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
It should be understood that many carriers and excipients may serve several functions, even within the same formulation.
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as compressed tablets, tablet triturates, chewable lozenges, rapidly dissolving tablets, multiple compressed tablets, or enteric-coating tablets, sugar-coated, or film-coated tablets. Enteric-coated tablets are compressed tablets coated with substances that resist the action of stomach acid but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredient (s) from the acidic environment of the stomach. Enteric-coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenyl salicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates. Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which may be beneficial in covering up objectionable tastes or odors and in protecting the tablets from oxidation. Film-coated tablets are compressed tablets that are covered with a thin layer or film of a water-soluble material. Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating. Multiple compressed tablets are compressed tablets made by more than one compression cycle, including layered tablets, and press-coated or dry-coated tablets.
The tablet dosage forms can be prepared from an active ingredient (s) in powdered, crystalline, or granular forms, alone or in combination with one or more carriers or excipients described herein, including binders, disintegrants, controlled-release polymers, lubricants, diluents, and/or colorants. Flavoring and sweetening agents are especially useful in the formation of chewable tablets and lozenges.
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as soft or hard capsules, which can be made from gelatin, methylcellulose, starch, or calcium alginate. The hard gelatin capsule, also known as the dry-filled capsule (DFC) , consists of two sections, one slipping over the other, thus completely enclosing the active ingredient (s) . The soft elastic capsule (SEC) is a soft, globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol, or a similar polyol. The soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those  as described herein, including methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. The liquid, semisolid, and solid dosage forms provided herein may be encapsulated in a capsule. Suitable liquid and semisolid dosage forms include solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils, or triglycerides. Capsules containing such solutions can be prepared as described in U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239; and 4,410,545. The capsules may also be coated as known by those of skill in the art in order to modify or sustain dissolution of the active ingredient (s) .
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided in liquid and semisolid dosage forms, including emulsions, solutions, suspensions, elixirs, and syrups. An emulsion is a two-phase system, in which one liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which can be oil-in-water or water-in-oil. Emulsions may include a pharmaceutically acceptable non-aqueous liquid or solvent, emulsifying agent, and preservative. Suspensions may include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative. Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di (lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, e.g., acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol. Elixirs are clear, sweetened, and hydroalcoholic solutions. Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example, sucrose, and may also contain a preservative. For a liquid dosage form, for example, a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient quantity of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, e.g., water, to be measured conveniently for administration.
Other useful liquid and semisolid dosage forms include, but are not limited to, those containing an active ingredient (s) , and a dialkylated mono-or poly-alkylene glycol, including, 1, 2-dimethoxymethane, diglyme, triglyme, tetraglyme, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550, and 750 refer to the approximate average molecular weight of the polyethylene glycol. These dosage forms can further comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT) , butylated hydroxyanisole (BHA) , propyl gallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid,  sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be also provided in the forms of liposomes, micelles, microspheres, or nanosystems. Micellar dosage forms can be prepared as described in U.S. Pat. No. 6,350,458.
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be provided as non-effervescent or effervescent, granules and powders, to be reconstituted into a liquid dosage form. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners, and wetting agents. Pharmaceutically acceptable carriers and excipients used in the effervescent granules or powders may include organic acids and a source of carbon dioxide.
Coloring and flavoring agents can be used in all of the dosage forms described herein.
The pharmaceutical composition provided herein for oral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.
8.4.2. Parenteral Administration
The pharmaceutical composition provided herein can be administered parenterally by injection, infusion, or implantation, for local or systemic administration. Parenteral administration, as used herein, include intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, intravesical, and subcutaneous administration.
The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, including, but not limited to, solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in  the art of pharmaceutical science. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can include one or more pharmaceutically acceptable carriers and excipients, including, but not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, pH adjusting agents, and inert gases.
Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS) , sodium chloride injection, Ringer’s injection, isotonic dextrose injection, sterile water injection, dextrose and lactated Ringer’s injection. Suitable non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, and medium-chain triglycerides of coconut oil, and palm seed oil. Suitable water-miscible vehicles include, but are not limited to, ethanol, 1, 3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400) , propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.
Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl and propyl p-hydroxybenzoates, thimerosal, benzalkonium chloride (e.g., benzethonium chloride) , methyl-and propyl-parabens, and sorbic acid. Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin, and dextrose. Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate. Suitable antioxidants include those described herein, such as bisulfite and sodium metabisulfite. Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride. Suitable suspending and dispersing agents include those described herein, such as sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Suitable emulsifying agents include those described herein, such as polyoxyethylene sorbitan  monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80, and triethanolamine oleate. Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to, EDTA. Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid, and lactic acid. Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, including α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutylether-β-cyclodextrin, and sulfobutylether 7-β-cyclodextrin
When the pharmaceutical composition provided herein is formulated for multiple dosage administration, multiple dosage parenteral formulations must contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. All parenteral formulations must be sterile, as known and practiced in the art.
In one embodiment, the pharmaceutical composition for parenteral administration is provided as a ready-to-use sterile solution. In another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry soluble product, including a lyophilized powder and hypodermic tablet, to be reconstituted with a vehicle prior to use. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile suspension. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a sterile dry insoluble product to be reconstituted with a vehicle prior to use. In still another embodiment, the pharmaceutical composition is provided as a ready-to-use sterile emulsion.
The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated as immediate or modified release dosage forms, including delayed-, sustained, pulsed-, controlled, targeted-, and programmed-release forms.
The pharmaceutical composition provided herein for parenteral administration can be formulated as a suspension, solid, semi-solid, or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot. In one embodiment, the pharmaceutical composition provided herein are dispersed in a solid inner matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids but allows the active ingredient (s) in the pharmaceutical composition to diffuse through.
Suitable inner matrixes include, but are not limited to, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, plasticized or unplasticized polyvinylchloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers (such as hydrogels of esters of acrylic and methacrylic acid) , collagen, cross-linked polyvinyl alcohol, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.
Suitable outer polymeric membranes include, but are not limited to, polyethylene, polypropylene, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, ethylene/vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, neoprene rubber, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.
8.4.3. Topical Administration
The pharmaceutical composition provided herein can be administered topically to the skin, orifices, or mucosa. The topical administration, as used herein, includes (intra) dermal, conjunctival, intracorneal, intraocular, ophthalmic, auricular, transdermal, nasal, vaginal, urethral, respiratory, and rectal administration.
The pharmaceutical composition provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for topical administration for local or systemic effect, including, but not limited to, emulsions, solutions, suspensions, creams, gels, hydrogels, ointments, dusting powders, dressings, elixirs, lotions, suspensions, tinctures, pastes, foams, films, aerosols, irrigations, sprays, suppositories, bandages, and dermal patches. The topical formulations of the pharmaceutical composition provided herein can also comprise liposomes, micelles, microspheres, and nanosystems.
Pharmaceutically acceptable carriers and excipients suitable for use in the topical formulations include, but are not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non- aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, suspending and dispersing agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, penetration enhancers, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, and inert gases.
The pharmaceutical composition can also be administered topically by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, or microneedle or needle-free injection, such as POWDERJECTTM and BIOJECTTM.
The pharmaceutical composition provided herein can be provided in the forms of ointments, creams, and gels. Suitable ointment vehicles include oleaginous or hydrocarbon vehicles, including lard, benzoinated lard, olive oil, cottonseed oil, and other oils, white petrolatum; emulsifiable or absorption vehicles, such as hydrophilic petrolatum, hydroxystearin sulfate, and anhydrous lanolin; water-removable vehicles, such as hydrophilic ointment; water-soluble ointment vehicles, including polyethylene glycols of varying molecular weight; emulsion vehicles, either water-in-oil (W/O) emulsions or oil-in-water (O/W) emulsions, including cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lanolin, and stearic acid. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra. These vehicles are emollient but generally require addition of antioxidants and preservatives.
Suitable cream base can be oil-in-water or water-in-oil. Suitable cream vehicles may be water-washable, and contain an oil phase, an emulsifier, and an aqueous phase. The oil phase is also called the “internal” phase, which is generally comprised of petrolatum and a fatty alcohol such as cetyl or stearyl alcohol. The aqueous phase usually, although not necessarily, exceeds the oil phase in volume, and generally contains a humectant. The emulsifier in a cream formulation may be a nonionic, anionic, cationic, or amphoteric surfactant.
Gels are semisolid, suspension-type systems. Single-phase gels contain organic macromolecules distributed substantially uniformly throughout the liquid carrier. Suitable gelling agents include, but are not limited to, crosslinked acrylic acid polymers, such as carbomers, carboxypolyalkylenes, andhydrophilic polymers, such as polyethylene oxides, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, and polyvinylalcohol;  cellulosic polymers, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and methylcellulose; gums, such as tragacanth and xanthan gum; sodium alginate; and gelatin. In order to prepare a uniform gel, dispersing agents such as alcohol or glycerin can be added, or the gelling agent can be dispersed by trituration, mechanical mixing, and/or stirring.
The pharmaceutical composition provided herein can be administered rectally, urethrally, vaginally, or perivaginally in the forms of suppositories, pessaries, bougies, poultices or cataplasm, pastes, powders, dressings, creams, plasters, contraceptives, ointments, solutions, emulsions, suspensions, tampons, gels, foams, sprays, or enemas. These dosage forms can be manufactured using conventional processes as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.
Rectal, urethral, and vaginal suppositories are solid bodies for insertion into body orifices, which are solid at ordinary temperatures but melt or soften at body temperature to release the active ingredient (s) inside the orifices. Pharmaceutically acceptable carriers utilized in rectal and vaginal suppositories include bases or vehicles, such as stiffening agents, which produce a melting point in the proximity of body temperature, when formulated with an active ingredient (s) ; and antioxidants as described herein, including bisulfite and sodium metabisulfite. Suitable vehicles include, but are not limited to, cocoa butter (theobroma oil) , glycerin-gelatin, carbowax (polyoxyethylene glycol) , spermaceti, paraffin, white and yellow wax, and appropriate mixtures of mono-, di-and triglycerides of fatty acids, and hydrogels, such as polyvinyl alcohol, hydroxyethyl methacrylate, and polyacrylic acid. Combinations of the various vehicles can also be used. Rectal and vaginal suppositories may be prepared by compressing or molding. The typical weight of a rectal and vaginal suppository is about 2 to about 3 g.
The pharmaceutical composition provided herein can be administered ophthalmically in the forms of solutions, suspensions, ointments, emulsions, gel-forming solutions, powders for solutions, gels, ocular inserts, and implants.
The pharmaceutical composition provided herein can be administered intranasally or by inhalation to the respiratory tract. The pharmaceutical composition can be provided in the form of an aerosol or solution for delivery using a pressurized container, pump, spray, atomizer,  such as an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist, or nebulizer, alone or in combination with a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane. The pharmaceutical composition can also be provided as a dry powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose or phospholipids; and nasal drops. For intranasal use, the powder can comprise a bioadhesive agent, including chitosan or cyclodextrin.
Solutions or suspensions for use in a pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer can be formulated to contain ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of an active ingredient (s) ; a propellant as solvent; and/or a surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
The pharmaceutical composition provided herein can be micronized to a size suitable for delivery by inhalation, such as about 50 micrometers or less, or about 10 micrometers or less. Particles of such sizes can be prepared using a comminuting method known to those skilled in the art, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
Capsules, blisters, and cartridges for use in an inhaler or insufflator can be formulated to contain a powder mix of the pharmaceutical composition provided herein; a suitable powder base, such as lactose or starch; and a performance modifier, such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate. The lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate. Other suitable excipients or carriers include, but are not limited to, dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose, and trehalose. The pharmaceutical composition provided herein for inhaled/intranasal administration can further comprise a suitable flavor, such as menthol and levomenthol; and/or sweeteners, such as saccharin and saccharin sodium.
The pharmaceutical composition provided herein for topical administration can be formulated to be immediate release or modified release, including delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted, and programmed release.
8.4.4. Modified Release
The pharmaceutical composition provided herein can be formulated as a modified release dosage form. As used herein, the term “modified release” refers to a dosage form in which the rate or place of release of an active ingredient (s) is different from that of an immediate dosage form when administered by the same route. Modified release dosage forms include, but are not limited to, delayed-, extended-, prolonged-, sustained-, pulsatile-, controlled-, accelerated-and fast-, targeted-, programmed-release, and gastric retention dosage forms. The pharmaceutical composition in modified release dosage forms can be prepared using a variety of modified release devices and methods known to those skilled in the art, including, but not limited to, matrix-controlled release devices, osmotic controlled release devices, multiparticulate controlled release devices, ion-exchange resins, enteric coatings, multilayered coatings, microspheres, liposomes, and combinations thereof. The release rate of the active ingredient (s) can also be modified by varying the particle sizes and polymorphism of the active ingredient (s) .
8.4.4.1. Matrix Controlled Release Devices
The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated using a matrix-controlled release device known to those skilled in the art. See, e.g., Takada et al. in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz Ed.; Wiley, 1999; Vol. 2.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form is formulated using an erodible matrix device, which is water-swellable, erodible, or soluble polymers, including, but not limited to, synthetic polymers, and naturally occurring polymers and derivatives, such as polysaccharides and proteins.
Materials useful in forming an erodible matrix include, but are not limited to, chitin, chitosan, dextran, and pullulan; gum agar, gum arabic, gum karaya, locust bean gum, gum tragacanth, carrageenans, gum Ghatti, guar gum, xanthan gum, and scleroglucan; starches, such as dextrin and maltodextrin; hydrophilic colloids, such as pectin; phosphatides, such as lecithin; alginates; propylene glycol alginate; gelatin; collagen; cellulosics, such as ethyl cellulose (EC) , methylethyl cellulose (MEC) , carboxymethyl cellulose (CMC) , CMEC, hydroxyethyl cellulose  (HEC) , hydroxypropyl cellulose (HPC) , cellulose acetate (CA) , cellulose propionate (CP) , cellulose butyrate (CB) , cellulose acetate butyrate (CAB) , CAP, CAT, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, hydroxypropyl methyl cellulose acetate trimellitate (HPMCAT) , and ethyl hydroxyethyl cellulose (EHEC) ; polyvinyl pyrrolidone; polyvinyl alcohol; polyvinyl acetate; glycerol fatty acid esters; polyacrylamide; polyacrylic acid; copolymers of ethacrylic acid or methacrylic acidpoly (2-hydroxyethyl-methacrylate) ; polylactides; copolymers of L-glutamic acid and ethyl-L-glutamate; degradable lactic acid-glycolic acid copolymers; poly-D- (-) -3-hydroxybutyric acid; and other acrylic acid derivatives, such as homopolymers and copolymers of butylmethacrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, ethylacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, and (trimethylaminoethyl) methacrylate chloride.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated with a non-erodible matrix device. The active ingredient (s) is dissolved or dispersed in an inert matrix and is released primarily by diffusion through the inert matrix once administered. Materials suitable for use as a non-erodible matrix device include, but are not limited to, insoluble plastics, such as polyethylene, polypropylene, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, chlorinated polyethylene, polyvinylchloride, methyl acrylate-methyl methacrylate copolymers, ethylene-vinyl acetate copolymers, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, vinyl chloride copolymers with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubbers, epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol terpolymer, ethylene/vinyloxyethanol copolymer, polyvinyl chloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, and silicone carbonate copolymers; hydrophilic polymers, such as ethyl cellulose, cellulose acetate, crospovidone, and cross-linked partially hydrolyzed polyvinyl acetate; and fatty compounds, such as carnauba wax, microcrystalline wax, and triglycerides.
In a matrix-controlled release system, the desired release kinetics can be controlled, for example, via the polymer type employed, the polymer viscosity, the particle sizes  of the polymer and/or the active ingredient (s) , the ratio of the active ingredient (s) versus the polymer, and other excipients or carriers in the compositions.
The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be prepared by methods known to those skilled in the art, including direct compression, dry or wet granulation followed by compression, and melt-granulation followed by compression.
8.4.4.2. Osmotic Controlled Release Devices
The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated using an osmotic controlled release device, including, but not limited to, one-chamber system, two-chamber system, asymmetric membrane technology (AMT) , and extruding core system (ECS) . In general, such devices have at least two components: (a) a core which contains an active ingredient; and (b) a semipermeable membrane with at least one delivery port, which encapsulates the core. The semipermeable membrane controls the influx of water to the core from an aqueous environment of use so as to cause drug release by extrusion through the delivery port (s) .
In addition to the active ingredient (s) , the core of the osmotic device optionally includes an osmotic agent, which creates a driving force for transport of water from the environment of use into the core of the device. One class of osmotic agents is water-swellable hydrophilic polymers, which are also referred to as “osmopolymers” and “hydrogels. ” Suitable water-swellable hydrophilic polymers as osmotic agents include, but are not limited to, hydrophilic vinyl and acrylic polymers, polysaccharides such as calcium alginate, polyethylene oxide (PEO) , polyethylene glycol (PEG) , polypropylene glycol (PPG) , poly (2-hydroxyethyl methacrylate) , poly (acrylic) acid, poly (methacrylic) acid, polyvinylpyrrolidone (PVP) , crosslinked PVP, polyvinyl alcohol (PVA) , PVA/PVP copolymers, PVA/PVP copolymers with hydrophobic monomers such as methyl methacrylate and vinyl acetate, hydrophilic polyurethanes containing large PEO blocks, sodium croscarmellose, carrageenan, hydroxyethyl cellulose (HEC) , hydroxypropyl cellulose (HPC) , hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) , carboxymethyl cellulose (CMC) and carboxyethyl, cellulose (CEC) , sodium alginate, polycarbophil, gelatin, xanthan gum, and sodium starch glycolate.
The other class of osmotic agents is osmogens, which are capable of imbibing water to affect an osmotic pressure gradient across the barrier of the surrounding coating. Suitable osmogens include, but are not limited to, inorganic salts, such as magnesium sulfate, magnesium chloride, calcium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, potassium phosphates, sodium carbonate, sodium sulfite, lithium sulfate, potassium chloride, and sodium sulfate; sugars, such as dextrose, fructose, glucose, inositol, lactose, maltose, mannitol, raffinose, sorbitol, sucrose, trehalose, and xylitol; organic acids, such as ascorbic acid, benzoic acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, sebacic acid, sorbic acid, adipic acid, edetic acid, glutamic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, and tartaric acid; urea; and mixtures thereof.
Osmotic agents of different dissolution rates can be employed to influence how rapidly the active ingredient (s) is initially delivered from the dosage form. For example, amorphous sugars, such as MANNOGEMTM EZ can be used to provide faster delivery during the first couple of hours to promptly produce the desired therapeutic effect, and gradually and continually release of the remaining amount to maintain the desired level of therapeutic or prophylactic effect over an extended period of time. In this case, the active ingredient (s) is released at such a rate to replace the amount of the active ingredient metabolized and excreted.
The core can also include a wide variety of other excipients and carriers as described herein to enhance the performance of the dosage form or to promote stability or processing.
Materials useful in forming the semipermeable membrane include various grades of acrylics, vinyls, ethers, polyamides, polyesters, and cellulosic derivatives that are water-permeable and water-insoluble at physiologically relevant pHs or are susceptible to being rendered water-insoluble by chemical alteration, such as crosslinking. Examples of suitable polymers useful in forming the coating, include plasticized, unplasticized, and reinforced cellulose acetate (CA) , cellulose diacetate, cellulose triacetate, CA propionate, cellulose nitrate, cellulose acetate butyrate (CAB) , CA ethyl carbamate, CAP, CA methyl carbamate, CA succinate, cellulose acetate trimellitate (CAT) , CA dimethylaminoacetate, CA ethyl carbonate, CA chloroacetate, CA ethyl oxalate, CA methyl sulfonate, CA butyl sulfonate, CA p-toluene sulfonate, agar acetate, amylose triacetate, beta glucan acetate, beta glucan triacetate,  acetaldehyde dimethyl acetate, triacetate of locust bean gum, hydroxylated ethylene-vinylacetate, EC, PEG, PPG, PEG/PPG copolymers, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poly (acrylic) acids and esters and poly- (methacrylic) acids and esters and copolymers thereof, starch, dextran, dextrin, chitosan, collagen, gelatin, polyalkenes, polyethers, polysulfones, polyethersulfones, polystyrenes, polyvinyl halides, polyvinyl esters and ethers, natural waxes, and synthetic waxes.
Semipermeable membrane can also be a hydrophobic microporous membrane, wherein the pores are substantially filled with a gas and are not wetted by the aqueous medium but are permeable to water vapor, as disclosed in U.S. Pat. No. 5,798,119. Such hydrophobic but water-vapor permeable membrane are typically composed of hydrophobic polymers such as polyalkenes, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyacrylic acid derivatives, polyethers, polysulfones, polyethersulfones, polystyrenes, polyvinyl halides, polyvinylidene fluoride, polyvinyl esters and ethers, natural waxes, and synthetic waxes.
The delivery port (s) on the semipermeable membrane can be formed post-coating by mechanical or laser drilling. Delivery port (s) can also be formed in situ by erosion of a plug of water-soluble material or by rupture of a thinner portion of the membrane over an indentation in the core. In addition, delivery ports can be formed during coating process, as in the case of asymmetric membrane coatings of the type disclosed in U.S. Pat. Nos. 5,612,059 and 5,698,220.
The total amount of the active ingredient (s) released and the release rate can substantially by modulated via the thickness and porosity of the semipermeable membrane, the composition of the core, and the number, size, and position of the delivery ports.
The pharmaceutical composition in an osmotic controlled-release dosage form can further comprise additional conventional excipients or carriers as described herein to promote performance or processing of the formulation.
The osmotic controlled-release dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, e.g., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995,  35, 1-21; Verma et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated as an AMT controlled-release dosage form, which comprises an asymmetric osmotic membrane that coats a core comprising the active ingredient (s) and other pharmaceutically acceptable excipients or carriers. See, e.g., U.S. Pat. No. 5,612,059 and WO 2002/17918. The AMT controlled-release dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art, including direct compression, dry granulation, wet granulation, and a dip-coating method.
In certain embodiments, the pharmaceutical composition provided herein is formulated as an ESC controlled-release dosage form, which comprises an osmotic membrane that coats a core comprising the active ingredient (s) , a hydroxyethyl cellulose, and other pharmaceutically acceptable excipients or carriers.
8.4.4.3. Multiparticulate Controlled Release Devices
The pharmaceutical composition provided herein in a modified release dosage form can be fabricated as a multiparticulate controlled release device, which comprises a multiplicity of particles, granules, or pellets, ranging from about 10 μm to about 3 mm, about 50 μm to about 2.5 mm, or from about 100 μm to about 1 mm in diameter. Such multiparticulates can be made by the processes known to those skilled in the art, including wet-and dry-granulation, extrusion/spheronization, roller-compaction, melt-congealing, and by spray-coating seed cores. See, e.g., Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 65; CRC Press: 1994; and Pharmaceutical Palletization Technology; Ghebre-Sellassie Eds.; Drugs and the Pharmaceutical Sciences 37; CRC Press: 1989.
Other excipients or carriers as described herein can be blended with the pharmaceutical composition to aid in processing and forming the multiparticulates. The resulting particles can themselves constitute the multiparticulate device or can be coated by various film-forming materials, such as enteric polymers, water-swellable, and water-soluble polymers. The multiparticulates can be further processed as a capsule or a tablet.
8.4.4.4. Targeted Delivery
The pharmaceutical composition provided herein can also be formulated to be targeted to a particular tissue, receptor, or other area of the body of the subject to be treated, including liposome-, resealed erythrocyte-, and antibody-based delivery systems. Examples include, but are not limited to, those disclosed in U.S. Pat. Nos. 6,316,652; 6,274,552; 6,271, 359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5, 840,674; 5,759,542; and 5,709,874.
8.5. ARTICLES OF MANUFACTURE OR KITS
A pharmaceutical composition provided herein can also be provided as an article of manufacture using packaging materials well known to those of skill in the art. See, e.g., U.S. Pat. Nos. 5,525,907; 5,052,558; and 5,055,252. Examples of pharmaceutical packaging materials include, but are not limited to, blister packs, bottles, tubes, inhalers, pumps, bags, vials, containers, syringes, and any packaging material suitable for a selected formulation and intended mode of administration and treatment.
In certain embodiments, provided herein is a kit which, when used by a medical practitioner, can simplify the administration of an appropriate amount of a pharmaceutical composition provided herein as an active ingredient to a subject. In certain embodiments, the kit provided herein includes a container and a dosage form of a pharmaceutical composition provided herein.
Kits provided herein can further include devices that are used to administer the active ingredients. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, needle-less injectors drip bags, patches, and inhalers. The kits provided herein can also include condoms for administration of the active ingredients.
Kits provided herein can further include pharmaceutically acceptable vehicles that can be used to administer one or more active ingredients. For example, if an active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit can comprise a sealed container of a suitable vehicle in which the active ingredient can be dissolved to form a particulate-free sterile solution that is suitable for parenteral administration. Examples  of pharmaceutically acceptable vehicles include, but are not limited to: aqueous vehicles, including, but not limited to, water for injection USP, sodium chloride injection, Ringer’s injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, and lactated Ringer’s injection; water-miscible vehicles, including, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; and non-aqueous vehicles, including, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, and benzyl benzoate.
8.6. ASSAYS
8.6.1. Characterizing properties of lipid nanoparticle
A lipid nanoparticle (LNP) provided herein can be prepared using a benchtop from PRECISION NANOSYSTEMS Inc., according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095; the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
The particle size (Z-average diameter) , polydispersity index (PDI) , and zeta potential (ZP) of an LNP provided herein can be determined by dynamic light scattering (DLS) using a ZETASIZER NANO ZS equipped with a 633 nm laser and a detection angle of 173°, according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095.
The surface pKa of a compound provided herein in a LNP can be determined by measuring the fluorescence of 2- (p-toluidino) -6-napthalene sulfonic acid (TNS) in buffer solutions having pH from 3.5 to 9 with 0.5 pH unit increments (10 mM HEPES, 130 mM NaCl, 10 mM NH4OAc, and 10 mM MES) , according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095.
The nucleic acid encapsulation efficiency (EE%) of an LNP provided herein can be measured using a QUANT-ITTM RIBOGREENTM RNA assay kit from INVITROGENTM, according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095.
The HPLC retention time of an LNP can be measured using the following procedure. The retention times are reported in the table below relative to the retention time for cholesterol. The HPLC buffer used is a mixture of two solutions (Solution #1 and Solution #2) . Solution #1: 80%methanol/20%10 mM NH4HCO3; Solution #2: 80%methanol/20% isopropanol. The ratios of the two solutions in the mixture changed over time as indicated in the table below.
The LCMS result of an LNP can be measured using the following procedure. The LCMS method used is a selected from two methods (Method A and Method B) . Method A (5 min) : Instruments: Agilent 1290; Column: Poroshell 120 EC-C18, 2.1*50mm, 1.9um; Oven temp: 45℃; Flow rate (ml/min) : 0.8; Inj V (ul) : 0.2; Run time (min) : 5; Mobile Phase: Mobile phase A: H2O (0.01%TFA) , Mobile phase B: Acetonitrile (0.01%TFA) ; Elution gradient:
Method B (10 min) : Instruments: Agilent 1290; Column: Poroshell 120 EC-C18, 2.1*50mm, 1.9um; Oven temp: 45℃; Flow rate (ml/min) : 0.8; Inj V (ul) : 0.2; Run time (min) : 10; Mobile Phase: Mobile phase A: H2O (0.01%TFA) , Mobile phase B: Acetonitrile (0.01%TFA) ; Elution gradient:
The NMR result of an LNP can be measured using the following procedure. A concentrated solution of compound is prepared in a deuterated solvent, the sample is ensured to be free from impurities and properly dissolved. The sample is placed into the NMR instrument and the data acquisition process is initiated by running the selected pulse sequence. The acquired NMR data is processed using appropriate software, such as NMR data processing software or specialized NMR analysis packages. Instruments: Bruker AVANCE NEO 400MHz; Solvent: CDCl3; Oven temp: 45℃; Nucleus: 1H.
The TLC result of an LNP can be measured using the following procedure. The sample is prepared in a solvent, and small spots of the sample solution are applied onto the origin line of the TLC plate. In a TLC chamber, the mobile phase is added to a depth of a few millimeters, ensuring it is below the level of the origin line. Then iodine stain is used to detect and locate the separated compounds. Mobile phase: methanol/dichloromethane (1/20) ; Iodine stain: Iodine silica and gel 100-200 mesh.
8.6.2. Assessing Therapeutic Product Expression Levels and/or Activities
In certain embodiments, a nucleic acid sequence provided herein comprise an expression sequence encoding a therapeutic product. In some embodiments, the expression sequence encodes a reporter protein. In some embodiments, the expression sequence encodes a therapeutic protein.
In certain embodiments, an RNA polynucleotide comprises one expression sequence. In some embodiments, a polynucleotide comprises more than one expression sequence, e.g., 2, 3, 4, or 5 expression sequences.
In certain embodiments, an RNA polynucleotide encodes a protein that is made up of subunits that are encoded by more than one gene. For example, the protein may be a heterodimer, wherein each chain or subunit of the protein is encoded by a separate gene. It is possible that more than one RNA polynucleotide is delivered in the transfer vehicle and each RNA polynucleotide encodes a separate subunit of the protein. Alternatively, a single RNA polynucleotide may be engineered to encode more than one subunit. In some embodiments,  separate RNA polynucleotide molecules encoding the individual subunits may be administered in separate transfer vehicles.
The level of a therapeutic product, such as a polypeptide, a protein, an antibody, or an enzyme, can be determined by any method known in the art or described herein. In certain embodiments, the level of a therapeutic product, such as a polypeptide, a protein, an antibody, or an enzyme, can be determined by assessing (e.g., quantifying) transcribed RNA produced from the lipid nanoparticle of the present disclosure in a sample from a subject, by using, e.g., Northern blotting, PCR analysis, real time PCR analysis, or any other technique known in the art or described herein. In certain embodiments, the level of a therapeutic product, such as a polypeptide, a protein, an antibody, or an enzyme can be determined by assessing (e.g., quantifying) the mRNA produced from the lipid nanoparticle of the present disclosure in a sample from a subject. In certain embodiments, the level of a therapeutic product, such as a polypeptide, a protein, an antibody, or an enzyme, can be determined by assessing (e.g., quantifying) the level of polypeptide or protein expression of the therapeutic product produced from the lipid nanoparticle of the present disclosure in a sample from a subject, by using, e.g., immunohistochemical analysis, Western blotting, ELISA, immunoprecipitation, flow cytometry analysis, or any other technique known in the art or described herein.
In certain embodiments, samples may be collected from various tissues or organs of the subject where a therapeutic product is produced or suspected of being produced. In certain embodiments, samples may be collected from one or more tissues selected from epithelia tissue (e.g., skin tissue, lining of the GI tract) , connective tissue (e.g., blood, fat, bone, tendon) , muscle tissue (e.g., cardiac muscle, smooth muscle, skeletal muscle) , and nervous tissue (e.g., brain tissue, tissue from the spinal cord, tissue from nerves) . In certain embodiments, samples may be collected from one or more organs selected from head, neck, brain, eye, ear, nose, tongue, throat, heart, lung, pancreas, spleen, thyroid, esophagus, stomach, intestine, liver, gall bladder, colon, bladder, kidney, breast, ovary, uterus, testicle, cervix, skin, blood, and lymph node and a part thereof. In certain embodiments, the subject is any subject described herein. In certain embodiments, the subject is a human. In certain embodiments, the subject is a human suffering from a disease or disorder, for example, a disease or disorder in which the therapeutic product is involved in initiation, development, and/or manifestation of the disease or disorder.
In certain embodiments, samples may be a primary cell, a cell line derived from a primary cell, an immortalized cell, or a mixture thereof.
In certain embodiments, the level of a therapeutic product is measured directly, i.e., without a tag or a marker. In some embodiments, the level of a therapeutic product is measured indirectly, i.e., through a tag or a marker. In certain embodiments, a therapeutic product is fused with a tag or a marker. Any tag or marker known in the art to measure gene/protein expression may be used. In certain embodiments, the tag or marker is selected from a fluorescent protein (e.g., GFP, BFP, YFP, RFP) , an enzyme (e.g., luciferase) , an HA tag, a His tag, a FLAG tag, a Myc tag, and a combination thereof.
In particular embodiments, the level of the protein is determined by a method capable of quantifying the amount of the therapeutic product present in a tissue sample of a patient (e.g., in human serum) , and/or capable of detecting the correction of the level of protein following treatment with the RNA polynucleotide, the polypeptide, the DNA vector, or the cell described herein.
In certain embodiments, the level of the therapeutic product in a tissue sample is determined by assessing (e.g., quantifying) protein expression of the therapeutic product in the sample using ELISA, Western blotting, or luciferase assay.
In certain embodiments, an RNA encodes a reporter protein (e.g., a luciferase) is employed to determine the in vitro protein expression efficiency of the RNA encapsulated in an LNP. Briefly, a luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound. Cells are seeded into a 24-well plate and incubated with the LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular RNA at 37 ℃ for 24 h. The cell lysis and supernatant are separately collected and analyzed in a luminescence assay using the Reporter Assay System.
In certain embodiments, an RNA encodes a reporter protein (e.g., a luciferase) is employed to determine the in vivo protein expression efficiency of the RNA encapsulated in an LNP, according to the procedures as described in WO 2017/049245 A2 or WO 2018/081480 A1, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Briefly, a  luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound. The LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular RNA is systemically administered to 6-8 week old female C57BL/6 mice by tail vein injection at predetermined doses. The mice are euthanized at predetermined time points (e.g., 4 h, 6 h, 12 h, …14 days) post-administration. The liver, spleen, brain, lung, heart, kidney, pancreas, and muscle tissues of the mice are collected, immediately snap frozen in liquid nitrogen, and stored at -80 ℃ for analysis. The collected tissues of each type are homogenized. The homogenate is analyzed using the STEADY-GLO luciferase assay system according to the manufacturer’s protocol. The amount of proteins assayed is determined using a BCA protein assay kit. Relative luminescence units (RLU) can be normalized to total μg protein assayed and compared with a standard curve. Briefly, a luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound. The LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular RNA is systemically administered to 6-8 week old female C57BL/6 mice by tail vein injection at predetermined doses. The mice are euthanized at predetermined time points (e.g., 4h, 6h, 12h, …14 days) post-administration and placed on an imaging platform while being maintained on isoflurane via a nose cone. Bioluminescence imaging is performed with an IVIS Spectrum (Roper Scientific) . Mice are imaged 5 minutes post injection with 30 seconds exposure time to ensure the signal is effectively and sufficiently acquired.
In certain embodiments, immunogenicity is assessed in six-week-old female BALB/cJ, C57BL/6J, and/or B6C3F1/J mice by two intramuscular immunizations with an mRNA or circular RNA LNP at predetermined doses (e.g., 0.01, 0.1, or 1 μg) , separated by 2-week interval or 3-week interval. Sera are collected 2 weeks post-prime and 2 weeks post-boost and assessed for a target-specific IgG by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) . Mouse spleens are also harvested at the end point (2 weeks after boost or 3 weeks after boost) for immunostaining and flow cytometry. Time points are compared within each dose level by statistical method (e.g., two-sided Wilcoxon signed-rank test) , and doses are compared post-boost (via e.g., Kruskal-Wallis ANOVA with Dunn’s multiple comparisons test) .
In certain embodiments, protective immunity is assessed in young adult BALB/cJ mice challenged with an mRNA or circular RNA LNP at predetermined doses. Mononuclear single-cell suspensions from each immunized mouse are generated using RWD tissue dissociator,  followed by 70 μM filtration and density gradient centrifugation using the FICO/LITE-LM medium. Spleenocytes are cryopreserved for further analysis. Before a T cell flow cytometry analysis, spleenocytes are cultured in R10 media and incubated for 6 h at 37 ℃ with an mRNA or circular RNA LNP. The cells are then washed before staining with a ZOMBIE NIRTM solution. The cells are washed and permeabilized using a BD CYTOFIX/CYTOPERM fixation/permeabilization solution according to the manufacturer’s instructions. The cells are washed in a permeabilization/wash solution and resuspended in FC BLOCK before staining with an antibody cocktail containing one or more antibodies selected from the following: I-A/I-E PE, CD4 BV421, CD8a BUV510, CD44 PE-Cy7, CD62L BB515, CD3e AF700, IFN-γ PE/Dazzle, TNF BB700, IL-2 BV605, IL-4 BV650, and IL-5 APC and in 1 × permeabilization/wash solution diluted with a brilliant stain buffer. The cells are washed in permeabilization/wash solution and resuspended in the FC buffer (PBS supplemented with 2%heat-inactivated FBS and 0.05%NaN3) before running on a full spectrum flow cytometry system. Analysis is performed using FLOWJO software.
8.7. EXAMPLES
As used herein, the symbols and conventions used in these processes, schemes and examples, regardless of whether a particular abbreviation is specifically defined, are consistent with those used in the contemporary scientific literature, for example, the Journal of the American Chemical Society, the Journal of Medicinal Chemistry, or the Journal of Biological Chemistry. Specifically, but without limitation, the following abbreviations may be used in the examples and throughout the specification: g (grams) ; mg (milligrams) ; mL (milliliters) ; μL (microliters) ; mM (millimolar) ; μM (micromolar) ; mmol (millimoles) ; min (minute or minutes) ; h (hour or hours) ; Boc (tert-butoxycarbonyl) ; TEA (triethylamine) ; TFA (trifluoroacetic acid) ; Ts (tosyl) ; LCMS (liquid chromatography-mass spectrometry) ; MS (mass spectrometry) ; NMR (nuclear magnetic resonance) ; and prep-HPLC (preparative high performance liquid chromatography) .
For all of the following examples, standard work-up and purification methods known to those skilled in the art can be utilized. Unless otherwise indicated, all temperatures are expressed in ℃ (degrees Centigrade) . All reactions are conducted at room temperature unless  otherwise specified. Synthetic methodologies illustrated herein are intended to exemplify the applicable chemistry through the use of specific examples and are not indicative of the scope of the disclosure.
The following compound can be used as a reference in certain examples described herein: ( (4-hydroxybutyl) azanediyl) bis (hexane-6, 1-diyl) bis (2-hexyldecanoate) (ALC-0315) ; 4- (dimethylamino) butanoic acid, (10Z, 13Z) -1- (9Z, 12Z) -9, 12-octadecadien-1-yl-10, 13-nonadecadien-1-yl ester (MC3) or; Octanoic acid, 8- [ (2-hydroxyethyl) [6-oxo-6- (undecyloxy) hexyl] amino] -, 1-octylnonyl ester (SM-102) .
8.7.1. Example 1. Preparation of 4- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) -oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 1
Compound 1 is prepared as shown in Scheme 1.
Scheme 1
8.7.2. Example 2. Preparation of 4- (3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) ureido) -heptane-1, 7-diyl dihexanoate 2
Compound 2 is prepared as shown in Scheme 2.
Scheme 2
8.7.3. Example 3. Preparation of 4- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 3
Compound 3 is prepared as shown in Scheme 3.
Scheme 3
8.7.4. Example 4. Preparation of 4- (3- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 4
Compound 4 is prepared as shown in Scheme 4.
Scheme 4
8.7.5. Example 5. Preparation of 7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) -oxy) tridecane-1, 13-diyl bis (2-hexyldecanoate) 5
Compound 5 is prepared as shown in Schemes 5A to 5C.
Scheme 5A
Scheme 5B
Scheme 5C
8.7.6. Example I-1. Preparation of key intermediate compounds INT B3-B6 and B19

Compounds INT B3-B6 and B19 were prepared as shown in Schemes I-1A to I-1F.
Scheme I-1A
Scheme I-1B
Scheme I-1C
Scheme I-1D
Scheme I-1E
Scheme I-1F
INT-B3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.31 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 3.57 (dt, J = 7.8, 5.7 Hz, 6H) , 3.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.31 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.33 (d, J = 11.3 Hz, 6H) , 1.58 (s, 8H) .
INT-B4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.95 (s, 1H) , 4.77 -4.61 (m, 1H) , 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.47 (dt, J = 10.0, 5.2 Hz, 4H) , 3.28 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H) , 2.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.59 -1.42 (m, 8H) , 1.41 -1.23 (m, 4H) .
INT-B5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.94 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 3.76 -3.73 (m, 2H) , 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.35 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.18 -3.11 (m, 2H) , 2.79 (s, 6H) , 1.54 -1.50 (m, 8H) , 1.41 -1.24 (m, 8H) .
INT-B6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.89 (s, 1H) , 4.75 -4.56 (m, 1H) , 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.83 (s, 2H) , 3.58 -3.41 (m, 8H) , 3.28 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 2.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.27 (s, 7H) , 1.58 -1.36 (m, 8H) , 1.26 (s, 12H) .
INT-B19. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.91 (s, 1H) , 4.84 -4.59 (m, 1H) , 3.58 -3.42 (m, 9H) , 3.35 -3.17 (m, 2H) , 2.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.44 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 5H) , 2.21 (s, 3H) , 1.54 -1.42 (m, 8H) , 1.31 (ddd, J = 17.8, 11.4, 6.8 Hz, 9H) , 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
8.7.7. Example I-2. Preparation of key intermediate compounds INT A1-A4, A17, A20-A23, and A25-A28

Compound INT A1 was prepared as shown in Scheme I-2A. To a solution of di (prop-2-yl) amine in THF was added dropwise n-BuLi at -40 ℃ under N2. The resulting solution was stirred at -20 ℃ for 1 h to form an LDA solution. To a solution of compound I-2A. 1 in THF was added NaH at 0 ℃. The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 30 min, followed by addition of the LDA solution at 0 ℃ and stirring at 25 ℃ for 30 min. After addition of compound I-2A. 2 at 0 ℃, the reation mixture was stirred at 45 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was then acidified with 1 N HCl to pH 1～3 at 25 ℃, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc/PE to afford compound INT A1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.34 (tt, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H) , 1.61 (dt, J = 19.6, 7.1 Hz, 2H) , 1.51 -1.42 (m, 2H) , 1.28 (d, J = 14.1 Hz, 24H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2A
Compound INT A2 was prepared as shown in Scheme I-2B. To a solution of di (prop-2-yl) amine in THF was added dropwise n-BuLi at -40 ℃ under N2. The resulitng solution was stirred at -20 ℃ for 1 h to form an LDA solution. To a solution of compound I-2B. 1 in THF were added NaH at 0 ℃. The resulting solution was stirred at 25 ℃ for 30 min, followed by addition of the LDA solution at 0 ℃ and stirring at 25 ℃ for 30 min. After addition of compound I-2B. 2 at 0 ℃, the reation mixture was stirred at 45 ℃ for 18 hr. The reaction mixture was acidified with 1 N HCl to pH 1～3 at 25 ℃, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc/PE to afford compound INT A2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.38 -2.32 (m, 1H) , 1.65 -1.54 (m, 2H) , 1.53 -1.40 (m, 2H) , 1.26 (s, 32H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2B
Compound INT A3 was prepared as shown in Scheme I-2C. A solution of diisopropylamine and n-butyllithium in THF was added to a solution of tetradecanoic acid and NaH in THF at 0 ℃. The resulting mixture was stirred for 30 min at 25 ℃. After addition of 1-iodododecane, the reaction mixture was stirred for 6 hr at 45 ℃ and then quenched with 1N HCl solution at room temperature and extracted with EtOAc. The combined organic layers were concentrated to afford compound INT A3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.41 -2.28 (m, 1H) , 1.71 -1.56 (m, 2H) , 1.54 -1.42 (m, 2H) , 1.25 (s, 40H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2C
Compound INT A4 was prepared as shown in Scheme I-2D. To a solution of heptadecan-9-one in THF was added NaH at 0 ℃. The resulting mixture was stirred at 0 ℃ for 30 min. Diethyl (2-ethoxy-2-oxoethyl) phosphonate was then added at room temperature. The reaction mixture was stirred at 70 ℃ for 18 hr, and then quenched with H2O at room temperature, and diluted with DCM. The organic layer was concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with PE to afford compound I-2D. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.61 (s, 1H) , 4.16 -4.11 (m, 2H) , 2.61 -2.54 (m, 2H) , 2.16 -2.08 (m, 2H) , 1.45 -1.42 (m, 4H) , 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 23H) , 0.90 -0.86 (m, 6H) .
To a solution of ethyl 3-octylundec-2-enoate in MeOH was added Pd/C. The reaction mixture was stirred under H2 at room temperature for 18 hr. The reaction mixture was filtered and concentrated to afford ethyl 3-octylundecanoate. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.14 -4.09 (m, 2H) , 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.83 (s, 1H) , 1.25 (t, J = 3.6 Hz, 28H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
To a solution of ethyl 3-octylundecanoate in tert-butanol and H2O was added KOH. The reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 4 hr, and then concentrated and diluted with EtOAc. The organic layer was washed with water and saturated NaCl solution. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated to afford 3-octylundecanoic acid INT A4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.71 (s, 1H) , 1.32 -1.21 (m, 28H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2D
Compound INT A17 was prepared as shown in Scheme I-2E. To a solution of 18- [ (2-methylprop-2-yl) oxy] -18-oxooctadecanoic acid and decan-1-ol in DCM were added EDCI and DMAP at 25 ℃. The reaction was stirred at 25 ℃ for 18 hr and then concentrated, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with EtOAc/PE to afford 2-methylpropan-2-yl 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoate I-2E. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.24 (dt, J = 35.9, 7.5 Hz, 4H) , 1.60 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 1.26 (d, J = 5.8 Hz, 37H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
A solution of 2-methylpropan-2-yl 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoate and TFA in DCM was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was evaporated under reduce pressure to afford 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoic acid INT A17. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.34 (dt, J = 23.4, 7.5 Hz, 4H) , 1.71 -1.58 (m, 6H) , 1.28 (d, J = 5.0 Hz, 39H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Scheme I-2E
Compound INT A20 was prepared as shown in Scheme I-2F. To a solution of 18- [ (2-methylprop-2-yl) oxy] -18-oxooctadecanoic acid and decan-1-ol in DCM were added EDCI and DMAP at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr, and then concentrated, diluted with water, and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered, and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to afford 2-methylpropan-2-yl 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoate I-2F. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.24 (dt, J = 36.1, 7.5 Hz, 4H) , 1.60 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 1.36 -1.21 (m, 34H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
A solution of 2-methylpropan-2-yl 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoate and TFA in DCM was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was then evaporated under reduce pressure to afford 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoic acid INT A20. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.34 (m, 4H) , 1.69 -1.58 (m, 6H) , 1.38 -1.24 (m, 35H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Scheme I-2F
Compound INT A21 was prepared as shown in Scheme I-2G. To a solution of 18- [ (2-methylprop-2-yl) oxy] -18-oxooctadecanoic acid and decan-1-ol in DCM were added EDCI and DMAP at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr, and then filtered and concentrated. The resutling residue was purified by flash silica gel chromatography eluting with EtOAc/PE to afford 2-methylpropan-2-yl 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoate I-2F. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 3.98 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.17 (dt, J = 35.9, 7.5 Hz, 4H) , 1.59 -1.45 (m, 6H) , 1.37 (s, 9H) , 1.19 (d, J = 4.1 Hz, 42H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
A solution of 2-methylpropan-2-yl 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoate and TFA in DCM was stirred at 25 ℃ for 3 hr. The reaction mixture was then evaporated under reduce pressure to afford18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoic acid INT A21. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.34 (m, 4H) , 1.64 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 6H) , 1.28 (d, J = 3.2 Hz, 43H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Scheme I-2G
Compound INT A22 was prepared as shown in Scheme I-2H. To a solution of 18- [ (2-methylprop-2-yl) oxy] -18-oxooctadecanoic acid and hexan-1-ol in DCM were added EDCI and DMAP at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hr, and then filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography eluting with EtOAc/PE to afford 2-methylpropan-2-yl 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoate I-2H. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.24 (m, 4H) , 1.63 -1.55 (m, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 1.35 -1.22 (m, 30H) , 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
A solution of 2-methylpropan-2-yl 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoate and TFA in DCM was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was then evaporated under reduce pressure to afford 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid INT A22. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.36 (dt, J = 23.1, 7.5 Hz, 4H) , 1.67 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 6H) , 1.49 -1.19 (m, 31H) , 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Scheme I-2H
Compound INT A23 was prepared as shown in Scheme I-2I. To a solution of 18- [ (2-methylprop-2-yl) oxy] -18-oxooctadecanoic acid and decan-1-ol in DCM were added EDCI and DMAP at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 18 hr, and then filtered and concentrated. The resulting residue was purified by flash silica gel chromatography EtOAc/PE to afford 2-methylpropan-2-yl 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoate I-2I. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.24 (m, 4H) , 1.64 -1.55 (m, 6H) , 1.44 (s, 9H) , 1.25 (d, J = 3.2 Hz, 46H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
A solution of 2-methylpropan-2-yl 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoate and TFA in DCM was stirred at 25 ℃ for 16 hr. The reaction mixture was then evaporated under reduce pressure to afford 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid INT A23. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.05 (s, 2H) , 2.32 (d, J = 23.4 Hz, 4H) , 1.61 (s, 6H) , 1.26 (s, 47H) , 0.88 (s, 3H) .
Scheme I-2I
Compound INT A25 was prepared as shown in Scheme I-2J. To a solution of benzyl 12-hydroxyoctadecanoate in DCM were added hexanoic acid, 4- (dimethylamino) pyridine, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with EtOAc/PE to afford 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl hexanoate I-2J. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.37 -7.23 (m, 5H) , 5.04 (s, 2H) , 4.85 -4.73 (m, 1H) , 2.24 (dt, J = 28.8, 7.6 Hz, 4H) , 1.61 -1.50 (m, 4H) , 1.43 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 1.30 -1.09 (m, 26H) , 0.81 (q, J = 7.0 Hz, 6H) .
To a solution of 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl hexanoate in MeOH were added Pd/C. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr under H2. The reaction mixture  was then diluted with DCM, filtered, and concentrated to afford 12- [ (1-oxohexyl) oxy] octadecanoic acid INT A25. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.87 (m, 1H) , 2.31 (dt, J = 26.4, 7.6 Hz, 4H) , 1.70 -1.44 (m, 8H) , 1.35 -1.22 (m, 26H) , 0.89 (q, J = 7.0 Hz, 6H) .
Scheme I-2J
Compound INT A26 was prepared as shown in Scheme I-2K. To a solution of benzyl 12-hydroxyoctadecanoate in DCM were added octanoic acid, 4- (dimethylamino) pyridine, and EDCI. The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layer was concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluted with EtOAc/PE to afford 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl octanoate I-2K. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.33 -7.19 (m, 5H) , 5.04 (s, 2H) , 4.79 (p, J = 6.4 Hz, 1H) , 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.62 -1.49 (m, 4H) , 1.43 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 1.20 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 30H) , 0.80 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 6H) .
To a solution of 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl octanoate in MeOH were added Pd/C. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr under H2 and then diluted with DCM, filtered, and concentrated to afford INT A26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.93 -4.80 (m, 1H) , 2.31 (dt, J = 26.0, 7.6 Hz, 4H) , 1.68 -1.44 (m, 8H) , 1.27 (d, J = 12.8 Hz, 30H) , 0.88 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2K
Compound INT A27 was prepared as shown in Scheme I-2L. To a solution of benzyl 12-hydroxyoctadecanoate in DCM were added 4- (dimethylamino) pyridine, decanoic acid, and EDCI. The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluteded with EtOAc/PE to afford 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl decanoate I-2L. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.39 -7.29 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.92 -4.80 (m, 1H) , 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 2.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 4H) , 1.50 (d, J = 4.9 Hz, 4H) , 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 34H) , 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H) .
To a solution of 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl decanoate in MeOH were added Pd/C. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr under H2 and then diluted with DCM, filtered, and concentrated to afford 12- [ (1-oxodecyl) oxy] octadecanoic acid INT A27. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.88 -4.85 (m, 1H) , 2.31 (dt, J = 26.0, 7.6 Hz, 4H) , 1.63 -1.49 (m, 8H) , 1.26 (d, J = 12.8 Hz, 34H) , 0.88 (dd, J = 7.0, 5.8 Hz, 6H) .
Scheme I-2L
Compound INT A28 was prepared as shown in Scheme I-2M. To a solution of benzyl 12-hydroxyoctadecanoate in DCM were added dodecanoic acid, 4- (dimethylamino) pyridine, and EDCI. The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with EtOAc/PE to afford 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl dodecanoate I-2M. 3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.33 -7.22 (m, 5H) , 5.04 (s, 2H) , 4.85 -4.75 (m, 1H) , 2.24 (dt, J = 29.4, 7.6 Hz, 4H) , 1.56 (td, J = 14.8, 7.4 Hz, 4H) , 1.43 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 1.18 (m, 38H) , 0.81 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 6H) .
To a solution of 18- (benzyloxy) -18-oxooctadecan-7-yl dodecanoate in MeOH was added Pd/C. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hr under H2. The reaction mixture was then diluted with DCM, filtered, and concentrated to afford 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoic acid INT A28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 4.99 -4.75 (m, 1H) , 2.40 -2.21 (dt, J = 26.0, 7.6 Hz, 4H) , 1.59 (m, 8H) , 1.26 (m, 42H) , 0.88 (dd, J = 7.0, 6.0 Hz, 6H) .
Scheme I-2M
8.7.8. Example II-1. Preparation of compound E-1-0003
Compound E-1-0003 was prepared as shown in Scheme II-1. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-hexyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {4- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-hexyldecanoate E-1-0003. LCMS (ESI) m/z: 783.7 [M+H] +, Rt: 1.672 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 4.86 -4.68 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 4H) , 3.58 -3.46 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.50 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.46 -1.92 (m, 8H) , 1.73 -1.52 (m, 12H) , 1.41 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 4H) , 1.26 (d, J = 14.9 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-1
8.7.9. Example II-2. Preparation of compound E-1-0004
Compound E-1-0004 was prepared as shown in Scheme II-2. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-octyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-octyldecanoate E-1-0004. LCMS (ESI) m/z: 839.8 [M+H] +, Rt: 1.826 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.69 (s, 1H) , 4.91 -4.68 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 4H) , 3.64 -3.49 (m, 4H) , 3.42 -3.30 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.36 -2.24 (m, 8H) , 1.68 (ddd, J = 20.7, 14.2, 6.1 Hz, 4H) , 1.58 (dd, J = 9.5, 4.3 Hz, 8H) , 1.43 (s, 4H) , 1.31 -1.20 (m, 48H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-2
8.7.10. Example II-3. Preparation of compound E-1-0007
Compound E-1-0007 was prepared as shown in Scheme II-3. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {3- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] propyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 3-octylundecanoate E-1-0007. LCMS (ESI) m/z: 867.8 [M+H] +, Rt: 2.074 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 5.6 Hz, 4H) , 3.58 -3.54 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.52 (s, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 4H) , 1.82 (s, 2H) , 1.70 -1.56 (m, 8H) , 1.25 (s, 56H) , 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 12H) .
Scheme II-3
8.7.11. Example II-4. Preparation of compound E-1-0009
Compound E-1-0009 was prepared as shown in Scheme II-4. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with DCM/MeOH to afford 2-methyl-9-oxo-11- {3- [ (1-oxooctadecyl) oxy] propyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl octadecanoate E-1-0009. LCMS (ESI) m/z: 839.8 [M+H] +, Rt: 2.210 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.68 (s, 1H) , 4.80 -4.67 (m, 1H) , 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 4H) , 3.52 -3.44 (m, 4H) , 3.29 (m, 2H) , 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.25 -2.19 (m, 10H) , 1.62 -1.49 (m, 12H) , 1.20 (d, J = 11.1 Hz, 56H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-4
8.7.12. Example II-5. Preparation of compound E-1-0010
Compound E-1-0010 was prepared as shown in Scheme II-5. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate E-1-0010. LCMS (ESI) m/z: 831.7 [M+H] +, Rt: 1.534 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.75 (s, 1H) , 5.40 -5.29 (m, 8H) , 4.84 -4.74 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.57 -3.51 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.52 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.30 -2.26 (m, 10H) , 2.04 (q, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.69-1.57 (m, 12H) , 1.35 -1.27 (m, 28H) , 0.90 -0.87 (m, 6H) .
Scheme II-5
8.7.13. Example II-6. Preparation of compound E-1-0011
Compound E-1-0011 was prepared as shown in Scheme II-6. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z) -octadec-9-enoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0011. LCMS (ESI) m/z: 835.7 [M+H] +, Rt: 1.725 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.75 (s, 1H) , 5.36 -5.31 (m, 4H) , 4.84 -4.74 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.56 -3.52 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.30 -2.26 (m, 10H) , 2.03 -1.97 (m, 8H) , 1.69 -1.56 (m, 12H) , 1.28 (d, J = 14.4 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-6
8.7.14. Example II-7. Preparation of compound E-1-0012
Compound E-1-0012 was prepared as shown in Scheme II-7. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate E-1-0012. LCMS (ESI) m/z: 827.7 [M+H] +, Rt: 1.456. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.76 (s, 1H) , 5.43 -5.29 (m, 12H) , 4.83 -4.75 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.57 -3.52 (m, 4H) , 3.39 -3.33 (m, 2H) , 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 8H) , 2.54 (s, 2H) , 2.30-2.26 (m, 10H) , 2.09 -2.04 (m, 8H) , 1.68 -1.57 (m, 12H) , 1.30 (s, 18H) , 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Scheme II-7
8.7.15. Example II-8. Preparation of compound E-1-0013
Compound E-1-0013 was prepared as shown in Scheme II-8. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetracosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {3- [ (1-oxotetracosyl) oxy] propyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl tetracosanoate E-1-0013. LCMS (ESI) m/z: 1007.9 [M+H] +, Rt: 5.456. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.70 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.61 -3.52 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 2.32 -2.26 (m, 10H) , 1.69 -1.57 (m, 12H) , 1.26 (d, J = 10.8 Hz, 80H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-8
8.7.16. Example II-9. Preparation of compound E-1-0015
Compound E-1-0015 was prepared as shown in Scheme II-9. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added docosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {3- [ (1-oxodocosyl) oxy] propyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl docosanoate E-1-0015. LCMS: (ESI) m/z: 951.8 [M+H] +, Rt: 3.661. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.68 (s, 1H) , 4.84 -4.75 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.58 -3.52 (m, 4H) , 3.40 -3.32 (m, 2H) , 2.52 (s, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 10H) , 1.69 -1.56 (m, 12H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 72H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-9
8.7.17. Example II-10. Preparation of compound E-1-0017
Compound E-1-0017 was prepared as shown in Scheme II-10. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {3- [ (1-oxoicosyl) oxy] propyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl icosanoate E-1-0017. LCMS (ESI) m/z: 895.8 [M+H] +, Rt: 2.644 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.77 (s, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 4.08 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.62 -3.53 (m, 4H) , 3.38 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.35 -2.26 (m, 10H) , 1.72 -1.58 (m, 14H) , 1.29 (d, J = 11.4 Hz, 56H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-10
8.7.18. Example II-11. Preparation of compound E-1-0018
Compound E-1-0018 was prepared as shown in Scheme II-11. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5, 22-dioxo-4, 23-dioxanonacos-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0018. LCMS (ESI) m/z: 1067.8 [M+H] +, Rt: 2.08 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.71 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 8H) , 3.59 -3.42 (m, 4H) , 3.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 2.30 (s, 6H) , 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 8H) , 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 20H) , 1.27 -1.17 (m, 60H) , 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-11
8.7.19. Example II-12. Preparation of compound E-1-0019
Compound E-1-0019 was prepared as shown in Scheme II-12. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14, 31, 45, 62-tetraoxo-13, 32, 44, 63-tetraoxapentaheptacontan-38-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0019. LCMS (ESI) m/z: 1123.94 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.70 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 8H) , 3.49 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.49 (s, 2H) , 2.22 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 14H) , 1.61 -1.49 (m, 20H) , 1.20 (d, J = 13.2 Hz, 68H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-12
8.7.20. Example II-13. Preparation of compound E-1-0020
Compound E-1-0020 was prepared as shown in Scheme II-13. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 11- (5, 22-dioxo-4, 23-dioxatritriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0020. LCMS (ESI) m/z: 1179.9 [M+H] +, Rt: 3.275 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.73 (s, 1H) , 4.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.05 (m, 8H) , 3.57 (m, 4H) , 3.41 -3.31 (m, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.30 (m, 14H) , 1.69 -1.54 (m, 20H) , 1.32 -1.20 (m, 76H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-13
8.7.21. Example II-14. Preparation of compound E-1-0021
Compound E-1-0021 was prepared as shown in Scheme II-14. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5, 22-dioxo-4, 23-dioxapentatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0021. LCMS (ESI) m/z: 1236.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.78 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 4.05 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 8H) , 3.63 -3.49 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.30 (dd, J = 18.6, 11.1 Hz, 14H) , 1.61 (s, 20H) , 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 84H) , 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H) .
Scheme II-14
8.7.22. Example II-15. Preparation of compound E-1-0022
Compound E-1-0022 was prepared as shown in Scheme II-15. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5, 22-dioxo-4, 23-dioxaheptatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoate E-1-0022. LCMS (ESI) m/z: 1292.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.71 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.02 -3.96 (m, 8H) , 3.50 (dt, J = 9.8, 5.1 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.51 (s, 2H) , 2.23 (dd, J = 17.9, 10.3 Hz, 14H) , 1.58 -1.48 (m, 20H) , 1.19 (t, J = 6.4 Hz, 92H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-15
8.7.23. Example II-16. Preparation of compound E-1-0026
Compound E-1-0026 was prepared as shown in Scheme II-16. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-hexyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reacton mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {4- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-hexyldecanoate E-1-0026. LCMS (ESI) m/z: 811.7 [M+H] +, Rt: 1.661 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.61 (s, 1H) , 4.83 -4.64 (m, 1H) , 4.10 -3.98 (m, 4H) , 3.54 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 4H) , 3.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.69 -1.50 (m, 12H) , 1.46 -1.34 (m, 8H) , 1.26 (d, J = 15.1 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 12H) .
Scheme II-16
8.7.24. Example II-17. Preparation of compound E-1-0027
Compound E-1-0027 was prepared as shown in Scheme II-17. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM was added 2-octyldecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-octyldecanoate E-1-0027. LCMS (ESI) m/z: 867.8 [M+H] +, Rt: 2.282 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H) , 4.08 -4.01 (m, 4H) , 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.36 -2.25 (m, 8H) , 1.65 -1.52 (m, 12H) , 1.45 -1.36 (m, 8H) , 1.25 (s, 48H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-17
8.7.25. Example II-18. Preparation of compound E-1-0028
Compound E-1-0028 was prepared as shown in Scheme II-18. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-decyldodecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {4- [ (2-decyl-1-oxododecyl) oxy] butyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-decyldodecanoate E-1-0028. LCMS (ESI) m/z: 979.89 [M+H] +, Rt: 10.56 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 3.2 Hz, 2H) , 2.43 (s, 6H) , 2.32 -2.27 (m, 2H) , 1.65 -1.52 (m, 16H) , 1.40 (dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 8H) , 1.25 (s, 62H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 12H) .
Scheme II-18
8.7.26. Example II-19. Preparation of compound E-1-0029
Compound E-1-0029 was prepared as shown in Scheme II-19. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM was added 2-dodecyltetradecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {4- [ (2-dodecyl-1-oxotetradecyl) oxy] butyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-dodecyltetradecanoate E-1-0029. LCMS (ESI) m/z: 1092.02 [M+H] +, Rt: 2.215 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 4.78 (s, 1H) , 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.41 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.64 (s, 2H) , 2.39 (s, 6H) , 2.33 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 2H) , 1.72 -1.56 (m, 12H) , 1.51 -1.40 (m, 8H) , 1.29 (s, 80H) , 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-19
8.7.27. Example II-20. Preparation of compound E-1-0030
Compound E-1-0030 was prepared as shown in Scheme II-20. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {4- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] butyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 3-octylundecanoate E-1-0030. LCMS (ESI) m/z: 895.8 [M+H] +, Rt: 2.279 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.60 -3.50 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 4H) , 1.82 (s, 2H) , 1.64 -1.57 (m, 4H) , 1.58 -1.50 (m, 4H) , 1.40 -1.34 (m, 4H) , 1.31 -1.21 (m, 56H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-20
8.7.28. Example II-21. Preparation of compound E-1-0032
Compound E-1-0032 was prepared as shown in Scheme II-21. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxooctadecyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl octadecanoate E-1-0032. LCMS (ESI) m/z: 867.8 [M+H] +, Rt: 2.18 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.49 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.29 -2.17 (m, 10H) , 1.61 -1.43 (m, 12H) , 1.35 -1.15 (m, 60H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-21
8.7.29. Example II-22. Preparation of compound E-1-0033
Compound E-1-0033 was prepared as shown in Scheme II-22. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate E-1-0033. LCMS (ESI) m/z: 859.6 [M+H] +, Rt: 2.381 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 5.47 -5.22 (m, 8H) , 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.60 (s, 2H) , 2.36 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.05 (q, J = 6.6 Hz, 8H) , 1.68 -1.51 (m, 12H) , 1.40 -1.25 (m, 32H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-22
8.7.30. Example II-23. Preparation of compound E-1-0034
Compound E-1-0034 was prepared as shown in Scheme II-23. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0034. LCMS (ESI) m/z: 863.8 [M+H] +, Rt: 1.664 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 5.43 -5.26 (m, 4H) , 4.82 -4.61 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.58 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.29 (dd, J = 17.8, 10.2 Hz, 10H) , 2.05 -1.97 (m, 8H) , 1.72 -1.50 (m, 12H) , 1.41 -1.21 (m, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-23
8.7.31. Example II-24. Preparation of compound E-1-0035
Compound E-1-0035 was prepared as shown in Scheme II-24. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (6Z, 10Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to affrod 11- (4- { [ (6Z, 10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-6, 9, 12-trienyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (6Z, 10Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoate E-1-0035. LCMS (ESI) m/z: 855.6 [M+H] +, Rt: 0.978 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (s, 1H) , 5.43 -5.27 (m, 12H) , 4.75 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.60 -3.53 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.81 -2.76 (m, 8H) , 2.60 (s, 2H) , 2.35 -2.26 (m, 10H) , 2.11 -2.02 (m, 8H) , 1.66 -1.57 (m, 8H) , 1.53 -1.49 (m, 4H) , 1.37 -1.28 (m, 20H) , 0.99 -0.89 (m, 6H) .
Scheme II-24
8.7.32. Example II-25. Preparation of compound E-1-0036
Compound E-1-0036 was prepared as shown in Scheme II-25. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetracosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 24, 36-dioxo-25, 35-dioxanonapentacontan-30-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0036. LCMS (ESI) m/z: 1035.9 [M+H] +, Rt: 5.851 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 4.77 -4.70 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.62 (s, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.65 -1.58 (m, 8H) , 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 4H) , 1.41 -1.35 (m, 4H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 80H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-25
8.7.33. Example II-26. Preparation of compound E-1-0038
Compound E-1-0038 was prepared as shown in Scheme II-26. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added docosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxodocosyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yldocosanoate E-1-0038. LCMS (ESI) m/z: 979.9 [M+H] +, Rt: 4.199 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.67 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.68 (s, 2H) , 2.42 -2.60 (m, 10H) , 1.65 -1.53 (m, 12H) , 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 76H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-26
8.7.34. Example II-27. Preparation of compound E-1-0040
Compound E-1-0040 was prepared as shown in Scheme II-27. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxoicosyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl icosanoate E-1-0040. LCMS (ESI) m/z: 923.84 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.69 (s, 1H) , 4.74 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.72 (s, 2H) , 2.44 (s, 6H) , 2.29 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 5H) , 1.61 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 13H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 88H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 8H) .
Scheme II-27
8.7.35. Example II-28. Preparation of compound E-1-0041
Compound E-1-0041 was prepared as shown in Scheme II-28. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6, 23-dioxo-5, 24-dioxatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0041. LCMS (ESI) m/z: 1095.9 [M+H] +, Rt: 1.977 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.08 -4.01 (m, 8H) , 3.56 (d, J = 15.4 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.37 -2.24 (m, 14H) , 1.61 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 20H) , 1.39 -1.23 (m, 64H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Scheme II-28
8.7.36. Example II-29. Preparation of compound E-1-0042
Compound E-1-0042 was prepared as shown in Scheme II-29. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5, 22-dioxo-4, 23-dioxahentriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0042. LCMS (ESI) m/z: 1151.97 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.71 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.11 -3.99 (m, 8H) , 3.69 -3.51 (m, 4H) , 3.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 2.55 -2.18 (m, 14H) , 1.62 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 20H) , 1.38 -1.20 (m, 72H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-29
8.7.37. Example II-30. Preparation of compound E-1-0043
Compound E-1-0043 was prepared as shown in Scheme II-30. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6, 23-dioxo-5, 24-dioxatetratriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0043. LCMS (ESI) m/z: 1208.03 [M+H] +, Rt: 9.275 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 4.01 -3.94 (m, 8H) , 3.56 -3.44 (m, 4H) , 3.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 2.35 -2.07 (m, 14H) , 1.61 -1.50 (m, 24H) , 1.27 -1.16 (m, 76H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-30
8.7.38. Example II-31. Preparation of compound E-1-0044
Compound E-1-0044 was prepared as shown in Scheme II-31. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6, 23-dioxo-5, 24-dioxahexatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoate E-1-0044. LCMS (ESI) m/z: 1264.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.73 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.05 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 8H) , 3.68 (s, 2H) , 3.55 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 2.75 (s, 2H) , 2.60 -2.19 (m, 14H) , 1.68 -1.57 (m, 20H) , 1.34 -1.22 (m, 84H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-31
8.7.39. Example II-32. Preparation of compound E-1-0045
Compound E-1-0045 was prepared as shown in Scheme II-32. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6, 23-dioxo-5, 24-dioxaoctatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoate E-1-0045. LCMS (ESI) m/z: 1320.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.05 (td, J = 6.7, 4.1 Hz, 8H) , 3.56 (dt, J = 15.2, 5.1 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.37 -2.23 (m, 13H) , 1.66 -1.52 (m, 21H) , 1.28 (dd, J = 24.7, 15.0 Hz, 96H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-32
8.7.40. Example II-33. Preparation of compound E-1-0049
Compound E-1-0049 was prepared as shown in Scheme II-33. To a solution of 2-hexyldecanoic acid in DCM were added 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {5- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] pentyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl 2-hexyldecanoate E-1-0049. LCMS (ESI) m/z: 839.7 [M+H] +, Rt: 1.892 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 9.8, 5.1 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.33 -2.24 (m, 8H) , 1.64 -1.54 (m, 8H) , 1.49 (t, J = 13.6 Hz, 4H) , 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 12H) , 1.27 (d, J = 15.1 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 12H) .
Scheme II-33
8.7.41. Example II-34. Preparation of compound E-1-0050
Compound E-1-0050 was prepared as shown in Scheme II-34. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-octyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {5- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] pentyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl 2-octyldecanoate E-1-0050. LCMS (ESI) m/z: 895.8 [M+H] +, Rt: 2.094 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.82 -5.30 (m, 1H) , 4.89 -4.51 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 13.6, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.37 -2.22 (m, 8H) , 1.66 -1.47 (m, 12H) , 1.46 -1.31 (m, 12H) , 1.31 -1.21 (m, 48H) , 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 12H) .
Scheme II-34
8.7.42. Example II-35. Preparation of compound E-1-0053
Compound E-1-0053 was prepared as shown in Scheme II-35. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {5- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] pentyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl 3-octylundecanoate E-1-0053. LCMS (ESI) m/z: 923.8 [M+H] +, Rt: 0.12 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.54 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.60 -3.52 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.30 (s, 6H) , 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 4H) , 1.82 (s, 2H) , 1.64 -1.58 (m, 4H) , 1.50 (s, 4H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-35
8.7.43. Example II-36. Preparation of compound E-1-0054
Compound E-1-0054 was prepared as shown in Scheme II-36. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamate stearate in DCM were added stearic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 6- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) undecane-1, 11-diyl distearate E-1-0054. LCMS (ESI) m/z: 895.8 [M+H] +, Rt: 2.300 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 9.8, 5.1 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.36 -2.24 (m, 10H) , 1.58 (dd, J = 27.4, 21.1 Hz, 12H) , 1.37 -1.22 (m, 64H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-36
8.7.44. Example II-37. Preparation of compound E-1-0055
Compound E-1-0055 was prepared as shown in Scheme II-37. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate E-1-0055. LCMS (ESI) m/z: 887.6 [M+H] +, Rt: 2.068 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 5.41 -5.29 (m, 8H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.62 (s, 2H) , 2.37 -2.26 (m, 10H) , 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.65 -1.58 (m, 8H) , 1.51 (s, 4H) , 1.33 -1.25 (m, 39H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-37
8.7.45. Example II-38. Preparation of compound E-1-0056
Compound E-1-0056 was prepared as shown in Scheme II-38. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0056. LCMS (ESI) m/z: 891.8 [M+H] +, Rt: 1.848 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 5.40 -5.31 (m, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.65 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.44 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.03 -1.97 (m, 8H) , 1.66 -1.57 (m, 8H) , 1.31 (t, J = 15.8 Hz, 52H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-38
8.7.46. Example II-39. Preparation of compound E-1-0057
Compound E-1-0057 was prepared as shown in Scheme II-39. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and (6Z, 9Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (6Z, 10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-6, 9, 12-trienyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (6Z, 10Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoate. LCMS (ESI) m/z: 883.6 [M+H] +, Rt: 2.445 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 5.45 -5.26 (m, 12H) , 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.58 (s, 4H) , 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 6H) , 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.29 (dd, J = 13.0, 5.2 Hz, 11H) , 2.07 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 9H) , 1.66 -1.45 (m, 14H) , 1.37 -1.26 (m, 26H) , 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 7H) .
Scheme II-39
8.7.47. Example II-40. Preparation of compound E-1-0058
Compound E-1-0058 was prepared as shown in Scheme II-40. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetracosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {5- [ (1-oxotetracosyl) oxy] pentyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl E-1-0058. LCMS (ESI) m/z: 1063.9 [M+H] +, Rt: 7.145 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.56 (dd, J = 18.6, 13.7 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.30 (dd, J = 24.9, 17.4 Hz, 10H) , 1.64 -1.58 (m, 8H) , 1.50 (s, 4H) , 1.37 -1.31 (m, 8H) , 1.27 (d, J = 11.3 Hz, 80H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-40
8.7.48. Example II-41. Preparation of compound E-1-0060
Compound E-1-0060 was prepared as shown in Scheme II-41. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added docosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {5- [ (1-oxodocosyl) oxy] pentyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl docosanoate E-1-0060. LCMS (ESI) m/z: 1007.9 [M+H] +, Rt: 0.16 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.07 -4.02 (m, 4H) , 3.60 -3.51 (m, 4H) , 3.36 (s, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.30 -2.26 (m, 10H) , 1.61 (s, 8H) , 1.51 (s, 4H) , 1.36 -1.23 (m, 80H) , 0.89 -0.86 (m, 6H) .
Scheme II-41
8.7.49. Example II-42. Preparation of compound E-1-0061
Compound E-1-0061 was prepared as shown in Scheme II-42. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 8, 25, 39, 56-tetraoxo-7, 26, 38, 57-tetraoxatrihexacontan-32-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0061. LCMS (ESI) m/z: 1123.9 [M+H] +, Rt: 2.19 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.05 (q, J = 6.5 Hz, 8H) , 3.57 (d, J = 25.0 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.60 (s, 2H) , 2.48 -2.13 (m, 14H) , 1.60 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 20H) , 1.35 -1.22 (m, 68H) , 0.89 (s, 6H) .
Scheme II-42
8.7.50. Example II-43. Preparation of compound E-1-0062
Compound E-1-0062 was prepared as shown in Scheme II-43. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (octyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 10, 27, 41, 58-tetraoxo-9, 28, 40, 59-tetraoxaheptahexacontan-34-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0061. LCMS (ESI) m/z: 1180.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.71 (s, 1H) , 4.76 (s, 1H) , 4.09 (q, J = 6.6 Hz, 8H) , 3.70 (s, 2H) , 3.59 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.74 (s, 2H) , 2.54 -2.29 (m, 14H) , 1.70 -1.63 (m, 21H) , 1.31 (d, J = 13.5 Hz, 77H) , 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-43
8.7.51. Example II-44. Preparation of compound E-1-0063
Compound E-1-0063 was prepared as shown in Scheme II-44. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 12, 29, 43, 60-tetraoxo-11, 30, 42, 61-tetraoxahenheptacontan-36-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0063. LCMS (ESI) m/z: 1236.06 [M+H] +, Rt: 9.360 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.09 -4.01 (m, 8H) , 3.56 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.46 -2.22 (m, 14H) , 1.59 (m, 26H) , 1.28 (m, 78H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-44
8.7.52. Example II-45. Preparation of compound E-1-0064
Compound E-1-0064 was prepared as shown in Scheme II-45. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {5- [ (1-oxoicosyl) oxy] pentyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl icosanoate E-1-0064. LCMS (ESI) m/z: 951.87 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 4.70 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.35 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.65 -1.58 (m, 8H) , 1.51 (s, 4H) , 1.35 -1.24 (m, 72H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-45
8.7.53. Example II-46. Preparation of compound E-1-0066
Compound E-1-0066 was prepared as shown in Scheme II-46. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14, 31, 45, 62-tetraoxo-13, 32, 44, 63-tetraoxapentaheptacontan-38-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0066. LCMS (ESI) m/z: 1292.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.05 (dd, J = 11.9, 6.7 Hz, 8H) , 3.55 (s, 4H) , 3.37 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 2.47 -2.23 (m, 14H) , 1.58 (dt, J = 33.9, 17.0 Hz, 20H) , 1.28 (dd, J = 24.1, 15.1 Hz, 92H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-46
8.7.54. Example II-47. Preparation of compound E-1-0067
Compound E-1-0067 was prepared as shown in Scheme II-47. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] and 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 16, 33, 47, 64-tetraoxo-15, 34, 46, 65-tetraoxanonaheptacontan-40-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0067. LCMS (ESI) m/z: 1348.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.57 (s, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 4.01 -3.94 (m, 8H) , 3.50 (dt, J = 22.8, 5.1 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.39 -2.11 (m, 14H) , 1.53 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 20H) , 1.21 (dd, J = 24.6, 14.8 Hz, 100H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-47
8.7.55. Example II-48. Preparation of compound E-1-0072
Compound E-1-0072 was prepared as shown in Scheme II-48. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-hexyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {6- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] hexyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl 2-hexyldecanoate E-1-0072. LCMS (ESI) m/z: 867.8 [M+H] +, Rt: 2.036 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.55 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.62 -3.49 (m, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 2.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.40 -2.22 (m, 8H) , 1.59 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.43 (d, J = 5.8 Hz, 4H) , 1.36 -1.21 (m, 52H) , 0.87 (dd, J = 7.0, 6.2 Hz, 12H) .
Scheme II-48
8.7.56. Example II-49. Preparation of compound E-1-0073
Compound E-1-0073 was prepared as shown in Scheme II-49. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-octyldecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {6- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] hexyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl 2-octyldecanoate E-1-0073. LCMS (ESI) m/z: 923.8 [M+H] +, Rt: 3.322 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.61 -3.49 (m, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 2.52 (s, 2H) , 2.28 (d, J = 5.2 Hz, 8H) , 1.58 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 4H) , 1.34 -1.21 (m, 60H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
Scheme II-49
8.7.57. Example II-50. Preparation of compound E-1-0074
Compound E-1-0074 was prepared as shown in Scheme II-50. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-decyldodecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- {6- [ (2-decyl-1-oxododecyl) oxy] hexyl} -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl 2-decyldodecanoate E-1-0074. LCMS (ESI) m/z: 1035.96 [M+H] +, Rt: 0.3 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.55 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.60 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 2.57 (s, 2H) , 2.33 (s, 8H) , 1.56 (d, J = 47.9 Hz, 16H) , 1.43 (s, 4H) , 1.25 (s, 72H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 12H) .
Scheme II-50
8.7.58. Example II-51. Preparation of compound E-1-0076
Compound E-1-0076 was prepared as shown in Scheme II-51. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-11- {6- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] hexyl} -9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl 3-octylundecanoate E-1-0076. LCMS (ESI) m/z: 951.1 [M+H] +, Rt: 2.690 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.69 (s, 2H) , 2.46 -2.20 (m, 10H) , 1.83 (s, 2H) , 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.49 (s, 4H) , 1.28 (d, J = 16.4 Hz, 68H) , 0.89 (d, J = 6.8Hz, 12H) .
Scheme II-51
8.7.59. Example II-52. Preparation of compound E-1-0078
Compound E-1-0078 was prepared as shown in Scheme II-52. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {6- [ (1-oxooctadecyl) oxy] hexyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl octadecanoate E-1-0078. LCMS (ESI) m/z: 923.8 [M+H] +, Rt: 2.647 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.75 (s, 1H) , 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.60 (dt, J = 14.2, 5.2 Hz, 4H) , 3.40 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.33 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 10H) , 1.68 -1.62 (m, 8H) , 1.42 -1.26 (m, 72H) , 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-52
8.7.60. Example II-53. Preparation of compound E-1-0079
Compound E-1-0079 was prepared as shown in Scheme II-53. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (8Z, 11Z) -octadeca-8, 11-dienoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (8Z, 11Z) -1-oxooctadeca-8, 11-dienyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (8Z, 11Z) -octadeca-8, 11-dienoate E-1-0079. LCMS (ESI) m/z: 916.7 [M+H] +, Rt: 2.758 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.58 (s, 1H) , 5.44 -5.27 (m, 8H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.37 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 2.57 (d, J = 24.0 Hz, 2H) , 2.36 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6, 4H) , 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.68 -1.54 (m, 10H) , 1.49 (s, 4H) , 1.29 (d, J = 16.2 Hz, 38H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-53
8.7.61. Example II-54. Preparation of compound E-1-0080
Compound E-1-0080 was prepared as shown in Scheme II-54. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0080. LCMS (ESI) m/z: 919.8 [M+H] +, Rt: 2.210 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 5.40 -5.29 (m, 4H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.64 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 2.41 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.05 -1.96 (m, 8H) , 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.28 (d, J = 14.4 Hz, 52H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-54
8.7.62. Example II-55. Preparation of compound E-1-0081
Compound E-1-0081 was prepared as shown in Scheme II-55. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (6Z, 10Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (6Z, 10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-6, 9, 12-trienyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (6Z, 10Z, 12Z) -octadeca-6, 9, 12-trienoate E-1-0081. LCMS (ESI) m/z: 911.6 [M+H] +, Rt: 2.384 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 5.49 -5.23 (m, 12H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.62 -3.53 (m, 4H) , 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 8H) , 2.63 (s, 2H) , 2.38 -2.26 (m, 10H) , 2.12 -2.02 (m, 8H) , 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.31 (s, 28H) , 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Scheme II-55
8.7.63. Example II-56. Preparation of compound E-1-0082
Compound E-1-0082 was prepared as shown in Scheme II-56. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetracosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {6- [ (1-oxotetracosyl) oxy] hexyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl tetracosanoate E-1-0082. LCMS (ESI) m/z: 1091.9 [M+H] +, Rt: 8.631 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.54 (s, 1H) , 4.77 -4.64 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.59 -3.52 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.31 -2.26 (m, 10H) , 1.62 -1.57 (m, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.33 -1.24 (m, 92H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-56
8.7.64. Example II-57. Preparation of compound E-1-0084
Compound E-1-0084 was prepared as shown in Scheme II-57. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added docosanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {6- [ (1-oxodocosyl) oxy] hexyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yldocosanoate E-1-0084. LCMS (ESI) m/z: 1035.9 [M+H] +, Rt: 5.202 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.54 (s, 1H) , 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.59 -3.52 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.30 -2.26 (m, 10H) , 1.62 -1.57 (m, 8H) , 1.49 (s, 4H) , 1.34 -1.24 (m, 84H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-57
8.7.65. Example II-58. Preparation of compound E-1-0087
Compound E-1-0087 was prepared as shown in Scheme II-58. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 10, 27, 41, 58-tetraoxo-9, 28, 40, 59-tetraoxaheptahexacontan-34-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0087. LCMS (ESI) m/z: 1152.9 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.52 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.98 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 8H) , 3.56 -3.42 (m, 4H) , 3.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.46 (s, 2H) , 2.34 -2.11 (m, 14H) , 1.57 -1.51 (m, 20H) , 1.30 -1.16 (m, 72H) , 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-58
8.7.66. Example II-59. Preparation of compound E-1-0088
Compound E-1-0088 was prepared as shown in Scheme II-59. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14, 31, 47, 64-tetraoxo-13, 32, 46, 65-tetraoxaheptaheptacontan-39-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0088. LCMS (ESI) m/z: 1208.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.10 -3.99 (m, 8H) , 3.68 -3.51 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.67 (s, 2H) , 2.48 -2.22 (m, 14H) , 1.65 -1.58 (m, 20H) , 1.36 -1.23 (m, 80H) , 0.88 (s, 6H) .
Scheme II-59
8.7.67. Example II-60. Preparation of compound E-1-0089
Compound E-1-0089 was prepared as shown in Scheme II-60. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 18- (decyloxy) -18-oxooctadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 18, 18'-didecyl O'1, O1- (7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) tridecane-1, 13-diyl) di (octadecanedioate) E-1-0089. LCMS (ESI) m/z: 1264.09 [M+H] +, Rt: 9.431 min . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.05 (m, 8H) , 3.64 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 2H) , 2.68 (s, 2H) , 2.42 (s, 6H) , 2.31 -2.26 (m, 8H) , 1.60 (m, 18H) , 1.49 (s, 4H) , 1.28 (m, 86H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
Scheme II-60
8.7.68. Example II-61. Preparation of compound E-1-0090
Compound E-1-0090 was prepared as shown in Scheme II-61. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18- (dodecyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14, 31, 47, 64-tetraoxo-13, 32, 46, 65-tetraoxaheptaheptacontan-39-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-090. LCMS (ESI) m/z: 1320.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.53 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.98 (td, J = 6.7, 4.3 Hz, 8H) , 3.50 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.30 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.35 -2.18 (m, 14H) , 1.53 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 20H) , 1.21 (dd, J = 16.3, 7.1 Hz, 96H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-61
8.7.69. Example II-62. Preparation of compound E-1-0091
Compound E-1-0091 was prepared as shown in Scheme II-62. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 30 ℃. The reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 16 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (8, 25-dioxo-7, 26-dioxatetracont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoate E-1-0091. LCMS (ESI) m/z: 1376.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.52 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.98 (td, J = 6.7, 4.2 Hz, 8H) , 3.53 -3.40 (m, 4H) , 3.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.45 (dd, J = 19.4, 14.0 Hz, 2H) , 2.32 -2.07 (m, 14H) , 1.53 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 20H) , 1.19 (t, J = 6.7 Hz, 104H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-62
8.7.70. Example II-63. Preparation of compound E-1-0113
Compound E-1-0113 was prepared as shown in Scheme II-63. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0113. LCMS (ESI) m/z: 879.7 [M+H] +, Rt: 1.608 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.69 (s, 1H) , 5.37 -5.22 (m, 16H) , 4.77 -4.68 (m, 1H) , 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.53 -3.44 (m, 4H) , 3.29 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 2H) , 2.76 (dt, J = 10.4, 7.2 Hz, 12H) , 2.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.27 -2.20 (m, 10H) , 2.07 -1.96 (m, 8H) , 1.64 -1.53 (m, 10H) , 1.36 -1.13 (m, 14H) , 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 6H) .
Scheme II-63
8.7.71. Example II-64. Preparation of compound E-1-0114
Compound E-1-0114 was prepared as shown in Scheme II-64. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-0114. LCMS (ESI) m/z: 875.7 [M+H] +, Rt: 1.510 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.68 (s, 1H) , 5.39 -5.16 (m, 20H) , 4.72 (s, 1H) , 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.48 (dt, J = 10.2, 5.4 Hz, 4H) , 3.29 (dd, J = 9.6, 4.5 Hz, 2H) , 2.82 -2.69 (m, 16H) , 2.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.28 -2.16 (m, 10H) , 2.07 -1.95 (m, 8H) , 1.67 -1.48 (m, 12H) , 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Scheme II-64
8.7.72. Example II-65. Preparation of compound E-1-0115
Compound E-1-0115 was prepared as shown in Scheme II-65. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0115. LCMS (ESI) m/z: 907.6 [M+H] +, Rt: 2.058 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 5.36 (m, 16H) , 4.80 -4.66 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.60 -3.49 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.88 -2.74 (m, 12H) , 2.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.33 -2.25 (m, 10H) , 2.13 -2.01 (m, 8H) , 1.73 -1.50 (m, 12H) , 1.38 -1.25 (m, 16H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-65
8.7.73. Example II-66. Preparation of compound E-1-0116
Compound E-1-0116 was prepared as shown in Scheme II-66. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-0116. LCMS (ESI) m/z 903.6: [M+H] +, Rt: 1.801 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (s, 1H) , 5.45 -5.27 (m, 20H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.88 -2.78 (m, 16H) , 2.61 (s, 2H) , 2.32 (dd, J = 20.8, 13.2 Hz, 10H) , 2.09 (m, 8H) , 1.71 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 4H) , 1.66 -1.60 (m, 4H) , 1.53 (s, 4H) , 1.42 -1.32 (m, 4H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Scheme II-66
8.7.74. Example II-67. Preparation of compound E-1-0117
Compound E-1-0117 was prepared as shown in Scheme II-67. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0117. LCMS (ESI) m/z: 935.7 [M+H] +, Rt: 1.125 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.58 (s, 1H) , 5.46 -5.27 (m, 16H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.61 (s, 2H) , 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.94 -2.74 (m, 12H) , 2.60 (s, 2H) , 2.35 -2.28 (m, 10H) , 2.13 -2.08 (m, 4H) , 2.08 -2.03 (m, 4H) , 1.73 -1.67 (m, 4H) , 1.64 -1.59 (m, 4H) , 1.51 (s, 4H) , 1.39 -1.27 (m, 20H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-65
8.7.75. Example II-68. Preparation of compound E-1-0118
Compound E-1-0118 was prepared as shown in Scheme II-68. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-00118. LCMS (ESI) m/z: 931.5 [M+H] +, Rt: 1.033 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 5.43-5.30 (m, 20H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.84 -2.80 (m, 16H) , 2.63 (s, 2H) , 2.38 -2.28 (m, 10H) , 2.14 -2.09 (m, 4H) , 2.09 -2.04 (m, 4H) , 1.73 -1.68 (m, 4H) , 1.64 -1.58 (m, 4H) , 1.51 (s, 4H) , 1.34 (d, J = 5.4 Hz, 8H) , 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Scheme II-68
8.7.76. Example II-69. Preparation of compound E-1-0119
Compound E-1-0119 was prepared as shown in Scheme II-69. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0119. LCMS (ESI) m/z: 963.8 [M+H] +, Rt: 2.394 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 5.44 -5.30 (m, 16H) , 4.76 -4.65 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.55 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.86 -2.76 (m, 12H) , 2.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.34 -2.27 (m, 10H) , 2.07 (m, 8H) , 1.70 (dd, J = 15.0, 7.6 Hz, 4H) , 1.64 -1.58 (m, 4H) , 1.35 -1.23 (m, 28H) , 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H) .
Scheme II-69
8.7.77. Example II-70. Preparation of compound E-1-0120
Compound E-1-0120 was prepared as shown in Scheme II-70. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-0120. LCMS (ESI) m/z: 959.6 [M+H] +, Rt: 2.176 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.54 (m, 1H) , 5.44 -5.29 (m, 20H) , 4.78 -4.65 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.55 (dt, J = 10.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.40 -3.31 (m, 2H) , 2.88 -2.77 (m, 16H) , 2.53 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.35 -2.23 (m, 10H) , 2.14 -2.04 (m, 8H) , 1.75 -1.66 (m, 4H) , 1.59 (dd, J = 21.4, 14.6 Hz, 5H) , 1.49 (s, 4H) , 1.29 (d, J = 23.6 Hz, 12H) , 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Scheme II-70
8.7.78. Example II-71. Preparation of compound E-1-0126
Compound E-1-0126 was prepared as shown in Scheme II-71. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction was stirred at 25 ℃ for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resuling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0126. LCMS (ESI) m/z: 835.1 [M+H] +, Rt: 2.369 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.78 (s, 1H) , 5.38 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.79 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.66 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.72 (s, 2H) , 2.46 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.99 -1.92 (m, 8H) , 1.70 -1.54 (m, 12H) , 1.28 (m, 40H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-71
8.7.79. Example II-72. Preparation of compound E-1-0127
Compound E-1-0127 was prepared as shown in Scheme II-72. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0127. LCMS (ESI) m/z: 863.7 [M+H] +, Rt: 2.087 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.68 (s, 1H) , 5.40 (t, J = 4.4 Hz, 4H) , 4.76 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.63 -3.52 (m, 4H) , 3.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.35 -2.26 (m, 10H) , 2.03 -1.94 (m, 8H) , 1.68 -1.53 (m, 12H) , 1.41 -1.25 (m, 44H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-72
8.7.80. Example II-73. Preparation of compound E-1-0128
Compound E-1-0128 was prepared as shown in Scheme II-73. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0128. LCMS (ESI) m/z: 891.8 [M+H] +, Rt: 2.040 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 5.38 (s, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 5.46 -3.05 (m, 16H) , 3.67 -3.49 (m, 4H) , 3.61 (t, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.36 (m, J = 4.7 Hz, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.36 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.03 -1.91 (m, 8H) , 1.58 (m, 12H) , 1.41 -1.20 (m, 48H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-73
8.7.81. Example II-74. Preparation of compound E-1-0129
Compound E-1-0129 was prepared as shown in Scheme II-74. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0129. LCMS (ESI) m/z: 919.8 [M+H] +, Rt: 2.299 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.52 (s, 1H) , 5.40 -5.23 (m, 4H) , 4.64 (s, 1H) , 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.49 (dt, J = 9.6, 5.2 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.50 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.29 -2.17 (m, 10H) , 1.97 -1.84 (m, 10H) , 1.58 -1.49 (m, 8H) , 1.42 (s, 4H) , 1.28 -1.17 (m, 50H) , 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-74
8.7.82. Example II-75. Preparation of compound E-1-0130
Compound E-1-0130 was prepared as shown in Scheme II-75. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (13Z) -docos-13-enoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (3- { [ (13Z) -1-oxodocos-13-enyl] oxy} propyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl (13Z) -docos-13-enoate E-1-0130. LCMS (ESI) m/z: 947.8 [M+H] +, Rt: 2.481 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.75 (s, 1H) , 5.37 -5.31 (m, 4H) , 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.58 -3.52 (m, 4H) , 3.37 -3.34 (m, 2H) , 2.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.30 -2.26 (m, 10H) , 2.02 -1.98 (m, 8H) , 1.70 -1.57 (m, 12H) , 1.26 (s, 56H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-75
8.7.83. Example II-76. Preparation of compound E-1-0131
Compound E-1-0131 was prepared as shown in Scheme II-72. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (13Z) -docos-13-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (4- { [ (13Z) -1-oxodocos-13-enyl] oxy} butyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl (13Z) -docos-13-enoate E-1-0131. LCMS (ESI) m/z: 975.8 [M+H] +, Rt: 3.129 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.73 (s, 1H) , 5.34 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 4.74 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.74 (s, 2H) , 2.48 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.01 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 8H) , 1.68 -1.58 (m, 12H) , 1.26 (s, 50H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-76
8.7.84. Example II-77. Preparation of compound E-1-0132
Compound E-1-0132 was prepared as shown in Scheme II-77. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (13Z) -docos-13-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (5- { [ (13Z) -1-oxodocos-13-enyl] oxy} pentyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl (13Z) -docos-13-enoate E-1-0132. LCMS (ESI) m/z: 1003.8 [M+H] +, Rt: 2.93 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 5.35 (q, J = 4.8 Hz, 4H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.73 (s, 2H) , 2.46 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.01 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 8H) , 1.64 -1.57 (m, 8H) , 1.50 (s, 4H) , 1.33 -1.24 (m, 64H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H ) .
Scheme II-77
8.7.85. Example II-78. Preparation of compound E-1-0133
Compound E-1-0133 was prepared as shown in Scheme II-78. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (13Z) -docos-13-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃for 12 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6- { [ (13Z) -1-oxodocos-13-enyl] oxy} hexyl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxaheptadecan-17-yl (13Z) -docos-13-enoate E-1-0133. LCMS (ESI) m/z: 1031.9 [M+H] +, Rt: 3.472 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.60 (s, 1H) , 5.43 -5.32 (m, 4H) , 4.73 (s, 1H) , 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.61 -3.52 (m, 4H) , 3.38 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.38 -2.25 (m, 10H) , 2.03 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 8H) , 1.62 (dd, J = 13.8, 6.8 Hz, 8H) , 1.51 (s, 4H) , 1.37 -1.26 (m, 68H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
Scheme II-78
8.7.86. Example II-79. Preparation of compound E-1-0137
Compound E-1-0137 was prepared as shown in Scheme II-79. To a solution of 1, 7-dihydroxyheptan-4-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (16-hexyl-5, 18-dioxo-4, 17-dioxanonacos-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoate E-1-0137. LCMS (ESI) m/z: 1236.0 [M+H] +, Rt: 4.240 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.72 (s, 1H) , 4.89 -4.79 (m, 3H) , 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.65 -3.48 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.29 (m, 14H) , 1.65 -1.56 (m, 14H) , 1.50 (d, J = 5.0 Hz, 8H) , 1.26 (s, 78H) , 0.87 (dt, J = 7.0, 3.4 Hz, 12H) .
Scheme II-79
8.7.87. Example II-80. Preparation of compound E-1-0140
Compound E-1-0140 was prepared as shown in Scheme II-80. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxodecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxaoctacos-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 12- [ (1-oxodecyl) oxy] octadecanoate E-1-0140. LCMS (ESI) m/z: 1207.9 [M+H] +, Rt: 3.088 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 4.91 -4.82 (m, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.57 (dd, J = 21.3, 16.3 Hz, 4H) , 3.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.51 -2.20 (m, 14H) , 1.65 -1.47 (m, 24H) , 1.26 (d, J = 2.7 Hz, 72H) , 0.88 (dd, J = 6.9, 6.4 Hz, 12H) .
Scheme II-80
8.7.88. Example II-81. Preparation of compound E-1-0141
Compound E-1-0141 was prepared as shown in Scheme II-81. To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoate E-1-0141. LCMS (ESI) m/z: 1264.0 [M+H] +, Rt: 4.270 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.66 (s, 1H) , 4.86 (p, J = 6.4 Hz, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.57 (dd, J = 20.3, 15.5 Hz, 4H) , 3.37 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.64 (s, 2H) , 2.51 -2.18 (m, 14H) , 1.65 -1.47 (m, 24H) , 1.26 (s, 80H) , 0.88 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 12H) .
Scheme II-81
8.7.89. Example II-82. Preparation of compound E-1-0144
Compound E-1-0144 was prepared as shown in Scheme II-82. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxodecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (18-hexyl-7, 20-dioxo-6, 19-dioxanonacos-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl 12- [ (1-oxodecyl) oxy] octadecanoate E-1-0144. LCMS (ESI) m/z: 1236.0 [M+H] +, Rt: 3.412 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.57 (s, 1H) , 4.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 15.9, 5.1 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 2.37 -2.22 (m, 14H) , 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 12H) , 1.50 (d, J = 4.7 Hz, 12H) , 1.28 (t, J = 15.3 Hz, 76H) , 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 12H) .
Scheme II-82
8.7.90. Example II-83. Preparation of compound E-1-0145
Compound E-1-0145 was prepared as shown in Scheme II-83. To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (18-hexyl-7, 20-dioxo-6, 19-dioxahentriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxahexadecan-16-yl 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoate E-1-0145. LCMS (ESI) m/z: 1292.1 [M+H] +, Rt: 5.022 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.86 (dd, J = 12.5, 6.4 Hz, 2H) , 4.74 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 13.3, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 2.34 -2.23 (m, 14H) , 1.57 (ddd, J = 28.4, 12.4, 6.3 Hz, 24H) , 1.37 -1.22 (m, 84H) , 0.88 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 12H) .
Scheme II-83
8.7.91. Example II-84. Preparation of compound E-1-0149
Compound E-1-0149 was prepared as shown in Scheme II-84. To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at 25 ℃ for 6 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (16-hexyl-5, 18-dioxo-4, 17-dioxanonacos-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxatetradecan-14-yl 12- [ (1-oxododecyl) oxy] octadecanoate E-1-0149. LCMS (ESI) m/z: 1321.1 [M+H] +, Rt: 5.882 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.56 (s, 1H) , 4.87 (dd, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H) , 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.58 (s, 2H) , 2.35 -2.25 (m, 14H) , 1.64 -1.57 (m, 12H) , 1.50 (d, J = 5.0 Hz, 12H) , 1.28 (d, J = 22.2 Hz, 88H) , 0.88 (dd, J = 6.9, 5.7 Hz, 12H) .
Scheme II-84
8.7.92. Example II-85. Preparation of compound E-1-0175
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-hexyldecanoic acid, EDCI , and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- {4- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-hexyldecanoate E-1-0175. LCMS (ESI) m/z: 824.6 [M+H] +, Rt: 1.08 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.04 (s, 1H) , 4.78 -4.68 (m, 1H) , 4.07 -4.01 (m, 4H) , 3.26 -3.16 (m, 2H) , 2.53 -2.34 (m, 6H) , 2.33 -2.21 (m, 11H) , 1.65 -1.51 (m, 12H) , 1.46 -1.35 (m, 8H) , 1.26 (d, J = 14.8 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.93. Example II-86. Preparation of compound E-1-0176
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and 2-octyldecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-5- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-octyldecanoate E-1-0176. LCMS (ESI) m/z: 880.4 [M+H] +, Rt: 1.942 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.01 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (td, J = 6.8, 1.6 Hz, 4H) , 3.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.55 (d, J = 23.8 Hz, 6H) , 2.44 -2.22 (m, 14H) , 1.66 -1.51 (m, 12H) , 1.47 -1.36 (m, 8H) , 1.25 (s, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.94. Example II-87. Preparation of compound E-1-0177
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-decyldodecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- {4- [ (2-decyl-1-oxododecyl) oxy] butyl} -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-decyldodecanoate E-1-0177. LCMS (ESI) m/z: 992.9 [M+H] +, Rt: 0.15 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.02 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.07 -4.00 (m, 4H) , 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.53 -2.34 (m, 6H) , 2.32 -2.21 (m, 11H) , 1.65 -1.50 (m, 12H) , 1.46 -1.36 (m, 8H) , 1.24 (s, 64H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.95. Example II-88. Preparation of compound E-1-0178
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-dodecyltetradecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- {4- [ (2-dodecyl-1-oxotetradecyl) oxy] butyl} -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-dodecyltetradecanoate E-1-0178 . LCMS (ESI) m/z: 1105.04 [M+H] +, Rt: 0.11 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.04 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (td, J = 6.8, 1.5 Hz, 4H) , 3.23 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.55 -2.43 (m, 6H) , 2.32 -2.26 (m, 11H) , 1.66 -1.52 (m, 12H) , 1.46 -1.36 (m, 8H) , 1.25 (s, 80H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.96. Example II-89. Preparation of compound E-1-0179
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-5- {4- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 3-octylundecanoate E-1-0179. LCMS (ESI) m/z: 908.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.02 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.23 (s, 2H) , 2.62 -2.40 (m, 6H) , 2.38 -2.18 (m, 13H) , 1.82 (s, 2H) , 1.60 (ddd, J = 34.6, 21.0, 13.8 Hz, 8H) , 1.41 -1.24 (m, 60H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.97. Example II-90. Preparation of compound E-1-0181
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxooctadecyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yloctadecanoate E-1-0181. LCMS (ESI) m/z: 880.80 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.01 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (s, 4H) , 3.28 (d, J = 20.8 Hz, 2H) , 2.65 (s, 4H) , 2.53 (s, 2H) , 2.46 (s, 4H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 9H) , 1.68 -1.51 (m, 12H) , 1.26 (d, J = 10.8 Hz, 60H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.98. Example II-91. Preparation of compound E-1-0182
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated NaCl and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) ethyl) carbamoyl) oxy) nonane-1, 9-diyl (9Z, 9'Z, 12Z, 12'Z) -bis (octadeca-9, 12-dienoate) E-1-0182. LCMS (ESI) m/z: 872.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.07 (s, 1H) , 5.35 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 8H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 3.23 (s, 2H) , 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 4H) , 2.53 (d, J = 16.2 Hz, 6H) , 2.34 (s, 5H) , 2.28 (t,  J = 7.2 Hz, 8H) , 2.09 -2.01 (m, 8H) , 1.58 (t, J = 20.4 Hz, 12H) , 1.30 (s, 32H) , 0.88 (t, J = 6.2 Hz, 6H) .
8.7.99. Example II-92. Preparation of compound E-1-0183
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was with saturated NaCl and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0183. LCMS (ESI) m/z: 876.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.06 (s, 1H) , 5.38 (s, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.24 (s, 2H) , 2.55 (d, J = 24.2 Hz, 6H) , 2.39 (s, 4H) , 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 9H) , 2.16 (s, 2H) , 1.96 (d, J = 4.2 Hz, 8H) , 1.57 (d, J = 33.6 Hz, 12H) , 1.41 -1.25 (m, 42H) , 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 6H) .
8.7.100. Example II-93. Preparation of compound E-1-0189
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxoicosyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl icosanoate E-1-0189. LCMS (ESI) m/z: 935.86 [M+H] +, Rt: 6.072 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.16 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.03 (t,  J = 6.8 Hz, 4H) , 3.33 (s, 2H) , 3.07 (s, 2H) , 2.85 (s, 8H) , 2.63 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.57 (d, J = 26.6 Hz, 12H) , 1.43 -1.17 (m, 68H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.101. Example II-94. Preparation of compound E-1-0244
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated NaCl and concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) ethyl) carbamoyl) oxy) nonane-1, 9-diyl (5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z) -bis (icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate) E-1-0244 . LCMS (ESI) m/z: 920.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.09 (s, 1H) , 5.37 (pd, J = 10.8, 5.2 Hz, 16H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.23 (s, 2H) , 2.87 -2.74 (m, 12H) , 2.54 (d, J = 22.6 Hz, 6H) , 2.36 (s, 4H) , 2.33 -2.24 (m, 9H) , 2.19 -1.99 (m, 10H) , 1.72 -1.50 (m, 12H) , 1.40 -1.28 (m, 14H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.102. Example II-95. Preparation of compound E-1-0245
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated NaCl and  concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) (methyl) amino) ethyl) carbamoyl) oxy) nonane-1, 9-diyl (5Z, 5'Z, 8Z, 8'Z, 11Z, 11'Z, 14Z, 14'Z, 17Z, 17'Z) -bis (icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate) E-1-0245. LCMS (ESI) m/z: 916.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.10 (s, 1H) , 5.60 -5.20 (m, 20H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.26 (s, 2H) , 2.86 -2.79 (m, 14H) , 2.69 -2.39 (m, 12H) , 2.30 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 9H) , 2.08 (dd, J = 15.2, 7.6 Hz, 8H) , 1.74 -1.59 (m, 8H) , 1.53 (s, 4H) , 1.37 (t, J = 11.2 Hz, 4H) , 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
8.7.103. Example II-96. Preparation of compound E-1-0252
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} butyl) -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate E-1-0252. LCMS (ESI) m/z: 868.6 [M+H] +, Rt: 0.929 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.08 (s, 1H) , 5.43 -5.27 (m, 12H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 8H) , 2.61 -2.40 (m, 6H) , 2.26 (dt, J = 7.4, 4.9 Hz, 13H) , 2.10 -2.03 (m, 8H) , 1.65 -1.51 (m, 12H) , 1.38 -1.29 (m, 20H) , 0.95 (dd, J = 24.8, 17.2 Hz, 6H) .
8.7.104. Example II-97. Preparation of compound E-1-0256
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0256. LCMS (ESI) m/z: 877.41 [M+H] +, Rt: 1.72 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.04 (s, 1H) , 5.43 -5.32 (m, 4H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.23 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.52 (dd, J = 16.8, 5.3 Hz, 4H) , 2.34 (s, 6H) , 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 7H) , 2.21 (s, 2H) , 2.03 -1.92 (m, 8H) , 1.67 -1.50 (m, 12H) , 1.35 -1.22 (m, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.105. Example II-98. Preparation of compound E-1-0267
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and 12- [ (1-oxohexyl) oxy] octadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxatetracos-1-yl) -11, 14-dimethyl-7-oxo-11, 14-diaza-6, 8-dioxapentadec-1-yl 12- [ (1-oxohexyl) oxy] octadecanoate E-1-0267. LCMS (ESI) m/z: 1108.9 [M+H] +, Rt: 1.889 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.09 (s, 1H) , 4.86 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.53 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 4H) , 2.34 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 13H) , 1.61 (dd, J = 14.9, 7.6 Hz, 12H) , 1.50 (d, J = 5.0 Hz, 12H) , 1.35 -1.23 (m, 56H) , 0.89 (q, J = 7.0 Hz, 12H) .
8.7.106. Example II-99. Preparation of compound E-1-0268
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxahexacos-1-yl) -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoate E-1-0268. LCMS (ESI) m/z: 1164.9 [M+H] +, Rt: 2.271 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.09 (s, 1H) , 4.89 -4.84 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.68 (s, 3H) , 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 6H) , 2.28 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 14H) , 1.63 -1.60 (m, 8H) , 1.54 -1.47 (m, 12H) , 1.31 -1.23 (m, 68H) , 0.89 -0.86 (m, 12H) .
8.7.107. Example II-100. Preparation of compound E-1-0434
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-octyldecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-11- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-octyldecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-11- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 2-octyldecanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 1 hr. The reation mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14-methyl-5- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-octyldecanoate E-1-0434. LCMS (ESI) m/z: 866.8 [M+H] +, R: t1.800 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.29 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 4H) , 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.74 (dt, J = 23.0, 5.8 Hz, 4H) , 2.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.33 -2.27 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 5.6 Hz, 6H) , 1.66 -1.52 (m, 12H) , 1.45 -1.36 (m, 8H) , 1.25 (s, 48H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.108. Example II-101. Preparation of compound E-1-0437
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-11- {4- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] butyl} -4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 3-octylundecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-11- {4- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] butyl} -4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 3-octylundecanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14-methyl-5- {4- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 3-octylundecanoate E-1-0437. LCMS (ESI) m/z: 894.6 [M+H] +, Rt: 1.212 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.25 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.70 (t, J  = 6.0 Hz, 2H) , 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.24 -2.20 (m, 10H) , 1.82 (s, 2H) , 1.65 -1.51 (m, 8H) , 1.37 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 4H) , 1.33 -1.23 (m, 57H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.109. Example II-102. Preparation of compound E-1-0439
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxooctadecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl octadecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxooctadecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl octadecanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to affrod 14-methyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxooctadecyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl octadecanoate E-1-0439. LCMS (ESI) m/z: 866.6 [M+H] +, Rt: 1.262 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.30 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.28 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.75 (dt, J = 22.0, 5.6 Hz, 4H) , 2.46 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 10H) , 1.58 (ddd, J = 22.4, 10.9, 5.4 Hz, 12H) , 1.42 -1.34 (m, 4H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 56H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.110. Example II-103. Preparation of compound E-1-0440
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoic acid in DCM were added DMAP and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to affrod 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate and TFA in DCM was stirred at room temperature for 2 hr. The reactoin mixtuer was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10Z, 12Z) -1-oxooctadeca-9, 12-dienyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dienoate E-1-0440. LCMS (ESI) m/z: 858.7 [M+H] +; Rt: 1.545 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.83 (s, 1H) , 5.48 -5.22 (m, 8H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.97 (s, 4H) , 2.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.77 (s, 4H) , 2.52 (d, J = 3.6 Hz, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.05 (d, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.70 -1.46 (m, 13H) , 1.39 -1.26 (m, 32H) , 0.89 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 6H) .
8.7.111. Example II-104. Preparation of compound E-1-0441
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and (10Z) -octadec-9-enoic acid in DCM were added DMAP and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11- (6, 23-dioxo-5, 24-dioxaoctatriacont-1-yl) -2-methyl-9-oxo-2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl 18-oxo-18- (tetradecyloxy) octadecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z) -octadec-9-enoate and TFA in DCM was stirred at room temperature for 2 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10Z) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10Z) -octadec-9-enoate E-1-0441. LCMS (ESI) m/z: 862.7 [M+H] +, Rt: 1.818 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.79 (s, 1H) , 5.34 (td, J = 5.8, 2.8 Hz, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.42 (s, 2H) , 3.00 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 4H) , 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.52 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.05 -1.96 (m, 8H) , 1.68 -1.47 (m, 13H) , 1.28 (d, J = 14.2 Hz, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.112. Example II-105. Preparation of compound E-1-0447
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxoicosyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl icosanoate.
A solution of 2-methylpropan-2-yl (2-methyl-9, 17-dioxo-11- {4- [ (1-oxoicosyl) oxy] butyl} -10, 16-dioxa-2, 5, 8-triazahexatriacont-5-yl) methanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14-methyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxoicosyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl icosanoate E-1-0447. LCMS (ESI) m/z: 922.52 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.81 (s,  1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.05 (s, 4H) , 3.47 (s, 2H) , 3.14 (s, 2H) , 3.03 (s, 2H) , 2.67 (s, 4H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .
8.7.113. Example II-106. Preparation of compound E-1-0502
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0502. LCMS (ESI) m/z: 906.8 [M+H] +, Rt: 0.951 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.42 -5.32 (m, 17H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.85 -2.79 (m, 12H) , 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 2.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.32 -2.28 (m, 10H) , 2.12 -2.04 (m, 8H) , 1.70 (dd, J = 15.2, 7.5 Hz, 4H) , 1.62 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 4H) , 1.53 (s, 4H) , 1.39 -1.26 (m, 18H) , 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.114. Example II-107. Preparation of compound E-1-0503
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM (containing 0.5%NH4OH) to afford 5- (4- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-0503. LCMS (ESI) m/z: 902.9 [M+H] +, Rt: 2.637 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.46 -5.24 (m, 20H) , 4.73 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.28 (s, 2H) , 2.81 (dt, J = 31.4, 16.4 Hz, 18H) , 2.48 (s, 2H) , 2.30 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 8H) , 2.09 (dq, J = 14.4, 7.4 Hz, 8H) , 1.82 (s, 6H) , 1.73 -1.68 (m, 4H) , 1.63 (dd, J = 13.4, 7.2 Hz, 4H) , 1.53 (s, 4H) , 1.37 (dd, J = 15.4, 7.0 Hz, 4H) , 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
8.7.115. Example II-108. Preparation of compound E-1-0510
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate E-1-0510. LCMS (ESI) m/z: 854.7 [M+H] +, Rt: 0.933 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.44 -5.29 (m, 13H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.28 (d, J = 5.2 Hz, 2 H) , 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 8H) , 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2 H) , 2.30 -2.25 (m, 10 H) , 2.11 -2.03 (m, 8 H) , 1.65 -1.59 (m, 8 H) , 1.53 (s, 4 H) , 1.39 -1.29 (m, 22 H) , 1.00 -0.89 (m, 6 H) .
8.7.116. Example II-109. Preparation of compound E-1-0514
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then washed with water. The organic layer was dried and concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (4- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl (10E) -octadec-9-enoate.
A solution of 2-methylpropan-2-yl [ (25E) -11- (4- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -2-methyl-9, 17-dioxo-10, 16-dioxa-2, 5, 8-triazatetratriacont-25-en-5-yl] methanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (4- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} butyl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0514. LCMS (ESI) m/z: 862.75 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.67 (s, 1H) , 5.38 (s, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.38 (s, 2H) , 3.07 -2.81 (m, 4H) , 2.78 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.49 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.00 -1.93 (m, 8H) , 1.64 -1.54 (m, 12H) , 1.27 (d, J = 12.0 Hz, 44H) , 0.88 (s, 6H) .
8.7.117. Example II-110. Preparation of compound E-1-0526
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate and 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxahexacos-1-yl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -11- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxahexacos-1-yl) -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoate and TFA in DCM was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reactoin mixture was then concentrated and the resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- (17-hexyl-6, 19-dioxo-5, 18-dioxahexacos-1-yl) -14-methyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 12- [ (1-oxooctyl) oxy] octadecanoate E-1-0526. LCMS (ESI) m/z: 1150.9 [M+H] + , Rt: 2.445 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.47 (s, 1H) , 4.90 -4.83 (m, 2H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.97 (s, 2H) , 2.81 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 4H) , 2.56 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 8H) , 1.63 (td, J = 13.4, 6.8 Hz, 12H) , 1.57 -1.46 (m, 13H) , 1.32 -1.24 (m, 62H) , 0.90 -0.85 (m, 12H) .
8.7.118. Example II-111. Preparation of compound E-1-0537
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and hexanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at 25 ℃. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxohexyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl hexanoate E-1-0537. LCMS (ESI) m/z: 531.4 [M+H] +, Rt: 1.352 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 4.79 -4.69 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.41 -3.31 (m, 2H) , 2.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.30 (dd, J = 16.4, 9.0 Hz, 10H) , 1.67 -1.51 (m, 12H) , 1.44 -1.27 (m, 12H) , 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.119. Example II-112. Preparation of compound E-1-0538
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate and octanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxooctyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl octanoate E-1-0538. LCMS (ESI) m/z: 587.4 [M+H] +, Rt: 1.517 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.65 (s, 1H) , 4.74 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.41 -3.32 (m, 2H) , 2.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.30 (dd, J = 18.4, 10.9 Hz, 10H) , 1.67 -1.51 (m, 12H) , 1.43 -1.25 (m, 20H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.120. Example II-113. Preparation of compound E-1-0539
To a solution of 1, 13-dihydroxytridecan-7-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate (250 mg, 0.64 mmol) and 18- (hexyloxy) -18-oxooctadecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hra dn then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 10, 27, 41, 58-tetraoxo-9, 28, 40, 59-tetraoxaheptahexacontan-34-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate E-1-0539. LCMS (ESI) m/z: 643.5 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.68 (s, 1H) , 4.83 -4.62 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.64 -3.49 (m, 4H) , 3.42 -3.25 (m, 2H) , 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.29 -2.25 (m, 8H) , 2.11 (d, J = 11.4 Hz, 2H) , 1.69 -1.48 (m, 12H) , 1.42 -1.21 (m, 28H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.121. Example II-114. Preparation of compound E-1-0540
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added dodecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated NaCland concentrated. The resutling residue was purified using silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl dodecanoate E-1-0540. LCMS (ESI) m/z: 699.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.63 (s, 1H) , 4.84 -4.64 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.62 -3.49 (m, 4H) , 3.43 -3.30 (m, 2H) , 2.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.28 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 10H) , 1.68 -1.48 (m, 12H) , 1.42 -1.22 (m, 36H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.122. Example II-115. Preparation of compound E-1-0541
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetradecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then diluted with EtOAc and water. The organic layer was washed with saturated NaCl and concentrated. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxotetradecyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl tetradecanoate E-1-0541. LCMS (ESI) m/z: 755.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.65 (s, 1H) , 4.73 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.67 -3.48 (m, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 2.29 (dd, J = 20.4, 13.0 Hz, 10H) , 1.67 -1.50 (m, 12H) , 1.41 -1.23 (m, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.123. Example II-116. Preparation of compound E-1-0553
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added hexadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxohexadecyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl hexadecanoate E-1-0553. LCMS (ESI) m/z: 811.7 [M+H] +, Rt: 3.479 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.80 -4.65 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 14.4, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.55 (s, 2H) , 2.29 (dd, J = 14.6, 7.0 Hz, 10H) , 1.67 -1.51 (m, 12H) , 1.38 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 4H) , 1.27 (d, J = 11.2 Hz, 48H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.124. Example II-117. Preparation of compound E-1-0557
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added dodecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl dodecanoate E-1-0557. LCMS (ESI) m/z: 712.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.99 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.25 (s, 2H) , 2.61 (s, 4H) , 2.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.42 (s, 4H) , 2.32 -2.19 (m, 9H) , 1.63 -1.50 (m, 12H) , 1.31 -1.25 (m, 36H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
8.7.125. Example II-118. Preparation of compound E-1-0558
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added tetradecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resutling residue was purified using silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 11, 14-dimethyl-7-oxo-5- {4- [ (1-oxotetradecyl) oxy] butyl} -6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yltetradecanoate E-1-0558. LCMS (ESI) m/z: 768.70 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ” δ 5.98 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.24 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.62 (s, 2H) , 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.44 (s, 6H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 9H) , 1.65 -1.50 (m, 12H) , 1.27 (d, J = 10.4 Hz, 44H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.126. Example II-119. Preparation of compound E-1-0559
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added hexadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified using silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 10, 13-dimethyl-6-oxo-4- {3- [ (1-oxohexadecyl) oxy] propyl} -5-oxa-7, 10, 13-triazatetradec-1-ylhexadecanoate E-1-0559. LCMS: (ESI) m/z: 824.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.99 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.25 (s, 2H) , 2.92 (s, 2H) , 2.63 (s, 2H) , 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.43 (s, 4H) , 2.37 -2.14 (m, 9H) , 1.64 -1.51 (m, 12H) , 1.26 (d, J = 10.8 Hz, 52H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
8.7.127. Example II-120. Preparation of compound E-1-0581
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added dodecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl dodecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl dodecanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to affrod 14-methyl-5- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-octyldecanoate E-1-0581. LCMS (ESI) m/z: 698.6 [M+H] +, Rt: 0.818 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.36 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.77 (dt, J = 19.2, 5.6 Hz, 4H) , 2.51 -2.47 (m, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 10H) , 1.64 -1.50 (m, 12H) , 1.42 -1.34 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.128. Example II-121. Preparation of compound E-1-0582
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2-methyl-5- { [ (2-methylprop-2-yl) oxy] carbonyl} -2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added tetradecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then  concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl dodecanoate.
A solution of 5- [2- (dimethylamino) ethyl] -2, 2-dimethyl-4, 9-dioxo-11- {4- [ (1-oxododecyl) oxy] butyl} -5, 8-diaza-3, 10-dioxapentadecan-15-yl dodecanoate in DCM and TFA was stirred at room temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was then concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 14-methyl-5- {4- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] butyl} -7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-octyldecanoate E-1-0582. LCMS (ESI) m/z: 754.6 [M+H] +, Rt: 0.905 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.37 (s, 1H) , 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.84 -2.73 (m, 4H) , 2.50 (s, 2H) , 2.28 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 10H) , 1.65 -1.51 (m, 12H) , 1.42 -1.34 (m, 4H) , 1.26 (d, J = 10.4 Hz, 40H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.129. Example II-122. Preparation of compound E-1-0634
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-hexyldecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 12- {5- [ (2-hexyl-1-oxodecyl) oxy] pentyl} -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl 2-hexyldecanoate E-1-0634. LCMS (ESI) m/z: 853.6 [M+H] +, Rt: 1.089 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.58 (s, 1H) , 4.77 -4.67 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.59 -3.51 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.34 -2.28 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.65 -1.49 (m, 12H) , 1.45 -1.32 (m, 12H) , 1.26 (d, J = 14.8 Hz, 40H) , 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.87 (dd, J = 6.8, 6.3 Hz, 12H) .
8.7.130. Example II-123. Preparation of compound E-1-0635
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate and 2-octyldecanoic acid in DCM were added DMAP and EDCI at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 3-methyl-12- {5- [ (2-octyl-1-oxodecyl) oxy] pentyl} -10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl 2-octyldecanoate E-1-0635. LCMS (ESI) m/z: 909.8 [M+H] +, Rt: 2.220 min . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 4.82 -4.62 (m, 1H) , 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.57 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.69 -2.50 (m, 4H) , 2.35 -2.26 (m, 5H) , 1.68 -1.48 (m, 12H) , 1.47 -1.32 (m, 12H) , 1.27 (d, J = 16.6 Hz, 49H) , 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.131. Example II-124. Preparation of compound E-1-0637
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate and 2-dodecyltetradecanoic acid in DCM were added EDCI and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 12- {5- [ (2-dodecyl-1-oxotetradecyl) oxy] pentyl} -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl 2-dodecyltetradecanoate E-1-0637. LCMS (ESI) m/z: 1134 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.53 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 2.82 (s, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 2.30 (dd, J  = 9.8, 4.4 Hz, 2H) , 1.64 -1.51 (m, 12H) , 1.42 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 8H) , 1.25 (s, 84H) , 1.19 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 7.2 Hz, 12H) .
8.7.132. Example II-125. Preparation of compound E-1-0638
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added 3-octylundecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 3-methyl-12- {5- [ (3-octyl-1-oxoundecyl) oxy] pentyl} -10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl 3-octylundecanoate E-1-0638. LCMS (ESI) m/z: 937.8 [M+H] +, Rt: 2.659 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.58 (s, 1H) , 4.79 -4.60 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 9.6, 5.2 Hz, 4H) , 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.63 -2.46 (m, 4H) , 2.30 -2.20 (m, 7H) , 1.82 (s, 2H) , 1.64 -1.58 (m, 4H) , 1.50 (s, 4H) , 1.36 -1.22 (m, 64H) , 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.133. Example II-126. Preparation of compound E-1-0639
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added octadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 3-methyl- 10-oxo-12- {5- [ (1-oxooctadecyl) oxy] pentyl} -3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl octadecanoate E-1-0639. LCMS (ESI) m/z: 909.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 4.82 -4.54 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.56 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.35 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.73 -2.42 (m, 4H) , 2.33 -2.21 (m, 7H) , 1.58 (dd, J = 27.8, 21.2 Hz, 12H) , 1.35 -1.21 (m, 64H) , 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.134. Example II-127. Preparation of compound E-1-0640
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxahept-1-yl) amino] methanoate in DCM were added hexadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 2-methyl-9-oxo-11- {4- [ (1-oxohexadecyl) oxy] butyl} -2, 8-diaza-5, 10-dioxapentadecan-15-yl hexadecanoate E-1-0640. LCMS (ESI) m/z = 901.8 [M+H] +, Rt: 2.131 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 5.47 -5.24 (m, 8H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.68 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.37 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 8H) , 2.45 (s, 3H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 8H) , 1.65 -1.58 (m, 8H) , 1.51 (s, 4H) , 1.38 -1.27 (m, 36H) , 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.89 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 6H) .
8.7.135. Example II-128. Preparation of compound E-1-0641
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl (2- (2- (ethyl (methyl) amino) ethoxy) ethyl) carbamate in DCM were added oleic acid, DMAP, and EDCI.  The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resutling residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 6- ( ( (2- (2- (ethyl (methyl) amino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) undecane-1, 11-diyldioleate E-1-0641. LCMS (ESI) m/z 905.4 [M+H] +, Rt: 1.92 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 5.33 (d, J = 5.4 Hz, 4H) , 4.71 (s, 1H) , 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.66 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 3.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 2.79 (s, 2H) , 2.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 2.44 (s, 2H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.07 -1.92 (m, 10H) , 1.64 -1.57 (m, 8H) , 1.50 (s, 4H) , 1.28 (d, J = 14.0 Hz, 47H) , 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 6H) .
8.7.136. Example II-129. Preparation of compound E-1-0649
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added icosanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperarture for 20 hr, and then diluted with water and extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 20, 34-dioxo-21, 33-dioxatripentacontan-27-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate E-1-0649. LCMS (ESI) m/z: 965.6 [M+H] +, Rt: 6.702 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.64 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.74 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.37 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.84 (s, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 5H) , 1.62 (d, J = 5.0 Hz, 15H) , 1.51 (s, 4H) , 1.25 (s, 71H) , 0.88 (s, 6H) .
8.7.137. Example II-130. Preparation of compound E-1-0680
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 12- (5- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14-tetraenyl] oxy} pentyl) -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z) -icosa-5, 8, 11, 14-tetraenoate E-1-0680. LCMS (ESI) m/z: 949.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.62 (s, 1H) , 5.46 -5.27 (m, 16H) , 4.71 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.54 (s, 4H) , 3.36 (d, J = 5.0 Hz, 2H) , 2.82 (dt, J = 6.0, 5.2 Hz, 12H) , 2.68 (s, 2H) , 2.37 (s, 2H) , 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.07 (dt, J = 22.4, 6.7 Hz, 8H) , 1.66 (ddd, J = 26.0, 14.3, 7.2 Hz, 12H) , 1.51 (s, 3H) , 1.39 -1.28 (m, 20H) , 1.14 (s, 3H) , 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 6H) .
8.7.138. Example II-131. Preparation of compound E-1-0681
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 12- (5- { [ (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -1-oxoicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenyl] oxy} pentyl) -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl (5Z, 8Z, 11Z, 14Z, 17Z) -icosa-5, 8, 11, 14, 17-pentaenoate E-1-0681. LCMS (ESI) m/z: 945.7 [M+H] +.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 5.43 -5.29 (m, 20H) , 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.55 (dd, J = 17.4, 12.5 Hz, 4H) , 3.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 2.87 -2.78 (m, 16H) , 2.58 (d, J = 32.1 Hz, 4H) , 2.30 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 6H) , 2.13 -2.04 (m, 8H) , 1.66 (ddd, J = 25.9, 14.3, 7.2 Hz, 10H) , 1.50 (s, 3H) , 1.34 (d, J = 5.7 Hz, 8H) , 1.11 (dd, J = 15.3, 8.3 Hz, 3H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
8.7.139. Example II-132. Preparation of compound E-1-0687
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM (0～10%) to afford 12- (5- { [ (10Z, 12Z, 15Z) -1-oxooctadeca-9, 12, 15-trienyl] oxy} pentyl) -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl (10Z, 12Z, 15Z) -octadeca-9, 12, 15-trienoate E-1-0687. LCMS (ESI) m/z: 897.5 [M+H] +, Rt: 1.086 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.59 (s, 1H) , 5.48 -5.21 (m, 12H) , 4.76 -4.66 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.59 -3.51 (m, 4H) , 3.35 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.79 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 8H) , 2.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.30 -2.25 (m, 7H) , 2.11 -2.02 (m, 8H) , 1.64 -1.58 (m, 8H) , 1.50 (s, 4H) , 1.36 -1.29 (m, 24H) , 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.95 (dd, J = 24.8, 17.2 Hz, 6H) .
8.7.140. Example II-133. Preparation of compound E-1-0691
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added (10E) -octadec-9-enoic acid, DMAP, and EDCI. The  reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then extracted with DCM. The combined organic layers were concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluted with MeOH/DCM to afford 12- (5- { [ (10E) -1-oxooctadec-9-enyl] oxy} pentyl) -3-methyl-10-oxo-3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl (10E) -octadec-9-enoate E-1-0691. LCMS (ESI) m/z: 905.44 [M+H] +, Rt: 1.94 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.61 (s, 1H) , 5.38 (dd, J = 5.6, 3.4 Hz, 4H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.52 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.06 -2.63 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 2.27 (d, J = 7.8 Hz, 4H) , 1.96 (d, J = 4.8 Hz, 8H) , 1.61 (s, 10H) , 1.47 (d, J = 28.2 Hz, 4H) , 1.28 (d, J = 13.4 Hz, 46H) , 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H) .
8.7.141. Example II-134. Preparation of compound E-1-0717
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added dodecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 3-methyl-10-oxo-12- {5- [ (1-oxododecyl) oxy] pentyl} -3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yldodecanoate E-1-0717. LCMS (ESI) m/z: 741.6 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.61 (s, 1H) , 4.80 -4.59 (m, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.58 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 4H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.73 -2.49 (m, 4H) , 2.30 (dd, J = 19.8, 12.4 Hz, 7H) , 1.58 (dd, J = 27.8, 21.2 Hz, 12H) , 1.38 -1.24 (m, 40H) , 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.142. Example II-135. Preparation of compound E-1-0718
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added tetradecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM to afford 3-methyl-10-oxo-12- {5- [ (1-oxotetradecyl) oxy] pentyl} -3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yltetradecanoate E-1-0718. LCMS (ESI) m/z: 797.7 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.61 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 4H) , 3.64 (s, 2H) , 3.55 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.69 (s, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.59 (dd, J = 26.8, 20.2 Hz, 12H) , 1.35 -1.25 (m, 48H) , 1.15 (s, 3H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H) .
8.7.143. Example II-136. Preparation of compound E-1-0719
To a solution of 1, 11-dihydroxyundecan-6-yl [ (6-methyl-6-aza-3-oxaoct-1-yl) amino] methanoate in DCM were added hexadecanoic acid, DMAP, and EDCI. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM (0～10%) to afford 3-methyl-10-oxo-12- {5- [ (1-oxohexadecyl) oxy] pentyl} -3, 9-diaza-6, 11-dioxaheptadecan-17-yl hexadecanoate E-1-0719. LCMS (ESI) m/z: 853.8 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 5.67 (s, 1H) , 4.80 -4.62 (m, 1H) , 4.03 (s, 4H) , 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H) , 3.04 -2.70 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.27 (s, 4H) , 1.60 (s, 12H) , 1.26 (d, J = 11.2 Hz, 56H) , 1.19 (s, 3H) , 0.87 (s, 6H) .
8.7.144. Example II-137. Preparation of compound E-1-0728
To a solution of 1, 9-dihydroxynonan-5-yl [ (2, 5-dimethyl-2, 5-diazahept-7-yl) amino] methanoate in DCM were added 2-dodecyltetradecanoic acid, EDCI, and DMAP. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hr and then concentrated. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography eluting with MeOH/DCM (0～10%) to afford 5- {4- [ (2-decyl-1-oxotetradecyl) oxy] butyl} -11, 14-dimethyl-7-oxo-6-oxa-8, 11, 14-triazapentadec-1-yl 2-decyltetradecanoate E-1-0728. LCMS (ESI) m/z: 1048.9 [M+H] +, Rt: 0.15 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 6.02 (s, 1H) , 4.72 (s, 1H) , 4.04 (d, J = 1.6 Hz, 4H) , 3.22 (d, J = 4.2 Hz, 2H) , 2.53 -2.46 (m, 4H) , 2.43 -2.39 (m, 2H) , 2.30 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 2H) , 2.26 (d, J = 2.6 Hz, 9H) , 1.67 -1.51 (m, 12H) , 1.46 -1.36 (m, 8H) , 1.25 (s, 72H) , 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 12H) .
8.7.145. Example B-1. Characterization of lipid nanoparticles
A lipid nanoparticle (LNP) comprising a compound provided herein is prepared using abenchtop from PRECISION NANOSYSTEMS Inc., according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095; the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
The particle size (Z-average diameter) , polydispersity index (PDI) , and zeta potential (ZP) of the LNP are determined by dynamic light scattering (DLS) using a ZETASIZER NANO ZS equipped with a 633 nm laser and a detection angle of 173°, according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095. Briefly, the LNP is diluted in filtered (0.22 μm) ultrapure water down to a LNP concentration of 0.2 mg/mL. The diluted LNP (1 mL) is then loaded into a 4-mL cuvette for measurements.
The surface pKa of the compound provided herein in the LNP is determined by measuring the fluorescence of 2- (p-toluidino) -6-napthalene sulfonic acid (TNS) in buffer solutions having pH from 3.5 to 9 with 0.5 pH unit increments (10 mM HEPES, 130 mM NaCl, 10 mM NH4OAc, and 10 mM MES) , according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095. Briefly, the LNP is diluted to 0.78 mM with MILLIQ-water and the diluted LNP (6.4 μL) is added to a black 96-well plate containing a pH buffer (233.6 μL) and  a 25 μM TNS solution (10 μL) . Fluorescence was quantified at λem = 445 nm and λex = 321 nm. A pKa value, defined as pH at half-maximal fluorescence intensity, is determined.
The nucleic acid encapsulation efficiency (EE%) of the LNP is measured using a QUANT-ITTM RIBOGREENTM RNA assay kit from INVITROGENTM, according to the procedures as described in Roces et al., Pharmaceutics 2020, 12, 1095.
An RNA encodes a reporter protein (e.g., a luciferase) is employed to determine the nucleic acid encapsulation efficiency (EE%) of an LNP. Exemplary expression RNAs include, but are not limited to, SEQ ID NOS: 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. Exemplary circular RNAs include those described in PCT Appl. Nos. PCT/CN2020/077026, filed February 27, 2020; PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; and PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022; the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Exemplary mRNAs include SEQ ID NO: 36.
8.7.146. Example B-2. In vitro Evaluation of an mRNA or circular RNA for protein expression
An RNA encodes a reporter protein (e.g., a luciferase) is employed to determine the in vitro protein expression efficiency of the RNA encapsulated in an LNP. Exemplary expression RNAs include, but are not limited to, SEQ ID NOS: 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, and 33 to 36 or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. Exemplary circular RNAs include those described in PCT Appl. Nos. PCT/CN2020/077026, filed February 27, 2020; PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; and PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022; the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Exemplary mRNAs include SEQ ID NO: 36.
Briefly, a luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound provided herein as described in Example B-1. Cells are seeded into a 24-well plate and incubated with the LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular  RNA at 37 ℃ for 24 h. The cell lysis and supernatant are separately collected and analyzed in a luminescence assay using theReporter Assay System.
8.7.147. Example B-3. In vivo evaluation of an mRNA or circular RNA for protein expression
An RNA encodes a reporter protein (e.g., a luciferase) is employed to determine the in vivo protein expression efficiency of the RNA encapsulated in an LNP, according to the procedures as described in WO 2017/049245 A2 or WO 2018/081480 A1, the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Exemplary expression RNAs include, but are not limited to, SEQ ID NOS: 2, 4, 6, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 27, 29, and 33 to 36, or a nucleic acid sequence encodes an amino acid sequence of any one of SEQ ID NOS: 30 to 32. Exemplary circular RNAs include those described in PCT Appl. Nos. PCT/CN2020/077026, filed February 27, 2020; PCT/CN2022/095749, filed May 27, 2022; and PCT/CN2022/095949, filed May 30, 2022; the disclosure of each of which is incorporated herein by reference in its entirety. Exemplary mRNA sinclude SEQ ID NO: 36.
Briefly, a luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound provided herein as described in Example B-1. The LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular RNA is systemically administered to 6-8 week old female C57BL/6 mice by tail vein injection at predetermined doses. The mice are euthanized at predetermined time points (e.g., 4 h, 6 h, 12 h, …14 days) post-administration. The liver, spleen, brain, lung, heart, kidney, pancreas, and muscle tissues of the mice are collected, immediately snap frozen in liquid nitrogen, and stored at -80 ℃ for analysis. The collected tissues of each type are homogenized. The homogenate is analyzed using the STEADY-GLO luciferase assay system according to the manufacturer’s protocol. The amount of proteins assayed is determined using a BCA protein assay kit. Relative luminescence units (RLU) can be normalized to total μg protein assayed and compared with a standard curve.
Briefly, a luciferase-coding mRNA or circular RNA is encapsulated in an LNP comprising a compound provided herein as described in Example B-1. The LNP-encapsulated luciferase-coding mRNA or circular RNA is systemically administered to 6-8 week old female C57BL/6 mice by tail vein injection at predetermined doses. The mice are euthanized at  predetermined time points (e.g., 4h, 6h, 12h, …14 days) post-administration and placed on an imaging platform while being maintained on isoflurane via a nose cone. Bioluminescence imaging was performed with an IVIS Spectrum (Roper Scientific) . Mice are imaged 5 minutes post injection with 30 seconds exposure time to ensure the signal is effectively and sufficiently acquired.
8.7.148. Example B-4. Immunogenicity evaluation of an mRNA or circular RNA
Immunogenicity is assessed in six-week-old female BALB/cJ, C57BL/6J, and/or B6C3F1/J mice by two intramuscular immunizations with an mRNA or circular RNA LNP at predetermined doses (e.g., 0.01, 0.1, or 1 μg) , separated by 2-week interval or 3-week interval. Sera are collected 2 weeks post-prime and 2 weeks post-boost and assessed for a target-specific IgG by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) . Mouse spleens are also harvested at the end point (2 weeks after boost or 3 weeks after boost) for immunostaining and flow cytometry. Time points are compared within each dose level by statistical method (e.g., two-sided Wilcoxon signed-rank test) , and doses are compared post-boost (via e.g., Kruskal-Wallis ANOVA with Dunn’s multiple comparisons test) .
8.7.149. Example B-5. Immunization with an mRNA or circular RNA
Protective immunity is assessed in young adult BALB/cJ mice challenged with an mRNA or circular RNA LNP at predetermined doses. Mononuclear single-cell suspensions from each immunized mouse are generated using RWD tissue dissociator, followed by 70 μM filtration and density gradient centrifugation using the FICO/LITE-LM medium. Spleenocytes are cryopreserved for further analysis. Before a T cell flow cytometry analysis, spleenocytes are cultured in R10 media and incubated for 6 h at 37 ℃ with an mRNA or circular RNA LNP. The cells are then washed before staining with a ZOMBIE NIRTM solution. The cells are washed and permeabilized using a BD CYTOFIX/CYTOPERM fixation/permeabilization solution according to the manufacturer’s instructions. The cells are washed in a permeabilization/wash solution and resuspended in FC BLOCK before staining with an antibody cocktail containing one or more antibodies selected from the following: I-A/I-E PE, CD4 BV421, CD8a BUV510, CD44 PE-Cy7, CD62L BB515, CD3e AF700, IFN-γ PE/Dazzle, TNF BB700, IL-2 BV605, IL-4 BV650, and IL-5 APC and in 1 × permeabilization/wash solution diluted with a brilliant stain buffer. The  cells are washed in permeabilization/wash solution and resuspended in the FC buffer (PBS supplemented with 2%heat-inactivated FBS and 0.05%NaN3) before running on a full spectrum flow cytometry system. Analysis is performed using FLOWJO software.
8.7.150. Example B-6. Measurement of apparent pKa of LNP
The apparent pKa of LNP is determined by measuring the fluorescence of 2- (p-toluidino) -6-napthalene sulfonic acid (TNS) in buffer solutions having pH from 3 to 10 with 0.5 pH unit increments (20 mM boric Acid, 10 mM imidazole, 10 mM sodium acetate, 10 mM glycylglycine and 25 mM NaCl) , according to the procedures as described in Buschmann et al., Communications Biology 2021, 4, 956. Briefly, the LNP is diluted to 3 mM with ethanol and the diluted LNP (2.5 μL) is added to a black 96-well plate containing a pH buffer (95.5 μL) and a 300 μM TNS solution (2 μL) . Fluorescence was quantified at λem = 445 nm and λex = 321 nm. A pKa value, defined as pH at half-maximal fluorescence intensity, is determined. The pKa of ionizable lipids are detected as the same.
8.7.151. Example B-7. Cytotoxicity by ATP luminescence in vitro
( (4-Hydroxybutyl) azanediyl) bis (hexane-6, 1-diyl) bis (2-hexyldecanoate) (ALC-0315) , 1, 2-distearoyl-snglycero-3-phosphocholine (DSPC) , cholesterol (Chol) and 2- ( (polyethylene glycol) -2000) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) were purchased from AVITO. cRNA was obtained from the company of Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. 2.0 Cell Viability Assay was purchased from Promega. The human embryonic kidney 293T cells (HEK 293T cells) , Non-small cell lung cancer cell lines (A549) , Human hepatoellular carcinomas (HepG2) and Mouse Muscle Myoblast Cell Line (c2c12) were purchased from ATCC. The Dulbecco’s modified eagle medium (DMEM) , Ham's F-12K (Kaighn's ) and fetal bovine serum (FBS) were purchased from Thermo Fisher
293T, HepG2 and c2c12 cells were cultured in DMEM supplemented with 10%FBS. A549 was cultured in Ham's F12K with 10%FBS. Cells were maintained in a humidified 5%CO2 atmosphere at 37 ℃. One day prior to co-culture, 1.0 × 104 cells per well were seeded in 100 μL of complete cell culture media into96-well transparent polystyrene microplates. After 24h, the original medium of the 96-well plates was replaced with new medium,  LNPs containing 100ng of cRNA were added into the 96-well plates. The 96-well plates were centrifuged for 1 hour at 900 rpm and returned to the incubator for cultivation. After 24 hours, the cells are ready for toxicity assay. In brief, original medium was discarded. 50 μL fresh DMEM and 50 μL2.0 reagent were added into each well and chemiluminescence was detected by Synergy H1 Hybrid Multi-Mode Reader at λ=560 nm.
8.7.152. Example B-8. In vitro evaluation of a luciferase-coding circular RNA for luciferase expression
The ( (4-Hydroxybutyl) azanediyl) bis (hexane-6, 1-diyl) bis (2-hexyldecanoate) (ALC-0315) , 1, 2-distearoyl-snglycero-3-phosphocholine (DSPC) , cholesterol (Chol) and 2- ((polyethylene glycol) -2000) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) were purchased from Avito. The circular RNA was obtained from the company of Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. 2.0 Cell Viability Assay was purchased from Promega. The human embryonic kidney 293T cells (HEK 293T cells) , Non-small cell lung cancer cell lines (A549) , Human hepatoellular carcinomas (HepG2) and Mouse Muscle Myoblast Cell Line (c2c12) were purchased from ATCC. The Dulbecco’s modified eagle medium (DMEM) , Ham's F-12K (Kaighn's ) and fetal bovine serum (FBS) were purchased from Thermo Fisher.
293T, HepG2 and c2c12 cells were cultured in DMEM supplemented with 10%FBS. A549 was cultured in Ham's F12K with 10%FBS. Cells were maintained in a humidified 5%CO2 atmosphere at 37 ℃. One day prior to co-culture, 1.0 × 104 cells per well were seeded in 100 μL of complete cell culture media into96-well transparent polystyrene microplates. After 24h, the original medium of the 96-well plates was replaced with new medium, LNPs containing 100ng of cRNA were added into the 96-well plates. The 96-well plates were centrifuged for 1 hour at 900 rpm and returned to the incubator for cultivation. After 24 hours, the cells were ready for firefly luciferase (Fluc) assay. In brief, original medium was discarded. 100 μL britelite plus reagent were added into each well, and firefly luciferase was detected by Synergy H1 Hybrid Multi-Mode Reader at λ=560 nm.
The data were processed by calculating the average of the corresponding expression of LNP. The relative value of the expression of LNPs divided by the average of the expression of Reference 1 for the uniformity of the data. See FIG. 1-2.
8.7.153. Example B-9. Animal Experiment
The ( (4-Hydroxybutyl) azanediyl) bis (hexane-6, 1-diyl) bis (2-hexyldecanoate) (ALC-0315) , 1, 2-distearoyl-snglycero-3-phosphocholine (DSPC) , cholesterol (Chol) and 2- ( (polyethylene glycol) -2000) -N, N-ditetradecylacetamide (ALC-0159) were purchased from Avito. The circular RNA was obtained from the company of Shanghai Circode Biomed Co., Ltd. BALB/cJ mice were purchased from Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd. All mice were 6 to 8 weeks old at the time of the experiments.
The LNP-encapsulated luciferase-coding circular RNA is systemically administered to 6-8 weeks old female BALB/cJ mice by tail vein injection or intramuscular injection. 2 mice/group were injection by tail vein injection at predetermined doses. 1 mouse/group was injection by intramuscular injection of the left and right legs at predetermined doses. The mice were placed on an imaging platform at 6h and 24h. Bioluminescence imaging was performed with an IVIS Spectrum (Roper Scientific) , and the data was obtained.
The data were processed by calculating the average of the corresponding expression of LNP. The relative value of the expression of LNPs divided by the average of the expression of Reference 1 for the uniformity of the data. The differences in LNPs expressions were normalized. The data was obtained by the relative value of the expression of LNPs divided by the largest relative value of the expression of LNPs. See FIG. 3-4.
8.7.154. Example B-10. HPLC
The HPLC retention time for each cationic lipid was measured in lipid nanoparticles prepared from them. The lipid nanoparticles were prepared as described in Example B-1. The retention times were reported in the table below relative to the retention time for cholesterol.
The HPLC buffer used was a mixture of two solutions (Solution #1 and Solution #2) .
Solution #1: 80%methanol/20%10 mM NH4HCO3
Solution #2: 80%methanol/20%isopropanol
The ratios of the two solutions in the mixture changed over time as indicated in the table below.
8.7.155. Example B-11. LCMS method
The LCMS result for each cationic lipid was measured in lipid nanoparticles prepared from them. The lipid nanoparticles were prepared as described in Example B-1.
The LCMS method used was a selected from two methods (Method A and Method B) .
Method A (5 min) :
Instruments: Agilent 1290
Column: Poroshell 120 EC-C18, 2.1*50mm, 1.9um
Oven temp: 45 ℃
Flow rate (ml/min) : 0.8
Inj V (ul) : 0.2
Run time (min) : 5
Mobile Phase: Mobile phaseA: H2O (0.01%TFA) , Mobile
phaseB: Acetonitrile (0.01%TFA)
Elution gradient:
Method B (10 min) :
Instruments: Agilent 1290
Column: Poroshell 120 EC-C18, 2.1*50mm, 1.9um
Oven temp: 45 ℃
Flow rate (ml/min) : 0.8
Inj V (ul) : 0.2
Run time (min) : 10
Mobile Phase: Mobile phaseA: H2O (0.01%TFA) , Mobile
phaseB: Acetonitrile (0.01%TFA)
Elution gradient:
8.7.156. Example B-12. NMR method
The NMR result for each cationic lipid was measured in lipid nanoparticles prepared from them. The lipid nanoparticles were prepared as described in Example B-1.
A concentrated solution of compound was prepared in a deuterated solvent, the sample was ensured to be free from impurities and properly dissolved. The sample was placed into the NMR instrument and the data acquisition process was initiated by running the selected pulse sequence. The acquired NMR data was processed using appropriate software, such as NMR data processing software or specialized NMR analysis packages.
Instruments: Bruker AVANCE NEO 400MHz
Solvent: CDCl3
Oven temp: 45 ℃
Nucleus: 1H
8.7.157. Example B-13. TLC method
The TLC result for each cationic lipid was measured in lipid nanoparticles prepared from them. The lipid nanoparticles were prepared as described in Example B-1.
The sample was prepared in a solvent, and small spots of the sample solution were applied onto the origin line of the TLC plate. In a TLC chamber, the mobile phase was added to a depth of a few millimeters, ensuring it was below the level of the origin line. Then iodine stain was used to detect and locate the separated compounds.
Mobile phase: methanol/dichloromethane (1/20)
Iodine stain: Iodine silica and gel 100-200 mesh
9. SEQUENCE LISTING
Sequences described herein are provided in the sequence table below.
SEQUENCE TABLE





















* * * * *
The examples set forth above are provided to give those of ordinary skill in the art with a complete disclosure and description of how to make and use the claimed embodiments and are not intended to limit the scope of what is disclosed herein. Modifications that are obvious to persons of skill in the art are intended to be within the scope of the following claims. All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference as if each such publication, patent or patent application were specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference.

Claims (95)

  1. A compound of Formula (I) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
    R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
    R3 and R4 are each independently C1-40 alkyl, C1-40 heteroalkyl, C2-40 alkenyl, C2-40 heteroalkenyl, C2-40 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
    L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
    L3 and L4 are each independently C1-20 alkylene, C1-20 heteroalkylene, C2-20 alkenylene, or C2-20 alkynylene;
    A is -O-or -N (R1a) -;
    E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
    X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
    each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or  heterocyclyl;
    wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, heteroalkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
    wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg, -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and  Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein:
  2. The compound of claim 1, wherein:
    R1 and R2 are each independently (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2- 6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c; or R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl;
    R3 and R4 are each independently C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C2-30 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-30 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
    L1 and L2 are each independently C1-6 alkylene or C1-6 heteroalkylene;
    L3 and L4 are each independently C1-10 alkylene, C1-10 heteroalkylene, C2-10 alkenylene, or C2-10 alkynylene;
    A is -O-or -N (R1a) -;
    E is -UC (O) N (R1a) -, wherein U is -O-or -N (R1b) -;
    X and Z are each independently a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-,  -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-; and
    each R1a, R1b, R1c, and R1d is independently hydrogen, deuterium, C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl;
    wherein each alkyl, alkylene, heteroalkyl, heteroalkylene, alkenyl, alkenylene, alkynyl, alkynylene, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Q, wherein each Q is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, imino, nitro, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl, each of which is further optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; and (c) -C (O) Ra, -C (O) ORa, -C (O) NRbRc, -C (O) SRa, -C (NRa) NRbRc, -C (S) Ra, -C (S) ORa, -C (S) NRbRc, -ORa, -OC (O) Ra, -OC (O) ORa, -OC (O) NRbRc, -OC (O) SRa, -OC (NRa) NRbRc, -OC (S) Ra, -OC (S) ORa, -OC (S) NRbRc, -OP (O) (ORb) ORc, -OS (O) Ra, -OS (O) 2Ra, -OS (O) NRbRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRbRc, -NRaC (O) Rd, -NRaC (O) ORd, -NRaC (O) NRbRc, -NRaC (O) SRd, -NRaC (NRd) NRbRc, -NRaC (S) Rd, -NRaC (S) ORd, -NRaC (S) NRbRc, -NRaS (O) Rd, -NRaS (O) 2Rd, -NRaS (O) NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, =NORa, -SRa, -S (O) Ra, -S (O) 2Ra, -S (O) NRbRc, and -S (O) 2NRbRc, wherein each Ra, Rb, Rc, and Rd is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each of which is optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa; or (iii) Rb and Rc together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more, in one embodiment, one, two, three, or four, substituents Qa;
    wherein each Qa is independently selected from: (a) deuterium, cyano, halo, nitro, imino, and oxo; (b) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, and heterocyclyl; and (c) -C (O) Re, -C (O) ORe, -C (O) NRfRg, -C (O) SRe, -C (NRe) NRfRg, -C (S) Re, -C (S) ORe, -C (S) NRfRg, -ORe, -OC (O) Re, -OC (O) ORe, -OC (O) NRfRg, -OC (O) SRe, -OC (NRe) NRfRg, -OC (S) Re, -OC (S) ORe, -OC (S) NRfRg, -OP (O) (ORf) ORg, -OS (O) Re, -OS (O) 2Re, -OS (O) NRfRg, -OS (O) 2NRfRg, -NRfRg, -NReC (O) Rh, -NReC (O) ORf, -NReC (O) NRfRg, -NReC (O) SRf, -NReC (NRh) NRfRg, -NReC (S) Rh, -NReC (S) ORf, -NReC (S) NRfRg, -NReS (O) Rh, -NReS (O) 2Rh, -NReS (O) NRfRg,  -NReS (O) 2NRfRg, =NORe, -SRe, -S (O) Re, -S (O) 2Re, -S (O) NRfRg, and -S (O) 2NRfRg; wherein each Re, Rf, Rg, and Rh is independently (i) hydrogen or deuterium; (ii) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl; or (iii) Rf and Rg together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl.
  3. The compound of claim 1, wherein L1 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  4. The compound of claim 1 or 2, wherein L1 is - (CR2aR2b) a-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and a is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  5. The compound of any one of claims 1 to 4, wherein L1 is - (CH2) a-.
  6. The compound of any one of claims 1 to 5, wherein L2 is C1-6 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  7. The compound of any one of claims 1 to 6, wherein L2 is - (CR2aR2b) b-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and b is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  8. The compound of any one of claims 1 to 7, wherein L2 is - (CH2) b-.
  9. The compound of any one of claims 1 to 8, wherein L3 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  10. The compound of any one of claims 1 to 9, wherein L3 is - (CR2aR2b) c-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and c is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  11. The compound of any one of claims 1 to 10, wherein L3 is - (CH2) c-.
  12. The compound of any one of claims 1 to 11, wherein L4 is C1-10 alkylene, optionally substituted with one or more substituents Q.
  13. The compound of any one of claims 1 to 12, wherein L4 is - (CR2aR2b) d-, wherein each R2a and R2b is independently (i) hydrogen; or (ii) C1-6 alkyl optionally substituted with one or more substituents Q; or R2a and R2b together with the C atom to which they are attached form C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; and d is an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  14. The compound of any one of claims 1 to 13, wherein L4 is - (CH2) d-.
  15. The compound of any one of claims 1 to 14, having the structure of Formula (II) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein a and b are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6; and c and d are each independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  16. The compound of any one of claims 1 to 15, wherein E is -OC (O) N (R1a) -.
  17. The compound of any one of claims 1 to 16, wherein E is -OC (O) N (H) -.
  18. The compound of any one of claims 1 to 15, wherein E is -NR1aC (O) N (R1b) -.
  19. The compound of any one of claims 1 to 15 and 18, wherein E is -NHC (O) N (H) -.
  20. The compound of claim 15, having the structure of Formula (III) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein U is -O-or -N (R1a) -.
  21. The compound of any one of claims 1 to 20, wherein A is -O-.
  22. The compound of any one of claims 1 to 20, wherein A is -N (R1a) -.
  23. The compound of any one of claims 1 to 20 and 22, wherein A is -N (H) -.
  24. The compound of any one of claims 15 to 23, wherein U is -O-.
  25. The compound of any one of claims 15 to 23, wherein U is -N (R1a) -.
  26. The compound of any one of claims 15 to 23 and 25, wherein U is -N (H) -.
  27. The compound of claim 15 or 20, having the structure of Formula (IV) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  28. The compound of claim 15 or 20, having the structure of Formula (V) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  29. The compound of claim 15 or 20, having the structure of Formula (VI) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  30. The compound of claim 15 or 20, having the structure of Formula (VII) :
    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  31. The compound of any one of claims 4 to 30, wherein a is an integer of 2.
  32. The compound of any one of claims 7 to 31, wherein b is an integer of 2.
  33. The compound of any one of claims 1 to 32, wherein R1 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a,  -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c.
  34. The compound of any one of claims 1 to 33, wherein R1 is (i) C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, or heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (ii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, or -S (O) 2R1a.
  35. The compound of any one of claims 1 to 34, wherein R1 is methyl, (E) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, (Z) -1- (dimethylamino) -2-nitrovinyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, pyridin-2-ylmethyl, pyridin-3-ylmethyl, pyridin-4-ylmethyl, dimethylaminomethyl, ethyl, 2-cyanoethyl, 2-hydroxy-ethyl, 2-acetamidoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2- (3-methylureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethyl-ureido) ethyl, 2- (3-methylthioureido) ethyl, 2- (3, 3-dimethylthioureido) ethyl, 2-guanidinoethyl, 2- (methylsulfonamido) ethyl, isopropyl, 2-hydroxy-propyl, (R) -2-hydroxypropyl, (S) -2-hydroxy-propyl, 3-hydroxypropyl, 1, 3-dihydroxy-2-propyl, 2-methylpropoyl, 2-hydroxybutyl, (R) -2-hydroxybutyl, (S) -2-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 4- (2-hydroxyethoxy) butyl, (E) -4- (methoxy-imino) butyl, 5-hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl. 2-hydroxycycloheptyl, 2-dimethylamino-3, 4-dioxo-1-cyclobutenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-methoxybenzyl, imidazol-2-yl, thiazol-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, acetyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzyloxyacetyl, propionyl, isopropionyl, methoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, carbamimidoyl, methylamino-thiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, (E) -N'-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-cyano-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N'-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-methoxy-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (E) -N'-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, (Z) -N'-methylsulfonyl-N, N-dimethylcarbamimidoyl, hydroxyl, methoxy, or methylsulfonyl.
  36. The compound of any one of claims 1 to 34, wherein R1 is C1-6 alkyl, optionally  substituted with one or more substituents Q.
  37. The compound of any one of claims 1 to 34 and 36, wherein R1 is methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, dimethylaminomethyl, or 2-dimethylaminoethyl.
  38. The compound of any one of claims 1 to 37, wherein R2 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, C1-6 heteroalkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C3-10 cycloalkyl, C6-14 aryl, C7-15 aralkyl, heteroaryl, or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) NR1bR1c, -C (O) SR1a, -C (NR1a) NR1bR1c, -C (NCN) NR1bR1c, -C (NOR1a) NR1bR1c, -C (NS (O2) R1a) NR1bR1c, -C (S) R1a, -C (S) OR1a, -C (S) NR1bR1c, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) OR1a, -OC (O) NR1bR1c, -OC (O) SR1a, -OC (NR1a) NR1bR1c, -OC (S) R1a, -OC (S) OR1a, -OC (S) NR1bR1c, -OS (O) R1a, -OS (O) 2R1a, -OS (O) NR1bR1c, -OS (O) 2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC (O) R1d, -NR1aC (O) OR1d, -NR1aC (O) NR1bR1c, -NR1aC (O) SR1d, -NR1aC (NR1d) NR1bR1c, -NR1aC (S) R1d, -NR1aC (S) OR1d, -NR1aC (S) NR1bR1c, -NR1aS (O) R1d, -NR1aS (O) 2R1d, -NR1aS (O) NR1bR1c, -NR1aS (O) 2NR1bR1c, -S (O) R1a, -S (O) 2R1a, -S (O) NR1bR1c, or -S (O) 2NR1bR1c.
  39. The compound of any one of claims 1 to 38, wherein R2 is (i) hydrogen; (ii) C1-6 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q; or (iii) -C (O) R1a or -C (O) OR1a.
  40. The compound of any one of claims 1 to 39, wherein R2 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, acetyl, or methoxycarbonyl.
  41. The compound of any one of claims 1 to 40, wherein R2 is hydrogen, methyl, ethyl, or isopropyl.
  42. The compound of any one of claims 1 to 32, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl or heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  43. The compound of any one of claims 1 to 32 and 42, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  44. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, and 43, wherein R1 and R2  together with the N atom to which they are attached form monocyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  45. The compound of any one of claims 1 to 32 and 42 to 44, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5-or 6-membered heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  46. The compound of any one of claims 1 to 32 and 42 to 45, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-tert-butoxymethyl-1, 2, 3-triazol-1-yl, 4-dimethylaminopyridin-1-iumyl, 2, 4-dioxo-3, 4-dihydropyrimidin-1-yl, or 4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl.
  47. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, and 43, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form bicyclic heteroaryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  48. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, and 43, and 47, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 5, 5-, 5, 6-, or 6, 6-fused heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  49. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, 43, 47, and 48, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 6-aminopurin-9-yl or 2-amino-6-oxo-1, 9-dihydropurin-9-yl.
  50. The compound of any one of claims 1 to 32 and 42, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  51. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, and 50, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form monocyclic heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  52. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, 50, and 51, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered heterocyclyl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  53. The compound of any one of claims 1 to 32, 42, and 50 to 52, wherein R1 and R2 together with the N atom to which they are attached form 2-methylaziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-yl, 2-oxooxazolidin-3-yl, 2, 5-dioxoimidazolidin-1-yl, piperidin-1-yl, azepan-1-yl, morpholin-4-yl, 3, 5-dioxomorpholin-4-yl, piperazin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl, 4- (4-methoxybenzyl) piperazin-1-yl, 4- (2-hydroxethyl) piperazin-1-yl, or 1, 3-dioxoisoindolin-2-yl.
  54. The compound of any one of claims 1 to 53, wherein R3 is C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  55. The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R3 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  56. The compound of any one of claims 1 to 55, wherein R3 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
  57. The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R3 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  58. The compound of any one of claims 1 to 54 and 57, wherein R3 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
  59. The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R3 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  60. The compound of any one of claims 1 to 54 and 59, wherein R3 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  61. The compound of any one of claims 1 to 54, wherein R3 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  62. The compound of any one of claims 1 to 54 and 61, wherein R3 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  63. The compound of any one of claims 1 to 62, wherein R4 is C1-30 alkyl, C1-30 heteroalkyl, C2-30 alkenyl, C3-10 cycloalkyl, or C6-14 aryl, each optionally substituted with one or more substituents Q.
  64. The compound of any one of claims 1 to 63, wherein R4 is C1-25 alkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  65. The compound of any one of claims 1 to 64, wherein R4 is prop-1-yl, pent-1-yl, 2-isopropyl-5-methylhex-1-yl, hept-1-yl, octan-1-yl, octan-3-yl, 3, 7-dimethyloctan-1-yl, 8-methoxycarbonyloctan-1-yl, 8-trifluoromethoxycarbonyloctan-1-yl, non-1-yl, 8-methylnon-1-yl, 2-methoxynon-1-yl, decan-1-yl, undecan-1-yl, dodec-1-yl, 2-hydroxydodec-1-yl, tridecan-1-yl, pentadecan-1-yl, pentadecan-7-yl, heptadecan-1-yl, heptadecan-9-yl, nonadecan-1-yl, decan-2-yl, or heneicosan-1-yl.
  66. The compound of any one of claims 1 to 63, wherein R4 is C1-25 alkenyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  67. The compound of any one of claims 1 to 63 and 66, wherein R4 is (Z) -2-hexen-1-yl, (Z) -2-nonen-1-yl, (Z) -2-undecen-1-yl, (Z) -2-tridecen-1-yl, (Z) -3-octen-1-yl, (E) -3-methyloct-6-en-1-yl, (Z) -3-nonen-1-yl, (Z) -4, 4-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -5, 5-difluoronon-3-en-1-yl, (Z) -3-decen-2-yl, (Z) -3-undecen-1-yl, (Z) -8-pentadecen-1-yl, (Z) -8-heptadecen-1-yl, (Z) -8-nonadecen-1-yl, (Z) -8-heneicosen-1-yl, (8Z, 11Z) -heptadeca-8, 11-dien-1-yl, (9Z, 12Z) -octadeca-9, 12-dien-1-yl, (5Z, 8Z, 11Z) -heptadeca-5, 8, 11-trien-1-yl, or (8Z, 11Z, 14Z) -heptadeca-8, 11, 14-trien-1-yl.
  68. The compound of any one of claims 1 to 63, wherein R4 is C3-10 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  69. The compound of any one of claims 1 to 63 and 68, wherein R4 is 4-pentylcyclohexyl or 4-cyclohexylcyclohexyl.
  70. The compound of any one of claims 1 to 63, wherein R4 is C6-14 aryl, optionally substituted with one or more substituents Q.
  71. The compound of any one of claims 1 to 63 and 70, wherein R4 is 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, or 3, 4-dipentylphenyl.
  72. The compound of claim 1, wherein the compound has the structure of:











































    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; wherein each e and f is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; each g and h is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, or 25; each i and j is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15; each k and m is independently an integer of 0, 1, 2, 3, 4, or 5; and each n is independently an integer of 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  73. The compound of any one of claims 10 to 72, wherein c is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  74. The compound of any one of claims 13 to 73, wherein b is an integer of 2, 3, 4, 5, or 6.
  75. The compound of any one of claims 1 to 74, wherein X is a bond, -C (O) O-,  -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-.
  76. The compound of any one of claims 1 to 75, wherein X is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
  77. The compound of any one of claims 1 to 76, wherein Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (R1a) -, -C (O) S-, -O-, -OC (O) O-, -OC (O) N (R1a) -, -OC (O) S-, -N (R1a) -, -NR1aC (O) N (R1b) -, -S-, or -S-S-.
  78. The compound of any one of claims 1 to 77, wherein Z is a bond, -C (O) O-, -C (O) N (H) -, -C (O) S-, -OC (O) O-, -OC (O) N (H) -, -OC (O) S-, or -S-S-.
  79. The compound of claim 1, wherein the compound is:


















































































    or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or
    a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  80. A compound of:
    4- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 1;
    4- (3- (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 2;
    4- ( ( (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -carbamoyl) oxy) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 3;
    4- (3- (2- ( (2- (dimethylamino) ethyl) amino) ethyl) -ureido) heptane-1, 7-diyl dihexanoate 4; or
    7- ( ( (2- (2- (dimethylamino) ethoxy) ethyl) carbamoyl) oxy) tridecane-1, 13-diyl bis (2-hexyldecanoate) 5;
    or a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  81. A lipid nanoparticle comprising a compound of any one of claims 1 to 80, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof.
  82. A pharmaceutical composition comprising a lipid nanoparticle and a pharmaceutically acceptable excipient; wherein the lipid nanoparticle comprises (i) nucleic acid; (ii) a compound of any one of claims 1 to 80, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a diastereomer, a mixture of two or more diastereomers, a tautomer, a mixture of two or more  tautomers, or an isotopic variant thereof; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or hydrate thereof; (iii) a phospholipid; and (iv) cholesterol.
  83. The pharmaceutical composition of claim 82, further comprising a conjugated lipid.
  84. The pharmaceutical composition of claim 83, wherein the conjugated lipid comprises a polyethylene glycol-conjugated lipid.
  85. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 84, wherein the nucleic acid is a mRNA.
  86. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 85, wherein the nucleic acid is a circular RNA.
  87. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 86, wherein the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a targeted organ of a subject in need thereof.
  88. The pharmaceutical composition of claim 87, wherein the targeted organ is an eye, heart, lung, kidney, liver, or spleen of the subject.
  89. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 86, wherein the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a liver cell.
  90. The pharmaceutical composition of claim 89, wherein the liver cell is a hepatocyte.
  91. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 86, wherein the pharmaceutical composition is preferentially distributed into a spleen cell.
  92. The pharmaceutical composition of claim 91, wherein the spleen cell is a spleenocyte.
  93. The pharmaceutical composition of any one of claims 82 to 92, wherein the nucleic acid encodes a bioactive protein or enzyme.
  94. The pharmaceutical composition of claim 93, wherein the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a liver cell.
  95. The pharmaceutical composition of claim 93, wherein the bioactive protein or enzyme is produced in or systemically excreted from a cell of a lung, heart, or ocular, or central nervous system.
PCT/CN2023/129346 2022-11-03 2023-11-02 Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions WO2024094125A1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2022/129490 2022-11-03
CN2022129490 2022-11-03
CN2023083169 2023-03-22
CNPCT/CN2023/083169 2023-03-22
CN2023102918 2023-06-27
CNPCT/CN2023/102918 2023-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024094125A1 true WO2024094125A1 (en) 2024-05-10

Family

ID=89121653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/129346 WO2024094125A1 (en) 2022-11-03 2023-11-02 Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024094125A1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US20150376115A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-31 Acuitas Therapeutics Inc. Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2019036028A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US20150376115A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-31 Acuitas Therapeutics Inc. Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
WO2019036028A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pharmaceutical Preformulation and Formulation", 2015, CRC PRESS
"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2020, PHARMACEUTICAL PRESS
AKINC ET AL., NAT. NANOTECHNOL., vol. 14, 2019, pages 1084 - 87
BADEN ET AL., N. ENGL. J. MED., vol. 384, 2021, pages 403 - 16
BRAASCHCOREY, BIOCHEMISTRY, vol. 4, 2002, pages 4503 - 10
HOU ET AL., NAT. REV. MATER., vol. 6, 2021, pages 1078 - 94
POLACK ET AL., N. ENGL. J. MED., vol. 383, 2020, pages 2603 - 15
SYNAPSE INFORMATION RESOURCES, 2007
TORRES-CANEGAS ET AL., PHARMACEUTICS, vol. 13, 2021, pages 428
WAHLESTEDT ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. U.S.A., vol. 97, 2000, pages 5633 - 8
WANG, AM. CHEM. SOC., vol. 722, 2000, pages 8595 - 602
WENG ET AL., BIOTECHNOL. ADV., vol. 40, 2020, pages 107534

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2913626T3 (en) Compounds and compositions for the intracellular delivery of agents
CN107522664B (en) Amino acid derivatives functionalized at the N-terminus capable of forming drug-encapsulated microspheres
CN113999128B (en) Lipid compound, lipid carrier based on lipid compound, nucleic acid lipid nanoparticle composition and pharmaceutical preparation
ES2880029T3 (en) Amphotericin B derivatives
TW201726600A (en) Cationic lipid
PL204418B1 (en) Esters of l-carnitine or alkanoyl l-carnitines useful as cationic lipids for the intracellular delivery of pharmacologically active compounds
CN112312899A (en) Cancer therapy targeting cancer stem cells
WO2022087335A1 (en) Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
US20240174643A1 (en) Sos1 protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
CN115175894A (en) Nano material
CN114989182A (en) Lipid compounds, compositions comprising the same and uses thereof
WO2021249529A1 (en) Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
AU2021391453A1 (en) Heteroaryl-acetylenes, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2024094125A1 (en) Lipid compounds, lipid nanoparticles, and pharmaceutical compositions
WO2022242582A1 (en) Indene compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2022266249A1 (en) Kras protein degraders, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
WO2023023531A1 (en) Estrogen receptor degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
JPH01203331A (en) Carcinostatic agent
US20220324903A1 (en) Triterpenoid compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating a nuclear receptor subfamily 4 group a member 1-mediated disease
WO2024012557A1 (en) Anti-apoptotic bcl-2 family protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2024104422A1 (en) Phosphorus-containing compounds for treating inflammatory bowel diesease
CN103804458B (en) The preparation of three kinds of matrix materials based on cholesterol and application thereof
WO2024017178A1 (en) Substituted hydantoin compounds, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
CN116120198B (en) Lipid compound with glycerol skeleton, lipid carrier based on lipid compound, nucleic acid lipid nanoparticle composition and pharmaceutical preparation
WO2023185920A1 (en) Fak degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications